CN101928290B

CN101928290B - 一种甲磺酸帕珠沙星的纯化方法

Info

Publication number: CN101928290B
Application number: CN2009102241961A
Authority: CN
Inventors: 李奇彪; 张鹏; 顾洪霞; 王哲
Original assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-11-27
Filing date: 2009-11-27
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2029-11-27
Also published as: CN101928290A

Abstract

本发明涉及一种纯的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，所述方法包括，选择使用N，N-二甲基乙酰胺处理甲磺酸帕珠沙星或帕珠沙星。

Description

一种甲磺酸帕珠沙星的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，所述甲磺酸帕珠沙星注射液广泛用于临床治疗各种细菌性感染。

技术背景

甲磺酸帕珠沙星是由日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同研制的新型注射用喹诺酮类抗菌剂，2002年4月首次在日本上市。其化学名为(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸盐，化学结构式(I)：

甲磺酸帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗菌剂。本品对中枢神经系统毒性较小，对金葡菌的活性优于左氧氟沙星和环丙沙星，对铜绿假单胞菌的活性优于左氧氟沙星而与环丙沙星相当，特别是对各种耐药性葡萄球菌也有较好的活性，被广泛用于临床治疗由细菌感染引起的各种疾病。

由于甲磺酸帕珠沙星注射液为静脉用药，所以对其原料药甲磺酸帕珠沙星的纯度要求较高，其产品质量必须达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求，即总杂质含量小于1％，其中每个未知结构的相关杂质的含量均小于0.1％。因此，研究能够达到质量标准要求的甲磺酸帕珠沙星的纯化方法非常必要。

美国专利(US4990508，1991)描述了一种甲磺酸帕珠沙星的合成方法。其中对由帕珠沙星形成甲磺酸帕珠沙星的溶剂进行了广泛的定义，其包括N，N-二甲基乙酰胺、乙醇等在内的对反应没有影响的任何单一溶剂或者混合溶剂，但是实施例中的溶剂仅具体列举了乙醇，以及所得甲磺酸帕珠沙星的收率、熔点、IR和¹HNMR，而未给出相关含量及杂质分布。

日本专利(JP02264724，1990)公开了一种采用乙醇为重结晶溶剂的盐酸帕珠沙星的纯化方法，但仅给出反应收率(75％)以及所得盐酸帕珠沙星的IR，而未给出其含量和相关杂质分布。日本专利(JP0841070，1996)公开了一种采用乙醇、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂为重结晶溶剂的盐酸帕珠沙星的纯化方法，但仅给出精制率(85％)以及所得盐酸帕珠沙星的熔点、IR和¹HNMR，而未给出其含量和相关杂质分布。上述2件专利均未涉及甲磺酸帕珠沙星的制备方法及纯化方法。

文献(安徽化工，2004，2：23-26)描述了一种以95％乙醇为重结晶溶剂的甲磺酸帕珠沙星的纯化方法，但仅给出精制率(82.5％)和所得甲磺酸帕珠沙星的旋光度，其含量由重结晶前的98.84％提高至99.51％(HPLC)，而未给出相关杂质分布。

文献(浙江化工，2004，35(10)：1-4)描述了一种先将甲磺酸帕珠沙星粗品溶于氨水，再于95％乙醇中形成甲磺酸盐，最后将过滤所得的甲磺酸帕珠沙星固体以甲醇和异丙醇(体积比＝1.8∶1.5)的混合溶剂为重结晶溶剂进行纯化的方法，但仅给出所得甲磺酸帕珠沙星的元素分析、¹HNMR、¹³CNMR和MS，而未给出其含量和相关杂质分布。

我们参照文献(JP02264724，1990，安徽化工，2004，2：23-26)方法，采用无水乙醇或95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后的含量虽大于99.0％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量均大于0.1％。我们参照文献(US4990508)方法，使帕珠沙星在无水乙醇或95％乙醇中形成甲磺酸帕珠沙星，其含量大于99.0％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量也均大于0.1％。因此，上述两种方法所得甲磺酸帕珠沙星的质量均达不到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，通过采用N，N-二甲基乙酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺和醇类、酮类或水的混合溶剂为磺酸帕珠沙星的重结晶溶剂，或者在这些溶剂中，使帕珠沙星与甲磺酸形成甲磺酸帕珠沙星，对除去甲磺酸帕珠沙星中的相关杂质均具有意想不到的效果，得到的甲磺酸帕珠沙星的含量均在99.0％以上，其中每个未知结构的相关杂质的含量均小于0.1％，达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，所述制备方法适合于工业化大生产、操作简单、经济实用的方法，使其质量达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。

