MX2007014588A - Derivados de morfinano 7-carbamoil-sustituidos 6,7-insaturados. - Google Patents

Abstract

Nuevos compuestos que son utiles como un agente terapeutico y/o preventivo para nauseas, vomito y/o estrenimiento. Se proporcionan compuestos, sus sales farmaceuticamente aceptables e hidratos de los mismos, los compuestos representados por la formula: (I) en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente insustituido, un cicloalquilo opcionalmente insustituido, un arilo opcionalmente sustituido, etc., R13 es hidrogeno, hidroxi, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente insustituido, un alcoxi inferior opcionalmente insustituido, etc., R4 es hidrogeno o un alquilo inferior, y R5 es hidrogeno, un alquilo inferior, cicloalquilado o alquenilo inferior.

Description

DERIVADOS DE MORFINANO 7-CARBA OIL-SUST?TUIDOS d ,7 -INSATURftDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de morfinano 7-carbamoil-sustituidos 6, 7-insaturados, que son útiles como un agente para tratar y/o prevenir nauseas, emesis, vómito y/o estreñimiento, particularmente como un agente para aliviar y/o prevenir un efecto secundario (emesis, vómito y/o estreñimiento, etc.), inducido por un compuesto que tiene ] a actividad agonista de receptor opioide (por ejemplo, receptor µ opioide) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un agonista de receptor opioide tal como morfina y similares que se usa como un analgésico es muy efectivo en un paciente que tiene dolor de cáncer, pero un efecto secundario, i induce nausea severa, emesis, vómito, estreñimiento, anuria y picazón. Se usan clínicamente varios agentes antieméticos y anti-estreñimiento, pero no se puede decir que cualquier de ellos exhibe el efecto suficiente, y un excelente agente aliviador de efectos segundarios también se demanda para mejorar la QOL de un paciente. Las Literaturas 1 y 2 de Patente y la Literatura 1 No de Patente describen el efecto que un derivado de morfinano es efectivo en el tratamiento o prevención de emesis y vómito Ref. : 187828 inducidos por un agonista opioide, y la Literatura 2 de Patente describe que derivados de morfinano 7-carbamoil-sustitu dos 6, 7-saturados tienen antagonismo del receptor d opioide . Sin embargo, ninguna de estas describe o sugiere el present compuesto. Literatura 1 de Patente.- Publicación de Solicitud de Pate :?te Internacional No. WO 2004-007503. Literatura 2 de Patente.- Publicación de Solicitud de Pate:?te Internacional No. WO 95/13071. Literatura 1 No de Patente.- Journal of Medicinal Chemist ry 41, 4177-4188 (1998) . Literatura 2 No de Patente.- Chemical and Pharmac utical Bulletin, 52 (66) 747-750 (2004).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se van a solucionar por la invención Se encontraron derivados de morfinano 7-carbamoil-sustitu (idos 6, 7-insaturados útiles como una composición para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento.

Medios para Solucionar los Problemas La presente invención proporciona: (1) un compuesto representado por la fórmula (I) un enlace, p es 0; cuando una linea discontinua indica la ausencia de un enlace, p es 1; Ra es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o alquinilo inferior opcionalmente sustituido; y Rb es hidrógeno u oxo; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; (2) el compuesto de acuerdo a (1) o (1'), en donde RJ es hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (3) el compuesto de acuerdo a (1) ó (1' ) , en donde RJ es amino opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (4) el compuesto de acuerdo a (1) ó (1'), en donde RJ es amino sustituido con ariisulfonilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (5) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (4), y (1' ) , en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es al quilo inferior opcionalmente sustituido, fenilo opción lmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustitu ido, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, y R5 es ciclopropilmetilo; o una sal farmacéuticamente acepta!tle, o un solvato del mismo, (6) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (5), y (1') en donde R1 es hidrógeno, R2 es alquilo inferior opciona lmente sustituido con un grupo heterociclico o alcoxi inferic r opcionalmente sustituido con arilo, fenilo opciona lmente sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferic r, cicloalquilo sustituido con alquilcarbonilo inferic r, o un grupo heterociclico sustituido con alcoxi o arilo i nferior, R es hidrógeno, y R es ciclopropilmetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (7) una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (6), y ( 1 ' ) , o una sal] farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (8) una composición que tiene actividad antagonista de recejptor opioide que contiene el compuesto de acuerdo a (1) a (6), y (1')/ o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvatq del mismo, (9) una composición para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y ( 1 ' ) , o una sal farmacéiuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (10) una composición para el alivio y/o prevención de un efecto secundario inducido por un compuesto que tiene actividad agonista de receptor opioide, que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (6), y (1'), o una sal| farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (11) una composición para el tratamiento y/o prevenqión de acuerdo a (10) , en donde el efecto secundario es emesis, vómito y/o estreñimiento, (12) un agente para el tratamiento y/o prevención de acuerdo a (10) ú (11), en donde el compuesto que tiene la actividlad agonista de receptor opioide es morfina, oxicodona, o una sjal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (13) uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a 6), y (1'), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para producir un medicamento para tratar y/o preveni . emesis, vómito y/o estreñimiento, (14) uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a 6), y (1'), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para producir un medicamento para aliviar y/o prevenir un efecto secundario inducido por un compuesto que tie e la actividad agonista de receptor opioide, (15) un método para tratar y/o prevenir emesis, vomito y/o estreñimiento, que comprende administrar el compues to de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y (1'), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (16) un método para aliviar y/o prevenir un efecto secundario inducido por un compuesto que tiene la actividad agonist a del receptor opioide, que comprende administrar el compues to de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y (1'), su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, (17) una composición para analgésico que contiene un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor opioide, y una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y (1'), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para aliviar y/o prevenir un efecto secundario inducido por la administración del compuesto que tiene una actividad agonista DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, el "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Una parte de halógeno del halógepo-alquilo inferior", el "halógeno-alcoxi inferior", y el "haljógeno-alquitio inferior" es la misma El "alquilo inferior" incluye un alquilo recto o ramificado de un número de carbonos de 1 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 1 a 6, de manera preferente, además, de 1 a 3, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, iso-octilo, n-nonilo y n-decilo. Preferibles son metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo y 1-etilpropilo . Los ejemplos de un sustituyente del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" incluyen halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, acilamino, acilo, aciloxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, cianocarbamoilo, alquilsulfonilcarbamoilo inferior, arilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes (en donde el grupo a de Sustituyentes es halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferió::, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferió::, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, acilami:?o-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, alcoxi inferió.:, halógeno-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alquilt Lo inferior, halógeno-alquiltio inferior, acilo, aciloxi amino, alquilamino inferior, acilamino, ciano, carboxi alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilc.arbamoilo inferior, arilcarbamoilo, cianocarbamoilo, alquils lfonilcarbamoilo inferior, sulfamoilo, alquils lfamoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilo opciona Lmente sustituido con alquilendioxi inferior, y un grupo heterociclico) , cicloalquenilo opcionalmente sustituido con une o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustitu/entes, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes selecci Dnados del grupo a de Sustituyentes, ariltio opciona lmente sustituido con uno o más sustituyentes selecci Dnados del grupo a de sustituyentes, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más sustitu/entes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, y oxihete rociclico opcionalmente sustituido con uno o más sustitujentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes. Una parte de alquilo inferior del "halógeno-alquilo inferió , el "hidroxi-alquilo inferior", el "amino-alquilo inferió , el "acilamino-alquilo inferior", el "aciloxi-alquilo inferior", el "cicloalquil-alquilo inferior", el "alcoxi inferior", el "halógeno-alcoxi inferior", el "hidroxi-alcoxi inferior", el "alcoxi inferior-alquilo inferior", el "alcoxicarbonilo inferior", el "carboxi-alquilo inferior", el "alcoxi :arbonilo inferior-alquilo inferior", el "alquiltio inferió " , el "halógeno-alquiltio inferior", el "alquilamino inferió r", el "alquilamino inferior-alquilo inferior", el "alquil arbamoilo inferior", el "alquilsulfamoilo inferior", el "a Iquilsulfonilo inferior", el "aril-alquilo inferior", el "tri-aIquilsililo inferior", el "alquildiarilsililo inferior", el "triaril-alquilsililo inferior", el "alcoxi inferior-alcoxi inferiór-alquilo", el "alquiltio inferior-alquilo inferior", el arilo-alcoxi inferior-alquilo inferior", el "alquilsulfonilo inferior", el "alquilsulfonilcarbamoilo inferiór", el "alquilcarbonilo inferior", el "ciano-alquilo inferior el "alcoxicarbonilamino inferior", el "alquilendioxi inferior", y el "heterociclo-alquilo inferior" es el mismo como aquel del "alquilo inferior" mencionado anteriormente . Un sustituyente del "alcoxi inferior opcionalmente sustituido", el "alquiltio inferior opcionalmente sustituido", y el "alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido" es el mismo como el sustituyente mencionado anteriormente del "alquilo inferior opcionalmente sustituido". El "alquenilo inferior" incluye un alquenilo recto o ramific do de un número de carbonos de 2 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 2 a 8, de manera adicionalmente preferente un número de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria.

Especificamente, los ejemplos incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. El alquenilo inferior en R5 es preferentemente alilo. El sustituyente de "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" es el mismo como aquel del "alquilo inferior opcionalmente sustituido". El "alquinilo inferior" incluye alquenilo recto o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 2 a 8, de manera adicionalmente preferente un número de carbono de 3 a 6 que tiene uno o más triples enlaces en una posición arbitraria. Especificamente, los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonilo y decinilo. Estos pueden tener además un doble enlace en una posició-ji arbitraria. El sustituyente del "alquinilo inferior opcionalmente sustituido" es el mismo como aquel del "alquilo inferió:: opcionalmente sustituido". Los ejemplos del sustituyente del "amino opcionalmente sustituido" incluyen alquilo inferior opciona Lmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, cicloalquilo opciona Lmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, acilo opciona Imente sustituido de con uno más sustituyentes selecci nados del grupo a de Sustituyentes, amino opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, arilo opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, sulfamoilo, alquils -ilfamoilo inferior opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustitu/entes, arilsulfamoilo opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustitu/entes, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes, ariisulfonilo opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo o( de Sustituyentes, arilamino opcionalmente sustituido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustitu /entes, y un grupo heterociclico opcionalmente sustitu ido de con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes. El sustituyente del "carbamoilo opcionalmente sustituido" es el mismo como aquel del "amino opcionalmente sustituido". El "cicloalquilo" es un grupo carbociclico de un número de carbonos de 3 a 10, y de manera preferente un número de cartonos de 3 a 8 , de manera más preferente un número de carbono de 4 a 8 y por ejemplo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y ciclodecilo. Estos se pueden condensar adicionalmente con "arilo" descrito más adelante o 'grupo heterociclico" descrito más adelante en una posición arbitraria . Como el "cicloalquilo" en R1 y R2, son preferibles ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Una parte de cicloalquilo del "cicloalquil-alquilo inferior" y el "cicloalquilcarbonilo" es el mismo como el vcicloalquilo" mencionado anteriormente. COmo el "cicloalquil-alquilo inferior" en R5, ciclopropilmetilo es preferible".

