CZ299828B6 - Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty - Google Patents

Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ299828B6
CZ299828B6 CZ20011175A CZ20011175A CZ299828B6 CZ 299828 B6 CZ299828 B6 CZ 299828B6 CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 299828 B6 CZ299828 B6 CZ 299828B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
moiety
substituted
cho
acid
Prior art date
Application number
CZ20011175A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011175A3 (cs
Inventor
Frick@Wendelin
Kirsch@Reinhard
Glombik@Heiner
Kramer@Werner
Schäfer@Hans-Ludwig
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20011175A3 publication Critical patent/CZ20011175A3/cs
Publication of CZ299828B6 publication Critical patent/CZ299828B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jsou popsány aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifické významy, a jejich fyziologicky prijatelné soli, jakož i léciva, která tyto deriváty obsahují jako úcinnou látku. Tato léciva jsou zejména vhodná pro snížení hladiny lipidu.

Description

Oblast techniky 5
Vynález se týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
ío Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:
- polymemí adsorpční činidla, jako například chol estery lamin,
- benzothiazepiny (WO 93/16 055), dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a
- 4-amino-2-ureidopyrimÍdin-5-karboxamid (EP 0 557 879).
Sloučeniny, které jsou strukturně a aplikačně velmi blízko sloučeninám podle vynálezu, jsou sloučeniny popsané v dokumentu EP 0 345 591.
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená hetero35 aromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ct-C8)-alkyl, NH2, -NH-R5, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR, -(C=O)-R12, (C,-C6)-alkyl-OH, (C,C6>-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C6)-alkyl-CF3> (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-Cs)-alkyl-CN, (C,C6)-alkyl-NH2, (C,-C6)-alkyl-NH-R’, (C,-C6)-alkyl-N(R’)R10, (C,-C6)-alkyl-CHO, (C,40 C6)-alkyl-COOH, (Ci^j-alkyl-COOR11, (C,-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(Ci-C6)-alkylOH, -O-(Ci-C6)-alkyl-CF3, -O-íCi-Cebalkyl-NO,, -O-(C,-C6)-alkyl-CN, -O-(Ci-C6)' ’ alkýl-NH2, ‘-O/(C, opilky l-NH-R5, -O-(C,^6)-ilkyl-N(R’)R'‘’,'-CHCi4O6HalkylCHO, -O-CC,-C6)-alkyl-COOH, -O-(C|C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6>-alkyl-(C=O)- 1 CZ 299828 B6
R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(Ci-C6)-alkyl-O-(Cl-C6)-alkylfenyl, (C,-C6)-alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupinu cukrů,
HO-SO2~, (HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Ci-Cg-alkyl,
Z znamená -NH-<0-C16-alkyl-C=O-, -O-C0-C16-alkyl-C=O-, -(C=O)m-Ci-C]6-alkyl(C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou aryl-substituované propanolam inové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
R1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl,, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo jejich benzoanel ováné deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-Cgj-alkoxy, (Cj-Cg)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR, -(C=OhR12, (C,-C6)-alkylOH, (C,-C6)-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C«)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkýl-NH2> (C.-C^álkýl-NH-R9, (Ci-Q-alkykNÍR^R10, (C,-C6)-alkylCHO, (C,-C6)-alkyl-COOH, (C,-C6)-alkyl-COOR, (Ci-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -0-(0,40 C6)-alkyl-OH, -O-(C,-C6)-alkyl-CF3, -O-^-QJ-alkyl-NOj, -O-(C,-C6)-alkyl-CN,
-O-(C,-C6)-alkyl-NH2, -O-(Ci-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(Cl-C6)-alkyl-N(R’)R10, -0-(0,C6)-alkyl-CHO, -O-(C,-C6)-alkyl-COOH, -O-(C,-C6)-alkyl-COOR, -O-(C|-C6>alkyl-(C=O)-R12, -N-SOjH, -SOj-CHj, -O-(Ci-C6)-alkyl-O-(Cl-Có>-alkylfenyl, (C,Cř)-alky Ith io a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSO2-,(HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
2CZ 299828 B6
R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Cj-Cs-alkyl,
Z znamená -NH-Co-C|6-alkyl-C=0-, -0-Co-Ci6-alkyl-C~0-, -(C=O)rnM3i-C16-alkyl5 (C=0)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, ΐΰ m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy:
R1 znamená fenyl, pyridyI, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indoly 1, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, při20 . čemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C,-C8)-alkoxy, (C,-C8)-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, NH2, CHO, -COOH, ocf3,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2- (HO)2-PO-, 30
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
Z zn ame ná —N H—Co—C t g—a Iky I—C=O—, —O—Co—C i g—al ky 1—C—O—, —(C=O)m—C i —C i ¢-alky 1— ·.
(C=O)n, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Mimořádně výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy
R' znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (C,-C8)-alkylovou skupinou,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená
přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HO-SO2R4 znamená H, methyl, F, OMe,
Z znamená -NH-C6-Ci2-alkyl-C=O-, -O-C6-Ci2-alkyl-C=O-, (C=O)m-C6-Ci2-alkyl(C=O)n, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Vynález se rovněž týká léčiv, která jako účinnou látku obsahují výše definované aryl-substituované propanolaminové deriváty.
Ve výše uvedených, heteroarylových skupinách přichází v úvahu jako heteroatomy zejména například O, S, N.
Pokud není uvedeno jinak, obsahují heteroaromatické kruhy 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, výhodně 1 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy. Pro heteroarylové skupiny uvedené ve výše uvedených definicích přichází v úvahu například thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, indol, chinolin, oxazol, izoxazol, thiazoi nebo izothiazol.
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec.
Pod pojmem cukerné zbytky se zde rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou příslušet k řadě D nebo L; k tomu patří také aminocukiy, cukrové alkoholy nebo cukrové kyseliny. Příkladmo lze uvést glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukoamin, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu galakto35 novou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktaovou.
Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Ditri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou vazbou dvou nebo více cukrů. Vazby se přitom mohou nacházet v a- nebo β-poloze. Jako příklady uvedených cukrů lze uvést laktózu, maltózu acellobiózu.
V případě, že je cukr substituován, jedná se výhodně o substituci na atomech vodíku skupiny OH cukru.
