AT398422B - Pyridoncarbonsäurederivate und salze hievon, verfahren zur herstellung derselben und antibakterielle mittel, welche diese enthalten - Google Patents
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Description
ΑΤ 398 422 Β
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridoncarbonsäurederivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Cyclopropylgruppe in der 10-Position von Pyridobenzoxazin. Pyridobenzothiazin oder Pyridochinoxalin und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein antibakterielles Mittel, welches dieselben enthält.
Ofloxacin wurde weitverbreitet klinisch als synthetisches antibakterielles Mittel des Pyridobenzoxazin-Typus verwendet. Es ist jedoch in seiner antibakteriellen Aktivität nicht voll ausreichend. Es hat keine zufriedenstellende Wirkung insbesondere bei der Behandlung von P. aeruginosa-lnfektion, die eine hartnäk-kige Krankheit ist.
Deshalb bestand der Wunsch nach Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels, welches nicht nur gegen grannegative Bakterien, einschließlich P. aeruginosa, sondern auch gegen grampositive Bakterien wirksam ist, ein breites antibakterielles Spektrum besitzt, eine ausgezeichnete Löslichkeit aufweist, und welches eine hohe Blutkonzentration und hohe Sicherheit (wie extrem niedrige Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem) ergibt.
Unter diesen Umständen hat die Anmelderin als Ergebnis intensiver Forschungen gefunden, daß neue Pyridoncarbonsäurederivate und deren Salze in der Lage sind, die vorgenannten Probleme zu lösen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Pyridoncarbonsäurederivate und deren Salze, welche ausgezeichnete Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise eine starke antibakterielle Wirksamkeit nicht nur gegen gramnegative Bakterien, einschließlich P.aerugino$a, sondern auch gegen grampositive Bakterien, insbesondere gegen antibiotikaresistente Bakterien, bei der oralen oder parenteralen Verabreichung eine hohe Blutkonzentration ergeben und eine hohe Sicherheit bieten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Pyridoncarbonsäurederivaten und deren Salzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines antibakteriellen Mittels, welches für die Behandlung bakterieller Infektionen geeignet ist und ein neues Pyridoncarbonsäurederivat oder ein Salz hiervon enthält.
Weitere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind der folgenden Beschreibung zu entnehmen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel [I] oder deren Salze:
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet: R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe bedeutet; R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminoniedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen, Di-niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen und geschützte oder ungeschützte Hydroxyi-niedrig Alkylgruppen bedeutet: R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, bedeutet: X ein Halogenatom bedeutet: und A ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom oder eine durch niedrig Alkyl substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Pyridoncarbonsäurederivate oder von deren Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon: 2
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worin R\ R3, R4, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R2a ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet Soweit nicht anders angegeben, umfaßt in vorliegender Beschreibung der Ausdruck "Halogenatom" beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein lodatom: der Ausdruck "Alkylgruppe" eine C1-10Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyi, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl od.dgl.: die niedrig Alkylgruppe bedeutet eine Ci -5Alkylgruppe der vorgenannten Alkylgruppen; der Ausdruck "Alkoxygruppe" bedeutet eine -O-Alkylgruppe (das Alkyl ist eine Ct-^oAlkylgruppe: der Ausdruck "niedrig Alkylaminogruppe” bedeutet eine Ct -5Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino od.dgl.: der Ausdruck "Di-niedrig Alkylaminogruppe" bedeutet eine Ci-5Alkylaminogruppe, wie Dimethylamino od.dgl.: der Ausdruck "Amino-niedrig Alkylgruppe" bedeutet eine Amino-Ci -5Alkylgruppe, wie Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl od. dgi.; der Ausdruck "niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppe" bedeutet eine Ci -5Alkylamino-Ci -5Alkylgruppe, wie Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminopropyl, Propylaminoethyl od. dgl.; der Ausdruck "Di-niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppe' bedeutet eine Di-Ci-sAlkylamino-Ci -5 Alkylgruppe, wie Dimethyla-minomethyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl od.dgl.; der Ausdruck "Hydroxy-niedrig Alkylgruppe" bedeutet eine HydroxyCi -5Alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydrox-ypropyl od.dgl.; der Ausdruck "Halogen-niedrig Alkylgruppe" bedeutet eine Halogen-Ci -5Alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl, Chlorpropyl od.dgl.; der Ausdruck "niedrig Alkylidengruppe" bedeutet eine Ci-sAlkylidengruppe, wie Methyiiden, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden od. dgl.; und der Ausdruck "Cycloalkanring" bedeutet einen C3-6 Cycio-alkanring, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan od. dgl.
Die Erfindung wird in der Folge näher erläutert.
Bei der durch die allgemeine Formel [I] darbgestellten Verbindung oder deren Salzen umfaßt die Carboxylschutzgruppe für R1 und R3 beispielsweise esterbildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden können; organische, Silyl enthaltende Gruppen, organische, Phosphor enthaltende Gruppen und organische, Zinn enthaltende Gruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können; und andere verschiedene, allgemein bekannte esterbildende Gruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 80.665/84 beschrieben sind.
Bei den Definitionen von R2 und R3 umfassen die Schutzgruppen für Aminogruppen, niedrig Aminogruppen, Amino-niedrig Alkylgruppen und Alkylamino-niedrig Alkylgruppen die herkömmlich verwendeten Gruppen, wie Formyi, Acetyl, Benzyl und andere bekannte Aminoschutzgruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 80.665/84 beschrieben sind.
Bei den Definitionen von R2, R3 und R4 umfassen die Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Hydroxy-niedrig Alkylgruppen die üblicherweise verwendeten Hydroxylgruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 80.665/84 beschrieben sind, wie organische Silylgruppen, die leicht durch eine Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Benzyigruppe u.dgl.
Die Salze der durch die allgemeine Formel [I] dargestellten Verbindungen umfassen herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie einer Aminogruppe, und an sauren Gruppen, wie einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe u.dgl. Die Salze an den basischen Gruppen sind z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl.; Salze mit organsischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u.dgl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsuifonsäure, p-Toluoisulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u.dgl. Die Salze an den sauren Gruppen sind beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie 3
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Natrium, Kalium u.dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Kalzium, Magnesium u.dgl.; Ammoniumsalze; und Salze mit Stickstoff enthaltenden organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methyimorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Diben-zylamin, N-Benzyl-/S-phenylethylamin, 1-Ephenamin, N.N'-Dibenzyiethylendiamin u.dgl.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] und ein Salz hiervon Isomere besitzt (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere u. dgl.), so umfaßt die vorliegende Erfindung alle Isomere, Kristallformen, Solvate und Hydrate hiervon.
Die antibakterielle Wirkung und die akute Toxizität typischer erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der Folge aufgezeigt. 1. Antibakterielle Aktivität.
Testmethode.
Nach der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY. 29 (1), 76-79 (1981)] wurde eine Bakterienlösung, erhalten durch Züchtung in einer Herzinfusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37 ”C während 20 Stunden, auf einem Herzinfusionsagar, enthaltend einen Arzneistoff und gezüchtet bei 37 *C während 20 Stunden, inokuliert, wonach das Wachstum der Bakterien beobachtet wurde, um die Minimumkonzentration zu ermitteln, bei welcher das Wachstum der Bakterien als MIC inhibiert wurde (ug/ml). Die Menge der inokulierten Bakterien betrug 104 Zellen/Platte (105 Zellen/ml), die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in der Tabelle 1 gezeigt.
Der Stern in Tabelle 1 bedeutet jS-Lactamase produzierende Bakterien
Testverbindungen: 1. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-car-bonsäure oder ein Salz hiervon. 2. 8-Amino-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 3. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-8,9-dif!uor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 4. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 5. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 6. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethy l-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 7. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fiuor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 8. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 9. 10'-(1 -Aminocyclopropyl)-9’-fluor-7'-oxo-spiro cyclopropanl-1,3'(2’H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin -6'-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 10. (S)-10-(1 -Amino-2-methylcyciopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 11. (S)-10-[1 -(N-Methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon.