Los ejemplos del sustituyente del "cicloalquilo opcionalmente sustituido" incluyen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de Sustituyentes mencionado anteriormente. El sustituyente puede reemplazar en una posición arbitraria, y puede reemplazar en un átomo de carbón que tiene un enlace de cicloalquilo. El "cicloalquenilo" incluye cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en un anillo del cicloalquilo mencionado anteriormente, y los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctinilo y ciclohe adienilo . Como el "cicloalquenilo" en R1 ó R2, son preferibles ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo . Una parte de cicloalquenilo del "cicloalquenilcarbonilo" es el mismo como el "cicloalquenilo" mencionado anteriormente. El sustituyente del "cicloalquenilo opcionalmente sustituido" es el mismo como aquel del "cicloalquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente. El "arilo" incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y fenilo es particularmente preferible. Una parte de arilo del "ariloxi", el "ariltio", el laril-alquilo inferior", el "alquildiarilsililo inferior", el 'triaril-alquilsililo inferior", el "aril-alquiloxi inferior-alquilo inferior", el "ariisulfonilo", el "arilsofamoilo", el arilami|no", el "arilcarbamoilo" y el "arilsulfonilcarbamoilo' es el milsmo como el "arilo mencionado anteriormente. Los ejemplos del sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido", el "fenilo opcionalmente sustituido", y el "ariisulfonilo opcionalmente sustituido' incluyen el grupo a de sustituyentes, fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de Sustituyentes, el oxi sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de Sustituyentes, y alquilendioxi inferior. El "grupo heterociclico" incluye un grupo heteroc:.clico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados arbitrariamente de O, S y N en un anillo, e incluye especificamente un heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiaxzolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo; un grupo heterociclico condensado biciclico tal como indolilo, isoindoLilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindo Linilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, bencisokazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofu-irilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidrobenzotienilo; un grupo heterociclico condensado triciclico tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo, un grupo heterociclico no aromático tal como dioxanilo, tiirani.Lo, tioranilo, tietanilo, oxilanilo, oxetanilo, oxatior nilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidro furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahi drotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo. Preferible es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo heterociclico no aromático. Como el "grupo heterociclico" en R1 y R2, se prefier|en pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo. Se prefieren más piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Se prefieren en particular pirimid:j.nilo. Como el grupo heterociclico de la "alquilo inferior opciona mente sustituido" en R1 y R2, se prefieren isoxazo ilo, oxazolilo y oxadiazolilo. El oxadiazolilo es particu ármente preferible. Una parte heterociclica del "oxi-heterociclico" y el "alquilÓ inferior heterociclico" es la misma como el "grupo heteroc clico" mencionado anteriormente. Los ejemplos de "sustituyentes del grupo heteroc 1-clico opcionalmente sustituido" incluyen uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo alfa de sustituyentes a y oxo. El sustituyente puede reemplazar en una posicion arbitraria, o puede reemplazar en un átomo de carbono o un tomo de nitrógeno que tiene un enlace del grupo heteroc clico . El "acilo" incluye ácido alifático tipo alifático tipo catiena recta o ramificada de un número de carbonos de 1 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 1 a 5, de manera ladicionalmente preferente un número de carbonos de 1 a 4, ácido alifático cíclico y un número de carbonos de 4 a 9, de manera preferente un número de carbonos de 4 a 7, aroilo y carbonizo heterociclico. En la presente, el "alifático tipo cadena" incluye el "alquilo inferior" mencionado anteriormente, el "alquenilo inferior" mencionado anteriormente, y el "alquinilo inferior" mencionado butildiíjnetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo etc.), alquildjiarilsilo inferior (tert-butildifenilsililo, etc.), triarilj-alquilsililo inferior (tribencilsililo, etc.), alcoxi inferior-alquilo inferior (metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-lf-metoxietilo etc.), alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior (metoxietoximetilo, etc.), alquiltio inferiotr-alquilo inferior (metiltiometilo, etc.), tetrahi iropiranilo opcionalmente sustituido (tetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, etc.), tetrahildrotiopiranilo (tetrahidrotiopiran-2-ilo, etc.), tetrahiarofuranilo (tetrahidrofuran-2-ilo etc.), tetrahi|drotiofuranilo (tetrahidrofuran-2-ilo, etc.), arilo-alcoxi inferior-alquilo inferior (benciloximetilo, etc.), alquilsulfonilo inferior (metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc. ) , acil (acetilo, etc.) y arilsulfonil (p-toluenosulfonilo, etc. ) . Primer Paso Primero, el compuesto conocido o compuesto (IV) derivadlo de este se desprotege por un método convencional. Por ejemplo, cuando un grupo protector es bencilo, el compuesto se disuelve o suspende en un solvente adecuado i ;acetato de etilo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, ácido acético, ácido clorhídrico diluido, o una métela de los mismos, y una reacción de hidrogenación usando catalizador de paladio (hidróxido de paladio, paladio-carbón, paladio-sulfato de bario, paladio-óxido de aluminio, negro de paladio, etc.), da el compuesto (III). Se puede realiza:: una reacción a aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 20°C a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, de manera preferente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.

Segundo Paso Entonces, el compuesto resultante (III) se amida directamente para obtener un compuesto (la) . Por ejemplo, se pueden hacer reaccionar el compuesto (III) y el compuesto (II) al calentar en un solvente adecuado (metano 1, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietili -ro, diclorometano, dicloroetano, tolueno, xileno, clorobe -iceno, ortodiclorobenceno, 2-metoxietanol o éter dimetil ico de dietilen-glicol o una mezcla de los mismos) o sin un solvente a aproximadamente 0°C a aproximadamente 250°C, de manera preferente a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 200°C durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 24 horas, de manera preferente de aproximadamente 1 a 12 horas en la presencia o la ausencia de un compuesto de amina (amoniaco, dimetilamina, trietilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, lutidina, etc.). A fin de llevar hacia delante de manera efectiva una en don'cie R,3a es hidroxi, o alcoxi inferior opcionalmente sustitu do, y los otros símbolos son como se definen anterioirmente.

Primer Paso Cuando R del compuesto (I) objetivo es alcoxi inferió!: opcionalmente sustituido, primero, el compuesto conocido (IV) se eteriza por un método convencional. Por ejemplo, el compuesto se hace reaccionar con un agente de alquilación o un alcohol que tiene un grupo R3a que corresponde a un compuesto objetivo en la presencia de una base (hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, lidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, bicarbonato de sodio o sodio metálic o), o bajo la condición de la reacción de Mitsunobu en un solvente adecuado (N, N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, tolueno benceno, xileno, una mezcla de los mismos, similares), ciciohexano, hexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metil-etil-cetona, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos) , para obtener el compuesto (VII). La reacción se puede realizar a -70°C a 180°C, de manera preferente de aproximadamente 0 a 150°C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, de manera preferente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas Segundo Paso Entonces, el compuesto (VII) se hidroliza para obtener el compuesto (VI) . La reacción se puede realizar bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de reflujo de un solvente durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, de manera preferente, de 1 hora a aproximadamente 5 horas usando una base inorgánica (hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio) en un solvente adecuado (metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos; Tercer Paso y Cuarto Paso Entonces, el compuesto (VI) se amida, y el compuesto (V) resultante se desprotege para obtener el compuesto (Ib) objetivp . Estas reacciones se pueden realizar por los mismos métodos como aquellos del segundo paso y el primer paso en el proceso A, respectivamente. En un paso de amidación, la reacció i se puede realizar, si es necesario, en la presencia de un gente de condensación (N, N' -diciciohexilcarbodiimida, N-dimet ilaminopropil-N' -etilcarbodiimida, cianuro de dietil-fosforilo, difenil-fosforil-azida, etc.). Además, cuando R4 del compuesto (I) objetivo es Primer Haso Cuando R3 del compuesto (I) objetivo es R3b, se introduce un grupo saliente (por ejemplo, trifluorometanosulfonilo, metanosulfonilo, éster de ácido fosfóricfo, etc.), en el compuesto conocido (IV). Por ejemplo, el compuesto se hace reaccionar con anhídrido trifluo-jometanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de p-toluenosulfonilo, N-feniltrifluorometanosulfonimida o varios reactivos de esterificación de ácido fosfórico en la presencia de una base (piridina, trietilamina, amoniaco, dimetilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina ó 2, 6-di-tert-butilpiridina) usando diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dimetilformamida, acetato de etilo o una mezcla de los mismos como un solvente.

Segundo Paso El compuesto (VII) obtenido de esta manera se somete a la r acción de introducción de sustituyente conocida para obtener el compuesto (IX).

Tercer [Paso, Cuarto Paso , Quinto Paso El compuesto (IX) se hidroliza, se amida y se desprotege por los mismos métodos como aquellos del segundo paso de proceso B, el segundo paso del proceso A y el primer paso en el Paso A, respectivamente, para obtener el compuesto (le) ob; etivo. Además, cuando R4 del compuesto objetivo (I) es alquilo inferior, se puede realizar una reacción de eteriza ion en una etapa arbitraria como se describe anterioirmente .