Pro hydroxy-skupiny cukrů přichází v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acety l ová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc.butyldimethylsilová skupina, benzyl idenová skupina, cyklohexyl idenová skupina nebo izopropylidenová skupina.
_ A _
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomemí formy, tzn. formy D nebo L následujících sloučenin
alanin glycin prolin
5· cystein histidin glutamin
kyselina asparagová izoleucin arginin
kyselina glutamová lysin šeřin
fenylalanin leucin threonín
tryptofan methionin valin
io tyroxin asparagin
kyselina 2-aminoadipová kyselina 2-aminoizomáselná
kyselina 3-aminoadipová kyselina 3-aminomáselná
beta-alanin kyselina 2-aminopimelová
kyselina 2-aminomáselná kyselina 2,4-diaminomáselná
15 kyselina 4-aminomáselná desmosin
kyselina píperidinová kyselina 2,2-diaminopimelová
kyselina 6-aminokapronová kyselina 2,3-diaminopropionová
kyselina 2-aminoheptanová N-ethylglycin
2-(2~thienyl)glycin 3-(2-thieny l)alanin
20 penicilamin N-methylglycin
N-ethylasparagin N-methyl izo leucin
hydroxy lysin 6-N-methyllysin
allo-hydroxylysin N-methylvalin
3-hydroxyproIÍn norvalin
25 4-hydroxyprolin norleucin
izodesmosín omithin
allo-izoleucin kyselina 11-aminoundekanová.
Pod pojmem ochranné skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkční skupiny bočních řetězců aminokyselinových zbytků (viz například T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesís, 2.vyd., John Wiley and Sons, New York, 1991).
Hlavně se používají tyto ochranné skupiny aminokyselin:
terc-butyloxykarbonylová skupina (BOC),
9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z),
2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonyIová skupina(Ddz), methylová skupina, terc-butylová skupina, tritylová skupina a S-terc-butylová skupina.
Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem k tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými
- ......adičními solemi-sloučenin“ podle vynálezu“S'kyselinamijsou solí'anorganických kyšěíiri,jakými' jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p~toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté soli).
.Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích, například při aplikacích in-vtiro.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfntch formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu,
Dále použité odkazy na „sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I“ se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce Γ, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty·
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specifické sloučenině obecného vzorce Γ, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky v rozmezí od 0,1 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost aminopropanolového iontu odvozeného od dané soli.
Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodné jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, žeje kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální nebo perorální (například sublingvální) podání, i když ten nej vhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce f Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odol50 né vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulózoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
-6.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji, Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, mazivem, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále jak směsi izomerů obecného vzorce I, tak i čisté diastereomery obecného vzorce I.
Příprava ary (-substituovaných propanol aminových derivátů obecného vzorce I se provádí podle následujícího reakčního schématu:
_ 7 .
ί
Jak je zřejmé z uvedeného reakčního schématu, spočívá podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1 v tom, že R4-sub stí tuo váné iminy, ve kterých R4 má význam uvedený pro obecný vzorec Γ, se připraví z aminů typu II a aldehydů typu III. Za tím účelem se například amin
II a aldehyd III uvedou v reakci (a) jako takové nebo případně ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, toluen nebo kyselina octová, v nepřítomnosti nebo přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina p-toluensulfonová, a při teplotě 20 až 150 °C.
Keto-sloučeniny vzorce VII substituované zbytky R1 a R2, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I, se připraví způsoby popsanými v literatuře nebo způsoby, které představují modifikace uvedených způsobů. Za tím účelem se například píkolinový derivát V metaluje vhodnou bází, jakou je například n-buty llíthium, načež se uvede v reakci (b) v tetrahydrofuranu nebo v jiném vhodném rozpouštědle s odpovídajícím derivátem karboxylové kyseliny VI, jakým ' jě napříklaďálkýlámid karboxylové kýsěliňyhébó ěšťer kařbóxýlovékýsěliriý(žbytěk~X), při tép15 lotě mezi -80 a 20 °C.
CZ 299828 Bó
Sloučeniny typu VIII se získají tak, že se uvedou v reakci iminy typu IV a ketony typu VII, substituované zbytky R1, R2 a R4, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I. Tato reakce (c) může být například provedena smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla a následným zahřá5 tím nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, ethanol, toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotě 20 až 150 °C.
Racemické sloučeniny typu VIII se rozdělí (d) pomocí chirální kyseliny (například pomocí kyseliny kamfanové, kyseliny penta-acetylglukonové, kyseliny kafr-10-sutfonové, kyseliny O10 methylmandlové nebo kyseliny mléčné, na čisté diastereomery typu IX a X krystalizaci nebo chromatografíí.
Keto-sloučeniny typu IX nebo X se redukují (e) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, pomocí borohydridu sodného (NaBI-fí) nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě -30 až 40 °C na hydroxy-sloučeniny typu XI, přičemž tyto sloučeniny mohou být substituované zbytky R1, R2 a R4, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I.
Chirální kyselina se odštěpí (f) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za bazických nebo kyselých podmínek, například v přítomnosti KOH, NaOH nebo HCI. Potom se nitro-skupina redukuje na aminovou skupinu za použití způsobů popsaných v literatuře a získají se sloučeniny typu XII se zbytky R1, R2aR4.
Amino-sloučeniny typu XII se uvedou v reakci (g) s alkyl- nebo acylzbytky R3-Z-Y, ve kterých Y znamená odlučitelnou skupinu, za použití způsobů popsaných v literatuře, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Když se jako alkyl- nebo acylzbytek použije zbytek X-Z-Y, ve kterém X znamená ochrannou skupinu, získají se meziproduktové sloučeniny, které mohou být uvedeny v reakci (h) s dalšími alkyl- a acylzbytky R3-Y za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidémie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arterio ski erotických stavů. Tyto sloučeniny mohou být také případně podávány v kombinaci se statiny, jakými jsou například simvastatín, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin.
