CZ299828B6

CZ299828B6 - Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty

Info

Publication number: CZ299828B6
Application number: CZ20011175A
Authority: CZ
Inventors: Frick@Wendelin; Kirsch@Reinhard; Glombik@Heiner; Kramer@Werner; Schäfer@Hans-Ludwig
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-09-18
Publication date: 2008-12-10
Also published as: JP2002526529A; CA2345369A1; ZA200102588B; DE59909418D1; CA2345369C; PL347107A1; HK1040708A1; HU228987B1; US6245744B1; AU757871B2; US6566340B2; HUP0103877A3; HUP0103877A2; DE19845405C2; CZ20011175A3; US20020177610A1; DE19845405A1; ATE266005T1; KR100600425B1; ES2219110T3

Abstract

Jsou popsány aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifické významy, a jejich fyziologicky prijatelné soli, jakož i léciva, která tyto deriváty obsahují jako úcinnou látku. Tato léciva jsou zejména vhodná pro snížení hladiny lipidu.

Description

Oblast techniky 5

Vynález se týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.

ío Dosavadní stav techniky

Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:

- polymemí adsorpční činidla, jako například chol estery lamin,

- benzothiazepiny (WO 93/16 055), dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a

- 4-amino-2-ureidopyrimÍdin-5-karboxamid (EP 0 557 879).

Sloučeniny, které jsou strukturně a aplikačně velmi blízko sloučeninám podle vynálezu, jsou sloučeniny popsané v dokumentu EP 0 345 591.

Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.

Podstata vynálezu

Vynález se proto týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená hetero35 aromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ct-C8)-alkyl, NH2, -NH-R⁵, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR, -(C=O)-R¹², (C,-C6)-alkyl-OH, (C,C₆>-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C₆)-alkyl-CF_3> (C,-C₆)-alkyl-NO₂, (C,-C_s)-alkyl-CN, (C,C₆)-alkyl-NH₂, (C,-C₆)-alkyl-NH-R’, (C,-C₆)-alkyl-N(R’)R¹⁰, (C,-C6)-alkyl-CHO, (C,40 C6)-alkyl-COOH, (Ci^j-alkyl-COOR¹¹, (C,-C6)-alkyl-(C=O)-R¹², -O-(Ci-C6)-alkylOH, -O-(Ci-C6)-alkyl-CF3, -O-íCi-Cebalkyl-NO,, -O-(C,-C6)-alkyl-CN, -O-(Ci-C6)' ’ alkýl-NH2, ‘-O/(C, opilky l-NH-R⁵, -O-(C,^6)-ilkyl-N(R’)R'‘’,'-CHCi4O₆HalkylCHO, -O-CC,-C₆)-alkyl-COOH, -O-(C|C₆)-alkyl-COOR, -O-(C,-C₆>-alkyl-(C=O)- 1 CZ 299828 B6

R¹², -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(Ci-C₆)-alkyl-O-(C_l-C₆)-alkylfenyl, (C,-C₆)-alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupinu cukrů,

HO-SO₂~, (HO)₂-PO-,

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

R⁹ až R¹² znamenají nezávisle na sobě H, Ci-Cg-alkyl,

Z znamená -NH-<₀-C₁₆-alkyl-C=O-, -O-C₀-C₁₆-alkyl-C=O-, -(C=O)_m-Ci-C_]6-alkyl(C=O)_n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné jsou aryl-substituované propanolam inové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:

R¹ znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl,, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo jejich benzoanel ováné deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -NO₂, CN, (Ci-Cgj-alkoxy, (Cj-Cg)alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR, -(C=OhR¹², (C,-C6)-alkylOH, (C,-C6)-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C«)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkýl-NH2> (C.-C^álkýl-NH-R⁹, (Ci-Q-alkykNÍR^R¹⁰, (C,-C6)-alkylCHO, (C,-C₆)-alkyl-COOH, (C,-C₆)-alkyl-COOR, (Ci-C₆) -alkyl-(C=O)-R¹², -0-(0,40 C₆)-alkyl-OH, -O-(C,-C₆)-alkyl-CF₃, -O-^-QJ-alkyl-NOj, -O-(C,-C₆)-alkyl-CN,

-O-(C,-C₆)-alkyl-NH₂, -O-(Ci-C₆)-alkyl-NH-R⁹, -O-(Cl-C6)-alkyl-N(R’)R¹⁰, -0-(0,C6)-alkyl-CHO, -O-(C,-C₆)-alkyl-COOH, -O-(C,-C₆)-alkyl-COOR, -O-(C|-C₆>alkyl-(C=O)-R¹², -N-SOjH, -SOj-CHj, -O-(Ci-C₆)-alkyl-O-(C_l-C_ó>-alkylfenyl, (C,Cř)-alky Ith io a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSO2-,(HO)₂-PO-,

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

2CZ 299828 B6

R⁹ až R¹² znamenají nezávisle na sobě H, Cj-Cs-alkyl,

Z znamená -NH-Co-C|₆-alkyl-C=0-, -0-Co-Ci6-alkyl-C~0-, -(C=O)_rnM3i-C₁6-alkyl5 (C=0)_n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, ΐΰ m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy:

R¹ znamená fenyl, pyridyI, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indoly 1, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, při20 . čemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -NO₂, CN, (C,-C₈)-alkoxy, (C,-C₈)-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl, NH₂, CHO, -COOH, ocf₃,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO₂- (HO)₂-PO-, ³⁰

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

Z zn ame ná —N H—Co—C t g—a Iky I—C⁼O—, —O—Co—C i g—al ky 1—C—O—, —(C⁼O)_m—C i —C i ¢-alky 1— ·.