Proceso Se obtiene el compuesto (VIII) por el primer paso del prooeso C, se amida de acuerdo al método del cuarto paso en el proceso C, y se somete a la introducción de un sustituyente R3b, desprotección y una reacción de hidrólisis de acueirdo a los métodos del segundo paso, tercer paso y quinto paso en el proceso C, respectivamente, por lo que, también se puede obtener el compuesto objetivo (I) . Todos los presentes compuestos obtenidos de esta manera tienen la actividad antagonista de receptor opioide, y son útiles como un fármaco, y entre los compuestos representados por la fórmula (I), los siguientes compuestos son particularmente preferibles, a) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, b) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o C1-C3 alquilo c) un compuesto en el cual R es (c-i) alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo ß de Sustituyentes (en la presente, el grupo ß de Sustituyentes es cicloalquilo opcional,mente sustituido con hidroxi, halógeno, hidroxi, alcoxi -j-nferior, halógeno-alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferiot, ciano, alquilsulfonilo inferior, arilo, ariloxi y alquilendioxi inferior) , (c-ii) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo ß de sustituyentes, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior, (c-iii) arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo ß de sustituyentes, (c-iv) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más gjrupos seleccionados del grupo ß de sustituyentes, (c-v) grupo heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo ß de Sustitu/entes, o c-vi) alquilo inferior heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo ß de Sustituyentes, d) un compuesto en el cual R es ( d-i : alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferio-j" o ariloxi, (d-ii) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferió::, halógeno-alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, aIquilanino inferior, ciano, alquilsulfonilo inferior o alquilendioxi inferior, (d-iii) aril-alquilo inferior opcionalmente sustiturdo con alcoxi inferior o alquiltio inferior, (d-iv) cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior, (d-v) un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo, o (d-vi) heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustitu ido con alquilo inferior o arilo inferior, e) un compuesto en el cual R1 y R2 se toman conjunt amenté con un átomo N al cual se unen para formar un heteroc icio saturado de 5 miembros o 6 miembros, f) un compuesto en el cual R3 es hidroxi o alcoxi inferió g) un compuesto en el cual R3 es hidroxi, h) un compuesto en el cual R3 es amino opcionajlmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de Sustituyente. i) un compuesto en el cual R3 es halógeno, alquilo inferioi, o amino sustituido con ariisulfonilo opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, j ) un compuesto en el cual R es hidrogeno o metoxi, k) un compuesto en el cual R 5 es cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, 1) un compuesto en el cual R5 es un cicloprópilmetilo o alilo, m) un compuesto en el cual R5 es cicloprópilmetilo, n) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-i), R3 es hidroxi o alcoxi inferior, R4 es hidrógeno, y R es cicloalquil-alquilo inferió c o alquenilo inferior, o) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-i), R3 es hidroxi o alcoxi inferioir, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, p) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-i) , R3 es halógeno, alquilo inferiór, o amino sustituido con ariisulfonilo opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, R4 es hidrógeno y R5 es cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, q) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-i) , R3 es halógeno, alquilo inferiór, o amino sustituido con ariisulfonilo opcionalmente sustituido con ariisulfonilo opcionalmente sustituido con alcoxi nferior, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, r) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-ii) , R3 es hidroxi o alcoxi inferiór, R4 es hidrógeno, y R5 es cicloalquil-alquilo inferiór o alquenilo inferior, s) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-ii), R3 es hidroxi o alcoxi inferiór, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo t) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-iii), R3 es hidroxi o alcoxi inferió c, R4 es hidrógeno, y R5 es cicloalquil-alquilo inferió c o alquenilo inferior, u) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-iii) , R3 es hidroxi o alcoxi inferió r, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, v) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-iv) , R3 es hidroxi o alcoxi inferiór, R4 es hidrógeno, y R5 es cicloalquil-alquilo inferiór o alquenilo inferior, w un compuesto en el cual R es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-iv) , R3 es hidroxi o alcoxi inferiór, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, x) es un compuesto en el cual R es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-v) , R3 es hidroxi o alcoxi inferio?[, R4 es hidrógeno, y R5 es cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, y) un compuesto en el cual R es hidrógeno o alquilo inferior, R es el (d-v) , R es hidroxi o alcoxi inferio-t|:, R4 es hidrógeno y R5 es ciclopropilmetilo, z) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R es el (d-vi) , R es hidroxi o alcoxi inferió::, R4 es hidrógeno, y R5 es cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior. aa) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es el (d-vi) , R3 es hidroxi o alcoxi inferior, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, ab) un compuesto en el cual R1 y R2 se toman conjuntamente con un átomo de N al cual se unen para formar un heterociclo saturado de 5 miembros o 6 miembros, R3 es hidroxi o alcoxi inferior, R4 es hidrógeno, y R5 es un grupo cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, ac) un compuesto en el cual R1 y R2 se toman conjuntamente con un átomo de N al cual se unen para formar un heterociclo saturado de 5 miembros a 6 miembros, R3 es hidroxi o alcoxii inferior, R4 es hidrógeno, y R5 es ciclopropilmetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En un compuesto representado por la fórmula (I), un compuesto en el cual R es hidrógeno, R es ciclopropilmetilo, y una combinación de NRXR2 y R3 (NRXR2, R3) es el siguiente. [Tabla J NR1R2 CR9R10 AA -NHi Pr AB -K--} AC AD nu AE HOOC AF HOOC AG -NHCR9R10CONH2 Ra AH -NHCR9R10CONH2 Rb AI -NHCR9R10CONH2 Rc AJ -NHCR9R10CONH2 Rd NR1R2 CR9R10 AK +NHCR9R10CONH2 Re AL tNHCR9R10CONH2 Rf AM NHCR9R10CONH2 Rg AN fNHCR9R10CONH2 Rh AO NHCR9Rl0CONH2 Ri AP NHCR9R10CONH2 Rj AQ •NHCR9R10CONH2 Rk AR fNHCR9R10CONH2 Rl AS fNHCR9R10CONH2 Rm AT fNHCR9R10CONH2 Rn AU HNHCR9R10CONH2 Ro AV HNHCR9R10CONH2 Rp AW HNHCR9R10CONH2 Rq AX KNHCR9R10CONH2 Rr AY KNHCR9R10CONH2 Rs AZ KNHCR9R10CONH2 Rt BA NHCR9R10CONMe2 Ra BB 4NHCR9R10CONMe2 Rb BC NHCR9R10CONMe2 Rc BD +NHCR9R10CONMe2 Rd BE +NHCR9R10CONMe2 Re BF +NHCR9R10CONMe2 Rf BG +NHCR9R10CONMe2 Rg NR1R2 CR9R10 BH NHCR9R10CONMe2 Rh Bl NHCR9R10CONMe2 Ri [Tabla 2] NR1R2 CR9R10 CS -N HCR9R10COOMe Re CT -N HCR9R10COOMe Rf CU -NHCR9RlOCOOMe Rg CV -NHCR9RlOCOOMe Rh CW -NHCR9R10COOMe Ri CX -NHCR9R10COOMe Rj CY -NHCR9R10COOMe Rk CZ -NHCR9R10COOMe Rl DA NHCR9R10COOMe Rm DB -NHCR9RlOCOOMe Rn DC -MHCR9R10COOMe Ro DD -H HCR9R10COOMe RP DE -NHCR9R10COOMe Tq DF -NHCR9R10COOMe Rr DG -N HCR9RlOCOOMe Rs DH -NHCR9R10COOMe Rt DI -NHCR9R10COOEt Ra DJ - HCR9R10COOEt Rb NR1R2 CR9R10 DK -NHCR9R10COOEt Rc DL -N HCR9R10COOEt Rd DM -N HCR9R10COOEt Re DN -N HCR9R10COOEt Rf DO -N HCR9R10COOEt Rg DP -N HCR9R10COOEt Rh DQ -N HCR9R10COOEt Ri DR -N HCR9R10COOEt Rj DS -N!HCR9R10COOEt Rk DT NHCR9R10COOEt Rl DU -NHCR9R10COOEt Rm DV -NHCR9R10COOEt Rn DW -NHCR9R10COOEt Ro DX -NHCR9R10COOEt Rp DY -NHCR9R10COOEt Rq DZ -NHCR9R10COOEt Rr EA -NHCR9R10COOEt Rs EB -NHCR9R10COOEt Rt EC -NHCR9R10COOiPr Ra ED -NHCR9R10COOiPr Rb EE -NHCR9R10COOiPr Rc EF -NHCR9R10COOiPr Rd EG -NHCR9R10COOiPr Re NR1R2 CR9R10 EH -NHCR9R10COOiPr Rf El -NHCR9R10COOiPr Rg EJ -NHCR9R10COOiPr Rh EK -NHCR9R10COOiPr Ri EL -NHCR9R10COOiPr Rj EM -NHCR9R10COOiPr Rk EN -NHCR9R10COOiPr Rl EO -NHCR9R10COOiPr Rm EP -NHCR9R10COOiPr Rn EQ -NHCR9R10COOiPr Ro ER -NHCR9R10COOiPr Rp ES -NHCR9R10COOiPr Rq ET -NHCR9R10COOiPr Rr EU -NICR9R10COOiPr Rs EV -NHCR9R10COOiPr Rt EW -NHCR9R10CONHMe Ra EX -NHCR9R10CONHMe Rb [Tabla ß] NR1R2 CR9R10 HE -NHCR9R10CONHCN Ra HF -NHCR9R10CONHCN Rb HG -NHCR9R10CONHCN Rc NR1R2 CR9R10 HH -NHCR9R10CONHCN Rd Hl -NHCR9R10CONHCN Re HJ -NHCR9R10CONHCN Rf HK -NH CR9R10CONHCN Rg HL -NH CR9R10CONHCN Rh HM -NH CR9R10CONHCN Ri HN -NHCR9R10CONHCN Rj HO -NHCR9R10CONHCN Rk HP -NHCR9R10CONHCN Rl HQ -NHCR9R10CONHCN Rm HR -NHCR9R10CONHCN Rn HS -NKCR9R10CONHCN Ro HT -NHCR9R10CONHCN Rp HU -NHCR9R10CONHCN Rq HV -NHCR9R10CONHCN Rr HW -NHCR9R10CONHCN Rs HX -NHCR9R10CONHCN Rt HY -NHCR9Rl0CONHSO2Me Ra HZ -NHCR9R10CONHS?2Me Rb IA NHCR9R10CONHSO2Me Rc IA -NHCR9R10CONHSO2Me Rd IC NHCR9R10CONHSO2Me Re ID -NHCR9R10CONHSO2Me Rf (AB, (AB, VO) (AB, VP) (AB, VQ) (AB, VR) (AB, VS) (AB, (AB, VU) (AB, VV) (AB, VW) (AB, VX) (AB, VY) (AB, (AB, WA) (AB, WB) (AB, WC) (AC, VA) (AC, VB) (AC, (AC, VD) (AC, VE), (AC, VF), (AC, VG) (AC, VH) (AC, (AC, VJ) (AC, VK) (AC, VL) (AC, VM) (AC, VN) (AC, (AC, VP) (AC, VQ) (AC, VR) (AC, VS) (AC, VT) (AC, (AC, VV) (AC, VW) (AC, VX) (AC, VY) (AC, VZ) (AC, (AC, WB) (AC, WC) (AD, VA) (AD, VB) (AD, VC) (AD, (AD, VE) (AD, VF) (AD, VG) (AD, VH) (AD, VI) (AD, (AD, VK) (AD, VL) (AD, VM) (AD, VN) (AD, VO) (AD, (AD, VQ) (AD, VR) (AD, VS) (AD, VT) (AD, VU) (AD, (AD, VW) (AD, VX) (AD, VY) (AD, VZ) (AD, WA) (AD, (AD, WC) (AE, VA) (AE, VB) (AE, VC) (AE, VD) (AE, (AE, VF) (AE, VG) (AE, VH) (AE, VI) (AE, VJ) (AE, (AE, VL) (AE, VM) (AE, VN) (AE, VO) (AE, VP) (AE, (AE, VR) (AE, VS) (AE, VT) (AE, VU) (AE, VV) (AE, (AE, VX) (AE, VY) (AE, VZ) (AE, WA) (AE, WB) (AE, (AF, VA) (AF, VB) (AF, VC) (AF, VD) (AF, VE) (AF, (AF, VG) (AF, VH) (AF, VI) (AF, VJ) (AF, VK) (AF, (AF, VM) (AF, VN) (AF, VO) (AF, VP) (AF, VQ) (AF, (AF, VS) (AF, VT) (AF, VU) (AF, VV) (AF, VW) (AF, (AF, VY) (AF, VZ) (AF, WA) (AF, WB) (AF, WC) (AG, (AG, VB) (AG, VC) (AG, VD) (AG, VE) (AG, VF) (AG, (AG, VH) (AG, VI) (AG, VJ) (AG, VK) (AG, VL) (AG, (AG, VN) (AG, VO) (AG, VP) (AG, VQ) (AG, VR) (AG, VS) (AG, VT) (AG, VU) (AG VV) (AG VW) (AG, VX) (AG, VY; (AG, VZ) (AG, WA) (AG WB) (AG C) (AH, VA) (AH, VB: (AH, VC) (AH, VD) (AH VE) (AH VF) (AH, VG) (AH, VH (AH, VI) (AH, VK) (AH VJ) (AH VK) (AH, VL) (AH, VM (AH, VN) (AH, VO) , (AH VP) (AT TVQ) (AH, VR) (AH, VS'' (AH, VT) (AH, VU) (AH VV) (AH VW) (AH, VX) (AH, VY (AH, VZ) (AH, WA) (AH WB) (AH C) (AI, VA) (AI, VB (AI, VC) (AI, VD) (AI VE) (AI VF) (AI, VG) (AI, VH (AI, VI) (AI, VJ) (AI VK) (AI VL) (AI, VM) (AI, VN (AI, VO) (AI, VP) (AI VQ) (AI VR) (AI, VS) (AI, VT (AI, VU) (AI, VV) (AI VW) (AI VX) (AI, VY) (AI, VZ (AI, WA) (AI, WB) (AI WC) (AJ VA) (AJ, VB) (AJ, VC (AJ, VD) (AJ, VE) (AJ VF) (AJ VG) (AJ, VH) (AJ, VI (AJ, VJ) (AJ, VK) (AJ VL) (AJ VM) (AJ, VN) (AJ, VO (AJ, VP) (AJ, VQ) (AJ VR) (AJ VS) (AJ, VT) (AJ, VU (AJ, VV) (AJ, VW) (AJ VX) (AJ VY) (AJ, VZ) (AJ, WA) (AJ, WB) (AJ, C) (AK VA) (AK VB) (AK, VC) (AK, VC) (AK, VE) (AK, VF) (AK VG) (AK VH) (AK, VI) (AK, VJ) (AK, VK) (AK, VL) (AK VM) (AK VN) (AK, VO) (AK, VE) (AK, VQ) (AK, VR) (AK VS) (AK VT) (AK, VU) (AK, VV) (AK, VW) (AK, VX) (AK VY) (AK VZ) (AK, WA) (AK, WE) (AK, WC) (AL, VA) (AL VB) (AL VC) (AL, VD) (AL, VB) (AL, VF) (AL, VG) (AL VH) (AL VI) (AL, VJ) (AL, VK) (AL, VL) (AL, VM) (AL VN) (AL VO) (AL, VP) (AL, VQ) (AL, VR) (AL, VS) (AL VT) (AL VU) (AL, VV) (AL, VW (AL, VX) (AL (AL, WA) , (AL - WB) , (AL, WC (AM, VA) (AM (AM, VD) , (AM VE) , (AM, VF (AM, VG) (AM (AM, VJ) , (AM VK) , (AM, VL (AM, VM) (AM (AM, VP) , (AM - VQ) , (AM, VR (AM, VS) (AM (AM, VV) , (AM VW) , (AM, VX (AM, VY) (AM (AM, WB) , (AM r WC) , (AN, VA (AN, VB) (AN (AN, VE) , (AN r VF) , (AN, VG (AN, VH) (AN (AN, VK) , (AN VL) , (AN, VM) (AN, VN) (AN (AN, VQ) , (AN r VR) , (AN, VS) (AN, VT) (AN (AN, VW) , (AN r VX) , (AN, VY) (AN, VZ) (AN (AN, C) , (AO r VA) , (AO, VE) (AO, VC) (A (AO, VF) , (AO VG) , (AO, VH) (AO, VI) (AO (AO, VL) , (AO r VM) , (AO, VN) (AO, VH) (AO (AO, VQ) , (AO r VR) , (AO, VS) (AO, VT) (AO (AO, VW) , (AO VX) , (AO, VY) (AO, VZ) (AO (AO, WC) , (AP , VA) , (AP, VE.) (AP, VC) (AP, VD) , (AP, VE) , (AP, VF) , (AI D, VG, (AP, VK) (AP, VI) (AP, VJ) , (AP, VK) , (AP, VL, (AP VM) , (AP, Víx) (AP, VO) (AP, VP) , (AP, VQ) , (AP, VR) , (AP r VS) , (AP, VI) (AP, VU) (AP, VV) , (AP, VW) , (AP, VX) , (AP , VY) , (AP, VZ) (AP, WA) (AP, WB) , (AP, WC) , (AQ, VA) , (AQ r VB) , (AQ, VC) (AQ, VD) (AQ, VE) , (AQ, VF) , (AQ, VG) , (AQ r VH) , (AQ, VI) (AQ, VJ) (AQ, VK) , (AQ, VL) , (AQ, VM) , (AQ r VN) , (AQ, VQ) (AQ, VP) (AQ, VQ) , (AQ, VR) , (AQ, VS) , (AQ f VT) , (AQ, VU (AQ, VV) (AQ, VW) , (AQ, VX) , (AQ, VY) , (AQ . VZ) , (AQ WA) (AQ WB) (AQ WC) (AR VA) (AR VB) (AR VC) (AR VD (AR VE) (AR VF) (AR VG) (AR VH) (AR VI) (AR VJ (AR VK) (AR VL) (AR VM) (AR VN) (AR VO) (AR VP) (AR VQ) (AR VR) (AR VS) (AR VT) (AR VU) (AR VV (AR VW) (AR VX) (AR VY) (AR VZ) (AR WA) (AR WB¡ (AR C) (AS VA) (AS VB) (AS VC) (AS VD) (AS VE (AS VF) (AS VG) (AS VH) (AS VI) (AS VJ) (AS VK (AS VL) (AS VM) (AS VN) (AS VO) (AS VP) (AS VQ (AS VR) (AS VS) (AS VT) (AS VU) (AS VV) (AS VW (AS VX) (AS VY) (AS VZ) (AS WA) (AS WB) (AS WC (AT VA) (AT VB) (AT VC) (AT VD) (AT VE) (AT VF (AT VG) (AT VH) (AT VI) (AT YJ) (AT YK) (AT VL (AT VM) (AT VN) (AT VO) (AT VP) (AT VQ) (AT VR (AT VS) (AT VT) (AT VU) (AT VV) (AT VW) (AT VX (AT VY) (AT VZ) (AT WA) (AT WB) (AT WC) (AU VA (AU VB) (AU VC) (AU VD) (AU VE) (AU VF) (AU VG (AL VH) (AU VI) (AU VJ) (AU VK) (AU VL) (AU VM (AU VN) (AU VO) (AU VP) (AU VQ) (AU VR) (AU VS (AU VT) (AU VU) (AU VV) (AU VW) (AU VX) (AU VY (AU VZ) (AU WA) (AU WB) (AU WC) (AV VA) (AV VB (AV VC) (AV VD) (AV VE) (AV VF) (AV VG) (AV VH (AV VI) (AV VJ) (AV VK) (AV VL) (AV VM) (AV VN (AV VO) (AV VP) (AV VQ) (AV VR) (AV VS) (AV VTi (AV VU) (AV VV) (AV VW) (AV VX) (AV VY) (AV VZI (AV WA) (AV WB) (AV WC) (AW VA) (AW VB) (AW VC (AW VD) (AW VE) (AW VF) (AW VG) (AW VH) (AW vi; (AW VJ) (AW VK) (AW VL) (AW VM) (AW VN) (AW vo; (AW VP) (AW VQ) (AW VR) (AW VS) (AW VT) (AW vu (AW VV) (AW VW) (AW VX) (AW VY) (AW VZ) (AW WAi (AW WB) (AW WC) (AX VA) (AX VB) (AX VC) (AX VD (AX VE) (AX VF) (AX VG) (AX VH) (AX VI) (AX VJ (AX VK) (AX VL) (AX VN) (AX VO) (AX VP) (AX VQ} (AX VR) (AX VS) (AX VT) (AX VU) (AX VV) (AX vw (AX VX) (AX VY) (AX VZ) (AX WA) (AX WB) (AX wc (AY VA) (AY VB) (AY VC) (AY VD) (AY VE) (AY VF (AY VG) (AY VH) (AY VI) (AY VJ) (AY VK) (AY VL (AY VM) (AY VN) (AY VO) (AY YP) (AY VQ) (AY YR (AY VS) (AY VT) (AY VU) (AY VV) (AY VW) (AY VX (AY VY) (AY VZ) (AY WA) (AY WB) (AY WC) (AZ VA (AZ VB) (AZ VC) (AZ VD) (AZ VE) (AZ VF) (AZ VG (AZ VH) (AZ VI) (AZ VJ) (AZ VK) (AZ VL) (AZ VM) (AZ VN) (AZ VO) (AZ VP) (AZ VQ) (AZ VR) (AZ VS (AZ VT) (AZ VU) (AZ VV) (AZ VW) (AZ VX) AZ, VY) (AZ, VZ), (AZ, WA) , (AZ, WB) , (AZ, WC) ,

