NL192832C - 1,8 gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat bevat. - Google Patents
1,8 gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192832C NL192832C NL8901007A NL8901007A NL192832C NL 192832 C NL192832 C NL 192832C NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A NL 192832 C NL192832 C NL 192832C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- added
- unprotected
- compound
- resulting
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 157
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 58
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQNOPFHAWMMARU-UHFFFAOYSA-N 2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O AQNOPFHAWMMARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AAAVFYXUSXVEJV-DSUYNRRISA-N (2S)-6-(1-amino-2-methylcyclopropyl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound CC1CC1(N)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3[C@@H](C)COC1=C32 AAAVFYXUSXVEJV-DSUYNRRISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBMCRAUBNKBTQ-UHFFFAOYSA-N 10-cyclopropyl-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1CC1 FUBMCRAUBNKBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLBXIOFJUWSJQ-UHFFFAOYSA-M 2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F KVLBXIOFJUWSJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPZROMDDCPPFOO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1F CPZROMDDCPPFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDMKXKRYDEWEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(CC(O)=O)C(F)=C1F ZHDMKXKRYDEWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKBZMWDMQMUIV-UHFFFAOYSA-N 2-aminosulfanylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NSCCO FPKBZMWDMQMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIGPQKWKIOLJV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=CC3=C2N1CC(C)O3 KAIGPQKWKIOLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNMVYPEZYHHFB-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-7-fluoro-8-hydroxy-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1CC1 KMNMVYPEZYHHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGMUUZPGZWTRP-UHFFFAOYSA-N 7H-Pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, 2,3-dihydro-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo- Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJCSWIHUMEUFU-UHFFFAOYSA-N 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(NCC=2C=CC=CC=2)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1CC1 UIJCSWIHUMEUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZGDTDFVQLMFI-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound Cl.FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 JFZGDTDFVQLMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZYPBKBZRXWNJ-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound Cl.FC1=C(O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 FMZYPBKBZRXWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGQBCDJBNGDMZ-QRPNPIFTSA-N Cl.FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(NC)CC1 Chemical compound Cl.FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(NC)CC1 HMGQBCDJBNGDMZ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QLLLAAVNCUWMRU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C3(CC3)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 Chemical compound FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C3(CC3)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 QLLLAAVNCUWMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCAURQQMCNCPY-UHFFFAOYSA-N acetyl 2,3,4,5-tetrafluorobenzoate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F NNCAURQQMCNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NWLKWRIHQBTKLL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(C(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NWLKWRIHQBTKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHVJIPNXSHQEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(CO)C1 KCHVJIPNXSHQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXRPPFZHAVRPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NMXRPPFZHAVRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNMTELFQZIBBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)CC(=O)OCC)=C(F)C(F)=C1C1CC1 JPNMTELFQZIBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMZDMQKOLVYSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzhydryloxycarbonyl-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C)C1 GZMZDMQKOLVYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSERSHIWIODRKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1CC1 CSERSHIWIODRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UXJRQNXHCZKHRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F UXJRQNXHCZKHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXPLXGWJXHLLY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-benzhydryloxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C1(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 STXPLXGWJXHLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEGCHZQHGTBCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-benzhydryloxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C(=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDEGCHZQHGTBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHMVBKPIIOFQAV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethenyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(C=C)C(F)=C1F NHMVBKPIIOFQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- CMTPJMNSFKHJBR-FJXQXJEOSA-N pazufloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 CMTPJMNSFKHJBR-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 192832 11,8>gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbon-zuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergeiijk derivaat bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1,8-gebrugde 6-halogeen-4-chino!on-3-carbonzuurderivaten 5 met werking tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage EP-A1 0.206.101. Deze literatuur-plaats beschrijft 1,8-gebrugde-4-chinolon-3-carbonzuren met formule XXVI van het formuleblad, waarin A een zuurstofatoom of stikstofatoom voorstelt, waarbij dit stikstofatoom gesubstitueerd kan zijn met bijvoorbeeld een alkylgroep, R, een waterstofatoom of C^-CValkylgroep kan voorstellen, R2 een waterstof-10 atoom, halogeenatoom of methylgroep voorstelt, R4 één tot vier substituenten voorsteft gekozen uit waterstof, eventueel met halogeen, nitro, cyaan, hydroxi, C-C3-alkoxi, C^g-alkylthio, aryloxi arylthio of een estergroep met 1-3 koolstofatomen in het alcoholgehalte gesubstitueerde C^-Cg-alkylgroepen, eventueel met halogeen, nitro, Cf-Cs-alkyl, (^-Cg-alkoxi, C^-Cg-alkylthio, hydroxi, aryloxi, arylthio, cyaan of een esterrest met 1-3 koolstofatomen in het alcohofgedeelte gesubstitueerde fenylgroepen, naftylgroepen of 15 heterocyclische groepen, of cyclische alkylgroepen met 3-7 ringatomen waarvan één brugkoolstofatoom deel uitmaakt of cyclisch alkylgroepen met 3-7 ringatomen waarvan twee aangrenzende brugkoolstofatomen deeluitmaken, X een halogeenatoom kan voorstellen en Y een halogeenatoom, een C^-Cs-alkylgroep, een C1-C3-alkylsulfonylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylsulfonylgroep voorstelt. Van de verbindingen wordt vermeid dat zij bruikbaar zijn als antibacterieel middel in de geneeskunde en diergeneeskunde.
20 Gevonden zijn nu nieuwe 1,8-gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten met een verrassende anti-bacteriële werking tegen niet alleen Gram-negatieve maar ook Gram-positieve bacteriën.
De uitvinding voorziet aldus in 1,8-gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten die de formule I van het formuleblad hebben waarin R1 een waterstofatoom of een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, 25 R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxigroep, een al of niet beschermende hydroxilgroep, een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde lage alkylaminogroep of een di-lage alkylaminogroep voorstelt, R3 ten minste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylaminogroepen, di-lage alkylaminogroepen, al of 30 niet beschermde carboxilgroepen, ai of niet beschermde amino-lage alkylgroepen, al of niet beschermde lage alkyiamino lage alkylgroepen, di-lage alkylamino-lage alkylgroepen en al of niet beschermde hydroxi-lage alkylgroepen is, R4 ten minste een groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxi-iage alkylgroepen, lage alkylideengroepen en groepen die 35 met het koolstofatoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen, voorstelt, X een halogeenatoom voorstelt en A een zuurstof- of zwavelatoom of een lage, door alkyl gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De verbindingen van de uitvinding hebben een breed antibacterieel spectrum en een uitstekende 40 oplosbaarheid, geven een hoge concentratie in het bloed en zijn zeer veilig (zij oefenen bijvoorbeeld een uiterst geringe nevenwerking op het centrale zenuwstelsel).
De uitvinding heeft verder betrekking of een farmaceutisch preparaat met antibacteriële werking dat een verbinding van de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.
In deze beschrijving omvat de aanduiding ’’halogeenatoom", tenzij anders vermeld, een fluor-, chloor-, 45 broom- of een joodatoom; de aanduiding "alkylgroep” geeft een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, zoals de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl-, octyl- of een overeenkomstige groep weer, de aanduiding lage alkylgroep stelt een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen van de hiervoor genoemde alkylgroepen voor, de aanduiding "alkoxigroep” stelt een -O—alkylgroep voor (alkyl is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen), de aanduiding "lage alkylaminogroep” geeft een 50 alkylaminogroep met 1-5 koolstofatomen weer, zoals de methyl-amino-, ethylamino- of propylaminogroep enz., de aanduiding "di-lage alkylaminogroep" stelt een di-C^ alkylaminogroep voor, zoals de dimethylami-nogroep of een overeenkomstige groep, de aanduiding "amino-lage alkylgroep" geeft een amino-C,^ alkylgroep weer, zoals de aminomethyl-, aminoethyl-, of aminopropylgroep of een overeenkomstige groep, de aanduiding "lage alkylamino-lage alkylgroep” stelt een C,_£ alkylamino-C^ alkylgroep voor, zoals de 55 methylaminomethyl-, methylaminoethyl-, ethylaminomethyl-,. methylaminopropyl- of propylaminoethylgroep enz., de aanduiding ”di-lage alkylamino-lage alkylgroep” geeft een di-C,^-alkylamino-C,alkylgroep weer, zoals de dimethylaminomethyl-, diethylaminomethyl-, diethylaminoethyl-, dimethylaminopropylgroep enz., de 192832 2 aanduiding ”hydroxi-lage alkylgroep” geeft een hydroxi-C^ alkylgroep weer, zoals de hydroximethyl-, hydroxiethyl- of hydroxipropylgroep of een overeenkomstige groep, de aanduiding ”halogeen-lage alkylgroep” stelt een halogeen-C,^ alkylgroep voor, zoals de chloormethyl-, broommethyl-, dichloormethyl-, trichloormethyl-, chloorethyl-, dichloorethyl-, trichloorethyl- of chloorpropylgroep of een overeenkomstige 5 groep, de aanduiding ’’lage alkylideengroep” geeft een alkylideengroep met 1-5 koolstofatomen zoals de methyleen-, ethylideen-, propylideen-, of isopropylideengroep of een overeenkomstige groep en de aanduiding ’’cycloalkaanring” stelt een cycloalkaanring met 3-6 koolstofatomen, zoals de cyclopropaan-, cyclobutaan-, cyclopentaan- of cydohexaangroep of een overeenkomstige groep, voor.
Deze uitvinding zal nu uitvoeriger hierna worden besproken.
10 In de verbinding weergegeven door de algemene formule I, of een zout daarvan, vallen onder carboxil-groep beschermende groep voor R1 en R3 bijvoorbeeld estervormende groepen, die kunnen worden verwijderd door katalytische reductie, chemische reductie of door andere behandelingen onder milde omstandigheden; estervormende groepen, die gemakkelijk in een levend organisme kunnen worden verwijderd, organische silyl bevattende groepen, organische fosfor bevattende groepen en organische tin 15 bevattende groepen die gemakkelijk door behandeling met water of een alcohol kunnen worden verwijderd en andere verschillende, bekende, estervormende groepen, zoals beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage van Kokai no. 80.665/84.
In de definities van R2 en R3 vallen onder de beschermende groepen voor aminogroepen, lage alkylaminogroepen, amino lage alkylgroepen en lage alkylamino-lage alkylgroepen die groepen welke 20 gewoonlijk in de stand der techniek worden toegepast, zoals formyl, acetyl en benzyl en andere gebruikelijke, aminogroep beschermende groepen, zoals beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage van Kokai no. 80.665/84.
