CZ299828B6 - Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty - Google Patents
Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299828B6 CZ299828B6 CZ20011175A CZ20011175A CZ299828B6 CZ 299828 B6 CZ299828 B6 CZ 299828B6 CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 299828 B6 CZ299828 B6 CZ 299828B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- moiety
- substituted
- cho
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 32
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical group C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000927 lithogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C(Cl)=O)CCC1(C)C(Cl)=O JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWODGXYYWBUSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(=O)CC1=CC=CC=N1 HXWODGXYYWBUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(carbamoylamino)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC1=NC=C(C(N)=O)C(N)=N1 SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DMHWYVWXXJTZIK-IXCHPVQKSA-N C(C)(=O)C([C@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)O Chemical compound C(C)(=O)C([C@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)O DMHWYVWXXJTZIK-IXCHPVQKSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102220470475 L-seryl-tRNA(Sec) kinase_C57L_mutation Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AONSJDAIZKRSQB-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)O)CCC(=O)O.NC(C(=O)O)(C)C.NC(C(=O)O)CCCC(=O)O Chemical compound NC(CC(=O)O)CCC(=O)O.NC(C(=O)O)(C)C.NC(C(=O)O)CCCC(=O)O AONSJDAIZKRSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSJAOGPZXOYGE-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N.N1(CCCCC1)C(=O)O Chemical compound NCCCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N.N1(CCCCC1)C(=O)O LNSJAOGPZXOYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O Chemical compound OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N embutramide Chemical compound OCCCC(=O)NCC(CC)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009082 embutramide Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRHVDXUJAQVNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=NOC=1C OQRHVDXUJAQVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N pinoline Chemical class C1NCCC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C12 QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Jsou popsány aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifické významy, a jejich fyziologicky prijatelné soli, jakož i léciva, která tyto deriváty obsahují jako úcinnou látku. Tato léciva jsou zejména vhodná pro snížení hladiny lipidu.
Description
Oblast techniky 5
Vynález se týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
ío Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:
- polymemí adsorpční činidla, jako například chol estery lamin,
- benzothiazepiny (WO 93/16 055), dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a
- 4-amino-2-ureidopyrimÍdin-5-karboxamid (EP 0 557 879).
Sloučeniny, které jsou strukturně a aplikačně velmi blízko sloučeninám podle vynálezu, jsou sloučeniny popsané v dokumentu EP 0 345 591.
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká aryl-substituovaných propanolaminových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená hetero35 aromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ct-C8)-alkyl, NH2, -NH-R5, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR, -(C=O)-R12, (C,-C6)-alkyl-OH, (C,C6>-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C6)-alkyl-CF3> (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-Cs)-alkyl-CN, (C,C6)-alkyl-NH2, (C,-C6)-alkyl-NH-R’, (C,-C6)-alkyl-N(R’)R10, (C,-C6)-alkyl-CHO, (C,40 C6)-alkyl-COOH, (Ci^j-alkyl-COOR11, (C,-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(Ci-C6)-alkylOH, -O-(Ci-C6)-alkyl-CF3, -O-íCi-Cebalkyl-NO,, -O-(C,-C6)-alkyl-CN, -O-(Ci-C6)' ’ alkýl-NH2, ‘-O/(C, opilky l-NH-R5, -O-(C,^6)-ilkyl-N(R’)R'‘’,'-CHCi4O6HalkylCHO, -O-CC,-C6)-alkyl-COOH, -O-(C|C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6>-alkyl-(C=O)- 1 CZ 299828 B6
R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(Ci-C6)-alkyl-O-(Cl-C6)-alkylfenyl, (C,-C6)-alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupinu cukrů,
HO-SO2~, (HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Ci-Cg-alkyl,
Z znamená -NH-<0-C16-alkyl-C=O-, -O-C0-C16-alkyl-C=O-, -(C=O)m-Ci-C]6-alkyl(C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou aryl-substituované propanolam inové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
R1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl,, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo jejich benzoanel ováné deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-Cgj-alkoxy, (Cj-Cg)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR, -(C=OhR12, (C,-C6)-alkylOH, (C,-C6)-alkyl(-OH)-fenyl, (C,-C«)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkýl-NH2> (C.-C^álkýl-NH-R9, (Ci-Q-alkykNÍR^R10, (C,-C6)-alkylCHO, (C,-C6)-alkyl-COOH, (C,-C6)-alkyl-COOR, (Ci-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -0-(0,40 C6)-alkyl-OH, -O-(C,-C6)-alkyl-CF3, -O-^-QJ-alkyl-NOj, -O-(C,-C6)-alkyl-CN,
-O-(C,-C6)-alkyl-NH2, -O-(Ci-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(Cl-C6)-alkyl-N(R’)R10, -0-(0,C6)-alkyl-CHO, -O-(C,-C6)-alkyl-COOH, -O-(C,-C6)-alkyl-COOR, -O-(C|-C6>alkyl-(C=O)-R12, -N-SOjH, -SOj-CHj, -O-(Ci-C6)-alkyl-O-(Cl-Có>-alkylfenyl, (C,Cř)-alky Ith io a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, tricukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSO2-,(HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
2CZ 299828 B6
R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Cj-Cs-alkyl,
Z znamená -NH-Co-C|6-alkyl-C=0-, -0-Co-Ci6-alkyl-C~0-, -(C=O)rnM3i-C16-alkyl5 (C=0)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, ΐΰ m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy:
R1 znamená fenyl, pyridyI, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indoly 1, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, při20 . čemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C,-C8)-alkoxy, (C,-C8)-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, NH2, CHO, -COOH, ocf3,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2- (HO)2-PO-, 30
R4 znamená H, methyl, F, OMe,
Z zn ame ná —N H—Co—C t g—a Iky I—C=O—, —O—Co—C i g—al ky 1—C—O—, —(C=O)m—C i —C i ¢-alky 1— ·.
(C=O)n, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Mimořádně výhodné jsou aryl-substituované propanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy
R' znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (C,-C8)-alkylovou skupinou,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená
přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HO-SO2R4 znamená H, methyl, F, OMe,
Z znamená -NH-C6-Ci2-alkyl-C=O-, -O-C6-Ci2-alkyl-C=O-, (C=O)m-C6-Ci2-alkyl(C=O)n, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Vynález se rovněž týká léčiv, která jako účinnou látku obsahují výše definované aryl-substituované propanolaminové deriváty.
Ve výše uvedených, heteroarylových skupinách přichází v úvahu jako heteroatomy zejména například O, S, N.
Pokud není uvedeno jinak, obsahují heteroaromatické kruhy 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, výhodně 1 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy. Pro heteroarylové skupiny uvedené ve výše uvedených definicích přichází v úvahu například thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, indol, chinolin, oxazol, izoxazol, thiazoi nebo izothiazol.
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec.
Pod pojmem cukerné zbytky se zde rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou příslušet k řadě D nebo L; k tomu patří také aminocukiy, cukrové alkoholy nebo cukrové kyseliny. Příkladmo lze uvést glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukoamin, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu galakto35 novou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktaovou.
Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Ditri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou vazbou dvou nebo více cukrů. Vazby se přitom mohou nacházet v a- nebo β-poloze. Jako příklady uvedených cukrů lze uvést laktózu, maltózu acellobiózu.
V případě, že je cukr substituován, jedná se výhodně o substituci na atomech vodíku skupiny OH cukru.
Pro hydroxy-skupiny cukrů přichází v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acety l ová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc.butyldimethylsilová skupina, benzyl idenová skupina, cyklohexyl idenová skupina nebo izopropylidenová skupina.
_ A _
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomemí formy, tzn. formy D nebo L následujících sloučenin
alanin | glycin | prolin |
5· cystein | histidin | glutamin |
kyselina asparagová | izoleucin | arginin |
kyselina glutamová | lysin | šeřin |
fenylalanin | leucin | threonín |
tryptofan | methionin | valin |
io tyroxin | asparagin | |
kyselina 2-aminoadipová | kyselina 2-aminoizomáselná | |
kyselina 3-aminoadipová | kyselina 3-aminomáselná | |
beta-alanin | kyselina 2-aminopimelová | |
kyselina 2-aminomáselná | kyselina 2,4-diaminomáselná | |
15 kyselina 4-aminomáselná | desmosin | |
kyselina píperidinová | kyselina 2,2-diaminopimelová | |
kyselina 6-aminokapronová | kyselina 2,3-diaminopropionová | |
kyselina 2-aminoheptanová | N-ethylglycin | |
2-(2~thienyl)glycin | 3-(2-thieny l)alanin | |
20 penicilamin | N-methylglycin | |
N-ethylasparagin | N-methyl izo leucin | |
hydroxy lysin | 6-N-methyllysin | |
allo-hydroxylysin | N-methylvalin | |
3-hydroxyproIÍn | norvalin | |
25 4-hydroxyprolin | norleucin | |
izodesmosín | omithin | |
allo-izoleucin | kyselina 11-aminoundekanová. |
Pod pojmem ochranné skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkční skupiny bočních řetězců aminokyselinových zbytků (viz například T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesís, 2.vyd., John Wiley and Sons, New York, 1991).
Hlavně se používají tyto ochranné skupiny aminokyselin:
terc-butyloxykarbonylová skupina (BOC),
9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z),
2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonyIová skupina(Ddz), methylová skupina, terc-butylová skupina, tritylová skupina a S-terc-butylová skupina.
Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem k tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými
- ......adičními solemi-sloučenin“ podle vynálezu“S'kyselinamijsou solí'anorganických kyšěíiri,jakými' jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p~toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté soli).
.Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích, například při aplikacích in-vtiro.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfntch formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu,
Dále použité odkazy na „sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I“ se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce Γ, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty·
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specifické sloučenině obecného vzorce Γ, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky v rozmezí od 0,1 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost aminopropanolového iontu odvozeného od dané soli.
Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodné jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, žeje kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální nebo perorální (například sublingvální) podání, i když ten nej vhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce f Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odol50 né vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulózoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
-6.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji, Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, mazivem, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále jak směsi izomerů obecného vzorce I, tak i čisté diastereomery obecného vzorce I.
Příprava ary (-substituovaných propanol aminových derivátů obecného vzorce I se provádí podle následujícího reakčního schématu:
_ 7 .
ί
Jak je zřejmé z uvedeného reakčního schématu, spočívá podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1 v tom, že R4-sub stí tuo váné iminy, ve kterých R4 má význam uvedený pro obecný vzorec Γ, se připraví z aminů typu II a aldehydů typu III. Za tím účelem se například amin
II a aldehyd III uvedou v reakci (a) jako takové nebo případně ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, toluen nebo kyselina octová, v nepřítomnosti nebo přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina p-toluensulfonová, a při teplotě 20 až 150 °C.
Keto-sloučeniny vzorce VII substituované zbytky R1 a R2, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I, se připraví způsoby popsanými v literatuře nebo způsoby, které představují modifikace uvedených způsobů. Za tím účelem se například píkolinový derivát V metaluje vhodnou bází, jakou je například n-buty llíthium, načež se uvede v reakci (b) v tetrahydrofuranu nebo v jiném vhodném rozpouštědle s odpovídajícím derivátem karboxylové kyseliny VI, jakým ' jě napříklaďálkýlámid karboxylové kýsěliňyhébó ěšťer kařbóxýlovékýsěliriý(žbytěk~X), při tép15 lotě mezi -80 a 20 °C.
CZ 299828 Bó
Sloučeniny typu VIII se získají tak, že se uvedou v reakci iminy typu IV a ketony typu VII, substituované zbytky R1, R2 a R4, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I. Tato reakce (c) může být například provedena smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla a následným zahřá5 tím nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, ethanol, toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotě 20 až 150 °C.
Racemické sloučeniny typu VIII se rozdělí (d) pomocí chirální kyseliny (například pomocí kyseliny kamfanové, kyseliny penta-acetylglukonové, kyseliny kafr-10-sutfonové, kyseliny O10 methylmandlové nebo kyseliny mléčné, na čisté diastereomery typu IX a X krystalizaci nebo chromatografíí.
Keto-sloučeniny typu IX nebo X se redukují (e) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, pomocí borohydridu sodného (NaBI-fí) nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě -30 až 40 °C na hydroxy-sloučeniny typu XI, přičemž tyto sloučeniny mohou být substituované zbytky R1, R2 a R4, které mají významy uvedené pro obecný vzorec I.
Chirální kyselina se odštěpí (f) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za bazických nebo kyselých podmínek, například v přítomnosti KOH, NaOH nebo HCI. Potom se nitro-skupina redukuje na aminovou skupinu za použití způsobů popsaných v literatuře a získají se sloučeniny typu XII se zbytky R1, R2aR4.
Amino-sloučeniny typu XII se uvedou v reakci (g) s alkyl- nebo acylzbytky R3-Z-Y, ve kterých Y znamená odlučitelnou skupinu, za použití způsobů popsaných v literatuře, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Když se jako alkyl- nebo acylzbytek použije zbytek X-Z-Y, ve kterém X znamená ochrannou skupinu, získají se meziproduktové sloučeniny, které mohou být uvedeny v reakci (h) s dalšími alkyl- a acylzbytky R3-Y za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidémie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arterio ski erotických stavů. Tyto sloučeniny mohou být také případně podávány v kombinaci se statiny, jakými jsou například simvastatín, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin.
