JPH03133983A - 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可
溶化法に関する。ざらに詳細には、一般式、 「式中、Ｒは、水素原子を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
てもよい低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキル
アミノ基を；Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、保護
されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、保護さ
れていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい
アミン低級アルキル基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ低級アルキル基、ジー低級アルキルアミノ低
級アルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ４は、水
素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保
護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
ルキリデン基およびＲ４が結合する炭素原子とともにシ
クロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基
を；Ｘは、ハロゲン原子を：およびＡは、酸素原子もし
くは硫黄原子または低級アルキル基で置換されていても
よいイミノ基を示す。」で表わされる新規なピリドンカ
ルボン酸またはその塩に、カルシウム塩を添加すること
を特徴とする新規なピリドンカルボン酸またはその塩の
可溶化法に関する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は、１０位に置換さ
れていてもよいシクロプロピル基が結合しているところ
に構造的特徴を有する新規な化合物であり、グラム陰性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有するものである。本発明は、
上記一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の可溶化法に関
する。

［従来の技術］ 従来のピリドンカルボン酸およびその塩の可溶化法とし
て、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成分
とする金属化合物を添加する方法が知られている（特開
昭６３−１８８６２６号）が、カルシウムを構成成分と
する金属化合物を添加する方法は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 一方、前記した新規な一般式［Ｉ］の化合物およびその
塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、ざら
に溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の実情に鑑み、一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で可
溶化する技術について研究した結果、本発明を完成する
に至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子とは、たとえば、フッＰＩ子、塩衆原子、臭素
原子またはヨウ素原子を：アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜１ｏ
アルキル基を：低級アルキル基とは、たとえば、上記し
たアルキル基のうちＣアルキル基を：アルコキシ基とは
、１〜５ たとえば、−〇−アルキル基（アルキル基は、上記した
Ｃ　　　アルキル基を示す。）を；低級ア１〜１０ ルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチル
アミノまたはプロピルアミノなとのＣアルキルアミノ基
を；ジー低板アルキル１〜５ アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノなどのジーＣ
アルキルアミノ基を；アミノ低級ア１〜５ ルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル
またはアミノエチルなどのアミノ−Ｃ１〜５アルキル基
を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば
、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルア
ミンメチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルアミ
ノエチルなどのＣアルキルアミノ−Ｃアルキル １〜５　　　　　　　　１〜５ 基をニジー低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、た
とえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル
、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミンプロピル
などのジーＣアルキル１〜５ アミノ−Ｃアルキル基を：ヒドロキシ低級１へ５、 アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ
−〇　　　アルキル基を；ハロゲノ１〜５ 低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモ
メチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエ
チル、ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはクロロ
プロピルなどのハロゲノ−Ｃアルキル基を；低級アルキ
リデン基とは、１〜５ たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたは
イソプロピリデンなどのＣアルキリ１〜５ デン基を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘ
キサンなどのＣシクロアルカ３〜６ ン環をそれぞれ意味する。

以下に、本発明の詳細な説明する。

Ｒ３のカルボキシル保護基としては、たとえば、接触還
元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理する
ことにより脱離するエステル形成基、または生体内にお
いて容易に脱離するエステル形成基、または水もしくは
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特開昭５
９−８０６６５号に記載された通常のカルボキシル保護
基などが挙げられる。

Ｒ２およびＲ３におけるアミノ基、低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル
、ベンジルおよび特開昭５９−８０６６５号に記載され
た通常のアミノ保護基などが挙げられる。

また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４におけるヒドロキシル基お
よびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常
当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水
またはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルなど
の特開昭５９−８０６６５４に記載された通常のヒドロ
キシル保護基などが挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、
臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸
、クエン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩：メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンス
ルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば
、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩
；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金
属との塩：アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フ
ェネチルアミン、１−エフエナミンまたはＮ、Ｎ−−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
などを挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明方法は、それらすべての
異性体に対しても適用することができ、また、溶媒和物
、水和物およびすべての結晶形にも適用することができ
る。

また、本発明において使用されるカルシウム塩としては
、グルカル融カルシウムなどのＤ−糖駿カルシウム塩、
塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸二す１〜リ
ウムカルシウム、グルコン酸力ルシウムなどの医薬品の
添加物として許容されるカルシウム塩が挙げられ、とり
わけ、塩化カルシウムが好ましい。これらカルシウム塩
は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に対して、モル
比で０．１〜５０倍モル添加すればよい。

また、塩基性物質を加えることが好ましく、その塩基性
物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の無機塩基；エタノールアミン、トリスヒドロキシメチ
ルアミノメタンなどのアルカノールアミン類：エチレン
ジアミンなどのジアミン類；アルギニンなどの塩基性ア
ミノ酸類：Ｎ−メチルグルカミンなどの糖誘導体などの
有殿塩基が挙げられ、とりわけ、Ｎ−メチルグルカミン
が好ましい。これら塩基性物質は、一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩に対して、モル比で０．１〜１５倍モル
、好ましくは、０．３〜５倍モル添加すればよい。

本発明方法は、たとえば、つぎのように実施することが
できる。一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を水に懸濁
させ、カルシウム塩を添加した後、必要に応じｐＨ調整
して溶解させ、液剤を得ることができる。また、上記溶
液を凍結乾燥し、用時溶解型の製剤とすることができる
。本発明方法による製剤は、溶解時にｐＨ４，５〜１０
．５、好ましくは、ｐＨ５，５〜９．５の範囲になるよ
うに調整される。

本発明方法は、主として注射用、点眼用、点耳用、魚の
用または経口用の製剤に適用することができる。製剤調
製の際には、薬学的に許容される補助剤をざらに添加し
てもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤
、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、無痛化剤または等張
化剤などが挙げられる。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法に
ついて説明する。

一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、通常、公知の方
法を組み合わせることによって１昇ることができるが、
たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造する
ことができる。

（以下余白） ［ＩｂＬまたはその塩 ［Ｉａ］またはその堪 ［ＩＣ］またはその塩 「式中、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、前記したと同様の
意味を：Ｒ１ａは、水素原子またはＲ３と同様のカルボ
キシル保護基を：Ｒ１ｂは、Ｒ３と同様のカルボキシル
保護基を；Ｒ２ａは、水素原子またはＲ２と同様のハロ
ゲン原子を；Ｒ２ｂは、Ｒ２と同様のアルコキシ基また
は保護されてい、でもよいヒドロキシ、ル基を：Ｒ２Ｃ
は、Ｒ２と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジー低級
アルキルアミノ基を：Ｒ５は、水素原子またはＲ２およ
びＲ３で述べたと同様のアミノ保護基を示す。」 一般式［ｎ］、［１１］、［ＩＶ］、［Ｖｌ、［Ｖ１］
、［Ｖｌ［］、［■］、［Ｉａ］、［Ｉｂ］および［Ｉ
ｃ］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩
で説明したと同様の塩が挙げられる。

ついで、各工程について説明する。

（１）　　一般式［Ｉ［１’ｌの化合物またはその塩は
、−般式［ＩＩ］の化合物またはその塩を通常当該分野
で知られているケトエステル化反応に付すことによって
得ることができる。