Následující testy dokládají fármakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků
Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramídu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na+ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapal• - nénr dusíku pří teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membranóvycĚ měchýřků byla zmražená 55 střeva rozmražena na vodní lázni s teplotou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendová_ o _ na v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/l fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/l tiypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/l trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/l bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml Í M roztoku chloridu horečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou membrán řásněné vystýlky. Po 15minutovém odstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn io a supematant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supematant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použiti Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 ÍM roztoku chloridu horečnatého a lSminutové ínkubační době při teplotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supematant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4): 300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogenního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS~34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27, Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4mg podílech pří teplotě -196 °C v kapalném dusíku,
2. Inhíbice Na+-závislé absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanove30 na pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové Ínkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje ínkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto ínkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 pCi[3H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMoI), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transportní35 ho pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KCl) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. ínkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0,
Millipore, Eschbom, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v Ínkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované Ínkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukoněovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KCl). Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo), Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioakti50 vita roztoku byla změřena kapalinovým scintilaěním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly stanoveny v Na-T-P a v K-T------PrRozdiTmezřabsorpcfv Na-T-P a K-T-PpřědštávujeNá+-z'ávi'šrý transportní pódíl.J'áko lC5o . in _ byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na+-závislý transportní podíl o 50 %, vztaženo na kontrolní stanovení.
Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin 5 podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka I ukazuje naměřené hodnoty (biolog.test) inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot
ICjoNa referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC), a z příslušné testované látky.
_ 11 _ (Tabulka
i?
CZ 299828 Bó
- Π CZ 299828 Bó
Cl o .čn VI 0) U_ rt.· CM ď 'črt i— 0' ' & 00 o- CM 6/ · t rt 0' CC σι. O'
v. X ·' X' *— v i.·. ί ” 1 -_ - 1 !_„ G_;
. + r*: + ’-řP * i - i .T T
. ω Š •s 2 ! 5 . .. ; 2 s
2 v. : tO tO. Ό ’ .to. rs to. tfy
,X O · . Ar ,·α'' , CM* cr cf • čo rt
rs· to ' 'Τ' > so· Ρ- ; o CM , to to tt to
(3 .to rs; 'fs '. S Ό· 'C3‘ r to ' S- : •'S CO’
;;_v .....
rt T ; ó cK 'ul' ; O tó' 1 CM γ*· <tr·' to
rs fS ; Φ,. . στ : σ rs. ; 9. rt
rt 'Cl! rt Ýs v-. o’ 'Oť .. rs •řx ' ) ' Cl rt’’
r< to .- Τ' ' LO. ( s. o ' >CM tO ;to ' V' to;
ω i .u to 'CC - rs. :.Γ<· tS CJ . 'O , to |Sf Cs to
W '—. v·· 7—” ’— .-^*5
; 0 3
N c 03 SJ ta 33 33 š s
> P o Ό; · ; o- o Q . a o O O . O
Q Λ jl Ul <Λ · 1 ' ''41· Ul . ulf til· :,«» , Ml
'd fc Z z z ,:z Z ; Z z Z z Z Z
C JC rt * Π í Cl? 3 \rt s π ffl; Λί
^4 Ή ,T; z : ,Ύ^ X T' t; Ξζ ,. rr'. s* Z '•Π
trt fw Π ' Τ' M>' -j» rs, T · rv. PM
□ Cff 4'.. O CJ u CJ Q- 7- CJ O O d
IM O ' .o O; o : o , a o ’ c •0 ·. O a
r’rt úz : JG -r; r^~ _rr t ' .g:
, pí· ’ z: r- •c X s TZ
O- O . o . O ; Q ) Q: : O' o Q o
9. V; 1_ 1 z ’ Z Z' z Τ’· 1 z —·
Ν' 1 O’. O ' 3 O o hG . o : Ό , í Ό, cj ó. • o i. i ó 9' ! 1. O ) :0 · .l·'· : a 9 , 1 f, »1
1 ' flT* í 37; Í l. ; , λ 1 ,.·«· ;O, :Ť L o . o Ό
- n* · Τ' P·' TT ΓΜ ·:. í^t; 1 ' - .f*» Cm X '9 ' c:- L ;9:
u Si : 9 δ • 5 ' ,Q; o , 0' o
' f' ’ 1 f V s' ' m
-Γ- o o? a. o ' p ó ·. ó i -L-. 1 Os Zs
z 1 ' o ♦ φ •o r o •i fe;· u (' ' 9' Ί i 9. 1 '9 t
xrtJ ’ i t í
0
§ i !
rt £ : j
Qí. 3 r-4 ť,
CP F :
rtJ e d • £ LC , G. c *ř-i' fc :C 1 cň ,'c č (0 c . 'd:
3 W X <C At , 3 Γ“^ 1 isrl 5 3 ; rH 1 ď ÍÚ • Ld 3 i—-l .3. rd; ; 0 •3 Q Ld ' 3 ' LH' ' ) 1 ř—4 Φ u X . r-j
td o CJ 0 o u o o □· : u ;
r—1 Lí... __x j : .¥L. _ ;.,<a _ . JX.. Sk Ό ir- ... 6i.. λ ,rt._
M 'TT ťt“ ,rr, 1“ ' ' ř“ T^· CM ''cm' ' CM CM-.
fX J- ’ .z. . ,
i ς
CZ 299828 Bó
CZ 299828 Bó
Tabulka íN
cr
:. σι _. ,·Μ7· ; l cn 1 I 1 v
.5? SI v. 1 V 1 1 CM
|:αα, ř-· O j o‘. Ί ! o'
1 i í X X; X X X h *^r .X
1 + -r : + ' + h r+·' +
1 2 Ž . 2 2 2 5
1 ΤΓ <r v xr v'
1 :.i f>- f< s- K*' S-~ <
fŇ.· N- N- r«~ cn
12 ? r< i i C- l> r^. s
1 1 ί
TCP ;<F :<jy . Φ c? O;
o — fll 4J (O ;tů; ‘(O to to‘ CO CO- <n (X.
r- ,.Γ< c- r<- r-
i-ι trt r*. fS., ň*-: ϊ*.
« US ΓΊ ΖΊ S-*\ <— * ω
U \J N C > .3 <n .as CB ΐ.. στ O 4)
O ... ua o . to O <a .o M . tD< Ό; - ta O; .. Λ0 ..«j G
Ή E C £ X ,Z Z . z Z . 'Z: ' ta
8 8 8 £ 8 8 *- 8 X
x. „X X X X X
• 'CÍ. 77\ ΤΓ . «V
'5 Ě o ;O O‘ •a Ό o
. ,i .....
i ·., O Φ ω £ 1 1 |.< ra :·=' : =· ' >
ó. o Q o o O o
O ' O :o :,o: o '. O y ,
a o Í O o 2 b' · !ř . Ό
N í*4 - JU -3 ; J.