Následující testy dokládají fármakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků
Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramídu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na+ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapal• - nénr dusíku pří teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membranóvycĚ měchýřků byla zmražená 55 střeva rozmražena na vodní lázni s teplotou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendová_ o _ na v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/l fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/l tiypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/l trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/l bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml Í M roztoku chloridu horečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou membrán řásněné vystýlky. Po 15minutovém odstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn io a supematant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supematant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použiti Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 ÍM roztoku chloridu horečnatého a lSminutové ínkubační době při teplotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supematant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4): 300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogenního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS~34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27, Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4mg podílech pří teplotě -196 °C v kapalném dusíku,
2. Inhíbice Na+-závislé absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanove30 na pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové Ínkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje ínkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto ínkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 pCi[3H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMoI), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transportní35 ho pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KCl) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. ínkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0,
Millipore, Eschbom, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v Ínkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované Ínkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukoněovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KCl). Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo), Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioakti50 vita roztoku byla změřena kapalinovým scintilaěním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly stanoveny v Na-T-P a v K-T------PrRozdiTmezřabsorpcfv Na-T-P a K-T-PpřědštávujeNá+-z'ávi'šrý transportní pódíl.J'áko lC5o . in _ byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na+-závislý transportní podíl o 50 %, vztaženo na kontrolní stanovení.
Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin 5 podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka I ukazuje naměřené hodnoty (biolog.test) inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot
ICjoNa referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC), a z příslušné testované látky.
_ 11 _ (Tabulka
i?
CZ 299828 Bó
- Π CZ 299828 Bó
Cl o .čn | VI 0) U_ | rt.· CM ď | 'črt i— 0' | ' & 00 o- | CM | 6/ · t | rt 0' | CC σι. O' | ||||
v. | X ·' | X' | *— | v | i.·. ί ” | 1 -_ - 1 !_„ | G_; | |||||
. + | r*: | + | ’-řP | * | i - | i .T | T | |||||
. ω | Š | •s | 2 | ! 5 . | .. | ; 2 | s | |||||
2 | v. | : tO | tO. | Ό ’ | .to. | rs | to. | tfy | X· | |||
,X | O · | . Ar | ,·α'' , | CM* | cr | cf | • čo | rt | ||||
rs· | to ' | 'Τ' | > so· | Ρ- | ; o | CM , | to | to | tt | to | ||
(3 | .to | rs; | 'fs '. | S | Ό· | 'C3‘ r | to ' | S- | : •'S | CO’ | ||
;;_v | ..... | |||||||||||
rt | T | ; ó | cK | 'ul' | ; O | tó' 1 | CM | γ*· | <tr·' | to | ||
rs | fS | ; Φ,. | . στ : | Gí | σ | rs. | ; 9. | rt | ||||
rt | 'Cl! | rt | Ýs | v-. | o’ | 'Oť .. | rs | •řx ' | ) ' Cl | rt’’ | ||
r< | to | .- Τ' | ' LO. ( | s. | o | ' >CM | tO | ;to | ' V' | to; | ||
ω i .u | to | 'CC - | rs. | :.Γ<· | tS | CJ | . 'O , | to | |Sf | Cs | to | |
W | '—. | v·· | 7—” | ’— | .-^*5 | |||||||
; 0 | 3 | |||||||||||
N | c | 03 | <á | SJ | ta | 33 | 33 | ,» | š | s | ▼ | |
> | P | o | Ό; · | ; o- | o | Q | . a | o | O | O | . O | o· |
Q | Λ | jl | Ul | <Λ · | 1 ' ''41· | Ul | . ulf | til· | :,«» | , Ml | ||
'd | fc | Z | z | z | ,:z | Z | ; Z | z | Z | z | Z | Z |
C | JC | rt | * Π | í | Cl? | 3 | \rt s | π | ffl; | Λί | ||
^4 | Ή | ,T; | z | : ,Ύ^ | X | T' | t; | Ξζ | ,. rr'. | s* | Z | '•Π |
trt | fw | Π ' Τ' | M>' -j» | rs, T · | rv. | PM | ||||||
□ Cff | 4'.. | O | CJ | u | CJ | Q- | 7- | CJ | O | O | d | |
IM | O ' | .o | O; | o | : o , | a | o ’ | c | •0 | ·. O | a | |
r’rt | úz | : JG | .£ | -r; | r^~ | _rr t | ' .g: | |||||
, pí· ’ | z: | r- | •c | X | s | TZ | ||||||
Cí | O- | O | . o . | O | ; Q ) | Q: : | O' | o | Q | o | ||
9. | V; | 1_ 1 | z | ’ Z | Z' | z | Τ’· 1 | z | —· | |||
Ν' | 1 O’. O ' | 3 O o | •hG . o : Ό | , í Ό, cj | ó. • o i. | i ó 9' | ! 1. O ) :0 · | .l·'· : a 9 | , 1 | f, | »1 | |
1 ' flT* | í 37; | Í l. ; , λ | 1 ,.·«· | ;O, | :Ť L’ | o | . o | Ό | ||||
- n* · Τ' | P·' TT | ΓΜ ·:. í^t; | 1 ' - | .f*» | Cm | X | '9 ' | c:- L | ;9: | |||