Onder de definities van R2, R3 en R4 vallen onder de beschermende groepen voor hydroxilgroepen en hydroxil-iage alkylgroepen die groepen welke gewoonlijk in de stand der techniek worden toegepast, 25 bijvoorbeeld gebruikelijke hydroxil beschermende groepen, zoals beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage no. 80.665/84, zoals een organische silylgroep, die gemakkelijk kan worden verwijderd door behandeling met water of een alcohol, een formylgroep, een acetylgroep, een benzylgroep of een overeenkomstige groep.
Onder het zout van de verbinding weergegeven door de algemene formule I vallen gebruikelijke zouten 30 aan basische groepen, zoals een aminogroep of een overeenkomstige groep en aan zure groepen, zoals een hydroxilgroep, carboxilgroep enz. Onder de zouten aan basische groepen vallen bijvoorbeeld zouten met minerale zuren, zoals waterstofchioride, waterstofbromide, zwavelzuur en overeenkomstige zuren, zouten met organische carbonzuren, zoals wijnsteenzuur, mierezuur, citroenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur, enz., zouten met sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, 35 p-tolueensulfonzuur, mesityieensulfonzuur, naftaleensulfonzuur, enz. Onder de zouten aan zure groepen vallen bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium enz., zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium, enz., ammoniumzouten en zouten met stikstof bevattende organische basen, zoals trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-8-fenethylamine, 40 1-efenamine, Ν,Ν'-dibenzylethyleendiamine enz.
Indien de verbinding weergegeven door de algemene formule I en een zout daarvan isomeren hebben (bijvoorbeeld optische isomeren, geometrische isomeren, tautomeren, enz.), omvat deze uitvinding alle isomeren, kristalvormen, soivaten en hydraten daarvan.
De antibacteriële eigenschappen en acute toxiciteiten van typerende verbindingen volgens deze 45 uitvinding zijn hierna aangegeven.
1. Anti-bacteriêle werking. Onderzoeksmethode
Volgens de standaardmethode van de Japanse sociëteit van Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)] werd een bacteriënoplossing verkregen door 20 uren bij 37°C kweken in de Heart Infusion 50 cultuurvloeistof (van Eiken Kagaku) geënt op en een Heart Infusion agar die een geneesmiddel bevatte en werd 20 uren gekweekt bij 37°C, waarna de groei van de bacteriën werd waargenomen ter bepaling van de minimale concentratie waarbij de groei van de bacteriën werd geremd alsMIC (Mg/ml). De hoeveelheid geënte bacteriën bedroeg 104 cellen/plaat (106 cellen/ml). De MIC-waarden van de volgende onderzochte verbindingen zijn die vermeld in tabel 1.
55 Het sterretje in tabel 1 duidt op 8-lactamase-producerende bacteriën.
3 192832
Onderzoekverbindingen: 1. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur .hydrochloride, 2. 0-Amino-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-5 6-carbonzuur.hydrochloride, 3.10- (1 -Aminocyclopropyl)-8,9-difiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 4. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxi-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 10 5. (S)-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 6.10- (1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 7. (S)-10-(1 -aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-15 carbonzuur.hydrochloride, 8.10- (1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrobromide, 9. 10'-(1 -Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxospiro-{cyclopropaan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine}6'-carbonzuur.hydrochloride, 20 10. (S)-10-(1 -Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 11. (S)-10-[1 -(N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride.
Controleverbinding (ofloxacine): 25 (±)9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]91,4]benzoxazine- 6-carbonzuur.
192832 4 Έ , °> 1 si ^ ±= ·— ιοιοο σ> o) co q C -O O O CO CVJ CO T- CO T- I o I <3 <3 ° ° ° ° °' ® in in to
Ο Ο T- i- O i- CM
_ o o o' ooooo
£ VI VI VI
in in to in
OOOJ t- CM Ο O CM
O ÖOO ooooo
T- VI VI VI VI
in ο ο σι
1-00 CM Ο 1- CM O
O) ö o' o' o' o' ο ο o ο a> a)
i— O CM CM CO t— »— CO
CO θ' o' Ö ooooo' in in in
O 0_ CM i—_ CM Ο 1— CM
o o' o' o' o" o' o' o vi vi \n m in in
1- Ο O CM 1- 1- Ο 1- CM
_I o' o" o' o' o' o' o" o'
yj CO VI VI VI
CO
£ in in in in in in in o o_ O OOOOi- o' o' o' o' o" o' o' o' in viviv) vi vi vi vi m in o in cn oo
Ο Ο CO CM CM O CO
ο' ο o' o' o o' o' o'
VI VI 1 VI
in in ο in oo Ο O CO CM CM O CM f" o' o' o' o' o' o' o' o'
CO VI VI 1 VI
in in ο ο co O O CO CM CO 1— 1— Γι- Ο o' o' o' o' o' o' o'
CM VI VI
in in in in
Ο O CM 1—_ 1— Ο O CM
o' o' o' o' o' o' o' o'
1- VI VI VI VI
00 tt 9
> ® 2 ω « = 9 N CJ
® C -3=C® t Z g gra X 3 ° S I = i S=§.® Z f- i g S = g> E S ‘C — — Φ is 3- <? o 3 5 ® -£= JB o o c 2 CO £ C ® ® TJ ·£ O O O Q_ E-r- E c .fc (0 0>m ui ui ώ rk cl 2 d cl 5 192832 2. Acute toxiciteit
Een te onderzoeken verbinding werd intraveneus toegediend aan een groep van drie mannetjesmuizen van de ICR-stam elk met een gewicht van 22 ± 1 g, ter bepaling van de acute toxiciteit.
De te onderzoeken verbinding werd opgelost in een 0,1 N oplossing van natriumhydroxide in water en de 5 verkregen oplossing werd toegepast.
Als resultaat bleek dat de 50% lethale dosis (LDso) van de te onderzoeken verbinding no. 5 > 1,000 mg/kg bedroeg. Deze verbinding verdient dan ook de voorkeur.
De werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding zal hierna worden toegelicht.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden verkregen volgens het op het 10 formuleblad weergegeven schema A, waarin R,, R3, R4, A en X dezelfde betekenissen hebben als hiervoor, R1a dezelfde carboxilgroep beschermende groep als in de definitie van R, voorstelt, R^ een waterstofatoom op hetzelfde halogeenatoom als in de definitie van R2 weergeeft, R2b dezelfde alkoxigroep of beschermde of niet-beschermde hydroxilgroep als in de definitie van R2 weergeeft, R2c dezelfde, al of niet beschermde, aminogroep, al of niet beschermde lage alkylaminogroep of di-lage alkylaminogroep als bij de definitie van 15 R2 voorstelt en Rs een waterstofatoom of dezelfde, aminogroep beschermende groep als in de definitie van R2 en R3 weergeeft.
Onder de zouten van de verbindingen met de algemene formules II, III, IV, V, VI, VII, VIII, la, Ib en Ic vallen dezelfde zouten als die van de verbindingen met de algemene formule I.
Elke stap van de hiervoor beschreven bereidingsmethode wordt hierna toegelicht.
20 (1) een verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, kan worden verkregen door een verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een gebruikelijke keto-veresteringsreactle, die bekend is in de stand der techniek.
(i) Zo kan bijvoorbeeld de carboxilgroep van een verbinding met formule II, of een zout daarvan, met een halogeneringsmiddel, zoals thionylchloride of een overeenkomstige verbinding, worden omgezet in een 25 zuurhalogenide, daarna laat men het zuurhalogenide reageren met een metaalzout (bijvoorbeeld natrium-zout of ethoximagnesïumzout) van een diester van malonzuur en daarna verwijdert men van het verkregen product partieel de carboxilgroep beschermende groep en decarboxileert met p-tolueensulfonzuur in een waterbevattend oplosmiddel of met trifluorazijnzuur, ter verkrijging van een verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan.
30 Het oplosmiddel dat kan worden gebruikt bij de reactie van het zuurhalogenide en het metaalzout van een diester van malonzuur kan elk oplosmiddel zijn, zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie heeft en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen enz. en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, diethylether en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en 35 overeenkomstige verbindingen en amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N.N-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen. Deze mengsels kunnen zowel alleen, als gemengd als twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
De hoeveelheid metaalzout van een diester van malonzuur die wordt gebruikt is ten minste 1 mol, bij voorkeur 1-3 mol, per mol van het zuurhalogenide van de verbinding met de algemene formule II.
40 Deze reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50°C en 100°C, gedurende 5 min tot 30 uren.
(ii) De verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, kan eveneens worden verkregen volgens bijvoorbeeld de methode beschreven in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 18, blz. 72, (1979). Dat wil zeggen de carboxilgroep van een verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, wordt 45 met bijvoorbeeld N.N'-carbonyldiimidazool omgezet in een actief zuuramide, dat men met een magnesium-zout van een monoester van malonzuur laat reageren tot een verbinding met formule lil, of een zout daarvan.
Het bij de reactie tussen het actieve zuuramide en het magnesiumzout van een monoester van malonzuur te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn als dit maar geen ongunstig effect op de 50 reactie uitoefent. Hieronder vallen specifiek dezelfde oplosmiddelen als vermeld onder 1 (i) hiervoor.
De te gebruiken hoeveelheid Ν,Ν'-carbonyldiimidazool en de toe te passen hoeveelheid magnesiumzout van een monoester van malonzuur zijn elk ten minste 1 mol, bij voorkeur 1-2 mol, per mol verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan.
Deze reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 55 10-80°C, gedurende 5 min tot 30 uren (2) (i). Een verbinding met de algemene formule V of een zout daarvan kan worden verkregen door reactie van de verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, met methyl- of ethylorthoformiaat in azijnzuuranhydride en daarna reactie van het verkregen 192832 6 product met een verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan. (In dit geval kan, indien een optisch actieve verbinding met de algemene formule IV of een zout daarvan wordt toegepast, een optisch actief pyridoncarbonzuurderivaat met de algemene formule I worden verkregen.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn als dit maar geen ongunstig effect 5 op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, anisool, de diethylether van diethyleenglycol, dimethylcellosolve en overeenkomstige verbindingen, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, amiden, zoals N,N-dimethy!formamide, 10 Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen en sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide en overeenkomstige verbindingen. Deze verbindingen kunnen zowel alleen als als mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
De gebruikte hoeveelheid methyl- of ethyl-orthoformiaat is ten minste 1 mol, bij voorkeur ongeveer 1-10 mol, per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan. Deze reactie wordt gewoonlijk 15 uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 50-150eC, gedurende 20 min tot 50 uren.
