KR100912782B1 - 6,7-불포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 신규 화합물을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007084317127-pct00142
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 등이고, R3은 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시 등이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐임)
6,7-불포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체, 오피오이드 수용체

Description

6,7-불포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체{6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL SUBSTITUTED MORPHINAN DERIVATIVE}
본 발명은 메스꺼움, 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방제, 특히 오피오이드 수용체(예를 들면 오피오이드 μ 수용체) 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 부작용(구역질, 구토 및/또는 변비 등)의 경감 및/또는 예방제로서 유용한 6,7-불포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체에 관한 것이다.
모르핀 등의 오피오이드 수용체 아고니스트는 암 동통 환자에 대하여 매우 유효한 진통제로서 사용되고 있지만, 부작용으로서 강한 메스꺼움, 구역질, 구토, 변비, 요폐, 가려움 등을 유발한다. 다양한 제토약이나 항변비약이 임상상 사용되고 있지만, 모두 충분한 효과를 나타낸다고는 할 수 없어, 환자의 QOL 개선을 위해서도 우수한 부작용 경감제가 요구되고 있다.
하기 특허 문헌 1, 2, 비특허 문헌 1에는, 모르피난 유도체가 오피오이드 μ 작동약이 유발하는 구역질, 구토의 치료 또는 예방에 유효하다고 기재되어 있고, 비특허 문헌 2에는, 6,7-포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체가 오피오이드 δ 수용체 길항 작용을 갖는다고 기재되어 있다. 그러나, 모두 본 발명 화합물에 대해서는 어떠한 기재도 시사도 이루어져 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제 특허 출원 공개 WO2004/007503호 팜플렛
특허 문헌 2: 국제 특허 출원 공개 WO95/13071호 팜플렛
비특허 문헌 1: Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180(1998)
비특허 문헌 2: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 52(6), 747-750(2004)
구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 6,7-불포화-7-카르바모일 치환 모르피난 유도체를 제공한다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
Figure 112007084317127-pct00001
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐, 치환 기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴술포닐이거나, R1 및 R2는 결합하는 N 원자와 함께 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환을 형성하고,
R3은 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 머캅토, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이고,
Figure 112007084317127-pct00002
(여기서 환 A 및 환 B는 각각 독립적으로 치환기를 가질 수도 있고, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 환 내에 포함할 수도 있는 질소 함유 복소환이고,
파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,
파선이 결합의 존재를 나타낼 때, p는 0이고,
파선이 결합의 부존재를 나타낼 때, p는 1이고, Ra는 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐이고, Rb는 수소 또는 옥소임)일 수도 있고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐임)
(1') 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
<화학식 I>
Figure 112007084317127-pct00003
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이거나, R1 및 R2는 결합하는 N 원자와 함께 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환을 형성하고,
R3은 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 머캅토, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐임)
(2) 상기 (1) 또는 (1')에 있어서, R3이 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
(3) 상기 (1) 또는 (1')에 있어서, R3이 치환기를 가질 수도 있는 아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
(4) 상기 (1) 또는 (1')에 있어서, R3이 치환기를 가질 수도 있는 아릴술포닐로 치환된 아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
(5) 상기 (1) 내지 (4) 또는 (1') 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
(6) 상기 (1) 내지 (5) 또는 (1') 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소이고, R2가 아릴로 치환될 수도 있는 헤테로환식기 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 페닐, 저급 알킬카르보닐로 치환된 시클로알킬, 또는 저급 알콕시 또는 아릴로 치환된 헤테로환식기이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물,
(7) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물,
(8) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 수용체 길항제,
(9) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방제,
(10) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 부작용의 경감 및/또는 예방제,
(11) 상기 (10)에 있어서, 부작용이 구역질, 구토 및/또는 변비인 치료 및/또는 예방제,
(12) 상기 (10) 또는 (11)에 있어서, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 모르핀, 옥시코돈, 이의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 치료 및/또는 예방제,
(13) 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도,
(14) 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 부작용의 경감 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도,
(15) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방 방법,
(16) 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 부작용의 경감 및/또는 예방 방법,
(17) 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물과, 해당 화합물 투여에 의해 유발되는 부작용의 경감 및/또는 예방을 위해 효과적인 양의 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 조합하여 이루어지는 진통제,
(18) 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물과, 해당 화합물 투여에 의해 유발되는 구역질, 구토 및/또는 변비의 치료 및/또는 예방을 위해 효과적인 양의 상기 (1) 내지 (6) 또는 (1') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 조합하여 이루어지는 진통제,
(19) 상기 (17) 또는 (18)에 있어서, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 모르핀, 옥시코돈, 이의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 진통제
를 제공한다.
<발명의 효과>
본 발명 화합물 (I)은 구역질, 구토, 변비, 특히 오피오이드 수용체(예를 들면 오피오이드 μ 수용체) 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 구역질, 구토, 변비의 치료 및/또는 예방 작용을 갖기 때문에, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 투여되는 또는 투여 중인 환자의 부작용 경감제로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서 중, "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. "할로게노 저급 알킬", "할로게노 저급 알콕시", "할로게노 저급 알킬티오"의 할로겐 부분도 동일하다.
"저급 알킬"이란, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 포함하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필 등이다.
"치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬"의 치환기로서는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 아실, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 시아노카르바모일, 저급 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술포닐, 치환기군α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬(여기서 치환기군 α란 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로게노 저급 알킬티오, 아실, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 시아노카르바모일, 저급 알킬술포닐카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬렌디옥시로 치환될 수도 있는 아릴 및 헤테로환식기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로 알케닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 헤테로환식기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 헤테로환옥시 등을 들 수 있다.