X T X n X i X i' ; III CÍ ·’ X.
o ;Q G o o. o
'4. l. •’Τ
x: : ÍX -X X x ; X X
Z X >z z . x . X
1 1 1 i i.;' i” 'rt : ! >rt- 'rt •'rt- ;
'1 ! £ ‘ £ .·> >
: 2 i. 0 - 0 o 0 0 :
£ c 1 £ c c G·' X
- s i o 0 0 ; 0' Ό
,é*. : ,z£- Λί λ: , X >!:
3' 3 3· . 3 3 ! 3 3
* ΐΗ ’ιΗ •M , I—i : ř-J'
tn tn tP •cn CP tn •Q1
·. ss rt (0 . rt .rt rt rt
c :-C £'- .C; ‘ c . c .c
- -H Ή ''•H H Ή •F+.
’ < r-J r-Lj. . HH- '-—i'
' $’ X 07 Φ f - Qjr φ. rt rt
tn tn στ ω '·>. tn tn'
' . ; > > >.
í< n; X
ť i (>. >t ' s S. s.
!i T i v t *1 Ύ. X
··.>» uS
t o o O; o , o o'
I NI N , NJ' ; N N N 75
1 <0 ra ra. : rt ta rt H
'1 X X X, X X X rt
-1 O ,O O . O o 0
í& 0 :<λι . trt 0 X
í 1 XL ; '—L·' '«M 'iJ··' '
1 ·>! ;x
'J ί'Χ •X- -C X. X X
i « |a> :<u Φ Φ o. aa
i ‘>S í.£ £ Έ £ e
;.j • Q ' íq O :q a -a
·' fuS : IxA 1 kf) tn tň. '4
J.cí ' o.. P. co co .cí
«. )k CO v · (irt to; k μ cn
:(L T- V pv Γ : Iv i! flgr
_
CZ 299828 Bó
_ Ift _
Σ
Γ7 raΓ<.
C3 Jž <Ν cd co
CJ.
0' σ>
ra
Ό:
«ν
Ζ
Ο.
^'· ra' γ<g ο
ο .' <3 ζ;
c
Λ.
<Λ ra ό
ta z··
; 1 l í ' 1· !.. . . i
o 9
3
Π» -τ-
Ο i
: ·;*' -Z
1 § i 1 f ,e-f i : u é ,
i. (JV :% •H· φ,· cn ii ·, š •rl Λφ w >1 tt, ” i {! 1; &„ « 0; £0 > c- .0 - rl. O ' r—t 0' Φ- x ω; □; PSí—t· :. tt; t7 í
r ;> ’ ί- f, , >4
ο cg. f
.£ ra > C- Ά' í ¥ -
' c <u >, c. o t? CL
o'T ' O' O £ · íara x γ P Ó c., .5 ť :Xc a o £ n x ~ Ό ,ΪΏ ·. £ í>! ¥'g· Σ .2 * r- y —
<b ! .ra ; —“—1 *·, i i ra rra ·;
,’W 'W @ *
Dia s ter eomerní
-19CZ 299828 B6
Test na tvorbu žlučového kamínku
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg/den) Aplikace
Sloučenina, z přikla- 100 0,1. ·% v1 krmení
du 9 z tabulky i(=AÍ)
2) Cíl testu
V rámci tohoto testu je studována tvorba cholesterol-žlučového kamínku u myší se sklonem k tvorbě žlučových kamínků.
3) Metodika
31. Pokusná zvířata a způsob krmení , Jakožto pokusná zvířata byli pro tento test použiti myší samečkové typu C57L (Jackson Laboratoires) s počáteční průměrnou tělesnou hmotnosti 25 až 30 g. Pokusná zvířata byla nahodile rozdělena do 4 skupin (n = 10, skupina 2 a 3 n = 15). Myší samečkové byli od začátku testu krmení za použití standardního Nager-krmiva (Altromin) (skupina 1) nebo lithogenní diety (Altromin; skupiny 2 až 4), přičemž tato dieta má následující složení:
% másla, 1,% cholesterolu, 50 % cukru, 20 % kaseinu, 0,5 % kyseliny cholové, 5 % minerálního mixu, 2,5 % vitaminového mixu, 2 % kukuřičného oleje a doplněno do 100 % kukuřičným škrobem. Pokusná zvířata byla každý týden zvážena, přičemž spotřeba krmivá byla kontinuálně měřena z rozdílu hmotností krmívá dodaného a krmivá odebraného a ze zjištěné hodnoty rozdílu byla vypočtena dávka účinné sloučeniny.
3.2. Finální zkoumání
Po 11, popřípadě 13 týdnech byla odpovídající pokusná zvířata každé skupiny usmrcena, načež jim byly vypreparovány žlučníky. Žlučové kamínky nacházející se ve vypreparovaných žlučnících byly zdokumentovány. Žlučníkové kamínky byly zváženy za účelem stanovení jejich hmotnosti a současně byly analyzovány žlučníkové kamínky a žluč za účelem stanovení jejich složení.
4) Výsledky
Skupina/ Dávka Doba testu Četnost žlučových krmlvo (mg/.kg/d). (týdny) kamínků, fn/n)
1/Normálηí krmivo 2/Lithogenní dieta 13' ii 0/19 5/15
3/Lithogenní 4/Lithogennl sloučenina Z- dieta dieta! pfí- 13' 5/1.5
kladu 9 10Ό 13 0/10
........ ...... .. . „ _ .p - - ......- ... 7-........- — ------ -
-20QZ 299828 Bó
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu výrazně inhibují tvorbu žlučových kamínků. Tyto sloučeniny se takto hodí jak pro profylaxi, tak i pro terapii pacientů trpících tvorbou žlučových kamínků.
Dále budou uvedeny vzorce některých sloučenin z tabulky 1:
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
-21 CZ 299828 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al (—příklad 9 z tabulky 1) la)
ίο K roztoku 25 g (266 mmol) 2-ammopyridinu a 40 g (265 mmol) 2-nitrobenzaIdehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a takto získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se odtáhne za vakua polovina rozpouštědla a reakční směs se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Po následné rekrystalizaci ze směsi n-heptanu a ethylaeetátu v obje15 movém poměru 2:1 se získá 48,8 g (81 %) iminu.
