JPS60208987A

JPS60208987A - ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS60208987A
Application number: JP60036261A
Authority: JP
Inventors: グイセツペ・マスチエラニ; アーナルド・フラボリニ; パトリチア・テルニ
Original assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA
Current assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA
Priority date: 1984-02-24
Filing date: 1985-02-25
Publication date: 1985-10-21
Also published as: FI83327C; ATE57532T1; KR880000024B1; NO171163B; FI850741A0; MX9203608A; MX172473B; NZ211224A; FI850741L; ES541170A0; YU43401B; JPH0327389A; IE850432L; IT1173374B; CA1340554C; JPH0259153B2; DK81885A; EP0165375B1; EP0165375A3; KR850006426A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、高い抗菌作用を有する新規なピリドベンゾチ
アジン誘導体：この誘導体の製造法及びこの誘導体を含
有する新規な医薬組成物に関する。

〔発明の解決すべき問題点〕

本発明は従来にない新規なピリドベンゾチアジン誘導体
及びこの合成法を見出し、且つこのピリドベンゾチアジ
ン誘導体に高い抗菌作用のあることを確認し、併せてこ
の誘導体の用途の１つとしての医薬組成物を提供するも
のである。

〔問題点を解決するための手段〕

即ち、本発明によシ見出された新規なピリドベンゾチア
ジン誘導体は、下記一般式ＣＩ）で示されるものである
。

〔記〕

一般式（１）（一般式（１）中、Ｒは水素原子又はＣＨ，−を表わす
。

ｎは０．１又は２である。Ｙは塩素原子、フッ素Ｒ１は
、それぞれがハロダン原子又はヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
〜６のアルケニル基、アリールアルキル基、アリールア
ルキルカルがニル基、アルキルカルボニル基、及びアル
キルオキシカルｄｅニル基よシ選ばれる基′ｆｃ表わす
。）を表わす。

〔発明の詳細な説明及び実施例〕

本発明によシ見出されたベンゾチアジン酵導体−群は、
従来のペニシリン、ストレグトマイシン等等の抗生物質
に対し耐性を有する微生物に対しても有効な抗菌剤をｓ
成することができる・これらは、また、現在知られてい
る殆どの化合物と比較しても、卓抜した抗菌作用を示す
・特に、ダラム陽性菌並びにシュードモナス・アエルギ
ノーブ（Ｐｓ＠ａｄｏｍｏｎａｓ　ａｓｒｕｇｌｎｏｓ
ａ　）　ｆ含むグラム陰性菌の双方に対し抗菌作用を有
する点で、その有用性が判る。

本発明の抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体は
、下記反応式Ａ（１）及び反応式Ａ（２）に従い、７−
フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒドロ−２）１−
１．４−ベンゾチアジン〔用〕ヲ出発物質とし、更にこ
のベンゾチアジン化合物（Ｉｔ）の出発物質を３−クロ
ロ−４−フルオロアニリン又ハ２．３．４−トリフルオ
ロニトロベンゼンとすることによシ、合成される。

　− 関　− ７−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン〔…〕のエチル−エトキシメ
チレンマロナートとの反応は、８０〜１６０℃の範囲の
温度で行われるのか好ましく、そして、この反応は溶媒
の存在下でも不存在下でも行なえる。閉環反応は、ポリ
リン酸の存在下で行われる。

化合物［１［１）　、即ち、エチル−９−フルオロ−１
Ｏ−ハロゲノ−７−オキソ−２，３−ジヒド区−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄ・〕１，４−ベンゾチアジン−
６−カルがキシラードは、水酸化ナトリウムによシ加水
分解され、相応する酸ＣＮＩになル、この酸［ｆＶ）は
、反応媒質である酢＠　（ＡｅＯＨ）中で、例えに四酢
酸鉛等の緩やかな酸化剤を用い室温で酸化され、スルホ
キシド（Ｖ）’を生成する。

スルホキシド（Ｖ）に対しては、例えはトルエン、中シ
レン等の非極性の非グｐトン性溶媒中、又はジメチルス
ルホ中シト（ｄ１ｍ＠ｔｈｙｌ　ｍｕｌｐｈｏｘｌｄ句
）、ジメチルホルムアＺド（ｄ１ｍ＠ｔｈｙｌｆｏｒｍ
ａｍｉｄ＊　）、ジメチルアセタミド（ｄ１ｍ＠ｔｈｙ
ｌａｃ＠ｔａｍｌｄ＊　）、スルホレーン（ｍｕｌｐｈ
ｏｌａｎ・）等の極性ｅ）非ｆｔ’トン性溶媒中で、７
０〜１６０ｃの範囲の温度で、置換されていてもよいピ
ペラジン型のアミンを用いて核ｉｓ反応が行われる。反
応は、１〜２４時間のうちに起る・置換反応生成物（Ｖ
ｌ）は、好ましくは、三臭化リンを用い、ジメチルホル
ムアミド中で室温において還元され、化成物〔■〕が得
られる。

前記反応式屋（１）中（ＩＩ）の中間体化合物は、下記
反応式Ａ（２）Ｋ従って得られる。

ジスルフィＰ　（Ｘ［ｌｌ）　Ｇ’１６−フルオロ−７
−／ロロー２−アミノベンゾチアゾー＃　（：Ｘ１ｌ）
　ｆ　ＮｍＯＨで処理することによシ得られ、エタノー
ル（Ｅｔｏｉｉ　）中でＫＯＨによシ処理され、これに
、モノクロルアセトン又はモノクロル酢酸ナトリウムが
加えられる・かくして得られる混合物は、還流状態で反らせしめられ
た後、蒸発操作を受け、残渣がクロロホルムによシ抽出
される。

クロロホルム全蒸発させて得られる残渣は、エタノール
中、４０〜６０℃で１〜２時間かけて過剰量のＮａＥＨ
４によシ還元される。

式〔■〕　の化合物がモノクロル酢酸ナトリウムと反応
せしめられると、相応する［換２　Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−３（４Ｈ）オンが得られ、これは、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ　）中でＬ　Ｉ　ＡｔＨ４によシ還
元されて式〔］〕中Ｒが水素原子である化合物を生成せ
しめる。

かくして、７−フルオロ−８−ハロダン−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン〔…〕（式（ＩＩ
）中Ｙが塩素、Ｒが水素原子又はＣＩ、−である化合物
）が得られる０ジスルフイド〔罵〕を出発物質とする場
合は、生成物〔…〕はつねにｌ−プロモー２−クロロエ
タン又は１．２−ジクロロプロ／４ンによる処理によシ
得ることもできる。

また、これとは別に、生紙物（ｎ）は、以下の方法によ
っても得ることができる。

米国化学す会誌（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ）　、町、　９４　（
１９５９）に従い調製される２、３．４−　）リフルオ
ロニトロベンゼン〔■〕をジメチルスルホギシド中硫化
ナトリウム（ＮｍｚＳ　）と共に８５〜９５１Ｃ−’Ｃ
１〜４時間加熱する。反応混合物を冷却し、不浴分残温
を日別し、胃液を蒸発させる。固体粗生胞ｅＩｔ酢酸中
で鉄粉によシ処理する。

反応混合物をはじめは、ウォーター・ノ９ス中で注意深
く加熱し、次いで還流状態で１〜２時１＆１ｊ加熱した
後、反°応混合物が温いうちに口過する。ν液を高温で
３７俤塩取で処理し７５〜８０℃で１〜２時間放置する
。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムで中和し
、この中オロ液全クロロホルムで抽出する。クロロホル
ムを蒸発させて得られる残液をエタノール中に浸し、こ
れにＫＯＨ及びモノクロルアセトンを加える。この反応
混合物を１〜２時間還流させる。しかる後蒸発させ、残
渣をクロロホルムで抽出する。次に、クロロホルムの蒸
発による残渣を、４０〜６０℃で１〜２時間かけて、過
剰量の水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ　ＢＨ４）でｆｆ
ｉ元Ｌ、７−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒド
ロ−２）（−１，４−ベンゾチアジン〔■〕（式〔…〕
中ＹがＦ％ＲがＣＨ３−である化合物＞ｋ得る。

反応がモノクロル酢酸ナトリウムを用いて行われた場合
、異なって置換された２　Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−３（４Ｈ）オンが得られ、これはＬＩＡ／、Ｈ４によ
シ還元されチアジン全生成する。

