JPH02264724A - キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はキノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法に
関する。ざらに詳細には、−服代、！１ 「式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環
式基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基
、保護されていてもよいヒドロキシル、アミンもしくは
低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキルアミノ基
を、子を示す。）を示す。コを、Ｘはハロゲン原子をそ
れぞれ示す。」 で表わされるキノロンカルボン酸またはその塩に、マグ
ネシウム塩を添加することを特徴とするキノロンカルボ
ン酸またはその塩の可溶化法に関する。

−服代［１］の化合物およびその塩は、Ｒ３として置換
されていてもよいシクロアルキルまたはビニル基が結合
しているところに構造的特徴を有する新規な化合物でお
り、本発明は一般式［１］の化合物またはその塩の可溶
化法に関する。

［従来の技術］ キノロンカルボン酸およびその塩は、グラム陰性菌およ
びグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し、β−ラク
タマーゼ産生菌に対しても有効でおり、現在、感染症治
療剤として広く用いられている。

これら従来のキノロンカルボン酸およびその塩の可溶性
化法として、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を
構成成分とする金属化合物を添加する方法が知られてい
る（特開昭６３−１８８６２６号）。

［発明が解決しようとする課題］ 一方、前記した新規な一般式［１］の化合物およびその
塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、ざら
に溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の実情に鑑み、−服代［１］の化合
物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で可
溶化する技術について研究した結果、本発明を完成する
に至った。

なお、本明細書において特に断らないかぎり、ハロゲン
原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を：アルキル基とは、たとえば、メチ
ル、エチル、０−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜１ｏアル
キル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうち、Ｃアルキル基を；アルコキシ基とは、
たと１〜５ えば、−０−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ　
　　アルキル基を示す。）を；低級アルキ１〜１０ ルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミ
ノまたはプロピルアミノなとのＣア１〜５ ルキルアミノ基を；ジー低級アルキルアミノ基とは、た
とえば、ジメチルアミノなどのジーＣアルキルアミノ基
を；低級アルケニル基１〜５ とは、たとえば、ビニル、フリル、１−プロペニルまた
は１−ブテニルなどのＣアルケニル２〜５ 基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ
シクロアルキル基を；アリ−３〜６ ル基とは、たとえば、フェニルまたはナフチルなどを；
アルコキシカルボニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−ア
ルキル基（アルキル基は、上記した０１〜１ｏアルキル
基を示す。）を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たと
えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒド
ロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃアルキル基を；ア
ミノ低１〜５ 級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエ
チルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃアルキル基
を：低級アルキルアミノ低級１〜５ アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、エチ
ルアミンメチルまたはエチルアミノエチルなどのＣアル
キルアミノ−Ｃアルキル １〜５　　　　　　　　１〜５ 基をニジー低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、た
とえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル
またはジエチルアミノエチルなどのジーＣアルキルアミ
ノ−Ｃアルキル １〜５　　　　　　　　　１〜５ 基を；環状アミン低級アルキル基とは、たとえば、１−
ピペラジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、１−ア
ゼチジニルメチルまたは１−モルホリニルメチルなどの
４〜６員環状アミノ−０１〜５アルキル基を；アシルア
ミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミンまたはブチリルアミノなどのＣ
アシ１〜４ ルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミ
ルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまたは
ブチリルオキシなどのＣアシ１〜４ ルオキシ基を；トリへロゲノー低級アルキル基とは１、
たとえば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチル
などのトリハロゲノ−Ｃアルキ１〜５ ル基を；複素環式基とは、酸素原子、窒素原子および硫
黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員もし
くは６員またはそれらの縮合環、たとえば、フリル、ピ
ロリル、チエニル、オキサシリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、１−ピロリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルまたはモル
ホリニルなどの基をそれぞれ恩味する。

以下、本発明の詳細な説明する。

一般式［１］の化合物およびその塩において、Ｒ１の各
基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい
カルボキシル もよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基
、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニル基、
トリハロゲノ−低級アルキル基、低級アルキルアミノ基
またはジ−低級アルキルアミノ基などから選ばれる一つ
以上の＠換暴で置換されていてもよく、また、Ｒ３の各
基は、ハロゲン原子、低級アルキル、保護されていても
よいヒドロキシル、保護されていてもよいアミン、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ、保護されていて
もよいカルボキシル、保護されていてもよいヒドロキシ
低級アルキル、保護されていてもよいアミノ低級アルキ
ル、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アル
キル、ジ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキルまたは環状アミン低級アルキル基などか
ら選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化
学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することに
より脱離するエステル形成基：生体内にあいで容易に脱
離するエステル形成基二または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機リ
ンもしくは有（類スズ基などの特開昭５９−８０６６５
＠に記載されたカルボキシル保ＩＩなどが挙げられる。

アミン基、アミン低級アルキル基、低級アルキルアミノ
基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基と
しては、通常当該分野で使用される保ｆｆｌＩ３が挙げ
られ、たとえば、ホルミル、アゼチル、ベンジルおよび
特開昭５９−８０６６５Ｊｉ３に記載された通常°のア
ミノ保１ｉ１などが挙げられる。

また、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基
の保Ｈｌとしては、通常当該分野で使用される保Ｍ基が
挙げられ、たとえば、水またはアルコールで処理するこ
とにより容易に脱離する有機シリル基並びにホルミル、
アセチルおよびベンジルなどの特開昭５９−８０６６５
号に記載された通常のヒドロキシル基の保護基などが挙
げられる。

−服代［１］の化合物の塩としては、通常知られている
アミン基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩：ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酊
酸などの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
シチレンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩などを、また、酸性基にお（プる塩
としては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ま
たはトリメチルアミン、１〜リエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルごベリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジ
ルアミン、１−エフエナミンもしくはＮ．Ｎ−−ジベン
ジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩など
を挙げることができる。

また、本発明において使用されるマグネシウム塩として
は、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネ
シウムまたはグルコン酸マグネシウムなどの医薬品の添
加物として許容されるマグネシウム塩が挙げられ、とり
わけ、グルコン酸マグネシウムが好ましい。これらマグ
ネシウム塩は、−服代［１］の化合物またはその塩に対
して、モル比で０．１〜１５倍モル、好ましくは、０．
３〜５倍モル添加すればよい。

また、−服代［１］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明方法はそれらすべての異
性体に対しても適用することができ、また、溶媒和物、
水和物およびすべての結晶形にも適用することができる
。

本発明方法は、たとえばつどのように実施することがで
きる。−服代［１］の化合物またはその塩を水に懸濁さ
せ、マグネシウム塩を添加した後、必要に応じｐＨ調整
して溶解させ、液剤を得ることができる。また、上記溶
液を凍結乾燥し、開時溶解型の製剤とすることができる
。本発明方法による製剤は、溶解時にｐＨ６，０〜１０
．５、好ましくは、ｐＨ６，５〜９．５の範囲になるよ
うに調整される。

本発明方法は主として注射用、点眼用、点耳用、点鼻用
、または経口用の製剤に適用することができる。製剤調
整の際には、薬学的に許容される補助剤をざらに添加し
てもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤
、抗酸化剤、Ｉ）Ｈ調整剤、矯味剤、無痛化剤または等
張化剤などが挙げられる。

つぎに、−服代［１］の化合物またはその塩の製造法に
ついて説明する。

一般式［１］の化合物またはその塩は、通常、公知の方
法を組み合わせることによって得ることができるが、た
とえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造するこ
とができる。

（以下余白） （製造法１） 「式中、Ｒ１およびＸは前記したと同様の意味を；Ｒ３
ａはＲ３と同様の置換されていてもよいシクロアルキル
基を：Ｒ６は水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ
７はＲ６と同様のカルボキシル保置換基と同様の保護さ
れていてもよいヒドロキシル、保護されていてもよいア
ミン、保護されていてもよいカルボキシルもしくは保護
されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を：Ｘ’ｃ
ｔ＞よびＸ２は同一または異なって脱離基を；ｎは２，
３゜４または５を示す。」 一般式［３］の化合物におけるＸｌおよび×２の脱ｍ基
としては、たとえば、塩素、臭素もしくはヨウ素などの
ハロゲン原子；メタンスルホニルオキシなどのアルカン
スルホニルオキシ基；またはトルエンスルホニルオキシ
などのアレーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。