(C=O)_n, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Mimořádně výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy

R' znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (C,-C₈)-alkylovou skupinou,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená

přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HO-SO₂R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

Z znamená -NH-C₆-Ci₂-alkyl-C=O-, -O-C₆-Ci₂-alkyl-C=O-, (C=O)_m-C₆-Ci2-alkyl(C=O)_n, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Vynález se rovněž týká léčiv, která jako účinnou látku obsahují výše definované aryl-substituované propanolaminové deriváty.

Ve výše uvedených, heteroarylových skupinách přichází v úvahu jako heteroatomy zejména například O, S, N.

Pokud není uvedeno jinak, obsahují heteroaromatické kruhy 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, výhodně 1 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy. Pro heteroarylové skupiny uvedené ve výše uvedených definicích přichází v úvahu například thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, indol, chinolin, oxazol, izoxazol, thiazoi nebo izothiazol.

Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec.

Pod pojmem cukerné zbytky se zde rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou příslušet k řadě D nebo L; k tomu patří také aminocukiy, cukrové alkoholy nebo cukrové kyseliny. Příkladmo lze uvést glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukoamin, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu galakto35 novou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktaovou.

Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Ditri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou vazbou dvou nebo více cukrů. Vazby se přitom mohou nacházet v a- nebo β-poloze. Jako příklady uvedených cukrů lze uvést laktózu, maltózu acellobiózu.

V případě, že je cukr substituován, jedná se výhodně o substituci na atomech vodíku skupiny OH cukru.

Pro hydroxy-skupiny cukrů přichází v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acety l ová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc.butyldimethylsilová skupina, benzyl idenová skupina, cyklohexyl idenová skupina nebo izopropylidenová skupina.

_ A _

Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomemí formy, tzn. formy D nebo L následujících sloučenin

alanin	glycin	prolin
5· cystein	histidin	glutamin
kyselina asparagová	izoleucin	arginin
kyselina glutamová	lysin	šeřin
fenylalanin	leucin	threonín
tryptofan	methionin	valin
io tyroxin	asparagin
kyselina 2-aminoadipová		kyselina 2-aminoizomáselná
kyselina 3-aminoadipová		kyselina 3-aminomáselná
beta-alanin		kyselina 2-aminopimelová
kyselina 2-aminomáselná		kyselina 2,4-diaminomáselná
15 kyselina 4-aminomáselná		desmosin
kyselina píperidinová		kyselina 2,2-diaminopimelová
kyselina 6-aminokapronová		kyselina 2,3-diaminopropionová
kyselina 2-aminoheptanová		N-ethylglycin
2-(2~thienyl)glycin		3-(2-thieny l)alanin
20 penicilamin		N-methylglycin
N-ethylasparagin		N-methyl izo leucin
hydroxy lysin		6-N-methyllysin
allo-hydroxylysin		N-methylvalin
3-hydroxyproIÍn		norvalin
25 4-hydroxyprolin		norleucin
izodesmosín		omithin
allo-izoleucin		kyselina 11-aminoundekanová.

Pod pojmem ochranné skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkční skupiny bočních řetězců aminokyselinových zbytků (viz například T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesís, 2.vyd., John Wiley and Sons, New York, 1991).

Hlavně se používají tyto ochranné skupiny aminokyselin:

terc-butyloxykarbonylová skupina (BOC),

9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z),

2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonyIová skupina(Ddz), methylová skupina, terc-butylová skupina, tritylová skupina a S-terc-butylová skupina.

Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem k tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými

- ......adičními solemi-sloučenin“ podle vynálezu“S'kyselinamijsou solí'anorganických kyšěíiri,jakými' jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p~toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté soli).

.Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích, například při aplikacích in-vtiro.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfntch formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu,

Dále použité odkazy na „sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I“ se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce Γ, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty·

Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specifické sloučenině obecného vzorce Γ, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky v rozmezí od 0,1 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost aminopropanolového iontu odvozeného od dané soli.

Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodné jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, žeje kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.

Farmaceutické kompozice mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.

Farmaceutickými kompozicemi jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální nebo perorální (například sublingvální) podání, i když ten nej vhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce f Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odol50 né vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulózoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.

-6.

Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji, Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, mazivem, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalným ředidlem.

Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Předmětem vynálezu jsou dále jak směsi izomerů obecného vzorce I, tak i čisté diastereomery obecného vzorce I.

Příprava ary (-substituovaných propanol aminových derivátů obecného vzorce I se provádí podle následujícího reakčního schématu:

_ 7 .

ί

Jak je zřejmé z uvedeného reakčního schématu, spočívá podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1 v tom, že R⁴-sub stí tuo váné iminy, ve kterých R⁴ má význam uvedený pro obecný vzorec Γ, se připraví z aminů typu II a aldehydů typu III. Za tím účelem se například amin

II a aldehyd III uvedou v reakci (a) jako takové nebo případně ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, toluen nebo kyselina octová, v nepřítomnosti nebo přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina p-toluensulfonová, a při teplotě 20 až 150 °C.

Keto-sloučeniny vzorce VII substituované zbytky R¹ a R², které mají významy uvedené pro obecný vzorec I, se připraví způsoby popsanými v literatuře nebo způsoby, které představují modifikace uvedených způsobů. Za tím účelem se například píkolinový derivát V metaluje vhodnou bází, jakou je například n-buty llíthium, načež se uvede v reakci (b) v tetrahydrofuranu nebo v jiném vhodném rozpouštědle s odpovídajícím derivátem karboxylové kyseliny VI, jakým ' jě napříklaďálkýlámid karboxylové kýsěliňyhébó ěšťer kařbóxýlovékýsěliriý(žbytěk~X), při tép15 lotě mezi -80 a 20 °C.

CZ 299828 Bó

Sloučeniny typu VIII se získají tak, že se uvedou v reakci iminy typu IV a ketony typu VII, substituované zbytky R¹, R² a R⁴, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I. Tato reakce (c) může být například provedena smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla a následným zahřá5 tím nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, ethanol, toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotě 20 až 150 °C.