本発明の抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体は
、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等々の無
機酸乃至有機酸を付加するととＫよシ塩の形とすること
ができる。一方、水酸化ナトリウム又は水酸化カリクム
で処理することによシ、力ｙｓン酸塩の形とすることが
できる。これらの誘導体や塩の形の化合物は、それぞれ
最もふされしい医薬の形態で、経口乃至注射によシ投与
し、あるいは外用薬として塗布することができる。

本発明の抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体の
抗菌活性〔最小阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｌｏｎ　、　ＭＩＣ）
　）は寒天培地中で測定された。測定は、これら誘導体
を、英国デンリー・テクノ社（Ｄｅｎｌｅｙ　Ｔｅｃｈ
ｎ、　Ｌｔｄ、　）製マルチポイント・イノキュレ−１
−（ｍｕｌｔｌｐｏｉｎｔｉｎｏｅｕｌａｔｏｒ　）　
ｆ用い濃度をｏ、　ｉ乃至１００　ｍｅｇ／ｍの範囲で
定ｉして加えることによシ行なわれた。

使用した培地はイソセンシテスト・アガー（オキソイド
）　［ｆｏｓｅｎｉｌｔｅｓｔ　ｍｇａｒ　（Ｏｘｏｌ
ｄ）　］で６また。微生物の接櫛景は１接種点あたシ１
０　コロニー形成単位（ｃｏｌｏｎｙ　ｆｏｒｍｉｎｇ
　ｕｎｌｔｙｅｃＦＵ　）でありた。結果の読取りは、
３７℃に温度調節し２４時間経過した後に行われた。

ＭＩＣは、接種点におけるコロニー展開の入洛によシ検
出される、銃体的に微生物の生長を阻止し得る化学療法
剤の最小濃度として定義された。

被測定化合物の活性の評価に用いた微生物は、であった
。

本発明の抗菌活性のあるピリドベンゾチアジン銹導体は
、全て、前記微生物のうち１　ｆｔ又は２株以上に対し
【抗菌活性を南していた。このうちいくつかは、動物に
経口投与した後吸収された。そし【、特に尿道殺菌条と
して有用であシ、高濃度で排泄され（経口で５０ダ／時
の割合で投与し２４時間後に５０〜７０ｔｓ）、尿を通
して代謝活性形（ｍ＠ｔａｂｏｌｌａ　ａｅｔＩｖ＠ｆ
ｏｒｍ　）で排泄される。

この様な吸収可能な化合物ｔ−除く本発明の抗菌作用の
あるピリドベンゾチアジン誘導体は、極めて少量しか吸
収されないが（経口で５０〜／ｋｇの割合て投与し２４
時間後の腋排泄物中１慢）、従って腸内殺菌薬として特
に有用である。

本発明の抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体の
急性毒性は、一般に低い、特に、治療係数（ｔｂ＋ｒａ
ｐａｕｔｌｃａｌ　１ｎｄｅｘ　）であるＥＤ　５０／
　Ｌｏｓ　。

は、化合物のいくつかが経口吸収されるのを考慮しても
、極めて良好といえる。

本発明の抗菌作用のあるピリドベンゾチアシン酵導体及
びいくつかの比較化合物の抗因活性側足試験の結果を表
１に示した・表１に示した結果から、本発明の抗菌作用のあるピリド
ベンゾチアジン誘導体の抗菌活性が相当に高いことが分
る。特に本発明化合物（、）　、　（Ｃ）及び（ｐ）の
活性と、比較化合物（ｂ）　ｌ　（ｄ）及び（ｑ）の活
性を比較した場合、表１の構造式中Ｘの位置にフッ素が
存在することがい力【に臨界条件として重要であるかに
気付く。実際、Ｘの位置にフッ素の代シに塩素が存在す
ると、化合物の活性は相当に低下する。

以下に、本発明のピリドベンゾチアジン誘導体の製造法
の具体例を示すが、これによシ限定されない。

一般式（１）中Ｒが水素原子、Ｙが塩素原子、ｎが０で
ある化合物を調製すべく、出発物質として３−１０ロー
４−フルオロアニリンＣＭ）　（前記一般式［１）並び
に反応式扁（２）参照）を用い、これをチオシアン酸カ
リウム及び臭素単体と以下の様に反応させた。

機械的攪拌下におかれるフラスコ中に、酢酸２０ｄ、酢
酸１００　ａｔに溶解させた７ニリ７　（Ｘｉ）８Ｉｉ
並びにＫＳＣＮ　１０．７１／　ｋ入れた。反応混合物
に、酢酸１９ｄに溶解させたＢｒ２９．２１１を加え、
温度が３０〜３５℃を越えない様に注意しながら１時間
放置した。不溶性固体（ａ）　’ｅ口日別た後、口ｉを
濃アンモニア水にてアルカリ性にし、形成された沈澱（
ｂ）を四乗した。

固体（ａ）　ｆ　３０分間攪拌しながら２度水によシ洗
浄した。得られた不溶成分は、化合物〔刈〕の５位にＣ
ｔが導入された異性体で構成される。沈澱（ｂ）は水に
よ）洗浄した。この固体は化合物〔刈〕及びこの化合物
〔刈〕の５位にＣｔが導入された異性体の５０　：　５
００割合の混合物で構成されている。出発物質からの収
率：８７％。

溶媒としてベンゼンと酢酸エチルとの（１：１）混合液
を用いシリカゲルカラムによる分離操作によシ、下記融
点及びスペクトル特性を有する純粋な生成物を得た。

２−７ミ／−５−クロロ−６フルオロベンゾチアゾ一ル
融点：２１７−２２０Ｃ１ＴＲスペクトル（ヌジョール法）：　３４６５ｃｒｎ　
。

３２８５　ｃｍ−’　（ＮＨ）、　’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（ジメチルスルホキシド−テトラメチルシラン）、
σ（ｐｐｍ）　ニア、５５　（ＩＨ＊　ｄ　ｒ　Ｃ４−
Ｈ＊　ＪＨ−ｙ　”　７．５’Ｈｚ）。

７．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｃ，一旦）、、ｒＩＩイヱ９）
。

２−アミノ−６−フルオロ−ツークロロペンジチアゾー
ル〔刈〕融点：１８９−１９２℃ ｒＲス被クりル（ヌジョール法）：　３３９０Ｃｒ＋＋
　。

３２５０　ｃｍ−’　（ＮＨ）、’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（ジメチルスルホキシド−テトラメチルシラン）、δ
（ｐｐｍ）　ニア、２（２Ｈ，ｍ、芳香族）　ｅ　７．
７　（２Ｈｐ　８　ｒ　−ＮＨ２）。

生成物〔刈〕は以下のとおｐ　ＮａＯＨと反応せしめら
れた。

生成物〔刈〕を５０％濃度のＮａＯＨに懸濁させ、これ
をＮＨ２を放出させながら還流させ、反応を２４時間に
亘シ進めた。反応混合物を温いうちに水で希釈し、酢酸
によ！Ｄ　ｐＨ５の酸性にした０沈澱が形成され、これ
を０別し、クロロホルムで洗浄した。口数はクロロホル
ムによシ抽出した。

クロロホルム層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で蒸発させて固体残渣を得た。黄色固体であるジスル
フィド〔別を収率６２チで得た。

生成物〔虐〕を以下のとおシ、モノクロル酢酸ナトリウ
ムと反応させる。

エチルアルコール１ｏｍｔｔｃ浴解した４ｇの生成物［
Ｘ０Ｊ）に、水１０ゴに溶解したＮａＯＨ１，２Ｊｉ’
　を加えた。混合物を同相が完全に溶解するときまで４
０〜５０℃に熱し、次いで、これに、Ｈ２Ｏ６ｍ１にク
ロル酢酸２．５７ｇ及びＮａＯＨｌ　１を溶解して得ら
れた溶液上１１ｉｉｉ下シて加えた口反応は沸点において５０分間続けられ、次いで反応混合
物を氷冷水に注入し、６規定ＨＣＬで酸性とした０かく
して得られた生成物を口取し、水で洗浄し、乾固させた
・かくして７−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（４Ｉ（）−オンよりなる生成物が得
られた。出発物質からの収率：　８３　％　。