[0027] (BA, VAX (BA, VB), (BA, VC), (BA, VD) , (BA, VE), (BA, VF) , (BA, VG;) , (BA, VH) , (BA, VI), (BA, VJ) , (BA, VK) , (BA, VL) , (BA, VM) , (BA, VN), (BA, VO) , (BA, VP) , (BA, VQ) , (BA, VR) , (BA, VS), (BA, VT), (BA, VU) , (BA, VV) , (BA, VW) , (BA, VX) , (BA, VY) (BA, (BB, VB (BB, (BB, VH (BB, (BB, VN (BB, (BB, VTl (BB, (BB, VZ (BB, (BC, VC} (BC, (BC, VI (BC, (BC, vo (BC, (BC, VU (BC, (BC, WA (BC, (BD, VD (BD, (BD, VJ (BD, (BD, VP (BD, (BD, VV (BD, (BD, WB) (BD, (BE, VE) (BE, (BE, VK) (BE, (BE, VQ (BE, (BE, VW (BE, (BE, WC (BF, (BF, VF (BF, (BF, VI (BF, (BF, VF. (BF, (BF, VX (BF, (BG, (BG, VB) (BG VC) (BG VD) (BG, VE) (BG, VF) (BG, (BG, VH) (BG VI) (BG VJ) (BG, VK) (BG, VL) (BG, (BG, VN) (BG VO) (BG VP) (BG, VQ) (BG, VR) (BG, (BG, VT) (BG VU) (BG VV) (BG, VW) (BG, VX) (BG, (BG, VZ) (BG WA) (BG WB) (BG, WC) (BH, VA) (BH, (BH, VC) (BH VD) (BH VE) (BH, VF) (BH, VG) (BH, (BH, VI) (BH VJ) (BH VK) (BH, VL) (BH, VM) (BH, (BH, VO) (BH VP) (BH VQ) (BH, VR) (BH, VS) (BH, (BH, VU) (BH VV) (BH VW) (BH, VX) (BH, VY) (BH, (BH, WA) (BH WB) (BH WC) (Bl, VA) (Bl, VB) (Bl, (Bl, VD) (Bl , VE) (Bl, VF), (Bl, VG) (Bl, VH) (Bl, (Bl, VJ) (Bl VK) (Bl VL) (Bl, VM) (Bl, VN) (Bl, (Bl, VP) (Bl VQ) (Bl VR) (Bl, VS) (Bl, VT) (Bl, (Bl, VV) (Bl VW) (Bl VX) (Bl, VY) (Bl, VZ) (Bl, (Bl, WB) (Bl WC) (BJ VA) (BJ, VB) (BJ, VC) (BJ, (BJ, VE) (TJ VF) (BJ VG) (BJ, VH) (BJ, VI) (BJ, (BJ, VK) (BJ VL) (BJ VM) (BJ, VN) (BJ, VO) (BJ, (BJ, VQ) (BJ VR) (BJ VS) (BJ, VT) (BJ, VU) (BJ, (BJ, VW) (BJ VX) (BJ VY) (BJ, VZ) (BJ, WA) (BJ, (BJ, WC) (BK VA) (BK VB) (BK, VC) (BK, VD) (BK, (BK, VF) (BK VG) (BK VH) (BK, VI) (BK, VJ) (BK, (BK, VL) (BK VM) (BK VN) (BK, VO) (BK, VP) (BK, (BK, VR) (BK VS) (BK VT) (BK, VU) (BK, VV) (BK, (BK, VX) (BK VY) (BK. VZ) (BK, WA) (BK, WB) (BK, (BL, VA) (BL VB) (BL VC) (BL, VD) (BL, VE) (BL, VF (BL VG) (BL, VH) (BL VI) (BL, VJ) (BL, VK) (BL, VL) (BL VM) (BL, VN) (BL VO) (BL, VP) (BL, VQ) (BL, VR) (BL VS) (BL, VT) (BL VU) (BL, VV) (BL, VW) (BL, VX (BL VY) (BL, VZ) (BL WA) (BL, WB) (BL, WC) (BM, VA; (BM VB) (BM, VC) (BM VD) (BM, VE) (BM, VF) (BM, VG: (BM VH) (BM, VI) (BM VJ) (BM, VK) (BM, VL) (BM, VM (BM VN) (BM, VO) (BM VP) (BM, VQ) (BM, VR) (BM, vs (BM VT) (BM, VU) (BM VV) (BM, VW) (BM, VX) (BM, VY (BM VZ) (BM, WA) (BM WB) (BM, WC) (BN, VA) (BN, VB (BN VC) (BN, VD) (BN VE) (BN, VF) (BN, VG) (BN, VH (BN VI) (BN, VJ) (BN VK) (BN, VL) (BN, VM) (BN, VN (BN VO) (BN, VP) (BN VQ) (BN, VR) (BN, VS) (BN, VT (BN VU) (BN, VV) (BN VW) (BN, VX) (BN, VY) (BN, VZ (B N, WA , (BN, WB (BN , WC) (BO, VA) (BO, VB) (BO, VC (BO VD) (BO, VE) (BO VF) (BO, VG) (BO, VH) (BO, VI (BO VJ) (BO, VK) (BO VL) (BO, VM) (BO, VN) (BO, VO!) (BO VP) (BO, VQ) (BO VR) (BO, VS) (BO, VT) (BO, (BO VV) (BO, VW) (BO VX) (BO, VY) (BO, VZ) (BO, (BO WB) (BO, WC) (BP VA) (BP, VB) (BP, VC) (BP, (BP VE) (BP VF) (BP VG) (BP, VH) (BP, VI) (BP, (BP VK) (BP VL) (BP VM) (BP, VN) (BP, VO) (BP, (BP VQ) (BP VR) (BP VS) (BP, VT) (BP, VU) (BP, (BP VW) (BP VX) (BP VY) (BP, VZ) (BP, WA) (BP, (BP WC) (BQ VA) (BQ VB) (BQ, VC) (BQ, VD) (BQ, (BQ VF) (BQ VG) (BQ VH) (BQ, VI) (BQ, VJ) (BQ, VK; (BQ VL) (BQ, VM) (BQ VN) (BQ, VO) (BQ, VP) (BQ, VQ: (BQ VR) (BQ, VS) (BQ VT) (BQ, VU) (BQ, VV) (BQ, vw (BQ VX) (BQ, VY) (BQ VZ) (BQ, WA) (BQ, WB) (BQ, wc (BR VA) (BR, VB) (BR VC) (BR, VD) (BR, VE) (BR, VF (BR VG) (BR, VH) (BR VI) (BR, VJ) (BR, VK) (BR, VL (BR VM) (BR, VN) (BR VO) (BR, VP) (BR, VQ) (BR, VR (BR VS) (BR, VT) (BR VU) (BR, VV) (BR, VW) (BR, VX (BR VY) (BR, VZ) (BR WA) (BR, WB) (BR, WC) (BS, VA} (BS VB) (BS, VC) (BS VD) (BS, VE) (BS, VF) (BS, VG (BS VH) (BS, VI) (BS VJ) (BS, VK) (BS, VL) (BS VH ( BS , VN (BS, VO) (BS , VP) (BS, VQ) (BS, VR) (BS, VS (BS VT) (BS, VU) (BS VV) (BS, VW) (BS, VX) (BS, VY (BS VZ) (BS, WA) (BS WB) (BS, WC) (BT, VA) (BT, VB (BT VC) (BT, VD) (BT VE) (BT, VF) (BT, VG) (BT, VH (BT VI) (BT, VJ) (BT VK) (BT, VL) (BT, VM) (BT, VN (BT VO) (BT, VP) (BT VQ) (BT, VR) (BT, VS) (BT, VT (BT VU) (BT, VV) (BT VW) (BT, VX) (BT, VY) (BT, VZ (BT WA) (BT, WB) (BT WC) (BU, VA) (BU, VB) (BU, VC (BU VD) (BU, VE) (BU VF) (BU, VG) (BU, VH) (BU, VI (BU VJ) (BU, VK) (BU VL) (BU, VM) (BU, VN) (BU, VC (BU VP) (BU, VQ) (BU VR) (BU, VS) (BU, VT) (BU, VU (BU VV) (BU, VW) (BU VX) (BU, VY) (BU, VZ) (BU, Wí (BU WB) (BU, WC) (BV VA) (BV, VB) (BV, VC) (BV, VC (BV VE) (BV, VF) (BV VG) (BV, VH) (BV, VI) (BV, VJ (BV VK) (BV, VL) (BV VM) (BV, VN) (BV, VO) (BV VP) (BV VQ) (BV VR) (BV. VS) (BV, (BV vv (BV, VW) (BV VX) (BV VY) (BV, (BV WB (BV, WC) (BW VA) '(BW VB) (BW, (BW VE) (BW VF) (BW VG) (BW VH) (BW, (BW VK (BW. VL) (BW VM) (BW VN) (BW, (BW VQ (BW VR) (BW VS) (BW VT) (BW, (BW VW (BW VX) (BW , VY; (W, VZ), (BW, (BW WC (BX VA) (BX VB) (BX VC) (BX, (BX VF (BX VG) (BX VH) (BX VI) (BX, (BX VL (BX VM) (BX VN) (BX VO) (BX, (BX VR (BX VS) (BX VT) (BX VU) (BX, (BX VX (BX VY) (BX VZ) (BX WA) (BX, (BY VA (BY VB) (BY VC) (BY VD) (BY, (BY VG (BY VH) (BY VI) (BY VJ) (BY, (BY VM (BY VN) (BY VO) (BY VP) (BY, (BY VS (BY VT) (BY VU) (BY VV) (BY, (BY VY (BY VZ) (BY WA) (BY WB) (BY, (BZ VB (BZ VC) (BZ VD) (BZ VE) (BZ, (BZ VH (BZ VI) (BZ VJ) (BZ VK) (BZ, (BZ VN (BZ VO) (BZ VP) (BZ VQ) (BZ, (BZ VT (BZ VU) (BZ VV) (BZ VW) (BZ, (BZ VZ (BZ, WA) , (BZ, WB), (BZ, WC),