（１）　　たとえば、−服代［ｎｌの化合物またはその
塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤
で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナト
リウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応
させ、含水溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリ
フルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱
離および脱炭酸反応に付すことによって、−服代［１１
１］の化合物またはその塩に誘導することができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ニジオ
キサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、−服代［Ｉ［
］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好まし
くは、１〜３倍モルである。

この反応は、通常、−５０〜１００℃で、５分〜３０時
間実施すればよい。

（１１）別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・
インターナショナル・エデイジョン・イン・イングリッ
シュ（Ａｎｇｅｗ、　ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　
Ｅｎｇ　１．　）第１８巻、第７２頁（１９７９年）に
記載の方法に準じて、−服代［ｎｌの化合物またはその
塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ、Ｎ−一カルポニ
ルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン
酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、−服代［
ＩＩ］の化合物またはその塩を得ることもできる。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（１）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾール ロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、−服
代［ｎｌの化合物またはその塩に対して、それぞれ等モ
ル以上、好ましくは、１〜２倍モルでおる。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜
８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）　（ｉ）　　−服代［Ｖ］の化合物またはその塩
は、−服代［Ｉ［１］の化合物またはその塩に、無水酢
酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応
させた後、−服代［ＩＶ］の化合物またはその塩（光学
活性な一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩を使用すれ
ば、光学活性な一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸また
はその塩へ誘導することができる。）を反応させること
によって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類ニジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール
、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノー
ルおよびプロパツールなどのアルコール類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲシ
化炭化水素類：Ｎ，ＮージメチルホルムアミドおよびＮ
．Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。

オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量は、
−服代［Ｉ［１］の化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜１０倍モルである
。

この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、５０〜
１５０℃で、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−服代［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−服代［ＩＶ］の化合物またはその塩を
一般式［ＩＩＩ］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上使用し、通常、０〜１００℃、好ましくは、１Ｏ
−Ｓ−６０℃で、２０分〜３０Ｒ間実施すればよい。

（１１）別法として、−服代［１１１］の化合物または
その塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルア
セタールなどのアセタール類を反応させた後、−服代［
１ｖ］の化合物またはその塩（光学活性な一般式［１ｖ
］の化合物またはその塩を使用すれば、光学活性な一般
式［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその塩へ誘導する
ことができる。）を反応させて、−服代［Ｖｌの化合物
またはその塩へ誘導することもできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（２）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

アセタール類の使用量は、−服代［１［１］の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約ｉ、
ｏ〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、５０〜
８５℃で、２０分〜５ｏａｉ！間実施すればよい。

ついで、−服代［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−服代［ＩＶ］の化合物またはその塩を
一般式［ｍ］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、Ｏ〜１００″Ｃ１好ましくは、１０〜
６０℃で、２０分〜３０時゛間実施すればよい。

（３）　　−服代（Ｖｌ　］の化合物またはその塩は、
−服代［Ｖｌの化合物またはその塩を、フッ化塩もしく
は塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことに
よって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６よびＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。

この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、
たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムなど
が挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙
げられ、それらの使用量は、−服代［Ｖｌの化合物また
はその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、
１．０〜１．５倍モルである。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（４）　（ｉ）　　−服代［Ｉａｌの化合物またはその
塩は、−服代［ｖ１］の化合物またはその塩を、フッ化
塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付
すことによって得ることができる。

この反応は、前述の（３）で説明した閉環反応と同様の
反応条件で＊施すればよい。

（ｉｎ　　別法として、−服代［Ｉａｌの化合物または
その塩は、−服代［Ｖｌの化合物またはその塩を、フッ
化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に
付すことによって得ることもできる。

この反応で所望によって用いられるフッ化塩または塩基
の使用量は、−服代［Ｖｌの化合物またはその塩に対し
て、それぞれ２倍モル以上である。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（５）　　−服代（Ｉｂ］の化合物またはその塩は、塩
基の存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子であ
る一般式［Ｉａｌの化合物またはその塩に、−服代［Ｖ
Ｉ］のアルコール類またはその塩を反応させることによ
って得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類ニジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドお゛よびＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で所望に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる
。

一般式［ＶＩ］のアルコール類またはその塩および所望
に応じて用いられる塩基の使用量は、Ｒ２ａがハロゲン
原子である一般式［Ｉａ］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上で必る。

この反応は、通常、０〜１５０℃で、１０分〜２０時間
実施すればよい。

（６）　　−服代［ＩＣ］の化合物またはその塩は、塩
基の存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子であ
る一般式［Ｉａ］の化合物またはその塩に一般式［■］
のアミン類またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば
、前述の（５）と同様の溶媒が挙げられる。

また、この反応で所望に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは
水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられ
る。

−服代［■］のアミン類またはその塩の使用量は、−服
代［Ｉａ］の化合物またはその塩に対して、好ましくは
、２〜１０倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式［■コのアミン類またはその塩の使用量を
減らすことができる。

この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、１５〜
１００℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

また、−服代［工］の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲン
化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わ
せることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に変換することができる。

一般式［ＩＩ］、［１］、［ＩＶ］、［Ｖコ、［ＶＩ］
、［ＶＩ］および［■］の化合物において、アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は
、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき
、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離する
ことができる。

−服代［Ｉ］の化合物またはその塩を製造するための原
料である一般式［ｎ］の化合物またはその塩は、新規化
合物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたが
って合成することができる。

（ｉＸ下余白） ［１［ｃｌまたはその塩 １式中、Ｒｌａ、　Ｒｌｂ、　Ｒ２ａ；１３ヨＵＸハ、
ＪｆＪ記シたと同様の意味を有し：Ｒ１０は、Ｒ３と同
様のカルボキシル保護基を；Ｒ３ａは、水素原子または
Ｒ３と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキル
アミン基、°保護されていてもよいアミノ低級アルキル
基、保暉されていてもよい低級アルキルアミノ低級アル
キル基、ジー低級アルキルアミノ低級アルキル基もしく
は保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を：
Ｒ３ｂは、Ｒ３と同様の低級アルキル基を：Ｒ３ｃは、
水素原子またはＲ３と同様の低級アルキル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［ＸＩ］　ｔｒｃｕｔ　［ＸＶＩ］　（
７）化合物もしくはそれらの塩において、２つのＲｌＣ
は同一または異なっていてもよい。

一般式［ＩＸ］、［ＸＩ］、［店］、Ｅ店］、［ＸＶ］
　　、　［Ｘ　Ｖｌ　］　　、　［Ｘ　ＶＩ［コ　、　
［ＸＭＩｌ］　　、［ＩＩａｌ、［ＩＩｂ］および［Ｉ
Ｉｃコの化合物の塩としでは、−服代［、Ｉ　］の化合
物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−服代［Ｘ］および［Ｘ［］の化合物の活性メチ
レンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、
リチウムなどのアルシカリ金屈との塩が挙げられる。

一般式［ＩＸ］の化合物またはその塩を米国特許用３．
５９０．０３６号に、記載の方法に準じて、−服代［Ｘ
］の化合物またはその塩と反応させることによって、−
服代［ＸＩ］の化合物またはその塩に誘導し、これを通
常の方法によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、つ
いで、カルボキシル保護基を導入することによって、−
服代［ＸＩＩ］の化合物またはその塩に誘導することが
できる。

これをケーミシエφベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　
）第９９巻、第２４０７頁（１９６６年）に記載の方法
に準じて、−服代［ＸＩ］の化合物またはその塩に誘導
することができる。

ざらに、−服代［Ｘｌｌ１］の化合物またはその塩をジ
アゾアルカンと反応させることによって、一般式［Ｘ　
ＩＶ　］の化合物またはその塩に誘導することができる
。

一般式［ｎａ］の化合物またはその塩は、−服代［ＸＶ
Ｉの化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、ア
ミノ化反応、クルチウス（Ｃｕｒｔ　１ｕｓ）反応もし
くはアルキル化反応などの自体公知の反応に付すことに
よって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることに
よって得ることができる。

−服代［ＩＩｂ］の化合物またはその塩は、−服代［Ｘ
Ｉｎ１の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱
保護および脱炭酸反応に付すことによって、−服代［Ｘ
　Ｖｌ　］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、こ
れをジアゾアルカンと１，３−双極子付加反応を行い、
ざらに加熱脱窒素反応させることによって得ることがで
きる。

また、別法として一般式［ｌＩｂ１の化合物またはその
塩は、通常の方法によって、−服代［店］の化合物もし
く、１１その塩または一般式［習］の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、−服代［ＸＶ
Ｉの化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常
の脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる
。

−服代［Ｘ　Ｖｌ　］の化合物またはその塩を臭素化ま
たは塩素化反応に付した後、たとえば、ＤＢすなどの塩
基を作用させ、ついで、−服代［Ｘ］の化合物またはそ
の塩を反応させ、−服代［Ｘ　Ｖｌ［］の化合物または
その塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱
炭酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入す
ることによって、服代［Ｘ■］の化合物またはその塩に
誘導することができる。ざらに、−服代［Ｘ■］の化合
物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反
応、クルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体
公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を
適宜組み合わせることによって、−服代［Ｉ［Ｃ］の化
合物またはその塩を得ることができる。

ざらに、−服代［ＩＸ］、［ＸＩ］、［Ｘ［］、［Ｘ１
１］、［■］、［ＸＶＩ、［ＸＶＩ］、［ＸＶＩ［］、
ｌ−；よび［Ｘ■］の化合物において、アミノ基、ヒド
ロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あ
らかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反
応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離すること
ができる。

上記した各反応において、異性体（たとえば、光学異性
体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、こ
れらすべての異性体を使用することができ、また、水和
物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することがで
きる。

上記した各反応において、各々の生成化合物がアミノ基
、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保ｆｆ１ｌを脱
離することもできる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの
常法にしたがって単離精製することができる。

一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に本発明方法を適用
して医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される担
体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤（溶液または
用時溶解型）、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤な
どに調製すればよい。

また投与方法、投与量および投与回数は患者の年齢、体
重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成
人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点
眼、直腸部位への投与など）的投与により、０．１〜１
００　ｍｙ／ＫＶ８を１〜数回に分割して投与すればよ
い。

［実施例］ つぎに、本発明を実施例を苧げて説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１ （ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７日−ピリドＮ、２．３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン１１０．０ｇ、無水塩化カル
シウム１．６７ｇ、Ｎ−メチルグルカミン６．２５９お
よび注射用蒸留水適量を用いて、全徂で２５０ｍ１とな
るように調製した溶液（ｐｌ−１８，９）を、メンブラ
ンフィルタ−＜０．２２１ＩＩｎ＞で滅Ｅｐ過した後、
２，５ｄずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用
粉末剤を得る。

つぎに、本発明方法を適用することによる一般式［Ｉ］
の化合物の溶解度試験について述べる。

皿簾底試囚 試験化合物 Ａ　：　　（ｓ）−１０−（１−アミノシクロ１０ピル
）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７日−ピリド ［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸 試験例１ 大過剰の化合物Ａを、塩化カルシウム水溶液（０，０８
モル／Ｊりに懸濁させ、激しく撹拌した後、２５℃で一
昼夜放置する。ついで、メンブランフィルタ−（０，２
２炊ｉ）、で濾過した後、ン戸液中の試験化合物Ａの含
量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、溶解度を求
めた。なお、対照として、塩化カルシウム水溶液のかわ
りに、蒸留水に大過剰の試験化合物Ａを懸濁させ、同様
にして炉液中の試験化合物Ａの含量を測定し、溶解度を
求めた。

その結果を表−１に示す。

表−１ 試験例２ 大過剰の試験化合物Ａを、Ｎ−メチルグルカミン水溶液
（０，３０モル／ｉ）に懸濁させ、この懸濁液にＮ−メ
チルグルカミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液
（０，１６モル／１）を加え、激しく撹拌した後、２５
℃で一昼夜放置する。ついで、メンブランフィルター（
０，２２１ＩＩｎ＞でｉ濾過した後、炉液中の試験化合
物Ａの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、溶
解度を求めた。なお、対照として、Ｎ−メチルグルカミ
ン水溶液（０，１５モル／ｉ）に大過剰の試験化合物Ａ
を懸濁させ、同様にして炉液中の試験化合物Ａの含量を
測定し、溶解度を求めた。

その結果を表−２に示す。

表−２ ［発明の効果］ 以上の結果から、本発明方法を適用することによって、
−ｉ式［Ｉ］の化合物またはその塩の溶解性が著しく改
善されることから、−服代［Ｉ］の化合物またはその塩
を医薬として投薬する上において経口投与のみならず非
経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層容易
となることが理解できる。

つぎに、−服代［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法を
参考例を挙げてざらに詳細に説明する。

なお、参考例中で用いられる記号は、それぞれつぎの意
味を有する。

Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｚ：ベンジルレオキシ力ルボニル ＋　：　ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＴＨＰ：　２−
テトラヒドロピラニル ＴＦＡニトリフルオロ酢酸 ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド Ｄ２０二重水 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に
ことわらない限り、キーセルゲル６０．アート７７３４
（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６ｏ、＾ｒｔ、　７７３４、メ
ルク社製）を用いた。ざらに溶離液における混合比は、
すべて容量比である。

（以下余白） 参考例１ ６０％水素化ナトリウム１０．２ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５００ｄに懸濁させ、水冷下、マロン酸ジ
ーｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．０ｇを１時間を要し
て滴下し、同温度で１０分間撹拌した後、ペンタフルオ
ロ安息香酸メチルエステル４８．０９を加え、空温で２
時間撹拌する。反応液を水１１および酢酸エチ・ル４０
Ｍの混合液に加え、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後、有
Ｒ層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をトリフルオ
ロ酢１　ｉｓ。