−服代［２］、［３］、［１ａ］および［１ｂ］の化合
物の塩としては、−服代［１］の化合物の・塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。

また、−服代［２］の化合物の活性メチレンの塩として
は、たとえば、ナ１〜リウムまたはカリウムなどのアル
カリ金属との塩が挙げられる。

−服代［１ａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下
または不存在下、−服代［２］の化合物またはその塩と
一般式［３］の化合物またはその塩を反応させることに
よって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものでおれば特に限定されないが、たとえば
、水；メタノール、エタノールおよび２−プロパツール
などのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、
１ヘルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類：Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルア
セ１〜アミドなどのアミド類：並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリもしく
は炭酸アルカリなどの無機塩基：水素化ナトリウムもし
くは水素化カリウムなどのアルカリ金属水系化物；ナト
リウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシド；または１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデク−７−エンなどの有機塩基
が挙げられる。

一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、−服代
［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ま
しくは１〜５倍モルで必る。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基の使用量
は、−服代［２］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上、好ましくは、１〜５倍モルでめる。

この反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好ま
しくは、２０〜１００℃で、通常３（）分から５０時間
、好ましくは、３〜３０時間実施すればよい。

また、−服代［１ａ］の化合物またはその塩を、脱保護
した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応および転移反
応などの自体公知の反応に付すことによって、またはそ
れらを適宜組み合わせることによって、−服代［１ｂ］
の化合物またはその塩に誘導することができる。

また、−服代［２］の化合物またはその塩は、新規化合
物で必り、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することかできる。

「式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＸは前記したと同様の
意味を；Ｒ９はＲ１の置換屋と同様のカルボキシル保護
基を：Ｘ３はハロゲン原子を示す。」−服代［４］、［
６］および［８］の化合物の塩としては、−服代［１］
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−服代［５］および［７］の化合物の活性メチレ
ン並びに−服代［６］および［８］の化合物の活性メチ
ンの塩としては、−服代［２］の化合物の塩で説明した
と同様の塩が挙げられる。

−服代［２］の化合物またはその塩は、−服代［４］の
化合物またはその塩を米国特許用３．５９０，０３６　
＠に記載の方法に準じて、たとえば、−服代［５］また
は［７］の化合物もしくはそれらの塩と反応させること
によって、−服代［６］または［８］の化合物もしくは
それらの塩にそれぞれ誘導し、ついで、−服代［６］の
化合物またはその塩を通常の方法によって、脱保護およ
び脱炭酸反応を行い、ついで、カルボキシル保護基を導
入することによって得ることができる。また、−服代［
８］の化合物またはその塩を脱アセチル化することによ
って得ることもできる。

（以下余白） 「式中、Ｒ１−１Ｒ９およびＸは前記したと同様の意味
を二Ｒ１０は水素原子または保護されたカルボキシル基
を；Ｒ１１は水素原子または低級アルキル基を示す。」 一般式［１Ｃ］の化合物の塩としては、−服代［１］の
化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

ｉｌｏの保護されたカルボキシル基のカルボキシル保護
基としては、Ｒ１の置換基で説明したと同様のカルボキ
シル保護基が挙げられる。

−服代［１Ｃ］の化合物またはその塩は、−服代［９コ
の化合物と一般式［１０］の化合物を１゜３−双極子付
加反応によって、−服代［１１ａ］または［１１ｂ］の
化合物に誘導し、これをざらに脱菫素させることによっ
て得ることができる。

工程工および■で使用される溶媒としては、反応に悪影
響をおよぼざないものであれば特に限定されないが、た
とえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼン、トルエ
ンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。

工程工において、−服代［１０］の化合物の使用量は、
−服代［９］の化合物に対して、等モル以上、好ましく
は、１〜１０倍モルである。

工程工における反応は、−２０℃から使用される溶媒の
沸点まで、好ましくは、０〜３０℃で、通常５分〜５０
時間、好ましくは、３０分〜２０時間実施すればよい。

工程■における反応は、Ｏ′Ｃから使用される溶媒の沸
点まで、好ましくは、３０〜１５０℃で、通常５分〜５
０時間、好ましくは、３（）分〜２ＯＦｆｆ間実施すれ
ばよい。

また、Ｒ１０が保護されたカルボキシル基である一般式
［１Ｃ］の化合物またはその塩を、脱保護した後、たと
えば、還元反応および転移反応などの自体公知の反応に
付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせるこ
とによって、−服代［１ｂ］の化合物またはその塩に誘
導することができる。

また、−服代［９］の化合物は、新規化合物でおり、た
とえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成するこ
とができる。

（以下余白） ［６］またはその塩 ［１２］またはその塩 「式中、Ｒ１、Ｒｅ　、Ｒ９、ＲＩＯおよびＸは前記し
たと同様の意味を示す。」 一般式［１２］および［１３コの化合物の塩としては、
−服代［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［６］の化合物またはその塩を、通常の方法で、
脱保護および脱炭酸反応を行うことによって、−服代［
１２］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、酸化反
応を行うことによって、−服代［１３］の化合物または
その塩に誘導し、最後にウィティヒ（ｗｔｔｔｔｑ）反
応を行うことによって、−服代［９］の化合物に誘導す
ることができる。

「式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＢおよびＸは前記したと同
様の意味を；ＲｌａはＲ１と同様の置換されていてもよ
い低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ア
リールまたは複累環式基を；Ｒ２ａは水系原子またはＲ
２と同様のハロゲン原子を；Ｒ２ｂはＲ２と同様のアル
コキシまたは保護されていてもよいヒドロギシル基を：
Ｒ２°はＲ２と同様の保護されていてもよいアミン、保
護されていてもよい低級アルキルアミノまたはジー低級
アルキルアミノ基を；Ｒ４ａはＲ４と同様のハロゲン原
子を；Ｒ４ｂは水素原子またはＲ４と同様のハロゲン原
子を；Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、保護されて
いてもよいアミノ、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ、ジー低級アルキルアミノ、保護されていてもよ
いカルボキシル、保護されていてもよいアミン低級アル
キル、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級ア
ルキルおよびヒドロキシ低級アルキル基などから選ばれ
る一つ以上の基を示す。」 一般式［１４］、　［１５コ、　［１６ａ］　、　［１
６ｂコ、［１７ａ］、［１７ｂ］、［１８］、［１９］
、［２０］、［１ｄ］、　［１ｅコ、　［１ｆ］、　［
１ｇ］、［１ｈ］および［１ｉコの化合物の塩としては
、−服代［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙
げられる。

（１）−服代［１５］の化合物またはその塩は、−服代
［１４］の化合物またはその塩を通常当該分野で使用さ
れるケトエステル化反応に付すことによって得ることが
できる。

（ｉ）　　たとえば、−服代［１４］の化合物またはそ
の塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化
剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナ
トリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反
応させ、含水溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはト
リフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を
脱離および脱炭酸反応に付すことによって、−服代［１
５］の化合物またはその塩に誘導することができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオ
キサン、テｉ・ラヒドロフランおよびジエチルエーテル
などのニーデル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ
。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなとのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。

マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、−服代［１４
］の化合物またはその塩の酸ハライドに対して、等モル
以上、好ましくは、１〜３倍モルでおる。

この反応は、通常、−５０〜１００℃で、５分〜３０時
間実施すればよい。

（ｉｉ）　　別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘ
ミ・インターナショナル・エデイジョン・イン・イング
リッシュ（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ
、　ＥｎｇＩ　、　）第１８巻、第７２頁（１９７９年
）に記載の方法に準じて、−服代［１４］の化合物また
はその塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ、Ｎ＝−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応さけ、−
服代［１５］の化合物またはその塩を得ることもできる
。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼざないものでおれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（製造法３）の（１）　（ｉ）と同様の溶媒が
挙げられる。

Ｎ，Ｎ−一カルポニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、−服代［１４
］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上
、好ましくは、１〜２倍モルである。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜
８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）　（ｉ）　　−服代［１７ａ］の化合物またはそ
の塩は、−服代［１５］の化合物またはその塩に、無水
酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオル１ヘキ酸エチルを
反応させた後、−数式［１６ａ］の２−アミンエタノー
ルまたは２−アミノヂオエタノールもしくはぞれらの塩
（光学活性な一服代’、１６ａ３の化合物を使用すれば
、光学活性な一般式［１ｄ］、［１ｅ」または［１ｆ］
のピリドンカルボン酸誘導体へ誘導することができる。