"할로게노 저급 알킬", "히드록시 저급 알킬", "아미노 저급 알킬", "아실아미노 저급 알킬", "아실옥시 저급 알킬", "시클로알킬 저급 알킬", "저급 알콕시", "할로게노 저급 알콕시", "히드록시 저급 알콕시", "저급 알콕시 저급 알킬", "저급 알콕시카르보닐", "카르복시 저급 알킬", "저급 알콕시카르보닐 저급 알킬", "저급 알킬티오", "할로게노 저급 알킬티오", "저급 알킬아미노", "저급 알킬아미노 저급 알킬", "저급 알킬카르바모일", "저급 알킬술파모일", "저급 알킬술포닐", "아릴 저급 알킬", "트리 저급 알킬실릴", "저급 알킬디아릴실릴", "트리아릴 저급 알킬실릴", "저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알킬", "저급 알킬티오 저급 알킬", "아릴 저급 알콕시 저급 알킬", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술포닐카르바모일", "저급 알킬카르보닐", "시아노 저급 알킬", "저급 알콕시카르보닐아미노", "저급 알킬렌디옥시", "헤테로환 저급 알킬"의 저급 알킬 부분은 상기 "저급 알킬"과 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시", "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오", "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬술포닐"의 치환기는 상기 "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬"의 치환기와 동일하다.
"저급 알케닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐 등을 포함한다. R5에서의 저급 알케닐은, 바람직하게는 알릴이다.
"치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐"의 치환기는 상기 "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬"과 동일하다.
"저급 알키닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알키닐을 포함한다. 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 2중 결합을 가질 수도 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐"의 치환기는 상기 "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬"의 치환기와 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 아미노"의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아실, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴, 술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술포닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴아미노, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 카르바모일"의 치환기는 상기 "치환기를 가질 수도 있는 아미노"의 치환기와 동일하다.
"시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 탄소환식기이고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에서 후술하는 "아릴" 또는 후술하는 "헤테로환식기"와 축합할 수도 있다.
R1 또는 R2에서의 "시클로알킬"로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직하다.
"시클로알킬 저급 알킬", "시클로알킬카르보닐"의 시클로알킬 부분은 상기 "시클로알킬"과 동일하다.
R5에서의 "시클로알킬 저급 알킬"로서는 시클로프로필메틸이 바람직하다.
"치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬"의 치환기로는 상술한 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 치환기는 임의의 위치에 치환할 수 있으며, 시클로알킬의 결합손을 갖는 탄소 원자에 치환할 수도 있다.
"시클로알케닐"이란, 상기 시클로알킬의 환 중의 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로로헵테닐, 시클로옥테닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
R1 또는 R2에서의 "시클로알케닐"로서는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이 바람직하다.
"시클로알케닐카르보닐"의 시클로알케닐 부분은 상기 "시클로알케닐"과 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐"의 치환기는 상기 "치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬"과 동일하다.
"아릴"이란 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함하고, 특히 페닐이 바람직하다.
"아릴옥시", "아릴티오", "아릴 저급 알킬", "저급 알킬디아릴실릴", "트리아릴 저급 알킬실릴", "아릴 저급 알킬옥시 저급 알킬", "아릴술포닐", "아릴술파모일", "아릴아미노", "아릴카르바모일", "아릴술포닐카르바모일"의 아릴 부분도 상기 "아릴"과 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 아릴", "치환기를 가질 수도 있는 페닐", "치환기를 가질 수도 있는 아릴술포닐"의 치환기로서는, 상술한 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페녹시, 또는 저급 알킬렌디옥시 등을 들 수 있다.
"헤테로환식기"란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 헤테로환식기를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아조피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로벤조티에닐 등의 2환의 축합 헤테로환식기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴 등의 3환의 축합 헤테로환식기; 디옥사닐, 티이라닐, 티올라닐, 티에타닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다 졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴 등의 비방향족 헤테로환식기를 포함한다. 바람직하게는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환식기이다.
R1 또는 R2에서의 "헤테로환식기"로서는, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐이 바람직하다. 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐이 보다 바람직하다. 피리딜, 피리미디닐이 특히 바람직하다.
R1 또는 R2에서의 "헤테로환식기로 치환될 수도 있는 저급 알킬"의 헤테로환식기로서는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이 바람직하다. 특히 옥사디아졸릴이 바람직하다.
"헤테로환옥시", "헤테로환 저급 알킬"의 헤테로환 부분도 상기 "헤테로환식기"와 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기"의 치환기로서는 상술한 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 치환기는 임의의 위치에 치환할 수 있고, 헤테로환식기의 결합손을 갖는 탄소 원자 또는 질소 원자에 치환할 수도 있다.
"아실"이란 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지의 쇄상 지방족 아실, 탄소수 4 내지 9, 바람직하게는 탄소수 4 내지 7의 환상 지방족 아실, 알로일 및 헤테로환 카르보닐을 포함한다. 여기서 "쇄상 지방족"이란 상기 "저급 알킬", 상기 "저급 알케닐", 및 상기 "저급 알키닐"을 포함한다. "환상 지방족"이란 상기 "시클로알킬" 및 상기 "시클로알케닐"을 포함한다. 헤테로환 카르보닐의 헤테로환 부분도 상기 "헤테로환식기"와 동일하다. 아실의 구체예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐, 벤조일, 피리딘카르보닐, 피페리딘카르보닐, 피페라진카르보닐, 모르폴리노카르보닐 등을 포함한다.
"아실옥시", "아실아미노", "아실아미노 저급 알킬" 및 "아실옥시 저급 알킬"의 아실 부분은 상기 "아실"과 동일하다.
"치환기를 가질 수도 있는 아실" 또는 "치환기를 가질 수도 있는 아실옥시"의 치환기는, "아실"이 쇄상 지방족 아실인 경우, 상기 "치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬"의 치환기와 동일하고, "아실"이 환상 지방족 아실, 알로일 및 헤테로환 카르보닐인 경우, 상술한 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
R1과 R2가 결합하는 N 원자와 함께 형성하는 "치환기를 가질 수도 있는 헤테로환"이란, R1과 R2가 결합하는 N 원자를 포함하고, 추가로 N, S 및 O로부터 선택되 는 1 이상의 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 5원 또는 6원의 헤테로환을 포함한다. 예를 들면,
Figure 112007084317127-pct00004
(식 중, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아실, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐임)인 경우를 포함한다. 바람직하게는 수소, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알킬 등으로 치환될 수도 있는 포화 헤테로환(모르폴린환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환 등)이다.
"R1과 R2가 결합하는 N 원자와 함께 형성하는 치환기를 가질 수도 있는 헤테 로환"의 치환기는, 상기 "치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기"의 치환기와 동일하다.
Figure 112007084317127-pct00005
란, 예를 들면 이하와 같은 것을 포함한다.