Cl2H9N3O2 (227,2), hmotové spektrum (FAB) 228,2 M+H\ lb)
K roztoku 50 g (0,54 molu) 2~pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá 250 ml n—butyllithia (15 % v hexanu) a získaná směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a po dalších 30 minutách se ochladí na teplotu
-55 °C. Potom se k reakční směsi po kapkách pozvolna přidá 77 g (0,52 molu) N,N-dimethylbenamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po tomto přidání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Po přidání 500 mí vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem horečnatým se směs odpaří za vakua a zbytek po odpaření se destiluje za hlubokého vakua.
Teplota varu: 136 °C 0,03 kPa, výtěžek: 47,5 g (47 %) ketonu,
CbHhNO (197,2), hmotové spektrum (FAB) 198,1 M+H+.
-22CZ 299828 B6
200 mg (0,89 molu) iminu z příkladu la) a 171 g (0,88 molu) ketonu z příkladu lb) se rozpustí v dichlormethanu za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění eduktů se směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční roztok se potom zředí 600 ml ethylacetátu a 300 ml n-heptanu. Tento roztok se potom zfíltruje přes 500 ml silíkagelu pro mžikovou chromatografií uloženého v koloně se skleněnou fritou (II) a filtrát se promyje 500 ml směsi nheptanu a ethylacetátu v objemovém poměru T.2. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 370 g surového produktu. Surový produkt je tvořen směsí všech 4 možných stereoizomerů. Dva požadované io cis-produkty lc/d se získají krystalizací z ethanolu. Za tím účelem se surový produkt rozpustí v 600 ml ethanolu a získaný roztok se ponechá po dobu dvou dnů stát při teplotě místnosti, čímž se získá 190 g produktu lc/d. Z matečného louhu může být po pěti dnech izolováno dalších 106 g produktu lc/d. Uvedené stereoizomery se vyskytují v roztoku v rovnováze. Enantiomemí pár lc/ld je špatně rozpustný v ethanolu a krystalizuje z něho, zatímco trans-enantiomemí pár je v ethanolu rozpustný.
Výtěžek: 296 g (79 %) produktu lc/ld ve formě nažloutlých krystalů.
C25H20N4O3 (424,2), hmotové spektrum (FAB) 425,1 M+H+.
g (153 mmol) chloridu kyseliny (-)-kamfanové (CAMCI, Fluka) se rozpustí v 500 ml methylenehloridu a získaný roztok se ochladí na teplotu 10 °C. K tomuto roztoku se potom přidá
50 ml triethylaminu. Potom se pozvolna přidá 52,3 g (123 mmol) krystalického ketonu z příkladu lc/d, přičemž se dbá toho, aby reakční teplota nepřestoupila 20 °C. Ukončení reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (asi 30 minut). Reakční roztok se potom zředí 500 ml ethylacetátu a promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfíltruje a zahustí. Organická fáze se zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lf. Tento produkt se potom odfiltruje, pri30 čemž se získá 32,5 g (44 %) produktu lf ve formě bílého pevného produktu. Matečný louh se zředí 500 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a znovu zahustí až do
......okamžiku,, kdy.znovu započne .krystalizace produktu -le.-Získá-se 32~g-(44 %)-produktu Te veformě bezbarvých krystalů.
-23CZ 299828 B6
C35H32N4O6 (604,7), hmotové spektrum (FAB) 605,3 M+H4.
lg) lh)
8,5 g (14,1 mmol) keto-sloučeniny z příkladu le se rozpustí ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidají 2,0 g (53 mmol) borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. pH reakční ío směsi se nastaví na hodnotu, 1 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá po dobu 30 minut pří teplotě 50 °C. Po ochlazení se pH směsi nastaví 2N NaOH do alkalické oblasti, načež se směs x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lg. Výtěžek: 3,6 g bílých krystalů. Matečný louh se znovu zahustí a může být izolována druhá frakce produktu lg. Celkový výtěžek činí
6,05 g (71 %) produktu lg. Analogickým způsobem může být zreagován produkt lf, přičemž se získá produkt lh ve formě bezbarvých krystalů. Sterochemie produktu lh byla potvrzena rentgenovou strukturní analýzou poskytující pro produkt lh následující strukturu:
-24CZ 299828 Bó
C3sH34N4O6 (606,7), hmotové spektrum (FAB) 607,3 M+FT.
lj)
g KOH se rozpustí v 500 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 57 g (94 mmol) derivátu kyseliny kamfanové Ig rozpuštěného v 500 ml methylenchloridu. Po dvou hodinách se roztok zpracuje vodou, přičemž se získá 44,3 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 750 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 7,5 g palladia na aktivním io uhlí (10%). Po 10 hodinách hydrogenace ustane spotřeba vodíku (spotřebováno asi 6,5 1).
Reakční roztok se zfiltruje přes silikagel a promyje 400 ml methanolu. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se získá 40 g surového produktu. Tento surový produkt může být rekrystalizován ze směsí ethylacetátu a heptanu, přičemž se získá 25,2 g produktu lí ve formě bezbarvých krystalů (68 % ve dvou stupních). Kromě toho se z matečného louhu získá 10 g amorfní frakce produktu 1 i, který má 80 až 90% čistotu.
C25H24N4O (396,49), hmotnostní spektrum (FAB) 397,2 M+H\ optická otáčívost [a]20D = +59° (C=l, v methylenchloridu).
lj)
GAč' OAc
8,0 g (18,8 mmol) chloridu kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové (Org.Synth.,sv.5,887) se přidá k suspenzi 8,0 g (40 mmol) kyseliny 11-aminoundekanové (Fluka) ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Výtěžek: 9,5 g (86 %) produktu lj ve formě bezbarvého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě, chromatografická soustava: směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:10:3, Rf = 0,8.
C27H43NO13 (589,6), hmotové spektrum (FAB) M+H1.
-25CZ 299828 B6 lk)
g (45,8 mmol) produktu lj a 16 g (40,3 mmol) produktu lj se rozpustí ve 300 ml dimethyl5 formamidu. K získanému roztoku se přidá 20 g (61 mmol) produktu TOTU (Fluka), 7g (50 mmol) oximu (ethylester kyseliny hydroxy im i noky anooctové, Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při okolní teplotě se směs zředí 1000 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 37,1 g (95 %) produktu 1 k ve formě amorfního pevného produktu.