次いで、この生成物を以下のとおｆｉ、ＬｉＡ／Ｉ（４
と反応さ一＋Ｌｆｃ。

機械的撹拌下の２５０ＩＩＬｌフラスコ中にて、ＬＩＡ
ｔＨ４１，０６，９’ｔテトラヒドロフラン２０ｒｎｌ
で懸濁させ、この懸濁液を還流させた。前記生成物３．
８Ｉｌ及びテトラヒドロンラフ８０ｄよシ成る溶Ｆｊ、
を極〈遅い速度で滴下して加えた。溶液の添加が終了し
、直ちに反応混合物を３０分間沸騰させた後、冷却し、
過剰のＬ　ｉ　ＭＨ４をｌＯチ濃度のＨＣｔで分解した
。しかる後、反応混合物を口過し、ロ液ｔ−１規定Ｎａ
ＯＨでアルカリ性とした。

テトラヒドロンラフを真空下で蒸発させ、残渣上クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムを十分に乾燥させ、蒸
発させて、Ｒが水素原子、Ｙが塩素原子である生成物〔
］〕を得た。収率：ＳＯＳ。

スペクトル特性は以下のとおシであった０’　）ｌ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド−テトラメチル
シラン）、σ（ｐｐｍ）　：　３．１　（２１（、ｍ　
、　−ｃｑ−Ｎ）　。

３．５５　（２Ｈｅ　ｍ　＝　ＣＨ２−８）　、６．１
７　（Ｉ　Ｈ−Ｎ−Ｈ）　−６，７０（２Ｈ，ｍ、芳香
族残晶）。

生成物〔」〕は以下のとおシ、エチル−エトキシメチレ
ンマロナートと反応せしめられた。

生成物（１）　１．５８　ＩＩとエチルーエトキシメチ
レンマロナー）　１．９　ａｔとを攪拌下１２０Ｃで１
時間４５分反応させ、次いでポリリン酸５．５１１−加
え１６０Ｃで１時間放電した０放置後、直ちに反応混合物を冷却し、氷冷水で処理し、
得られた暗色の稠密な油状物質を攪拌によシ分散させ、
得られた固状物質を四側し水によシ洗浄した。２．３３
＃のエチル虞９−フルオロー１０−クロロ−７−オキシ
ー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｓ
　）　１．４−ベンゾチアジン−６−カルが中クラ−）
（Ｒが水素原子、Ｙが＠素原子である化合物〔■〕）が
得られた。収率：９２俤。スペクトル特性は以下のとお
シであった。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＦ、−Ｃｏｏｌ−テトラ
メチルシラン）。

δ（ｐｐｍ）　：　１．６　（３Ｈ，ｔ　、ＯＣＲ，−
ＣＭｓ）　、３．６２（２Ｈ−ｍ　ｌ−ＣＨ２−Ｎ　）
　−４，７２（２Ｈ−ｑ　、０−ＣＨ２）　−５，１３
（２Ｈ−ｍ　−５−ＣＨ２）　−８，１５（Ｉ　Ｈ−ｄ
　、Ｃａ−竺。

Ｊ、、＝　７．５ＨＳ）　ａ　９．３　（ＩＨＩ　８１
ｃ５−Ｈ）　０かくして得られた化合物［１１１］　ｆ
　ＮａＯＨと反応させた。部ち、化合物（１１）　ｌ　
Ｆを遠流状態で１時間に亘シ、１０９６１１１度のＮａ
ＯＨと反応させた。反応混合物を冷却し、氷冷水に注入
しＨＣｌで酸性とした後、口過し、水で洗浄した。これ
により、０．６８Ｎの９−フルオロ−１Ｏ−クロロ−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３−ｄ・）１．４−ペンツチアジン−６−カル？ン酸（
Ｒが水素原子：Ｙが塩素原子、ｎが０である化合物［１
）　）　を得た。

収率ニア５％。スペクトル特性及び融点は以下に示すと
おシであった。

’Ｈ−ＮＭＲＸ−ｅ／　）ル（ＣＦ、Ｃｏｏｎ−テトラ
ｊｆｋＶラン）。

δ（ｐｐｍ）　：　３．６８　（２Ｈｅｍ　、　Ｎ−ｅ
ｍ２）　、５．２８（２Ｈ。

ｍ　ｚ　５−ＣＨ２）　ｅ　８．２２　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ
　ａ　Ｃａ−Ｈ＃　ＪＢ−ｙ　−８）　；９．４０　（
Ｉ　Ｈ、ｓ　、Ｃｓ−Ｈ）、ＩＲスペクトル（ヌジョー
ル法）：　３０７０画−’（Ｃ−Ｈ）。

１７１８ｏ＋＋−’　（Ｃ＝Ｏ）、ＵＶスペクトル（エタノール）、λ　２５３，３４１ｍ
Ａ、ｉｘ融点：３１１−３１３℃。

実施例２゜ｎ＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ１そしてｎ＝２の一般弐〇）の化合物の
製造。

Ｒ＝Ｈ％　Ｙ＝Ｃｔそしてｎ＝２の一般式（１）の化合
物の製造は実施例１で得られたＲ＝Ｈ％ｙ　＝　ｃｔそ
してｎ　＝　０の化合物（１）をＨ２Ｏ２で処理するこ
とにより実施される。１．５ｇの量の該化合物（１）が
１５０ゴの酢＃に懸濁され、該懸濁液は１００℃に加熱
されそしてそれに３０１１Ｌｌの酢酸に溶解されｆｃ３
０１　Ｈ２Ｏ２６ｄが加えられる。反応は１１０℃で３
時間進められ、該反応体は次いで冷却される。

析出した固体は戸別されそして水で洗われ、１．１ｇの
量の生成物：９−フルオロ−１０−クロロ−７−オキシ
ー２．３−−）ヒドロ−７−Ｈ−ピリド−（１，２，３
デ）　（１，４）ペンゾチアソンー１．１−ディオキシ
ド−６−カル？ン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−１０−ｃｈｌ
ｏｒｏ−７−ｏｘｏ　−２，３−ｄｌｈｙｄｒｏ　−７
−Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ−（ＬＬ３　ｄａ）　（Ｌ４　）　
ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ−１，１−ｄｉｏｘｉｄｏ
　−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｌｃ　ａｃｌｄ　）、すなわ
ち式：０のスルフォンが得られる。

該洗液を乾固することにより、更に０．１７ｇの生成物
が得られ、総収量は７６．５　％である。

Ｍ、９．３２１−３２３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３，０７５ｃＩｎ、　１．１２＆
ｍ　、　１，１４９ａ＋＋　、１，１７０ｍ−’ＵＶ（
ＥｔＯＨ）λＩｎａ、２２１，２６９．　３５２ｍ＃−
元素分析：測定値チＣ＝４３．７２　）ｔ＝２．１２　Ｎ＝４．３
１理論値％Ｃ＝４３．４５　Ｈ＝２．１２　Ｎ＝４．２
２実施例３゜ｎ＝Ｈ，Ｙ＝［）そしてｎ　＝　２の一般式（１）の化
合物の製造。

ｎ＝Ｈ，Ｙ＝　Ｄそしてｎ＝２の一般式（Ｉ）の化合物
の製造は実施例２で得られたスルフォンをピロリジンと
反応させることにより実施される。

０．７ｇの量のスルフォンが７４のトルエンに懸濁され
、１．７５ｍ１のピロリジンが加えられそして反応が沸
騰温度２．５時間以上実施される。該反応混合物は冷却
されそして濾過される。この固体は０．６９の９−フル
オロ−１０−（１−ピロリジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−（１，２，３デ）　［：
　１，４　：］］ベンゾチアジンー１．１−シにキＶ　
Ｐ　−６−カルｚン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−１０−（１
−ｐｙｒｒｏｌｌｄｉｎｙｌ　）　−７−ＯＸＯ−Ｌ３
−ｄｌｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ　−ＣＬ２ａ
３　ｄｅ〕（１ａ４　］　ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚ１ｎｅ
−１，１−ｄｉｏｘｌｄｏ　−６−ｅａｒｂｏｘｙｌＬ
ｃ　ａｃｉｄ　）のピロリジン塩によって構成され、収
率６５％である。