、）を反応させることによって１ｑることかできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール
、ジエチレングリコールジエチルニーデルおよびジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノー
ルおよびプロパツールなどのアルコール順；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジク［コロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水ｇｙＡ　：　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ、Ｎ−ジメナルアセトアミドなどのアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混
合して使用してもよい。

オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸エチルの使用量は、
−数式［１５コの化合物また１よその塩に対して、それ
ぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜１０１８モルであ
り、通常、Ｏ〜１５（じＣ１好ましくは、５０〜１５０
°Ｃて、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−数式［１６ａ］の化合物またはぞの塩を反応
させるには、−数式［１６ａｌの化合物またはその塩を
一般式［１５］の化合物またはその垢に対して、Ｇモル
以上使用し、通常、Ｏ〜１０（１°０、好ましくは、１
０〜６０°Ｃで、２０分〜３０時間実施すればよい。

（１１）別法と１ノで、−数式［１５］の化合物または
その塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールなどのアセタール類な反応させた後、−数式［
１６ａ］の化合物またはその塩（光学活性な一般式［１
６ａ］の化合物またはその塩を使用ずれは、光学活性／
よ一般式［１ｄ］、［１ｅ１または［１ｆ］のピリドン
カルホンヌご体へ誘導することができる。）を反応させ
て、Ｒａ式ｆ１７ａ（の化合物またはその塩へ誘導する
こともできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないあのでおれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（製造法３）の（２）　（ｉ）と同様の溶媒が
挙げられる。

アセタール類の使用ωは、−数式１１５コの化合物また
はその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約１、Ｏ
〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜ｉｏｏ　’ｃ、好ましくは、５
０〜８０°Ｃで、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−数式［１６ａ］の化合物またはその塩を反応
させるには、−数式［１６ａ’Ｊの化合物またはその盾
を一般式［１５］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上使用し、通常、Ｏ〜１００　’Ｃ、好ましくは、
１０〜６０°Ｃて、２０分〜３０時間実施すればよい。

（３）　　−数式［１８］の化合物またはその塩は、数
式［１７ａＥの化合物また（ユぞの塩を、フッ化塩もし
くは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこと
によってＩＷることかできる。

この反応で使用される溶媒どしては、反応に悪影響をあ
よばざない溶媒て市ねば９酎こ限定されないが、たとえ
ば、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ．Ｎ−ジメ
チルアセ１ヘアミドなとのアミド類；ジオキサン、アニ
ソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび
ジメチルセロソルブなどのニーデル類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。

この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩としては、
たとえば、フッ化す１−リウムまたはフッ化カリウムな
どが挙げられ、必要に応じて用いられる塩％とじては、
１；とえば、ＫＭ水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリ
ウムｔｅｒｔーブ１〜ギシドまたは水素化ナトリウムな
どが挙げられ、それらの使用量は、−数式［１７ａ］の
化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、
好ましくは、１．０〜１．５倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜１８０″Ｃで、５分〜、３０時
間実施すればよい。

（４）　［ｉ）　　−数式［１ｄ］の化合物またはその
塩は、−数式［１８］の化合物またはその塩を、フッ化
塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付
すことによって得ることができる。

この反応は前述の（製造法３）の（３）で説明した閉環
反応と同様の反応条件で実施すればよい。

（ｉｉ）　　別法として、−数式［１ｄ］の化合物また
はその塩は、−数式［１７ａ］の化合物またはその塩を
、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環
反応に付すことによって得ることもできる。

本反応で必要に応じて用いられるフッ化塩または塩基の
使用最は、−数式［１７ａ］の化合物また（、１その塩
に対して、それぞれ２倍モル以上である。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（５）　　−数式［１ｅ］の化合物またはその塩は、塩
基の存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子であ
る一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に、−数式［１
９コのアルコール類またはその塩を反応させることによ
って得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をあ
よぼざない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム６よびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
；アセト二１〜リルなどのニトリル類；並びにＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい７□ また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる
。

一１股式［１９］のアルコール類またはその場および必
要に応じて用いられる塩基の使用そは、Ｒ２ａがハ「１
グン原子である一般式［ｉｄ］の化合物またはその場に
対して、それぞれ笠モル以上で市る。

この反応は、通常、０〜１５０℃で、１０分〜２０時間
実施すればよい。

（６）　　一般式［１ｆ］の化合物またはその塩は、Ｉ
ｇの存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子であ
る一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に一般式［２０
コのアミン類またはその塩を反応させることによって得
ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぽざないものでおれば特に限定されないが、たとえば
、前述の（製ｊ告法３）の（５）と同様の溶媒が挙げら
れる。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ−１５，４，０Ｅウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトギシド、炭酸カリウム、ｒＡ酸ナトリウムまた
は水系化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げら
れる。。

−数式［２０］のアミン類またはそのＪ温の使用足は、
−数式［１ｄ］の化合物またはその塙に対して、好まし
くは、２〜１０倍モルであるが、塩基を適宜使用するこ
とによって一般式［２０］のアミン類またはその塩の使
用弓を減らすことができる。

この反応は、通常°、Ｑ〜１５０″°Ｃ１好ましくは、
１５〜１００℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（７）　（ｉ）　　−数式［１７ｂ］の化合物またはそ
の塩は、−数式［１５］の化合物またはその塩に、無水
酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ駿エチルを反
応させた後、−数式［１６ｂ］のアミン類またはその塩
を反応させることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、具体的に
は、前）ホの（製造法３）の（２）　（ｉ）と同様の溶
媒が挙げられる。

オルトギ酸メヂルまたはオルＬ・ギ酸エチルの使用量は
、−ｉ式［１５］の化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜１０（８モルであ
る。

この反応は、通常、０〜１５０°Ｃ，好ましく（よ、５
０・〜１５（じＣで、２（）９〜５０口）間実施すれば
よい。

ついで、−数式［１６ｂ］のアミン類またはその塩を反
応させるには、−数式［１６ｂ］のアミン類またはその
塩を一般式［１５］の化合物またはその塩に対して、等
モル以上使用し、通常、○〜１００１〕、好ましノくは
、１０〜６０℃で、２（）９〜３０時間実施すればよい
。

［ｉｉＪ　　別法として、−数式［１５］の化合物また
はその塙に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチル
アセタールなどのアゼタール類を反応ざゼた後、−数式
［１６ｂ］のアミン類またはその培を反応させて、−数
式［１７ｂ　］の化合物１、たはその塩へ誘導すること
もできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば１７ｊに限定されないが、坦体
的には前）ホの（製造法３）の（２）　（ｉｔと同様の
溶媒が挙げられる。

アセタール類の使用量は、−数式［１５］の化合物また
はその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約１．０
〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜１ｏｏ　’Ｃ１好ましく（よ、
５０〜８５°Ｃで、２０分〜５０時間更施すればよい。

ついで、−数式１１６ｂｌのアミン類またはその塩を反
応させるには、この−数式［１６ｂ］のアミン類を一般
式［１５］の化合物またはその塩に対して、等モル以上
使用し、通常、Ｏ〜ｉｏｏ　’ｃ、好ましくは、１０〜
６０°Ｃで、２０分〜３０時間実施すればよい。

得られた一般式［１７ｂ、ｉの化合物またはその塩は、
単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。

（８）　　−数式［１ｇ］の化合物またはその温は、−
数式［１７ｂ］の化合物またはその塩を、塩阜の存在下
または不存在下に開環反応（好ましくは加熱下）に付す
ことによって（ｑることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない汗７媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（製造法こう）の（：３）と同様の溶媒が争
げられる。

この反Ｉ芯で必要に応じて用いられる塩基どしでは、た
とえば、炭酸水素す１〜リウム、炭酸カリウム、カリウ
ムｔｅｒｔ−１１〜キシドまたは水素化すトリウムなど
が挙げられ、その使用量は、−数式［１７ｂ］の化合物
またはその塩に対して、軒モル以上、好ましくは１゜Ｏ
〜１．５倍モルである。