ｄに溶解させ、空温で２０時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル２００
ｄおよび水６００ｍ１を加え、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水１／ＩＭ酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にトルエン５０ｄを加え、１
．５時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶をｉ戸数すれば、４
−カルボキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル３１．３ｇ（収率５５．５％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジ　１７３５．１７２０（ｓ
ｈ）Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−カルボキシメチル−２，３，５−１〜リフルオロ
安息香酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　ｖ　　１７１０Ｃ＝Ｏ 参考例２ ４−カルボキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオ
ロ安息香酸メチルエステル３１．３ｇをジエチルエーテ
ル５０ｍ１に溶解させ、空温でジフェニルジアゾメタン
−石油エーテル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下す
る。析出結晶を戸取すれば、４−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメチル−２゜３．５．６−テトラフルオロ安息
＠酸メチルエステル４８．６９　（収率９５．７％）を
得る。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−１ニジ　１７３０Ｃ：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．
５−トリフルオロ安息香酸エチルエステルＩＲ（にＢｒ
）ｃｍ−１ニジ　１７３０Ｃ＝Ｏ 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．５
．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル４８．６
９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４８６威に溶解させ
、パラホルムアルデヒド３．５４９およびナトリウムメ
チラート６１ｍｇを加え、空温で２時間撹拌する。反応
液に酢酸エチル３００ｄおよび水８００ｍ１を加え；有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１０
：１）で精製すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチル）−２，３，５゜６−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３５．０１ｊ（
収率６７．０％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　ｌ）　　　１７３５Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル −１゜ ＩＲに−ト＞ｃｍ、νｃ＝ｏ　１７２０参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル３５．０９を塩化メチレン１７５ｍ１
に溶解させ、水冷下、メタンスルホニルクロリド７．９
ｇを加えた後、トリエチルアミン１６．８９を１０分間
を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。反応液に水
２００威を加え、２Ｎ塩酸で１）Ｈｌに調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルビニル テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３３、Ｏｇ（収
率９７．９％）を）ｑる。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　：　ｖ　　　１７３０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；　ｖ　　　１７２０Ｃ＝０ 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２
，３，゛５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル３．
０８９をジエチルエーテル３０ｍ１に溶解させ、水冷下
、Ｎ−メチル−Ｎ−二トロソウレア２．０９から調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、変温
で１２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン３０ｍｆｆに溶解させ、６０℃で１
時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）で
精製すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
−２−メチルビニル）−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル２．９０９　（収率９１．２％）を
得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例６ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２
，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
３，２ｇをアニソール１５ｒｎ１に溶解させ、トリフル
オロ酢酸１５ｍ１を加えた後、変温で１時間撹拌する。

減圧下に反応液を濃縮し１．得られた残留物にｎ−ヘキ
サン２０威を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７，５に調整した後、水層を分取する。分取した水層
に酢酸エチル５０ｄを加え、６Ｎ塩酸でＩ）Ｈｌに調整
した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去すれば、４−（１−力ルボキシビニル）−
２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル１゜９ｇ（収率９５．０％）を得る。

−１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ、νｃ＝ｏ　１７３０，１６９５同
様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−カルボキシビニル トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−１；ν　１７１０，１６９５（Ｓ
ｈ）Ｃ＝Ｏ 参考例７ ４−（１−カルボキシビニル ６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３．０３を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０威に溶解させ、１３
０〜１４０℃で１．５時間撹拌する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン二〇ーヘキサン＝１＝１）で精製すれ
ば、２，３，５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息
香酸メチルエステル２、０９（収率７９，１％）を得る
。

ＩＲ　にート）　ｃｍ−１ニジ　　１７４０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０２、３．５−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチ
ルエステル ＩＲ　にート＞ｃｍ−’ニジ　　１７２０Ｃ＝Ｏ 参考例８ ２、３．５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息香酸
メチルエステル２８０ｇをジエチルエーテル１０ｍｌに
溶解させ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−二トロソウレア３
．０９から調製した、ジアゾメタン−ジエチルエーテル
溶液を加え、変温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をキシレン１５ｍｌに溶解させ
、１時間還流する。

ついで、減圧下に反応液を濃縮すれば、４−シクロプロ
ピル−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル２．１９　（収率９９．１％）を得る。

ＩＲにート）　ｃｍ”　：　シ１７３５Ｃ；Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−シクロプロピル−２．３．５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル ＩＲにート）Ｃｍ−１ニジ、。’１７１５参考例９ ６０％水素化ナトリウム３．７ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３３０　ｍｆ！に懸濁させ、水冷下、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウム２０．２ｇを加え、空温で
１時間撹拌した後、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルビニル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息
香酸メチルエステル３３．０ｇを加え、同温度で２時間
撹拌する。反応液に酢酸エチル・３０ｈｔ）および水９
００ｄを加え、２Ｎ塩酸でｌ）１′１１に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ルル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル２２．５ｇ（収率６６．１％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　；　ｖ　　　１７３５Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル 香酸エチルエステル ＩＲ　（にＢｒ）ｃｍ−１：　ｖ　　１７２５Ｃ＝Ｏ ｏ４−　（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メ
チルシクロプロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル ＩＲにート）　ｃｍ−１；　シ１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例１０ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル２２．　５　９をアニソール６０ｄに溶解さ°
せ、トリフルオロ酢Ｍ８０ｍｆ！を加え、空温で２時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ｎ−ヘキサンを加えて結晶をン戸数すれば、４−（１−
カルボキシシクロプロピル）−２、３，５．６−テトラ
フルオロ安息香酸メチルエステル１２．７ｇ（収率８８
．８％）を得る。

ＩＲ　（　ＫＢｒ）ｃｍ−’　ニジ　１７４５，　１６
９０Ｃ；Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息＠酸エチルエステルＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｒｉ−１ニジ１７１５．１６８５Ｃ：０ ０４−（１−カルボキシ−２−メチルシクロプロピル）
−２．３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　ニジ　１７１５，１６９０Ｃ
＝Ｏ 参考例１１ ４−（１−カルボキシシクロプロピル ３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル５
００ｍＪをバーナー直火で約２０秒間反応させ、脱炭酸
を完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−シクロプ
ロピル−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル２１０ｍｆｆ　（、収率４９．５％）を１昇
る。

同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２．３．５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例８で得られたものと一
致した。

参考例１２ ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル９
．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解
させ、氷冷下、クロル炭酸エチル４．０’ｊａよびトリ
エチルアミン３．７９を加え、同温度で３０分間撹拌す
る。ついで、水冷下、アジ化ナトリウム２．６９を加え
、同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチル１５０
ｍｆｌおよび水３００威を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調
整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をジオキリン９０ｍおよびベン
ジルアルコール８．１９に溶解させ、１時間還流する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロビ
ル）−２、３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル１０．６ｇ（収率８６．９％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”’　；　シ１７４０，１７００
Ｃ：０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；ν　１７３５．１７００Ｃ
＝Ｏ ｏ４−（’ｌ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルシクロプロピル）−２．３，、５−トリフルオロ
安息香酸エチルエステル ＩＲ　にート）　ｃｍ−’　：　シ１７１０Ｃ：Ｏ 参考例１３ （１）　　２．３．５−トリフルオロ−４−ビニル安息
香酸エチルエステル１５．６５　９を塩化メチレン１Ｂ
０ｒｒＩｌに溶解させ、臭素１１．４ｇを加え、空温で
３時間撹拌する。反応液に水１００　ｍＩ２を加えた後
、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メ
チレン１００ｄに溶解させ、水冷下、１、８−ジアザビ
シクロ［５．４．０１ウンデク−７−ニン２０．７ｇを
加え、空温で１時間撹拌する。

反応液に水１００−を加え、２Ｎ塩酸でｌ）８　１．５
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｄに溶解
させる。