Ｍ、９．２８５−２８９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦＣＦ３Ｃ００Ｈ＝Ｔ　）δｐｐｍ　
２．２８　（８Ｈ，ｍ。

−ＣＨ２−ＣＨ２−）、３．６（４Ｈ，ｍ）　、４．３
２　（４Ｈ，ピロリジン）。

４、０８　（２Ｈ，ｍ、Ｎ−ＣＨ２）、　５．４６　（
２Ｈ，ｍ、Ｓ−ＣＨ２）　。

８、３５　（ＩＨ，ｄ、Ｃ８−Ｈ、ＪＩＩ−、二１３．
５Ｈｚ）、　９．２３（ＩＨ，Ｓ、Ｃ５一旦）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１．６３０６ｎ、　１，６０５ｃ
ｒｎ、　１，１９９ｃｙ＋＋　。

１．１６７ｏ＋＋−’、　１，１２５ｍ−１，１，０７
５ｃｒｎ−’。

ＵＱ　Ｅ　ｔ　ＯＨ）　’ｍａ　ｘ　２１４１２４６．
２６４−２８２．３５９　ｙｎＡ１１実施例４゜ｎ＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ１そしてｎ　＝　１の一般式（１）の化
合物の製造。

ｎ＝Ｈ，Ｙ＝ＣＡそしてｎ　＝　１の一般式（１）の化
合物の製造はＲ＝）Ｌ、Ｙ＝Ｃ１そしてｎ　＝　０の化
合物（Ｉ）をテトラ酢＠鉛と反応させることに上り実施
される。

３ｇの量の該化合物（１）が３００ｍＪＯ水と１０００
ｄの酢酸で構成された溶液に懸濁され、７０ｒｎ９のＫ
Ｂｒが加えられ、そして、Ｐトカロメル電極を備えた電
位差計によって反応の経過を追いながら、１７０ゴの０
．０６５モルＰｂ　（ＯＡｃ　）　４酢酸ｉ液が３０℃
の温度でゆっくり加えられる。電位はＰ　ｂ　（ＯＡｃ
　）　４の添加を始める前に測定された４　７５　ｍＶ
の価から１７０ＷＬｌのＰ　ｂ　（ＯＡｅ　）　４の添
加の後に測定された１、０４０　ｍＶの価まで徐々に増
加する。Ｐ　ｂ　（ＯＡ　ｅ　）ａの添加が終わると、
溶媒は蒸発させられそして生成物は酢酸から結晶化され
、かようにして１．７ｇの式のスルホキシドが収率５４％テ得ラレう。

Ｍ、ｐ、２９．４−２９８℃。

’　Ｈ−ＮＶＩＲ（ＣＦ　ｓＣｏｏＨ−ＴＭＳ　）　’
　ｐｐｍ　８．７４　（ＩＨ、ｄ　、Ｃａ　−ｇ−ＪＨ
−、！　７Ｈｚ）　９．７（ＩＨ，ＳＩＣ’５−Ｈ）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１，０４９ｍ＝’　＋　１，０２
９ｃｒｎ。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　２２４　＋２７０　＋　３
５４ｍ、ａ。

元素分析：理論値チｃ＝４５．６５　Ｈ＝２．２３　Ｎ＝４．４３
測定値％Ｃ＝４５．２４　Ｈ＝２．２０　Ｎ＝４．２１
Ｔ、Ｌ、Ｃ，メタノール中ニスルホンー関連Ｒ１ユ０．
７８゜実施例５゜一般式（Ｉ）の化合物の製造。

ｎ＝Ｈ５Ｙ＝Ｄ＝セして口＝１の一般式（１）の化合物
の製造は実施例４で得られたスルホキシドのピロリジン
との反応によって実施された。

０．６６ｆ９の量のスルホキシドが７０ＴＲ１のトルエ
ン中に懸濁され、１．７１ｄのピロリジンが加えられそ
して反応が沸騰状件下２．５時間進められる。反応終了
後、該反応体は炉遇されそして０．４８ｐの固体生成物
が６５チの収率で回収される。該生成は以下の特性を有
する９−フルオロ−１０（１−ピロリジニル）７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ７Ｈ−ピリド（１，２，３５″）
　（１，４）ベンゾチアジン−１−オキシド−６−カル
ボン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−１０（１−ｐｙｒｒｏｌｌ
ｄｉｎｙｌ）　７−　ｏｘｏ　−２，３−ｄｉｈｙｄｒ
ｏ　７Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ　（１，Ｃ３ｄｅ）［１，４］
　ｂｓｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｓ　−１−ｏｘ、ｉｄｏ　
−６−ｅａｒｂｏｘｙｌｌｃ　ａｃｉｄ　）で構成され
ている。

Ｍ、ｐ、＝２５３−２５５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ）δｐｐｍ　８
．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｃ８一旦。

ＪＩＩ−、：　１４．２５Ｈｚ）、　９．３２（Ｉｍ（
，８，Ｃ３−Ｈ）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３ρ３５ｃＩｎ−’　、　１．７
５８３−　’　、　１，６１０ｍ−’　、　１，０３５
ｃｍ−’。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　２９４．３４６ｙｙＴｈ。

元素分析：理論値％Ｃ＝５４．８５　Ｈ＝４．３１　Ｎ＝７．９９
測定値−〇＝５４．３６　Ｈ＝４．３３　Ｎ＝７．８１
得られた生成物のスルホキシド基を還元すること罠より
、Ｒ＝Ｈ，Ｙ＝Ｄそしてｎ　＝　Ｑの一般式（１）の化
合物が得られる。この還元は以下のグロセスによって実
施される。

上記の如くして得られた０、５ｇＯ量のスルホキシドが
９０ｍ／のジメチルホルムアミドに室温で溶解される。

この反応体は０℃に冷却されそして三臭化リンが加えら
れる。それはこの温度で２０分間反応させられそし【次
いで４０ゴの水が加えられる。それは１時間攪拌されそ
してこのようにして形成された析出物はｐ過され、水で
洗われそして乾燥される。

０．３５ｇの量の９−フルオロ−１Ｏ（１−ピロリジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
１，２，３７’　）　（１，４）ペンゾチアジ／−６一
カルＭｙ＠ｌ　（９−ｆｌｕｏｒｏ　−１０（１−ｐｙ
ｒｒｏｌｉｄｌｎｙｌ）−７−０ＸＯ−２，３−ｄｌｈ
ｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ　（１，２ｅ３　ｄｓ
　）ＣＣ４）　ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｎｓ　−６−ｃ
ａｒｂｏｘｙｌｉｅ　ａａｌｄ）が７２優の収率で得ら
れる。該生成物は以下の特性を示す。

Ｍ、ｐ、２９０−２９２℃。

元素分析：理Ｍ値＊　ｅ＝５７．４８　Ｉ（＝４．５２　Ｎ＝８．
３７測定値−〇＝５７．２３　Ｈ＝４．６８　Ｎ＝８．
３５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ，ＣＯＯＣ００Ｈ−Ｔδｐｐｍ
　８．４５（ＩＨ，ｄ、ＣＢ一旦。

ＪＩＩ−、’！　９．５２Ｈｚ）、　９．５　（Ｉｎ、
Ｓ、Ｃ３−Ｈ）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：　〉ｓ　＝＝　０基周波数（１ρ
４　＆ｍ−’　）消滅。

実施例６゜てｎ　＝　１又はｎ　＝Ｏの化合物の製造。

９−フルオロ−１０−［Ｎ　−（４／−エトキシカルが
ニル）−ビ（ラジニル〕−７−オキソー２．３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド〔１，２゜３７′〕（１□４〕ベンゾ
チアジン−１−オキシド−ローカルメン酸（９−Ｆｌｕ
ｏｒｏ　−１０−［Ｎ−（４’　−ｅｔｈｏｘｙｃａｒ
ｂｏｎｙｌ）−ｐｌｐｅｒａｚｉｎｙｌ　］　−７−ｅ
ｘｅ　−２，３”　ｄｉｈｙｄｒｏ−７Ｈ−ｐｙｒｌｄ
ｏ　（Ｌ２＋３　ｄｅ）（１ｓ４　）　ｂｅｎｚｏｔｈ
ｌａｚｉｎｓ　−１−ｏｘｌｄｏ　−６−ｃａｒｂｏｘ
ｌｉｅ　ａｃｌｄ　）。