Bij de daarna volgende reactie met de verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan, wordt de genoemde verbinding of een zout daarvan toegepast in een hoeveelheid van ten minste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 10-60°C, gedurende 20 min tot 30 uren.
20 (2) (ii) Het is ook mogelijk de verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan, te verkrijgen door reactie van de verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, met een acetaal, zoals Ν,Ν-dimethylformamide-dimethylacetaal, N.N-dimethylformamide-diethylacetaal of een overeenkomstige verbinding en daarna het verkregen product te laten reageren met de verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan. (Indien een optisch actieve verbinding met de algemene formule IV, of een zout 25 daarvan, wordt toegepast, kan in dit geval een optisch actief pyridoncarbonzuurderivaat met de algemene formule I worden verkregen).
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld dezelfde oplosmiddelen als vermeld onder (2) (i) hiervoor.
30 De toe te passen hoeveelheid acetaal is minstens 1 mol, bij voorkeur ongeveer 1,0-5,0 mol, per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 50-85°C, gedurende 20 min tot 50 uren.
Bij de daarna volgende reactie met de verbinding met de algemene formule IV of een zout daarvan, 35 wordt deze verbinding, of een zout daarvan, toegepast in een hoeveelheid van ten minste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, en de reactie kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 10 en 60°C, gedurende 20 min tot 30 uren.
(3) Een verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de 40 verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een ringsluitingsrectie, in de aan- of afwezigheid van een metaalfluoride of een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, anisool, diethyleenglycoldi-45 methylether, dimethylcellosolve en overeenkomstige verbindingen en sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide en overeenkomstige verbindingen. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen of als mengsel van twee of een aantal oplosmiddelen worden gebruikt.
Onder het desgewenst bij deze reactie te gebruiken metaalfluoride vallen bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride enz. Onder de desgewenst toe te passen base vallen bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, 50 kaliumcarbonaat, kalium tert.-butoxide, natriumhydride en overeenkomstige verbindingen. De te gebruiken hoeveelheid metaalfluoride of base is ten minste 1 mol, bij voorkeur 1,0-1,5 mol, per mol verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 180°C, gedurende 5 min tot 30 uren, uitgevoerd.
55 (4) (i) Een verbinding met de algemene formule la, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een metaalfluoride of een base, te onderwerpen aan een rings!uitingsreactie.
7 192832
Deze reactie kan onder dezelfde omstandigheden als hiervoor onder (3) vermeld worden uitgevoerd.
(4) (ii) Het is ook mogelijk de verbinding met de algemene formule la, of een zout daarvan, te verkrijgen door de verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een metaalfiuoride of een base te onderwerpen aan een ringsluitingsreactie.
5 De toe te passen hoeveelheid metaalfiuoride of base is ten minste 2 mol per mol verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk bij en temperatuur tussen 0 en 180°C, gedurende 5 min tot 30 uren, uitgevoerd.
(5) Een verbinding met de algemene formule Ib, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de 10 verbinding met de algemene formule la, waarin een halogeenatoom voorstelt, of een zout daarvan, te laten reageren met een alcohol met de algemene formule Vil, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn als dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, 15 xyleen en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, diethylether en overeenkomstige verbindingen, gehaiogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyieenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, nitrillen, zoals acetonitril en overeenkomstige verbindingen en amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als als mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gebruikt.
20 De desgewenst bij deze reactie te gebruiken base omvat bijvoorbeeld natrium, kalium, kalium tert.-butoxide, natriumhydride en overeenkomstige verbindingen.
De hoeveelheid alcohol met de algemene formule VII, of een zout daarvan, die wordt gebruikt en de hoeveelheid van de desgewenst toe te passen base zijn elk ten minste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule la, waarin R2a een halogeenatoom voorstelt, of een zout daarvan.
25 Deze reactie wordt gewooniijk bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, gedurende 10 min tot 20 uren uitgevoerd.
(6) Een verbinding met de algemene formule Ic, of een zout daarvan, kan worden verkregen door reactie van de verbinding met de algemene formule la, waarin R2a een halogeenatoom voorstelt, of een zout daarvan, met een amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van 30 een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld dezelfde oplosmiddelen als vermeid onder (5) hiervoor.
De desgewenst te gebruiken base bij deze reactie omvat bijvoorbeeld organische en anorganische 35 basen, zoals triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5,4,-0]undec-7-een (DBU), pyridine, kalium tert.-butoxide, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydride enz.
De te gebruiken hoeveelheid amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, is bij voorkeur 2-10 mol per mol verbinding met de algemene formule la, of een zout daarvan. De hoeveelheid amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, kan worden verminderd door op een geschikte wijze gebruik 40 te maken van een base.
Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 15-100°C, gedurende 5 min tot 30 uren.
De verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, kan volgens een op zichzelf bekende wijze, zoals oxidatie, reductie, omlegging, substitutie, halogenering, dehydratatie, hydrolyse of een 45 overeenkomstige reactie, of een geschikte combinatie ervan, in een andere verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, worden omgezet.
Van de verbindingen met de algemene formules II, III, IV, V, VI, VII en VIII kunnen die met een aminogroep, hydroxilgroep of een carboxilgroep worden verkregen door eerst een dergelijke groep met een gebruikelijke , beschermende groep te beschermen en na de reactie de beschermende groep volgens een 50 op zichzelf bekende wijze te verwijderen.
De verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, die als uitgangsmateriaal bij de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding wordt toegepast, is een nieuwe verbinding en kan volgens bijvoorbeeld schema B op het formuleblad worden verkregen.
Bij de hiervoor genoemde bereidingswijze hebben R1g R1a, R2a en X dezelfde betekenissen als hierboven 55 gedefinieerd, stelt R1b dezelfde carboxilgroep beschermende groep als in de definitie van R, voor, geeft een waterstofatoom of dezelfde beschermde of niet-beschermde aminogroep, beschermde of onbeschermde lage alkylaminogroep, di-lage alkylaminogroep, al of niet beschermde amino-lage alkylgroep, al of niet I9CIMC δ beschermde lage alkylamino-lage alkylgroep, di-lage alkylamino-lage alkylgroep of al of niet beschermde hydroxi-lage alkylgroep zoals in de definitie van R3 weer, stelt dezelfde lage alkylgroep als in de definitie van R3 voor en is ^3c een waterstofatoom of dezelfde lage alkylgroep als in de definitie van R3.
In elk van de verbindingen met de algemene formules X en XI, en de zouten ervan, kunnen de twee R1b 5 substituenten al of niet gelijk zijn.
Onder de zouten van de verbindingen met de algemene formules IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, Ha, llb en llc vallen dezelfde zouten als die van de verbinding met de algemene formule I.
Onder de zouten aan het actieve methyleen van de verbindingen met de algemene formules X en XII vallen zouten met alkali metalen, zoals natrium, kalium, lithium, enz.
10 Een verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule IX, of een zout daarvan, met een verbinding met de algemene formule X, of een zout daarvan, volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.590.036, teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XI, of een zout daarvan, daarna van deze verbinding, of een zout ervan, de beschermende groep te verwijderen en te 15 decarboxileren, volgens een gebruikelijke methode en tenslotte een carboxilgroep beschermende groep in het verkregen product in te voeren.
De verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, kan in de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, volgens de methode beschreven in Chem. Ber. Vol. 99, blz. 2407 (1966) worden omgezet.
20 De verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan kan in een verbinding met de algemene formule XIV, of een zout daarvan worden omgezet door de eerstgenoemde verbinding te laten reageren met een diazoalkaan.
Een verbinding met de algemene formule llb of een zout daarvan, kan worden verkregen door van de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, de beschermende groep te verwijderen en te 25 decarboxileren, volgens een gebruikelijke methode, teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVI, of een zout daarvan en vervolgens deze verbinding, of een zout daarvan, een 1,3-dipolaire additiereactie met een diazoalkaan te laten ondergaan en verder stikstof af te splitsen door verhitting.
Het is ook mogelijk de verbinding met de algemene formule llb, of een zout daarvan, te verkrijgen door 30 reactie van de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, of de verbinding met de algemene formule XIV, of een zout daarvan, met trimethylsulfoxoniumjodide in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride, of een overeenkomstige verbinding, teneinde eerstgenoemde verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XV, of een zout daarvan, en vervolgens van de genoemde verbinding, of een zout daarvan, de beschermende groep te verwijderen en op een gebruikelijke wijze te 35 decarboxileren.
Een verbinding met de algemene formule Ha, of een zout daarvan, kan worden verkregen door een verbinding met de algemene formule XV, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een bekende reactie, zoals verwijdering van een beschermende groep, reductie, aminering, Curtius-reactie, alkylering enz.
Een verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de 40 verbinding met de algemene formule XVI, of een zout daarvan, te bromeren of te chloreren, daarna het verkregen product te laten reageren met een base, zoals 1,6-diazabicyclo{5,4,0}undec-7-een-(DBU), of een overeenkomstige verbinding en vervolgens het verkregen product te laten reageren met een verbinding met de algemene formule X of een zout daarvan, teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVII, of een zout daarvan en daarna van de genoemde verbinding, of een zout 45 daarvan, de beschermende groep te verwijderen en te decarboxileren, volgens een gebruikelijke methode, teneinde de verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan. Een verbinding met de algemene formule ilc, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een bekende reactie, zoals verwijdering van de beschermende groep, reductie, amidering, de Curtius-reactie, alkylering of een 50 overeenkomstige reactie of aan een geschikte combinatie daarvan.
Van de verbindingen met de algemene formules IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII en XVIII kunnen de verbindingen met een aminogroep, hydroxilgroep of carboxilgroep worden verkregen door deze groep van te voren te beschermen met een gebruikelijke beschermende groep en na de reactie de beschermende groep volgens een op zichzelf bekende wijze te verwijderen.
55 De verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, die volgens een hiervoor beschreven methode werd verkregen, kan op een gebruikelijke wijze, zoals door extractie, kristallisatie, kolom-chromatografie, enz., worden afgescheiden en gezuiverd.
