JP5599519B2 - キノリン誘導体化合物、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を製造する方法を提供しようとする。
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む胃腸管運動障害疾患予防または治療用薬学組成物を提供しようとする。
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む組成物の胃腸管運動障害疾患予防または治療用途を提供しようとする。
本発明は、キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を用いて胃腸管運動障害疾患を予防または治療する方法を提供しようとする。
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルである。
本発明は、前記化学式2で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物をすべて含むことができる。
(S)−4−オキソ−4−(1,2,9,10−テトラメトキシ−4,5,6a,7−テトラヒドロ−ジベンゾ[de,g]キノリン−6−イル)−酪酸エチルエステル((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、
XはCl、BrまたはIであり、
*は不斉炭素を示す。
[反応式1]
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、
XはCl、BrまたはIであり、
*は不斉炭素を示す。
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルである。
(S)−4−オキソ−4−(1,2,9,10−テトラメトキシ−4,5,6a,7−テトラヒドロ−ジベンゾ[de,g]キノリン−6−イル)−酪酸エチルエステル((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)
(S)−4−オキソ−4−(1,2,9,10−テトラメトキシ−4,5,6a,7−テトラヒドロ−ジベンゾ[de,g]キノリン−6−イル)−酪酸エチルエステル((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethyoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)の製造
IR (KBr): νmax=3388,2945,1667,1517,1461,1254,1030,676cm-1;
UVλmax(MeOH)nm(logε): 216 (3.75), 232 (2.75), 245 (3.12), 279 (4.42), 299 (4.80), 311 (4.27);
CD (MeOH)λmax
(Δε)216(+22.4),238(+12.4),243(+8.2),263(+4.3),279(-12.8),299(+15.7)nm;
FAB-MS:m/z=492[M+Na]+;
HR-FAB-MS:m/z=492.1995[M+Na]+(calcd.forC26H31NNaO7:492.1998);
1H-NMR(CD3OD,500MHz):1.23(t,3H), 2.64(m,2H), 2.65(m,2H), 2.74(m,1H), 2.80(t,1H), 3.06(dd,1H), 3.23(m,1H), 3.28(m,1H), 3.64(d,1H), 3.64(s,3H), 3.89(s,3H), 3.90(s,3H), 3.93(s,3H), 6.60(s,1H), 4.11(q,2H), 6.60(s,1H), 6.79(s,1H), 8.09(s,1H);
13C-NMR(CD3OD,125MHz):14.3, 27.5, 29.5, 29.5, 32.2, 53.2, 56.1(×2), 56.2(×2), 60.5, 60.9, 110.3, 111.1, 111.8, 121.5, 123.9, 127.1, 127.5, 129.5, 145.3, 148.2, 148.8, 153.5, 172.7, 176.4
胃腸管運動を阻害しかつ哺乳類の消化管壁から発見されるドーパミン−D2受容体に対する本発明の化合物の結合力を、親和度を知っている放射性標識の特定物質の受容体結合を阻害する度合いを測定して確認した。実験方法は、文献[Heys G et al. Mol Endocrinol. 6:920, 1992]および文献[Grandy DK et al. Proc Natl Acad Sci USA. 86:9762, 1989]に記載された方法によって行った。
ヒトのドーパミンD2S遺伝子を移植したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞150μgをトリス塩酸緩衝液(50nM Tris−HCl、pH7.4、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2)にトリツムスピペロン([3H]Spiperon[NEN、250uCi])0.16nMおよび前記ドーパミン受容体に対する親和度を調べようとする実施例の化合物10μMと共に分注して25℃で120分間反応させた。反応が終わった後、Whatman GF/Bフィルター(unifilter−96、Lot:6005177、PerkinElmer)で濾過して結合型の受容体を分離した。分離された前記結合型の受容体をトリス塩酸緩衝液で3回洗浄した。その後、シンチレーションカクテル(Lot:03999、Fluka)10mLを添加し、16時間以上反応させた後、受容体と結合したトリツムスピペロンの量を計算するために、β−カウンター(pakcard)を用いて放射線量を測定した。非特異的結合値を算出するために、0.16nMのトリツムスピペロンに10μMのハロペリドール(haloperidol)(H1512、Sigma)を添加して測定した値を用いた。実験を2回繰り返し行った。下記式1を用いて受容体親和度を算出し、その平均を下記表1に示した。
[式1]
受容体親和度(%)={(全CPM−非特異的結合CPM−本発明の化合物の添加後に残っているトリツムスピペロンによるCPM)/(全CPM−非特異的結合CPM)}×100
(CPM:counter per minute)
効能剤が胃順応度を増加させることが可能なセロトニン−1A受容体に対する本発明の化合物の親和度を測定した。