０．５９の量のスルホキシド：が２０ｄのりメチルスルホキシドに懸濁される。

ツレに１．７５９のＮ−エトキシカルボニルーー（ラジ
ンが加えられそしてこの混合体は加熱される。

該反応体の温度が約１００℃のとき、該生成物の完全な
俗解が起きる。温度が１４０℃に上げられそしてこの価
で１時間維持され、析出物がこのよう圧して形成される
。この析出物は戸別されそして炉液は蒸発させられる。

残渣はエタノールとりエチルエーテルで処理され、第二
析出物が得られ、それは最初のものに合わされる。

（１）の総量５ｇが収率７５チで得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、ＣＯＣｏｏＨ−Ｔ　）δｐｐｍ　
１．４１　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ５）ｓ４．４　（２Ｈ，ｑ
、−ＣＨ２−）　、　８．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｃ８−Ｈ
，ＪＲ−、−１０，５胞）、　９．５８　（ＩＨ，Ｓ、
Ｃ３−Ｈ）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１．７２５６Ｒ＊　１，７０５ｃ
Ｉｎ＊　１，６７０ｃｍ　。

９−フルオロ−１０（Ｎ　−（４’−エトキシカルボニ
ル）ピペラジニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３デ’）（１，４）ベンゾチア
ジン−６−カル＆ン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−１０−（Ｎ
−（４’−ｅｔｈｏｘｙ　ｃａｒｂｏｎｙｌ）　ｐｌｐ
＠ｒａｚｉｎｙｌ：ｌ　−７−ｏｘｏ　−２，３−ｄｌ
ｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ　（１，２，３ｄ＋
ｅＸ１．４）ｂ＠ｎｚｏｔｈｌａｚｌｎｓ　−６−ｃａ
ｒｂｏｘｙｌｌｅ　ａｃｉｄ　）上記の如く得られた０
、４５ｇの量の化合物が１００＋ｌＩｌのジメチルホル
ムアミドに懸濁される。

０−５℃の温度で、１．６３　ｇの三臭化リンが加えら
れ、該生成物の溶解が達成される。反応は１０分間進め
られ、６０−の水が加えられ、そしてこの反応混合物は
１時間攪拌される。析出物が濾過により集められそして
乾燥される（０．２１ｇ）。

Ｆ液は乾固されそして残液は水で洗われそして乾の化合
物（１）の０．１６ｇが得られ、それは先に得られた０
、２１ｇの量と合わされる。

収率８６チ。

元素分析：理論値　％Ｃ＝５４．１５　Ｈ＝４．７８　Ｎ＝９．９
７測定値−〇＝５４゜２４　Ｈ＝４．７６　Ｎ＝９．９
１’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏｏ）［−ＴＭＳ　）δｐ
ｐｍ　１．４２　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ，）。

３．５　（６Ｈ，ｍ）、　３．９３　（４Ｈ，ｍ）、　
４．４　（２Ｈ，ｑ、Ｃ）１２）−５，０８（２Ｈ，ｍ
、−８−０Ｍ２−）、　８．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｃ８−
Ｈ。

Ｊ、１−、　＝　１０．７Ｈｚ）、　９．３２　（ＩＨ
，８，Ｃ３−Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　）　１，６８０ｃ
ｍ　、　１，７０８ｃｍ　。

Ｍ、ｐ、３１３−３１５℃ ９−フルオロ−１０−（Ｎ−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７１（−ピリド−〔１゜２．３
デ）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カルゲン酸（９
−Ｆｌｕｏｒｏ　−１０−（Ｎ−ｐｌｐｓｒａｚｌｎｙ
ｌ）　−７−ｏｘｏ　−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ　−７
Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ　−１：　１，２＠３ｄｅ〕（Ｃ４）
　ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｌｎｅ　−６−ｃａｒｂｏｘｙ
ｌｉｃａａｌｄ　）上記の如くして得られた、０．８７＃の量の勤札Ｙ＝Ｅ
ｔＯＣＯＮ　Ｎそしてｎ＝０の化合物（Ｉ）が５俤の（
−）濃度で４５ａｆｆの水酸化ナトリウムに懸濁される。

この混合物は還流されそして３０分後該生成物は完全に
溶解される。この反応混合物は冷却されそして２Ｎ塩酸
でＰＨ２まで処理される。析出物はＥｔＯＨそしてｎ　
＝　０の化合物（１）、塩酸塩が得られる。収率８９％
。

Ｍ−ｐｅ　３３５−３３６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃｏｏｌ−ＴＭＳ）δｐｐｍ　３
．７５　（１０Ｈ，ｍ　）　。

５．１８　（２Ｈ，ｍ、Ｓ−ＣＨ２）、　８．２０　（
ＩＨ，ｄ、Ｃ８−１（、−ＪＲ−、！　１１Ｈｚ）、　
９．４２　（ＩＨ，Ｓ、Ｃ５−Ｈ）元素分析：理論値％Ｃ＝４９．８０　Ｎ＝４．４４　Ｈ＝１０．８
８、測定値−〇＝４９．９３　Ｎ＝４．２４　Ｈ＝１０
．５３実施例７゜般式（１）の化合物の製造。

９−フルオロ−１０（Ｎ（４’−トリフルオロアセチル
）−ピペラジニル〕７−オギノー２．３−ゾヒドロー７
Ｈ−ピリド［１，２，３２Ｘ　１．４　］］ベンゾチア
ジンー６−カルＭン酸　９−　Ｆｌｕｏｒｏ　−１０（
Ｎ（４’　−ｔｒｌｆｌｕ−ｏｒｏａａｓｔｙｌ）−ｐ
ｌｐｓｒａｚｌｎｙｌ）　７−　ｏｘｏ　−２，３−ｄ
ｌｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ（１，２，３ｄｏ
）（１，４）ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｌｎｅ　−６−ｃａ
ｒｂｏｘｙｌｌｃ　ａｃｌｄ　）前の実施例の如くして
製造された、Ｒ＝Ｈ。

９の三フッ化無水酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｌ
ｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ　）が還流冷却器と塩化カルシウ
ム管を備えた反応容器内の３−の酢酸中に導入される。

該反応体は約８０℃で２時間以上加熱され、冷却され、
蒸発させられ、そして残渣が水とともに集められる。不
ｍ固体はＦ別されそして乾燥される。

以下の特性を有する０、２ｇの量の生成物が収率７９ｍ
で得られる。

Ｍ、Ｐ、　３ｏ８−３１２℃ 元素分析：理論値−〇＝４８．５５　１（＝３．３９　Ｎ＝９．４
３測定値％Ｃ＝４８．１４　Ｈ＝３．６０　Ｎ＝９．１
２ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１，７１２ｍ　、　１，６７！
ｘｍ　、　１，６１１ｏ＋＋　。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ）δｐｐｍ　３
．６　（６Ｈ，ｍ）　。

４．０８　（４Ｈ０ｍ）　、５．１２　（２Ｈ，ｍ、　
５−ＣＨｚ　）　、８．１８　（ＩＨ，ｄ　。

Ｃ８−Ｈ，Ｊ、、！１０．５Ｈｚ）、　９．３５　（Ｉ
Ｈ，Ｓ、Ｃ５−Ｈ）。

実施例８゜Ｒ＝Ｈ％Ｙ　＝　ＣＨ３−υそして口はそれぞれ１とＯ
Ｋ等しい一般式（１）の化合物の製造。

９−フルオロ−１０（：　Ｎ　−（４’−メチル）ピペ
ラジニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リドＣ１，２，３デ〕［：　１．４　］ベンゾチアジン
−ニーオキシド−６−カルボン酸（９−Ｆｌｕｏｒｏ　
−１０（Ｎ−（４’　−ｍｅｔｈｙｌ）　ｐｉｐｅｒａ
ｚｉｎｙｌ）　−７−ｏｘｏ　−２，３−ｄｌｈｙｄｒ
ｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ−［１，２，３ｄｅ］（１，
４）ｂ＠ｎ＋ｃｏｔｈｌａｚｌｎｅ　−１−ｏｘｉｄｏ
　−６−ａａｒｂｏｘｙｌｌｃａｅｌｄ　）０．８ｇの量のスルホキシド：カ２．５　’ｊのＮ−メチルビペラシンと１５０−〇ト
ルエン中に懸濁される。該反応体は１０時間還流されそ
してまだ温い間に濾過される。