Figure 112007084317127-pct00006
(Ra는 상기와 동일한 의미이고, R은 수소 또는 치환기군 α로부터 선택되는 기임)
본 명세서 중 "용매화물"이란, 예를 들면 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 수화물을 형성할 때에는, 임의의 수의 수분자와 배위할 수도 있다.
화합물 (I)은 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 알칼리 금속(리튬, 나트륨 또는 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(마그네슘 또는 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 또는 요오드화수소산 등), 및 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 인산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등이 바람직하다. 이들 염은, 통상적으로 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
또한, 화합물 (I)은 특정한 이성체로 한정되지 않으며, 모든 가능한 이성체나 라세미체를 포함하는 것이다. 예를 들면, 화합물 (I)의 R3이 히드록시인 경우, 화합물 (I)은 그 이외의 호변 이성체, 즉 하기에 표시되는 화합물 (I')를 함유한다.
Figure 112007084317127-pct00007
본 발명 화합물 (I)은 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(A법)
Figure 112007084317127-pct00008
(식 중, RA는 에스테르잔기이고, RB는 수소 또는 히드록시 보호기이고, 그 이외의 기호는 상기와 동일한 의미임)
여기서 에스테르 잔기란, 메틸, 에틸 등의 저급 알킬, 벤질, 페네틸 등의 아릴 저급 알킬, 아세틸옥시메틸 등의 아실옥시 저급 알킬 등을 포함한다.
히드록시 보호기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 저급 알킬(메틸, tert-부틸 등), 아릴 저급 알킬(트리페닐메틸, 벤질 등), 트리 저급 알킬실릴(트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등), 저급 알킬디아릴실릴(tert-부틸디페닐실릴 등), 트리아릴 저급 알킬실릴(트리벤질실릴 등), 저급 알콕시 저급 알킬(메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 등), 저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알킬(메톡시에톡시메틸 등), 저급 알킬티오 저급 알킬(메틸티오메틸 등), 치환될 수도 있는 테트라히드로피라닐(테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 등), 테트라히드로티오피라닐(테트라히드로티오피란-2-일 등), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 등), 테트라히드로티오푸라닐(테트라히드로티오푸란-2-일 등), 아릴 저급 알킬옥시 저급 알킬(벤질옥시 메틸 등), 저급 알킬술포닐(메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 아실(아세틸 등) 또는 아릴술포닐(p-톨루엔술포닐 등)을 들 수 있다.
(제1 공정)
우선, 공지 화합물 또는 이들로부터 유도되는 화합물 (IV)를 통상법에 의해 탈보호한다. 예를 들면 보호기가 벤질인 경우, 적당한 용매(아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세트산, 희염산 등 또는 이들의 혼합물)에 용해 또는 현탁하고, 팔라듐 촉매(수산화팔라듐, 팔라듐-탄소, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-산화알루미늄, 팔라듐흑 등)를 사용하여, 수소화 반응에 의해 화합물 (III)을 얻는다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃ 부근에서 약 15분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 시간 정도 반응시킬 수 있다.
(제2 공정)
이어서, 얻어진 화합물 (III)을 직접 아미드화하여, 화합물 (Ia)를 얻는다.
예를 들면, 화합물 (III) 및 화합물 (II)를 아민 화합물(암모니아, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 루티딘 등) 존재하 에 또는 비존재하에, 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 오르토디클로로벤젠, 2-메톡시에탄올 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 이들의 혼합물 등) 중 또는 무용매로 가열하여 반응시킬 수 있다. 약 0 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 200 ℃ 부근에서 약 30분 내지 약 24 시 간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간 동안 반응시킨다.
또한, 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 마이크로파 조사에 의해 반응시킬 수도 있다. 반응 온도, 조사 시간은 특별히 한정되지 않지만, 약 100 ℃ 내지 약 200 ℃ 부근에서 약 5분 내지 약 5 시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 1 시간이다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 에틸렌글리콜, 글리세린, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 극성 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
목적으로 하는 화합물 (I)의 R4가 저급 알킬인 경우에는, 임의의 단계에서 통상적인 에테르화 반응을 행함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다.
(B법)
Figure 112007084317127-pct00009
(식 중, R3a는 히드록시 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시이고, 그 이외의 기호는 상기와 동일한 의미임)
(제1 공정)
목적으로 하는 화합물 (I)의 R3이 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시인 경우, 우선 공지 화합물 (IV)를 통상법에 의해 에테르화한다.
예를 들면, 적당한 용매(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물) 중, 염기(수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산수소나트륨 또는 금속 나트륨 등) 존재하에, 또는 미쯔노부 반응의 조건하에서, 목적 화합물에 대응하는 R3a기를 갖는 알킬화제 또는 알코올과 반응시켜, 화합물 (VII)을 얻는다. 반응은 약 -70 내지 180 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃ 부근에서 약 15분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 시간 동안 반응시킬 수 있다.
(제2 공정)
이어서 화합물 (VII)을 가수분해하여, 화합물 (VI)을 얻는다. 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물) 중, 무기 염기(수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 등)를 사용하여, 빙냉하 내지 용매의 환류 온도에서 약 15분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 시간 정도 반응시킬 수 있다.
(제3 공정, 제4 공정)
이어서 화합물 (VI)을 아미드화하여, 얻어진 화합물 (V)를 탈보호하면 목적 화합물 (Ib)가 얻어진다. 이들 반응은 각각 상기 A법 제2 공정, 제1 공정과 동일한 방법으로 행할 수 있다. 아미드화 공정은 필요하면 축합제(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드, 디에틸인산시아니드, 디페닐인산아지드 등) 존재하에 반응시킬 수 있다.
또한, 목적으로 하는 화합물 (I)의 R4가 저급 알킬인 경우에는, 상술한 바와 같이 임의의 단계에서 에테르화 반응을 행할 수 있다.
(C법)
Figure 112007084317127-pct00010
(식 중, L은 이탈기이고, R3b는 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 머캅토, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치 환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이고, 그 이외의 기호는 상기와 동일한 의미임)
(제1 공정)
목적으로 하는 화합물 (I)의 R3이 상기 R3b인 경우, 공지 화합물 (IV)에 이탈기 L(예를 들면 트리플루오로메탄술포닐, 메탄술포닐, 인산에스테르 등)을 도입한다. 예를 들면, 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합물 등을 사용하여, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 암모니아, 디메틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘 등) 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술포닐클로라이드, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 또는 다양한 인산에스테르화 시약 등과 반응시킨다.