[0028] (CA, VA (CA, VB) , (CA, ve; (CA, VD) , (CA, VE) , (CA, VF) (CK VR) (CK VS) (CK VT) (CK VU) (CK VV) (CK VW) (CK VX) (CK VY) (CK VZ) (CK WA) (CK WB) (CK WC) (CL VA (CL VB) (CL VC) (CL VD) (CL VE) (CL VF) (CL VG; (CL VH) (CL VI) (CL VJ) (CL VK) (CL VL) (CL VM (CL VN) (CL VO) (CL VP) (CL VQ) (CL VR) (CL vs: (CL VT) (CL VU) (CL VV) (CL VW) (CL VX) (CL VY (CL VZ) (CL WA) (CL WB) (CL WC) (CM VA) (CM VB (CM VC) (CM VD) (CM VE) (CM VF) (CM VG) (CM VH (CM VI) (CM VJ) (CM VK) (CM VL) (CM VM) (CM VN (CM VO) (CM VP) (CM VQ) (CM VR) (CM VS) (CM VT (CM VU) (CM VV) (CM VW) (CM VX) (CM VY) (CM VZ (CM WA) (CM WB) (CM C) (CN VA) (CN VB) (CN VC (CN VD) (CN VE) (CN VF) (CN VG) (CN VH) (CN VI (CN VJ) (CN VK) (CN VL) (CN VM) (CN VN) (CN vo (CN VP) (CN VQ) (CN VR) (CN VS) (CN VT) (CN vu (CN VV) (CN VW) (CN VX) (CN VY) (CN VZ) (CN WA) (CN WB) (CN WC) (CO VA) (CO VB) (CO VC) (CO VD) (CO VE) (CO VF) (CO VG) (CO VH) (CO VI) (CO VJ) (CO VK) (CO VL) (CO VM) (CO VN) (CO VO) (CO VP1) (CO VQ) (CO VR) (CO VS) (CO VT) (CO VU) (CO VV (CO VW) (CO VX) (CO VY) (CO VZ) (CO WA) (CO WE (CO WC) (CP VA) (CP VB) (CP VC) (CP VD) (CP VE (CP VF) (CP VG) (CP VH) (CP VI) (CP VJ) (CP VK (CP VL) (CP VM) (CP VN) (CP VO) (CP VP) (CP VQ) (CP VR) (CP VS) (CP VT) (CP VU) (CP VV) (CP, VW) (CP, VX) (CP, VY) (CP, VZ) (CP WA) (CP, WB) (CP, WC) (CQ, VA) (CQ, VB) (CQ, VC) (CQ VD) (CQ, VE) (CQ, VF) (CQ, VG) (CQ, VH) (CQ, VI) (CQ VJ) (CQ, VK) (CQ, VL) (CQ, VM) (CQ, VN) (CQ, VO) (CQ VP) (CQ, VQ) (CQ, VR) (CQ, VS) (CQ, VT) (CQ, VU) (CQ, VV) (CQ, VW) (CQ, VY; (CQ, VZ) (CQ, WA) (CQ, WB) (CQ WC) (CR, VA) (CR, VB) (CR, VC) (CR, VD) (CR, VE) (CR VF) (CR, VG) (CR, VH (CR, VI) (CR, VJ) (CR, VK) (CR VL) (CR, VM) (CR, VN; (CR, VO) (CR, VP) (CR, VQ) (CR VR) (CR, VS) (CR, VT; (CR, VU) (CR, VV) (CR, VW) (CR VX) (CR, VY) (CR, vz; (CR, WA) (CR, WB) (CR, WC) (CS VA) (CS, VB) (CS, ve; (CS, VD) (CS, VE) (CS, VF) (CS VG) (CS, VH) (CS, vi; (CS, VJ) (CS, VK) (CS, VL) (CS VM) (CS, VN) (CS, vo; (CS, VP) (CS, VQ) (CS, VR) (CS VS) (CS, VT) (CS, vu (CS, VV) (CS, VW) (CS, VX) (CS VY) (CS, VZ) (CS, WA; (CS, WB) (CS, WC) (CT, VA) (CT VB) (CT, VC) (CT, VD (CT, VE) (CT, VF) (CT, VG) (CT VH) (CT, VI) (CT, VJ (CT, VK) (CT, VL) (CT, VM) (CT VN) (CT, VO) (CT, VP (CT, VQ) (CT, VR) (CT, VS) (CT VT) (CT, VU) (CT, VV (CT, VW) (CT, VX) (CT, VY) (CT VZ) (CT, WA) (CT, WB (CT, WC) (CU, VA) (CU, VB) (CU VC) (CU, VD) (CU, VE (CU, VF) (CU, VG) (CU, VH) (CU VI) (CU, VJ) (CU, VK (CU, VL) (CU, VM) (CU, VN) (CU VO) (CU, VP) (CU, VQ (CU, VR) (CU, VS) (CU, VT) (CU VU) (CU, VV) (CU, vw (CU, VX) (CU, VY) (CU, VZ) (CU WA) (CU, WB) (CU, WC) (CV, VA) (CV, VB) (CV, VC) (CV, VD) (CV, VE) (CV, VE') (CV, VG) (CV, VH) (CV, VI) (CV, VJ) (CV, VK) (CV, VI) (CV, VM) (CV, VN) (CV, VO) (CV, VP) (CV, VQ) (CV, VF.) (CV, VS) (CV, VT) (CV, VU) (CV, VV) (CV, VW) (CV, VX) (CV, VY) (CV, VZ) (CV, WA) (CV, WB) (CV, WC) (CW, Vi.) (CW, VB) (CW, VC) (CW, VD) (CW, VE) (CW, VF) (CW, VG) (CW, VH) (CW, VI) (CW, VJ) (CW, VK) (CW, VL) (CW, VK) (CW, VN) (CW, VO) (CW, VP) (CW, VQ) (CW, VR) (CW, VS) (CW, VT) (CW, VU) (CW, VV) (CW, VW) (CW, VX) (CW, VY) (CW, VZ) (CW, WA) (CW, WB) (CW, WC) (CX, VA) (CX, VE.) (CX, VC) (CX, VD) (CX, VE) (CX, VF) (CX, VG) (CX, VF) (CX, VI) (CX, VJ) (CX, VK) (CX, VL) (CX, VM) (CX, Vt* ) (CX, VO) (CX, VP) (CX, VQ) (CX, VR) (CX, VS) (CX, VT) (CX, VU) (CX, VV) (CX, VW) (CX, VX) (CX, VY) (CX, V2 ) (CX, WA) (CX, WB) (CX, WC) (CY, VA) (CY, VB) (CY, ve:) (CY, VD) (CY, VE) (CY, VF) (CY, VG) (CY, VH) (CY, VI) (CY, VJ) (CY, VK) (CY, VL) (CY, VM) (CY, VN) (CY, VO) (CY, VP) (CY, VQ) (CY, VR) (CY, VS) (CY, VT) (CY, VL') (CY, VV) (CY, VW) (CY, VX) (CY, VY) (CY, VZ) (CY, WA) (CY, WB) (CY, WC) (CZ, VA) (CZ, VB) (CZ, VC) (CZ, VE?) (CZ, VE) (CZ, VF) (CZ, VG) (CZ, VH) (CZ, VI) (CZ, VJ) (CZ, VK) (CZ, VL) (CZ, VM) (CZ, VN) (CZ, VO) (CZ, VP) (CZ, VQ) (CZ, VR) (CZ, VS) (CZ, VT) (CZ, VU) (CZ, VV) (CZ, VW) (CZ, VX) (CZ, VY) (CZ, VZ) (CZ, WA) (CZ, WB (CZ, WC) , [0029] (DA, VA) (DA, VB) (DA, VC) (DA, VD) (DA, VE) (DA, VF) (DA VG) (DA, VH) (DA, VI) (DA, VJ) (DA, VK) (DA, VL) (DA VM) (DA, VN) (DA, VO) (DA, VP) (DA, VQ) (DA, VR) (DA VS) (DA, VT) (DA, VU) (DA, VV) (DA, VW) (DA, VX) (DA VY) (DA, VZ) (DA, WA) (DA, WB) (DA, WC) (DB, VA) (DB VB) (DB, VC) (DB, VD) (DB, VE) (DB, VF) (DB, VG) (DB VH) (DB, VI) (DB, VJ) (DB, VK) (DB, VL) (DB, VM) (DB, VN) (DB, VO) (DB, VP) (DB, VQ) (DB, VR) (DB, VS) (DB VT) (DB, VU) (DB, VV) (DB, VW) (DB, VX) (DB, VY) (DB VZ) (DB, WA) (DB, WB) (DB, WC) (DC, VA) (DC, VA) (DC VB) (DC, VB) (DC, VC) (DC, VD) (DC, VE) (DC, VF) (DC VG) (DC, VH) (DC, VI) (DC, VJ) (DC, VK) (DC, VL) (DC VM) (DC, VN) (DC, VO) (DC, VP) (DC, VQ) (DC, VR) (DC VS) (DC, VT) (DC, VU) (DC, VV) (DC, VW) (DC, VX) (DC VY) (DC, VZ) (DC, WA) (DC, WB) (DC, WC) (DD, VC) (DD VD) (DD, VE) (DD, VF) (DD, VG) (DD, VH) (DD, VI) (DD VJ) (DD, VK) (DD, VL) (DD, VM) (DD, VN) (DD, VO) (DD VP) (DD, VQ) (DD, TR) (DD, VS) (DD, VT) (DD, VU) (DD VV) (DD, VW) (DD, VX) (DD, VY) (DD, VZ) (DE, WA) (DE WB) (DE, C) (DE, VA) (DE, VB) (DE, VC) (DE, VD) (DE VE) (IE, VF) (DE, VG) (DE, VH) (DE, VI) (DE, VJ) (DE VK) (DE, VL) (DE, VM) (DE, VN) (DE, VO) (DE, VP) (DE VQ) (DE, VR) (DE, VS) (DE, VT) (DE, VU) (DE, VV) (DE VW) (DE, VX) (DE, VY) (DE, VZ) (DE, WA) (DE, WB) (DE WC) DF VA) DF VB DF VC) DF VD) DF VE) (DF VF) DF VG) DF VH DF VI) DF VJ) DF VK) (DF VL) DF VM) DF VN DF VO) DF VP) DF VQ) (DF VR) DF VS) DF VT DF VU) DF VV) DF VW) (DF VX) DF VY) DF VZ DF WA) DF WB) DF WC) (DG VA) DG VB) DG VC DG VD) DG VE) DG VF) (DG VG) DG VH) DG VI DG VJ) DG VK) DG VL) (DG VM DG VN) DG VO DG VP) DG VQ) DG VR) (DG VS) DG VT) DG VU DG VV) DG VW) DG VX) (DG VY) DG VZ) DG WA DG WB) DG WC) DH VA) (DH VB) DH VC) DH VD DH VE) DH VF) DH VG) (DH VH) DH VI) DH VJ DH VK) DH VL) DH VM) (DH VN) DH VO) DH VP DH VQ) DH VR) DH VS) (DH VT DH VU) DH VV DH VW) DH VX) DH VY) (DH VZ) DH WA) DH WB DH WC) DI VA) DI VB) (DI VC DI VD) DI VE DI VF) DI VG) DI VH) (DI vi; DI VJ) DI VK DI VL) DI VM) DI VN) (DI vo; DI VP) DI VQ DI VR) DI VS) DI VT) (DI vu; DI VV) DI VW DI VX) DI VY) DI VZ) (DI WA DI WB) DI WC DJ VA) DJ VB) DJ VC) (DJ VD DJ VE) DJ VF DJ VG) DJ VH) DJ VI) (DJ VJ DJ VK) DJ VL DJ VM) DJ VN) DJ VO) (DJ VP DJ VQ) DJ VR DJ VS) DJ VT) DJ VU) (DJ vv} DJ VW) DJ VX DJ VY) DJ VZ) DJ WA) (DJ WB DJ WC) DK VA DK VB) DK VC) DK VD) (DK, VG) , (DK, VH) , (DK, (DIC, VM) , (DK, VN) , (DK, (DP VJ (DP VK) (DP VL) (DP VM) (DP VN) (DP VO) (DP VP (DP VQ) (DP VR) (DP VS) (DP VT) (DP VU) (DP vv (DP VW) (DP VX) (DP VY) (DP VZ) (DP WA) (DP WB (DP WC) (DQ VA) (DQ VB) (DQ VC) (DQ VD) (DQ VE (DQ VF) (DQ VG) (DQ VH) (DQ VI) (DQ VJ) (DQ VK (DQ VL) (DQ VM) (DQ VN) (DQ VO) (DQ VP) (DQ VQ} (DQ VR) (DQ VS) (DQ VT) (DQ VU) (DQ VV) (DQ VW (DQ VX) (DQ VY) (DQ VZ) (DQ WA) (DQ WB) (DQ WC (DR VA) (DR VB) (DR VC) (DR VD) (DR VE) (DR VF (DR VG) (DR VH) (DR VI) (DR VJ) (DR VK) (DR VL (DR VM) (DR VN) (DR VO) (DR VP) (DR VQ) (DR VR (DR VS) (DR VT) (DR VU) (DR VV) (DR VW) (DR VX (DR VY) (DR VZ) (DR WA) (DR WB) (DR WC) (DS VA (DS VB) (DS VC) (DS VD) (DS VE) (DS VF) (DS VG (DS VH) (DS VI) (DS VJ) (DS VK) (DS VL) (DS VM (DS VN) (DS VO) (DS VP) (DS VQ) (DS VR) (DS VS (DS VT) (DS VU) (DS VV) (DS VW) (DS VX) (DS VY (DS VZ) (DS WA) (DS WB) (DS WC) (DT VA) (DT VB (DT VC) (DT VD) (DT VE) (DT VF) (DT VG) (DT VH (DT VI) (DT VJ) (DT VK) (DT VL) (DT VM) (DT VN (DT VO) (DT VP) (DT VQ) (DT VR) (DT VS) (DT VT (DT VU) (DT VV) (DT VW) (DT VX) (DT VY) (DT VZ (DT WA) (DT WB) (DT WC) (DU VA) (DU VB) (DU VC (DU VD) (DU VE) (DU VF) (DU VG) (DU VH) (DU VI (DU VJ) (DU VK) (DU VL) (DU VM) (DU VN) (DU VQ) (DU VP) (DU VQ) (DU VR) (DU VS) (DU VT) (DU VL) (DU VV) (DU VW) (DU VX) (DU VY) (DU VZ) (DU Wí ) (DU WB) (DU C) (DV VA) (DV VB) (PV VC) (DV VC) (DV VE) (DV VF) (DV VG) (DV VH) (DV VI) (DV VJ) (DV VK) (DV VL) (DV VM) (DV VN) (DV VO) (DV VP (DV VQ) (DV VR) (DV VS) (DV VT) (DV VU) (DV VV (DV VW) (DV VX) (DV VY) (DV VZ) (DV WA) (DV WB) (DV WC) (DW VA) (DW VB) (DW VC) (DW VD) (DW VE) (DW VF) (DW VG) (DW VH) (DW VI) (DW VJ) (DW VK) (DW, VL) (DW VM) (DW, VN) (DW VO) (DW VP) (DW VC) (DW, VR) (DW VS) (DW VT) (DW VU) (DW VV) (DW VK) (DW, VX) (DW VY) (DW VZ) (DW WA) (DW WB) (DW WC) (DX VA) (DX VB) (DX VC) (DX VD) (DX VE) (DX VE) (DX VG) (DX VH) (DX VI) (DX VJ) (DX VK) (DX VI) (DX VM) (DX VN) (DX VO) (DX VP) (DX VQ) (DX VF) (DX VS) (DX VT) (DX VU) (DX VV) (DX VW) (DX VX) (DX VY) (DX VZ) (DX WA) (DX WB) (DX WC) (DY Vi) (DY VB) (DY VC) (DY VD) (DY VE) (DY VF) (DY VG) (DY VH) (DY VI) (DY VJ) (DY VK) (DY VL) (DY viy) (DY VN) (DY VO) (DY VP) (DY VQ) (DY VR) (DY vs (DY VT) (DY VU) (DY VV) (DY VW) (DY VX) (DY VY) (DY VZ) (D, WA) , (DY, WB) , (DY WC) (DZ VA) (DZ VE) (DZ VC) (DZ VD) (DZ VE) (DZ VF) (DZ VG) (DZ VH) (DZ VI) (DZ VI) (DZ VJ) (DZ VK) (DZ VL) (DZ VM) (DZ VN) (DZ VO) (DZ VP) (DZ VQ) (DZ VR) (DZ, VS , (DZ, VT), (DZ, VU) , (DZ, VV) , (DZ, VW) , (DZ, VX) , (DZ, VY; , (DZ, VZ), (DZ, WA) , (DZ, WB) , (DZ, WC) ,