9 192832
Indien de verbinding volgens deze uitvinding als geneesmiddel of medicijn wordt toegepast, kan ze geschikt worden gecombineerd met dragers, die in gebruikelijke farmaceutische preparaten worden toegepast en worden omgezet in tabletten, capsules, poeders, siropen, korrels, zetpillen, zalven, injectie-preparaten, enz., op een gebruikelijke wijze. De toedieningswegen, doseringen en aantal toedieningen 5 kunnen geschikt variëren, afhankelijk van de symptomen van de patiënten en het preparaat wordt gewoonlijk oraal of parenteraal (bijvoorbeeld door injecteren, druppelinfusie, rectale toediening) aan een volwassene in een hoeveelheid van 0,1-100 mg/kg/dag in één of een aantal porties toegediend.
Deze uitvinding wordt nauwkeuriger hierna aan de hand van referentievoorbeelden, voorbeelden en bereidingsvoorbeelden toegelicht.
10 In deze voorbeelden is de mengverhouding van gemengd oplosmiddel altijd een volumeverhouding. Als drager bij kolomchromatografie werd gebruik gemaakt van een silicagel (Kieselgel 60, Art. 7734 van Merck Co.).
De volgende afkortingen werden in de voorbeelden toegepast:
Me : methyl, 15 Et : ethyl,
Boe : tert.-butoxicarbonyl, Z : benzyloxicarbonyl, THP : 2-tetrahydropyranyl, + : tert.-butyl, 20 TFA : trifiuorazijnzuur DMSO : N,N-dimethylsulfoxide, D20 : zwaar water.
Referentievoorbeeld 1 25 Men suspendeerde in 500 mg N,N-dimethylformamide 10,2 g 60%-ige natriumhydride. Hierin druppelde men onder koelen met ijs gedurende 1 uur 55,0 g di-tert.-butylmalonaat. Daarna roerde men het verkregen mengsel 10 min bij dezelfde temperatuur. Vervolgens voegde men 48,0 g methylpentafluorbenzoaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 1 I water en 400 ml ethylacetaat. De pH van het verkregen mengsel werd 30 met 6 N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in weder, in deze volgorde, en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgelost in 150 ml trifiuorazijnzuur. Daarna werd de verkregen oplossing 20 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het 35 verkregen residu werden 200 ml diethylether en 600 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing vein natriumchloride in water, in deze volgorde, en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Daarna voegde men aan het verkregen residu 50 ml tolueen toe. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel onder 40 verminderde druk geconcentreerd en voegde men aan het verkregen residu n-hexaan toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 31,3 g (55,5%) methyl 4-carboxi-methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=D 1735,1720 (sch).
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 45 Ethyl 4-carboximethyl-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm1 : 1710.
Referentievoorbeeld 2
Men loste in 50 ml diethylether 31,3 g methyl 4-carboximethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat toe. In de aldus 50 verkregen oplossing druppelde men bij kamertemperatuur een difenyldiazomethaan-petroleumetheroplossing toe totdat de kleur van de oplossing wat rood werd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 48,6 g (opbrengst 95,7%) methyl-4-difenylmethoxicarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden verkregen.
IR (KBr) cm1 : vc=0 1730.
55 De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: Ethyl-4-difenylmethoxicarbonylmethyl-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm1 : 1730.
192832 10
Referentievoorbeeld 3
Men loste in 486 ml N,N-dimethylformamide 48,6 g methyl 4-difenylmethoxicarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat toe. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 3,54 g paraformaldehyde en 61 mg natriummethylaat, in deze volgorde, toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij 5 kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 300 ml ethylacetaat en 800 ml water, in deze volgorde, toe. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met heet water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde, en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 10:1), 10 waardoor 35,0 g (opbrengst 67,0%) methyl-4-(1-difenylmethoxicarbonyl-2-hydroxiethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden verkregen.
IR (puur) cm*1 : vc=0 1735.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: Ethyl-4-(1-difenylmethoxicarbonyl-2-hydroxiethyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat 15 IR (puur) cm*1 : vc=0 1720.
Referentievoorbeeld 4
Men loste in 175 ml methyleenchlorde 35,0 g methyl-4-(1-difenylmethoxicarbonyl-2-hydroxiethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 7,9 g 20 methaansulfonylchloride toe. Vervolgens druppelde men in dit mengsel, in 10 min, 16,8 g triethylamine toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij dezelfde temperatuur en daarna voegde men 200 ml water aan het reactiemengsel toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel 25 werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 33,0 g (97,9%) methyl 4-(1-difenylmethoxicarbonylvinyl) -2,3,5,6-tetrafiuorbenzoaat werden verkregen.
IR (puur) cm*1 : vc=0 1730.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl 4-(difenytmethoxicarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat 30 IR (puur) cm'1 : vc=0 1715.
Referentievoorbeeld 5
Men loste in 30 ml diethylether 3,08 g ethyl 4-(1-difenylmethoxicarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, een oplossing van diazomethaan in 35 diethylether, bereid uit 2,00 g N-methyl-N-nitrosoureum, toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml tolueen. De verkregen oplossing werd 1 uur geroerd bij 60°C. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: tolueen) waardoor 2,90 g (91,2%) ethyl-4-(1-40 difenylmethoxicarbonyl-2-methylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werd verkregen.
IR (puur) cm*1 : vc=0 1715.
Referentievoorbeeld 6
Men loste in 15 ml anisool 3,2 g methyl 4-(1-difenylmethoxicarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op.
45 Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 15 ml trifluorazijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd vervolgens 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gemengd met 20 ml n-hexaan. De pH van het verkregen reactiemengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 7,5. Daarna werd de waterlaag afgescheiden en gemengd met 50 ml ethylacetaat. Vervolgens werd de pH 50 van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 1,9 g (95,0%) methyl-4-(1-carboxivinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (KBr) cm*1 : vc=0 1730, 1695.
55 De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-4-(l-carboxivinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm*1 : vc=0 1710, 1695 (sch).
11 192832
Referentievoorbeeld 7
Men loste 3,0 g methyl 4-(1-carboxivinyl)-2,3,5,6-tetrafiuorbenzoaat op in 20 ml N,N-dimethylformamide. Daarna roerde men de verkregen oplossing 1,5 uur bij een temperatuur tussen 130 en 140°C. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd 5 door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en n-hexaan 1:1), waardoor 2,0 g (79,1%) methyl 2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzoaatwerd verkregen.
IR (zuiver) cm'1 : 1740.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoaat 10 IR (zuiver) cm'1 : Vc„0 1720.
Referentievoorbeeld 8
Men loste in 10 ml diethylether 2,0 g methyl 2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, een oplossing van di-azomethaan in diethylether, bereid uit 15 3,0 g N-methyl-N-nitrosoureum, toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd opgelost in 15 ml xyleen en de verkregen oplossing werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor 2,1 g (99,1%) methyl 4-cydopropyl- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
20 IR (puur) cm*1 : vc=0 1735.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (puur) cm*1 : vc=0 1715.
25 Referentievoorbeeld 9
Men suspendeerde 3,7 g 60%-ige natriumhydride in 300 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie 20,2 g trimethylsulfoxoniumjodide, onder koelen met ijs, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Hieraan voegde men 33,0 g methyl 4-(1-difenylmethoxicarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 2 30 uren bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 300 ml ethylacetaat en 900 ml water, in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde, en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-35 chromatografie (elutiemiddel: tolueen), waardoor 22,5 g (66,1%) methyl 4-(1-difenylmethoxicarbonyl-cyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafiuorbenzoaat werd verkregen.
IR (puur) cm'1 : vc=0 1735.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: Ethyl-4-(1-difenylmethoxicarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat 40 IR (KBr) cm'1 : vc=0 1725,
Ethyl 4-(1-difenylmethoxicarbonyl-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (puur) cm'1 : 1715.
Referentievoorbeeld 10 45 Men loste in 60 ml anisool 22,5 g methyl 4-(1-difenylmethoxicarbonylcyclopropy!)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 80 mi trifluorazijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en men voegde n-hexaan aan het verkregen residu toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 12,7 g (88,8%) methyl 4-(1-carboxicyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden 50 verkregen.
IR (KBr)cm'1 : vc.0 1690.
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen: Ethyl-4-(1-carboxicyclopropyl)-2,3,5-trifiuorbenzoaat IR (KBr) cm'1 : 1715,1685 en 55 Ethyl 4-(1 -carboxi-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cnr1 : vc.0 1715, 1690.
Referentievoorbeeld 11
Men verhitte 500 mg methyi 4-(1 -carboxicyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat direct met een brander gedurende ongeveer 20 sec., teneinde de decarboxilatie te voltooien. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: tolueen) waardoor 210 mg (opbrengst 49,5%) methyl 4-cyclopropyl-5 2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden verkregen.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze bereid:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,6-trifluorbenzoaat.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van referentievoorbeeld 6.
10 Referentievoorbeeld 12
Men loste in 90 ml N,N-dimethylformamide 9,0 g methyl 4-(1-carboxicyclopropyl)-2,3l5,6-tetrafluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 4,0 g ethylchloorcarbonaat en 3,7 g triethylamine, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men hieraan 2,6 g natriumazide onder koelen met ijs toe. Het verkregen mengsel 15 werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 150 ml ethylacetaat en 300 ml water, in deze volgorde toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsutfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd 20 opgelost in een mengsel van 90 ml dioxan en 8,1 g benzylalcohol. De verkregen oplossing werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: tolueen), waardoor 10,6 g (86,9%) methyl 4-(1 -benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (KBr)cm'1 : vc=0 1740, 1700.
25 De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen: Ethy!-4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm·1 : vCc0 1735, 1700 en
Ethyl 4-(1-benzyloxicarbonylamino-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (puur) cm·1 : vc=0 1710.
30
Referentievoorbeeld 13 (1) Men loste 15,65 g ethyl 2,3,5-trifluor-4-vinyl-benzoaat op in 160 ml methyleenchloride. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 11,40 g broom toe. Het verkregen mengsel werd 3 uren geroerd bij kamertemperatuur, waarna 100 ml water aan het reactiemengsel werden toegevoegd. De organische laag 35 werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd opgelost in 100 ml methyleenchloride. Aan deze verkregen oplossing voegde men onder koelen met ijs 20,7 g 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-een toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna men aan het reactiemengsel 100 ml water 40 toevoegde. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml N,N-dimethylformamide.