Kontrollverbindung (Ofloxacin): (i)9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1 -piperazinyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure. 4 5 10 15 20 25 Φ Λ <σ Η 30 35 40 45 50
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Fortsetzung 5 55
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r-i B \ CJ. 3. C ~ 3 N O 4J M 0) 2 Kontrol1-verbindg. m o « o vt m o * o VI 0.39 CM « o 0.39 iH • O 0.39 3.13 CD +J in in in U o o r-f r-i o CM O r~< 4 « « • 4 • • • Oh i-i O o o o O o o O ,w' VI VI VJ in in in in o o CM •H CM o o CN o • • • • * • • • o o o o o o o o © VI · V« VI VI Ä *· Cf H in <J\ σ\ o\ •H o cn CM cn r—t CM C") , σ'» • • • • • • • « o o o o o o o o '/I 2. Akute Toxizität.
Eine Testverbindung wurde intravenös einer Gruppe von drei männlichen ICR-Mäusen, von denen jede 22 ± 1g wog, verabreicht, um die akute Toxizität zu ermitteln.
Die Testverbindung wurde in einer 0.1 n wässerigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die erhaltene Lösung wurde verwendet.
Ais Ergebnis betrug die 50% letale Dosis (LDso) der Testverbindung Nr. 5 >1.000 mg/kg.
In der Folge wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise nach der folgenden Produktionsroute hergestelit werden: 6
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i) Methyl- oder Ethyl-orthofonniat oder -acetal
[IV] oder dessen Salz 7
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[Ib] oder dessen Salz [la] oder dessen Salz
Salz R2cH [VIII] oder dessen
[Ic] oder dessen Salz worin R1, R3, R4, A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R1a dieselbe Carboxylschutzgrup-pe wie in der Definition von R1 darstellt: R2a ein Wasserstoffatom oder dasselbe Halogenatom wie in der Definition von R2 bedeutet; R2b dieselbe Alkoxygruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wie in der Definition von R2 bedeutet; RZc dieselbe geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkyiaminogruppe oder Di-niedrig Alkylaminogruppe wie in der Definition von R2 bedeutet; und R5 ein Wasserstoffatom oder dieselbe Aminoschutzgruppe wie in den Definitionen von R2 und R3 bedeutet. 8
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Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [la], [Ib] und [Ic] sind dieselben wie die der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel [I].
Jede Stufe der oben gezeigten Produktionsroute wird nachstehend erläutert. (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] oder ein Salz hiervon einer an sich bekannten Ketovereste-rungsreaktion unterwirft. (i) Beispielsweise wird die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes hiervon mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid od.dgl., in ein Säurehalogenid übergeführt; sodann wird das Säurehalogenid mit einem Metallsalz (z.B. dem Natriumsalz oder Ethoxymagnesiumsalz) eines Malonsäurediesters umgesetzt; hierauf wird das resultierende Produkt einer teilweisen Entfernung der Carboxylschutzgruppe und Decarboxylierung mit p-Toluolsulfonsäure in einem wässerigen Lösungsmittel oder mit Trifluoressigsäure unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon zu erhalten.
Das in der Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem Metallsalz eines Malonsäurediesters verwendete Lösungsmittel kann irgendein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und unmfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl.: Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether u.dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan u.dgl., und Amide, wie N,N-Dimethylforma-mid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u.dgl. Die Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Die Menge an einzusetzendem Metallsalz des Malonsäurediesters beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol des Säurehalogenids der Verbindung der allgemeinen Formel [II].
Die Umsetzung kann gewöhnlich bei -50 "C bis 100°C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (ii) Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon beispielsweise nach der in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Bd. 18, S. 72 (1979) beschriebenen Methode erhalten werden. Demzufolge wird die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel [II] oder ein Salz hiervon in ein aktives Säureamid beispielsweise mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol übergeführt; das aktive Säureamid wird sodann mit einem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon zu erhalten.
Das in der Reaktion zwischen dem aktiven Säureamid und dem Magnesiumsalz eines Maldnsäu-remonoesters einzusetzende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt insbesondere dieselben wie oben unter (l)(i) genannten Lösungsmittel.
Die Menge an zu verwendendem Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und die Menge des zu verwendenden Magnesiumsalzes eines Malonsäuremonoesters beträgt jeweils wenigstens ein Mol, vorzugsweise 1-2 Mole,pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes hiervon.
Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 - 100°C, vorzugsweise 10 - 80· C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (2) (i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ein Salz hiervon können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon mit Methyl- oder Ethylchlorfor-miat in Essigsäureanhydrid umsetzt und sodann das resultierende Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder einem Salz hiervon umsetzt. (In diesem Falle kann, wenn eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder ein Salz hiervon verwendet wird, ein optisch aktives Pyridoncarbonsäurederivat der allgemeinen Formel [I] erhalten werden.)
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve u.dgl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol u.dgl.: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan u.dgl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid u.dgl.; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u.dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mereren verwendet werden.
Die Menge an eingesetztem Methyl- oder Ethyichlorformiat beträgt wenigstens ein Mol, vorzugsweise etwa 1-10 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder eines Salzes hiervon. Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 - 150'C. vorzugsweise 50 - 150° C, während 20 Minuten bis 50 Stunden durchgeführt werden.
Bei der nachfolgenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder einem Salz hiervon wird die Verbindung oder ein Salz hiervon in einer Menge von wenigstens einem Mol pro Mol 9
AT 398 422 B der Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder eines Salzes hiervon eingesetzt und die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 100 *C, vorzugsweise 10 - 60”C, während 20 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (2) (ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ein Salz hiervon erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ein Salz hiervon mit einem Acetal, wie N.N-Dimethylformamiddimethylacetal, N,N-Dimethylformamid-diethylacetal od. dgl. und sodann das resultierende Produkt mit der Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder einem Salz hiervon umsetzt. (In diesem Falle kann, wenn eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder ein Salz hiervon verwendet wird, ein optisch aktives Pyridoncarbonsäurederivat der allgemeinen Formel [I] erhalten werden.)
Das in dieser Reaktion einzusetzende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt insbesondere dieselben wie oben unter (2)(i) genannten Lösungsmttel.
Die Menge an einzusetzendem Acetal beträgt wenigstens ein Mol, vorzugsweise etwa 1.5 - 5.0 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder einem Salz hiervon.
Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 -100° C, vorzugsweise 50 - 85 “C. während 20 Minuten bis 50 Stunden durchgeführt werden.
Bei der nachfolgenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder einem Salz hiervon wird die Verbindung oder ein Salz hiervon in einer Menge von wenigstens einem Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder einem Salz hiervon eingesetzt und kann die Umsetzung gewöhnlich bei 0 - 100 ° C, vorzugsweise 10 - 60 °C, während 20 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (3) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [VI] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ein Salz hiervon einer Ringschlußreaktion in Gegensart oder Abwesenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterwirft.
Das bei dieser Resktion einzusetzende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u.dgl.; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglykol, Dimethylether, Dimethylcellosol-ve u.dgl.; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u.dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Das gegebenenfalls bei dieser Umsetzung einzusetzende Metallfluorid ist beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid u.dgl. Die gegebenenfalls einzusetzende Base ist beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid u.dgl. Die Menge an einzusetzendem Metallfluorid oder an Base beträgt wenigstens ein Mol, vorzugsweise 1.0 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder einem Salz hiervon.
Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 - 180’C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (4) (i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [VI] oder ein Salz hiervon einer Ringschlußreaktion in Gegenwart oder Abewsenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterwirft.
Diese Umsetzung kann unter denselben Bedingungen wie oben unter (3) beschrieben durchgeführt werden. (4) (ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder ein Salz hiervon erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ein Salz hiervon einer Ringschlußreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterwirft.
Die Menge an einzusetzendem Metallfluorid oder an Base beträgt wenigstens zwei Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder einem Salz hiervon.
Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 - 180*C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden. (5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [la], worin R2a ein Halogenatom ist, oder ein Salz hiervon mit einem Alkohol der allgemeinen Formel [VII] oder einem Salz hiervon in Gegensart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.