C52H65N3O13 (968,1), hmotové spektrum (FAB) 968,7 M+IT.
Al (= příklad 9 z tabulky 1)
2'
OH OH
37,1 g (38,3 mmol) produktu lk se rozpustí ve 300 ml methanolu. Po přidání 3 ml IM methanolického roztoku methoxidu sodného se směs ponechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě míst20 nosti. Potom se reakční směs neutralizuje methanolem nasyceným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 24,5 g (84 %) produktu Al (=příklad 9 z tabulky 1) ve formě amorfního pevného produktu.
C42H35N5O475759), hmotové spektrum (FAB) 758,4 M+H+,
-26CZ 299828 Bó
Příklad A2 (=příklad 23 z tabulky 1) 2a)
10,0 g (25,0 mmol) produktu li a 13,5 g (50,0 mmol) kyseliny 1 l-bromundekanové (Fluka) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Potom se postupně při teplotě 0 °C přidá 15 g (45,7 mmol produktu TOTU (Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při teplotě 0 °C se reakění směs zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje to vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1, přičemž se získá 9,9 g (62 %) produktu 2a ve formě amorfního pevného produktu.
C36H43BrN4O2 (643,7), hmotové spektrum FAB) 643,3 M+H*.
9,87 g (15,6 mmol) produktu 2a se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu. Po přidáni 14 g (77 mmol) glukaminu (Fluka) se směs zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C. Směs se potom zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrované25 ho amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 7,3 g (65 %) produktu A2 ve formě amorfního pevného produktu.
C42HS7N5O7 (743,9), hmotové spektrum (FAB) 744,4 M+H+.
-27CZ 299828 B6
Příklad A3
3a)
g (0,43 molu) l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-pyridin-2-yI-ethanonu (připraven jako v příkladu lb, avšak za použití ethylesteru kyseliny 3,5-dimethylisoxazolylkarboxylové namísto N,N-dimethylbenzamidu), se rozpustí ve 1200 ml horkého ethanolu. K získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá 96,7 g iminu z příkladu la a reakční směs se míchá po dobu tří dnů při io teplotě místnosti. Po několika hodinách se začne vylučovat nažloutlá sraženina. Za účelem izolace reakčního produktu se vyloučeny pevný podíl odfiltruje. Získá se 118,9 g (63 %) nažloutlých krystalů majících teplotu tání 139 až 140 °C.
C24H21N5O4 (443,5), hmotové spektrum (FAB) 444,4 (M+Ff).
3b) (silně nepolární diastereomer)
117g (0,264 molu) ketonu z příkladu 3a se redukuje postupem popsaným v příkladu IgZh za 20 použití borohydridu sodného. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 jako mobilní chromatografické fáze. Získá se 76 g (65 %) silně nepolárního diasteromeru majícího teplotu tání 95 °C. Kromě toho mohou být izolována ještě malá množství dalších tří možných diastereomerů.
C24H23N5O4 (445,5), hmotové spektrum (FAB) (M+H+).
-28CZ 299828 B6
3c) (silně nepolární díastereomer)
44,5 g (0,1 molu) aminopropanolu z příkladu 3b se rozpustí v 1500 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 20 °C 570 ml 15% vodného roztoku chloridu titanitého. Po ukončeném přídavku se reakční směs míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek po zahuštění se extrahuje směsí dichlormethanu a vody a potom neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného, načež se nerozpustný hydroxid titanity odfiltruje. Po vysušení organické fáze a zahuštění za sníženého tlaku se zbytek po zahuštění zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití mobilní fáze tvořené ethylacetátem. Zbytek po odehnání elučního činidla vykrystalizuje při rozmíchání s diethyletherem ve formě bezbarvých krystalů. Získá se 33,2 g (80 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 115 °C.
C24H25N5O2, (415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,4 (M+H4).
3d) (^příklad 55 z tabulky 2)
6,2 g (0,015 molu) amino-sloučeniny z příkladu 3c (silně nepolární díastereomer, který je zase ve formě enantiomemího páru) se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethylformamidu a k získanému roztoku se za míchání přidá 6,1 g (0,015 molu) kyseliny pentaacetyl-D-gl úkonové (Org.Synth.,sv.5,887), 5,9 g produktu TOTU (Fluka), 2,1 g ethylhydroxyiminokyanoacetátu a 5,9 ml N-ethylmorfolinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.
Za účelem zpracování se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku a získaný surový produkt se extrahuje prostřednictvím směsi vody a dichlormethanu za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odehnání extrakčního činidla v rotační odparce se zbytek po odpaření chromatografuje na silikagelu za použití chroma........ tografické.mobilní-fáze tvořené-směsí ethylaeetátu-a n-heptanu v objemovém poměru 3:1'. Získají se oba možné diastereomery ve formě bezbarvých krystalů:
-29CZ 299828 B6 nepolární diastereomer: 3,9 g (31 %), teplota tání 140 °C, C40H45N5O13 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF);
polární diastereomer: 4,4 g (35 %), teplota tání 204 °C,
C40H45N5OB (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF).
3e) (+ Enantiomer)
3,5 g (4,4 mmolu) nepolárního diastereomeru syntetizovaného v příkladu 3d) se zreaguje podle příkladu Al (reakční doba 1 hodina, reakční produkt je uveden v tabulce 2 jako příklad 58). Po zahuštění získaný surový produkt se rozpustí v 80 ml 0,5M methanolického roztoku chloro15 vodíku a získaný roztok se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí za sníženého tlaku a extrahuje směsí methylenchloridu a vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g (98 %) bezbarvých krystalů; získaná sloučenina se nachází v enantiomemě čisté formě (Sloupec CSP-Chiralpak AD, 250x4,6, mobilní fáze tvořená směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 10:1, čistota 99,7 %, (+)20 enantiomer), což může být prokázáno ze srovnání s enantiomerem, který rezultuje z analogické reakce polárního diastereomeru (příklad 3d).
C24H25N5O2(415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,2 (M+řF).
3f)
1,8 g (4,3 mmolu) enantiomemě čisté sloučeniny z příkladu 3e) se zreaguje analogicky jako --------Vpříkladulk),-Získáse3,7gý86%)švětlěžhitéhoólěje. ----30 . Tin.