u | Si | : 9 | δ | • 5 | ' ,Q; | o | , 0' | o | ||||
' f' ’ | 1 | f | V | s' | ' m | |||||||
-Γ- | o | o? | a. | o | ' p | ó | ·. ó | i -L-. | 1 Os | Zs | ||
z 1 | ' o ♦ | φ | •o r | o •i | fe;· | u (' | ' 9' Ί | i 9. 1 | '9 t | |||
xrtJ | ’ i | t | í | |||||||||
0 | ||||||||||||
§ | i | •! | ||||||||||
rt | £ | : | j | |||||||||
Qí. | 3 r-4 | ť, | ||||||||||
CP | F : | |||||||||||
rtJ e d | • £ | LC , | G. | c *ř-i' fc | :C | 1 cň | ,'c | č | (0 c . 'd: | |||
3 W X | <C At , 3 Γ“^ | 1 isrl | 5 3 ; rH | 1 ď | ÍÚ • Ld 3 i—-l | .3. rd; ; | 0 •3 | Q Ld ' 3 ' LH' ' | ) 1 ř—4 | Φ u X . r-j | ||
td | o | CJ | 0 | o | u | o | o | □· | : u ; | |||
JÚ | ||||||||||||
r—1 Lí... | __x j | : .¥L. _ | ;.,<a _ | . JX.. | Sk | Ό | ir- | ... 6i.. | λ ,rt._ | |||
M | 'TT | ťt“ | ,rr, | 1“ | ' ' ř“ | T^· | CM | ''cm' ' | CM | CM-. | ||
fX | J- | ’ .z. . , |
i ς
CZ 299828 Bó
CZ 299828 Bó
Tabulka íN
cr
:. σι _. | ,·Μ7· ; | l cn | 1 I | 1 | v | ||
.5? SI | v. 1 | V | 1 1 | CM | |||
|:αα, ř-· | O j | o‘. | Ί ! | o' | |||
1 i í | X | X; | X | X | X h | *^r | .X |
1 | + | -r | : + | ' + | h | r+·' | + |
1 | 2 | Ž . | 2 | 2 | 2 | 5 | |
1 | ΤΓ | <r | v | xr | v' | ||
1 :.i | f>- | f< | s- | K*' | S-~ | < | CÍ |
fŇ.· | N- | N- | r«~ | cn | |||
12 ? | r< i | i | C- | l> | r^. | s | |
1 1 ί | |||||||
TCP | ;<F | :<jy . | Φ | c? | O; | ||
o — fll 4J | (O | ;tů; | ‘(O | to | to‘ | CO | CO- <n (X. |
r- | ,.Γ< | c- | r<- | r- | |||
i-ι trt | r*. | fS., | ň*-: | ϊ*. | |||
« US ΓΊ ΖΊ | S-*\ | <— | * | ω | |||
U \J N C > .3 | <n | .as | CB | ΐ.. στ | O | 4) | |
O ... ua | o . to | O <a | .o M . tD< | Ό; - ta | O; .. Λ0 | ..«j G | |
Ή E C £ | X | ,Z | Z . | z | Z . | 'Z: ' | ta |
8 | 8 | 8 | £ | 8 | 8 | *- 8 X | |
.· | x. | „X | X | X | X | X | |
• 'CÍ. 77\ | ΤΓ | . | «V | ||||
'5 Ě | o· | o | ;O | O‘ | •a | Ό | o |
. ,i | ..... | ||||||
i ·., O Φ ω £ | 1 1 | |.< | ra | :·=' : | =· ' | > | |
ó. | o | Q | o | o | O | o | |
O ' | O | :o | :,o: | o '. | O | y , | |
a | o | Í O | o | 2 | b' · | !ř . Ό | |
N | í*4 | - | JU | -3 ; | J. | ||
X | T | X | n X | i X | i' ; | III CÍ ·’ X. | |
o | ;Q | G | o | o. | o | ||
'4. | l. | •’Τ | |||||
x: : | ÍX | -X | X | x ; | X | X | |
Z | X | >z | z . | x . | X | ||
1 | 1 1 i | i.;' i” | 'rt : ! | >rt- | 'rt | 'í | •'rt- ; |
'1 | ! £ | ‘ £ | .·> | > | |||
: 2 | i. 0 | - 0 | o | 0 | 0 | :0· | |
£ | c | 1 £ | c | c | G·' | X | |
’ | 0· | - s | i o | 0 | 0 | ; 0' | Ό |
,é*. | : ,z£- | Λί | λ: | , X | >!: | ||
3' | 3 | 3· . | 3 | 3 | ! 3 | 3 | |
* ΐΗ | ’ιΗ | •M , | I—i | : ř-J' | |||
tn | tn | tP | •cn | CP | tn | •Q1 | |
·. ss | rt | (0 | . rt | .rt | rt | rt | |
c | :-C | £'- | .C; | ‘ c | . c | .c | |
- | -H | Ή | ''•H | H | Ή | •F+. | |
’ < | r-J | r-Lj. | . HH- | '-—i' | |||
' $’ | X 07 | Φ f | - Qjr | φ. | rt | rt | |
• | tn | tn | στ | ω '·>. | tn | tn' | |
' | . ;>ý | > | > | >. | |||
&í | SÉ | í< | n; | X | |||
ť i | (>. | >t ' | s S. | s. | |||
!i | T | i | 'ý | v t | *1 | Ύ. | X |
’ | ··.>» | X· | uS | ||||
t | o | o | O; | o | , o | o' | |
I | NI | N , | NJ' | ; N | N | N | 75 |
1 | <0 | ra | ra. | : rt | ta | rt | H |
'1 | X | X | X, | X | X | X | rt |
-1 | O | ,O | O . | O | o | 0 | |
í& | 0 | :<λι . | (Λ | (Λ | trt | 0 | X |
í | 1 XL | ; '—L·' | '«M | 'iJ··' ' | |||
1 | ·>! | ;x | |||||
'J | ί'Χ | •X- | -C | X. | X | X | |
• | i « | |a> | :<u | Φ | Φ | o. | aa |
i | ‘>S | í.£ | £ | Έ | £ | e | |
;.j | • Q ' | íq | O | :q | a | ;á | -a |
·' | fuS : | IxA | 1 kf) | tn | tň. | '4 | |
J.cí ' | o.. | P. | co | co | .cí | cí | |
«. )k | CO | v · | (irt | to; | k | μ | cn |
:(L | T- | V | pv | Γ : | Iv i! | flgr |
_
CZ 299828 Bó
_ Ift _
Σ
Γ7 raΓ<.
C3 Jž <Ν cd co
CJ.
0' σ>
ra
Ό:
«ν
Ζ
Ο.
^'· ra' γ<g ο
ο .' <3 ζ;
c
Λ.
<Λ ra ό
ta z··
; 1 l | í ' 1· !.. . . i | |
o 9 | ||
3 | ||
Π» -τ- | ||
Ο i | ||
: ·;*' | -Z | |
1 | § i | 1 f ,e-f i : u é , |
i. (JV :% •H· φ,· cn | ii ·, š •rl Λφ w >1 tt, | ” i {! 1; &„ « 0; £0 > c- .0 - rl. O ' r—t 0' Φ- x ω; □; PSí—t· :. tt; t7 í |
— | ||
r ;> ’ ί- | f, , >4 | |
ο | cg. | f |
.£ ra > | C- Ά' í | ¥ - |
' c <u | >, c. o | t? CL |
o'T ' O' O £ · íara x γ P Ó | c., .5 ť :Xc a o £ n x ~ Ό ,ΪΏ ·. £ | í>! ¥'g· Σ .2 * r- y — |
<b ! .ra ; | —“—1 *·, i i | ra rra ·; |
,’W 'W @ *
Dia s ter eomerní
-19CZ 299828 B6
Test na tvorbu žlučového kamínku
Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg/den) | Aplikace |
Sloučenina, z přikla- | 100 | 0,1. ·% v1 krmení |
du 9 z tabulky i(=AÍ) |
2) Cíl testu
V rámci tohoto testu je studována tvorba cholesterol-žlučového kamínku u myší se sklonem k tvorbě žlučových kamínků.
3) Metodika
31. Pokusná zvířata a způsob krmení , Jakožto pokusná zvířata byli pro tento test použiti myší samečkové typu C57L (Jackson Laboratoires) s počáteční průměrnou tělesnou hmotnosti 25 až 30 g. Pokusná zvířata byla nahodile rozdělena do 4 skupin (n = 10, skupina 2 a 3 n = 15). Myší samečkové byli od začátku testu krmení za použití standardního Nager-krmiva (Altromin) (skupina 1) nebo lithogenní diety (Altromin; skupiny 2 až 4), přičemž tato dieta má následující složení:
% másla, 1,% cholesterolu, 50 % cukru, 20 % kaseinu, 0,5 % kyseliny cholové, 5 % minerálního mixu, 2,5 % vitaminového mixu, 2 % kukuřičného oleje a doplněno do 100 % kukuřičným škrobem. Pokusná zvířata byla každý týden zvážena, přičemž spotřeba krmivá byla kontinuálně měřena z rozdílu hmotností krmívá dodaného a krmivá odebraného a ze zjištěné hodnoty rozdílu byla vypočtena dávka účinné sloučeniny.
