JPH06107657A - ５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ² は
水素原子，低級アルキル基又は低級アルカノイル基等
を、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は同一又は異なって低級アルキル基，ハロゲノ低級ア
ルキル基等を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す。）で示される５−メチルキノリン−３−カルボン酸
誘導体。 【効果】本発明化合物は抗菌剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な５−メチル
キノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許
容しうる塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明に係る、７位ピロリジン環にジア
ルキル基及びアミノ基を同時に有する５−メチルキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体はこれまで全く知られていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症が尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に拡大されるに至り、数多くのピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤が臨床に供されるようになった。

【０００４】しかしながら、近年臨床の場では、これら
薬剤に対して非感受性菌が増加しつつあり、しかもある
種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も知
られてきている。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
の中には、吸収率の低さの為に、強いin vitro抗菌力を
持つにもかかわらず、期待された程のin vivo 抗菌力あ
るいは臨床効果を示さない化合物も認められる。

【０００５】これらのことから、既存の合成抗菌剤が完
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に効力を有し、安全性も高くかつ優れたin v
ivo抗菌力を有する合成抗菌剤の開発が強く望まれてい
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な５−
メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体がこれらの課題
を解決した優れた化合物であることを見い出した。さら
に、これら化合物は優れた抗腫瘍活性及び抗エイズウィ
ルス活性を有することをも見い出し、本発明を完成させ
た。

【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ² は次の一般式

【化５】 （式中、Ｒ³ は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
保護基を、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵
及びＲ⁶ は同一若しくは異なって低級アルキル基又はハ
ロゲノ低級アルキル基を表す。）で示される基又は次の
一般式

【化６】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述と同意義を表し、ｎは０〜
３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
新規な５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹,Ｒ³,Ｒ
⁴,Ｒ⁵ 及びＲ⁶ で示される低級アルキル基としては、た
とえば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロ
ピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，te
rt- ブチル基等が挙げられ、Ｒ³ で示される低級アルカ
ノイル基としては、たとえば、ホルミル基，アセチル
基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリメチルアセチ
ル基等が、ハロゲノ低級アルカノイル基としては、たと
えば、フルオロアセチル基，ジフルオロアセチル基，ト
リフルオロアセチル基，クロロアセチル基，ジクロロア
セチル基，トリクロロアセチル基等が、エステル型保護
基としては、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基，
エトキシカルボニル基，メトキシカルボニル基，tert-
ブトキシカルボニル基等が挙げられ、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ で示
されるハロゲノ低級アルキル基としては、たとえば、フ
ルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメ
チル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエ
チル基，２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げら
れ、Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば、フ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げら
れる。

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個又は複数個の不斉炭素原子を有しており、い
くつかの立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら
異性体及びその混合物も包含される。

【００１２】本発明の５−メチルキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体の好ましい態様としては、下記の化合物を挙
げることができるが、本発明はこれらの例に限定される
ことはない。 （１）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 （２）７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 （３）７−（（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 （４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−７−（４，４−ジメチル−３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 （５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル
−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 （６）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−４，４−ジメチル
−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 （７）１−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノ
−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 （８）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−３−ジメチ
ルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （９）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−３−ジメチ
ルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （１０）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 （１１）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （１２）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （１３）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メチル−７−（７−メチルアミノ−５−
アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （１４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−７−メチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−７−メチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１６）１−シクロプロピル−７−（７−ジメチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 （１７）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１８）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１９）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 （２０）７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （２１）７−（（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （２２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（４，４−ジメチ
ル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （２３）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−４，４
−ジメチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （２４）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−４，４
−ジメチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （２５）１−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミ
ノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （２６）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−３−ジメ
チルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （２７）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−３−ジメ
チルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （２８）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 （２９）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３０）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３１）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（７−メチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−７−メ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３３）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−７−メ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３４）１−シクロプロピル−７−（７−ジメチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３５）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３６）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３７）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 （３８）７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３９）７−（（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４０）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（４，４−ジ
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （４１）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−
４，４−ジメチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４２）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−
４，４−ジメチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４３）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（３−
ジメチルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４４）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４５）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４６）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４７）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４８）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４９）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （５０）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｓ）−７
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （５１）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（（Ｒ）−７
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （５２）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（７−
ジメチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （５３）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（（Ｓ）−７−ジメチルアミノ−５−アザスピロ〔２，
４〕ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 （５４）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（（Ｒ）−７−ジメチルアミノ−５−アザスピロ〔２，
４〕ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体は下記の
製造方法により製造することができるが、該化合物の製
造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。