Das in dieser Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol. Xylol u.dgl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether u.dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan u.dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u.dgl.; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u.dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder 10
AT 398 422 B im Gemsisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die gegebenenfalls bei dieser Umsetzung einzusetzende Base ist beispielsweise Natrium, Kalium, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid u.dgl.
Die Menge an einzusetzendem Alkohl der allgemeinen Formel [VII] oder einem Salz hiervon und die Menge an gegebenfalls einzusetzender Base beträgt jeweils wenigstens ein Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [laj, worin R2a ein Halogenatom ist, oder einem Salz hiervon.
Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 -150° C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden. (6) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder ein Salz hiervon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [la], worin R8a ein Halogenatom ist, oder ein Salz hiervon mit einem Amin der allgemeinen Formel [VIII] oder einem Salz hiervon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.
Das in dieser Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt beispielsweise dieselben wie oben unter (5) erwähnten Lösungsmittel.
Die bei dieser Umsetzung gegebenenfalls eingesetzte Base umfaßt beispielsweise organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, Diispropylethylamin, l,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid u.dgl.
Die Menge an einzusetzendem Amin der allgemeinen Formel [VIII] oder einem Salz hiervon liegt vorzugsweise bei 2 - 10 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder eines Salzes hiervon. Die Menge an Amin der allgemeinen Formel [VIII] oder eines Salzes hiervon kann entsprechend unter Verwendung einer Base reduziert werden.
Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 - 150°C, vorzugsweise 15 - 100°C, während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder ein Salz hiervon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder ein Salz hiervon übergeführt werden, beispielsweise durch Oxidation Reduktion, Umlagerung, Substitution, Halogenierung, Dehydrierung, Hydrolyse od. dgl. oder durch eine geeignete Kombination hiervon.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII] und [VIII] können die, welche eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, erhalten werden, indem man vorher die betreffende Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe schützt und sodann, nach der Umsetzung, die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel [II] oder deren Salze, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind neue Verbindungen und können beispielsweise nach folgender Produktionsroute hergestellt werden: 11 10 15 20 25 30 35 40 45 50
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X M O o <0 iH
N «3cnc·<< c 0) o > φ Φ Ό -rt O .C
Fortsetzung cs 12 55
AT 398 422 B
COOR1 X\^\^'COOR
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Du
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Du
hiervon u o o icoc
13
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In der oben angegebenen Produktionsroute haben R\ R1a, R2a und X dieselben wie oben angegebenen Bedeutungen; R1b bedeutet dieselbe Carboxylschutzgruppe wie in der Definition von R1: R3a bedeutet ein Wasserstoffatom oder dieselbe geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe, Di-niedrig Alkylaminogruppe, geschützte oder ungeschützte Amino-niedrig Alkylgruppe, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppe, Di-niedrig Alkylamino-niedrig 14
AT 398 422 B
Alkylgruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppe wie in der Definition von R3; R3b bedeutet dieselbe niedrig Alkylgruppe wie in der Definition von R2; und R3c bedeutet ein Wasserstoffatom oder dieselbe niedrig Alkylgruppe wie in der Definition von R3.
In jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln [IX] und [XI] und deren Salzen können die beiden R1b gleich oder verschieden sein.
Die Salze der Verbindungen der Formeln [IX], [XI], [XII], [XIII], [XIV],[XV], [XVI], [XVII], [XVIII], [lla], [llb] und [llc] umfassen dieselben Salze wie die der Verbindungen der allgemeinen Formel [I].
Die Salze am aktiven Methylen der Verbindungen der allgemeinen Formeln [X] und [XII] umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium u.dgl.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder ein Salz hiervon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [X] in Übereinstimmung mit der in der US-PS 3,590,036 beschriebenen Methode umsetzt, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder ein Salz hiervon überzuführen: sodann wird diese Verbindung oder ein Salz hiervon einer Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierungsreraktion nach herkömmlichen Methoden unterworfen: und hierauf wird in das resultierende Produkt eine Carboxyl-schutzgruppe eingeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ein Salz hiervon kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] oder ein Salz hiervon nach der in Chem. Ber. Bd. 99, S. 2407 (1966) übergeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] oder ein Salz hiervon kann in eine Verbindung der Formel [XIV] oder ein Salz hiervon durch Umsetzung der ersteren mit einem Diazoalkan übergeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [llb] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinem Formel [XIII] oder ein Salz hiervon einer Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierungsreaktion nach herkömmlichen Methoden unterwirft, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ein Salz hiervon überzuführen, und sodann diese Verbindung oder ein Salz hiervon einer 1,3-dipolaren Additionsreaktion mit einem Diazoalkan und hierauf durch Λ/ärmeanwendung einer Denitrierung unterwirft.
Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel [llb] oder ein Salz hiervon erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] oder ein Salz hiervon oder die Verbindung der allgemeinen Formel [XIV] oder ein Salz hiervon mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid od. dgl., umsetzt, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XV] oder ein Salz hiervon überzuführen, und man sodann diese Verbindung oder ein Salz hiervon der Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierung nach einer herkömmlichen Methode unterwirft.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [lla] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [XV] oder ein Salz hiervon einer bekannten Umsetzung, wie Entfernung der Schutzgruppe, Reduktion, Aminierung, Curtius-Reaktion, Alkylierung od. dgl. unterwirft.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVIII] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ein Salz hiervon einer Bromierung oder Chlorierung unterwirft, sodann das resultierende Produkt mit einer Base, wie 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) u.dgl. umsetzt und hierauf das resultierende Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [X] oder einem Salz hiervon in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVII] oder ein Salz hiervon überführt und in der Folge diese Verbindung oder ein Salz hiervon einer Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierung nach herkömmlichen Methoden unterwirft, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVIII] oder ein Salz hiervon überzuführen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel [llc] oder ein Salz hiervon kann erhalten werden, indem man weiters die Verbindung der allgemeinen Formel [XVIII] oder ein Salz hiervon einer bekannten Umsetzung, wie Entfernung der Schutzgruppe, Reduktion, Aminierung, Curtius-Reaktion, Alkylierung od. dgl. oder einer geeigneten Kombination hiervon unterwirft.
Von den Verbindungen der Formeln [IX], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV], [XVI], [XVII] und [XVIII] können die, welche eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe enthalten, hergestellt werden, indem man zuerst diese Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützt und sodann, nach der Umsetzung, die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt.
Die wie oben erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder ein Salz hiervon kann nach herkömmlichen Methoden, wie Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie u. dgl. gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneistoff oder Medikament verwendet wird, wird sie zweckmäßig mit Trägem, die in den üblichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, vereinigt, und zu Tabletten, Kapseln, Pudern, Sirupen, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionen u.dgl. in herkömmlicher Weise verarbeitet. Die Verabreichungsroute, Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen kann, je nach den Symptomen beim Patienten, entsprechend variiert werden, und die Verabreichung erfolgt 15
AT 398 422 B gewöhnlich orai oder parenteral (beispielsweise durch Injektion, Tropfinfusion, Rektalverabreichung) an einen Erwachsenen in einer Menge von 0.1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen.
Die Erfindung wird in der Folge durch Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsvorschriften näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
In den Beispielen bezieht sich das Mischungsverhältnis der Lösungsmittel in allen Fällen auf das Volumen. Als Träger in der Säulenchromatographie wurde ein Silicagel (Kieseigei 60. Art. 7734, hergestellt von Merck Co.) verwendet.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen angeführt:
Me: Methyl, Et: Ethyl, Boc: tert-Butoxycarbony I, Z: Benzyloxycarbonyl, THP: 2-Tetrahydropyranyl, H-: tert-Butyl, TFA: Trifluoressigsäure, DMSO: N,N-Dimethylsulfoxid, D20: schweres Wasser.