フィルター上に集められた析出物は約１００■の出発物
質により構成されている。Ｆ液から、冷却により核置換
の生成物が析出し、そして濾過によシ集められる（、）
。トルエンを蒸発することにより第二の析出物（ｂ）が
回収され、そしてそれはエタノールで洗われそして乾燥
された後、前のものそしてｎ　＝　１の化合物（Ｉ）の
９−フルオロ−１０−（Ｎ　−（４’−メチル）−ピペ
ラジニル〕−７−オキシー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド（１，２，３デ〕［１，４］−］ベンゾチアジンー
１−オキシド−６カルボン酸塩酸塩が得られる。収率４
３％。

９−フルオロ−１０ＣＮ　−（４’−メチル）−ピペラ
ジニル〕−７−オキシー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［：　１，２，３デ）　［１，４’）ベンゾチアジン
−６−カル？ン酸（９−Ｆｌｕｏｒｏ　−１０（Ｎ−（
４’−ｍｅｔｈｙｌ）−ｐｉｐａｒａｚＬｎｙｌ’３−
７−　ｏｘｏ　−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐ
ｙｒｉｄｏ　（Ｌ２＋３　ｄａ〕（Ｃ４）　ｂｅｎｚｏ
ｔｈｉａｚｉｎｅ−６−ｅａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉ
ｄ　）チルホルムアミドに溶解されそしてそれに０．９
’Ｈ１（０，３５ｍ１）の三臭化リンが０−５℃で加え
られる・反応は低温で２０分間進められる。該反応体に
３０プの水が加えられる。該反応体は蒸発させられ、固
体は少量の水で洗われ次いでエタノールでｒ−＼洗われる。０．１９　、＠の量のＲ＝Ｈ％Ｙ　＝　Ｃ）
Ｉ、−ＮいＮそしてｎ＝０の化合物（１）の９−フルオ
ロ−１０［：Ｎ−（４１−メチル）−ピペラジニル〕−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２
，３デ〕［：１．４）−ベンゾチアジン−６−カルメン
酸臭化水素塩が得られる。収率５９チ。

ｕ−ｐ、３２２−３２４℃ 元素分析：理論匝チＣ＝４５．９６　Ｈ＝４．３１　Ｎ＝９．４５
測定匝　％Ｃ＝４５．７８　Ｈ＝４．２４　Ｎ＝９．４
６’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦｓ　Ｃｏ（）ｆＩ−ＴＭＳ　）
　Ｐ　ｐｍ　ａ、２　（３Ｈ、Ｎ−ＣＨ５）　。

３．８　（ＩＯＨ，ｍ）、　５．１５　（２Ｈ，ｍ、Ｃ
Ｈウ−８）。

８．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｃ８−Ｈ、ＪＢ−、：　１０．
５Ｈｚ）、　９．４　（Ｌ、Ｓ。

Ｃ５一旦）・実施例９゜Ｒ＝　ＣＨ，、ｙ　＝　ｃｔそしてｎ　＝　０の一般式
（１）の化合物の製造。

２ｇの量のジサルファイド淵）（実施例１で述べられた
如（ＮａＯＨによる処理で６−フルオロ−ツークロロ−
２−アミノ−ぺ／ジチアゾールから得られる）が１５ゴ
のＥｔＱＨ中に導入されそしてエタノール中０．７５ｇ
のＫＯＨで処理されそして次いで１．９４のクロルアセ
トンがそれに徐々に加えられる。反応は還流条件下１時
間進められる。該反応体は蒸発させられセして残渣はク
ロロホルムで抽出される。合わされたクロロホルム相は
水で洗われそして完全に乾燥される。蒸発により得られ
た残渣は過剰のＮａＢＨ３でエタノール中５０℃で１時
間以上還元される。エタノールは蒸発させられそして残
渣はクロロホルムで薄められる。

シリカグルカラムによるノぐ−コレーションソシて浴離
相の蒸発の後、０．９４ｇのＹ＝Ｃ１そしてＲ＝　ＣＨ
，の化合物ω）の７−フルオロ−８−クロロ−３，４−
ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（７−ｆｌｕｏｒｏ　−８−ｃｈｌｏｒｏ　−３，４−
ｄｌｈｙｄｒｏ　−３−ｍｅｔｈｙｌ　−２Ｈ−Ｌ４−
ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ）が得られる（収率３８．
７１）。

元素分析：理論値　Ｃ＝４９．６７％　１（＝４．１７チ　Ｎ＝６
．４３チ測定値　Ｃ＝４９．８７％　）Ｎ＝４．１４チ
　Ｎ＝６．４８％上記の如くして得られたｙ　＝　ｃｔ
そしてＲ＝　ＣＨｓの化合物Ｑｌ）１．４７．９が１．
８５１１１のニドキシメチレンマロン酸エチルエステル
（ｅｔｈｙｌ　ｅｔｈｏｘｙ″″ｍ５ｔｈｙｌ＠ｎｅｍ
ａｌｏｎａｔｅ　）と１２０℃で攪拌下１時間４５分以
上反応させられる。

５．４ｇのポリリン酸が次いで加えられ、そして１時間
温度は１６０℃に上げられる。該反応体は冷却されそし
て氷水で処理される。油が分離し、そしてそれは攪拌に
より壊される。

形成された固体はＰ遇により集められそして水で洗われ
そして何ら更なる精製なしに１０１１ＬｌのＮａＯＨＫ
　１０％濃度で導入され、そして１時間還流される。形
成されたナトリウム塩は該反応条件下では溶解性に乏し
くそして析出する。該反応体は冷却され、氷水に注がれ
そして１０チ濃度で塩酸で酸性化される。得られた生成
物はν別されそして水で洗われる。１．４５ｇ（収率６
８％）の量ＯＲ＝　ＣＨ３そしてＹ＝Ｃ１そしてｎ　＝
Ｏの化合物（１）の９−フルオロ−１０−クロロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（１，２，３デ〕（１，４’）−ベンゾチアジン−６−
カルゲン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ　−１０−ｃｈｌｏｒｏ
　−３−ｎｅｔｈｙｌ　−７−ｏｘ。

−２，３−ｄｌｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ　（
１，２，３ｄｅ）（１，４）−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｌ
ｎｅ　−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｅｌｄ　）が得
られる。

元素分析：理論値％Ｃ＝４９．７７　Ｎ＝２．８９　Ｎ＝４．４６
測定値チＣ＝４９．８１　Ｉ（＝２．９１　Ｎ＝４．４
９実施例１０゜Ｒ＝ＣＨＹ＝ＣＨ５−ＮＪそして０＝０の一般３〜式（Ｉ）の化合物の製造。

１．５ｇの量の化合物（転）（Ｙ＝Ｃ／＝そしてＲ＝Ｃ
Ｈ，）が７５チの濃度で酢酸中に懸濁される。それに３
０ダのＫＢｒが加えられ、そして、ｐｔ−カロメル電極
を備えた電位差計で反応を追いながら、酢酸中テトラ酢
酸鉛の０．０６５ＭＷＩ液が３０℃の温度で徐々和加見
られる。電位は４８０　ｍＶから約９０ゴのテトラ酢酸
鉛を加えた後１０１００Ｏ以上まで変化する。

浴媒は完全に蒸発させられそしてスルホキシドが一酢酸
から結晶化される。

以下の元素分析を有する１、３９ｇ（収率ｓ　ｓ、２　
％）の量ＯＲ＝　ＣＨ，そしてｙ　＝　ｃｔの化合物■
の９−フルオロ−１０−クロロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒ）”ｌ：ｌ−７Ｈ−ピｌｊ　）’　（
１，２，３ｒ〕［：１．４］ベンゾチアジン−１−オキ
シド−６−カル？ン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−１０−ｃｈ
ｌｏｒｏ　−３−ｍ＠ｔｈｙｌ　−７−ｏｘｏ　−２，
３−ｄｉｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ　［１，２
，３ｄｅ］（Ｌ−４）　ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ　
−１−ｏｘｌｄｏ　−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｌｃ　ａｃ
ｉｄ　）が得られる。