(2) Men suspendeerde 1,09 g 60%-ige natriumhydride in 150 ml N,N-dimethylformamide. Daarna druppelde 45 men In de verkregen suspensie, onder koelen met ijs, in 15 min 10,15 g di-tert-butylmalonaat toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. De bij (1) hiervoor verkregen oplossing in Ν,Ν-dimethylformamide werd hieraan onder koelen met ijs in 5 min toegedruppeld. Het verkregen mengsel werd 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 250 ml ethylacetaat en 300 ml water. Daarna werd de pH van het verkregen mengsel met 2N zoutzuur 50 ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: tolueen), waardoor 12,69 g (opbrengst: 42,0%) ethyl 4-(2,2-di-tert.-butoxicarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
55 IR (KBr) cm'1 : vc=0 1720 (sch), 1710.
13 192832
Referentievoorbeeld 14
Men voegde 18 ml trifluorazijnzuur toe aan 9,3 g ethyl 4-(2,2-di-tert.-butoxicarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat. Daarna roerde men het verkregen mengsel 12 uren bij kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd direct met een brander 5 gedurende ongeveer 20 sec. verhit, teneinde de decarboxilatie te voltooien. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 100 ml diethylether en 200 ml water, in deze volgorde toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een 10%-ige oplossing van natriumcarbonaat in water ingesteid op 9,5. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde hieraan 100 ml diethylether toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een 10 verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 3,30 g (54,7%) ethyl 4-(2-carboxicyclopropyl)-2,3,5-trifuorbenzoaat werden verkregen.
IR (KBr) cm'1 : 1725 (sch), 1700.
15 Referentievoorbeeld 15
Men loste 1,00 g ethyl 4-(2-carboxicyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op in 10 ml tert.-butylacetaat. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 0,2 ml van een 70%-ige oplossing van perchloorzuur in water toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werden aan het reactiemengsel 40 ml ethylacetaat en 20 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd 20 afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van n-hexaan en tolueen 1:1), waardoor 0,81 g (opbrengst: 68,1%) ethyl 4-(2-tert.-butoxi-carbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
25 IR (puur) cm'1 : vc=0 1720.
Referentievoorbeeld 16
Men loste 6,00 g ethyl 4-(2-carboxicyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op in 60 ml watervrije tetrahydrofuran. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 42 ml van een 1 M oplossing van 30 boraan in tetrahydrofuran toe. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk 35 afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 4:1), waardoor 4,40 g (77,1%) ethyl 4-(2-hydroximethylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
IR (puur) cm'1 : 1720.
40 Referentievoorbeeld 17
Men loste 4,00 g ethyl 4-(2-hydroximethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op in 60 ml methyleenchloride. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 1,62 g triethylamine en 1,84 g methaansutfonylchloride, in deze volgorde, onder koelen met ijs toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur en daarna voegde men aan het reactiemengsel 60 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd 45 met 2 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd opgelost in 60 ml N.N-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 3,42 g van het 50 kaliumzout van tert.-buty!methyliminodicarboxilaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 48 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door 55 destilleren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 20:1), waardoor 5,22 g (82,9%) ethyl 4-[2-(N-tert.-butoxi-carbonyl-N-methoxicarbonylaminomethyl)cyclopropyl]-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
IR (puur) cm'1 : 1780, (sch), 1715.
Referentievoorbeeld 18 5 Men loste 5,22 g ethyl 4-[2-(N-tert.-butoxi-carbonyl-N-methoxicarbonylaminomethyl)cyclopropyl]-2,3,5-trifluorbenzoaat op in 60 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 60 mi van een 1N natriumhydroxide oplossing in water toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 60 ml water toe en stelde de pH van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur in op 8. Vervolgens voegde men 150 ml ethylacetaat toe. De waterlaag werd 10 afgescheiden en men voegde hieraan 100 ml ethylacetaat toe. Vervolgens werd de pH van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur ingesteld op 2. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd, waardoor 4,10 g (98,1%) 4-(2-tert.-butoxicarbonylaminomethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoëzuur werd verkregen.
15 IR (KBr) cm'1: 1720, 1700.
Referentievoorbeeld 19
Men loste 1,8 g methyl 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op in een mengsel van 14 ml methanol en 14 ml dioxan. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 14 ml van 20 een 1 N oplossing van natriumhydroxide in water toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 50 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1 en men voegde vervolgens 50 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel 25 werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu n-hexaan toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 1,7 g (97,7%) 4-(1-benzyloxicarbonyl-aminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoëzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1735.
De verbindingen vermeld in tabel 2 werden op dezelfde wijze verkregen.
30 Rz en —<<] in tabel 2 komen overeen met die in formule XIX.
TABEL 2 -R2 -Δ IR (KBr) cm'1: v^q 35 _/ _R*_ -H -1700 40 ------- -Η NHZ 1710, 1675 —ki 45 -H ^yC00-f- 1710 -H NHZ 1715, 1665 50 —<l \)e -H —<1 1705 55 ^ 15 192832
Referentievoorbeeld 20 (1) (i) Men voegde aan 1,50 g 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoëzuur 4,66 g thionylchloride en 0,1 ml N.N-dimethylformamide, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij een temperatuur tussen 40 en 50°C. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk 5 geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in 20 ml tolueen.
(1) (ii) Men suspendeerde 470 mg 60%-ige natriumhydride in 10 ml watervrije tetrahydrofuran. In de verkregen suspensie druppelde men onder koelen met ijs gedurende 15 min 2,20 g tert.-butylethylmalonaat toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel 20 min bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld tot -20°C en hieraan druppelde men in 10 min bij dezelfde temperatuur de 10 tolueenoplossing verkregen bij (1) (i) hiervoor toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 30 min geroerd bij een temperatuur tussen -20°C en -10°C. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 20 ml ethyl-acetaat en 20 ml water, in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het 15 oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Vervolgens voegde men aan het verkregen residu 10 ml trifluorazijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werden 20 mi ethylacetaat en 20 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde 20 oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 20:1), waardoor 1,56 g (opbrengst: 87,6%) ethyl 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoylacetaat werd verkregen.
25 IR (KBr) cm'1: vc=0 1710.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetaat.
IR (puur) cm'1: vc.0 1745, 1705.
(2) Men loste 7,50 g 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoëzuur op in 75 ml 30 watervrije tetrahydrofuran. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 4,99 g Ν,Ν’-carbonyldiimidazool toe. Daarna werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werden 4,40 g magnesiumethoxicarbonylacetaat toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 uren geroerd bij dezelfde temperatuur. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 150 ml ethylacetaat en 200 ml water. Vervolgens werd de pH van het verkregen mengsel met 2 N zoutzuur 35 ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 50:1), waardoor 8,10 g (90,6%) ethyl 4-(1-40 benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetaat werd verkregen.
IR (puur) cm-1: vc=0 1725, 1700 (sch).
De verbindingen vermeld in tabel 3 werden op dezelfde wijze verkregen._in tabel 3 komt overeen ^3 met deze substituten in formule XX.
45 TABEL 3
-<f\ 'R
/N cm'1: vc=t0 50 R3 _A (Puur) \j 1740, 1685
------ f O
TABEL 3 (vervolg) ✓ CO OH (puur) _y 720, 1700 (sch) NHZ (puur) >j 1730,1700 (sch) ï0 ^Me_ A (Kbr) / NHBOC 1740 (sch), 1670) « ~~N_
Referentievoorbeeld 21 (1) Men loste 3,00 g ethyl 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifiuorbenzoylacetaat op in 30 ml 20 benzeen. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 3,69 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal toe. Het verkregen mengsel werd 30 min onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd opgelost in 15 ml tolueen. Vervolgens voegde men aan de verkregen oplossing 518 mg DL-2-amino-1 -propanol toe. Het verkregen mengsel werd 17 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk 25 geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 5.1), waardoor 3,09 g (86,1%) ethyl 2-[4-(1-benzyloxicarbonylaminocycIopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxi-1 -methylethylamino)acrylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1690.
De verbindingen weergegeven in tabel 4 werden op dezelfde wijze verkregen.
30 R2, en R5A \ in tabel 4 komen overeen met die in formule XXI.
R3 r4 TABEL 4 35-- -R2 R3 \ IRcm-’jvco _%Α·Λ4_ 40 -Η —(PUUr) 1665 _MS___ -H NHZ HO ! (KBR) 1695 « -M Me -H H\ I (puur) 1715 50 ~<J Nl>VMe
H
-H **HZ H0 I (Kbr) 1690 55 -<l ;Ke _Me__ 17 192832 TABEL 4 (vervolg) -H /\ H0V I (Kbr) 1680 _<f x-boc v~kMe 5 _H_ -H ^HZ HOv I (Kbr) 1690 -kj M^Et 10 -§- Ή ΤΤΛ I (puur) 1690
__^j HOs^A^OTHP
15 -Η ^HZ HO I (Kbr) 1690
—K\ ^ ^CH2F
-h H°\ Me (Kbf) 1690 20 \J Me -H ^HZ HO Ui (Kbr) 1700 —1<] 25 ^ -H ^HZ | (Kbr) 1690
—M
30 - -H ^HZ HeNv I (Kbr) 1690 -k] LVp- 35 -F <^| HO J (Kbr) 1695
Me -F HO I (Kbr) 1685 40 Uj ^ Me (2) Men loste 500 mg ethyl 4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetaat op in 5 ml 45 benzeen. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 411 mg N.N-dimethylformamide-dimethylacetaal toe en verhitte het verkregen mengsel 40 min onder terugvloeiing. Vervolgens concentreerde men het reactiemengsel onder verminderde druk en loste het verkregen residu op in 5 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 157 mg 2-aminothioethanol.-hydrochloride en 139 mg triethylamine toe en roerde het verkregen mengsel 16 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder 50 verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 5:1), waardoor 250 mg (41,7%) ethyl 2-(4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-mercaptoethylamino)-acrylaat werd verkregen. IR (KBr) cm-1: vc=0 1695.
55 Referentievoorbeeld 22
Men loste 300 mg ethyl 2-(4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxi-1-methylethylamino)acrylaat op in 3 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 130 mg kalium- 192832 18 carbonaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 30 min bij 80-90°C geroerd en werd aan het reactiemengsel 20 ml water toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 240 mg (84,5%) ethyl 7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1 -(2-hydroxi-1 -methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxilaat werd verkregen.
5 IR (KBr) cm'1: vc=0 1725,1705.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl (S)-7-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-tert.-butoxicarbonyl-N-methylamino)-1 -methyl-ethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxilaat.
IR (KBr) cm1: vc=0 1720, 1680.