Bezugsbeispiel 1
In 500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 10.2 g 60% Natriumhydrid gelöst, 55.0 g Di-tert-butylmalonat wurden innerhalb einer Stunde unter Eiskühlung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Dazu wurden 48,0 g Methylpentafluorbenzoat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung von 1 I Wasser und 400 ml Ethylacetat hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 200 ml Diethylether und 600 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in 50 ml Toluol aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand zu n-Hexan hinzugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 31,3 g (Ausbeute: 55.5%) Methyl-4-carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. IR (KBr) cm-1 : * oo 1735, 1720(sh)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-carboxymethyl-2,3,5-trifluorbenzoat IR (KBr) cm"1 : r oo 1710
Bezugsbeispiel 2
In 50 ml Diethylether wurden 31,3 g Methyl-4-carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von Diphenyldiazomethan-Petrolether bei Raumtemperatur zugetropft, bis die Farbe der Lösung leicht rötlich wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 48.6 g (Ausbeute: 95.7%) Methyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzo-at zu erhalten. IR (KBr) cm"1: v oo 1730
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5-trifluorbenzoat IR (KBr) cm"1 : v oo 1730 16
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Bezugsbeispiel 3
In 486 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 48,6 g Methyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethy!-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 3,54 g Paraformaldehyd und 61 mg Natriumme-thyiat in dieser Reihenfolge zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat und 800 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natrium-chloridiösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toiuol/Ethylacetat = 10/1), um 35,0 g (Ausbeute: 67,0%) Methyl-4(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm-1: v c-o 1735
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (rein) cm-1: v c-o 1720
Bezugsbeispiel 4
In 175 ml Methylenchlorid wurden 35,0 g Methyl-4(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Die Lösung wurde mit 7,9 g Methansulfonylchlorid unter Eiskühiung versetzt. Zu der Mischung wurden während 10 Minuten 16.8 g Triethylamin zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt, und die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 33,0 g (Ausbeute: 97,9%) Methyl-4(1-diphenylme-thoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm-1 : v <>o 1730
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4(1 -diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (rein) cm-1 : v c-o 1720
Bezugsbeispiel 5
In 30 ml Diethylether wurden 3,08 g Ethyl-4(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer aus 2,00 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff bereiteten Diazomethan-Diethylether-Lösung versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60 · C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, um 2,90 g (Ausbeute: 91,2%) Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoatzu erhalten. IR (rein) cm-1 : v o0 1715
Bezugsbeispiel 6
In 15 ml Anisol wurden 3,2 g Methyl-4(l-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml n-Hexan aufgenommen. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Das resultierende Gemisch wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchiorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 1,9 g (Ausbeute: 95,0%) Methyl-4-(1-carboxyvinyi)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. IR (KBr) orr1 : v c-o 1730, 1695 17
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Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat IR (KBr) cnr1 : v oo 1710,1695(sh)
Bezugsbeispiel 7
In 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3,0 g Methyl-4-(l-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 130-140*C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/n-Hexan = 1/1) gereinigt, um 2,0 g (Ausbeute: 79,1%) Methyl-2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm-1 : v oo 1740
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-2,3,5-trifiuor-4-vinylbenzoat IR (rein) cm-1 : v oo 1720
Bezugsbeispiel S
In 10 ml Diethyiether wurden 2,0 g Methyl-2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer aus 3,0 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff bereiteten Diazomethan-Diethylether-Lösung versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml Xylol gelöst und die erhaltene Lösung während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 2,1 g (Ausbeute: 99,1%) Methyl-4-cyclopropyl- 2.3.5.6- tetrafiuorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm-1 : v oo 1735
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (rein) cm-1 : v oo 1715
Bezugsbeispiel 9
In 330 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3,7 g 60% Natriumhydrid gelöst. Die erhaltene Suspension wurde unter Eiskühlung mit 20,2 g Trimethylsulfoxoniumiodid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 33,0 g Methyl-4(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)- 2.3.5.6- tetrafluorbenzoat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt., Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat und 900 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, um 22,5 g (Ausbeute: 66,1%) Methyl-4-(1-diphenylme-thoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm-1 : v oo 1735
Die folgenden Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (KBr) cm“1: * oo 1725 o Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylcyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (rein) cm-1 : v oo 1715
Bezugsbeispiel 10
In 60 ml Anisol wurden 22.5 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyicyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorben-zoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 80 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, n-Hexan wurde zum erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, um 12,7 g (Ausbeute: 88,8%) Methyl-4-(1-carboxycyclopropyi)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten. 18
AT 398 422 B IR (KBr) cm-1 : v c-o 1745,1690 Die folgenden Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-(1 -carboxycyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (KBr) cm"1 : v c-0 1715,1685 o Ethyl-4-(1 -carboxy-2-methoxycyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (KBr) cm'1 : * oo 1715,1690
Bezugsbeispiel 11 500 mg Methyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden zur vollständigen Decarboxylierung 20 Sekunden lang direkt mit einem Brenner erhitzt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, um 210 mg (Ausbeute: 49,5%) Methyl-4-cyclopro-pyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu erhalten.
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,-trifluorbenzoat
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren ident mit jenen im Bezugsbeispiel 8. Bezugsbeispiel 12
In 90 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 9,0 g Methyl-4-(1-carboxycyciopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 4,0 g Ethylchlorcarbonat und 3,7 g Triethyla-min in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Sodann wurden 2,6 g Natriumazid unter Eiskühlung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von 90 ml Dioxan und 8,1 g Benzylalkohol gelöst. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, um 10,6 g (Ausbeute: 86,9%) Methyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoat zu erhalten. IR (KBr) cm"1: r oo 1740, 1700 Die folgenden Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (KBr),cm-1 : » oo 1735, 1700 o Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat IR (rein) cm-1 : v c-o 1710
Bezugsbeispiel 13 (1) ln 160 ml Methylenchlorid wurden 15,65 g Ethyl-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 11,40 g Brom versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 20,7 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. (2) In 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1,90 g 60% Natriumhydrid suspendiert. Zur resultierenden Suspension wurden innerhalb 15 Minuten unter Eiskühlung 10,15 g Di-tert-butylmalonat zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Die oben in (1) erhaltene 19
AT 398 422 B N,N-Dimethylformamid-Lösung wurde innerhalb 5 Minuten unter Eiskühlung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Mischung aus 250 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, um 12,69 g (Ausbeute: 42,0%) Ethyl-4-(2,2-di-tert-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,-trifiuorbenzoat zu erhalten. IR (KBr) cm~1 : v oo 1720(sh), 1710 Bezugsbeispiel 14 18 ml Trifluoressigsäure wurden mit 9,3 g Ethyl-4-(2,2-di-tert-butoxycarbonyicyclopropyl)-2,3,5,-trifluor-benzoat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zur vollständigen Decarboxylierung während ungefähr 20 Sekunden direkt mit einem Brenner erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Diethylether und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer 10% wässrigen Natriumcarbonat-Lösung auf pH 9.5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Diethylether versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1.5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 3,30 g (Ausbeute: 54,7%) Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat zu erhalten. IR (KBr) cm“1 : v c-o 1725(sh), 1700