【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）

【化７】 （式中、Ｒ¹ 及びＸは前述と同意義を表し、Ｙはハロゲ
ン原子を表す。）で示される５−メチルキノリン−３−
カルボン酸誘導体と、次の一般式（III) Ｒ² −Ｈ (III) （式中、Ｒ² は前述と同意義を表す。）で示されるピロ
リジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で
反応させることにより製造することができる。

【００１５】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げらる。

【００１６】本製造方法において使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)

【化８】 （式中、Ｘ及びＹは前述と同意義を表し、Ｒ⁷ はハロゲ
ン原子，脂肪族アシルオキシ基，任意にハロゲン原子で
置換された脂肪族アシルオキシ基又は芳香族アシルオキ
シ基を表す。）で示されるホウ酸誘導体と、前記一般式
(III) で示されるピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の
存在下又は非存在下で反応させた後、さらに、必要に応
じて、塩基の存在下あるいは非存在下、プロトン性極性
溶媒を用いた処理による脱キレート化を行うことにより
製造することができる。

【００１８】本製造方法において、一般式(IV)で示され
る化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【００１９】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷冷下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００２０】また、脱キレート化反応において使用され
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の溶媒とメタノール又は水との混合
溶媒等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。

【００２１】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ¹ が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちＲ¹ が低級アルキル基である化合物
を、加水分解することより製造することができる。

【００２２】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。

【００２３】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³ が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうちＲ³ が低級アルカノイル基，ハ
ロゲノ低級アルカノイル基である化合物を、加水分解す
るか又はＲ³ がエステル型保護基である化合物を無溶媒
あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるい
は非存在下、酸で処理し脱保護することより製造するこ
とができる。

【００２４】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。

【００２５】又、エステル型保護基の脱保護反応におい
て使用される溶媒としては、たとえば、酢酸，酢酸エチ
ル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールあるいは
これらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャ
ーとしては、たとえば、アニソール，チオアニソール等
が挙げられ、酸としては、たとえば、塩酸，臭化水素
酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から
室温までの温度範囲で行われる。

【００２６】本発明に係る化合物の製造方法の第五の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ³ 又は／及びＲ⁴ が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³ 又は／及びＲ⁴ が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式（Ｖ）

【化９】 （式中、Ｒ⁸ は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。

【００２７】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等
が挙げられる。

【００２８】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化
合物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，
プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド
はホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用す
ることが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオ
ンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒と
して用いることが好ましい。

【００２９】本発明に係る化合物の製造方法の第六の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｘが塩素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のうちＸが水素原子である化合物を、塩素化
することにより製造することができる。

【００３０】本製造方法において使用される塩素化剤と
しては、塩素，塩化スルフリル等が挙げられる。

【００３１】又、使用される溶媒としては、例えば、ク
ロロホルム，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン，
酢酸，クロロスルホン酸等が挙げられ、反応は−３０℃
から２００℃の範囲で行われる。

【００３２】本製造方法において、出発原料となった化
合物のうち前記一般式(II)で示される化合物は、特表平
３−５０２４５２号に開示されている公知の化合物であ
る。

【００３３】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な５−メチルキノリン−３−カルボン酸
誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分と
する医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射
剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤として
投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許
容しうる添加物を加え、常法により製造できる。すなわ
ち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マン
ニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤に
あっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解
剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロ
ピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あ
るいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン
等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用
剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切
な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリ
ン，綿布等）が使用される。