（２）　　６０％水素化ナトリウム１．９０９をＮ．、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｄに懸濁させ、水冷下
、マロン酸ジーｔｅｒｔーブチルエステル１０．１５ｇ
を１５分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。

この反応液に水冷下、（１）で得られたＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液を５分間を要して滴下し、空温で１
２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル２５０ｄおよび水
３００ｄの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水ｔｉ酸マグネシウムで乾
燥ざぜる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製す
れば、４−（２，２−ジーｔｅｒｔーブトキシカルボニ
ルシクロプロピル エチルエステル１２．６９ｇ（収率４２，０％）を得る
。

−１。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ．νｃ＝ｏ　１７２０（ｓｈ）、１
７１０参考例１４ ４−（２，２−ジーｔｅｒｔーブトキシカルボニルシク
ロプロピル）−２，’３．５ートリフルオロ安息香敢エ
チルエステル９．３９にトリフルオロ酢酸１８７を加え
た後、空温で１２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をバーナー直火で約２０秒間反応さ
せ、脱炭酸を完結させる。得られた残留物にジエチルエ
ーテル１００ｍｌおよび水２００　Ｉｄを加え、１０％
炭酸ナトリウム水溶液でＩ）１１９、５に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にジエチルエーテル１０
０　ｄを加え、２Ｎ塩酸でｐｌｌｌ．５に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水Ｉａ酸マグネシウムで乾燥さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−
カルボキシシクロプロピル）−２．３．５−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル３．３０９　（収率５４．７
％）を得る。

−１。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ，νｃ＝ｏ　１７２５（Ｓｈ）、１
７００参考例１５ ４−（２−カルボキシシクロプロピル ３、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１、００
９を酢ｌｔｅｒｔーブチル１０ｍｌに溶解させ、７０％
過塩素酸水溶液０．２戒を加え、空温で１時間撹拌する
。反応液に酢酸エチル４０ＩＩＩＩｌおよび水２０ｄを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：トル
エン＝１：１）で精製すれば、４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルシクロプロピル エチルエステル０．８１９（収率６８．１％）を１ｑる
。

ＩＲにート）　ｃｍ”　：　ｖ　　　１７２０Ｃ：Ｏ 参考例１６ ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−２゜３．５−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル６．００９を無水
テトラヒドロフラン６０或に溶解させ、水冷下、１Ｍボ
ランのテトラヒドロフラン溶液４２ｄを加え、空温で１
．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１００ｄおよび
水１００　ｄの混合液に加え、２Ｎ塩酸でＩ）８１に調
整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝４：１）で精製すれば
、４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル４．４０
９　（収率７７．１％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　：　シ１７２０Ｃ＝Ｏ 参考例１７ ４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−２，３
，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル４．００ｇ
を塩化メチレン６０ｄに溶解させ、氷冷下、トリエチル
アミン１□６２９ｉよびメタンスルホニルクロリド１．
８４ｇを加え、空温で２時間撹拌する。反応液に水６０
戴を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍに溶
解させ、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルイミノカルボ
キシレートのカリウム塩３゜４２９を加え、空温で４８
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１００７！および水
１００　ｄの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝２０：１）で精製すれば、４−　［２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニ
ルアミノメチル）シクロプロピル］−２．３．５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル５．２２９　（収率８
２．９％）を得る。

ＩＲに−ト）ｃｍ−１ニジ　　１７８０．１７４０（ｓ
ｈ）。

Ｃ；０ ７１５ 参考例１８ ４−　［２−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−７トーｔ−／力／ｌｚ
ホニルーＮ−メトキシカルボニルアミノメチル ロピル］ー２．３．５ートリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル５．２２ｇをエタノール６０威に溶解させ、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液６０威を加え、空温で２時間撹
拌する。反応液に水６０ｍｌを加え、６Ｎ塩酸でＩ）Ｈ
８に調整した後、酢酸エチル１５０ｄを加え、水層を分
取する。分取した水層に酢酸エチル１００威を加え、６
Ｎ塩酸でｌ）Ｈ２に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去すれば、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチルシクロプロピル）−２．３．５−１
−リフルオロ安息香酸４４０ｇ　（収率９８．１％）を
得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７２０，　１７００
Ｃ＝Ｏ 参考例１９ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル１．８ｇをメタノール１４ｍｌおよびジオキ
サン１４７！の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１４ｍｌを加え、空温で１時間撹拌する。反応
液に水５０ｍ（！を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した
後、酢酸エチル５０７を加え、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶をｉ戸
数すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安
卑香酸１．７ｇ（収率９７．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；ν　１７３５Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−３の化合物を得る。

（以下余白） 表−３ 参考例２０ （１）　（ｉ）　　４−（１−ベンジルオキシカルボ二
ルアミノシクロプロピル）−２，３，５，６−テトラフ
ルオロ安息香１１．５０ｇに塩化チオニル４．６６ｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｉを加え、
４０〜５０℃で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をトルエン２０威に溶解させる。

（ｉｉ）　　６０％水素化ナトリウム４７０ｍｇを無水
テトラヒドロフラン１０ｍ１に懸澗させ、氷冷下、ｔｅ
ｒｔ−ブチル＝エチル＝マロナート２．２ｏｇを１５分
間を要して滴下し、同温度で２０分間撹拌する。ついで
、反応液を一２０℃に冷却し、同温度で（ｉ）で得られ
たトルエン溶液を１０分間を要して滴下し、−２０〜−
１０℃で３０９間撹拌する。反応液に酢酸エチル２０ｄ
および水２０ｄを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後
、有機層を分取する。分取した有数層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去した後１．得られた残留物に
トリフルオロ酢１ｉｏｍｆ！を加え、空温で１２時間攪
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢
酸エチル２０ｍおよび水２０ｄを加えた後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
ニジ：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、４−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
２，・３．５．６−チトラフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル１．５６９（収率８７．６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１γ１０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２，３，５，６−チトラフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルエステルＩＲに−ト）　ｃｍ−
１：　シ１７４５．１７０５Ｃ＝０ （２）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピルル 安息香酸７．５０９を無水テトラヒドロフラン７５威に
溶解させ、水冷下、Ｎ、Ｎ−一カルポニルジイミダゾー
ル４．９９９を加え、空温で１時間撹拌した後、エトキ
シカルボニル酢酸のマグネシウム塩４．４０ｇを加え、
同温度で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１５（
７！および水２０Ｍの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝５０　：　１）で精製すれば、４−（１−ペ
ンジルレオキシ力ルポ二ルアミノシクロプロピル）−２
，３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
ａｊｏｇ（収率９０．６％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１ニジ　　１７２５．１７００（
Ｓｈ）Ｃ：Ｏ 同様にして、表−４の化合物を得る。

表−４ （以下余白） 一一一斗一一一 参考例２１ （１）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル ベンゾイル酢酸エチルエステル３．００９をベンゼン３
０ｍｌに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール３．’６９ｇを加え、３０分間還流する
。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を、トルエ
ン１５ｍＩｌに溶解させ、叶ｌー２ーアミノー１ープロ
パツール５１８ｍＪを加え、空温で１７時間撹拌する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すれば、２−　［４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−２．３．５−トリ
フルオロベンゾイル］−３−　（２−ヒドロキシ−１−
メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル３．０
９ｇ（収率８６．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍτ１；ν　１６９０Ｃ：Ｏ 同様にして、表−５の化合物を１ｑる。