Bezugsbeispiel 15
In 10 ml tert-Butylacetat wurden 1.00 g Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 0,2 ml einer 70% wässrigen Perchiorsäure-Lösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-He-xan/Toluol = 1/1) gereinigt, um 0,81 g Ethyl-4-(2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat (Ausbeute: 68,1%) zu erhalten. IR (rein) cm -1 : v o0 1720
Bezugsbeispiel 16
In 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 6,00 g Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5,-trifluorben-zoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 42 ml einer 1 m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säuienchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, um 4,40 g (Ausbeute: 77,1%) Ethyl4-(2-hydroxymethylcyclopro-pyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm ”1 : v c=o 1720
Bezugsbeispiel 17
In 60 ml Methylenchlorid wurden 4.00 g Ethyl-4-(2-hydroxymethylcyclopropyl)-2,3,5,-trifluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 1,62 g Triethylamin und 1.84 g Methansulfo-nylchlorid in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtem- 20
AT 398 422 B peratur gerührt und das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 3,42 g des Kaliumsalzes von tert-Butylmethyliminodicarboxylat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, um 5,22 g (Ausbeute: 82,9%) Ethyl-4-[2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl)cyclopropyl]-2,3,5,-trifluorbenzoat zu erhalten. IR (rein) cm “1 : v c_0 1780, 1740(sh), 1715 Bezugsbeispiel 18
In 60 ml Ethanol wurden 5,22 g Ethyl-4-[2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylethyl)cyclopropyl]-2,3,5,-trifluorbenzoait gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 60 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 60 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch mit 6 n Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Dann wurden 150 ml Ethylacetat zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und 100 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchiorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 4,10 g (98,1%) 4-(2-tert-Butoxycarbonylaminomethyicyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoesäure zu erhalten. IR (KBr) cm ~1 : * o0 1720, 1700
Bezugsbeispiel 19
In einer Mischung von 14 ml Methanol und 14 ml Dioxan wurden 1,8 g Methy 1-4-(1-benzyloxycarbonyla-minocyclopropy!)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 14 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur .gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und n-Hexan dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 1,7 g (Ausbeute: 97,7%) 4-(1 -Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure zu erhalten. IR (KBr) cm ~1 : v o0 1735
Die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. R2 und
entsprechen jenen aus folgender Formel: 21
AT 398 422 B
Tabelle 2 -R2 P IR (KBr} cm~1: vc=0 -H -< 1700 -H NHZ -ki 1710, 1675 -H COO—h -<r 1710 NHZ -H -k 1715, 1665 -F -O 1705
Bezugsbeispiel 20 (1) (i) 1,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-2,3,-5,6-tetrafluorbenzoesäure wurden mit 4,66 g Thionylchlorid und 0,1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40-50 ° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Toluol gelöst. (1)(ii) In 10 ml wasserfreier Tetrahydrofuran wurden 470 mg 60% Natriumhydrid suspendiert. Der resultierenden Suspension wurden während 15 Minuten 2,20 g tert-Butylethylmalonat unter Eiskühlung zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20'C abgekühlt und die oben in (l)(i) erhaltene Toluol-Lösung während 10 Minuten bei derselben Temperatur zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 22
AT 398 422 B -20°C bis -10°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillaten unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, um 1,56 g (Ausbeute: 87,6%) Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocy-clopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat zu erhalten. IR (KBr) cm “1 : ^ c-o 1710
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat IR (rein) cm -1: v <>o 1745, 1705 (2) In 75 ml wasserfeiem Tetrahydrofuran wurden 7,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonyiaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoesäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 4,99 g N,N'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, 4,40 g Magnesiumethoxycarbonylacetat wurden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 20 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung aus 150 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1) gereinigt, um 8,10 g (Ausbeute: 90,6%) Ethyl-4-(l-benzylox-ycarbonylaminocyc!opropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetat zu erhalten. IR (rein) cm “1: v <>0 1725,1700(sh)
Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
in Tabelle 3 entspricht jener in folgender Formel. O 0
R
OEt 23
AT 398 422 B
Tabelle 3 7 RJ IR cra'1: vc=o (rein) 1740, 1685 'coo -4- (rein) 1720, 1700(sh) NHZ (rein) —<3 xMe 1730, 1700(sh) ^^/^NHBOC (KBr) 1740(sh), 1670
Bezugsbeispiel 21 35 (1) In 30 ml Benzol wurden 3.00 g Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifIuorbenzoyl- acetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 3.69 g N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 518 mg DL-2-Amino-1-propanol versetzt. Das resultierende Gemisch 40 wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol /Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 3,09 g (Ausbeute: 86,1%) Ethyl-2-[4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopro-pyl)-2,3,5-trifiuorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: v oo 1690 45 Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. R2, 50 h R·5
und R5A
24
AT 398 422 B in Tabelle 4 entsprechen jenen der folgenden Formel:
25 5
AT 398 422 B
Tabelle 4 io R3 15 -R2 5 y R αΆ.4 IR cm“1: vc=0 -H —<l (rein) 1665 20 Me NHZ -H M HO ^f^Me (KBr) 1695 25 h coo-f- 30 -H -4 '\A s Me (rein) 1715 H NHZ 35 -H J<]\ = ^ Me (KBt) 1690 ^ Me H 40 -H ^j^NHBoc HO | H (KBr) 1680 45 -H NHZ -ki HVy f^Et H (KBr) 1690 - Fortsetzung - 50 26 55
AT 398 422 B
Tabelle 4 (Fortsetzung) -H NHZ HOv^Js^OTHP (rein) 1690 -H NHZ -M HO 'Sw^'CH2F (KBr) 1690 -H NHZ Üj HO I Me X Me (KBr) 1690 -H NHZ -kJ (KBr) 1700 -H NHZ (KBr) 1690 -H NHZ -k] MeN I i '— Me Boc = ” n (KBr) 1690 -F ^Me (KBr) 1695 -F NHZ -ki XMe (KBr) 1685 (2) ln 5 ml Benzol wurden 500 mg Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-2,3,5-trifluorbenzoyl-acetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 411 mg Ν,Ν-DimethylformamidDimethylacetal versetzt und das resultierende Gemisch 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand in 5 ml Ethanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 157 mg 2-Aminothioethanolhydrochlorid und 139 mg Triethylamin versetzt und das resultierende Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 250 mg (Ausbeute: 41,7%) Ethyl-2-[4-(l-benzylox-ycarbonylaminocyclopropyl)-2, 3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-mercaptoethylamino)-acrylat zu erhalten. IR (KBr) cm-’ : v M 1695 27
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Bezugsbeispiel 22
In 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 300 mg Ethyl-2-(4-cyciopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)acrylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 130 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 80 · C - 90 * C gerührt und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 240 mg (Ausbeute: 84,5%) Ethyl-7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-l -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm"1 : v c-o 1725,1705 Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o Ethyl-(S)-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -[2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3*chinolincarboxylat IR (KBr) cm-’ : » o-o 1720,1680
Bezugsbeispiei 23 2 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung mit 300 mg Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocy-clopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinofincarboxyfat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 240 mg (Ausbeute: 96,0%) Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1 : v c-o 1720,1685
Beispiel 1
In 1,7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 170 mg Ethyl-7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1-(2-hydroxy-1-me-thylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 20 mg 60% Natriumhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 80-90 "C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung von 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 63 mg (Ausbeute: 39,1%) Ethyl-10-cyciopropyl-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: v c-o 1725, 1690
Beispiel 2
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 240 mg Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 80 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 120 mg (Ausbeute: 52,2%) Ethyl-(S)-10-(1-benzyloxxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-1,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-lH,7H-pyrido[l ,2,3-de]-chinoxalin-6-carboxyiat zu erhalten. IR (KBr) cm-1 : v oo 1715 28
AT 398 422 B
Beispiel 3