10
Referentievoorbeeld 23
Men voegde onder koelen met ijs 300 mg ethyl (S)-7-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-tert-butoxicarbonyl-N-methylamino)-1-methylethylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxilaat toe aan 2 ml trifluorazijnzuur. Daarna roerde men het verkregen mengsel 2,5 uur bij dezelfde temperatuur. Het reactie-15 mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werden 20 ml ethylacetaat en 10 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 8. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder 20 verminderde druk verwijderd, waardoor 240 mg (96,0%) ethyl (S)-7-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)- 6,8-difluor-1 -[2-(N-methylamino)-1 -methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1720, 1685.
Voorbeeld 1 25 Men loste 170 mg ethyl 7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1-(2-hydroxi-1-methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoline-carboxilaat op in 1,7 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 20 mg 60%-ige natriumhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 15 uren geroerd bij 80-90°C. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 5 ml ethylacetaat en 5 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, 30 waardoor 63 mg (39,1%) ethyl 10-cyclopropyl-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1725, 1690.
Voorbeeld 2 35 Men loste 240 mg (S)-7-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-methylamino)-1-methyl-ethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxilaat op in 5 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 80 mg kaliumcarbonaat toe. Het verkregen mengsel werd 6 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 3. De 40 organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Daarna voegde men aan het verkregen residu diethylether toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 120 mg (52,2%) ethyl (S)-10-(1-benzyl-oxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-1,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-1H,7H-pyrido[1,2,3-de]chinoxaline-45 6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=01715.
Voorbeeld 3
Men loste 3,07 g ethyl 2-[4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxi-1-50 methylethylamino)acrylaal op in 25 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 519 mg 60%-ige natriumhydride toe. Het verkregen mengsel werd 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride 55 in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 1:1), waardoor 760 mg (26,9%) ethyl 19 192832 10-(1 -benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]ben-zoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) οπν1: vc=0 1715.
De verbindingen vermeld in tabel 5 werden op dezelfde wijze verkregen. R2 in tabel 5 komt overeen met 5 die in formule XXII.
TABEL 5 -R2 IR (KBr) 10 cm'^v^o -H 1715, 1685 -F 1725, 1690 15 -
Voorbeeld 4
Men loste 2,07 g ethyl 2-[4-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-(2-hydroxi-1-methylethylamino)acrylaat op in 20 ml N.N-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen 20 oplossing 1,17 g kaliumcarbonaat toe. Het verkregen mengsel werd 3,5 uur geroerd bij 90-100°C. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 40 ml ethylacetaat en 40 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd 25 en aan het verkregen residu werd diethylether toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 1,40 g (72,9%) ethyl 10-(1-benzyloxicarbonyl-aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]t1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: vc=0 1720.
De in tabel 6 weergegeven verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen. 'V en [ J 30 in tabel 6 komen overeen met die in formule XXIII. —^ TABEL 6 r3 I | IR (KBr) cm-1: vCa0 ^__ NHZ i I 1715
40 ^ H
_/coo+
^ H
NHZ k L *1<a 1720
-kL
Me_________ 50 ^H · I „ 1715 MHZ T T~ ^
55 —0^|-.EC
I32B32 20 TABEL 6 (vervolg) HHZ | I 1720 _I/1 ο^Λ^,οτηρ 5 ^ *|ΗΖ | I 1715, 1680 —<] oXs/^ch2f ?HZ I ine 1720 -k] 15 *?HZ I l^-i 1725, 1695
-M
fZ I I 1710 20 -k] fZ i j ^ _
Voorbeeld 5
Men loste 90 mg ethyl 10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-(2-tetrahydropyranyloximethyl)-7-30 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat op in 2 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing in 10 mg p-tolueensulfonzuur.monohydraat toe. Het verkregen mengsel werd in 4 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en voegde men aan het verkregen residu ethanol toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 47 mg (61,0%) ethyl 10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-hydroximethyl-7-oxo-2,3-35 dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: vc=01715.
Voorbeeld 6
Men suspendeerde in 4ml methyleenchloride 380 mg ethyl 10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-40 fluor-3-hydroximethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat. Daarna voegde men onder koelen met ijs aan de verkregen suspensie 230 mg triethylamine en 260 mg methaansulfonyl-chloride, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 30 min geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 10 ml methyleenchloride en 10 ml water, in deze volgorde toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd 45 afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Aan het verkregen residu voegde men 4,4 mi benzeen en 1,75 mg 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-een, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur onder terug-vloeiing verhit. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 50 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 3:2), waardoor 260 mg (71,0%) ethyl 10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-55 9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm1: 1720, 1685.
21 192832
Voorbeeld 7
Men voegde 5 ml trifluorazijnzuur toe aan 570 mg ethyl (S)-10-(2-tert.-butoxicarbonylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna concentreerde men het reactiemengsel onder verminderde druk 5 en voegde aan het verkregen residu diethyiether toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 460 mg (92,9%) ethyl (S)-10-(2-carboxicyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm1: vc^, 1720.
10 Voorbeeld 8
Men suspendeerde 200 mg ethyl (S)-10-(2-carboxicyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat in 4 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie, onder koelen met ijs, 70 mg ethylchloorcarbonaat en 65 mg triethylamine toe. Het verkregen mengsel werd nog 15 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men aan het 15 reactiemengsel, onder koelen met ijs, 45 mg natriumazide toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 20 ml chloroform en 20 ml water, in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. het oplosmiddel werd onder verminderde druk 20 afgedestilleerd en aan het verkregen residu werden 5 ml dioxan en 115 mg benzylalcohol, in deze volgorde, toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur geroerd bij 100°C. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 15:1), waardoor 160 mg (64,0%) ethyl (S)-10-(2-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de](1,4]benzoxazine-25 6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: vc=0 1715.
Voorbeeld 9
Men voegde 1 ml van een 30%-ige oplossing van waterstofbromide in azijnzuur toe aan 52 mg ethyl 30 10-(1 -benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1, 4]benzoxazine-6-carboxilaat. Daarna roerde men het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men eerst 10 ml diethyiether en daarna 20 ml water toe. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde hieraan 20 ml ethylacetaat toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde 35 oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 8,5. Daarna werd de organische laag afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 35 mg (90,8%) ethyl 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrldo[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
40 IR (KBr) cm'1: 1705.
Voorbeeld 10
Men loste 10 g ethyl (S)-10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat op in 100 ml azijnzuur. Daarna voegde men aan de 45 verkregen oplossing 2 g 5%-ige palladium op kool toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren bij atmosferische druk in een waterstofstroom bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. Daarna voegde men aan het verkregen residu eerst 200 ml methyleenchloride en daarna 200 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 7,7.
50 Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en aan het verkregen residu voegde men diethyiether toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 6,43 g (89,2%) ethyl (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor- 3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
55 IR (KBr) cm1: vc=0 1705.
Voorbeeld 11
In een mengsel van 2 ml acetonitril en 4ml methanol werden 200 mg ethyl (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxilaat gesuspendeerd. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie eerst 230 mg van een 37%-ige oplossing van formalde-5 hyde in water en daarna 73 mg natriumcyaanboriumhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 0,1 ml azijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het verkregen residu voegde men 20 ml chloroform en 20 ml water, in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De waterige laag werd afgescheiden en hieraan voegde men 20 ml chloroform toe. 10 De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 7,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 20:1), waardoor 100 mg (47,6%) 15 ethyl (S)-10-[1 -(N,N-dimethylamino)cyclopropyl]-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1715.
Voorbeeld 12 20 Men suspendeerde in 33 ml methyleenchloride 6,43 g ethyl (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie onder koelen met ijs 2,27 g azijnzuuranhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna 30 ml water aan het reactiemengsel werd toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 5,85 g (81,1%) ethyl (S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-25 fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: vc=0 1710, 1665.
Voorbeeld 13
In een mengsel van 3 ml watervrije tetrahydrofuran en 1 ml watervrije hexamethylfosforzuurtriamide werd 30 300 mg ethyl (S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat opgelost. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 30 mg 60%-ige natriumhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens voegde men onder koelen met ijs 340 mg methyljodide toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werden aan het reactiemengsel eerst 20 ml 35 chloroform en daarna 20 ml water toegevoegd. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 2. De organische laag werd afgescheiden, eerst gewassen met water en daarna met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 15:1), waardoor 100 mg 40 (19,2%) ethyl (S)-10-[1 -(N-acetyl-N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat werd verkregen.
IR (KBr) cnv1 : 1715, 1645.
Voorbeeld 14 45 Men voegde aan 250 mg ethyl 10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat eerst 2,5 ml van een 1N oplossing van natriumhydroxide in water, daarna 2,5 ml ethanol en tenslotte 2,5 ml dioxan toe. Vervolgens roerde men het reactiemengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 10 ml water en vervolgens 20 ml ethylacetaat toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgeschei-50 den, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Vervolgens werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd en aan het verkregen residu voegde men diethylether toe. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 200 mg (87,3%) 10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
55 Smeltpunt: 263-265°C (herkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en methanol).
IR (KBr) cm1: vc=0 1710.
NMR (drTFA) δ waarde: 23 192832 0,90-2,00 (7H,m), 2,10-2,70 (1H, m), 4,30-5,35 (3H,m), 7,91 (1H, d, J=10,5 Hz, 9,26 (1H,s).
De verbindingen weergegeven in tabel 7 werden op dezelfde wijze verkregen.
Ro, en | . in tabel 7 komen overeen met die in formule XXIV.
TABEL 7 R2 fk I I IR (KBr) cm-1: co -¾ ‘Λ, 5 -< Cl “ Μθ 15 -F NHZ [ | 1720 -id 20 ^ ijaz i j iro
Me 25 * f* ï j ^ 1^1
^ H
-H / NHZ I [ 1720 30 —<f °'·_-ΉMe
^ H
-Η ^HZ 1 I_ 1705 I . 0^^—*Me
35 X H
Me -Η ^HZ I I 1705
40 U H
-Η ^HZ I I 1715 Ο^Λ^ΟΗ 45 -Η *JHZ I I 1720 J<] * -h r ósJkMe 1720 —<] Me -Η ^HZ I I . 1705
55 J/J
192832 24 TABEL 7 (vervolg) -H | I 1705 .