は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 人−５（続き） ＜２）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロビル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステルｓｏｏｍｇをベンゼン５ｄに溶解
させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル４１１ｍｙを加え、４０分間還流する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物をエタノール５ｄに溶解さ
せ、２−７ミノチオエタノール・塩酸塩１５７／Ｊｉｆ
ｆおよびトリエチルアミン１３９＃Ｉ９を加え、空温で
１６時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン
：酢酸エチル＝５＝１）で精製すれば、２−　［４−（
１−ペンジルレオキシ力ルポ二ルアミノシクロプロピル
）−２゜３．５−トリフルオロベンゾイル］−３−（２
−メルカプトエチルアミノ テル２５０ｍｙ　（収率４１．７％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；ν　１６９５Ｃ：Ｏ 参考例２２ ２−（４−シクロプロピル−２．３，５．６−チトラフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル３ｏｏｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｄに溶解ざぜ、炭酸
カリウム１３０ｍｙを加え、８０〜９０℃で３０分間撹
拌する。反応液に水２０成を加えて析出結晶を枦取すれ
ば、７−シクロブロピルー５．６．８−トリフルオロ−
１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル２４０ｍｇ　（収率８４、５％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　にＢ−１；　ｖ　　１７２５．１７０
５Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０　（Ｓ）−７−　（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロビル）−６．８−ジフルオロ＝１　−　
［２　−　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミン）−１−メチルエチル］−１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルニスデル ＩＲ（ＫｔＳｒ）　に（Ｂ−１；ν　１７２０．　１６
８０Ｃ＝０ 参考例２３ トリフルオロ酢酸２ｉに、水冷下、　（Ｓ）−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル３００　ｍｇを加え、同温度で
２．５時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物に酢酸エチル２０ｍ！および水１０ｍ１を加え
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後
、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。

ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｓ）−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル −メチルアミノ）−１−メチルエチル］−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル２４０ｍｇ（収率９６．０％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　シ１７２０，　１６８５
Ｃ＝Ｏ 参考例２４ ７−シクロブロピルー５．６．８−トリフルオロ−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル１７０Ｉｒ１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
．７ｍｌに溶解させ、６０％水素化ナトリウム２０１ｎ
’Ｊを加え、８０〜９０℃で１５時間撹拌する。反応液
を酢酸エチル５７！アよび水５ｄの混合液に加え、２Ｎ
塩酸でｐＨ１．５に調整した後、析出結晶を炉取すれば
、１０−シクロプロピル−８，９−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキツプ２，３−ジヒドロ−°７Ｈ−ピリド
［１．　２．　３　−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル６３＃Ｉｆｆ　（収
率３９．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１　ニジ　１７２５，　１６９
０Ｃ＝Ｏ 参考例２５ （Ｓ）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−６．８−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル２４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｆ
！に溶解ざぜ、炭酸カリウム８０ｍ３を加え、下振で６
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル２（７および水２（
７の混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後、有
機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥ざぜる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶をン戸数すれば、（Ｓ）−１０−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−
１，３−ジメチル−７−オキソ−２．３−ジヒドロ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリドＮ．２．３−ｄｅ］キノキサリン−６
−カルボン酸エチルエステル１２０＃＋３（収率５２．
２％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例２６ ２−　［４−　（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−２．３．５−トリフルオロベンゾイ
ル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ
）アクリル酸エチルエステル３、０７９をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５ｄに溶解させ、水冷下、６０％水
素化ナトリウム５１９ｍｙを加え、下振で１８時間撹拌
する。反応液を酢酸エチル５０７および水５０ｄの混合
液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精
製すれば、ｉｏ−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２．３−ジヒドロ−７日−ピリドＮ，２．３−
ｄｅ］　［１．４］ペンゾオキザジン−６−カルボン酸
エチルエステル７６０　ｍｇ（収率２６．９％）を得る
。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；ν　１７１５Ｃ＝０ 同様にして、表−６の化合物を１ｑる。

なお、表−６中のＲ２は、っぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 人−６ ＩＲ（Ｋ８ｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７２０Ｃ；Ｏ れぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白 参考例２１ ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロビル）−２，３，５，６−チトラフルオロベンゾ
イル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミ
ノ）アクリル酸エチルエステル２．０７９をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍ１に溶解させ、炭酸カリウム
１．１７９を加え、９０〜１００℃で３．５時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル４０ｒｎｉおよび水４Ｍの混合
液に加え、２Ｎ塩酸でｐｉｌ、５に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶を枦取すれば、１Ｏ−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロビル）−８゜９−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２゜３−ジヒドロ−
７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌＮ、４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル１．４０ｇ（収
率７２．９％）を得る。

ケ 戊　− ７（杜さ） 参考例２８ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル ラヒドロピラニルオキシメチル）−７−オキソ−２、３
−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２．３−ｄｅｌ［１．
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
９０ｍ’ｊをエタノール２ｄに溶解させ、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物１ｏｍｇを加え、下振で４時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にエ
タノールを加えて結晶をン戸数すれば、１０−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル ロキシメチル−７−オキソ−２．３−ジヒドロ−７日−
ピリド［１，２．３−ｄｅｌ　［１．４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル４７ｍ９　（収率
６１．０％）を得る。

ＩＲ（Ｋ［Ｓｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例２９ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン
−ローカルポン酸エチルエステル３８０　ｍｇを塩化メ
チレン４ｄに懸濁させ、水冷下、トリエチルアミン２３
０ｍＥＩおよびメタンスルホニルクロリド２６０　ｍＦ
Ｉを加え、下部で３０分間撹拌する。反応液に塩化メチ
レン１０ｍ１７および水１０ｍ１を加え、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１に調整した後、°有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にベンゼン４．４威および１，８−ジアザビ
シクロ−［５，４，０１ウンデク−７一エン１７５ｍ！
！Ｆを加え、１時間還流する。

反応液を酢酸エチル２０ｍｌ１および水２０ｍｆ！の混
合液に加え、２Ｎ塩酸で１）Ｈｌに調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝３：２）
で精製すれば、１Ｏ−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２゜３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＮ、２
，３−ｄｅ］Ｎ、４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル２６０ｍｇ（収率７１．０％）を得る
。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　ニジ　１７２０．１６８５
Ｃ＝Ｏ 参考例３０ （Ｓ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，・３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２、３−
ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル 酢酸Ｓｒｄｌを加えた後、下部で１時間撹拌する。減圧
下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶をン戸数すれば、（ｓ）、−ｉ。