Racemické sloučeniny typu VIII se rozdělí (d) pomocí chirální kyseliny (například pomocí kyseliny kamfanové, kyseliny penta-acetylglukonové, kyseliny kafr-10-sutfonové, kyseliny O10 methylmandlové nebo kyseliny mléčné, na čisté diastereomery typu IX a X krystalizaci nebo chromatografíí.

Keto-sloučeniny typu IX nebo X se redukují (e) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, pomocí borohydridu sodného (NaBI-fí) nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě -30 až 40 °C na hydroxy-sloučeniny typu XI, přičemž tyto sloučeniny mohou být substituované zbytky R¹, R² a R⁴, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I.

Chirální kyselina se odštěpí (f) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za bazických nebo kyselých podmínek, například v přítomnosti KOH, NaOH nebo HCI. Potom se nitro-skupina redukuje na aminovou skupinu za použití způsobů popsaných v literatuře a získají se sloučeniny typu XII se zbytky R¹, R²aR⁴.

Amino-sloučeniny typu XII se uvedou v reakci (g) s alkyl- nebo acylzbytky R³-Z-Y, ve kterých Y znamená odlučitelnou skupinu, za použití způsobů popsaných v literatuře, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Když se jako alkyl- nebo acylzbytek použije zbytek X-Z-Y, ve kterém X znamená ochrannou skupinu, získají se meziproduktové sloučeniny, které mohou být uvedeny v reakci (h) s dalšími alkyl- a acylzbytky R³-Y za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidémie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arterio ski erotických stavů. Tyto sloučeniny mohou být také případně podávány v kombinaci se statiny, jakými jsou například simvastatín, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin.

Následující testy dokládají fármakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.

Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [³H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.

1. Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků

Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg²-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramídu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na⁺ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapal• - nénr dusíku pří teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membranóvycĚ měchýřků byla zmražená 55 střeva rozmražena na vodní lázni s teplotou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendová_ o _ na v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/l fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/l tiypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/l trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/l bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml Í M roztoku chloridu horečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg⁺ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou membrán řásněné vystýlky. Po 15minutovém odstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn io a supematant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supematant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použiti Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 ÍM roztoku chloridu horečnatého a lSminutové ínkubační době při teplotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supematant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4): 300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogenního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS~34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27, Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4mg podílech pří teplotě -196 °C v kapalném dusíku,

2. Inhíbice Na⁺-závislé absorpce [³H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku

Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanove30 na pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové Ínkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje ínkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto ínkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 pCi[³H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMoI), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transportní35 ho pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KCl) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. ínkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0,

Millipore, Eschbom, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v Ínkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované Ínkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukoněovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KCl). Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo), Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.

Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioakti50 vita roztoku byla změřena kapalinovým scintilaěním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly stanoveny v Na-T-P a v K-T------PrRozdiTmezřabsorpcfv Na-T-P a K-T-PpřědštávujeNá⁺-z'ávi'šrý transportní pódíl.J'áko lC₅o . in _ byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na⁺-závislý transportní podíl o 50 %, vztaženo na kontrolní stanovení.

Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin 5 podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.

Tabulka I ukazuje naměřené hodnoty (biolog.test) inhibice absorpce [³H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot

ICjoNa referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC), a z příslušné testované látky.

_ 11 _ (Tabulka

i?

CZ 299828 Bó

- Π CZ 299828 Bó

Cl o .čn

VI 0) U_

rt.· CM ď

'črt i— 0'

' & 00 o-

CM

6/ · t

rt 0'

CC σι. O'

v.

X ·'

X'

*—

v

i.·. ί ”

1 -_ - 1 !_„

G_;

. +

r*:

+

’-ř^P

*

i -

i .T

T

. ω

Š

•s

2

! 5 .

..

; 2

s

2

v.

^: tO

tO.

Ό ’

.to.

rs

to.

tfy

X·

,X

O ·

. Ar

,·α'' ,

CM*

cr

cf

• čo

rt

rs·

to '

'Τ'

> so·

Ρ-

; o

CM ,

to

tt

to

(3

.to

rs;

'fs '.

S

Ό·

'C3‘ r

to '

S-

: •'S

CO’

_;;__v

.....

rt

T

; ó

cK

'ul'

; O

tó' ¹

CM

γ*·

<tr·'

to

rs

fS

; Φ,.

. στ :

Gí

σ

rs.

; 9.

rt

'Cl!

rt

Ýs

v-.

o’

'O^ť ..

rs

•řx '

) ' Cl

rt’’

r<

to

.- Τ'

' LO. ₍

s.

o

' >CM

tO

^;to

' V'

to;

ω i .u

to

'CC -

rs.

:.Γ<·

tS

CJ

. 'O ,

to

|Sf

Cs

to

W

'—.

^v··

7—”

’—

.-^*5

; 0

3

N

c

03

<á

SJ

ta

33

,»

š

s

▼

>

P

o

Ό; ·

; o-

o

Q

. a

o

O

. O

o·

Q

Λ

jl

Ul

<Λ ·

1 ' ''41·

Ul

. ulf

til·

:,«»

, Ml

'd

fc

Z

z

,:z

Z

; Z

z

Z

z

Z

C

JC

rt

* Π

í

Cl?

3

\rt _s

π

ffl;

Λί

^4

Ή

,T;

z

: ,Ύ^

X

T'

t;

Ξζ

,. rr'.

s*

Z

'•Π

trt

fw

Π ' Τ'

M>' -j»

rs, T ·

rv.

PM

□ Cff

4'..

O

CJ

u

CJ

Q-

7-

CJ

O

d

IM

O '

.o

O;

o

^: o ,

a

o ’

c

•0

·. O

a

r’rt

úz

: JG

.£

-r;

r^~

_rr t

' .g:

, pí· ’

z^:

r-

•c

X

s

TZ

Cí

O-

O

. o .