-H ^02 | I 1710 -k\ 10 * ψ* i r ^ \s\ MeNVv/$-^Me
^ H
15
Voorbeeld 15
Men loste 200 mg 10(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur op in 2 ml N.N-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 319 mg benzylamine toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 4,5 uren geroerd 20 bij 90-100°C. Het verkregen reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 5 ml ethylacetaat en 5 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, eerst gewassen met water en daarna met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waarna men aan het verkregen residu diethylether toevoegde en de verkregen 25 kristallen affiltreerde, waardoor 110 mg (46,4%) 8-benzylamino-10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1710.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-car-30 bonzuur.
IR (KBr) cm’1: vc=0 1695.
Voorbeeld 16
Men loste 230 mg benzylalcohol op in 2 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen 35 oplossing onder koelen met ijs 85 mg 60%-ige natriumhydride toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 30 min bij kamertemperatuur. Hiertoe voegde men, onder koelen met ijs, 250 mg 10-(benzyloxi-carbonylaminocyclopropyl)-8,-9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6 -carbonzuur toe. Het verkregen mengsel werd 7 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 15 ml ethylacetaat en 15 ml water. De pH van het verkregen 40 mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 10:1), waardoor 73,0 mg (24,6%) 8-benzyloxi-10-(1-benzyloxicarbonylaminocyciopropyl)-9-fluor-3-45 methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: vc=0 1715.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.
50 IR (KBr) cm'1: vc=0 1720.
Voorbeeld 17
Men loste in 9 ml azijnzuur 90,0 mg 8-benzylamino-10-(1-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuurop. Daarna voegde men aan 55 de verkregen oplossing 80,0 mg 5%-ige palladium op kool toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 2 uren bij kamertemperatuur bij atmosferische druk in een waterstofstroom. Vervolgens werd het reactiemengsel gefiltreerd en voegde men aan het filtraat 5 ml 2N zoutzuur toe. Het verkregen mengsel 25 192832 werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werd ethanol toegevoegd en de verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 45,9 mg (76,9%) 8-amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride werd verkregen.
5 Smeltpunt: 277-281 °C (herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en methanol).
IR (KBr) cm’1: vc.0 1695.
NMR (d^TFA) waarde: 1,30-2,20 (7H,m), 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (1H,s).
De verbindingen vermeld in tabel 8 werden op dezelfde wijze verkregen.
10 R2, r en j , in tabel 8 komen overeen VIII komen overeen met het hydrochloride van een -2¾ U„, verbinding met formule XXIV.
15 TABEL 8 R2 rn3 II Smeltpunt (°C) IR (KBr) NMR (oplosmiddel) __Vi (oplosmiddel dat cm‘1:vc=0 δ waarde: voor d®her' 20 4 kristallisatie werd toegepast) -F NHZ | I > 280 (ethanol- (dn-TFA) U o 1. methanol) 1710 1,20-2,20 (7H, m), 25 4,50-5,50 (3H, m), 9,35 (1H,s) -OH ^H2 | | 257 (drTFA) L·. O. X ƒ 1740 1,20-2,20 (7H, m).
30 -<^J \ 261 (ethanol- 4,50-6,50 (3H, m), methanol) 9,02 (1H, s) -H U.U2 | I 254 (drTFA) L·, O X. ƒ 1715 1,20-2,20 (7H,m), 35 —\„ 257 (methanol) 4,60-5,60 (3H, m), ^ Me 8,06 (1H,d, J=10,0Hz), 9,43 (1H.s) 40 -H NH2 I I 243,5 (drTFA) I* ƒ 1710 1,30-2,30 (7H, m), H 247,5 (ethanol- 4,70-5,60 (3H, m), methanol) 8,05 (1H, d, J=9,5Hz), 9,43 (1H, 45 s) -H ^H2 II 232 (d,-TFA) .. ƒ 1710 1,30-2,20 (9H, m), \| ή 236 (6 N-zoutzuur- 4,70-5,50 (3H, m), 50 Me ethanol) 8,06 (1H, d, J=10,0Hz), 9,41 (1H,s) ------ έΟ TABEL 8 (vervolg) -Η ^Η2 l| 197 (d,-TFA) Ο^Γ* Et ƒ 1690 1,00-2,50 (9Η, m), 5 ""vj Η 200 (isopropanol) 4,70-5,40 (3H, m), 8,05 (1H, d, J=9,5Hz), 9,37 (1H, s) 10 -H ”H2 A I oh 256 (d6-DMSO) ƒ 17Q5 1,00-1,80 (4H, m), 259 (6 N-zoutzuur- 4,30-5,20 (5H, m), ethanol) 7,64 (1H,d, J=10,0Hz), 8,84 15 (1H, s) -H NH2 j 242 (drTFA) 0 ^ — Me ƒ 1715 1,30-2,40 (1 OH, —248 (6 N-zoutzuur- m), 4,74 (2H, bs), 20 Me ethanol) 8,08 (1H, d, J=9,0Hz), 9,49 (1H, S) -Η HH2 I I 251 (drTFA) 25 \ O.J<J / 1715 1,20-2,40 (8H, m), —254 (6 N-zoutzuur- 4,81 (2H, bs), 8,06 ethanol) (1H, d, J=9,0Hz), 9,07 (1H, s) 30 -Η *ίΗ2 | I 265 (d^TFA)
Lxl 0-. J / 1705 1,30-2,20 (4H, m), 270 (6 N-zoutzuur- 4,80-5,40 (4H, m), ethanol) 8,02 (1H, d, J=10,0Hz), 9,34 35 (1H, s) -Η NH2 I I 270 (drTFA) S J ƒ 1705 1,40-2,30 (4H, m), — 275 3,40-4,00 (2H, m), 40 ^ 4,90-5,50 (2H, m, 8,23, (1H, d, J=9,0Hz), 9,40 (1H, S) 45 -Η ΨΗ2 II 252 (drTFA)
Me 256 (6 N-zoutzuur- 1720 1,40-2,40 (7H, m), ^ H ethanol) 3,50-4,30 (5H, m), 4,90-5,50 (1H, m), 7,89 (1H, d, 50 J=10,0Hz), 9,30 (1H,s)
Opmerking: * [ a] ^-32,5° (C = 0,5, H20).
55 Voorbeeld 18
Men loste 50 mg 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-6-carbonzuur op in 5 ml azijnzuur. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 50 mg 27 192832 5%-ige palladium op kool toe. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur 1,5 uur bij atmosferische druk in een waterstofstroom geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het Altraat werd onder verminderde druk drooggedampt. Daarna voegde men aan het verkregen residu ethanol toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 19,7 mg (50,5%) 8-amino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-5 dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
Smpt.: > 280°C (herkristalliseerd uit chloroform-ethanol) IR (KBr) cm'1: vc=0 1705.
NMR (d,-TFA) waarde: 1,10-2,00 (7H,m), 3,10-2,60 (1H, m), 4,30-5,40 (3H, m), 9,32 (1H, s).
10 De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 10-Cyclopropyl-9-fluor-8-hydroxi-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbon-zuur.
Smpt.: 262-263°C (herkristalliseerd uit ethanol).
IR (KBr) cm*1: vCc0 1720.
15 NMR (d6-DMS0) δ waarde: 0,90-1,60 (7H, rn), 1,80-2,40 (1H, m), 4,20-5,20 (3H,m), 8,93 (1H, s).
Voorbeeld 19
Men voegde 2,5 ml 6N zoutzuur toe aan 90 mg ethyl (S)-10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-20 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxilaat. Daarna verhitte men het verkregen mengsel 4 uren onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men ethanol toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 50 mg (62,5%) (S)-10-(1-methylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride werd verkregen.
25 Smpt.: 240-244°C (herkristalliseerd uit een mengsel van 6N zoutzuur en ethanol).
IR (KBr) cm-1: vc=0 1720.
NMR (d^TFA) δ waarde: 1,30-2,20 (7H,m), 3,03 (3H, s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,46 (1H, s).
De verbindingen weergegeven in tabel 9 werden op overeenkomstige wijze verkregen.
30 r en | | in tabel 9 komen overeen met die in formule XXV.
—SCI
R4 TABEL 9 35 —-;-;- π3 I Smeltpunt (°C) IR (KBr) NMR δ waarde: _\s\ A \J (oplosmiddel dat voor cm1: vCb0 —”<χ] de herkristallisatie 4 werd toegepast) 40 -—-;-;--—— -I 260 1,40-2,30 (7H, m), 3,19 ^ Me j (6H, S), 4,70-5,50 (3H, H 263 (6 N-zoutzuur- 1720 m), 8,14 (1H, d, 2 ethanol J=10,0Hz), 9,49 (1H, s) 45---.— --—-— /\NH I I „ 186 1,30-2,60 (7H,m), NH2 J 3,10-3,80 (2H, m), ‘nJ H 190 (6 N-zoutzuur- 1710 4,60-5,50 (3H, m), 7,98 ethanol (1H, d. J=10,0Hz), 9,32 50 (1H, S) N{,2 | I >243 1,30-2,30 (4H,m), I 0 l p ƒ 4,40-5,80 (5H, m), 8,08 _Ul 249 (6 N-zoutzuur- 1705 (1H, d, J=9,5Hz), 9,39 55 ethanol (1H, s)
Voorbeeld 20
Men voegde aan 0,5 ml van een 30%-ige oplossing van waterstofbromide in azijnzuur onder koelen met ijs 50 mg (S)-10-(2-benzyloxicarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel 1 uur bij dezelfde 5 temperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men eerst 5 ml chloroform en daarna 5 ml water toe. De waterlaag werd afgescheiden en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Men voegde aan het verkregen residu diethyl-ether toe en filtreerde de verkregen kristallen af, waardoor 30 mg (68,2%) (S)-10-(2-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3'de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrobromide werd 10 verkregen.
Smpt.: 245-250°C (herkristalliseerd uit ethanol).
IR (KBr) cnrr1: vc„0 1700.
NMR (d,-TFA) δ waarde: 1,10-2,30 (5H, m), 2,80-3,40 (1H, m), 3,50-4,10 (1H, m), 4,40-5,50 (3H, m), 7,98 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,40 15 (1H, S).
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: (S)-10-(2-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrobromide.
' Smpt.: 270-275°C (herkristalliseerd uit ethanol-methanol).
20 IR (KBr) cm'1: vc=0 1705.
NMR (d-j-TFA) δ waarde: 1.30- 2,30 (4H, m), 5,34 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz). 6,28 (1H. d, J=4,5 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,55 (1H, S).