【００３４】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。

【００３５】

【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例に限定されるものではない。

【００３６】実施例１ １−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２．００ｇ，（Ｓ）−４，４−ジメチル−３−トリ
フルオロアセチルアミノピロリジン２．１２ｇ（〔α〕
_D ²⁰ + 24.7 °(C=1,MeOH)）及び１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン２．４０ｇのアセト
ニトリル４０mlの混合物を２時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に水を加え、攪拌下１０％塩酸でpH
３とした。析出結晶を吸引濾取し、無色結晶を得た。塩
化メチレン−メタノールの混液から再結晶して、融点２
８６〜２８９℃の無色針状晶２．１２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₄ Ｎ₃ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 55.75; Ｈ, 5.00; Ｎ, 8.87 実験値 Ｃ_, 55.75; Ｈ, 4.88; Ｎ, 8.91 比旋光度〔α〕_D ²⁰ - 64.0 ° (c=0.1,CHCl₃)

【００３７】実施例１の方法に準拠して、実施例２及び
３の化合物を得た。

【００３８】実施例２ １−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 性状 微黄色結晶 (DMF-EtOH) 融点 ２４８〜２４９．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₅ Ｎ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 54.21; Ｈ, 4.55; Ｎ, 8.62 実験値 Ｃ_, 54.12; Ｈ, 4.51; Ｎ, 8.57

【００３９】実施例３ １−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （Ｓ）−４，４−ジメチル−−３−トリフルオロアセチ
ルアミノピロリジン（〔α〕_D ²⁰ + 24.7 °(C=1,MeO
H)）を用いて合成した。 性状 微黄色針状晶 (CH₂Cl₂-MeOH) 融点 ２２２〜２２３．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₅ Ｎ₃ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 53.72; Ｈ, 4.61; Ｎ, 8.54 実験値 Ｃ_, 53.66; Ｈ, 4.57; Ｎ, 8.55 比旋光度〔α〕_D ²⁰ - 138.5° (c=0.1,CHCl₃)

【００４０】実施例４ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン３．１０ｇ，８５％
水酸化カリウム２．１８ｇ及び水２２mlの混合物を３時
間室温攪拌した。反応液を１０％塩酸でpH８とし、析出
結晶を吸引濾取後、水及びエーテルで順次洗浄した。得
られた結晶を、塩化メチレン−メタノールの混液から再
結晶して、融点２５７〜２５９℃の微褐色針状晶１．５
０ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 64.33; Ｈ, 6.48; Ｎ, 11.25 実験値 Ｃ_, 64.19; Ｈ, 6.58; Ｎ, 11.37 比旋光度〔α〕_D ²⁰ + 45.0 ° (c=0.1,DMF)

【００４１】実施例４の方法に準拠して、実施例５及び
６の化合物を得た。

【００４２】実施例５ ７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 性状 淡黄色針状晶 (CH₃CN) 融点 ２４２．５〜２４４℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 61.37; Ｈ, 5.92; Ｎ, 10.74 実験値 Ｃ_, 61.21; Ｈ, 5.83; Ｎ, 10.70

【００４３】実施例６ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 淡黄色針状晶 (CH₃CN) 融点 ２４１〜２４２．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 61.37; Ｈ, 5.92; Ｎ, 10.74 実験値 Ｃ_, 61.36; Ｈ, 5.89; Ｎ, 10.69 比旋光度〔α〕_D ²⁰ + 176.3° (c=0.1,DMF)

【００４４】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な５−メチルキノリン−３−カル
ボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れ
た抗菌作用を有し、また抗腫瘍作用及び抗エイズウィル
ス作用を持つことから医薬として極めて有用である。

フロントページの続き (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水
   素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ² は次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ³ は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
   ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
   保護基を、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵
   及びＲ⁶ は同一若しくは異なって低級アルキル基又はハ
   ロゲノ低級アルキル基を表す。）で示される基又は次の
   一般式 【化３】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述と同意義を表し、ｎは０〜
   ３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
   ５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬
   理学的に許容しうる塩。