O

; Q )

Q^: :

O'

o

Q

o

9.

V;

1_ 1

z

’ Z

Z'

z

Τ’· 1

z

—·

Ν'

1 O’. O '

3 O o

•_hG . o : Ό

, í Ό, cj

ó. • o i.

i ó 9'

! 1. O ) :0 ·

.l·'· : a 9

, 1

f,

»1

1 ' _flT*

í 37;

Í l. ; , λ

1 ,.·«·

_;O,

^:Ť ^L’

o

. o

Ό

- n* · Τ'

P·' TT

ΓΜ ·_:. í^t;

1 ' -

.f*»

Cm

X

'9 '

c^:- L

^;9^:

u

Si

: 9

δ

• 5

' ,Q_;

o

, 0'

o

' f' ’

1

f

V

s'

' m

-Γ-

o

o?

a.

o

' p

ó

·. ó

i -L-.

¹ Os

Zs

z 1

' o ♦

φ

•o ^r

o •i

^fe;·

u ('

' 9' Ί

i 9. 1

'9 t

^xrtJ

’ i

t

í

0

§

i

•^!

rt

£

:

j

Qí.

3 r-4

ť,

CP

F ^:

rtJ e d

• £

^LC ,

G.

c *ř-i' fc

:C

1 cň

,'c

č

(0 c . 'd^:

3 W X

<C At , 3 Γ“^

1 isrl

5 3 ; rH

1 ď

ÍÚ • Ld 3 i—-l

.3. rd; ^;

0 •3

Q Ld ' 3 ' LH' '

) 1 ř—4

Φ u X . r-j

td

o

CJ

0

o

u

o

□·

: u _;

JÚ

r—1 Lí...

__x j

: .¥L. _

_;.,<a _

. JX..

Sk

Ό

ir-

... 6i..

λ ,rt._

M

'TT

ťt“

,rr,

1“

' ' ř“

T^·

CM

''cm' '

CM

CM-.

fX

J-

’ .z. . ,

i ς

CZ 299828 Bó

Tabulka íN

cr

:. σι _.	,·Μ7· ;	l cn	1 I	1			v
.5? SI	v. 1	V	1 1				CM
\|:αα, ř-·	O j	o‘.	Ί !				o'
1 i í	X	X;	X	X	X ^h	*^r	.X
1	+	-r	^: +	' +	h	^r+·'	+
1	2		Ž .	2	2	2	5
1	ΤΓ	<r		v		xr	v'
1 ^:.i	f>-	f<	s-	K*'	S-~	<	CÍ
	fŇ.·	N-		N-	r«~	cn
1² ?	r< i	i	C-	l>	r^.		s
1 1 ί
TCP	;<F	:<jy .	Φ	c?		O;
o — fll 4J	(O	;tů;	‘(O	to	to‘	CO	CO- <n (X.
r-	,.Γ<	c-	r<-	r-
i-ι trt	r*.	fS.,	ň*-:			ϊ*.
« US ΓΊ ΖΊ		S-*\	<—			*	ω
U \J N C > .3	<n	.as	CB	ΐ.. στ	O	4)
O ... ua	o . to	O <a	.o M . tD<	Ό; - ta	O; .. Λ0	..«j G
Ή E C £	X	,Z	Z .	z	Z .	'Z: '	ta
8	8	8	£	8	8	*- 8 X
.·	x.	„X	X	X	X	X
• 'CÍ. 77\	ΤΓ					.	«V
'5 Ě	o·	o	^;O	O‘	•a	Ό	o
	. ,i			.....
i ·., O Φ ω £	1 1	\|.<	ra	^:·=' :	₌· '	>
	ó.	o	Q	o	o	O	o
	O '	O	:o	^:,o:	o '.	O	y ,
	a	o	Í O	o	2	b' ·	^!ř . Ό
N	í*4		-	JU	-3 ;	^J.
X	T	X	n X	i X	i' ^;	III CÍ ·’ X.
	o	;Q	G	o	o.		o
		'4.	l.	•’Τ
	x: :	ÍX	-X	X	x ;	X	X
	Z	X	>z	z .	x .	X
1	1 1 i	i.;' i”	'rt : !	>rt-	'rt	'í	•'rt- ;
'1	! £	‘ £	.·>	>
	: 2	i. 0	- 0	o	0	0	^:0·
	£	c	1 £	c	c	G·'	X
’	0·	- s	i o	0	0	^; 0'	Ό
,é*.	: ,z£-			Λί	λ:	, X	>!:
	3'	3	3· .	3	3	^! 3	3
* ΐΗ	’ιΗ	•M ,		I—i		: ř-J'
	tn	tn	tP	•cn	CP	tn	•Q¹
	·. ss	rt	(0	. rt	.rt	rt	rt
	c	:-C	£'-	.C;	‘ c	. c	.c
	-	-H	Ή	''•H	H	Ή	•F+.
’ <	r-J			r-Lj.	. HH-		'-—i'
	' $’	X 07	Φ f	- Qjr	φ.	rt	rt
•	tn	tn	στ	ω '·>.	tn	tn'
'	. ^;>ý		>	>	>.
	&í	SÉ		í<	n;		X
ť i	(>.		>t '	^s S.	s.
^!i	T	i	'ý	v t	*1	Ύ.	X
	’			··.>»	X·		uS
t	o	o	O;	o	, o	o'
I	NI	N ,	NJ'	^; N	N	N	75
1	<0	ra	ra.	: rt	ta	rt	H
'1	X	X	X,	X	X	X	rt
-1	O	,O	O .	O	o	0
í&	0	:<λι .	(Λ	(Λ	trt	0	X

í	1 XL	; '—L·'		'«M		'iJ··' '
1					·>!		;x
'J	ί'Χ		•X-	-C	X.	X	X
•	i «	\|a>	:<u	Φ	Φ	o.	aa
i	‘>S	í.£	£	Έ	£	e
;.j	• Q '	íq	O	:q	a	;á	-a
·'		fuS ^:	IxA	1 kf)	tn	tň.	'4
	J.cí '	o..	P.	co	co	.cí	cí
«. )k	CO	v ·	⁽irt	to;	k	μ	cn
:(L	T-	V		pv	Γ :	Iv i!	flgr

_

CZ 299828 Bó

_ Ift _

Σ

Γ7 raΓ<.