In 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3,07 g Ethyl-2-[4-(1-benzyioxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyij-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acrylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 519 mg 60% Natriumhydrid versetzt. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung aus 50 mi Ethyiacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 760 mg (Ausbeute: 26,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: r c-o 1715
Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten, R2 in Tabelle 5 entspricht jenem in folgender Formel:
Tabelle 5 -R2 IR (KBr) cm-1: v^q -H 1715,1685 -F 1725,1690
Beispiel 4
In 20 ml N,N-Dimethyiformamid wurden 2.07 g Ethyl-2-[4-(l-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acrylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1,17 mg Kaliumcarbonat versetzt. Die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei 90-100'C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung aus 40 ml Ethyiacetat und 40 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 1,40 g (Ausbeute: 72,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l ,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. !R (KBr) cm-1: v oo 1720
Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
in Tabelle 6 entsprechen jenen in folgender Formel: 29
AT 398 422 B 0
COOEt R3 Λ R4 IR (KBr) cm”^: vc_q NHZ -k I i H 1715 - Fortsetzung - 30
AT 398 422 B
Tabelle 6 (Fortsetzung) /COO-f- Me H 1720 NHZ ~kl Me Me H 1720 H Me H 1715 NHZ Ös^J-eEt H 1715 NHZ Ο^χΛ^ΟΤΗΡ 1720 NHZ -ki i^CH2F . 1715, 1680 NHZ i^kMe Me 1720 NHZ -M •k^ki 1725, 1695 NHZ —j<i 1710 NHZ -ki 1715
Beispiel 5
In 2 ml Ethanol wurden 90 mg Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-(2-tetrahydro-pyranyloxymethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat gelöst. Die resultie- 31
AT 398 422 B rende Lösung wurde mit 10 mg p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Ethanol wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 47 mg (Ausbeute: 61,0%) Ethyl-10-(1-benzyioxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-hydroxymethyl-7-oxo*2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: t o0 1715
Beispiel 6
In 4 ml Methylenchlorid wurden 380 mg Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat suspendiert. Die resultierende Suspension wurde unter Eiskühlung mit 230 mg Triethylamin und 260 mg Methansulfonylchlorid in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 4,4 ml Benzol und 175 mg 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-en in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung In dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 3/2) gereinigt, um 260 mg (Ausbeute: 71,0%) Ethy 1-10-(1 -benzyloxycarbonyIaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dlhydro-7H-pyrido[1, 2,3-de][1.4]- benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm"1 : v c-o 1720, 1685
Beispiel 7 5 ml Trifluoressigsäure wurden zu 570 mg Ethyl-(S)-10-(2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Diethylether wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 460 mg (Ausbeute: 92,9%) Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm“1: v ς.0 1720
Beispiel 8
In 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 200 mg Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carboxylat suspendiert. Die resultierende Suspension wurde unter Eiskühlung mit 70 mg Ethylchlorcarbonat und 65 mg Triethylamin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden unter Eiskühlung 45 mg Natriumazid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zum erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Dioxan und 115 mg Benzylalkohol in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 15/1) gereinigt, um 160 mg (Ausbeute: 64,0%) Ethyl-(S)-10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: » c-o 1715 32
AT 398 422 B
Beispiel 9 1 ml einer 30% Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung wurde zu 52 mg Ethyl-10-(1-benzyioxycarbonyla-minocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz oxazin-6-carboxylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 ml Diethylether und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml Ethylacetat versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8.5 eingestelltDie organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 35 mg (Ausbeute: 90,8%) Ethyl-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3- fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. I R (KBr) cm"1 : v oo 1705
Beispiel 10
In 100 ml Essigsäure wurden 10 g Ethyl-(S)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 2 g 5% Palladium-Kohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Rektionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Methylenchiorid und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wurde zum erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 6,43 g (Ausbeute: 89,2%) Ethyl-(S)-10-(1-aminocy-clopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin*6*carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm"1 : v oo 1705
Beispiel 11
In einem Gemisch von 2 ml Acetonitril und 4 ml Methanol wurden 200 mg Ethyl-(S)-10-(1-aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat suspendiert. Die resultierende Suspension wurde mit 230 mg 37% wässriger Formaldehyd-Lösung und 73 mg Natriumcyanborhydrid in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.1 ml Essigsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml Chloroform versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1) gereinigt, um 100 mg (Ausbeute: 47,6%) Ethyl-(S)-10-[1-(N,N-dimethylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. IR (KBr) cm-1: ?οο 1715
Beispiel 12
In 33 ml Methylenchlorid wurden 6,43 g Ethyl-(S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat suspendiert. Die resultierende Suspension wurde unter Eiskühiung mit 2,27 g Essigsäureanhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle wurde abfiltriert, um 5,85 g (Ausbeute: 81,1%) Ethyl-(S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat zu erhalten. 33
AT 398 422 B IR (KBr) cm“1 : r c-0 1710,1665 Beispiel 13
In einem Gemisch von 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1 ml wasserfreiem Hexamethylphos-phorsäuretriamid wurden 300 mg Ethyl-(S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dih-ydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 30 mg 60% Natriumhydrid unter Eiskühlung versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt, 340 mg Methyliodid wurden unter Eiskühlung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 15/1) gereinigt, um 100 mg (Ausbeute: 19,2%) Ethyl-(S)-10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxyiat zu erhalten. IR (KBr) cm"1: r oo 1715, 1645
Beispiel 14 250 mg Ethyl-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxyiat wurden mit 2:5 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxid-Lösung, 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml Dioxan in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 200 mg (Ausbeute : 87,3%) 10-Cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 263-265 * C (umkristallisiert aus Chloroform/Methanol) IR (KBr) cm-1: r c,0 1710 NMR (d,-TFA) δ Wert: 0,90-2,00 (7H, m), 2,10-2,70 (1H, m) 4,30-5,35 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 10,5Hz), 9,26 (1H,s)
Die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. R2, %] una W 4
R in Tabelle 7 entsprechen jenen in folgender Formel:
34
AT 398 422 B
Tabelle 7 R2 R3 »< IR (KBt} cm”*: vc=q -F -^3 u. 1725 -F NHZ -M u». 1720
Fortsetzung 35
AT 398 422 B
Tabelle 7 (Fortsetzung) -H NHZ l I 1705 -H NHZ k) l I H 1705 -H NHZ Me H 1720 -H NHZ -k. Me d^4~* Me H 1705 -H NHZ -kl d^Et H 1705 -H NHZ -k O^is^OH 1715 -H NHZ -k kA 1720 -H NHZ -k Wc* Me 1720 -H NHZ -k kk 1705 - Fortsetzung- 36
AT 398 422 B
Tabelle 7 (Fortsetzung) -H NHZ “kl 1705 -H NHZ -M I 1710 -H NHZ I l MeN^^^Me H 1710
Beispiel 15
In 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 200 mg 10-(1-Benzyloxycarbonyiaminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyi-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 319 mg Benzylamin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei 90-100'C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wurde zum erhaltenen Rückstand zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 110 mg (Ausbeute: 46,4%) 8-Benzylamino-10-(1-benzyloxycarbony-laminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten. IR (KBr) cm"1 : r oo 1710
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o 8-Benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr) cm-1 : r oo 1695 Beispiel 16
In 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 230 mg Benzylalkohol gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung mit 85 mg 60% Natriumhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühiung wurden 250 mg 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclo-propyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung von 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 10/1) gereinigt, um 73,0 mg (Ausbeute: 24,6%) 8-Benzyloxy-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten. IR (KBr) cm-1 : v oo1715
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: 37
AT 398 422 B o 8-Benzyloxy-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr) cm'1 : p oo 1720 5 Beispiel 17