(제2 공정)
이렇게 하여 얻어진 화합물 (VIII)을 공지된 치환기 도입 반응에 가하여, 화합물 (IX)를 얻는다.
(제3 공정, 제4 공정, 제5 공정)
화합물 (IX)를 상기 B법 제2 공정, A법 제2 공정, A법 제1 공정과 동일한 방법에 의해 가수분해, 아미드화, 탈보호하여, 목적 화합물 (Ic)를 얻는다.
또한, 목적으로 하는 화합물 (I)의 R4가 저급 알킬인 경우에는, 상술한 바와 같이 임의의 단계에서 에테르화 반응을 행할 수 있다.
(D법)
상기 C법의 제1 공정에 의해 화합물 (VIII)을 얻고, C법 제4 공정의 방법에 따라 아미드화한 후, C법 제2 공정, 제3 공정, 제5 공정의 방법에 따라 치환기 R3b의 도입, 탈보호, 가수분해 반응에 가하여 목적 화합물 (I)을 얻을 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물은 모두 오피오이드 수용체 길항 활성을 갖고 있으며, 의약으로서 유용하지만, 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 특히 이하의 화합물이 바람직하다.
a) R1이 수소 또는 저급 알킬인 화합물,
b) R1이 수소 또는 C1 내지 C3 알킬인 화합물,
c) R2가
(c-i) 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기군 β란 히드록시로 치환될 수도 있는 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노, 저급 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시 및 저급 알킬렌디옥시),
(c-ii) 치환기군 β, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 페닐,
(c-iii) 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬,
(c-iv) 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬,
(c-v) 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 헤테로환식기, 또는
(c-vi) 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 헤테로환 저급 알킬인 화합물,
d) R2가
(d-i) 히드록시, 히드록시로 치환될 수도 있는 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노 또는 아릴옥시로 치환될 수도 있는 저급 알킬,
(d-ii) 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알킬렌디옥시로 치환될 수도 있는 페닐,
(d-iii) 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬,
(d-iv) 저급 알킬, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환될 수도 있는 시클로알킬,
(d-v) 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 치환될 수도 있는 헤테로환식기, 또는
(d-vi) 저급 알킬 또는 아릴로 치환될 수도 있는 헤테로환 저급 알킬인 화합물,
e) R1 및 R2가 결합하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화 헤테로환을 형성하는 화합물,
f) R3이 히드록시 또는 저급 알콕시인 화합물,
g) R3이 히드록시인 화합물,
h) R3이 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노인 화합물,
i) R3이 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 아릴술포닐로 치환된 아미노인 화합물,
j) R4가 수소 또는 메톡시인 화합물,
k) R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
l) R5가 시클로프로필메틸 또는 알릴인 화합물,
m) R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
n) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-i)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
o) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-i)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
p) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-i)이고, R3이 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 아릴술포닐로 치환된 아미노이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
q) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-i)이고, R3이 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 아릴술포닐로 치환된 아미노이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
r) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-ii)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
s) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-ii)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
t) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-iii)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
u) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-iii)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
v) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-iv)고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
w) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-iv)고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
x) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-v)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
y) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-v)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
z) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-vi)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
aa) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 상기 (d-vi)이고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
ab) R1 및 R2가 결합하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화 헤테로환을 형성하고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물,
ac) R1 및 R2가 결합하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화 헤테로환을 형성하고, R3이 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
화학식 I로 표시되는 화합물에서, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸이고, NR1R2 및 R3의 조합(NR1R2, R3)이 이하의 것인 화합물.
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Figure 112007084317127-pct00013
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단, 상기 표 중, CR9R10은 이하의 기호로 표시된다.
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본 명세서 중에서의, "구역질, 구토 및/또는 변비"란, 오피오이드 수용체(특히 오피오이드 μ 수용체) 아고니스트 작용을 갖는 화합물을 섭취함으로써 유발되는 메스꺼움, 구역질, 구토 및/또는 변비를 포함한다. "오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물"로서는, 구체적으로는 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 메타돈, 코데인, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 들 수 있고, 특히 모르핀, 옥시코돈, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 경우에는 본 발명 화합물이 특히 유효하다.
본 발명 화합물의 구역질 또는 구토에 대한 영향은, 예를 들면 이하와 같은 시험에 의해 확인할 수 있다.
섭이 약 30분 후 페릿에 각 피검 물질을 투여한다. 피검 물질은 5 ％ 크실리톨에 용해하여, 5 ㎎/㎏이 되도록 투여한다. 피검액 투여 30분 후 모르핀 0.6 ㎎/㎏을 피하 투여하고, 모르핀 투여 후 30분까지 육안적으로 구토 증상의 관찰을 행한다.
구역질(복부의 주기적인 수축 운동), 구토(구토물을 배설하는 구토 행위 또는 그 유사 행위)의 각각에 대하여 출현 횟수, 잠복 시간(모르핀 투여로부터 구토 증상의 첫회 출현까지의 시간) 및 지속 시간(첫회 구토로부터 최종 구토까지의 시간)을 집계한다.
또한, 본 발명 화합물의 변비에 대한 영향은, 예를 들면 이하와 같은 시험에 의해 확인할 수 있다.
1) 시험식(색소)의 제조
0.5 w/v％ 에반스블루 수용액을 사용하여 2.5 w/v％ 카르복시메틸셀룰로오스염 용액을 제조하여, 시험식으로 한다.
2) 사용 동물
예를 들면 Wistar계 웅성 래트(6 내지 7주령)를 사용할 수 있다. 시험 개시 약 20 시간 이상 전부터 절식하고, 물은 자유롭게 섭취시킨다.
3) 피검 물질 및 매체
피검 물질을 용매(DMAA/Solutol/5 ％ 메글루민=15/15/70)에 용해한다.
DMAA: N,N-디메틸아세트아미드
Solutol: Solutol(등록 상표) HS15
메글루민: D(-)-N-메틸글루카민
모르핀 염산염은 생리 식염액에 용해한다.
피검 물질, 상기 용매 및 모르핀은 모두 2 ㎖/㎏의 액량을 투여한다.