25 Voorbeeld 21
Men loste in 8,57 ml water 730 mg (S)-10-(1-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride op en voegde aan de verkregen oplossing eerst 242 mg kaliumhydroxide en daarna 5,84 ml ethanol toe. Vervolgens druppelde men daaraan bij 60°C in 30 min 0,19 ml geconcentreerd zoutzuur toe en koelde vervolgens het verkregen mengsel in 2 uren af tot 30 20°C. Het mengsel werd nog 30 min bij 20°C geroerd en de verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 570 mg (87,0%) (S)-10-(1-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-dej[1,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
Smpt.: 269-271,5°C IR (KBr) cm1: vc=0 1705.
35 NMR (d,-TFA) δ waarde: 1.30- 2,20 (7H,m), 4,45-5,55 (3H, m), 8,06 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,42 (1H, s).
[a]2i - 88,0.
(C= 0,5, 0,05 N oplossing van natriumhydroxide in water).
40 Voorbeeld 22
Men suspendeerde in 120 ml ethanol 3,00 g (S)-10-(1-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur en voegde bij 50°C aan de verkregen suspensie 996 mg methaansulfonzuur toe. Daarna koelde men het verkregen mengsel in 2 uren af tot 20°C en filtreerde de verkregen kristallen af, waardoor 3,05 g (78,2%) van het methaansulfonzuurzout van (S)-10-(1-45 aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
Smpt.: 263-265°C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1710.
NMR (d20) δ waarde: 50 1,30-1,90 (7H, m), 2,84 (3H, s), 4,25-5,20 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=10,0 Hz), 8,84 (1H, S). Preparaatvoorbeeld 1
Men mengde met 50 g (S)-10-(1-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride 49 g kristallijne cellulose, 50 g maïszetmeel en 1 g 55 magnesiumstearaat en perste dit mengsel tot 1000 tabletten van het platte type.
Claims (3)
- 29 192832 Preparaatvoorbeeld
- 2 Men mengde met 50 g maïszetmeel met 100 g (S)-10-(1-aminocylopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride en vulde 1000 capsules met het verkregen mengsel, waardoor het geneesmiddel gevulde capsules werden verkregen. 5 1.1,8-gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten, met het kenmerk, dat zij voldoen aan formule 10 (I) van het formuleblad, waarin R1 een waterstofatoom of een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxigroep, een af of niet beschermde hydroxilgroep, een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde lage alkylaminogroep of een di-lage alkylaminogroep voorstelt,15 R3 ten minste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylaminogroepen, di-lage alkylaminogroe-pen, al of niet beschermde carboxilgroepen, al of niet beschermde amino-lage alkylgroepen, al of niet beschermde lage alkylamino lage alkylgroepen, di-lage alkylamino-lage alkylgroepen en al of niet beschermde hydroxi-lage alkylgroepen is,20 R4 ten minste een groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxl-lage alkylgroepen, lage alkylideengroepen en groepen die met het koolstofatoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen, voorstelt, X een halogeenatoom voorstelt en A een zuurstof- of zwavelatoom of een lage, alkyl gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep 25 voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 2. (S)-10-{1 -aminocyclopropyl)-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
- 3. Farmaceutisch preparaat met antibacteriële werking dat een 1,8 gebrugd 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaat volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een inerte 30 drager bevat. Hierbij 3 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10062888 | 1988-04-23 | ||
| JP10062888 | 1988-04-23 | ||
| JP7587389 | 1989-03-28 | ||
| JP1075873A JPH0228178A (ja) | 1988-04-23 | 1989-03-28 | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901007A NL8901007A (nl) | 1989-11-16 |
| NL192832B NL192832B (nl) | 1997-11-03 |
| NL192832C true NL192832C (nl) | 1998-03-04 |
Family
ID=26417038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901007A NL192832C (nl) | 1988-04-23 | 1989-04-21 | 1,8 gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat bevat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4990508A (nl) |
| JP (1) | JPH0228178A (nl) |
| KR (1) | KR910005833B1 (nl) |
| AT (1) | AT398422B (nl) |
| AU (1) | AU601324B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003252A4 (nl) |
| CA (1) | CA1340493C (nl) |
| CH (1) | CH680793A5 (nl) |
| DE (1) | DE3913245C2 (nl) |
| DK (1) | DK175649B1 (nl) |
| ES (1) | ES2016012A6 (nl) |
| FI (1) | FI91529C (nl) |
| FR (1) | FR2630441B1 (nl) |
| GB (1) | GB2217710B (nl) |
| HU (2) | HU205759B (nl) |
| IL (1) | IL89931A (nl) |
| IT (1) | IT1231760B (nl) |
| NL (1) | NL192832C (nl) |
| NO (1) | NO171214C (nl) |
| NZ (1) | NZ228847A (nl) |
| SE (1) | SE504625C2 (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| IT1248011B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 9-fluoro-10- (4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-diidro-7h-pirido (1,2,3-de) (1,4)benzotiadin-6-carbossilico cloridrato. |
| EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
| TW252107B (nl) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| IT1270834B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Disolfuro chinolico |
| IT1270836B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di rufloxacina e suoi sali |
| USH1480H (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods of using dyphylline for the promotion of hair growth |
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| KR20040105772A (ko) | 2002-03-21 | 2004-12-16 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 살진균성 트리아졸로피리미딘, 이의 제조방법 및 유해진균 방제를 위한 이의 용도 및 상기 성분을 함유하는조성물 |
| CN1332962C (zh) * | 2005-07-12 | 2007-08-22 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法 |
| PL2383271T3 (pl) * | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
| EP2203458B1 (en) * | 2007-09-11 | 2011-11-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| CA2699152C (en) | 2007-09-12 | 2015-11-24 | Activx Biosciences, Inc. | Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| JP5502889B2 (ja) * | 2009-03-11 | 2014-05-28 | 杏林製薬株式会社 | ｇｓｋ−３阻害剤としての７−シクロアルキルアミノキノロン |
| CN101928290B (zh) * | 2009-11-27 | 2011-11-09 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种甲磺酸帕珠沙星的纯化方法 |
| CN102295652A (zh) * | 2011-06-27 | 2011-12-28 | 辽宁海神联盛制药有限公司 | 一种甲磺酸帕珠沙星合成工艺的改进方法 |
| CN102850375A (zh) * | 2012-03-06 | 2013-01-02 | 江西师范大学 | 一类多取代吡啶并[4, 3-d]噁嗪化合物及制备方法 |
| CN103772412B (zh) * | 2012-10-23 | 2016-03-16 | 浙江海森药业有限公司 | 一种帕珠沙星中间体的制备方法 |
| CN105622632B (zh) * | 2014-10-29 | 2018-06-29 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883522A (en) * | 1974-02-11 | 1975-05-13 | Riker Laboratories Inc | Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines |
| DE3211984C2 (de) * | 1981-05-21 | 1986-04-03 | Dieter Dr. 7900 Ulm Benz | Rotierende Zahnbürste |
| JPS591489A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| DE3234529A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzoxazin-derivate |
| US4603199A (en) * | 1982-10-25 | 1986-07-29 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agent intermediates |
| US4607032A (en) * | 1984-04-26 | 1986-08-19 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4540694A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-10 | Abbott Laboratories | 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use |
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| US4623650A (en) * | 1984-12-06 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| DE3517709A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3522406A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren |
| DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| US4777253A (en) * | 1986-04-25 | 1988-10-11 | Abbott Laboratories | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives |
| IT1196429B (it) * | 1986-07-01 | 1988-11-16 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici |
| DE3623757A1 (de) * | 1986-07-15 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| DE3641661A1 (de) * | 1986-12-05 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeureestern |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| JP2598921B2 (ja) * | 1987-10-05 | 1997-04-09 | 富山化学工業株式会社 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
| DE3810080A1 (de) * | 1988-03-25 | 1989-10-05 | Bayer Ag | Trisubstituierte 1,3,5-triazin-2,4,6-trione |
| DE3815481A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Sandoz Ag | Sulfonsaeuregruppenfreie basische verbindung |
| US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
-
1989
- 1989-03-28 JP JP1075873A patent/JPH0228178A/ja active Granted
- 1989-04-11 CA CA000596351A patent/CA1340493C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 GB GB8908096A patent/GB2217710B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-12 AU AU32661/89A patent/AU601324B2/en not_active Expired
- 1989-04-12 IL IL89931A patent/IL89931A/xx unknown
- 1989-04-13 US US07/337,656 patent/US4990508A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-20 DK DK198901925A patent/DK175649B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 ES ES8901409A patent/ES2016012A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-21 FR FR898905335A patent/FR2630441B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 AT AT0095989A patent/AT398422B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 DE DE3913245A patent/DE3913245C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 NZ NZ228847A patent/NZ228847A/en unknown
- 1989-04-21 SE SE8901464A patent/SE504625C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 NO NO891650A patent/NO171214C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 HU HU891938A patent/HU205759B/hu unknown
- 1989-04-21 FI FI891910A patent/FI91529C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 IT IT8947875A patent/IT1231760B/it active
- 1989-04-21 CH CH1530/89A patent/CH680793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 KR KR1019890005253A patent/KR910005833B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 NL NL8901007A patent/NL192832C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 BE BE8900452A patent/BE1003252A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00674P patent/HU211568A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192832C (nl) | 1,8 gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat bevat. | |
| AU2003267098B2 (en) | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors | |
| FR2493849A1 (fr) | Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
| JP2021530442A (ja) | 縮合三環系複素環化合物およびその治療上の使用 | |
| NL8501172A (nl) | 4-oxo-1,4-dihydronaftyridine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan, en anti-bacteriele preparaten die ze bevatten. | |
| CZ105596A3 (en) | ALKOXYALKYL CARBAMATES OF IMIDAZO(1,2-a)PYRIDINES | |
| AU2017327304A1 (en) | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease | |
| JP2787713B2 (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
| WO2022161479A1 (zh) | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| JP2884094B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| WO2019154329A1 (zh) | 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2008519842A (ja) | 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物 | |
| JPH0811749B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| US4879382A (en) | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines | |
| WO1997031919A1 (fr) | Derives d'acide pyridonecarboxylique et leur intermediaires de synthese | |
| JPH0543464A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 | |
| US4996205A (en) | Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines | |
| JPH0717643B2 (ja) | 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JP2787704B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| AU2013252944A1 (en) | Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same | |
| JP2654581B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| US4914103A (en) | Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines | |
| JP2630566B2 (ja) | １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| JPH1112278A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090421 |