In 9 ml Essigsäure wurden 90,0 mg 8-Benzylamino-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fIuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 80,0 mg 5% Palladium-Kohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang io bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 ml 2 n Salzsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Ethanol wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 45,9 mg (Ausbeute: 76,9%) 8-Amino-10-(1-aminooyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid zu erhalten. 76 Schmelzpunkt: 277-281 · C (umkristallisiert aus Ethanol-Methanol) IR (KBr) cm-1 : v c-o 1695 NMR (di -TFA) δ Wert: 1,30-2,20 (7H, m), 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (1H, s)
Die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. 20 R2,
R 25 in Tabelle 8 entsprechen jenen in folgender Formel: 30 35 40 45 50
R
. Hydrochlorid 38 55 5 10 15 20 25 oo 0
0 XI co H 30 35 40 45 50
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Fortsetzung-
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39 55 5 10 15 20
Tabelle 8 (Fortsetzung) 35 40 45 50
AT 398 422 B *» H, N Λ N N X N X EC o X O - -in — - m •te «. · Λ * · — — o *—» · —·~0 E Η σ> ε e «h EgSi EEh II II II II - -·ο * * * V ^ s χ X X x X X X X r-~ co c\ m σ\ co * — m1 in - -— '-'•—''UW ——Ό 05 — — Ό CD --- 03 CD o o *· " . O O " - o o ·* ·* — o o *· - — CO νο X X — cm in x x -* m ’s· x x ο x CM x x * * H H < · « Η H · · Η H CO · · i—i <H tu cm in — — b cm m —· — b cm m — — S «—i in — — Em i i ε· i i 0M 1 1 Q I l t ο o m co i ο o *c i—t 1 ΟΟΙΛΝ 1 Ο Ο M· ·» rlONOM1 HIOJvO^T n o r- o co vo o co vc m Ό · · · · · · · · Ό · ♦ · · *ζ5 ♦ ♦ · « —- h v co σι — <-i 03 OV — rH rr co σ\ — ι-n ^ r- ® o o o tn rH H <Ti o Γ-* r* io 1- rH •η ·—ί I O 1 <D ί-< v. 3 rH 3 :cö O xö V) G tn 1 f—\ CÖ tH rH rH Sb rH /—’S o o o CÖ rH e c CO o i- co o in in ce cö c Λ c • · &X. C cö O - c re cn r- 4-> CM VC *" ^ 1— ο <Λ VO <?\ J- m-'-'m' tu <u <n~ro σ>~ο i-η m—in vo +> CM CM '2' CM CM Η M w CN w O Φ x> X s: V s V ca o \ -1 pr «—uitti 2 —It«" x 4 / —o ) —o / —o ) —o Φ s CM r—7 cm c—7 CM w CM C“7 ec Ny x V/ x V x V Z~1 Ζ~Ί z T z—7 as X X X * 1 1 1 t
Fortsetzung 40 55
AT 398 422 B
Tabelle 8 (Fortsetzung) ·* *k. V «*“X N r—k N M X N » x X o X — O ** O s ·» · V < *» £ -'—•k · o Λ · σ\ E σ> £ ε <-! E E E <33 - 11 11 II II x *· *· * *“D --^3 k «» ^ *"3 o X — X X SSE H 10 " — <35 £Q - ous » — J3 t3 !D — —Ό tu —.<0 03 o ** ·* ·* o ^ ^ « σ o «« - o o o - — «T 05 33 X ~k "T X X X r-k CM TT X X —k co o in x x < · <N rH rH < ·<ΊΗΗ · · «—{ <H · · · i—t H Cu Ol —— — Cli CM — — —' tu oi m w w &4 cm *<r in — —r B 1 B 1 B 1 1 Bill i ο -ί· oo 03 1 OHIOO i ο o cm ·<τ 1 Ο Ο O 03 O >-4 m r-> o kr HNCOOO rH 03 05 O 03 rH kr kr 03 cm rr · · · « ^5 · · * « *0 · · · · *C3..... W r-i kT CO C3 ' rH -<r <35 03 — rH kr C0 03 — rH 03 kT 00 03 m lo in in H o o o- o* rk •H r-Λ t-i H 1 0) \ V 1 0) w !h 5r s 3 3 SO :c0 SO ΙΛ tA ΙΛ N N N rH /-n «H ιΗ Λν CÖ rH CÖ rH CO r-i cn o CO o CO o c e s 04 00 C Λ rH ^ e e ΙΛ O c ® © to T-k/kT *c in—m ·** CD—Ok -C Ρ^'Ν^Γ'» 04 04 vO +J CM Ol Ό +-> 04 04 ^ -U Ol Ol '-'tU '-'CU wca o £ V7 1 V -Y Λ / — o / —o / —o / —w 04 r—7 04 \"7 Ol \ 7 SB V/ x v x v ZA Z-1 zn Z^( x X X X 1 1 l 1 41
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Beispiel 18
In 5 ml Essigsäure wurden 50 mg 8-Benzylamino-10-cyclopropyi-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4)benzoxazin-6-carbonsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 50 mg 5% Palladium-Kohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und 42
AT 398 422 B
Normaldruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Ethanol wurde dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 19,7 mg (Ausbeute: 50,5%) 8-Amino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4Jbenzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: >280 * C (umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol) IR (KBr) cm“1 : v c.o1705 NMR (di -TFA) S Wert: 1,10-2,00 (7H, m), 2,10-2,60 (1H, m), 4,30-5,40 (3H, m), 9,32 (1H, s)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o 10-Cyclopropyl-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Schmelzpunkt: 262-263 * C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm-’ : v oo 1720 NMR (de-DMSO) 5 Wert: 0,90-1,60 (7H, m), 1,80-2,40 (1H, m), 4,20-5,20 (3H, m), 8,93 (1H, s)
Beispiel 19 2,5 ml 6 n Salzsäure wurden zu 90 mg Ethyl-(S)- 10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)cyclopropyl]-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Ethanol wurde zum erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiitriert, um 50 mg (Ausbeute: 62,5%) (S)-10-(1-Methylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dih-ydro-7H-pyrido[1,2,-3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid zu erhalten. Schmelzpunkt: 240-244 · C (umkristaliisiert aus 6 n Salzsäure-Ethanol) IR (KBr) cm“1: *oo1720 NMR (di -TFA) δ Wert: 1,30-2,20 (7H, m), 3,03 (3H, s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 10,0Hz), 9,48 (1H, s)
Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
und
4 in Tabelle 9 entsprechen jenen in folgender Formel: 43 5 70
40 45 50
AT 398 422 B
·» N N 33 x O © ^ ^ ^ · —~ —-o — ·—· ·—- o 6 ε <h ε ε eh II II - - *3) «te K «h ^ X ^x XXX *—> r- co * n m m ·.— < ^ tn — >α ω — w<n CD h e o **o *- - © © o * *- 1 fO 32 tn S S «ocoinsx 1—ί ·· • lO * «-I «p • * »Hrl <u P cn —-in cn oo m w — p t i 1 1 1 Φ O Cv O Cv Ο Ο O 03 CN « SS Σ ^'ΗΓ^Η'ί <<1H lOfflfl 2 «o Hci'jiom Η01·<ίΜ3\ O II Bt) vc o o SC IN «H ' iH Γ- r~- 1 #Ή cs ε μ υ t Φ l 0) P P P 1 CS 3 3 •HgW 6 3-h in γη (Λ M xö V) n /—> 00 P r-t 1—1 /—\ pH /—n u ca « 0 3Ή«η CÖ rH CO o €Ö rH CO o w> m w c Ä fi :θ iH -rt O ο n 2 2 IC O C cö • »J Φ 5h ·Η 00~<Γι — tu '—'.p Aä P ™ N Sh «P r-l Ό P WX φ Φ Σ S a ~>c -li-X —Ix'uX 1 — < ) —o / —Ό CN X z JP7 CN < co /V r—7 Φ \ « Y \ 7 1 V-Z Y
Fortsetzung 44 55
AT 398 422 B
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CM
Beispiel 20 0,5 ml einer 30% Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung wurden unter Eiskühlung mit 50 mg (S)-10-(2-BenzyloxycarbonyIaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1, 2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand 45
AT 398 422 B wurde mit 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diethylether wurde zum erhaltenen Rückstand zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 30 mg (Ausbeute: 68,2%) (S)-10-(2-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäurehydrobromid zu erhalten.
Schmelzpunkt: 245-250 * C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm-1 : * oo 1700 NMR (di -TFA) δ Wert: 1,10-2,30 (5H, m), 2,80-3,40 (1H, m), 3,50-4,10 (1H, m), 4,40-5,50 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 10,0Hz), 9,40 (1H, s)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: o (S)-10-(2-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehydrobromid
Schmelzpunkt: 270-275 * C (umkristallisiert aus Ethanol-Methanol) IR (KBr) cm-' : * oo 1705 NMR (di -TFA) δ Wert: 1,30-2,30 (4H, m), 5,34 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,28 (1H, d, J = 4,5Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,5Hz), 9,55 (1H, s)
Beispiel 21
In 8,57 ml Wasser wurden 730 mg (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid gelöst und zur entstandenen Lösung 242 mg Kaliumhydroxid und 5,84 ml Ethanol in dieser Reihenfolge zugesetzt. Anschließend wurden 0,19 ml Konz. Salzsäure während 30 Minuten bei 60 "C zugetropft, und danach wurde das resultierende Gemisch in 2 Stunden auf 20 ’C abgekühlt. Das Gemisch wurde bei 20 "C weitere 30 Minuten gerührt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 570 mg (Ausbeute: 87,0%) (S)-10-(1-Aminocyclopropy!)-9-fluor-3-methyi-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 269-271,5 ° C IR (KBr) cm"1: * c=o1705 NMR (di -TFA) δ Wert: 1,30-2,20 (7H, m), 4,45-5,55 (3H, m), 8,06 (1H, d. J =9,5Hz), 9,42 (1H, s) [ag5 -88.0 (C=0,5, 0,05 n wässrige Natriumhydroxid-Lösung)
Beispiel 22
In 120 ml Ethanol wurden 3,00 g (S)-10-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure suspendiert und zur erhaltenen Suspension 996 mg Methansulfonsäure bei 50 · C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in 2 Stunden auf 20 · C abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, um 3,05 g (Ausbeute: 78,1%) des Methansulfonsäuresalzes von (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 263-265 * C IR (KBr) cm"1: oo 1710 NMR (D20) δ Wert: 1,30-1,90 (7H, m), 2,84 (3H, s), 4,25-5,20 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 10,0Hz), 8,84 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 1
Mit 50 g (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid wurden 49 g kristalline Zellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magne-siumstearat vermischt und das Gemisch zu 1.000 Flachtabletten gepreßt. 46
Claims (61)
- AT 398 422 B Herstellungsbeispiel 2 50 g Maisstärke wurden mit 100 g (S)-10-(1-Aminocyciopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid vermischt und 1.000 Kapseln mit dem entstandenen Gemisch gefüllt, um Kapseln zu erhalten. Patentansprüche 1. Pyridoncarbonsäurederivate der folgenden Formel oder deren Salze:worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe bedeutet: R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminoniedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen, Di-niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen und geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen bedeutet; R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalk-anring bilden, bedeutet: X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch niedrig Alkyl substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet.