4) 시험 방법
피검 물질 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 ㎎/㎏(피검 물질 투여군) 또는 상기 용매(용매 투여군)를 피하 투여하고, 75분 후에 모든 군에 모르핀 3 ㎎/㎏을 피하 투여한다. 대조군으로서 상기 용매를 피하 투여하고, 75분 후에 생리 식염액을 투여한다.
시험식 2 ㎖/래트는 모르핀 투여 30분 후 경구 투여한다. 시험식의 투여 15분 후(피검 물질 투여 120분 후)에 위 분문부 근방의 식도로부터 회맹부까지를 적출한다. 위 유문부로부터 회맹부까지의 거리(소장의 전체 길이) 및 색소 도달 선단부까지의 거리(색소 이동 거리)를 측정한다.
5) 데이터 처리
수송률(％)=(색소 이동 거리(㎝)/소장의 전체 길이(㎝))×100
M.P.E(％)={(피검 물질 투여군의 각 개체의 소장 수송률(％)-용매 투여군의 평균 소장 수송률(％))/(대조군의 평균 소장 수송률(％)-용매 투여군의 평균 소장 수송률(％))}×100
ED50치는, ％MPE를 사용하고, 대조군의 값을 100 ％로 하여, SAS 프로그램의 회귀의 역추정에 의해 산출한다.
본 발명 화합물은, 오피오이드 수용체(특히 오피오이드 δ, μ 수용체) 길항 작용을 갖고 있다. 따라서, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물로 유발되는 구역질ㆍ구토ㆍ변비 이외에, 급성 소화 불량, 급성 알코올 중독, 식중독, 감기, 위궤양, 십이지장궤양, 위암, 장폐색, 맹장염, 복막염, 담석증, 간염, 간장염, 뇌염, 수막염, 뇌압항진, 두부 외상, 차멀미, 입덧, 화학 요법에 의한 부작용, 방사선 요법에 의한 부작용, 항암제 등에 의한 부작용, 소화관의 압박ㆍ협착이나 수술 후의 장관 유착 등의 원인에 의해 발생하는 소화관 통과 장해, 뇌종양ㆍ뇌출혈ㆍ수막염ㆍ뇌로의 방사선 조사 등에 의한 뇌압 상승 등의 원인에 의해 발생하는 구역질, 구토의 치료 및/또는 예방, 장폐색, 십이지장궤양 또는 맹장염 등을 원인으로 하는 급성 변비, 신경 장해, 저영양, 전신 쇠약, 비타민 결핍증, 빈혈, 감수성 저하 또는 기계적 자극 부족 등을 원인으로 하는 이완성 변비, 스트레스 등을 원인으로 하는 경련성 변비의 치료 및/또는 예방에 대하여 유효하다.
본 발명 화합물은 뇌이행성이 낮기 때문에, 동통을 동반하는 질환(예를 들면 암성 동통(뼈 전이, 신경 압박, 두개 내압 항진, 연부 조직 침윤, 변비 또는 근육의 연축에 의한 통증, 내장, 근육ㆍ근막, 허리 또는 어깨 관절 주위의 통증, 수술 후의 만성적인 통증), AIDS 등)의 환자에 대하여 투여되는 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물의 진통 작용을 거의 저해하지 않고, 오피오이드 수용체 아고니스트에 의해 유발되는 구역질, 구토, 변비 등의 부작용에 대하여 높은 경감 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물은 오피오이드 수용체에 대하여 순수한 안타고니스트 활성을 갖고, hERG 채널 저해 작용이 약하며, 심독성의 염려가 없다는 등의 안전성의 면에서의 이점도 갖고 있다. 또한, 본 발명 화합물은 높은 경구 흡수성, 인간 혈장 중에서의 높은 안정성, 높은 생물학적 이용 가능성 등의 체내 동태에서의 유리한 특징도 갖고 있기 때문에, 의약품으로서 매우 유효하다.
오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 의해 유발되는 구역질, 구토, 변비에 대하여 본 발명 화합물을 투여하는 경우, 그 투여는 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물의 투여 전, 투여 후 또는 동시 투여 중 어느 하나일 수 있다. 이들 2종의 약물의 투여 간격은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명 화합물을 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물의 투여 후에 투여하는 경우, 오피오이드 수용체 아고니스트의 투여 직후 내지 약 3일 이내, 바람직하게는 투여 직후 내지 약 1일 이내이면, 보다 유효하게 작용한다. 또한, 오피오이드 수용체 아고니스트 투여 전에 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 경우, 오피오이드 수용체 아고니스트 투여 직전 내지 약 1일 전, 바람직하게는 직전 내지 약 12 시간 전이면, 보다 유효하게 작용한다.
본 발명 화합물을 구역질, 구토 및/또는 변비 치료제 및/또는 예방제로서 투여할 때에는, 기타 구역질, 구토 및/또는 변비 치료제 및/또는 예방제와 병용할 수도 있다. 예를 들면, 염산 온단세트론, 부신피질 스테로이드(메틸프레드니졸론, 프레드니졸론, 덱사메타존 등), 프로클로로페라진, 할로페리돌, 티미페론, 퍼페나진, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴라민, 염산 클로르프로마진, 드로페리돌, 자격성 완하약(센노시드, 피코술페이트나트륨 등), 침투압성 완하약(락툴로오스)이나 염류 완하약(산화마그네슘 등) 등과의 병용이 가능하다.
또한, 본 발명 화합물과 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물을 조합한 배합제, 본 발명 화합물과 기타 구역질, 구토 및/또는 변비 치료제 및/또는 예방제를 조합한 배합제로서 투여하는 것도 가능하다.
본 발명 화합물을 인간에게 투여하는 경우에는, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등으로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 경구제이다.
또한, 본 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제 등의 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여, 의약 제제로 할 수 있다.
본 발명 화합물은, 오피오이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물 및/또는 기타 구역질, 구토 및/또는 변비 치료제 및/또는 예방제, 및 필요에 따라 각종 의약용 첨가제를 배합한 합제로 하는 것도 가능하다.
투여량은 질환의 상태, 투여 루트, 환자의 연령 또는 체중에 따라서도 상이하지만, 성인에게 경구 투여하는 경우, 통상적으로 0.1 ㎍ 내지 1 g/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/일이고, 비경구 투여의 경우 통상적으로 1 ㎍ 내지 10 g/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일이다.