ヒトのドーパミン5−HT1A受容体を移植(transfection)したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞150μgをトリス塩酸緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2)で濃度1.5nMの[3H]8−OH−DPATおよび実施例の化合物10μMと共に37℃で1時間30分培養した。培養が終わった後、Whatman GF/Bフィルター(unifilter−96、Lot:6005177、PerkinElmer)で濾過して結合型の受容体を分離した。分離された前記結合型の受容体を5mLのトリス−塩酸緩衝液で3回洗浄した。その後、シンチレーションカクテル(Lot:03999、Fluka)10mLを添加し、16時間以上反応させた後、受容体と結合した[3H]8−OH−DPATの量を計算するためにβ−カウンター(pakcard)を用いて放射線量を測定した。
非特異的結合値を算出するために、1.5nMの[3H]8−OH−DPATに10μMのメテルゴリン(metergoline)を添加した後に測定した値を用いた。実験を2回繰り返し行った。式2を用いて受容体親和度を算出し、その平均を下記表2に示した。
[式2]
受容体親和度(%)={(全CPM−非特異的結合CPM−本発明の化合物の添加による残っている[3H]8−OH−DPATによるCPM)/(全CPM−非特異的結合CPM)}×100
効能剤が胃腸弛緩効果を示し且つ機能性消化不良患者の胃順応障害を緩和させることができると知られているセロトニン−1B受容体に対する本発明の化合物の親和度を測定した。
ウェル当り175±25gの雄ウィスター系ラット(Wister rat)から分離した大脳皮質部の細胞膜4mgをトリス−塩酸緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2)で濃度10pMのヨード125シアノピンドロール([125I]cyanopindolol、PerkinElmer、100uCi)および親和度を調べようとする本発明の化合物10μMと共に37℃で1時間30分培養した。培養が終わった後、Whatman GF/Bフィルター(unifilter−96、Lot:6005177、PerkinElmer)で濾過して結合型の受容体を分離した。分離された前記結合型の受容体を5mLのトリス−塩酸緩衝液で3回洗浄した。その後、シンチレーションカクテル(Lot:03999、Fluka)10mLを添加し、16時間以上反応させた後、受容体と結合したヨード125シアノピンロドールの量を計算するために、β−カウンター(pakcard)を用いて放射線量を測定した。
非特異的結合値を算出するために、10pMのヨード125シアノピンドロールに10μMのセロトニン(H9523、Sigma)を添加した後に測定した値を用いた。実験を2回繰り返し行った。下記式3を用いて受容体親和度を算出し、その平均を下記表3に示した。
[式3]
受容体親和度(%)={(全CPM−非特異的結合CPM−本発明の化合物の添加による残っているヨード125シアノピンドロールによるCPM)/(全CPM−非特異的結合CPM)}×100
本発明の化合物の胃排出(gastric empty)向上効果を確認するために、下記の実験を行った。
6週齢のSDラット(Sprague-Dawley rat)を体重を基準として群分離した後、1週間22〜24℃の温度、60〜80%の湿度状態で標準食餌と水を供給しながら馴化飼育した後、実験前24時間絶食させた。絶食期間に飲み水を供給し、実験3時間前からは飲み水の供給も中断した。3%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxy prophyl methyl cellulos)に10μg/Kgの濃度で実施例の化合物を溶解させた後、匹当り1mLずつ経口投与した。
45分経過後、動物飼料を水に入れ、粉砕して作った半固形試験食(semi-solid test meal、0.05% phenol red solution containing 1.5% MC)を匹当り2mLずつ経口投与した。35分後、前記SDラットを犠牲させて胃を摘出した後、胃の内容物が抜けないように胃の重さを測定し、蒸留水で前記胃を洗浄し、胃内側に残っている内容物を除去し乾燥させた後、さらに胃の重さを測定し、胃に残存する半固形試験食の重さを計算した。胃排出率を下記式4によって計算し、その結果は表4に示した。前記4において、対照群は3%のヒドロキシメチルセルロース1mLのみを経口投与した。
[式4]
胃排出率(gastric emptying)(%)=[1−(胃に残存する半固形試験食の重さ/0時間の半固形試験食の重さ)]×100
(0時間半固形試験食の重さは半固形試験食を投与し次第犠牲させ、胃に残存する半固形試験食を測定した値である。)
Claims (7)
- 下記化学式1で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物。
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルである。) - 前記化学式1で表されるキノリン誘導体化合物は下記化学式2で表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物。
- 前記化学式1で表されるキノリン誘導体化合物が、
(S)−4−オキソ−4−(1,2,9,10−テトラメトキシ−4,5,6a,7−テトラヒドロ−ジベンゾ[de,g]キノリン−6−イル)−酪酸エチルエステル((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)であることを特徴とする、請求項1に記載のキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物。 - 塩基存在の下で、下記化学式3で表される化合物またはその光学異性体を、下記化学式4で表される化合物と反応させる段階を含む、下記化学式1で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、
XはCl、BrまたはIであり、
*は不斉炭素を示す。) - 前記化学式1、3および4において、前記R1〜R4はメトキシであり、前記R5はエチルであり、前記XはClであることを特徴とする、請求項4に記載の化学式1で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
- 下記化学式1で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物をを含む、胃腸管運動障害疾患予防または治療用薬学組成物。
前記R1〜R4は独立に−H;またはメトキシであり、
R5はC1〜C4の直鎖または分岐鎖のアルキルである。) - 前記化学式1で表されるキノリン誘導体化合物が(S)−4−オキソ−4−(1,2,9,10−テトラメトキシ−4,5,6a,7−テトラヒドロ−ジベンゾ[de,g]キノリン−6−イル)−酪酸エチルエステル((S)-4-oxo-4-(1,2,9,10-tetramethoxy-4,5,6a,7-tetrahydro-dibenzo[de,g]quinoline-6-yl)-butyric acid ethyl ester)であることを特徴とする、請求項6に記載の薬学組成物。
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