3.2. Finální zkoumání
Po 11, popřípadě 13 týdnech byla odpovídající pokusná zvířata každé skupiny usmrcena, načež jim byly vypreparovány žlučníky. Žlučové kamínky nacházející se ve vypreparovaných žlučnících byly zdokumentovány. Žlučníkové kamínky byly zváženy za účelem stanovení jejich hmotnosti a současně byly analyzovány žlučníkové kamínky a žluč za účelem stanovení jejich složení.
4) Výsledky
Skupina/ Dávka Doba testu Četnost žlučových krmlvo (mg/.kg/d). (týdny) kamínků, fn/n)
1/Normálηí krmivo 2/Lithogenní dieta | 13' ii | 0/19 5/15 | |
3/Lithogenní 4/Lithogennl sloučenina Z- | dieta dieta! pfí- | 13' | 5/1.5 |
kladu 9 | 10Ό | 13 | 0/10 |
........ ...... | .. . „ _ .p - - ......- | ... 7-........- | — ------ - |
-20QZ 299828 Bó
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu výrazně inhibují tvorbu žlučových kamínků. Tyto sloučeniny se takto hodí jak pro profylaxi, tak i pro terapii pacientů trpících tvorbou žlučových kamínků.
Dále budou uvedeny vzorce některých sloučenin z tabulky 1:
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
-21 CZ 299828 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al (—příklad 9 z tabulky 1) la)
ίο K roztoku 25 g (266 mmol) 2-ammopyridinu a 40 g (265 mmol) 2-nitrobenzaIdehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a takto získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se odtáhne za vakua polovina rozpouštědla a reakční směs se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Po následné rekrystalizaci ze směsi n-heptanu a ethylaeetátu v obje15 movém poměru 2:1 se získá 48,8 g (81 %) iminu.
Cl2H9N3O2 (227,2), hmotové spektrum (FAB) 228,2 M+H\ lb)
K roztoku 50 g (0,54 molu) 2~pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá 250 ml n—butyllithia (15 % v hexanu) a získaná směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a po dalších 30 minutách se ochladí na teplotu
-55 °C. Potom se k reakční směsi po kapkách pozvolna přidá 77 g (0,52 molu) N,N-dimethylbenamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po tomto přidání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Po přidání 500 mí vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem horečnatým se směs odpaří za vakua a zbytek po odpaření se destiluje za hlubokého vakua.
Teplota varu: 136 °C 0,03 kPa, výtěžek: 47,5 g (47 %) ketonu,
CbHhNO (197,2), hmotové spektrum (FAB) 198,1 M+H+.
-22CZ 299828 B6
200 mg (0,89 molu) iminu z příkladu la) a 171 g (0,88 molu) ketonu z příkladu lb) se rozpustí v dichlormethanu za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění eduktů se směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční roztok se potom zředí 600 ml ethylacetátu a 300 ml n-heptanu. Tento roztok se potom zfíltruje přes 500 ml silíkagelu pro mžikovou chromatografií uloženého v koloně se skleněnou fritou (II) a filtrát se promyje 500 ml směsi nheptanu a ethylacetátu v objemovém poměru T.2. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 370 g surového produktu. Surový produkt je tvořen směsí všech 4 možných stereoizomerů. Dva požadované io cis-produkty lc/d se získají krystalizací z ethanolu. Za tím účelem se surový produkt rozpustí v 600 ml ethanolu a získaný roztok se ponechá po dobu dvou dnů stát při teplotě místnosti, čímž se získá 190 g produktu lc/d. Z matečného louhu může být po pěti dnech izolováno dalších 106 g produktu lc/d. Uvedené stereoizomery se vyskytují v roztoku v rovnováze. Enantiomemí pár lc/ld je špatně rozpustný v ethanolu a krystalizuje z něho, zatímco trans-enantiomemí pár je v ethanolu rozpustný.
Výtěžek: 296 g (79 %) produktu lc/ld ve formě nažloutlých krystalů.
C25H20N4O3 (424,2), hmotové spektrum (FAB) 425,1 M+H+.
g (153 mmol) chloridu kyseliny (-)-kamfanové (CAMCI, Fluka) se rozpustí v 500 ml methylenehloridu a získaný roztok se ochladí na teplotu 10 °C. K tomuto roztoku se potom přidá
50 ml triethylaminu. Potom se pozvolna přidá 52,3 g (123 mmol) krystalického ketonu z příkladu lc/d, přičemž se dbá toho, aby reakční teplota nepřestoupila 20 °C. Ukončení reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (asi 30 minut). Reakční roztok se potom zředí 500 ml ethylacetátu a promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfíltruje a zahustí. Organická fáze se zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lf. Tento produkt se potom odfiltruje, pri30 čemž se získá 32,5 g (44 %) produktu lf ve formě bílého pevného produktu. Matečný louh se zředí 500 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a znovu zahustí až do
......okamžiku,, kdy.znovu započne .krystalizace produktu -le.-Získá-se 32~g-(44 %)-produktu Te veformě bezbarvých krystalů.
-23CZ 299828 B6
C35H32N4O6 (604,7), hmotové spektrum (FAB) 605,3 M+H4.
lg) lh)
8,5 g (14,1 mmol) keto-sloučeniny z příkladu le se rozpustí ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidají 2,0 g (53 mmol) borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. pH reakční ío směsi se nastaví na hodnotu, 1 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá po dobu 30 minut pří teplotě 50 °C. Po ochlazení se pH směsi nastaví 2N NaOH do alkalické oblasti, načež se směs x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu lg. Výtěžek: 3,6 g bílých krystalů. Matečný louh se znovu zahustí a může být izolována druhá frakce produktu lg. Celkový výtěžek činí
6,05 g (71 %) produktu lg. Analogickým způsobem může být zreagován produkt lf, přičemž se získá produkt lh ve formě bezbarvých krystalů. Sterochemie produktu lh byla potvrzena rentgenovou strukturní analýzou poskytující pro produkt lh následující strukturu:
-24CZ 299828 Bó
C3sH34N4O6 (606,7), hmotové spektrum (FAB) 607,3 M+FT.
lj)
g KOH se rozpustí v 500 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 57 g (94 mmol) derivátu kyseliny kamfanové Ig rozpuštěného v 500 ml methylenchloridu. Po dvou hodinách se roztok zpracuje vodou, přičemž se získá 44,3 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 750 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 7,5 g palladia na aktivním io uhlí (10%). Po 10 hodinách hydrogenace ustane spotřeba vodíku (spotřebováno asi 6,5 1).
Reakční roztok se zfiltruje přes silikagel a promyje 400 ml methanolu. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se získá 40 g surového produktu. Tento surový produkt může být rekrystalizován ze směsí ethylacetátu a heptanu, přičemž se získá 25,2 g produktu lí ve formě bezbarvých krystalů (68 % ve dvou stupních). Kromě toho se z matečného louhu získá 10 g amorfní frakce produktu 1 i, který má 80 až 90% čistotu.