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
화합물 (I-4)의 제조
Figure 112007084317127-pct00060
(식 중, Bn은 벤질, Et는 에틸, Pri는 이소프로필을 나타냄)
(제1 공정) 7-에톡시카르보닐날트렉손
비특허 문헌 2에 기재된 3-O-벤질-7-에톡시카르보닐날트렉손(11.16 g, 22.15 ㎜ol)의 아세트산에틸(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)의 현탁액에 수산화팔라듐(펄맨 촉매)(1.2 g)을 첨가하고, 수소 분위기하에서 2 시간 동안 격하게 교반하였다. 촉매를 여과, 분별한 후 농축하고, 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 결정화를 행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 8.96 g(92 ％) 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00061
원소 분석(C23H27NO6ㆍ0.2H2O)
(이론치) C,66.24; H,6.62; N,3.36.
(실측치) C,66.29; H,6.50; N,3.45.
(제2 공정) 7-이소프로필아미노카르보닐날트렉손
제1 공정에서 얻어진 7-에톡시카르보닐날트렉손(200 ㎎, 0.484 ㎜ol), 이소프로필아민(0.412 ㎖, 4.84 ㎜ol) 및 트리에틸아민(0.202 ㎖, 1.45 ㎜ol)의 2-메톡시에탄올(1.5 ㎖) 용액을 마이크로파 조사하에 180 ℃에서 45분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 5 mol/L 염산 7 ㎖를 첨가하여, 70 ℃에서 20분간 교반을 계속하였다. 반응액을 냉각한 후, 암모니아수로 pH를 8.5로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 94:6)로 정제하여, 표제 화합물을 140 ㎎, 68 ％의 수율로 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00062
원소 분석(C24H30N2O5ㆍ0.2H2O)
(이론치) C,67.02; H,7.12; N,6.51.
(실측치) C,67.02; H,7.20; N,6.49.
실시예 2
화합물 (I-44)의 제조
Figure 112007084317127-pct00063
(식 중, Bn은 벤질, Me는 메틸, Et은 에틸, Pri는 이소프로필을 나타냄)
(제1 공정) 3-O-벤질-7-에톡시카르보닐-6-O-메틸날트렉손
비특허 문헌 2에 기재된 3-O-벤질-7-에톡시카르보닐날트렉손(504 ㎎, 1 ㎜ol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 1,1'-아조디카르보닐피페리딘(379 ㎎, 1.5 ㎜ol), n-트리부틸포스핀(370 μL, 1.5 ㎜ol)과 메탄올(41 μL, 1 ㎜ol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(421 ㎎, 81 ％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00064
(제2 공정) 3-O-벤질-7-이소프로필아미노카르보닐-6-O-메틸날트렉손
제1 공정에서 얻어진 3-O-벤질-7-에톡시카르보닐-6-O-메틸날트렉손(145 ㎎, 0.28 ㎜ol)의 메탄올(6 ㎖)과 디옥산(2 ㎖) 혼합 용액에 50 ％ 수산화칼륨 수용 액(2 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 0.5 M 시트르산 용액을 첨가하여 pH=4로 제조하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 결정성 잔사 3-O-벤질-7-카르복시-6-O-메틸날트렉손은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 상기 잔사의 디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(40 ㎎, 0.2 ㎜ol), 1-히드록시벤조트리아졸(27 ㎎, 0.2 ㎜ol)과 이소프로필아민(16 μL, 0.182 ㎜ol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(39 ㎎, 44 ％)을 무색 발포체로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00065
(제3 공정) 7-이소프로필아미노카르보닐-6-O-메틸날트렉손
제2 공정에서 얻어진 3-O-벤질-7-이소프로필아미노카르보닐-6-O-메틸날트렉손(33 ㎎, 0.073 ㎜ol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 수산화팔라듐(33 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하 고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(13 ㎎, 41 ％)을 무색 발포체로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00066
실시예 3
Figure 112007084317127-pct00067
(식 중, Bn은 벤질, Me는 메틸, Et는 에틸을 나타냄)
(제1 공정)
화합물 (1)(28.7 g, 57.0 ㎜ol)의 테트라히드로푸란(250 ㎖) 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 1,1'-아조디카르보닐피페리딘(21.6 g, 85.5 ㎜ol), 트리 n-부틸포스핀(21.4 ㎖, 85.5 ㎜ol)과 벤질알코올(6.50 ㎖, 62.7 ㎜ol)을 차례로 첨가하여, 실온에서 6 시간 45분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=50/1)로 정제함으로써, 목적물 (2)(33.8 g)를 담황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00068
(제2 공정)
제1 공정에서 얻어진 화합물 (2)(33.8 g, 57.0 ㎜ol)의 메탄올(130 ㎖)과 디옥산(43 ㎖) 혼합 용액에, 4N-수산화칼륨 수용액(43 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃에서 14 시간 35분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여 감압 농축하고, 잔사에 빙수 및 2N-염산 수용액을 첨가하여 pH=3 내지 4로 제조하여, 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 에테르로 분말화함으로써, 목적물 (3)(24.8 g, 77 ％)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00069
(제3 공정)
제2 공정에서 얻어진 화합물 (3)(350 ㎎, 0.619 ㎜ol)의 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(142 ㎎, 0.743 ㎜ol), 1-히드록시벤조트리아졸(100 ㎎, 0.743 ㎜ol), 디메틸글리신메틸에스테르염산염(114 ㎎, 0.743 ㎜ol)과 N-메틸모르폴린(82 ㎕, 0.743 ㎜ol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 빙수-포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황 산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1)로 정제함으로써, 목적물 (4)(300 ㎎, 73 ％)를 담황색 발포체로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00070
(제4 공정)
제3 공정에서 얻어진 화합물 (4)(290 ㎎, 0.436 ㎜ol)의 메탄올(4 ㎖) 용액에 수산화팔라듐(60 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸로 결정화함으로써, 목적물 (I-49)(181 ㎎, 86 ％)를 무색 결정으로서 얻었다.
Figure 112007084317127-pct00071
동일하게 하여 그 이외의 화합물 (I)을 합성할 수 있다. 이하에 화학식 및 물리항수를 나타낸다.