この反応は、通常、０〜１８０℃、５分〜３０時間実施
すればよい。

（９）−数式［１ｈ］または［１１］の化合物もしくは
それらの塩は、−服代ｆ１ｇコの化合物またはその塩に
、それぞれ、−数式［１９］のアルコール類または一般
式［２０］のアミン類も（）くはそれらの塩を反応させ
ることによって得ることができる。

この反応は、それぞれ、前）ホの（製造法３）のの（５
）あよひ゛（６）で説明したと同様の反応条件で実施す
ればよい。

また、−数式［１４］の化合物またｌ；４、その塩は、
粗規化合物て必り、たとλば、つさ″に示号装）らルー
１−にしたがって合成することかできる。

（以−１ｚ余白） ／ ／ ／ ／ ／ ／ ［＋＋ｃｌまたはその塩 「式中、Ｒ２８、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＸは
前記したと同様の意味を右し；Ｒ１２ａは水素原子また
はＲ１２と同様の保護されていてもよいアミノ、保護さ
れていてもよい低級アルキルアミノ、ジー低級アルキル
アミノ、保ａされていでもよいアミン低級アルキル、保
８されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル、
ジー低級アルキルアミン低級アルキルもしくは保護され
ていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を；Ｒ１２ｂは
Ｒ１２と同様の低級アルキル基を、Ｒ１２Ｃは水素原子
またはＲ１２と同様の低級アルキル基を示す。」−数式
［５コ、［２２］または［２８］の化合物もしくはそれ
らの塩において２つのＲ９は同一または異なっていても
よい。

一般式［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、％式
％［２９］ ［１４ａコ、［１４ｂ］および［１４ＣＪの化合物の塩
としては、−数式［１］の化合物の塩で説明したと同様
の塩が挙げられる。

また、−数式［５］６よび［２３］の化合物の活性メチ
レンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムま
たはリチウムなどのアルカリ金属との塩が苧げられる。

ついで、−数式［１４］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがって、ざらに詳細に説明す
る。

一般式［２１］の化合物またはその塩を米国特許第３５
９００３６号に記載の方法に準じて、−数式［５］の化
合物またはその塩と反応させることにより、−数式［２
２］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法
によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カ
ルボキシル保護基を導入することによって、−数式［２
３］の化合物またはその塩に誘導することができる。。

これをケーミシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　
）第９９巻、第２４０７頁（１９６６年）に記載の方法
に準じて、−数式［２４］の化合物またはその塩に誘導
することができる。

ざらに、−数式［２４］の化合物またはその塩な、ジア
ゾアルカンと反応させることによって、−数式［２５］
の化合物またはその塩に誘導することができる。

一般式［１４ａ］の化合物またはその塩は、−数式［２
６］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応もしくはアルキル化
反応などの公知の反応に付すことによって、またはこれ
らの反応を適宜組み合わせることによって得ることがで
きる。

一般式［１４ｂ］の化合物またはその塩は、−数式［２
４］の化合物またはその塩を、脱保書および脱炭酸反応
に付ずことにより、−数式［２７］の化合物またはその
塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカンと１，３−
双極子付加反応を行い、ざらに加熱脱窒素反応させるこ
とによって得ることができる。

また、別法として一般式［１４ｂ］の化合物またはその
塩は、−数式［２４］の化合物もしくはその塩または一
般式［２５］の化合物もしくはその塩を水素化す１−リ
ウムなどの塩基存在下に、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウムと反応させ、−数式［２６］の化合物またはその
塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸
反応に付しても得ることができる。

一般式［２７〕の化合物またはその塩を臭系化または塩
累化反応に付した後、たとえば、１．８−ジアザビシク
ロ−［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ＞など
の塩基を作用させ、ついで、−数式［５］の化合物また
はその塩を作用させ、−数式［２８］の化合物またはそ
の塩に誘導し、ついで、これを通常の通常の脱保護およ
び脱炭酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導
入することによって、−数式［２９］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。ざらに、−数式［２９］
の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、アミ
ン化反応、クルチ１クス（ＣｕｒｔｉｕＳ）反応もしく
はアルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによ
って、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによ
って、−数式［１４Ｃ］の化合物またはその塩を得るこ
とができる。

「式中、Ｒｌａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｂ、Ｘｌお
よびＸは前記したと同様の意味を有し；Ｒｌａは、Ｒ７
と同様のカルボキシル保護基を：Ｒ１３ａは保護されて
いてもよいヒドロキシル基を；Ｒ１３ｂは保護されてい
てもよいアミノもしくは低級アルキルアミノ、ジー低級
アルキルアミノ基ます。」 一般式［３０ａ］、［３０ｂ］、［３ｉａ］、［３１ｂ
］、［３２ａ］、［３２ｂ］または［３３］の化合物も
しくはそれらの塩において、２つのＸは同一または異な
っていてもよい。

一般式［１ｊ］、［１ｋ］、［１１］、［１ｍ］、［３
０ａ］、［３０ｂ］、［３１ａ］、ｉ：３１ｂ］、［３
２ａ］、［３２ｂ］、［３３］、［３４］、ｆ３５コｃ
ｆｆｉよび［３６］の化合物の塩としては、−数式［１
］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

（１）　　−数式［３３］の化合物もしくはその塩、数
式［３４］の化合物もしくはその塩または一般式［３６
］の化合物もしくはその塩は、塩基の存在下または不存
在下、それぞれ−数式［３０ａ］の化合物もしくはその
塩、−数式「１」］の化合物もしくはその塩または一般
式［１１］の化合物もしくはその塩にハロゲン化剤また
はスルホニル化剤を反応させることによって得ることが
できる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチル
エーテルなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロホル
ムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
並びにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としでは
、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ−Ｃ５，４，０１ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、ｒＷカリウム、炭酸す１〜リウムまた
は水系化す（ヘリウムなどの有機または無機基本が挙げ
られる。

ハロゲン化剤とＬ）では、たとえば、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チ
オニルなどが挙げられる。

スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニル
クロリドもしくはエタンスルホニルクロリドなどのアル
カンスルホニルハロゲニド類：ベンゼンスルホニルクロ
リドもしくはトルエンスルホニルクロリドなどのアレー
ンスルホニルハロゲニド類：メタンスルホン酸無水物も
しくはエタンスルホン駁照水物などのアルカンスルホン
酸無水物：またはベンゼンスルホン酸無水物もしくはト
ルエンスルホン駿無水物などのアレーンスルホン隣無水
物などが埜げられる。

ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じて
用いられる塩基の使用量は、−数式［３０ａｌの化合物
もしくはその塩、−数式（１ｊ］の化合物もしくはその
塩または一般式［１１］の化合物もしくはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上、好ましくは、１〜２倍モルで
ある。

この反応は、通常、−１０〜１５０℃、好ましくは、０
〜８５°Ｃで、５分〜３０時間＊施すればよい。

得られた一般式［３３］の化合物もしくはその塩、−数
式［３４］の化合物もしくはその塩または一般式［３６
］の化合物もｌノくはその塩は、子離せずに、そのまま
つきの反応に用いてもよい。

（２）−数式［３０ｂ］の化合物もしくはその塩、−数
式［１ｋ］の化合物もしくはその塩または一般式［１ｍ
］の化合物もしくはその塩は、塩Ｗの存在下または不存
在下、それぞれ−数式［３３］の化合物もしくはその塩
、一般式［３４］の化合物もしくはその塩または一般式
［３６コの化合物もしくはその塩に、−ｍ式［３５］の
アミン類またはその塩を反応させることによって得るこ
とができる。

この反応で使用される溶媒とし・では、反応に悪影響を
およぼざないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前４のく製造法４）の（１）と同様の溶媒が挙げら
れる。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、前述の（！！６！ｉ法４）の（１）と同様
のＦｘ％が挙げられる。−数式［３５］のアミン類また
はその塩の使用量は、−数式゛［３３］の化合物もしく
はその塩、−数式［３４］の化合物もしくはその塩また
は一般式［３６］の化合物もしくはその塩に対しノで、
それぞれ好ましくは、２〜１０倍モルであるが、塩基を
適宜使用することによって、−数式［３５コのアミン類
またはその塩の使用量を減らすことができる。