[0030] (EA, VA (EA, VB) (EA, VC) (EA, VD) (EA, VE) (EA, VF) (EA VG (EA, VH) (EA, VI) (EA, VJ) (EA, VK) (EA, VL) (EA VM (EA, VN) (EA, VO) (EA, VP) (EA, VQ) (EA, VR) (EA VS (EA, VT) (EA, VU) (EA, VV) (EA, VW) (EA, VX) (EA VY (EA, VZ) (EA, WA) (EA, WB) (EA, WC) (EB, VA) (EB VB (EB, VC) (EB, VD) (EB, VE) (EB, VF) (EB, VG) (EB VH (EB, VI) (EB, VJ) (EB, VK) (EB, VL) (EB, VM) (EB VN (EB, VO) (EB, VP) (EB, VQ) (EB, VR) (EB, VS) (EB VT (EB, VU) (EB, VV) (EB, VW) (EB, VX) (EB, VY) (EB VZ (EB, WA) (EB, WB) (EB, WC) (EC, VA) (EC, VA) (EC VB (EC, VB) (EC, VC) (EC, VD) (EC, VE) (EC, VF) (EC VG) (EC, VH) (EC, VI) (EC, VJ) (EC, VK) (EC, VL) (EC VM) (EC, VN) (EC, VO) (EC, VP) (EC, VQ) (EC, VR) (EC VS (EC, VT) (EC, VU) (EC, VV) (EC, VW) (EC, VX) (EC VY| (EC, VZ) (EC, WA) (EC, WB) (EC, WC) (ED, VC) (ED VC) (ED, VE) (ED, VF) (ED, VG) (ED, VH) (ED, VI) (ED VJ) (ED, VK) (ED, VL) (ED, VM) (ED, VN) (ED, VO) (ED VP (ED, VQ) (ED, VR) (ED, VS) (ED, VT) (ED, VU) (ED VV) (ED, VW) (ED, VX) (ED, VY) (ED, VZ) (ED, WA) (ED WB (ED, WC) (EE, VA) (EE, VB) (EE, VC) (EE, VD) (EE VE (EE, VF) (EE, VG) (EE, VH) (EE, VI) (EE, VJ) (EE VK) (EE VL) (EE VM) (EE VN) (EE VO) (EE VP) (EE VQ) (EE VR) (EE VS) (EE VT) (EE VU) (EE VV) (EE VW) (EE VX) (EE VY) (EE VZ) (EE WA) (EE WB) (EE wc:) (EF VA) (EF VB) (EF VC) (EF VD) (EF VE) (EF VF) (EF VG) (EF VH) (EF VI) (EF VJ) (EF VK) (EF VI, ) (EF VM) (EF VN) (EF VO) (EF VP) (EF VQ) (EF VF:) (EF VS) (EF VT) (EF VU) (EF VV) (EF VW) (EF VX) (EF VY) (EF VZ) (EF WA) (EF WB) (EF WC) (EG VA) (EG VB) (EG VC) (EG VD) (EG VE) (EG VF) (EG ve;) (EG VH) (EG VI) (EG VJ) (EG VK) (EG VL) (EG VM) (EG VN) (EG VO) (EG VP) (EG VQ) (EG VR) (EG ve.) (EG VT) (EG VU) (EG VV) (EG VW) (EG VX) (EG VY) (EG VZ) (EG WA) (EG WB) (EG WC) (EH VA) (EH VE,) (EH VC) (EH VD) (EH VE) (EH VF) (EH VG) (EH VF.) (EH VI) (EH VJ) (EH VK) (EH VL) (EH VM) (EH VN) (EH VO) (EH VP) (EH VQ) (EH VR) (EH VS) (EH V (EH VU) (EH VV) (EH VW) (EH VX) (EH VY) (EH vz (EH WA) (EH WB) (EH WC) (El VA) (El VB) (El vd) (El VD) (El VE) (El VF) (El VG) (El VH) (El VI) (El VJ) (El VK) (El VL) (El VM) (El VN) (El VC') (El VP) (El VQ) (El VR) (El VS) (El VT) (El VL) (El VV) (El VW) (El VX) (El VZ) (El WA) (El WE) (El C) (EJ VA) (EJ VB) (EJ VC) (EJ VD) (EJ VE) (EJ VF) (EJ VG) (EJ VH) (EJ VI) (EJ VJ) (EJ VK) (EJ VL) (EJ VM) (EJ VN) (EJ VO) (EJ VP) (ET, WA¡ (ET, WB) (ET, WC) (EU, VA) (EU, VB) (EU, VC) (EU, VD (EU, VE) (EU, VF) (EU, VG) (EU, VH) (EU, VI) (EU, VJ: (EU, VK) (EU, VL) (EU, VM) (EU, VN) (EU, VO) (EU, VP (EU, VQ) (EU, VR) (EU, VS) (EU, VT) (EU, VU) (EU, VV (EU, VW) (EU, VX) (EU, VY) (EU, VZ) (EU, WA) (EU, WB) (EU, WC) (EV, VA) (EV, VB) (EV, VC) (EV, VD) (EV, VE (EV, VF) (EV, VG) (EV, VH) (EV, VI) (EV, VJ) (EV, VK (EV, VL) (EV, VM) (EV, VN) (EV, VO) (EV, VP) (EV, VQ (EV, VR) (EV, VS) (EV, VT) (EV, VU) (EV, VV) (EV, VW} (EV, VX) (EV, VY) (EV, VZ) (EV, WA) (EV, WB) (EV, WC (EW, VA) (EW, VB) (EW, VC) (EW, VD) (EW, VE) (EW, VF (EW, VG) (EW, VH) (EW, VI) (EW, VJ) (EW, VK) (EW, VL (EW, VM) (EW, VN) (EW, VO) (EW, VP) (EW, VQ) (EW, VR (EW, VS) (EW, VT) (EW, VU) (EW, VV) (EW, VW) (EW, VX (EW, VY) (EW, VZ) (EW, WA) (EW, WB) (EW, WC) (EX, VA) (EX, VB) (EX, VC) (EX, VD) (EX, VE) (EX, VF) (EX, VG (EX, VH) (EX, VI) (EX, VJ) (EX, VK) (EX, VL) (EX, VM) (EX, VN) (EX, VO) (EX, VP) (EX, VQ) (EX, VR) (EX, VS (EX, VT) (EX, VU) (EX, VV) (EX, VW) (EX, VX) (EX, VY (EX, VZ) (EX, WA) (EX, WB) (EX, WC) (EY, VA) (EY, VE (EY, VC) (EY, VD) (EY, VE) (EY, VF) (EY, VG) (EY, VH (EY, VI) (EY, VJ) (EY, VK) (EY, VL) (EY, VM) (EY, VN (EY, VO) (EY, VP) (EY, VQ) (EY, VR) (EY, VS) (EY, VT (EY, VU) (EY, VV) (EY, VW) (EY, VX) (EY, VY) (EY, VZ (EY, WA) (EY, WB) (EY, WC) (EZ, VA) (EZ, VB) (EZ, VC , (EZ, VD) , (EZ, VE), (EZ, VF) , (EZ, VG) , (EZ, VH) , (EZ, VI , (EZ, VJ) , (EZ, VK) , (EZ, VL) , (EZ, VM) , (EZ, VN), (EZ, VR; , (EZ, VS), (EZ, VT), (EZ, VU), (EZ, VV) , (EZ, VW) , (EZ, vx; , (EZ, VY), (EZ, VZ), (EZ, WA) , (EZ, WB) , (EZ, WC) ,