理論値　Ｃ＝４７．３５−　Ｎ＝２．７５−　Ｎ＝４．
２５％測定［［Ｃ＝４７．４１％　Ｎ＝２．６９チ　Ｎ
＝４．３６チＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　＝　１，０４８ｃｍ
　、　１，０３０ｃｍ。

０．７５Ｆの量のスルホキシド（７）が２．５ｄのＮ−
メチルビイラジンと共に１４０１ｄのトルエン中に懸濁
させられる。該反応体は１０時間還流されそして次いで
未だ温いうちｌＣＦ遇される。フィルター上に残る析出
物は出発物質で構成されている。Ｆ液から冷却により核
置換の生成物が析出し、そしてそれは濾過により回収さ
れる。蒸発により、追加の析出物が得られ、それはエタ
ノールで洗われ乾燥された後、前のものに合わされる。

総量０．４６ｇのＲ’＝　ＣＨ３の化合物（至）の９−
フルオロ−１０（：Ｎ−（Ｎ’−メチル）−ピにラジニ
ル〕−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３デ）　（１，４１ベンゾチアジ
ン−１−オキシド−ローカルビン酸塩酸塩（９−ｆｌｕ
ｏｒ。

−１０（Ｎ−（Ｎ’　−ｍｅｔｈｙｌ）　−ｐｌｐａｒ
ａｚｉｎｙｌ）　−３−ｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ　−
Ｌ３−　ｄｌｈｙｄｒｏ　−７Ｈ−ｐｙｒｌｄｏ　（１
゜２＠３　ｄｏ）　（Ｌ４　）　ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚ
ｉｎｅ　−１−ｏｘｌｄｏ　−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｌ
ｃ　ａｃｉｄ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　）が得ら
れる（収率４７チ）。

０．４９の量のスルホキシド塩酸塩（６）がジメチルホ
ルムアミドＩｌ′ｉ：ｍ解されそしてそれｌｃｏ、９７
ｇ（０，３５１ｎｌ）の三臭化リンが０−５℃で加えら
れる。反応は低温で２０分分間上進められる。該反応混
合体に２０プの水が加えられる。該反応体は蒸発させら
れそして固体の残渣は少量の水で次いでエタノールで洗
われる。

ｆ−）０．２９９の量のＲ＝ＣＨＹ＝ＣＨ，−モｆそして３″ ｎ　＝　０の化合物（１）の９−ｙｈオロ−ｘＯ−ＣＮ
−（Ｎ′−メチル）−ピペラジニルツー３−メチルーフ
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１゜２．
３デ）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボ／酸臭
化水素塩（９−ｆｌｕｏｒｏ　−１０−［Ｎ−（Ｎ’−
ｍｅｔｈｙｌ）−ｐｌｐｓｒａｚｌｎｙｌ］−３−ｍｅ
ｔｈｙｌ　−７−ｏｘｏ　−２，３−ｄｌｈｙｄｒｏ　
−７Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ　（１，２，３ｄｅ）　［：　１
．４　’］ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｋｎｅ　−６−ｃａｒ
ｂｏｘｙｌｌｅ　ａｃｉｄ　）が得られる（収率７０％
）。

元素分析：理論値　Ｃ＝４７．１７チ　Ｎ＝４．４０−　Ｎ＝９．
１７チ測定値　Ｃ＝４７．２４チ　Ｎ＝４．５３チ　Ｎ
＝９．２３％実施例１１゜Ｒ＝　ＣＨ，、Ｙ＝Ｆそしてｎ　＝０の一般式（１）の
化合物の製造。

４ｇのＪｌの２．３．４−三弗化二トロベンゼン（Ｊ、
Ａ、Ｃ，Ｓム、９４．１９５９に従って得られる）が６
．８ｇの硫化ナトリウム（ａｏｄｉｕｍ　ａｕｌｐｈｉ
ｄｅ　）と共に２時間９０℃で５０ｒＩＬｌのＭｅ　２
８０中で加熱される。該反応体は冷却され、不溶残渣は
戸別されそしてＦ液は蒸発させられる。得られた粗固体
（６，８９ｇ）は３０ＷＬｌの酢酸中２０．９のアイア
ンゲス）　（１ｒｏｎ　ｄｕ＠ｔ　）で処理される。こ
の混合体は、最初注意深く、次いで還流条件下１時間、
水浴中加熱される。該反応体は未だ温いうちに濾過され
、そして析出物は酢酸で洗われる。Ｆ液は高温で３７チ
の濃度で５−の塩酸で処理され、そし′ｃ８０℃で１時
間維持される。該反応体は水で薄められそして水酸化ナ
トリウムで中性化される。

該溶液はクロロホルムで抽出される。合わされたクロロ
ホルム相は硫酸ナトリウムで乾燥されそして蒸発させら
れる。蒸発による残渣は過剰のナトリウＡ　ｒｆ　（１
７ハイドライド（ｓｏｄｌｕｍ　ｂｏｒｏｈｙｄｒｌｄ
ｓ＋）でエタノール中５０℃で２時間還元される。エタ
ノールは蒸発させられ、残渣はクロロホルムで薄められ
そしてシリカダルカラムでノや一コレートされる。醒離
されたクロロホルムの蒸発後、０．８３ｇのＹ＝Ｆそし
てＲ＝　ＣＨ３の化合物０）の７．８−ジフルオロ−３
，４−ジヒドロ−３−メチル−２１（−１，４−インジ
チアジン（７，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ　−３，４−ｄｉ
ｈｙｄｒｏ　−３−ｍｅｔｈｙｌ　−２Ｈ−１，４−ｂ
ｅｎｚｏｔｈｉａｚｌｎｅ）が得られる。

元素分析：理論値　Ｃ＝５３．７２チ　Ｎ＝４．５１１％　Ｎ＝６
．９６％測定値　Ｃ＝５３．０２チ　Ｎ＝４．８３−　
Ｎ＝６．７８チ上記の如くして得られた０、　８３９の
量のＹ＝ＦそしてＲ＝　ＣＨ，の化合物（Ｉｆ）が実施
例９で述べられた如く同じゃ件、そして同じ方法で処理
される。

０．９５ｐ（収率７７チ）の量０Ｒ＝ＣＩ（、、Ｙ＝Ｆ
そしてｎ　＝Ｑの化合物（１）の９．１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３デ）　［：　１．４　］−］ベン！
チアソンー６−カル４Ｃン酸　９．１０−　ｄｌｆｌｕ
ｏｒｏ　−３−ｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏ　−２＊３−
　ｄｌｈｙｄｒｏ　−７ｆＩ　−ｐｙｒｌｄｏ（１，２
，３ｄ＠”ＩＣ１，４）　ｂｃｎｚｏｔｈｌａｚｉｎｅ
　−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｌａ　＆ｅｌｄ　）が得られ
る。

元素分析：理論直チＣ＝５２．５２　Ｉ（＝３．０５　Ｎ雪４．７
１測定匝チＣ＝５２．８６　Ｉ（＝３．１３　Ｎ＝４．
８４実施例１２゜ｒコ、Ｒ＝　ＣＩ、、Ｙ＝Ｈυそしてｎ　＝　０の化合物（１
）の製造。

実施例１０で述べられたと同様のプロセスによって、０
．９ｇの化合物荀（Ｙ＝ＦそしてＲ＝　ＣＨ，）が収率
８６％でスルホキシドに酸化される。０．８２９の量の
得られたスルホキシドが２５ｄのジメチルスルホキサイ
ドに懸濁されそして該＠濁液に１．８５ｇのＮ−エトキ
シカル？ニルビペラゾンが加えられる。該混合体性１時
間以上１４０℃に加熱される。反応体が酵解した後、析
出物が形成されそれは濾過により回収される。ｆ液は蒸
発させられそして残渣はエタノールとジメチルエーテル
で処理される。追加の析出物が得られ、そしてそれは前
のものと合わされる。総量０．９ｇ（収率７６　％　）
　ノＲ’　＝　ＣＨ，ＣＨ２０ＣＯｏ化合物（Ｋカ得う
ｈル。