표 중, Me는 메틸, Et는 에틸, Pri는 이소프로필, Ph는 페닐을 나타낸다.
또한, 표 중,
Figure 112007084317127-pct00072
을 나타낸다.
Figure 112007084317127-pct00073
Figure 112007084317127-pct00074
Figure 112007084317127-pct00075
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Figure 112007084317127-pct00082
Figure 112007084317127-pct00083
Figure 112007084317127-pct00084
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Figure 112007084317127-pct00089
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Figure 112007084317127-pct00093
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Figure 112007084317127-pct00099
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Figure 112007084317127-pct00102
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Figure 112007084317127-pct00133
시험예 1 오피오이드 δ 수용체의 결합 시험
1) 결합 시험용 막 표본의 제조법
-80 ℃로 보존한 래트 대뇌(Slc:SD)를 시험에 사용하였다. 중량 측정한 대뇌에 빙냉한 20배량의 10 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.0)을 첨가하고, 히스토콜론(NITI-ON)으로 동질화(25000 rpm, 30초)하여, 36600×g로 20분간 원침(遠沈)하였다. 얻어진 펠릿에 15 ㎖의 동일한 완충액을 첨가하고, 마찬가지로 히스토콜론 처리한 후, 원침하였다. 이 세정 조작은 2회 실시하였다. 원침한 후, 얻어진 펠릿에 15 ㎖의 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 히스토콜론 처리하고, 최종 10배량의 동일한 완충액에 재현탁한 것을 조막 분획으로 하였다(Life Sci. 48, 111-116, 1991). 제조한 막 표본은 -80 ℃로 동결 보존하고, 시험시에 급속 융해하여 상기와 동일한 원심 및 히스토콜론 처리한 후, 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)으로 약 900 ㎍/㎖로 희석하여 실험에 사용하였다. 막 표본의 단백 농도 측정에는 Micro BCA Protein Assay Kit(PIERCE)를 사용하였다.
2) δ 수용체 결합 시험 실시 방법 및 데이터 해석
10배 단계 희석한 10 ㎕의 피검 화합물에 리간드로서 최종 3 nM의 [3H]-DADLE(51.5 Ci/mmol: PerkinElmer)를 10 ㎕ 첨가하였다. 100 mM 염화콜린, 3 mM MnCl2 및 100 nM DAMGO를 첨가한 480 ㎕의 래트 대뇌막 분획을 튜브에 넣고, 25 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 미리 0.5 ％ 폴리에틸렌이민 처리한 Whatman GF/C 필터 위에서 흡인 여과하고, 빙냉 10 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 2.5 ㎖로 4회 세정하였다. 세정한 후, 액체 섬광 계수기용의 미니 바이알에 필터를 옮겨 섬광체(Cleasol I)를 5 ㎖ 첨가하고, 밤새 정치한 후 액체 섬광 계수기 Tri-Carb 2200CA(PACKARD)로 3분간의 방사 활성을 측정하였다. 데이터 해석용의 전체 결합(Total bound: TB)에는 DMSO를, 비특이적 결합(Non-specific bound: NB)에는 20 μM 레발로르판을 사용하고, 피검 화합물의 Ki치는 미리 스캐차드 플롯(Scatchard plot) 해석에 의해 구한 리간드의 KD치(2.93 nM)를 사용하여 산출하였다.
결과를 표 69에 나타낸다.
Figure 112007084317127-pct00134
이상의 결과로부터, 화합물 (I)은 오피오이드 δ 수용체에 대하여 친화성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
시험예 2 오피오이드 μ 수용체의 결합 시험
1) 결합 시험용 막 표본의 제조법
-80 ℃로 보존한 래트 대뇌(Slc: SD)를 시험에 사용하였다. 중량 측정한 대뇌에 빙냉한 20배량의 10 mM 트리스염산 완충액(pH 7.0)을 첨가하고, 히스토콜론(NITI-ON)으로 동질화(25000 rpm, 30초)하여, 36600×g로 20분간 원침하였다. 얻어진 펠릿에 15 ㎖의 동일한 완충액을 첨가하고, 마찬가지로 히스토콜론 처리한 후, 원침하였다. 이 세정 조작은 2회 실시하였다. 원침한 후, 얻어진 펠릿에 15 ㎖의 50 mM 트리스염산 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 히스토콜론 처리하고, 최종 10배량의 동일한 완충액에 재현탁한 것을 조막 분획으로 하였다(Life Sci. 48, 111-116, 1991). 제조한 막 표본은 -80 ℃로 동결 보존하고, 시험시에 급속 융해하여 상기와 동일한 원심 및 히스토콜론 처리한 후, 50 mM 트리스염산 완충액(pH 7.4)으로 약 900 ㎍/㎖로 희석하여 실험에 사용하였다. 막 표본의 단백 농도 측정에는 Micro BCA Protein Assay Kit(PIERCE)를 사용하였다.
2) μ 수용체 결합 시험 실시 방법 및 데이터 해석
10배 단계 희석한 10 ㎕의 피검 화합물에 리간드로서 최종 2 nM의 [3H]-DAMGO(51.0 Ci/mmol: PerkinElmer)를 10 ㎕ 첨가하고, 추가로 480 ㎕의 래트 대뇌막 분획을 튜브에 넣고, 25 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 미리 0.5 ％ 폴리에틸렌이민 처리한 Whatman GF/C 필터 위에서 흡인 여과하고, 빙냉 10 mM 트리스염산 완충액(pH 7.4) 2.5 ㎖로 4회 세정하였다. 세정한 후, 액체 섬광 계수기용의 미니 바이알에 필터를 옮겨 섬광체(Cleasol I)를 5 ㎖ 첨가하고, 밤새 정치한 후 액체 섬광 계수기 Tri-Carb 2900CA(PACKARD)로 3분간의 방사 활성을 측정하였다. 데이터 해석용의 전체 결합(Total bound: TB)에는 DMSO를, 비특이적 결합(Non-specific bound: NB)에는 20 μM 레발로르판을 사용하였다. 피검 화합물의 Ki치는, 미리 스캐차드 플롯 해석에 의해 구한 리간드의 KD치(1.72 nM)를 사용하여 산출하였다(Anal. Biochem. 107(1), 220-239, 1980).