- 2. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Aikylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen und geschützte oder ungeschützte Amino-niedrig Alkylgruppen bedeutet.
- 3. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen und geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen bedeutet.
- 4. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom. an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, bedeutet.
- 5. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe 47 AT 398 422 B bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
- 6. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
- 7. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dar R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 8. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom bedeutet.
- 9. Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom bedeutet. 10. 10-(1 -Aminocyclopropyi)-9-fluor-3-methyI-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 11. 8-Amino-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 12. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 13. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 14. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyi)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 15. 10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 16. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 17. 10-{1 -Am,inocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 18. 10'-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo-{cyclopropan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin}-6'-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 19. (S)-10-(1 -Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l ,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon. 20. (S)-10-[1-(N-Methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon.
- 21. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten nach Anspruch 1 oder von deren Salzen der Formel: 48 AT 398 422 Bworin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe bedeutet; R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Amino-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen, Di-niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen und geschützte oder ungeschützte Hydroxyl-niedrig Alkylgruppen bedeutet; R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Spyrocy-cloaikanring bilden, bedeutet; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch niedrig Alkyl substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:worin R1, R3, R4, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R2a ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, der Ringschiußreaktion in Gegenwart eines Metaiifluorids oder einer Base bei 0 bis 180*C unterwirft und, falls erforderlich, das Halogenatom an R2a des Reaktionsproduktes in eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe im Zuge einer herkömmlichen Substitutionsreaktion überführt.
- 22. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten nach Anspruch 1 oder von deren Salzen der Formel: 49 AT 398 422 Bworin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkyiaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe bedeutet; R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminoniedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen, Di-niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen und geschützte oder ungeschützte Hydroxyl-niedrig Alkylgruppen bedeutet; R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Spirocy-cloalkanring bilden, bedeutet; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch niedrig Alkyl substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon; R2a0 worin R2a, R3, R4, R5, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1a eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, der Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Metallfluorids oder einer Base bei 0 bis 180“C unterwirft und, falls erforderlich, das Halogenatom an R2a des Reaktionsproduktes in eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe im Zuge einer herkömmlichen Substitutionsreaktion überführt.
- 23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen und geschützte oder ungeschützte Amino-niedrig-Alkylgruppen bedeutet.
- 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wurd, in der R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen und geschützte oder ungeschützte 50 AT 398 422 B niedrig Alkylaminogruppen bedeutet.
- 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Spirocycloalkanring bilden, bedeutet.
- 26. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder unge schützte Aminogruppe, die an die 1-Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
- 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
- 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet.
- 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der X ein Fluoratom bedeutet.
- 31. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet daß man Ethyl-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -(2-hydroxy-l -me-thylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxyiat einsetzt.
- 32. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet daß man Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 33. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 8-Ammo-10-(1-ammocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-5,6,8-trifluor-1 -(2-hydroxy-1-methyiethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 34. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorben-zoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 35. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet daß man Ethyl-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-5,6,8-trifluor-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 36. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet daß man Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 37. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-5,6,8-trifluor-l -(2-hydroxy- 51 AT 398 422 B 1-methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 38. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2l3-dihydro-7H-pyrido[1.2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-2-[4-(1-benzyloxycarbonylaminocyciopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorben-zoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 39. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyi-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-6,8-difluor-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoiincarboxylat einsetzt.
- 40. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von (S)-10-(1-Arninocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 41. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-7-(l -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -(2-hydroxy-1 -me-thyiethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 42. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methy!ethylamino)acrylat einsetzt.
- 43. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyi-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -(1 -hydrox-ymethylpropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 44. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von (S)-lO-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-2-[4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluor benzoyl]-3-(1 -hydroxymethylpropylamino)acrylat einsetzt.
- 45. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -(1 -hydroxymethy-lethenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 46. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(1 -hydroxymethylethenylamino)acrylat einsetzt.
- 47. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 10,-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo{cyclopropan-1,3'(2,H)[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin}-6’-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-(1-hydroxycyclo-propyIiden)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 48. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 10'-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo{cyclopropan-1,3'(2’H)[7H]-pyrido[l ,2,3-de][1,4]benzoxazin}-6'-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(1 -hydroxycyclopropylidenamino)acrylat einsetzt. 52 AT 398 422 B
- 49. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridoi1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-7-(l-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl)-6,8-di-fluor-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 50. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl-(S)-2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acrylat einsetzt.
- 51. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von (S)-10-[1-N-Methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1.2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl(S)-7-(N-methylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-(2-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat einsetzt.
- 52. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von (S)-10-[1-N-Methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethyl(S)-2-[4-(N-methylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)acrylat einsetzt.
- 53. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Pyridoncarbonsäurederivat nach Anspruch 1 oder ein Salz hiervon der Formel:worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet: R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppe oder eine Di-niedrig Alkylaminogruppe bedeutet: R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminoniedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylamino-niedrig Alkylgruppen, Di-niedrig Aikylamino-niedrig Alkylgruppen und geschützte oder ungeschützte Hydroxyl-niedrig Alkylgruppen bedeutet: R+ wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Spirocy-cloalkanring bilden, bedeutet: X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch niedrig Alkyl substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, enthält.
- 54. Antibakterieilees Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoffatome, niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen, Di-niedrig Alkylaminogruppen, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen und geschützte oder ungeschützte Amino-niedrig Alkylgruppen bedeutet. 53 AT 398 422 B
- 55. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R3 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen und geschützte oder ungeschützte niedrig Alkylaminogruppen bedeutet
- 56. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 53 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R4 wenigstens eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, bedeutet.
- 57. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
- 58. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
- 59. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 53 bis 58, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 60. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 53 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung A ein Sauerstoffatom bedeutet. 6t. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 53 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffverbindung X ein Fluoratom bedeutet.
- 62. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 63. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 8-Amino-10-(1-aminocy-clopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 64. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 65. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin«6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 66. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es (S)-10-(1-Aminocyclopro-pyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 67. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 68. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es (S)-10-(1-Aminocyclopro-pyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4Jbenzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 69. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz 54 AT 398 422 B hiervon enthält.
- 70. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es I0'-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo-{cyclopropan-l ,3,(2'HH7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin}-6'-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 71. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es (S)-l0-(l-Amtno-2-methyl-cyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 72. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es (S)-10-[1-(N-Methylami-no)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz hiervon enthält.
- 73. Verwendung eines Pyridoncarbonsäurederivats oder eines Salzes hiervon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines therapeutischen Mittels gegen bakterielle Infektionserkrankungen. 55
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| ELA | Expired due to lapse of time |