元素分析：理論ＩＩｔ　％Ｃ＝５３．２０　Ｉ（＝４．９１　Ｎ＝
９．３０測定呟チＣ＝５３．３１　Ｈ＝４．８７　Ｎ＝
９．２３０、８５９の量の化合物＠　（Ｒ’＝　ＣＨ，
ＣＨ２０ＣＯ）が５０ｄのジメチルホルムアミドに懸濁
されそして３ｇの三臭化リンが該懸濁液にＯ−５℃で加
えられる。懸濁体はすみやかに溶解される。反応１０分
間後、該反応体に８０４の水が加えられる。１時間攪拌
後、析出物は濾過により集められそして５チ濃度で４０
ｍの水酸化ナトリウム中に直ちに移される。該混合体は
還流されそして３０分後に生成物は完全に溶解している
。冷却後、該反応体Ｆｉ２Ｎ塩酸でＰＨ２まで処理され
る。析出物は回収されそしてエタノールで洗われる。完
全な蒸発後、０．５５９１９（収率７４．３チ）のＲ＝
　ＣＨ３，ｙ＝ｌ′Ｎ（−ノセしてれ＝０の化合物（Ｉ）が塩酸塩として得られる。

Ｍ、９．３３９−３４４℃ 元素分析：理論は一〇＝５１．０６　Ｈ＝４．５４　Ｎ＝１０．５
１測定値チＣ＝５１．３Ｌ　Ｈ＝４．６０　Ｎ＝１０．
５９手続補正装置和６０年　４月１９日特許庁長官　志　賀　学　殿特許昭６０−３６２６１号２、　発明の名称抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体、この製造
法及びこれを用いた抗菌性医薬組成物３、　補正をする
者事件との関係　特許出願人名　称　メディオラヌム・ファルマセウテイシ・ニス、
アール、エル。

明細書第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　パトリチア・テルニ　イタリア国、ミラノ、ルド
ビコΦイル・モロ　５７

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記一般式（１）で示される抗菌作用のあるピリ
ドベンゾチアジン誘導体。〔記〕一般式〔Ｉ〕〔式中、Ｒは、水素原子又はＣＨ，−ｉ表わす。ｎは０．１又は２である。Ｙは塩素原子、フッ素し、Ｒ
１は、それぞれかハロゲン原子又はヒドロキクル基で置
換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数２〜６のアルケニル基、アリールアルキル基、アリー
ルアルキルカルがニル基、アル中ルカルゴニル基、及び
アル中ルオキシカルがニル基よル選ばれる基を表わす。）を表わす。〕（２）下記一般式（１）で示される抗菌
作用のあるピリドベンゾチアジン酵導体の製造法であっ
て、第１段の反応操作群によって下記一般式〔］〕で示
さｔＬる７−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを調製し、この化合
物にエチルーエトキシメチレンマｐナートによる処理を
旅し並びにポリリン酸による閉環反応を行わせしめてエ
チル−９−フルオロ−１０−ハロゲノ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（Ｌ２１３
−　ｄｏ　）　１−４−ベンゾチアジン−６−カルがキ
シラードを生成せしめ、これを加水分解して相応する奴
にし次いで酸化してスルホ牟シトとした後、とのスルホ
午シトにピペラジｙ星のアミンを作用させて核置換反応
を行わせしめ、得られる反応生成物を還元して相応する
チオエーテルを得ることを特徴とする抗菌作用のあるピ
リドベンゾチアシン誘導体の製造法。〔記〕一般式（１）〔式中、Ｒは、水嵩原子又はＣＨ，−を表わす。ｎは０．１又は２である。Ｙは塩Ｘ原子、フッ素し、８
は、それぞれがハロゲン原子又はヒト嚢中シル基で置換
されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
２〜６のアルケニル基、アリールアルキル基、アリール
アルキルカルがニル基、アル中ルカルｌニル基、及びア
ルキルオ中りカルがニル基よル選ばれる基を表わす。）
ｔ−表わす。〕一般式〔…〕（式中、Ｒ及びＹは前述の意味を有する。）（３）第１
段の反応操作群は、３−クロ０−４−フルオロアニリン
全チオシアｙ酸カリクム及び臭素単体と反応せしめて得
られる生成物を、ジスルフィドを得るためＮ亀ＯＨで処
理し、次いでモノクロルアセトン及びＫＯＨによる処理
と引続くエタノール中でのＮａＢＨ４による処理’ｋｉ
ｆｉして７−フルオロ−８−りｐロー３，４−ジヒドロ
−３−メチル−２Ｈ−１＃４−ベンゾチアジンを得るこ
とよシ成る特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌作用の
あるピリドベンゾチアジン酵導体の＆！造法。（４）第１Ｒの反応操作群は、３−クロロ−４−フルオ
”７ニリンをチオファン酸カリクム及び臭素単体と反応
せしめて得られる生成物を、ジスルフィドを得るためＮ
ａＯＨで処理し、次いでモノクロル酢酸ナトリウムによ
る処理と引続〈テトラヒドロフラン中でのＬｉＡｌＨ４
による処理を施して７−フルオロ−８−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｉ（−１，４−ベンゾチアジンを得るこ
とより成る特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌作用の
あるピリドベンゾチアシン誘導体の製造法。（５）　第１段の反応操作群は、３−クロロ−４−フル
オロアニリン上スルホシアン酸カリウム及び臭素単体と
反応せしめて得られる生成物を、ジスルフィドを得るた
めＮａＯＨで処理し、次いで１−プロモー２−クロロエ
タン又は１．２−ジクロロプロパンによる処理ヲ施して
７−フルオロ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンを得ることよシ成る特許請求の
範囲第（２）項記載の抗菌作用のあるピリドベンゾチア
シン誘導体の製造法。（６）第１段の反応操作群は、２，３．４−　）リフル
オロニトロベンゼンｆ　Ｎａ□Ｓで処［して−／スルフ
ィドを生成せしめ、これに鉄粉及び酢酸による処理次い
でＨＣｌによる処理を施し、得られる生成物をモノクロ
ルアセトン及びＫＯＨで処理し、引続きエタノール中で
ＮａＢＨ４で処理して７．８−ジフルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを
得ることよシ成る特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌
作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体の製造法。（７）第１段の反応操作群は、２，３．４−　）リフル
オロニトロベンゼンｔ−Ｎａ２Ｂで処理してジスルフィ
ドを生成せしめ、これに鉄粉及び酢酸による処理次いで
ＨＣｌによる処理ヲ施し、得られる生成物をモノクロル
酢酸ナトリウムで処理し、引続きテトラヒドロフラン中
でＬ　Ｉ　Ａ１．Ｈ４で処理して７，８−ジフルオロ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを得
ることよシ成る特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌作
用のあるピリドベンゾチアシン誘導体の製造法。（８）一般式〔川〕で示される化合物のエチル−エトキ
シメチレンマロナートによる処理を、溶媒の存在下又は
不存在下で、８０〜１６０℃の範囲の温度で行なう特許
請求の範囲第（２）項記載の抗菌作用のあるピリドベン
ゾチアジン誘導体の製造法・（９）加水分解による生成
物である酸の酸化を、酢酸から成る反応媒質中で四酢酸
鉛又は過酸化水素を用いて行なう特許請求の範囲第（２
）項記載の抗菌作用のあるピリドベンゾチアジン誘導体
の製造法・ αＱ　求核置換反応は、非極性の非プロトン性溶媒中又
は極性の非プロトン性溶媒中で、７０〜１６０℃の範囲
の温度で行われる特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌
作用のあるピリドベンゾチアシン誘導体の製造法。（１１）　請求核置換反応生成物の還元は、ジメチルホ
ルムアミド中で三臭化リンを用いて、５℃以下の温度で
行われる特許請求の範囲第（２）項記載の抗菌作用のあ
るピリドベンゾチアジン誘導体の製造法。（２）　下記一般式［Ｉ）で示されるピリドベンゾチア
シン誘導体の少なくとも１種を含有することを特徴とす
る抗菌性医薬組成物。〔記〕一般式（１）〔式中、Ｒは、水素原子父はＣＨ，−ｉ表わす。ｎは０．１又は２である。Ｙは塩素原子、フッ素Ｒ１は
、それぞれがハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
〜６０アルケニル基、アリールアルキル基、アリールア
ルキルカルゴニル基、アルギルカルがニル基、及びアル
ギルオキシカルがニル基よシ選ばれる基を表わす。）を
表わす。〕