C51H66N&Oi4 (987,1), hmotové spektrum (FAB) 987,5 (M+H4-). 3g (=příklad 44 z tabulky 2)
3,7 g (3,8 mmolu) acetyl-s loučen iny z příkladu 3f) se deacetyluje podle příkladu Al (reakční doba 2 hodiny) a zpracuje stejným způsobem. Po chromatografn na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsi methylenchloridu, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 30:10:3 se získá 1,78 g (60 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 60 °C. C4,H56N6O9 (776,9),

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Ary 1-substituo vaně propanolaminové deriváty obecného vzorce I
    R1 znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi 25 vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R’)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -OH?12, (C!-C6)-alkyl. . -OH?(C·;^ -álRýí^Hy-fenyl/ÍCj-Cs^allčýr-CFj, (C7-<6>^alkyRjO2; (Č^^aikyi30 CN, (C,-C6)-alkyl-NH2, (Ci-C6)-alkyl-NH-R9, (C,-C6)-alkyl-N(R9)Rl<’) (C,-C6>alkyl_ 71 _
    CL 299828 B6
    CHO, (C,-C6)-alkyl-COOH, (Ci-qj-alkyl-COOR11, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -O-(CiCĎ)-alkyl-OH, —O—(Cj—C^)—alkyl—CF3, —O—(C]—Cg)-alkyl—NO2, —O—{Ci—Cg)—alkyl—CN, -O-(C,-C6)-alkyl-NH2, -O-(Ci-C6)-alkyl-NH-R’, -O-{C,-C6)-alkyl-N(R’)R10, -O-(C,C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C6)-alkyl-COOH, -O-(C|-C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6}5 alkyl-(C=O)-R12, -N-SOjH, -SOr-CII,, -0-{C,-C6)-alkyl-0-(Ci-C6)-alkylfenyl, (C,C6)—alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem, io R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou cukrů, HO-SO2-,
    15 (HO)2-PO-,
    R4 znamená H, methyl, F, OMe,
    R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Cj—Cs—alkyl,
    Z znamená -NH-C0-Ci6-alkyl-C-O~, -O-C0-C16-alky1-C-O-, 4C=O)m-Cj-Cl6-alkyl(C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1,
    30 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R* znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, 35 ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo.
    jejich benzoanelovane deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlór, brom, jód, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy7 (fcj-Og)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R’)RI(I, CHO, -COOH, -COOR1', -(C=O)-R12, (C,-C6)-alkyl40 OH, (C,-C6) -alkyl(-OH)-fenyI, (C(-C6)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkyl-NH2, (C,-C6)-alkyl-NH-R’, (Ci-Cíj-alkyl-N^R10, (C,-C6>-alkylCHO, (C,-C6>-alkyl-COOH, (C^HIkyl-COOR11, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -O-(C,C6)-alkyl-OH, -O-(Ci-C6)-alkyl-CF3, -O-(C,-C6)-alkyl-NO2, -O-(Ci-C6}-alkyl-CN, -O-(C1-C6)-alkyl-NH2, -O-ýC,-C6)-alkyl-NH~R’, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -0-<C,45 C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C6)-alkyl-COOH, -O-(C,-C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6)alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-ÍCl-C6)-alkyl-O-(CI-C6>-alkylfenyl, (C,C6)~alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, při- - - — čemž-uvedený cukerný zbytek; dicukemý'zbytek; trieukemý zbytek'riěbo těťřacůkěřriý žbý- 3? CZ 299828 Bó tek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSCV, (HO)2-PCH
    R4 znamená H, methyl, F, OMe,
    R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, C|-Cg-alkyl,
    Z znamená —NH—Co—Ck,—alkyl—C=O—, —O—Co—Cio—alkyl—C=O—, —(C=O)m—Cí—Cjo—alkyl— (C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny
    10 nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1,
    15 m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve 20 kterém
    Rl znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou
    25 nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH,
    CF-}, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (C^g)-alkyl, C3-Có-cykloalky|s NH2, CHO, -COOH, ocf3,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2- (HO)2-PO-,
    35 R4 znamená H, methyl, F, OMe,
    Z znamená —NH—Co—Ci^—alkyl—C=O—, —O—Co—Ci6—alkyl—C—O—, —(C=O)m—C|—C]6—alkyl— (C=O)n, kovalentní vazbu,
    40 n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční solí s kyselinami.
  4. 4. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
    Rl znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo 50 uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (Ci-C8)~alkylovou skupinou,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    - Ή CZ 299828 B6
    R3 znamená
    Ό
    HO /
    OH skupin cukrů, HO-SO2-, přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných
    R4 znamená H, methyl, F, OMe,
    Z znamená -NH-C6-Cj2-alkyl-C=O-, -OC6-C12-alkyl-C=0-, -(C=O)m-C6-Ci2-alkyl10 (C=O)„, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiění soli s kyselinami.