この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、１５〜
１００℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（３）−数式［３ｉａｌの化合物もしくはその塩または
一般式［３１ｂ］の化合物もしくはその塩は、それぞれ
−数式［３０ａ］の化合物もしくはその塩または一般式
［３０ｂ］の化合物もしくはその塩を通常、当該分野で
使用されるケトエステル化反応に付すことによって１昇
ることができる。

たとえば、アンゲバンテψヘミ・インターナショナル・
エデイジョン・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ、Ｃ
Ｃ１１ｅ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、）第１８巻、第７
２頁（１９７９年）に記載の方法に準じて、−数式［３
０ａ］もしくはその温または一般式［３ｏｂ］の化合物
もしくはその塩のカルボキシル尽を、たとえば、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで活性酵アミドに誘導
した後、マロン酸モノニスデルのマグネシウム塩と反応
させ、それぞれ−数式［３１ａｌの化合物もしくはその
塩または一般式［３１ｂ］の化合物もしくはその塩を得
ることができる。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼざないものであれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキサン、テ１〜ラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチ）ノン、クロ
ロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどアミド類：並びにアセトニトリ
ルなどのニトリル類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用但は、−数式［３０
ａ］の化合物もしくはその塩または一般式［３０ｂ］の
化合物もしくはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、１〜２＠モルである。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜
８５℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（４）　　−数式［３１ａ］の化合物もしくはその塩ま
たは一般式［３１ｂ］の化合物もしくはその塩を、（製
造法３）の（７）−（ｉ）、（ｒ＋）および（８）と同
様に反応させて、それぞれ−数式「１」］の化合物もし
くはその塩または一般式［１ｋ］の化合物もしくはその
塩に誘導することができる。

（５）　　−数式「１」］の化合物もしくはその塩また
は一般式１１ｋ］の化合物もしくはその塩を、（製造法
３）の（８）と同様に反応させて、それぞれ−数式「１
１」の化合物もしくはその塩または一般式［１ｍ］の化
合物もしくはその塩へと誘導することができる。

一般式［１コの化合物において、Ｒ１３が保護されてい
てもよいヒドロキシル基である化合物（−数式［１ｊ］
および一般式［１１コの化合物に相当する）は、Ｒ１３
が保護されていてもよいアミノもしくは低級アルキルア
ミノ基、ジー低級アルキルアミノ基または環状アミノ基
である一段式［１］の化合物（−数式［１ｋ］および一
般式し１ｍ］の化合物に相当する）を得るための中間体
としても有用である。

また、−数式［３０ａ］の化合物またはその塩は、新規
化合物であり、通常、公知の反応を組み合わせることに
よって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製造
ルートにしたがって製造することができる。

１２３ａｌまたはその塩 「式中、外Ａ１／、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１３ａおよび
Ｘは前記したと同様の意味を有する。」−数式［２３ａ
］および［３１］の化合物の塩としては、−数式［１］
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［３０ａｌの化合物またはその塩の製造法を、前
述の製造ルートにしたがって、ざらに詳細に説明する。

−ｉ式［２３ａ］の化合物またはその塩をナトリウムメ
トキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在
下、パラホルムアルデヒドと反応ざゼ、−数式［３７］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
方法で、脱保護、脱炭酸および脱水反応に付すことによ
って、−数式１３０ａ］の化合物またはその塩に誘導す
ることができる。

上記した各反応において、異性体（たとえば、光学異性
体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、こ
れらずべての異性体を使用することができ、また１、水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することが
できる。

上記した各反応において、各々の生成化合物がアミノ基
、ヒドロキシル基またはカルボキシルを有する化合物は
、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき
、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離する
こともできる。

このようにして得られた各々の生成化合物またはその塩
は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出などの常
法にしたがって単離精製することができる。

一般式［１］の化合物またはその塩は、グラム陰性菌お
よびグラム陰性菌のいずれに対しても有効な抗菌力を有
１ノ、特に、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても有効な
性質を示す。

一般式［１］の化合物またはぞの塩に本発明方法を適用
して医薬として用いる場合、通ち′製剤化に使用される
担体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤（溶液又は
開時溶解型）、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤な
どに調製すればよい。また投与方法、投与量および投与
回数は患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択す
ることができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射、点眼、直腸部位への投与など）的投
与ニヨリ、０．１〜１００　ｍｇ／Ｋｇ／日を１〜数回
に分割して投与すればよい。

［実施例］ つぎに、本発明方法を置体的に実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （Ｓ）　−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−シヒドＩ
］−７１−１−ピリドＥ１，２，３−ｄｅ］　　［１゜
４］ベンゾオキサジン−ローカルポン１１ｏ、ｏｇ、グ
ルコン醒マグネシウム１４．！＋９．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶！３１．７ｄおよび注射用蒸留水適量を用いて
、仝是で２５（７となるように調製した溶液（ｐＨ９，
０）を、メンブランフィルタ−（０，２２席ｊ）で滅菌
濾過した後、２．５Ｉｄ！ずつバイアル瓶に分注して凍
結乾燥し、注射用粉末剤を得る。

実施例２ （Ｓ）　−１０−＜１−アミンシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１゜４］ペ
ンゾオキザジン−６−カルボン１１０．Ｏｇ、塩化マグ
ネシウム８，０７．１Ｎ水酸化す］・リウム水溶液２８
．３！ｎｉおよび注射用蒸留水適量を用いて、金田で２
５０ｍ１となるように調製した溶液（ｐＨ８，０７＞を
、メンブランフィルタ−（０，２２ｍ）で滅菌ン濾過し
た後、２．５ｍｆ！ずつバイアル瓶に分注し、注射用液
剤を得る。

つぎに、本発明方法を適用することによる一般式［１］
の化合物の溶解度試験について述べる。

（以下余白） ／ ■解重試験 試験化合物 Ａ：　（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７日−ピット［１，２，３−ｄｅコ［１，４］ペ
ンゾオキザジン−６−カルボン酸 Ｂ：１０−シクロプロピル−８，９−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３＝−ジヒドロ−７日−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 Ｃニア−（１−７ミノシクロプロビル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 Ｄニア−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩 Ｅ　：　７−（１−アミノメチルビニル）−６゜８−ジ
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン駿・
塩酸塩 試験例１ 大過剰の試験化合物Ａ、ＢおよびＣを、それぞれ、水に
懸濁させ、各種マグネシウム塩を加え、激しく撹拌した
後、２５°Ｃで一昼夜放置する。ついで、メンブランフ
ィルタ−（０，２２ｕａ）でｔ濾過した後、ン戸液中の
試験化合物の含量を高速液体クロマトグラフィーで測定
し、溶解度を求めた。なお、対照として、マグネシウム
塩を添加した水溶液のかわりに、リン酸緩衝液（ｐＨ６
）に大過剰の試験化合物を懸濁させ、同様にしてン戸液
中の試験化合物の含ｄを測定し、溶解度を求めた。

その結果を表−１に示す。

表−１ 試験例２ 大過剰の試験化合物りおよびＥを、それぞれ、水に懸濁
させ、各種マグネシウム塩を加え、１Ｎ水酸化す１〜リ
ウム水溶液でｐＨ６に調整した後、液量を規定量に調整
し、激しく撹拌した後、２５℃で一昼夜放置する。つい
で、メンブランフィルタ−（０，２２ｊｍ）で２濾過し
た後、ン戸液中の試験化合物の含量を高速液体クロマト
グラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対照とし
て、マグネシウム塩を添加した水溶液のかわりに、リン
酸緩衝液（ｐＨ６）に大過剰の試験化合物を懸濁させ、
同様にして炉液中の試験化合物の含量を測定し、溶解度
を求めた。

その結果を表−２に示す。

表−２ 加して溶解性およびＤＨを調べた。

その結果を表−３に示す。

表−３ 試験例３ １００ｍ９の試験化合物Ａに、グルコン酸マグネシウム
・２水和物および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、
最終液量が２．５ｄになるように水を添＋１にモル比は
、試験化合物に対する値である。

１１２：化合１八を２伽９吏用し、最終液量を１ｈｔと
した。

［発明の効果］ 以上の結果から、本発明方法を適用することによって、
−数式［１］の化合物またはその塩の溶解性が著しく改
善されることから、−数式［１］の化合物またはその塩
を医薬として投薬する上において経口投与のみならず非
経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層容易
となることが理解できる。