[0031] (FA, VA (FA VB) (FA VC) (FA VD) (FA VE) (FA VF) (FA VG (FA VH) (FA VI) (FA VJ) (FA VK) (FA VL) (FA VM (FA VN) (FA VO) (FA VP) (FA VQ) (FA VR) (FA VS (FA VT) (FA VU) (FA VV) (FA VW) (FA VX) (FA VY (FA VZ) (FA WA) (FA WB) (FA WC) (FB VA) (FB VB (FB VC) (FB VD) (FB VE) (FB VF) (FB VG) (FB VH (FB VI) (FB VJ) (FB VK) (FB VL) (FB VM) (FB VN (FB VO) (FB VP) (FB VQ) (FB VR) (FB VS) (FB VT (FB VU) (FB VV) (FB VW) (FB VX) (FB VY) (FB VZ (FB WA) (FB WB) (FB WC) (FC VA) (FC VA) (FC VB (FC VB) (FC VC) (FC VD) (FC VE) (FC VF) (FC VG (FC VH) (FC VI) (FC VJ) (FC VK) (FC VL) (FC VM) (FC VN) (FC VO) (FC VP) (FC VQ) (FC VR) (FC VS (FC VT) (FC VU) (FC VV) (FC VW) (FC VX) (FC VY (FC VZ) (FC WA) (FC WB) (FC WC) (FD VC) (FD VD (FD VE) (FD VF) (FD VG) (FD VH) (FD VI) (FD VJ) (FD VK) (FD VL) (FD VM) (FD VN) (FD VO) (FD VE) (FD VQ) (FD VR) (FD VS) (FD VT) (FD VU) (FD VM) (FD VW) (FD VX) (FD VY) (FD VZ) (FD WA) (FD WB (FD WC) (FE VA) (FE VB) (FE VC) (FE VD) (FE VE (FE VF) (FE VG) (FE VH) (FE VI) (FE VJ) (FE VK (FE VL) (FE VM) (FE VN) (FE VO) (FE VP) (FE VQ (FE VR) (FE VS) (FE VT) (FE VU) (FE VV) (FE VW (FE VX) (FE VY) (FE VZ) (FE WA) (FE WB) (FE WC (FF VA) (FF VB) (FF VC) (FF VD) (FF VE) (FF VF (FF VG) (FF VH) (FF VI) (FF VJ) (FF VK) (FF VL (FT VM) (FF VN) (FF VO) (FF VP) (FF VQ) (FF VR (FF VS) (FF VT) (FF VU) (FF VV) (FF VW) (FF VX (FF VY) (FF VZ) (FF WA) (FF WB) (FF WC) (FG VA (FG VB) (FG VC) (FG VD) (FG VE) (FG VF) (FG VG (FG VH) (FG VI) (FG VJ) (FG VK) (FG VL) (FG VM (FG VN) (FG VO) (FG VP) (FG VQ) (FG VR) (FG VS (FG VT) (FG VU) (FG VV) (FG VW) (FG VX) (FG VY (FG VZ) (FG WA) (FG WB) (FG WC) (FH VA) (FH VB (FH VC) (FH VD) (FH VE) (FH VF) (FH VG) (FH VH (FH VI) (FH VJ) (FH VK) (FH VL) (FH VM) (FH VN) (FH VO) (FH VP) (FH VQ) (FH VR) (FH VS) (FH VT) (FH VU) (FH VV) (FH VW) (FH VX) (FH VY) (FH VZ) (FH WA) (FH WB) (FH WC) (Fl VA) (Fl VB) (Fl VC) (Fl VD) (Fl VE) (Fl VF) (Fl VG) (Fl VH) (Fl VI) (Fl VJ) (Fl VK) (Fl VL) (Fl VM) (Fl VN) (Fl VC) (Fl VP) (Fl VQ) (Fl VR) (Fl VS) (Fl VT) (Fl VL) (Fl VV) (Fl VW) (Fl VX) (Fl VY) (Fl VZ) (Fl WA) (Fl WB) (Fl WC) (FJ VA) (FJ VB) (FJ VC) (FJ, VD (FJ VE) (FJ VF) (FJ VG) (FJ VH) (FJ, VI) (FJ, VJ (FJ VK) (FJ VL) (FJ VM) (FJ VN) (FJ, VO) (FJ, VP (FJ VQ) (FJ VR) (FJ VS) (FJ VT) (FJ, VU) (FJ, VV (FJ VW) (FJ VX) (FJ VY) (FJ VZ) (FJ, WA) (FJ, WB (FJ WC) (FK VA) (FK VB) (FK VC) (FK, VD) (FK, VE (FK VF) (FK VG) (FK VH) (FK VI) (FK, VJ) (FK, VI K) (FK , VL) (FK , VM) , (FK , VN) , (FK VO) (FK, VP) (FK, VQ) (FK VR) (FK VS) (FK VT) (FK VU) (FK, VV) (FK, VW) (FK VX) (FK VY) (FK VZ) (FK WA) (FK, WB) (FK, WC) (FL VA) (FL VB) (FL VC) (FL VD) (FL, VE) (FL, VF) (FL VG) (FL VH) (FL VI) (FL VJ) (FL, VK) (FL, VL) (FL VM) (FL VN) (FL VO) (FL VP) (FL, VQ) (FL, VP) (FL VS) (FL VT) (FL VU) (FL VV) (FL, VW) (FL, VX) (FL VY) (FL VZ) (FL WA) (FL WB) (FL, WC) (FM, VA) (FM VB) (FM VC) (FM VD) (FM VE) (FM, VF) (FM, vq (FM VH) (FM VI) (FM VJ) (FM VK) (FM, VL) (FM, VM (FM, VN) , ;FM, VO), (FM, VP), (FM, VQ) , (FM, VR) (FM, VS (FM VT) (FM VU) (FM VV) (FM VW) (FM, VX) (FM, VY (FM VZ) (FM WA) (FM WB) (FM WC) (FN, VA) (FN, VE) (FN VC) (FN VD) (FN VE) (FN VF) (FN, VG) (FN, VH) (FN VI) (FN VJ) (FN VK) (FN VL) (FN, VM) (FN, VN) (FN VO) (FN VP) (FN VQ) (FN VR) (FN, VS) (FN, VT) (FN VU) (FN VV) (FN VW) (FN VX) (FN, VY) (FN, VZ (FN WA) (FN WB) (FN WC) (FO VA) (FO, VB) (FO, vd (FO VD) (FO VE) (FO VF) (FO VG) (FO, VH) (FT, VD) , (FT, VE) , (FT, VF) (FT, VJ) , (FT, VK) , (FT, VL) , (FT VK) (FT VO) (FT VP) (FT VQ) (FT VR) (FT VS) (FT VT) (FT VU) (FT VV) (FT, VW) (FT VX) (FT. VY) (FT V2 ) (FT, WA) (FT WB) (FT WC) (FU VA) (FU VB) (FU VC) (FU VD) (FU VE) (FU VF) (FU VG) (FU VH) (FU VI) (FU VJ) (FU VK) (FU VL) (FU VM) (FU VN) (FU VO) (FU VP) (FU VQ) (FU VR) (FU VS) (FU VT) (FU VL') (FU VV) (FU VW) (FU VX) (FU VY) (FU VZ) (FU WA) (FU WB) (FU WC) (FV VA) (FV VB) (FV VC) (FV VD) (FV VE) (FV VF) (FV VG) (FV VH) (FV VI) (FV V. (FV VK) (FV VL) (FV VM) (FV VN) (FV VO) (FV VE') (FV VQ) (FV VR) (FV VS) (FV VT) (FV VU) (FV VV) (FV VW) (FV VX) (FV VY) (FV VZ) (FV WA) (FV WE,) (FV WC) (FW VA) (FW VB) (FW VC) (FW VD) (FW VE;) (FW VF) (FW VG) (FW VH) (FW VI) (FW VJ) (FW VF:) (FW VL) (FW VM) (FW VN) (FW VO) (FW VP) (FW VQ) (FW VR) (FW VS) (FW VT) (FW VU) (FW VV) (FW VW) (FW VX) (FW VY) (FW VZ) (FW WA) (FW WB) (FW WC) (FX VA) (FX VB) (FX VC) (FX VD) (FX VE) (FX VE') (FX VG) (FX VH) (FX VI) (FX VJ) (FX VK) (FX VI,) (FX VM) (FX VN) (FX VO) (FX VP) (FX VQ) (FX VF.) (FX VS) (FX VT) (FX VU) (FX VV) (FX VW) (FX VX) (FX VY) (FX VZ) (FX WA) (FX WB) (FX WC) (FY Vi.) (FY VB) (FY VC) (FY VD) (FY VE) (FY VF) (FY VG) (FY VH) (FY VI) (FY VJ) (FY VK) (FY VL) (FY VN) (FY VN) (FY VO) (FY VP) (FY VQ) (FY VR) (FY, VS (FY, VT), (FY, VU), (FY, VV), (FY, VW) , (FY, VX) , (FY, VY (FY, VZ), (FY, WA) , (FY, WB) , (FY, WC), (FZ, VA), (FZ, VB (FZ, VC), (FZ, VD), (FZ, VE), (FZ, VF) , (FZ, VG) , (FZ, VH (FZ, VI), (FZ, VJ) , (FZ, VK) , (FZ, VL) , (FZ, VM) , (FZ, VN (FZ, VO), (FZ, VP), (FZ, VQ), (FZ, VR) , (FZ, VS), (FZ, VT (FZ, VU), (FZ, VV), (FZ, VW), (FZ, VX) , (FZ, VY), (FZ, vz; (FZ, WA) , (FZ, WB), (FZ, WC) ,