本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，选择使用N，N-二甲基乙酰胺处理甲磺酸帕珠沙星或帕珠沙星。

因此，本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，由4种方案组成：

方案一、

甲磺酸帕珠沙星的制备方法：

甲磺酸帕珠沙星粗品加N，N-二甲基乙酰胺溶液，经过加热，溶解，冷却，过滤，洗涤干燥，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

优选的：

一份甲磺酸帕珠沙星粗品(g)加2-20份体积N，N-二甲基乙酰胺(mL)，加热至60-135℃，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇(mL)洗涤晶体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

方案二、

甲磺酸帕珠沙星的制备方法：

甲磺酸帕珠沙星粗品(g)加入N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂(mL)，加热回流，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

优选的：

一份甲磺酸帕珠沙星粗品(g)加入4-40份体积N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂(mL)，加热回流，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇(mL)洗涤晶体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

方案三、

甲磺酸帕珠沙星的制备方法：

帕珠沙星，甲磺酸，加入N，N-二甲基乙酰胺，加热，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

优选的：

一份帕珠沙星(g)及相应的甲磺酸，加入2-20份体积N，N-二甲基乙酰胺(mL)，加热至60-135℃，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇(mL)洗涤晶体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

方案四、

甲磺酸帕珠沙星的制备方法：

把帕珠沙星，甲磺酸，加入N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂中，加热回流，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

优选的：

把一份帕珠沙星(g)及相应的甲磺酸，加入4-40份体积N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂(mL)中，加热回流，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5 份体积乙醇(mL)洗涤晶体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

本发明所述的混合溶剂选自，N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺和醇的混合溶剂，N，N-二甲基乙酰胺和酮的混合溶剂，N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂，其中N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类的混合溶剂中，醇或酮的体积含量等于或小于50％；N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，水的体积含量等于或小于5％；

醇类选自：甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酮类选自：丙酮或丁酮。

本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法在实施例中。

本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法与现有技术相比，具有操作简单，经济实用价值高，稳定性好，纯度高，杂质少，保质期长，适合于工业化大生产等特点。

具体实施方式：

通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。

实施例1

在100mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热至内温120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.5g(精制率：75％)。

实施例2

在100mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)和N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，加热至60℃，溶解；冷却至0℃，放置过夜；过滤，用5mL乙醇洗涤，重复洗涤共3次，于50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

实施例3

在500mL单口瓶中加入10g甲磺酸帕珠沙星和200ml N，N-二甲基乙酰胺，加热至135℃，溶解；冷却至10℃，放置过夜；过滤，用50mL乙醇洗涤，重复洗涤共3次，于105℃真空干燥24小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品。

实施例4

在200mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、乙醇(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.7g(精制率：77％)。

对采用95％乙醇作为重结晶溶剂时得到的甲磺酸帕珠沙星与实施例1和实施例4得到的甲磺酸帕珠沙星样品进行HPLC分析(Agilent 1200柱)，结果见表1。

表1HPLC分析结果(峰面积％)

	以95％乙醇作为重结晶溶剂	实施例1	实施例4
				甲磺酸帕珠沙星	99.68	99.92	99.93
杂质A(RRT：0.59)	0.05	0.02	0.03
				杂质B(RRT：0.88)	0.13	0.06	0.04
杂质C(RRT：0.92)	0.11	-	-
				杂质D(RRT：1.78)	0.03	-	-

RRT：相对保留时间.

实施例5

在100mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、乙醇(20mL)和N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶，自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x5mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例6

在1000mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、乙醇(200mL)和N，N-二甲基乙酰胺(200mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶，自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x50mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例7

在1000mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、乙醇(100mL)和N，N-二甲基乙酰胺(300mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶，自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x20mL)洗涤滤饼，50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例8

在1000mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、甲醇(100mL)和N，N-二甲基乙酰胺(300mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶，自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x20mL)洗涤滤饼，50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例9

实施例10

在1000mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、异丙醇(100mL)和N，N-二甲基乙酰胺 (300mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶，自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x20mL)洗涤滤饼，50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例11

在1000mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、叔丁醇(100mL)和N，N-二甲基乙酰胺(300mL)，电磁搅拌下加热到120℃，全溶，自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜，过滤，用乙醇(3x20mL)洗涤滤饼，50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例12

在200mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、丙酮(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.7g(精制率：77％)。

实施例13

在200mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、丁酮(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.7g(精制率：77％)。

实施例14

在100mL单口瓶中加入甲磺酸帕珠沙星(10g)、水(0.5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热到120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.7g(精制率：77％)。

实施例15

在100mL单口瓶中加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热至内温120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星9.2g(质量收率：92％)。