つぎに、−数式［１］の化合物またはその塩の製造法を
参考例を挙げてざらに詳細に説明する。

（以下余白） ／ ／ ／ ／ 参考例１ ６０％水系化ナトリウム１０．２９をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５００　ｍに懸濁させ、水冷下、マロン酸
ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．０９を１時間を要
して滴下し、同温度で１０分間撹拌した後、ペンタフル
オロ安息＠酸メチルエステル４８．０９を加え、空温で
２時間撹拌する。反応液を水１１および酢酸エチル４０
０　ｍの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整する
。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水＠酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸１５０　
ｍｌに溶解させ、空温で２０時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮した後、ジエチルエーテル２００　ｄおよび
水８００　ｄを加える。

有＠層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物に１・・ルエン５０ｔｊｔを加
え、１．５時間還流する。減圧下に反応液を濃縮した後
、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶をン戸取
すれば、４−カルボキシメチル−２，３，５，６−テト
ラフルオロ安息香酸メチルエステル３１．３ｇ（収率５
５，５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　ｖ　　１７３５．１７２
０（ｓｈ）Ｃ＝０ 同様にして、つどの化合物を得る。

ｏ４−カルボキシメチル−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒｋｍ−’　ニジ　１７１０Ｃ＝Ｏ 参考例２ ４−カルボキシメチル− ラフルオロ安息香酸メチルエステル３１．３９をジエチ
ルエーテル５０ｄに溶解ざゼ、空温でジフェニルジアゾ
メタン−石油エーテル溶液を赤色が消失しなくなるまで
滴下する。析出結晶をン戸取すれば、４−ジフェニルメ
トキシカルボニルメチル−２。

３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル４
８．６！ｉＦ　（収率９５．７％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　：　２，／　　１７３０Ｃ＝
Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２。

３、５−１〜リフルオロ安息香酸エチルニスプルＩＲ　
（　ＫＢｒｋｍ−’　；　ｖ　　１７３０Ｃ＝Ｏ 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２。

３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル４
８．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４８６威に溶
解させ、パラホルムアルデヒド３．５４ＳＦおＪ：びナ
トリウムメチラート６１ｍｇを加えた後、、空温で２時
間撹拌する。反応液に酢酸エチル３００　ｍおよび水８
００　ＩＰｉを加え、有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
ｉｏ　：　１）で精製すれば、４−（１−ジフェニルメ
トギシ力ルボニル−２−ヒドロキシエチル）−２．３，
５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３５．
０ｙ　（収率６７、０％）を得る。

ＩＲにート）　ｃｒｎ−１；　ｖ　　　１７３５Ｃ：０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−２，３，５−１〜リフルオロ安息香酸
エチルエステル ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　１）　　　１７２０Ｃ＝Ｏ 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル３５．０！９を塩化メチレン１７５　
ｍｌに溶解させ、水冷下、メタンスルホニルクロリド７
．９ｇを加えた後、トリエチルアミン１６．８９を１０
分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。反応液
に水２００威を加え、２Ｎ塩酸でｐｌｌｌに調整する。

有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
ビニル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル３３．０９　（収率９７．９％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　：　シ１７３０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７２０Ｃ＝０ 参考例５ ６０％水素化ナトリウム３．７ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３３０　ｒｎｉに懸濁させ、水冷下、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウム２０．２　ｇを加え、空温
で１時間撹拌した後、４−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニルビニル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル３３．０ｇを加え、同温度で２時
間撹拌する。反応液に酢酸エチル３００ｒｄおよび水９
００　ｄを加え、２ＮＷｉでｐＨ１に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液
：トルエン）で精製すれば、４−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルシクロプロピル）−２，３，５，６−テ
ｌ〜ラフルオロ安息香酸メチルエステル２２．５９（収
率６６．１％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　：　シ１７３５Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　ニジ　１７２５Ｃ＝Ｏ 参考例６ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２，３，５，６−テ１〜ラフルオロ安息香駿メチ
ルエステル２２．５９をアニソール６０ｄに溶解させ、
トリフルオロ酸＠８０１Ｂｆｌを加えた後、空温で２時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残
留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を戸数すれば、４−（
１−カルボキシシクロプロピル）−２，３，５，６−テ
トラフルオロ安息香酸メチルエステル１２．７９　（収
率８８６８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　ｖ　　１７４５．１６９０
−Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２゜３．５
−１〜リフルオロ安息香酸エチルエステルＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ’ニジ１７１５，１６８５Ｃ＝０ 参考例７ ４−（１−カルボキシシクロプロピル ３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル５
０１１ｆＦをバーナー直火で約２０秒間反応させ、脱炭
酸を完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：トルエン）で精製すれば、４−シクロ
プロピル−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル２１０　ｍｌ　（、収率４９．５％）を得
る。

参考例８ ４−（１−力ルボキシ、シクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１４、　
５　９をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４５　ｒｔｄ
ｔに溶解させ、氷冷下、クロル炭酸エチル６、０９およ
びトリエチルアミン５．６ｇを加えた後、同温度で３０
分間撹拌する。ついで、水冷下、アジ化プトリウム３．
９ｇを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸エ
チル２５０　ｍＡおよび水５００　ｄを加え、２Ｎ塩酸
でｐＨ１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、−無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジオ
キサン５０ｍ１に溶解させ、ベンジルアルコール８．２
ｇを加えた後、１．５時間浬流する。減圧下に反応液を
濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝５０　：　’ｌ　
）で精製すれば、４−（１−ペンジルレオキシ力ルポ二
ルアミノシクロプロピル）−２，３，５−１−リフルオ
ロ安息香酸エチルニスデル１５．２ｇ（収率７６．８％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７３５．　ｌ７００
Ｃ＝Ｏ 参考例９ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル 香酸エチルエステル１５．　１　（ｊをエタノール４．
５ｄおよびジオキサン４５ｒｄｌの混合溶媒に溶解させ
、１Ｎ水酸化すトリウム水溶液９０ｄを加えた後、空温
で１時間撹拌する。反応液に水３００　７！を加えた後
、２Ｎ塩酸でｌ）８１に調整し、酢狼エチル３００　ｄ
を加える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にｎ−ヘキ
サンを加えて結晶をｉ月収すれば、４−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピルル）−２．３．
５−トリフルオロ安息香酸１３．０９　（収率９２．７
％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７１０，　１６７５
Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２．３．５．６−テＩ〜ラフル
オロ安息香酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　２，１　　１７０５Ｃ
＝０ 参考例１０ （１）　（ｉ）　　４−シクロプロピル−２．３，５．
６一テ１ヘラフルオロ安息香Ｍ１．９８９に塩化チオニ
ル５、０３ｇ；ｆよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０
．１戒を加え、５０〜６０°Ｃで１時間撹拌する。減圧
下に反応液を濃縮した後、１ｑられた残留物をトルエン
３０ｍｌに溶解させる。

（ｉｉ）　　６０％水系化ナトリウム１．０２ｇを無水
アトラビドロフラン１２ｄに懸濁させ、水冷下、ｔｅｒ
ｔ−ブチル＝エチル＝マロナート４．８０ｇを１５分間
を要して滴下し、同温度で、２０分間撹拌する。ついで
、反応液を一２０℃に冷却し、同温度で、（ｉ）で得ら
れたトルエン溶液を１０分間を要して滴下し、−２０〜
−１０℃で３０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル５０
ｉおよび水５０ｄを加え、２Ｎ塩酸でｉ）Ｉｌｌに調整
する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸２５ｄを
加え、空温で１２時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮
した後、酢酸エチル５０ｄおよび水５０ｍｌを加える。

有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１〜ルエン）
で精製すれば、４−シクロプロピル−２．３，５．６−
デトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル２．３２
９　（収率９０、３％）を得る。

ＩＲ　（　ニーし１　ｃｍ−’：　　ν　　　１７４５
，ｌ７０５Ｃ＝Ｏ （２）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル＞−２．３．５−トリフルオロ安息香酸
７．５０＝ｊを無水テトラヒドロフラン７５ｄに溶解さ
せ、水冷下、Ｎ，Ｎ＝−カルボニルジイミダゾール４．
９９９を加え、空温で１時間撹拌した後、エトキシカル
ボニル酢酸のマグネシウム塩４．４０ｇを加え、同温度
で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１５０　ｄお
よび水２００ｍｌの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整する。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝５０　：　１）で精製すれば、
４−（１−ペンジルオキシ力ルポニルアミノシクロプロ
ビル）−２．３．５−１〜リフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル８．１０９　（収率９０．６％）を得る。