  5. 5. Léčiva obsahující jeden nebo více ary 1-substituováných propanolaminových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
CZ20011175A 1998-10-02 1999-09-18 Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty CZ299828B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845405A DE19845405C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011175A3 CZ20011175A3 (cs) 2001-07-11
CZ299828B6 true CZ299828B6 (cs) 2008-12-10

Family

ID=7883186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011175A CZ299828B6 (cs) 1998-10-02 1999-09-18 Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6245744B1 (cs)
EP (1) EP1117645B1 (cs)
JP (1) JP3794618B2 (cs)
KR (1) KR100600425B1 (cs)
CN (1) CN1135223C (cs)
AR (1) AR021844A1 (cs)
AT (1) ATE266005T1 (cs)
AU (1) AU757871B2 (cs)
BR (1) BR9915967A (cs)
CA (1) CA2345369C (cs)
CZ (1) CZ299828B6 (cs)
DE (2) DE19845405C2 (cs)
DK (1) DK1117645T3 (cs)
ES (1) ES2219110T3 (cs)
HK (1) HK1040708B (cs)
HU (1) HU228987B1 (cs)
ID (1) ID27762A (cs)
PL (1) PL347107A1 (cs)
PT (1) PT1117645E (cs)
RU (1) RU2226532C2 (cs)
TR (1) TR200100894T2 (cs)
WO (1) WO2000020392A1 (cs)
ZA (1) ZA200102588B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DK1345895T3 (da) * 2000-12-21 2007-05-07 Sanofi Aventis Deutschland Hidtil ukendt diphenylazetidioner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til behandling af lipidstofskifteforstyrrelser
JP2005501861A (ja) * 2001-08-22 2005-01-20 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用
HUP0401908A2 (hu) * 2001-08-22 2005-01-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arilszubsztituált propanolaminszármazékokat tartalmazó kombinációs készítmények, alkalmazásuk és előállítási eljárásuk
HUP0401564A3 (en) 2001-08-31 2008-05-28 Sanofi Aventis Deutschland Diaryl cycloalkyl derivatives, the use thereof as ppar activators and pharmaceutical compositions containing thereof
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) * 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
US7049341B2 (en) * 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
KR20050025345A (ko) * 2002-07-12 2005-03-14 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 헤테로사이클릭으로 치환된 벤조일우레아, 이들의제조방법 및 약제로서 이의 용도
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) * 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7173151B2 (en) * 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) * 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
BRPI0416639A (pt) 2003-11-19 2007-01-16 Metabasis Therapeutics Inc tiromiméticos contendo fósforo
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) * 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) * 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) * 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
RU2008112198A (ru) 2005-09-29 2009-10-10 Санофи-Авентис (Fr) Производные фенил-1,2,4-оксадиазолона, способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств
DK2383271T3 (da) * 2006-03-13 2013-10-07 Kyorin Seiyaku Kk Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101855228B (zh) * 2007-09-11 2012-10-24 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) * 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20100311026A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Tomes Jennifer E Catheter Tray, Packaging System, and Associated Methods
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
FR2940282B1 (fr) * 2008-12-19 2010-12-03 Arkema France Procede d'ammonolyse de l'acide 11-bromoundecanoique
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
KR101748891B1 (ko) * 2009-03-11 2017-06-19 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Gsk-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
JP2013506635A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 サノフイ 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのsglt−1/sglt−2阻害剤活性を有する化合物の使用
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
MX382960B (es) 2011-10-28 2025-03-13 Shire Human Genetic Therapies Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
MX369466B (es) 2011-10-28 2019-11-08 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN108863836B (zh) * 2018-06-27 2019-10-08 江南大学 一种松香基葡萄糖表面活性剂及其应用
KR20210137466A (ko) 2019-02-12 2021-11-17 미룸 파마슈티컬스, 인크. 담즙정체성 간 질환을 갖는 소아 대상체에서 성장을 증가시키는 방법
US11087448B2 (en) * 2019-05-30 2021-08-10 Kyocera Document Solutions Inc. Apparatus, method, and non-transitory recording medium for a document fold determination based on the change point block detection

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345591A1 (de) * 1988-06-10 1989-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Propanolaminderivate
WO1993016055A1 (en) * 1992-02-17 1993-08-19 The Wellcome Foundation Limited Hypolipidaemic benzothiazepine compounds
EP0557879A1 (de) * 1992-02-22 1993-09-01 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1194273A3 (ru) * 1981-02-09 1985-11-23 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени пирбутерола или его аналогов
AUPO565997A0 (en) * 1997-03-17 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
PT869121E (pt) 1997-04-04 2004-10-29 Aventis Pharma Gmbh Derivados de propanolamina hipolipidemicos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345591A1 (de) * 1988-06-10 1989-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Propanolaminderivate
WO1993016055A1 (en) * 1992-02-17 1993-08-19 The Wellcome Foundation Limited Hypolipidaemic benzothiazepine compounds
EP0557879A1 (de) * 1992-02-22 1993-09-01 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002526529A (ja) 2002-08-20
CA2345369A1 (en) 2000-04-13
ZA200102588B (en) 2002-01-30
DE59909418D1 (de) 2004-06-09
CA2345369C (en) 2009-12-29
PL347107A1 (en) 2002-03-25
HK1040708A1 (en) 2002-06-21
HU228987B1 (hu) 2013-07-29
US6245744B1 (en) 2001-06-12
AU757871B2 (en) 2003-03-06
US6566340B2 (en) 2003-05-20
HUP0103877A3 (en) 2002-10-28
HUP0103877A2 (hu) 2002-02-28
DE19845405C2 (de) 2000-07-13
CZ20011175A3 (cs) 2001-07-11
US20020177610A1 (en) 2002-11-28
DE19845405A1 (de) 2000-04-20
ATE266005T1 (de) 2004-05-15
KR100600425B1 (ko) 2006-07-13
ES2219110T3 (es) 2004-11-16
US6569835B2 (en) 2003-05-27
US20020042381A1 (en) 2002-04-11
ID27762A (id) 2001-04-26
TR200100894T2 (tr) 2001-10-22
AU5979599A (en) 2000-04-26
PT1117645E (pt) 2004-09-30
RU2226532C2 (ru) 2004-04-10
EP1117645A1 (de) 2001-07-25
US20030195145A1 (en) 2003-10-16
AR021844A1 (es) 2002-08-07
HK1040708B (zh) 2004-06-18
CN1135223C (zh) 2004-01-21
EP1117645B1 (de) 2004-05-06
CN1321148A (zh) 2001-11-07
US6897198B2 (en) 2005-05-24
KR20010103592A (ko) 2001-11-23
JP3794618B2 (ja) 2006-07-05
WO2000020392A1 (de) 2000-04-13
DK1117645T3 (da) 2004-08-02
BR9915967A (pt) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299828B6 (cs) Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty
JP6947644B2 (ja) 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物
CA2661166C (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
CA2924318C (en) Crystalline solvates and complexes of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
JP3374129B2 (ja) ベンゾチエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用
CZ20013610A3 (cs) Deriváty 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidu, substituované cukernými zbytky, způsob jejich přípravy, léčebné prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
CZ311199A3 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CZ102598A3 (cs) Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
HU226688B1 (hu) Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ45897A3 (en) Novel n-substituted naphthocondensated lactams
JP5599519B2 (ja) キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
JP2013545760A (ja) キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
HUP0103570A2 (hu) Epesavakhoz kapcsolt propanolaminszármazékok lipidanyagcsere-zavarok kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CN101468976B (zh) Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
MXPA01003206A (es) Derivados de propanolamina aril-sustituidos, su preparacion, productos farmaceuticos que los comprenden y su uso
TW201211059A (en) C-aryl glucoside derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof
HK1163109B (en) Bicyclic derivatives of morphine-6-glucuronide, process for their preparation and their application in therapy
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150918