−（２−カルボキシシクロプロピル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２．３−ｄｅｌ　　［１．４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル４６０ｍ！Ｊ（収
率９２，９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７２０Ｃ＝０ 参考例３１ （Ｓ）−１０−　（２−カルボキシシクロプロピル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７日−ピリド［’１．　２．　３−ｄｅ
ｌ［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル２００ｍ９をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド４
ｄに懸濁させ、水冷下、クロル炭酸エチル７０ｍ３およ
びトリエチルアミン８５ｍｇを加え、同温度で１５分間
撹拌する。ついで、水冷下、アジ化ナトリウム４５ｍ３
を加え、同温度で１時間撹拌する。反応液にクロロホル
ム２０ｒｄ！および水２０威を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下にＦＪ’
Ｓを留去し、得られた残留物にジオキサン５戒およびベ
ンジルアルコール１１５ｍ，９を加え、１００’Ｃで１
．５時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：エタノール＝１５：１）で精製すれば、（Ｓ）−
１０−　（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２．３ージヒドローフＨーピリド［１，２．３−ｄｅｌ
　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル１６０　１ｎｌ　（収率６４．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７１５Ｃ＝０ 参考例３２ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２．３−
（ＩＯ３　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル５２ｍ３に３０％臭化水素−酢酸溶液
１ｍｌを加え、下部で１時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル１０ｍｌ
および水２０威を加えた後、水層を分取する。分取した
水層に酢酸エチル２０威を加え、飽和炭酸水系ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８、５に調整した後、有機層を分取する
。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムｐ乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去すれば、１Ｏ−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７日−ピットＮ、２゜３−ｄｅ］　　［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
３５ｍｇ（収率９０．８％）を得る。

Ｉｆ？（ＫＢｒ）　ｃｍ−’、ニジ　１７０５Ｃ＝Ｑ 参考例３３ （Ｓ）−１０−＜　１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］　　Ｎ、４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル １００ｍに溶解させ、５％パラジウム−炭素２ｇを加え
、常圧下部で、水素気流中、２時間撹拌する。

反応液を濾過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残
留物に塩化メチレン２００ｍｆ２および水２００！ｎｆ
！を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．７
に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶を枦取すれば、（Ｓ）−１０−　（１−
アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２
．３−ｄｅ］　　［１。

４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
６、４３ｙ　（収率８９．２％）を−得る。

ＩＲ（にＣ！Ｉｒ）　ｃｍ−１：　シ１７０５Ｃ＝Ｏ 参考例３４ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０ー
７Ｈーピリド［１．　　２．　３　−ｄｅ］　　［１。

４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
２００ｍｌをアセトニトリル２ｄおよびメタノール４ｄ
の混合液に懸濁させ、３７％ホルマリン２３（Ｍｙおよ
びシアノ水素化ホウ素ナトリウム７３ｍ９を加え、下部
で２時間撹拌する。反応液に酢酸０、１ｍを加えた後、
減圧下に濃縮し、得られた残留物にクロロホルム２０ｍ
ｌおよび水２０ｄを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した
後、水層を分取する。分取した水層にクロロホルム２０
ｄを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｌ））１７
．５に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：、エタノール＝２０：１）で精製すれば、（Ｓ
）−１０−　（１−ジメチルアミノシクロプロピル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，　２．　３　−ｄｅ
］［１．４］ベンゾオキサジン−ローカルポン酸エチル
エステル１００ｍ３　（収率４７．６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７１５Ｃ：０ 参考例３５ （Ｓ）−１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄｅ］　　［１。

４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
６、４３９を塩化メチレン３．Ｗに懸濁させ、氷冷下、
無水酢ｆｉ２．２７７を加えて下部で１時間撹拌する。

反応液に水３０７７を加え、析出結晶をン戸数すれば、
（Ｓ）−１０−　（１−アセチルアミノシクロプロピル
）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２。

３−ｄｅ］　　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル５．８５７　（収率８１．１％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　０１Ｂ−１；ν　１７１０，１６６５
Ｃ＝０ 参考例３６ （Ｓ）−１０−（１−アセチルアミノシクロプロピル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２、３−ジ
ヒドロ−７日−ピット［１，２．３−ｄｅ］　［１．　
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
３００ｍｇを無水テトラヒドロフラン３ｄおよび無水ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド１ｍｌに溶解させ、
水冷下、６０％水素化ナトリウム３０ｍを加え、同温度
で３０分間撹拌する。ついで、水冷下、ヨウ化メチル３
４０ｍ３を加え、下部で１時間撹拌する。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｉおよび水２０ｍ１を加え、２Ｎ塩酸で
ＤＨ２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：エタノール＝１５　：　１　）で精製すれば
、（Ｓ）−１０−［１−（Ｎ−７セチルーＮ−メチルア
ミノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１；　
２．３−ｄｅ］　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル１００ｍｙ（収率１９．２％）
を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　ニジ　１７１５．１６４５
Ｃ：Ｏ 参考例３７ １０−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，
３ｄｅ］　　［１，４］ベンゾオキ”Ｊジン−６−カル
ボン酸エチルエステル２５０ｍｇに１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２．５ｄ、エタノール２，５ｄおよびジオキサ
ン２，５ｍｌを加え、空温で１．５時間撹拌する。反応
液に水１０ｍｅおよび酢酸エチル２０ｄを加え、２Ｎ塩
酸でｐＨ３に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を枦取
すれば、１０−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン（Ｂ　２００Ｉｎｙ　（収率８７．３％）
を得る。

融点：２６３〜２６５℃ （再結晶溶ｔｓ：クロロホルムーメタノール）ＩＲ（に
Ｂｒ）　ｃｍ”　：　１．ｔ　　１７１０Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値： ０６９０〜２．００（７Ｍ、ｍ）。

２、１０〜２．７０（ＩＨ，ｍ）。

４、３０〜５．３５　（３Ｈ，ｍ）。

７、９１　（ｉｌｌ、　ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈ２）。

９．２６（ＩＨ，ｓ） 同様にして、表−８の化合物を得る。

は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 表−８ （珪こ 参考例３８ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−８，９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
２００ｍ５をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｒｄに溶
解させ、ベンジルアミン３１９ｎｒ３を加え、９０〜１
００℃で４．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチル５威
および水５ｒｒｄｌの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶をン戸数すれば、８−ベンジルアミノ−１０−（１−
ペンジルレオキシ力ルポ二ルアミノシクロプロビル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　Ｍ、　４］
ペンツオキサジン−ローカルポン酸ｉｉｏｍｙ（収率４
６．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７１０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０８−ベンジルアミノ−１０−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸−１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　　、νｃ＝ｏ　１６９り参考側
３９ ベンジルアルコール２３０　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｍｌに溶解させ、水冷下、６０％水素化ナ
トリウム８５ｍ５を加え、下部で３０分間撹拌する。

ついで、水冷下、１Ｏ−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）−８，９−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピット
［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン１２５０ｍ１を加え、下部で７時間撹拌
する。反応液を酢酸エチル１５ｍ１および水１５ｍの混
合液に加え、２Ｎｍ酸でｐＨ１に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィ＝（溶離液；クロロホルム：エタノール＝１０：
１）で精製すれば、８−ベンジルオキシ−１０−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２゜３−ジヒド
０−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸７３．０ｍ！９（収率２
４．６％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　シ１７１５Ｃ：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０８−ベンジルオキシ−１０−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロー
フ日−ビリド［１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　
；ν　１７２０Ｃ：０ 参考例４０ ８−ベンジルアミノ−１０−（１−ベンジルオキシカル
ボ二ルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［
１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン＠９０、Ｑｍｇを酢酸９ｍｌに溶解させ、
５％パラジウム−炭素８０．０ｍｇを加え、常圧￥温で
、水素気流中、２時間撹拌する。