ＩＲに−ト＞ｃｍ−１ニジ　　１７２５．１７００（ｓ
ｈ）Ｃ２０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルビニル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル酢
酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；ν　１７４０（ｓｈ）、　
１８９０Ｃ二〇 参考例１１ ４−（１−ペンジルオキシカルポ二ルアミノシクロプロ
ピル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル１．００９をベンゼン１０ｍ１に溶解させ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１゜
２３９を加えた後、４０分間還流する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物をトルエン５ＩＩｄ！に溶解
させ、Ｓ　（＋）　−２−アミノ−１−プロパツール１
８１ｍｇを加えた後、￥温で１７時間撹拌する。減圧下
に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル−５：　１　
）で精製すれば、（Ｓ）−２−Ｃ４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−２，３，５−
トリフルオロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル１．
０２ｇ（、収率８５，０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；、ｖ　　１６９５Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ２−（４−シクロプロピル−２，３，５，６−チトラ
フルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１６９５Ｃ＝０ ０２−　［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピルル オロへンゾイル］ー３ーシクロプロピルアミノアクリル
酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”１；　シ１７００Ｃ＝Ｏ 参考例１２ ２−（４−シクロプロピル−２．３，５．６−テ１ヘラ
フルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル３００　
ｍ３をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解させ
、炭酸カリウム１３０ｍｌを加えた後、８０〜９０’Ｃ
で３０分間撹拌する。反応液に水２０ｍを加え、析出結
晶を枦取すれば、７−シクロブロピルー５．６．８−ト
リフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル２４０　１１１ｇ（収率８４．５
％）を得る。

Ｉｆ？（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　Ｒ２５，　１７
０５Ｃ：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−６．８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステルＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１
７２５，１γ１０Ｃ：Ｏ 参考例１３ ７−シクロブロピルー５，６．８−トリフルオロ−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−ジ仁
ドロー４ーオキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルｉ７０ｍｇをＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１
ｄに溶解させ、６０％水素化ナトリウム２０ｍｆｌを加
えた後、８０〜９０℃で１５時間撹拌する。反応液を酢
酸エチル５戒および水５威の混合液に加え、２Ｎ塩酸で
ｐ旧．５に調整した後、析出結晶をン月収すれば、１０
−シクロプロピル−８。

９−、ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７８−ピリド［１，　２．　３　−ｄｅ
］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル６３ｆｆ１５　（収率３９．１％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７２５，１６９０Ｃ
＝Ｏ 参考例１４ （Ｓ）−２−　［４−　＜１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル リフルオロベンゾイル］　−３−　（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル１
．１３ＩｊをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｄに溶
解させ、炭酸カリウム０．８６ｇを加え、９０〜１００
℃で３．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチル３０ｒｎ
ｉおよび水３０ｒｎｌの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸で１
）８１．５に調整する。有姦層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシラ１８て乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶をン月収すれば、（Ｓ
）−１０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［Ｌ　２，３−ｄｅ
ｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル０．７４’ｙ　（収率７１．０％〉を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　に１１−’　ニジ　１７１５Ｃ：０ 参考例１５ （ＳＬ　１０　　（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチルーフ−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３
−ｄｅｌ　［Ｌ　４］ベンゾｔキサジン−６−カルボン
酸エチルエステルｇｏｏ　ｍＨに１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液８威、エタノール８ｍ！！およびジオキサン４ｄ
を７Ｉｎえ、下部で１．５時間撹拌プる。反応液に水１
０ｄおよび酢酸エチル２０ｍ１を加え、２Ｎ塩酸でＤＨ
３に調整する。Ｆｉ別層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を枦取すれば、（Ｓ　）−１０
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ルル−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７８−ピリド［１，　２．　３−Ｃｌｅ
］［１，４］ベン“ゾオギサジンー６ーカルボン酸６５
５　＃　（収率８７．０％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　ニジ　１７０５Ｃ＝Ｏ 同様にしで、つぎの化合物を得る。

ｏ７−（１−−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−６．８−ジフルオロ−１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；　ｖ　　１７２０Ｃ＝Ｏ ｏｌｏ−シクロプロピル−８，９−ジノル７Ｉ玉−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドＤ　−　７　）−
（−ピリド［１，２，３　ｄｅｌ　［１．４Ｅペンゾオ
キザジン−６−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７２５Ｃ＝Ｏ 参考例１６ （Ｓ）−１０−　（’ｌーペンジルオキシ力ルポニルア
ミノシクロスロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２．
３−ｄｅｌ　　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸６９０　ｌｎＦｌを酢酸’ｉｃ７に溶解させ、５
％パラジウム−炭素６５０ｍｇを加え、常圧竿部で、水
素気流中、２時澗撹拌する。反応液をン濾過し、減圧下
に濃縮乾固した後、２Ｎ塩酸５威を加え、減圧下に濃縮
し、得られた濃縮物にエタノールを加えて結晶を枦取す
れば、（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７）−１−ピリド［１，２．３−ｄｅコ　［１．
４］ベンゾオキサジン−ローカルポン酸の塩酸塩４０６
　ｍｇ　（収率７５，０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　に１７＋−１；ν　１７１０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロ
ピル−６、８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン醒の塩■ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７２０参考例１７ （Ｓ）−１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７日−ピリド［１，２．３−ｄｅ　］［Ｌ　４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩７３０　ｍｇを
水８．５７ｍ！！に溶解させ、水酸化カリウム２４２　
ｍｇを添加し、エタノール５．８４ｍｌを加える。

ついで、６０°Ｃで、濃塩酸０．１９威を３０分間を要
して滴下した後、２時間を要して２０°Ｃまで冷却する
。

２０’Ｃで３０分間攪拌し、析出晶をン月収すれば、（
Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０ー７
１−１−ピリド［１，２．３−ｄｅｌ［１．４］ペンゾ
オギサジン−６−カルボン１５７０　＃Ｆ　（、収率８
７、０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”：　ｖ　　１７０５Ｃ＝Ｏ 参考例１８ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル５．０　ｇをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解させ、バラ
ホルムアルデヒド１．７５ｇおよびナトリウムエトキシ
ド６３ｍｇを加えた後、室温で１２時間撹拌する。反応
液に酢酸エチル５０威および水１００ｄを加え、２Ｎ塩
酸でｐＨ２に調整する。有渫層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝５：１）で精製すれば、４−［１−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）メチ
ル］−２．３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル０．７６９（収率１３．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　にｇ（−’　；ν　、　１７２０Ｃ＝
０ 参考例１９ ４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−１゜１−ビ
ス（ヒドロキシメチル）メチル］−２，３゜５−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステル７５０ｍｇを無水酢酸７
．５＝Ｎに溶解させ、２時間速流する。

減圧下に反応液を濃縮した後、アニソール５ｄに溶解さ
せ、トリフルオロ酢義５ｄを加え、室温で２時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮した後、ｎ−ヘキサン１０ｒ
ｒｄｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７
，５に調整する。水層を分取し、酢酸エチル２０ｄを加
えた後、６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整する。有機層を分取し
、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去すれば、４＝Ｎ、１−ビス（アセト
キシメチル）−１−カルボキシメチル−２，３．５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル５００　ｍｇ　（収
率８０．６％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　ニジ　　１７５０，　１７
２０ｃ＝ｏ　　’ 参考例２０ ４−［１．１−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボ
キシメチル］ー２．３．５ートリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル５００／＃ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５ｄに溶解させ、９０’Ｃで５分間撹拌する。反応液
に水２０１１および酢酸エチル２０威を加える。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をエタノール５ｄに溶解させ、ナトリ
ウムエトキシド９０１１１ｇを加えた後、室温で２時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｒ
ＩＩｉの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整する
。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、２，３．５−トリフルオロ−４−（１−
ヒドロキシメチルビニル）安息香酸エチルエステル３０
０　１１９　（収率９３．８％）を得る。