实施例16

在100mL单口瓶中加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.0g)和N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，电磁搅拌下加热至内温120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x5mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例17

在100mL单口瓶中加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.0g)和N，N-二甲基乙酰胺(200mL)，电磁搅拌下加热至内温120℃，全溶。自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x50mL)洗涤滤饼，105℃真空干燥24小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例18

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、乙醇(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星7.7g(质量收率：77％)。

对帕珠沙星在95％乙醇中形成的甲磺酸帕珠沙星与实施例15和实施例18得到的甲磺酸帕珠沙星样品进行HPLC分析(Agilent 1200柱)，结果见表2。

表2HPLC分析结果(峰面积％)

	在95％乙醇中形成甲磺酸帕珠沙星	实施例15	实施例18
				甲磺酸帕珠沙星	99.67	99.92	99.93
杂质A(RRT：0.59)	0.05	0.02	0.02
				杂质B(RRT：0.88)	0.13	0.06	0.05
杂质C(RRT：0.92)	0.12	-	-
				杂质D(RRT：1.78)	0.03	-	-

RRT：相对保留时间.

实施例19

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、丙酮(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x5mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例20

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、丁酮(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x50mL)洗涤滤饼，105℃真空干燥24小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例21

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、甲醇(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至10℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，50℃真空干燥10小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例22

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、异丙醇(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热回流，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例23

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、叔丁醇(45mL)和N，N-二甲基乙酰胺(45mL)，电磁搅拌下加热到120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

实施例24

在200mL单口瓶加入帕珠沙星(10g)、甲磺酸(3.2g)、水(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(100mL)，电磁搅拌下加热到120℃，全溶。自然降至室温，冷却至0℃，放置过夜。过滤，用无水乙醇(3x15mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥12小时，得甲磺酸帕珠沙星。

Claims

1.一种纯的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，使用N，N-二甲基乙酰胺处理甲磺酸帕珠沙星或帕珠沙星，其中纯的甲磺酸帕珠沙星为甲磺酸帕珠沙星的含量在99.0％以上，其中每个未知结构的相关杂质的含量均小于0.1％。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述用N，N-二甲基乙酰胺处理甲磺酸帕珠沙星，方法为：

(1)甲磺酸帕珠沙星粗品加N，N-二甲基乙酰胺，经过加热，溶解，冷却，过滤，洗涤干燥，得纯的甲磺酸帕珠沙星；或方法为：

(2)甲磺酸帕珠沙星粗品加入N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂，加热回流，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得纯的甲磺酸帕珠沙星；

所述用N，N-二甲基乙酰胺处理帕珠沙星，方法为：

(3)帕珠沙星加入N，N-二甲基乙酰胺和甲磺酸，加热，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得纯的甲磺酸帕珠沙星；或方法为：

(4)把帕珠沙星，甲磺酸，加入N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂中，加热回流，溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得纯的甲磺酸帕珠沙星。

3.根据权利要求2所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述方案(1)的制备过程如下：

一份甲磺酸帕珠沙星粗品加2-20份体积N，N-二甲基乙酰胺，加热至60-135℃，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇洗涤固体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得纯的甲磺酸帕珠沙星。

4.根据权利要求2所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述方案(2)的制备过程如下：

一份甲磺酸帕珠沙星粗品加入4-40份体积N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂，加热回流，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇洗涤固体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得纯的甲磺酸帕珠沙星。

5.根据权利要求2所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述方案(3)的制备过程如下：

一份帕珠沙星，及相应的甲磺酸，加入2-20份体积N，N-二甲基乙酰胺，加热至60-135℃，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇洗涤晶体，重复洗涤共3

次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得纯的甲磺酸帕珠沙星。

6.根据权利要求2所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述方案(4)的制备过程如下：

把一份帕珠沙星，及相应的甲磺酸，加入4-40份体积N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类或水的混合溶剂(mL)中，加热回流，溶解；冷却至0-10℃，放置过夜；过滤，用0.5-5份体积乙醇(mL)洗涤晶体，重复洗涤共3次，于50-105℃真空干燥10-24小时，得纯的甲磺酸帕珠沙星。

7.根据权利要求4或6所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，所述的N，N-二甲基乙酰胺和醇类或酮类的混合溶剂中，醇或酮的体积含量等于或小于50％。

8.根据权利要求4或6所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，水的体积含量等于或小于5％。

9.根据权利要求4或6所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，醇类选自：甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

10.根据权利要求4或6所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，酮类选自：丙酮或丁酮。

11.根据权利要求2所述的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于，混合溶剂选自：乙醇和N，N-二甲基乙酰胺按1∶1体积比形成的混合溶剂。