C25H24N4O (396,49), hmotnostní spektrum (FAB) 397,2 M+H\ optická otáčívost [a]20D = +59° (C=l, v methylenchloridu).
lj)
GAč' OAc
8,0 g (18,8 mmol) chloridu kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové (Org.Synth.,sv.5,887) se přidá k suspenzi 8,0 g (40 mmol) kyseliny 11-aminoundekanové (Fluka) ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Výtěžek: 9,5 g (86 %) produktu lj ve formě bezbarvého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě, chromatografická soustava: směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:10:3, Rf = 0,8.
C27H43NO13 (589,6), hmotové spektrum (FAB) M+H1.
-25CZ 299828 B6 lk)
g (45,8 mmol) produktu lj a 16 g (40,3 mmol) produktu lj se rozpustí ve 300 ml dimethyl5 formamidu. K získanému roztoku se přidá 20 g (61 mmol) produktu TOTU (Fluka), 7g (50 mmol) oximu (ethylester kyseliny hydroxy im i noky anooctové, Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při okolní teplotě se směs zředí 1000 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 37,1 g (95 %) produktu 1 k ve formě amorfního pevného produktu.
C52H65N3O13 (968,1), hmotové spektrum (FAB) 968,7 M+IT.
Al (= příklad 9 z tabulky 1)
2'
OH OH
37,1 g (38,3 mmol) produktu lk se rozpustí ve 300 ml methanolu. Po přidání 3 ml IM methanolického roztoku methoxidu sodného se směs ponechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě míst20 nosti. Potom se reakční směs neutralizuje methanolem nasyceným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografii za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 24,5 g (84 %) produktu Al (=příklad 9 z tabulky 1) ve formě amorfního pevného produktu.
C42H35N5O475759), hmotové spektrum (FAB) 758,4 M+H+,
-26CZ 299828 Bó
Příklad A2 (=příklad 23 z tabulky 1) 2a)
10,0 g (25,0 mmol) produktu li a 13,5 g (50,0 mmol) kyseliny 1 l-bromundekanové (Fluka) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Potom se postupně při teplotě 0 °C přidá 15 g (45,7 mmol produktu TOTU (Fluka) a 17 ml (150 mmol) produktu NEM (4-ethylmorfolin). Po jedné hodině při teplotě 0 °C se reakění směs zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje to vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1, přičemž se získá 9,9 g (62 %) produktu 2a ve formě amorfního pevného produktu.
C36H43BrN4O2 (643,7), hmotové spektrum FAB) 643,3 M+H*.
9,87 g (15,6 mmol) produktu 2a se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu. Po přidáni 14 g (77 mmol) glukaminu (Fluka) se směs zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C. Směs se potom zředí 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrované25 ho amoniaku v objemovém poměru 30:5:1, přičemž se získá 7,3 g (65 %) produktu A2 ve formě amorfního pevného produktu.
C42HS7N5O7 (743,9), hmotové spektrum (FAB) 744,4 M+H+.
-27CZ 299828 B6
Příklad A3
3a)
g (0,43 molu) l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-pyridin-2-yI-ethanonu (připraven jako v příkladu lb, avšak za použití ethylesteru kyseliny 3,5-dimethylisoxazolylkarboxylové namísto N,N-dimethylbenzamidu), se rozpustí ve 1200 ml horkého ethanolu. K získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá 96,7 g iminu z příkladu la a reakční směs se míchá po dobu tří dnů při io teplotě místnosti. Po několika hodinách se začne vylučovat nažloutlá sraženina. Za účelem izolace reakčního produktu se vyloučeny pevný podíl odfiltruje. Získá se 118,9 g (63 %) nažloutlých krystalů majících teplotu tání 139 až 140 °C.
C24H21N5O4 (443,5), hmotové spektrum (FAB) 444,4 (M+Ff).
3b) (silně nepolární diastereomer)
117g (0,264 molu) ketonu z příkladu 3a se redukuje postupem popsaným v příkladu IgZh za 20 použití borohydridu sodného. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 jako mobilní chromatografické fáze. Získá se 76 g (65 %) silně nepolárního diasteromeru majícího teplotu tání 95 °C. Kromě toho mohou být izolována ještě malá množství dalších tří možných diastereomerů.
C24H23N5O4 (445,5), hmotové spektrum (FAB) (M+H+).
-28CZ 299828 B6
3c) (silně nepolární díastereomer)
44,5 g (0,1 molu) aminopropanolu z příkladu 3b se rozpustí v 1500 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 20 °C 570 ml 15% vodného roztoku chloridu titanitého. Po ukončeném přídavku se reakční směs míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek po zahuštění se extrahuje směsí dichlormethanu a vody a potom neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného, načež se nerozpustný hydroxid titanity odfiltruje. Po vysušení organické fáze a zahuštění za sníženého tlaku se zbytek po zahuštění zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití mobilní fáze tvořené ethylacetátem. Zbytek po odehnání elučního činidla vykrystalizuje při rozmíchání s diethyletherem ve formě bezbarvých krystalů. Získá se 33,2 g (80 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 115 °C.
C24H25N5O2, (415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,4 (M+H4).
3d) (^příklad 55 z tabulky 2)
6,2 g (0,015 molu) amino-sloučeniny z příkladu 3c (silně nepolární díastereomer, který je zase ve formě enantiomemího páru) se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethylformamidu a k získanému roztoku se za míchání přidá 6,1 g (0,015 molu) kyseliny pentaacetyl-D-gl úkonové (Org.Synth.,sv.5,887), 5,9 g produktu TOTU (Fluka), 2,1 g ethylhydroxyiminokyanoacetátu a 5,9 ml N-ethylmorfolinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.
Za účelem zpracování se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku a získaný surový produkt se extrahuje prostřednictvím směsi vody a dichlormethanu za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odehnání extrakčního činidla v rotační odparce se zbytek po odpaření chromatografuje na silikagelu za použití chroma........ tografické.mobilní-fáze tvořené-směsí ethylaeetátu-a n-heptanu v objemovém poměru 3:1'. Získají se oba možné diastereomery ve formě bezbarvých krystalů:
-29CZ 299828 B6 nepolární diastereomer: 3,9 g (31 %), teplota tání 140 °C, C40H45N5O13 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF);
polární diastereomer: 4,4 g (35 %), teplota tání 204 °C,
C40H45N5OB (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+FF).
3e) (+ Enantiomer)
3,5 g (4,4 mmolu) nepolárního diastereomeru syntetizovaného v příkladu 3d) se zreaguje podle příkladu Al (reakční doba 1 hodina, reakční produkt je uveden v tabulce 2 jako příklad 58). Po zahuštění získaný surový produkt se rozpustí v 80 ml 0,5M methanolického roztoku chloro15 vodíku a získaný roztok se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí za sníženého tlaku a extrahuje směsí methylenchloridu a vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g (98 %) bezbarvých krystalů; získaná sloučenina se nachází v enantiomemě čisté formě (Sloupec CSP-Chiralpak AD, 250x4,6, mobilní fáze tvořená směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 10:1, čistota 99,7 %, (+)20 enantiomer), což může být prokázáno ze srovnání s enantiomerem, který rezultuje z analogické reakce polárního diastereomeru (příklad 3d).