ＩＲにート）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７２０Ｃ＝０ 参考例２１ ２、３．５−１〜リフルオロ−４−（１−ヒドロキシメ
チルビニル）安息香酸エチルエステル３００！！Ｉｇを
塩化メチレン１０威に溶解ざぜ、氷冷下、トリエチルア
ミン１９５／’１５およびメタンスルホニルクロリド２
２０　ｍｇを加え、同温度で２０分間撹拌する。反応液
に水１０ｒｎｌを加えた後、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去しζ得られた残留物をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｄに溶解させ、ｔｅｒｔ−
ブチルーメチルイミノジカルボキシレ−１−のカリウム
塩４８０　１１Ｉ９を加えた後、室温で２０時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル２０ｒｎｌｌｎよび水２０ｄの
混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐＨに調整する。有機層を
分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝３０：１）で精製すれば、２，
３．５−トリフルオロ−４　−　［１−　（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミ
ノメチルビニル）］安息香酸エチルエステル４６０　Ｒ
ＦＩ（収率９２．５％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；　ｖ　　　１７９０．１７
５０．１７２０Ｃ−Ｏ 参考例２２ ２．３．５−トリフルオロ−４−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ
メチルビニル）］安息＠酸エチルエステル５００　ｍｇ
をエタノール５ｍ１．およびジオキサン５威の混合溶媒
に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＡ！を加
えた後、空温で３０分間撹拌する。

減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残留物を酢酸エ
チル２（Ｗおよび水２０ｍ１の混合液に加え、２Ｎ塩に
でρ旧に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶を）月収すれば、２，３．５−ト
リフルオロ−４−（１−↑ｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルビニル）安息香Ｈ３３ｏ　ｍｇ（収率８６
．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１；　ｖ　　ｔ７１０Ｃ＝Ｏ 参考例２３ ４−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルビニル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル２８０　ｒｎｇをベンゼン５ｄに溶解さ
せ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
４００　ｍｇを加えた後、５０分間還流する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン１
ｍｌに溶解させ、２，４−ジフルオロアニリン２２０ｍ
９を加えた後、￥温で４８時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物をＮ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム１１０＋ｙを
加えた後、７０℃で１時間撹拌する。

反応液を酢酸エチル２０ｄおよび水２０ａ２の混合溶媒
に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整する。有搬層を分取し
、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶をｉ戸数
すれば、７−　（１−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル
アミノメチルごニル）−６゜８−ジフルオロ−Ｍ−（２
，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２４０
　ｍｇ　（収率６６．７％〉を得る。

ＩＲ（ＫＢＩ’）　ｃｔｙｒ−１ニジ　　１７２０１７
００Ｃ＝０ 参考例２４ ７−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルビニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２゜４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カル更ン酸エチルエステル２１０ｍｇに６Ｎ
塩酸２．５ｄおよびジオキサン３ｐｉを加え、２時間還
流する。反応液を冷却した後、析出品を枦取すれば、７
−（１−アミノメチルビニル）−６，８−ジフルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩１４
０　ｍｇ（収率８３．０％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　Ｒ１５Ｃ＝０ 参考例２５ （１）　　６０％水素化ナトリウム１０．３５７をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２００　ｄに加え、水冷下、
アセ［・酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０．７９を１
．５時間を要して滴下する。滴下終了後、７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル２０９を加えた後、空温で２０時間攪拌
する。ついで。反応液を氷水３００　ｄおよび酢酸エチ
ル３００　ｍｌの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸で１）Ｈｌ
に調整する。有機層を分取し、１Ｎ塩酸、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝３二２）で精製すれば、７−（１−アセチル−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１、８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル２５．
３ｇ（収率９１．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７２０．１６８
５Ｃ：０ （２）　　７−（１−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−１−シクロプロピル−６〜フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１。

８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル６．
３４９をエタノール６５ｍ１に加え、ヒドラジン・−水
和物０．８９９を加えた後、竿部で１２時間攪拌する。

反応液に酢酸１７５ｍｇを加えた後、減圧下に混合物を
濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル１００ｉおよび水
ｉ００　ｍを加え、６Ｎ塩酸でｐｕｔ、ｏに調整する。

有機層を分取し、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピ
ルエーテルを加えて戸数すれば、７−　ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル４．ａ２９　（
収率８４３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７２５．１６９
０Ｃ＝Ｏ 参考例２６ （１）　　７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキンー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル７、００７をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド７０威に溶解させ、 （ａ）竿部で６０％水素化ナトリウム７１７ｍｇを加え
、同温度で３０分間攪拌した後、１，２−ジブロモエタ
ン３．　３７　（ｊを加え、４５〜５５°Ｃで９時間攪
拌する。

この（ａ）の操作をざらに２回繰り返した後、反応液を
氷水１５０　ｍおよび酢酸エチル２００威の混合溶媒に
加え、ついで、６Ｎ塩酸でｐ旧．Ｏに調整する。有機層
を分取し、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；！〜ルエン：酢酸エエチ＝９　：　１　）
で精製すれば、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン＝３−カルボン酸エチルエステル２．４９９　（収
率３３，４％）を得る。

−１。

ＩＲ　（にＢｒ）ｃｍ，νｃ＝０　１７２０（２）　７
　−　（　１　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロ
プロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル２．４０９を塩化メチレン
１２７ｍに溶解させ、竿部でトリフルオロ酢酸１２威を
加えた後、同温度で２時間攪拌する。ついで、減圧下に
反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを
加えて戸数すれば、７−（１−カルボキシシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
シボエチエチルエステル２．０５ｇ（収率９８．７％）
を得る。

＝１。

ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＩｔ，νｃ＝０　１７１５，１６８０
−参考例２７ （１＞　７−　（１−カルボキシシクロプロピル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル７００　ｍＢを塩化メチレン７ｄに懸濁さ
せ、水冷下、ジフェニルリン酸アジド８００　ｍｙおよ
び１〜リエチルアミン２９５　ｍｇを加えた後、竿部で
２時間攪拌する。ついで、２Ｎ塩酸１０威を加え、有機
層を分取する。２Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をｔｅｒｔ−ブタノー
ル１３ｒｆに懸濁させ、３時間速流させる。ついで、減
圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：’
１）で精製すれば、７　−　（　１　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル５３８　ｍｓ　（収率６４．２％）を得る。

−１。

ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−　’ｂ’ｃ＝０　１７２０（２
）　　７　−　（　１　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１。

８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル５０
０　ｍｇを塩化メチレン２．５威に）容解させ、Ｉ−リ
フルオロ酢酸２．５７を加えた後、竿部で２時間攪拌す
る。ついで、減圧下に反応液をｉ製縮し、得られた残留
物に水２０ｍ１およびクロロホルム２０ｍ１を加え、炭
酸カリウムでりＨ９，Ｏに調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水Ｗｔ駿マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶性物質にジエチルエーテルを加えて月収すれば、
７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルｍ
ｇ（収率８４，９％）を得る。

ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　νｃ＝０　１７００（ｓ
ｈ）、１６８５（３）　　７−（１−アミノシクロプロ
ピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ゛ー１，４
ージヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル２００　ｍｌにエタノール１
ｍｌおよび１Ｎ＊酸化ナトリウム水溶液２ｍｆ！を加え
、下部で１時間攪拌する。ついで、反応液に水５ｍｌを
加えた後、２Ｎ塩酸でｐＨ６．　５に調整する。析出品
を沼取し、水で洗浄すれば、７−（１−アミンシクロプ
ロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８ーナフチリジン−３−
カルボン９１１Ｂ　／７ｇ（、収率６４、４％）を得る
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は置換されていてもよい低級アルキル、
   低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
   環式基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキ
   シ基、保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもし
   くは低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
   ノ基を、Ｒ＾３は置換されていてもよいシクロアルキル
   またはビニル基を、▲数式、化学式、表等があります▼
   は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼［Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン
   原子またはＲ＾１と一緒になつて式▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｒ＾５は水素原子または低級アルキル
   基を、Ｂは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示す。 ］を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされるキノロンカルボン酸またはその塩に、マグ
   ネシウム塩を添加することを特徴とするキノロンカルボ
   ン酸またはその塩の可溶化法。