反応液を濾過した後、炉液に２Ｎ塩！５ｍを加え、減圧
下に濃縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶
を枦取すれば、８−アミノ−１０−（１−アミノシクロ
プロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ
　Ｎ、　４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸
塩４５．９Ｉｎ９１　（収率７６．９％）を得る。

融点：２７７〜２８１℃ （再結溶媒：エタノール−メタノール）ＩＲ（にａｒ）
　ｃｍ−１；　シ１６９５Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １．３０〜２．２０（７Ｈ，ｍ）。

４、４０〜５．４０（３Ｎ、　ｍ）。

９、２５　（１）１．　Ｓ） は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 参考例４１ ８−ベンジルアミノ−１０−シクロプロピル−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
８−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボンｆ１．５０ｍ３を酢酸５ｄに
溶解させ、５％パラジウム−炭素５０ｍ３を加え、常圧
空温で、水素気流中、１．５時間撹拌する。反応液を濾
過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物にエタ
ノールを加えて結晶をン戸数すれば、８−アミノ−１０
−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−
ｄｅｌ　　［１゜４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸１９．７ｍｇ（収率５０．５％）を得る。

融点；２８０℃以上 （再結溶媒；クロロホルム−エタノール）ＩＲ（にＢｒ
）　ｃｍ−’　；ν　１７０５Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値： １．１０〜２．００（７Ｈ，ｍ）。

２、１０〜２．６０（ＩＨ，ｍ）。

４、３０〜５．４０（３Ｈ，ｍ）。

９．３２（１Ｍ、Ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０１０−シクロプロピル−９−フルオロ−８−ヒドロキ
シ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベンゾオ
キザジン−６−カルボン酸融点；２６２〜２６３℃ （再結溶媒；エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１７２０Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ）δ値； ０．９０〜１．６０（７Ｈ，ｍ）。

１．８０〜２．４０（ＩＨ，ｍ）。

４、２０〜５．２０（３８，ｍ）　。

８、９３（ＩＨ，ｓ） 参考例４２ （Ｓ）−１０−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７８−ピリド［１，２，
３−ｄｅｌ　　［１，４コベンゾオキサジンー６−カル
ボン醗エチルエステル９０ｍｇに６Ｎ塩酸２．５ｄを加
えた後、４時間速流する。減圧下に反応液を濃縮し、得
られた残留物にエタノールを加えて結晶を枦取すれば、
（Ｓ）　−１０−（１−メチルアミノシクロプロピル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　［１，４
］ベンゾオキサジン−ローカルポン酸の塩酸塩５０ｍ’
ｊ　（収率６２．５％）を得る。

融点；２４０〜２４４°Ｃ （再結溶媒二６Ｎ塩酸−エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；ν　１７２０Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １．３０〜２．２０（７Ｍ、ＩＩＩ）。

３、０３（３ｔｌ、　Ｓ）　。

４．７０〜５．５０（３Ｎ、ｍ）。

８．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈ２１９、４６（Ｉ
Ｈ，Ｓ） 同様にして、表−１０の化合物を得る。

それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

参考例４３ ３０％臭化水累−酢酸溶液０．５ｍｌに、水冷下、（Ｓ
）−１０−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロビル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ　Ｎ、　４］ペンツオキサジン−６−カルボン酸５ｏ
ｍｇを加え、同温度で１時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物にクロロホルム５ｄおよび水
５ＩＩ！Ｉ！を加え、水層を分取する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶を戸数すれば、（Ｓ）−１０−（２−アミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドローフ日−ビリド［１，２，３−ｄｅコ［
１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水素
酸塩３０ｍｇ　（収率６８．２％）を得る。

融点；２４５〜２５０℃ （再結溶ｔｓ：エタノール） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；ν　１７００Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値： １．１０７２．３０（５Ｈ，ｍ）。

２．８０〜３．４０（１１，ｍ）。

３、５０〜４．１０（ＩＮ、　ＩＩＩ）。

４、４０〜５．５０（３１−１，ｌ１ｌ）。

７、９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１ｏ、　０１ｌｚ）。

９、４０（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２゜３−ジヒ
ド０−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩 触点：２７０〜２７５℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７０５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ｄ、　　−丁ＦＡ）　　δ値；１．３０〜２．
３０（４Ｈ，ｍ）。

−５，３４（２Ｎ、　Ｓ）。

５、９５（１１，ｄ、　Ｊ＝４．５）１ｚ）。

６、２８（１ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．５ｔｆＺ）　。

８．０４（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈ２）。

９．５５（１）１．Ｓ） 参考例４４ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸の＠酸塩７３０　ｍｇを
水８．５７ｍに溶解させ、水酸化カリウム２４２　ＩＩ
Ｉｇおよびエタノール５．８４ｍを加える。ついで、６
０℃で２１！塩酸０．１９威を３０分間を要して滴下し
た後、２時間を要して２０°Ｃまで冷却する。２０℃で
３０分間撹拌し、析出結晶をン戸数すれば、（Ｓ）−１
０−（１−アミノシクロプロビル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７８−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４コヘンソオキサジ
ン−６−カルボン酸５７０ｍ３（収率８７，０％）を１
ｑる。

融点：２６９〜２７１．５℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；ν　１７０５Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄｌ　−丁ＦＡ）　　δ値　；１．３０〜２
．２０（７Ｈ，ｍ）。

４．４５〜５．５５　（３Ｈ，ｍ）　。

８、０６（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）　。

９、４２（ＩＨ，Ｓ） ［α］ｏ−ａａ、。

（Ｃ＝０．５，０．０５Ｎ水酸化す１〜リウム水溶液）
参考例４５ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン１３．００９をエタノール
１２０７に＝Ｊ　ｌさせ、５０°Ｃでメタンスルホンｒ
ｔｚ　９９６ｍｙを添加した後、２時間を要して２０℃
まで冷却し、析出結晶を戸数すれば、（ｓ）−ｉｏ−（
１−アミノシクロプロピル〉−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＭ、
２，３−ｄｅ］　Ｍ、４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸のメタンスルホン酸塩３．０５９（収率７８，１
％）を得る。

融点；２６３〜２６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７１０Ｃ：０ ＮＨＲ（Ｄ２０）δ値； １．３０〜１．９０（７Ｎ、ｍ）。

２．８４（３Ｈ，ｓ）。

４．２５〜５．２０（３Ｎ、ｍ）。

７、５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。

８、８４（１Ｍ、　Ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、水素原子を；Ｒ＾２は、水素原子、
   ハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒ
   ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護さ
   れていてもよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級ア
   ルキルアミノ基を；Ｒ＾３は、水素原子、低級アルキル
   基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
   よい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基
   、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されてい
   てもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい
   低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキル
   アミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒド
   ロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ
   ＾４は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
   キル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
   基、低級アルキリデン基およびＲ＾４が結合する炭素原
   子とともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる
   １つ以上の基を；Ｘは、ハロゲン原子を；およびＡは、
   酸素原子もしくは硫黄原子または低級アルキル基で置換
   されていてもよいイミノ基を示す。」で表わされるピリ
   ドンカルボン酸またはその塩に、カルシウム塩を添加す
   ることを特徴とするピリドンカルボン酸またはその塩の
   可溶化法。