C3 ^Jž <Ν cd co

CJ.

0' σ>

ra

Ό:

«ν

Ζ

Ο.

^'· ra' γ<g ο

ο .' <3 ζ;

c

Λ.

<Λ ra ό

ta z··

	; ¹l	í ' 1· !.. . . i
	o 9
	3
	Π» -τ-
	Ο i
^: ·;*'	-Z
1	§ i	1 ^f ,e-f i : u é ,
i. (JV :% •H· φ,· cn	ii ·, š •rl Λφ w >1 tt,	” i {! 1; &„ « 0; £0 > c- .0 - rl. O ' r—t 0' Φ- x ω; □; PSí—t· :. tt; t7 í
		—
r ;> ’ ί-	f, , >4
ο	cg.	f
.£ ra >	C- Ά' í	¥ -
' c <u	>, c. o	t? CL
o'T ' O' O £ · íara x γ P Ó	c., .5 ť :Xc a o £ n x ~ Ό ,ΪΏ ·. £	í>! ¥'g· Σ .2 * r^- y —
<b ^! .ra ;	—“—1 *·, i i	ra _rra ·;

,’W 'W @ *

Dia s ter eomerní

-19CZ 299828 B6

Test na tvorbu žlučového kamínku

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg/den)	Aplikace
Sloučenina, z přikla-	100	0,1. ·% v¹ krmení
du 9 z tabulky i(=AÍ)

2) Cíl testu

V rámci tohoto testu je studována tvorba cholesterol-žlučového kamínku u myší se sklonem k tvorbě žlučových kamínků.

3) Metodika

31. Pokusná zvířata a způsob krmení , Jakožto pokusná zvířata byli pro tento test použiti myší samečkové typu C57L (Jackson Laboratoires) s počáteční průměrnou tělesnou hmotnosti 25 až 30 g. Pokusná zvířata byla nahodile rozdělena do 4 skupin (n = 10, skupina 2 a 3 n = 15). Myší samečkové byli od začátku testu krmení za použití standardního Nager-krmiva (Altromin) (skupina 1) nebo lithogenní diety (Altromin; skupiny 2 až 4), přičemž tato dieta má následující složení:

% másla, 1,% cholesterolu, 50 % cukru, 20 % kaseinu, 0,5 % kyseliny cholové, 5 % minerálního mixu, 2,5 % vitaminového mixu, 2 % kukuřičného oleje a doplněno do 100 % kukuřičným škrobem. Pokusná zvířata byla každý týden zvážena, přičemž spotřeba krmivá byla kontinuálně měřena z rozdílu hmotností krmívá dodaného a krmivá odebraného a ze zjištěné hodnoty rozdílu byla vypočtena dávka účinné sloučeniny.

3.2. Finální zkoumání

Po 11, popřípadě 13 týdnech byla odpovídající pokusná zvířata každé skupiny usmrcena, načež jim byly vypreparovány žlučníky. Žlučové kamínky nacházející se ve vypreparovaných žlučnících byly zdokumentovány. Žlučníkové kamínky byly zváženy za účelem stanovení jejich hmotnosti a současně byly analyzovány žlučníkové kamínky a žluč za účelem stanovení jejich složení.

4) Výsledky

Skupina/ Dávka Doba testu Četnost žlučových krmlvo (mg/.kg/d). (týdny) kamínků, fn/n)

1/Normálηí krmivo 2/Lithogenní dieta	13' ii	0/19 5/15
3/Lithogenní 4/Lithogennl sloučenina Z-	dieta dieta! pfí-	13'	5/1.5
kladu 9	10Ό	13	0/10
........ ......	.. . „ _ ._p - - ......-	... ₇-........-	— ------ -

-20QZ 299828 Bó

Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu výrazně inhibují tvorbu žlučových kamínků. Tyto sloučeniny se takto hodí jak pro profylaxi, tak i pro terapii pacientů trpících tvorbou žlučových kamínků.

Dále budou uvedeny vzorce některých sloučenin z tabulky 1:

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

-21 CZ 299828 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad Al (—příklad 9 z tabulky 1) la)

ίο K roztoku 25 g (266 mmol) 2-ammopyridinu a 40 g (265 mmol) 2-nitrobenzaIdehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a takto získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se odtáhne za vakua polovina rozpouštědla a reakční směs se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Po následné rekrystalizaci ze směsi n-heptanu a ethylaeetátu v obje15 movém poměru 2:1 se získá 48,8 g (81 %) iminu.

C_l2H₉N₃O₂ (227,2), hmotové spektrum (FAB) 228,2 M+H\ lb)

K roztoku 50 g (0,54 molu) 2~pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá 250 ml n—butyllithia (15 % v hexanu) a získaná směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a po dalších 30 minutách se ochladí na teplotu

-55 °C. Potom se k reakční směsi po kapkách pozvolna přidá 77 g (0,52 molu) N,N-dimethylbenamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po tomto přidání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Po přidání 500 mí vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem horečnatým se směs odpaří za vakua a zbytek po odpaření se destiluje za hlubokého vakua.

Teplota varu: 136 °C 0,03 kPa, výtěžek: 47,5 g (47 %) ketonu,

CbHhNO (197,2), hmotové spektrum (FAB) 198,1 M+H⁺.