C24H25N5O2(415,5), hmotové spektrum (FAB) 416,2 (M+řF).
3f)
1,8 g (4,3 mmolu) enantiomemě čisté sloučeniny z příkladu 3e) se zreaguje analogicky jako --------Vpříkladulk),-Získáse3,7gý86%)švětlěžhitéhoólěje. ----30 . Tin.
C51H66N&Oi4 (987,1), hmotové spektrum (FAB) 987,5 (M+H4-). 3g (=příklad 44 z tabulky 2)
3,7 g (3,8 mmolu) acetyl-s loučen iny z příkladu 3f) se deacetyluje podle příkladu Al (reakční doba 2 hodiny) a zpracuje stejným způsobem. Po chromatografn na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsi methylenchloridu, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 30:10:3 se získá 1,78 g (60 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 60 °C. C4,H56N6O9 (776,9),
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY20 1. Ary 1-substituo vaně propanolaminové deriváty obecného vzorce IR1 znamená fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až třemi 25 vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R’)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -OH?12, (C!-C6)-alkyl. . -OH?(C·;^ -álRýí^Hy-fenyl/ÍCj-Cs^allčýr-CFj, (C7-<6>^alkyRjO2; (Č^^aikyi30 CN, (C,-C6)-alkyl-NH2, (Ci-C6)-alkyl-NH-R9, (C,-C6)-alkyl-N(R9)Rl<’) (C,-C6>alkyl_ 71 _CL 299828 B6CHO, (C,-C6)-alkyl-COOH, (Ci-qj-alkyl-COOR11, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -O-(CiCĎ)-alkyl-OH, —O—(Cj—C^)—alkyl—CF3, —O—(C]—Cg)-alkyl—NO2, —O—{Ci—Cg)—alkyl—CN, -O-(C,-C6)-alkyl-NH2, -O-(Ci-C6)-alkyl-NH-R’, -O-{C,-C6)-alkyl-N(R’)R10, -O-(C,C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C6)-alkyl-COOH, -O-(C|-C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6}5 alkyl-(C=O)-R12, -N-SOjH, -SOr-CII,, -0-{C,-C6)-alkyl-0-(Ci-C6)-alkylfenyl, (C,C6)—alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno, fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem, io R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou cukrů, HO-SO2-,15 (HO)2-PO-,R4 znamená H, methyl, F, OMe,R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, Cj—Cs—alkyl,Z znamená -NH-C0-Ci6-alkyl-C-O~, -O-C0-C16-alky1-C-O-, 4C=O)m-Cj-Cl6-alkyl(C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1,30 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR* znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, 35 ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl nebo.jejich benzoanelovane deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlór, brom, jód, OH, CF3, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy7 (fcj-Og)alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R’)RI(I, CHO, -COOH, -COOR1', -(C=O)-R12, (C,-C6)-alkyl40 OH, (C,-C6) -alkyl(-OH)-fenyI, (C(-C6)-alkyl-CF3, (C,-C6)-alkyl-NO2, (C,-C6)-alkylCN, (C,-C6)-alkyl-NH2, (C,-C6)-alkyl-NH-R’, (Ci-Cíj-alkyl-N^R10, (C,-C6>-alkylCHO, (C,-C6>-alkyl-COOH, (C^HIkyl-COOR11, (C,-C6) -alkyl-(C=O)-R12, -O-(C,C6)-alkyl-OH, -O-(Ci-C6)-alkyl-CF3, -O-(C,-C6)-alkyl-NO2, -O-(Ci-C6}-alkyl-CN, -O-(C1-C6)-alkyl-NH2, -O-ýC,-C6)-alkyl-NH~R’, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -0-<C,45 C6)-alkyl-CHO, -O-(C|-C6)-alkyl-COOH, -O-(C,-C6)-alkyl-COOR, -O-(C,-C6)alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-ÍCl-C6)-alkyl-O-(CI-C6>-alkylfenyl, (C,C6)~alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,R znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, trieukemý zbytek nebo tetracukemý zbytek, při- - - — čemž-uvedený cukerný zbytek; dicukemý'zbytek; trieukemý zbytek'riěbo těťřacůkěřriý žbý- 3? CZ 299828 Bó tek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupin cukrů, HOSCV, (HO)2-PCHR4 znamená H, methyl, F, OMe,R9 až R12 znamenají nezávisle na sobě H, C|-Cg-alkyl,Z znamená —NH—Co—Ck,—alkyl—C=O—, —O—Co—Cio—alkyl—C=O—, —(C=O)m—Cí—Cjo—alkyl— (C=O)n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny10 nebo zbytek diaminokyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1,15 m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve 20 kterémRl znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou25 nebo dvakrát substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH,CF-}, -NO2, CN, (Ci-C8)-alkoxy, (C^g)-alkyl, C3-Có-cykloalky|s NH2, CHO, -COOH, ocf3,R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,R3 znamená cukerný zbytek, dicukemý zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukemý zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2- (HO)2-PO-,35 R4 znamená H, methyl, F, OMe,Z znamená —NH—Co—Ci^—alkyl—C=O—, —O—Co—Ci6—alkyl—C—O—, —(C=O)m—C|—C]6—alkyl— (C=O)n, kovalentní vazbu,40 n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční solí s kyselinami.
- 4. Aryl-substituované propanolaminové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterémRl znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo 50 uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, (Ci-C8)~alkylovou skupinou,R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,- Ή CZ 299828 B6R3 znamenáΌHO /OH skupin cukrů, HO-SO2-, přičemž cukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochrannýchR4 znamená H, methyl, F, OMe,Z znamená -NH-C6-Cj2-alkyl-C=O-, -OC6-C12-alkyl-C=0-, -(C=O)m-C6-Ci2-alkyl10 (C=O)„, n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiění soli s kyselinami.