결과를 표 70에 나타낸다.
Figure 112007084317127-pct00135
시험예 3 마우스 탄말 수송 시험
1) 시험식(탄말)의 제조
10 w/v％ 아라비아 고무 수용액을 사용하여 5 w/v％ 활성 탄말액을 제조하여, 시험식으로 하였다.
2) 사용 동물
ddY계 웅성 마우스(5 내지 6주령)를 사용하였다. 시험 개시 약 20 시간 이상 전부터 절식하고, 물은 자유롭게 섭취시켰다.
3) 피검 물질 및 매체
피검 물질을 용매(DMAA/Solutol/5 ％ 메글루민=15/15/70)에 용해하였다.
DMAA: N,N-디메틸아세트아미드
Solutol: Solutol(등록 상표) HS15
메글루민: D(-)-N-메틸글루카민
모르핀 염산염은 생리 식염액에 용해하였다. 피검 물질, 상기 용매 및 모르핀은 모두 10 ㎖/㎏의 액량을 투여하였다.
4) 시험 방법
피검 물질 3 ㎎/㎏(피검 물질 투여군) 또는 상기 용매(용매 투여군)를 피하 투여하고, 15분 후에 모든 군에 모르핀 3 ㎎/㎏을 피하 투여하였다. 대조군으로서 상기 용매를 피하 투여하고, 15분 후에 생리 식염액을 투여하였다.
시험식 10 ㎖/㎏은 모르핀 투여 15분 후 경구 투여하였다. 시험식의 투여 30분 후(피검 물질 투여 60분 후)에 위 분문부 근방의 식도로부터 회맹부까지를 적출하였다. 위 유문부로부터 회맹부까지의 거리(소장의 전체 길이) 및 탄말 도달 선단부까지의 거리(탄말 이동 거리)를 측정하였다. 모르핀에 의한 탄말 수송 억제 작용에 대한 길항 작용은 다음의 수학식을 사용하여 MPE(％)로서 산출하였다. 결과를 표 71에 나타낸다.
수송률(％)=(탄말 이동 거리(㎝)/소장의 전체 길이(㎝))×100
M.P.E(％)={(피검 물질 투여군의 각 개체의 소장 수송률(％)-용매 투여군의 평균 소장 수송률(％))/(대조군의 평균 소장 수송률(％)-용매 투여군의 평균 소장 수송률(％))}×100
Figure 112007084317127-pct00136
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
Figure 112007084317127-pct00137
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 HPC-L(저점도 히드록시프로필셀룰로오스) 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립(압출 조립 공경 0.5 내지 1 ㎜), 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)에 통과시켜 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
Figure 112007084317127-pct00138
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 혼합하고, 혼합 분말에 HPC-L 용액을 첨가하여 반죽, 조립, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 정립한 후, 그 150 ㎎을 4호 경젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
Figure 112007084317127-pct00139
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당, 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염)을 60메쉬의 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 제정용(製錠用) 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 압축하여, 150 ㎎의 정제를 얻는다.
제제예 4
이하의 성분을 가온 혼합한 후, 멸균하여 주사제로 하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 3 ㎎
비이온 계면활성제 15 ㎎
주사용 정제수 1 ㎖
본 발명 화합물은 구역질, 구토 및/또는 변비 등의 부작용 경감제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009020043642-pct00143
    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알케닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알키닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬술포닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 쇄상 지방족 아실인 경우) 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 환상 지방족 아실, 알로일 및 헤테로환 카르보닐인 경우)로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아실; 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬; 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알케닐; 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페녹시 또는 저급 알킬렌디옥시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴; 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기; 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페녹시, 또는 저급 알킬렌디옥시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴술포닐이거나, R1 및 R2는 결합하는 N 원자와 함께 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환을 형성하고,
    R3은 수소; 히드록시; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알케닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알키닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알콕시; 머캅토; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬티오; 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노; 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르바모일; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 쇄상 지방족 아실인 경우) 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 환상 지방족 아실, 알로일 및 헤테로환 카르보닐인 경우)로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아실; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 쇄상 지방족 아실인 경우) 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기(아실이 환상 지방족 아실, 알로일 및 헤테로환 카르보닐인 경우)로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아실옥시; 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페녹시 또는 저급 알킬렌디옥시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴; 또는 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기이고,
    Figure 112009020043642-pct00144
    (여기서 환 A 및 환 B는 각각 독립적으로 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상을 환 내에 포함할 수도 있는 질소 함유 복소환이고,
    파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,
    파선이 결합의 존재를 나타낼 때, p는 0이고,
    파선이 결합의 부존재를 나타낼 때, p는 1이고, Ra는 수소; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알케닐; 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알키닐이고, Rb는 수소 또는 옥소임)일 수도 있고,
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고,
    치환기군 A는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 아실, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 시아노카르바모일, 저급 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술포닐, 치환기군α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴티오, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환옥시이고,
    치환기군 α는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 아실아미노 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로게노 저급 알킬티오, 아실, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 시아노카르바모일, 저급 알킬술포닐카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬렌디옥시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴 및 헤테로환식기이고,
    치환기군 B는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아실, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴술파모일, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬술포닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴술포닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴아미노, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기임)
  2. 제1항에 있어서, R3이 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또 는 그의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬; 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페녹시 또는 저급 알킬렌디옥시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐; 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬; 또는 치환기군 α 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 메스꺼움, 구역질, 구토 및 변비 중에서 선택되는 하나 이상의 치료 또는 예방제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 메타돈, 코데인, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 의해 유발되는 메스꺼움, 구역질, 구토 및 변비 중에서 선택되는 하나 이상의 부작용의 경감 또는 예방제.
  9. 삭제
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  13. 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 메타돈, 코데인, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물과, 해당 화합물 투여에 의해 유발되는 메스꺼움, 구역질, 구토 및 변비 중에서 선택되는 하나 이상의 부작용의 경감 또는 예방을 위해 효과적인 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 조합하여 이루어지는 진통제.
  14. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 아릴로 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로환식기 또는 저급 알콕시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 저급 알킬카르보닐로 치환된 시클로알킬, 또는 저급 알콕시 또는 아릴로 치환된 헤테로환식기이고, R3이 히드록시이고, R4가 수소이고, R5가 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
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