-22CZ 299828 B6

200 mg (0,89 molu) iminu z příkladu la) a 171 g (0,88 molu) ketonu z příkladu lb) se rozpustí v dichlormethanu za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění eduktů se směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční roztok se potom zředí 600 ml ethylacetátu a 300 ml n-heptanu. Tento roztok se potom zfíltruje přes 500 ml silíkagelu pro mžikovou chromatografií uloženého v koloně se skleněnou fritou (II) a filtrát se promyje 500 ml směsi nheptanu a ethylacetátu v objemovém poměru T.2. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 370 g surového produktu. Surový produkt je tvořen směsí všech 4 možných stereoizomerů. Dva požadované io cis-produkty lc/d se získají krystalizací z ethanolu. Za tím účelem se surový produkt rozpustí v 600 ml ethanolu a získaný roztok se ponechá po dobu dvou dnů stát při teplotě místnosti, čímž se získá 190 g produktu lc/d. Z matečného louhu může být po pěti dnech izolováno dalších 106 g produktu lc/d. Uvedené stereoizomery se vyskytují v roztoku v rovnováze. Enantiomemí pár lc/ld je špatně rozpustný v ethanolu a krystalizuje z něho, zatímco trans-enantiomemí pár je v ethanolu rozpustný.

Výtěžek: 296 g (79 %) produktu lc/ld ve formě nažloutlých krystalů.

C₂₅H₂₀N₄O₃ (424,2), hmotové spektrum (FAB) 425,1 M+H⁺.

g (153 mmol) chloridu kyseliny (-)-kamfanové (CAMCI, Fluka) se rozpustí v 500 ml methylenehloridu a získaný roztok se ochladí na teplotu 10 °C. K tomuto roztoku se potom přidá

50 ml triethylaminu. Potom se pozvolna přidá 52,3 g (123 mmol) krystalického ketonu z příkladu lc/d, přičemž se dbá toho, aby reakční teplota nepřestoupila 20 °C. Ukončení reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (asi 30 minut). Reakční roztok se potom zředí 500 ml ethylacetátu a promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfíltruje a zahustí. Organická fáze se zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lf. Tento produkt se potom odfiltruje, pri30 čemž se získá 32,5 g (44 %) produktu lf ve formě bílého pevného produktu. Matečný louh se zředí 500 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a znovu zahustí až do

......okamžiku,, kdy.znovu započne .krystalizace produktu -le.-Získá-se 32~g-(44 %)-produktu Te veformě bezbarvých krystalů.

-23CZ 299828 B6

C₃₅H₃₂N₄O₆ (604,7), hmotové spektrum (FAB) 605,3 M+H⁴.

lg) lh)

8,5 g (14,1 mmol) keto-sloučeniny z příkladu le se rozpustí ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidají 2,0 g (53 mmol) borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. pH reakční ío směsi se nastaví na hodnotu, 1 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá po dobu 30 minut pří teplotě 50 °C. Po ochlazení se pH směsi nastaví 2N NaOH do alkalické oblasti, načež se směs x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lg. Výtěžek: 3,6 g bílých krystalů. Matečný louh se znovu zahustí a může být izolována druhá frakce produktu lg. Celkový výtěžek činí

6,05 g (71 %) produktu lg. Analogickým způsobem může být zreagován produkt lf, přičemž se získá produkt lh ve formě bezbarvých krystalů. Sterochemie produktu lh byla potvrzena rentgenovou strukturní analýzou poskytující pro produkt lh následující strukturu:

-24CZ 299828 Bó

C₃sH₃₄N₄O₆ (606,7), hmotové spektrum (FAB) 607,3 M+FT.

lj)

g KOH se rozpustí v 500 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 57 g (94 mmol) derivátu kyseliny kamfanové Ig rozpuštěného v 500 ml methylenchloridu. Po dvou hodinách se roztok zpracuje vodou, přičemž se získá 44,3 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 750 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 7,5 g palladia na aktivním io uhlí (10%). Po 10 hodinách hydrogenace ustane spotřeba vodíku (spotřebováno asi 6,5 1).

Reakční roztok se zfiltruje přes silikagel a promyje 400 ml methanolu. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se získá 40 g surového produktu. Tento surový produkt může být rekrystalizován ze směsí ethylacetátu a heptanu, přičemž se získá 25,2 g produktu lí ve formě bezbarvých krystalů (68 % ve dvou stupních). Kromě toho se z matečného louhu získá 10 g amorfní frakce produktu 1 i, který má 80 až 90% čistotu.

C₂₅H₂₄N₄O (396,49), hmotnostní spektrum (FAB) 397,2 M+H\ optická otáčívost [a]²⁰D = +59° (C=l, v methylenchloridu).

lj)

GAč' OAc

8,0 g (18,8 mmol) chloridu kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové (Org.Synth.,sv.5,887) se přidá k suspenzi 8,0 g (40 mmol) kyseliny 11-aminoundekanové (Fluka) ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Výtěžek: 9,5 g (86 %) produktu lj ve formě bezbarvého oleje.

Chromatografie na tenké vrstvě, chromatografická soustava: směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:10:3, R_f = 0,8.

C₂7H₄₃NO₁₃ (589,6), hmotové spektrum (FAB) M+H¹.

-25CZ 299828 B6 lk)

g (45,8 mmol) produktu lj a 16 g (40,3 mmol) produktu lj se rozpustí ve 300 ml dimethyl5 formamidu. K získanému roztoku se přidá 20 g (61 mmol) produktu TOTU (Fluka), 7g (50 mmol) oximu (ethylester kyseliny hydroxy im i noky anooctové, Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při okolní teplotě se směs zředí 1000 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 37,1 g (95 %) produktu 1 k ve formě amorfního pevného produktu.

C5₂H₆₅N₃O₁₃ (968,1), hmotové spektrum (FAB) 968,7 M+IT.