- 5. Léčiva obsahující jeden nebo více ary 1-substituováných propanolaminových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19845405A DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011175A3 CZ20011175A3 (cs) | 2001-07-11 |
CZ299828B6 true CZ299828B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=7883186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011175A CZ299828B6 (cs) | 1998-10-02 | 1999-09-18 | Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6245744B1 (cs) |
EP (1) | EP1117645B1 (cs) |
JP (1) | JP3794618B2 (cs) |
KR (1) | KR100600425B1 (cs) |
CN (1) | CN1135223C (cs) |
AR (1) | AR021844A1 (cs) |
AT (1) | ATE266005T1 (cs) |
AU (1) | AU757871B2 (cs) |
BR (1) | BR9915967A (cs) |
CA (1) | CA2345369C (cs) |
CZ (1) | CZ299828B6 (cs) |
DE (2) | DE19845405C2 (cs) |
DK (1) | DK1117645T3 (cs) |
ES (1) | ES2219110T3 (cs) |
HK (1) | HK1040708B (cs) |
HU (1) | HU228987B1 (cs) |
ID (1) | ID27762A (cs) |
PL (1) | PL347107A1 (cs) |
PT (1) | PT1117645E (cs) |
RU (1) | RU2226532C2 (cs) |
TR (1) | TR200100894T2 (cs) |
WO (1) | WO2000020392A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200102588B (cs) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19845406C2 (de) * | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DK1345895T3 (da) * | 2000-12-21 | 2007-05-07 | Sanofi Aventis Deutschland | Hidtil ukendt diphenylazetidioner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til behandling af lipidstofskifteforstyrrelser |
JP2005501861A (ja) * | 2001-08-22 | 2005-01-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用 |
HUP0401908A2 (hu) * | 2001-08-22 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arilszubsztituált propanolaminszármazékokat tartalmazó kombinációs készítmények, alkalmazásuk és előállítási eljárásuk |
HUP0401564A3 (en) | 2001-08-31 | 2008-05-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Diaryl cycloalkyl derivatives, the use thereof as ppar activators and pharmaceutical compositions containing thereof |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7399777B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7078404B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10219987A1 (de) * | 2002-05-03 | 2004-04-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung |
US7161008B2 (en) * | 2002-05-03 | 2007-01-09 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them |
US7049341B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
KR20050025345A (ko) * | 2002-07-12 | 2005-03-14 | 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 | 헤테로사이클릭으로 치환된 벤조일우레아, 이들의제조방법 및 약제로서 이의 용도 |
US20040157922A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) * | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) * | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7196114B2 (en) * | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7501440B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
US7008957B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094800B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) * | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7402674B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
RU2008112198A (ru) | 2005-09-29 | 2009-10-10 | Санофи-Авентис (Fr) | Производные фенил-1,2,4-оксадиазолона, способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств |
DK2383271T3 (da) * | 2006-03-13 | 2013-10-07 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101855228B (zh) * | 2007-09-11 | 2012-10-24 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
US8476261B2 (en) | 2007-09-12 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007063671A1 (de) * | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US20100311026A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Tomes Jennifer E | Catheter Tray, Packaging System, and Associated Methods |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
FR2940282B1 (fr) * | 2008-12-19 | 2010-12-03 | Arkema France | Procede d'ammonolyse de l'acide 11-bromoundecanoique |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
KR101748891B1 (ko) * | 2009-03-11 | 2017-06-19 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Gsk-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론 |
CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
JP2013506635A (ja) | 2009-10-02 | 2013-02-28 | サノフイ | 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのsglt−1/sglt−2阻害剤活性を有する化合物の使用 |
US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
MX382960B (es) | 2011-10-28 | 2025-03-13 | Shire Human Genetic Therapies | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica. |
MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
CN108863836B (zh) * | 2018-06-27 | 2019-10-08 | 江南大学 | 一种松香基葡萄糖表面活性剂及其应用 |
KR20210137466A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-17 | 미룸 파마슈티컬스, 인크. | 담즙정체성 간 질환을 갖는 소아 대상체에서 성장을 증가시키는 방법 |
US11087448B2 (en) * | 2019-05-30 | 2021-08-10 | Kyocera Document Solutions Inc. | Apparatus, method, and non-transitory recording medium for a document fold determination based on the change point block detection |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0345591A1 (de) * | 1988-06-10 | 1989-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Propanolaminderivate |
WO1993016055A1 (en) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds |
EP0557879A1 (de) * | 1992-02-22 | 1993-09-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1194273A3 (ru) * | 1981-02-09 | 1985-11-23 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени пирбутерола или его аналогов |
AUPO565997A0 (en) * | 1997-03-17 | 1997-04-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
PT869121E (pt) | 1997-04-04 | 2004-10-29 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de propanolamina hipolipidemicos |
-
1998
- 1998-10-02 DE DE19845405A patent/DE19845405C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-18 CZ CZ20011175A patent/CZ299828B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 AU AU59795/99A patent/AU757871B2/en not_active Ceased
- 1999-09-18 DE DE59909418T patent/DE59909418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 ES ES99970083T patent/ES2219110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 RU RU2001111817/04A patent/RU2226532C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 PL PL99347107A patent/PL347107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-18 DK DK99970083T patent/DK1117645T3/da active
- 1999-09-18 CN CNB99811619XA patent/CN1135223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 EP EP99970083A patent/EP1117645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 TR TR2001/00894T patent/TR200100894T2/xx unknown
- 1999-09-18 ID IDW20010738A patent/ID27762A/id unknown
- 1999-09-18 AT AT99970083T patent/ATE266005T1/de active
- 1999-09-18 CA CA002345369A patent/CA2345369C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 HU HU0103877A patent/HU228987B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 BR BR9915967-8A patent/BR9915967A/pt active Search and Examination
- 1999-09-18 PT PT99970083T patent/PT1117645E/pt unknown
- 1999-09-18 KR KR1020017004121A patent/KR100600425B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 HK HK02102340.1A patent/HK1040708B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 JP JP2000574509A patent/JP3794618B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 WO PCT/EP1999/006931 patent/WO2000020392A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 AR ARP990104959A patent/AR021844A1/es unknown
- 1999-10-01 US US09/410,084 patent/US6245744B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-29 ZA ZA200102588A patent/ZA200102588B/xx unknown
- 2001-04-13 US US09/833,676 patent/US6566340B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-01 US US09/985,149 patent/US6569835B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-27 US US10/351,317 patent/US6897198B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0345591A1 (de) * | 1988-06-10 | 1989-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Propanolaminderivate |
WO1993016055A1 (en) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds |
EP0557879A1 (de) * | 1992-02-22 | 1993-09-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299828B6 (cs) | Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty | |
JP6947644B2 (ja) | 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
CA2661166C (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
CA2924318C (en) | Crystalline solvates and complexes of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes | |
JP3374129B2 (ja) | ベンゾチエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 | |
CZ20013610A3 (cs) | Deriváty 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidu, substituované cukernými zbytky, způsob jejich přípravy, léčebné prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití | |
CZ311199A3 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
CZ102598A3 (cs) | Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
HU226688B1 (hu) | Szubsztituált 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-il-amino)-propanol-származékok, eljárás az elõállításukra, alkalmazásuk és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CZ45897A3 (en) | Novel n-substituted naphthocondensated lactams | |
JP5599519B2 (ja) | キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
JP2013545760A (ja) | キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
HUP0103570A2 (hu) | Epesavakhoz kapcsolt propanolaminszármazékok lipidanyagcsere-zavarok kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
CN101468976B (zh) | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 | |
MXPA01003206A (es) | Derivados de propanolamina aril-sustituidos, su preparacion, productos farmaceuticos que los comprenden y su uso | |
TW201211059A (en) | C-aryl glucoside derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof | |
HK1163109B (en) | Bicyclic derivatives of morphine-6-glucuronide, process for their preparation and their application in therapy | |
CZ20011151A3 (cs) | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150918 |