Al (= příklad 9 z tabulky 1)

2'

OH OH

37,1 g (38,3 mmol) produktu lk se rozpustí ve 300 ml methanolu. Po přidání 3 ml IM methanolického roztoku methoxidu sodného se směs ponechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě míst20 nosti. Potom se reakční směs neutralizuje methanolem nasyceným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 24,5 g (84 %) produktu Al (=příklad 9 z tabulky 1) ve formě amorfního pevného produktu.

C₄₂H₃₅N₅O4757₅9), hmotové spektrum (FAB) 758,4 M+H⁺,

-26CZ 299828 Bó

Příklad A2 (=příklad 23 z tabulky 1) 2a)

10,0 g (25,0 mmol) produktu li a 13,5 g (50,0 mmol) kyseliny 1 l-bromundekanové (Fluka) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Potom se postupně při teplotě 0 °C přidá 15 g (45,7 mmol produktu TOTU (Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při teplotě 0 °C se reakění směs zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje to vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1, přičemž se získá 9,9 g (62 %) produktu 2a ve formě amorfního pevného produktu.

C₃6H4₃BrN₄O₂ (643,7), hmotové spektrum FAB) 643,3 M+H*.

9,87 g (15,6 mmol) produktu 2a se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu. Po přidáni 14 g (77 mmol) glukaminu (Fluka) se směs zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C. Směs se potom zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrované25 ho amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 7,3 g (65 %) produktu A2 ve formě amorfního pevného produktu.

C₄₂H_S7N₅O₇ (743,9), hmotové spektrum (FAB) 744,4 M+H⁺.

-27CZ 299828 B6

Příklad A3

3a)

g (0,43 molu) l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-pyridin-2-yI-ethanonu (připraven jako v příkladu lb, avšak za použití ethylesteru kyseliny 3,5-dimethylisoxazolylkarboxylové namísto N,N-dimethylbenzamidu), se rozpustí ve 1200 ml horkého ethanolu. K získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá 96,7 g iminu z příkladu la a reakční směs se míchá po dobu tří dnů při io teplotě místnosti. Po několika hodinách se začne vylučovat nažloutlá sraženina. Za účelem izolace reakčního produktu se vyloučeny pevný podíl odfiltruje. Získá se 118,9 g (63 %) nažloutlých krystalů majících teplotu tání 139 až 140 °C.

C₂₄H₂₁N₅O₄ (443,5), hmotové spektrum (FAB) 444,4 (M+Ff).

3b) (silně nepolární diastereomer)

117g (0,264 molu) ketonu z příkladu 3a se redukuje postupem popsaným v příkladu IgZh za 20 použití borohydridu sodného. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 jako mobilní chromatografické fáze. Získá se 76 g (65 %) silně nepolárního diasteromeru majícího teplotu tání 95 °C. Kromě toho mohou být izolována ještě malá množství dalších tří možných diastereomerů.

C₂₄H₂₃N₅O₄ (445,5), hmotové spektrum (FAB) (M+H⁺).

-28CZ 299828 B6

3c) (silně nepolární díastereomer)

44,5 g (0,1 molu) aminopropanolu z příkladu 3b se rozpustí v 1500 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 20 °C 570 ml 15% vodného roztoku chloridu titanitého. Po ukončeném přídavku se reakční směs míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek po zahuštění se extrahuje směsí dichlormethanu a vody a potom neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného, načež se nerozpustný hydroxid titanity odfiltruje. Po vysušení organické fáze a zahuštění za sníženého tlaku se zbytek po zahuštění zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití mobilní fáze tvořené ethylacetátem. Zbytek po odehnání elučního činidla vykrystalizuje při rozmíchání s diethyletherem ve formě bezbarvých krystalů. Získá se 33,2 g (80 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 115 °C.

C₂₄H₂₅N₅O₂, (415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,4 (M+H⁴).

3d) (^příklad 55 z tabulky 2)

6,2 g (0,015 molu) amino-sloučeniny z příkladu 3c (silně nepolární díastereomer, který je zase ve formě enantiomemího páru) se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethylformamidu a k získanému roztoku se za míchání přidá 6,1 g (0,015 molu) kyseliny pentaacetyl-D-gl úkonové (Org.Synth.,sv.5,887), 5,9 g produktu TOTU (Fluka), 2,1 g ethylhydroxyiminokyanoacetátu a 5,9 ml N-ethylmorfolinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.

Za účelem zpracování se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku a získaný surový produkt se extrahuje prostřednictvím směsi vody a dichlormethanu za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odehnání extrakčního činidla v rotační odparce se zbytek po odpaření chromatografuje na silikagelu za použití chroma........ tografické.mobilní-fáze tvořené-směsí ethylaeetátu-a n-heptanu v objemovém poměru 3:1'. Získají se oba možné diastereomery ve formě bezbarvých krystalů:

-29CZ 299828 B6 nepolární diastereomer: 3,9 g (31 %), teplota tání 140 °C, C40H45N5O13 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF);

polární diastereomer: 4,4 g (35 %), teplota tání 204 °C,

C₄₀H4₅N₅O_B (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF).

3e) (+ Enantiomer)

3,5 g (4,4 mmolu) nepolárního diastereomeru syntetizovaného v příkladu 3d) se zreaguje podle příkladu Al (reakční doba 1 hodina, reakční produkt je uveden v tabulce 2 jako příklad 58). Po zahuštění získaný surový produkt se rozpustí v 80 ml 0,5M methanolického roztoku chloro15 vodíku a získaný roztok se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí za sníženého tlaku a extrahuje směsí methylenchloridu a vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g (98 %) bezbarvých krystalů; získaná sloučenina se nachází v enantiomemě čisté formě (Sloupec CSP-Chiralpak AD, 250x4,6, mobilní fáze tvořená směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 10:1, čistota 99,7 %, (+)20 enantiomer), což může být prokázáno ze srovnání s enantiomerem, který rezultuje z analogické reakce polárního diastereomeru (příklad 3d).

C₂₄H₂₅N₅O₂(415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,2 (M+řF).

3f)

1,8 g (4,3 mmolu) enantiomemě čisté sloučeniny z příkladu 3e) se zreaguje analogicky jako --------_Vpříkladulk),-Získáse3,7gý86%)švětlěžhitéhoólěje. ----30 . Tin.

C₅₁H₆₆N_&Oi4 (987,1), hmotové spektrum (FAB) 987,5 (M+H^4-). 3g (=příklad 44 z tabulky 2)

3,7 g (3,8 mmolu) acetyl-s loučen iny z příkladu 3f) se deacetyluje podle příkladu Al (reakční doba 2 hodiny) a zpracuje stejným způsobem. Po chromatografn na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsi methylenchloridu, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 30:10:3 se získá 1,78 g (60 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 60 °C. C₄,H₅₆N₆O₉ (776,9),

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

20 1. Ary 1-substituo vaně propanolaminové deriváty obecného vzorce I

R¹ znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi 25 vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8)alkyl, NH2, -NH-R⁹, -N(R’)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -OH?¹², (C!-C6)-alkyl. . -_OH?(C·;^ -álRýí^Hy-fenyl/ÍCj-Cs^allčýr-CFj, (C7-<₆>^alkyRjO₂; (Č^^aikyi30 CN, (C,-C₆)-alkyl-NH₂, (Ci-C₆)-alkyl-NH-R⁹, (C,-C6)-alkyl-N(R⁹)R^l<’) (C,-C₆>alkyl_ 71 _

CL 299828 B6

CHO, (C,-C₆)-alkyl-COOH, (Ci-qj-alkyl-COOR¹¹, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R¹², -O-(CiCĎ)-alkyl-OH, —O—(Cj—C^)—alkyl—CF₃, —O—(C]—Cg)^-alkyl—NO2, —O—{Ci—Cg)—alkyl—CN, -O-(C,-C6)-alkyl-NH2, -O-(Ci-C6)-alkyl-NH-R’, -O-{C,-C6)-alkyl-N(R’)R¹⁰, -O-(C,C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C₆)-alkyl-COOH, -O-(C|-C₆)-alkyl-COOR, -O-(C,-C₆}5 alkyl-(C=O)-R¹², -N-SOjH, -SOr-CII,, -0-{C,-C₆)-alkyl-0-(Ci-C6)-alkylfenyl, (C,C₆)—alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem, io R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou cukrů, HO-SO₂-,

15 (HO)2-PO-,

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

R⁹ až R¹² znamenají nezávisle na sobě H, Cj—Cs—alkyl,

Z znamená -NH-C₀-Ci₆-alkyl-C-O~, -O-C₀-C₁₆-alky1-C-O-, 4C=O)_m-Cj-C_l6-alkyl(C=O)_n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1,

30 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

R* znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, 35 ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo.

jejich benzoanelovane deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlór, brom, jód, OH, CF₃, -NO₂, CN, (Ci-C₈)-alkoxy₇ (fcj-Og)alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R’)R^I(I, CHO, -COOH, -COOR¹', -(C=O)-R¹², (C,-C6)-alkyl40 OH, (C,-C6) -alkyl(-OH)-fenyI, (C(-C6)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkyl-NH2, (C,-C6)-alkyl-NH-R’, (Ci-Cíj-alkyl-N^R¹⁰, (C,-C6>-alkylCHO, (C,-C₆>-alkyl-COOH, (C^HIkyl-COOR¹¹, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R¹², -O-(C,C6)-alkyl-OH, -O-(Ci-C₆)-alkyl-CF₃, -O-(C,-C₆)-alkyl-NO₂, -O-(Ci-C₆}-alkyl-CN, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NH₂, -O-ýC,-C₆)-alkyl-NH~R’, -O-(C₁-C₆)-alkyl-N(R⁹)R¹⁰, -0-<C,45 C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C6)-alkyl-COOH, -O-(C,-C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6)alkyl-(C=O)-R¹², -N-SO3H, -SO₂-CH₃, -O-ÍC_l-C₆)-alkyl-O-(C_I-C₆>-alkylfenyl, (C,C₆)~alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, při- - - — čemž-uvedený cukerný zbytek; dicukemý'zbytek; trieukemý zbytek'riěbo těťřacůkěřriý žbý- 3? CZ 299828 Bó tek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSCV, (HO)₂-PCH

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

R⁹ až R¹² znamenají nezávisle na sobě H, C|-Cg-alkyl,

Z znamená —NH—Co—Ck,—alkyl—C⁼O—, —O—Co—Cio—alkyl—C⁼O—, —(C⁼O)m—Cí—Cjo—alkyl— (C=O)_n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny

10 nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1,

15 m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve 20 kterém

R^l znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou

25 nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH,

CF-}, -NO₂, CN, (Ci-C₈)-alkoxy, (C^g)-alkyl, C₃-Có-cykloalky|_s NH₂, CHO, -COOH, ocf₃,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

R³ znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO₂- (HO)₂-PO-,

35 R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

Z znamená —NH—Co—Ci^—alkyl—C⁼O—, —O—Co—Ci6—alkyl—C—O—, —(C⁼O)_m—C|—C]6—alkyl— (C=O)_n, kovalentní vazbu,

40 n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční solí s kyselinami.
4. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém

R^l znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo 50 uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (Ci-C₈)~alkylovou skupinou,

R² znamená H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂,

- Ή CZ 299828 B6

R³ znamená

Ό

HO /

OH skupin cukrů, HO-SO2-, přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných

R⁴ znamená H, methyl, F, OMe,

Z znamená -NH-C₆-Cj₂-alkyl-C=O-, -OC₆-C₁₂-alkyl-C=0-, -(C=O)_m-C₆-Ci₂-alkyl10 (C=O)„, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiění soli s kyselinami.
5. Léčiva obsahující jeden nebo více ary 1-substituováných propanolaminových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.