[0032] (GA, V VAA ) , (GA, VB) , (GA VC) , (GA VD) , (GA, VE) , (GA VF), (GA VG ) , (GA, VH) , (GA , VI) (GA, VJ) , (GA, VK) , (GA VL) , (GA r , (GA, VN) , (GA, VO) (GA, VP) (GA , VQ) , (GA, VR) (GA, VS) (Gh, VT) , (GA, VU) (GA, VV) (GA, VW) , (GA, VX) (GA, VY) (Gh, VZ) , (GA, WA) (GA, WB) (GA, C) , (GB, VA) (GB, VB) (GB, VC) , (GB, VD) (GB, VE) (GB, VF) , (GB, VG) (GB, VH) (GB, VI) , (GB, VJ) (GB, VK) - (GB, VL) , (GB, VM) (GB, VN) (GB, VO) , (GB, VP) (GB, VQ) (GB, VR) , (GB, VS) (GB, VT) (GB, VU) , (GB, VV) (GB, VW) (GB, VX) , (GB, VY) (GB, VZ) (GB, WA) , (GB, WB) (GB, WC) r (GC, VA) , (GC, VA) (GC, VB) (GC, VB) , (GC, VC) (GC, VD) (GC, VE) , (GC, VF) (GC, VG) (GC, VH) , (GC, VI) (GC, VJ) (GC, VK) , (GC, VL) (GC, VM) (G c, VN) , (GC, VO) (GC, VP) r (GC, VQ) , (GC, VR) (GC, VS) (G c, VT) , (GC, VU) (GC, VV) - (GC, VW) , (GC, VX) (GC, VY) (GC, VZ) , (GC, WA) (GC, WB) (GC, WC) , (GD, VC) (GD, VD) (G D, VE) , (GD, VF) (GD, VG) . (GD, VH) , (GD, VI) (GD, (GD, (GD, (GD, (GE, (GE, (GE, (GE, (GE, (GF, (GF, (GF, (GF, (GG, (GG, (GG, (GG, (GG, (GH, (GH, (GH, (GH, (GH, (Gl, (Gl, (Gl, VO) (Gl VP) (Gl VQ) (Gl VR) (Gl VS) (Gl VT) (Gl, VU) (Gl VV) (Gl VW) (Gl VX) (Gl VY) (Gl VZ) (Gl, WA) (Gl WB) (Gl WC) (GJ VA) (GJ VB) (GJ VC) (GJ, VD) (GJ VE) (GJ VF) (GJ VG) (GJ VH) (GJ VI) (GJ, VJ) (GJ VK) (GJ VL) (GJ VM) (GJ VN) (GJ VO) (GJ, VP) (GJ VQ) (GJ VR) (GJ VS) (GJ VT) (GJ VU) (GJ, VV) (GJ VW) (GJ VX) (GJ VY) (GJ VZ) (GJ WA) (GJ, WB) (GJ WC) (GK VA) (GK VB) (GK VC) (GK VD) (GK, VE) (GK VF) (GK VG) (GK VH) (GK VI) (GK VJ) (GK, VK) (GK VL) (GK VM) (GK VN) (GK VO) (GK VP) (GK, VQ) (GK VR) (GK VS) (GK VT) (GK VU) (GK VV) (GK, VW) (GK VX) (GK VY) (GK VZ) (GK WA) (GK WB) (GK, WC) (GL VA) (GL VB) (GL VC) (GL VD) (GL VE) (GL, VF) (GL VG) (GL VH) (GL VI) (GL VJ) (GL VK) (GL, VL) (GL VM) (GL VN) (GL VO) (GL VP) (GL VQ) (GL, VR) (GL VS) (GL VT) (GL VU) (GL VV) (GL VW) (GL, VX) (GL VY) (GL VZ) (GL WA) (GL WB) (GL WC) (GM, VA) (GM VB) (GM VC) (GM VD) (GM VE) (GM VF) (GM, VG) (GM VH) (GM VI) (GM VJ) (GM VK) (GM VL) (GM, VM) (GM VN) (GM VO) (GM VP) (GM VQ) (GM VR) (GM, VS) (GM VT) (GM VU) (GM VV) (GM VW) (GM VX) (GM, VY) (GM VZ) (GM WA) (GM WB) (GM WC) (GN VA) (GN, VB) (GN VC) (GN VD) (GN VE) (GN VF) (GN VG) (GN, VH) (GN VI) (GN VJ) (GN VK) (GN VL) (GN VM) (GN, VN) (GN VO) (GN VP) (GN VQ) (GN VR) (GN VS) (GN, VT) (GN, VU) (GN, VV) , (GN, VW) , (GN, VX) , (GN, VY) , (GN, VZ) (GJ, WA) (GN, WB) , (GN, WC) , (GO, VA) , (GO, VB) , (GO, VC) (GO, VD) (GO, VE) , (GO, VF) , (GO, VG) , (GO, VH) , (GO, VI) (GO, VJ) (GO, VK) , (GO, VL) , (GO, VM) , (GO, VN) , (GO, VO) (GO, VP) (GO, VQ) , (GO, VR) , (GO, VS) , (GO, VT) , (GO, VU) (GO, VV) (GO, VW) , (GO, VX) , (GO, NY) , (GO, VZ) , (GO, WA) (GO, WB) (GO, WC) , (GP, VA) , (GP, VB) , (GP, VC) , (GP, VD) (G VE) (GP, VF) , (GP, VG) , (GP, VH) , (GP, VI) (GP, VJ) (G P, VK) (GP, VL) , (GP, VW, (GP, VN) , (GP, VO) , (GP, VP) (G VQ) (GP, VR) , (GP, VS) , (GP, VT) , (GP, VU) (GP, VV) (GP VW) (GP, VX) , (GP, VY) , (GP, VZ) , (GP, WA) (GP, WB) (GP, WC) (GQ, VA) , (GQ, VB) , (GQ, VC) , (GQ, VD) (GQ, VE) (G2, VF) (GQ, VG) , (GQ, VH) , (GQ, VI) , (GQ, VJ) (GQ, VK) (G2, VL) (GQ, VM) , (GQ, VN) , (GQ, VO) , (GQ, VP) (GQ, VQ) (G2, VR) (GQ, VS) , (GQ, VT) , (GQ, VU) , (GQ, VV) (GQ, VW) (G2, VX) (GQ, VY) , (GQ, VZ) , (GQ, WA) , (GQ, WB) r (GQ, WC) (GR, VA) (GR, VB) , (GR, VC) , (GR, VD) , (GR, VE) r (GR, VF) (GR, VG) (GR, VH) , (GR, VI) , (GR, VJ) , (GR, VK) r (GR, VL) (GR, VM) (GR, VN) , (GR, VO) , (GR, VP) , (GR, VQ) r (GR, VR) (GR, VS) (GR, VT) , (GR, VU) , (GR, VV) , (GR, VW) f (GR, VX) (GR, VY) (GR, VZ) , (GR, WA) (GR, WB) , (GR, WC) , (GS, VA) (GS, VB) (GS, VC) , (GS, VD) , (GS, VE) , (GS, VF) . (GS, VG) (G3, VH) (GS, VI) , (GS, VJ) , (GS , VK) , (GS, VL) , (GS, VM) (GS, VN) (GS, VO) , (GS, VP) , (GS, VQ) , (GS, VR) , (GS, VS) (GS, VT) (GS, VU) , (GS, VV) , (GS, VW) , (GS, VX) r (GS, VY) (GS, VZ) (GS, WA) , (GS, WB) , (GS, WC) , (GT, VA) , (GT, VB) (GT, VC) (GT, VD) , (GT, VE) , (GT, VF) , (GT, VG) , (GT, VH) (GT, VI) (GT, VJ) , (GT, VK) , (GT, VL) , (GT, VM) , (GT, VN) (GT, VO) (GT, VP) , (GT, VQ) , (GT, VR) , (GT, VS) , (GT, VT) (GT, VU) (GT, VV) , (GT, VW) , (GT, VX) , (GT, VY) , (GT, VZ) (GT, WA) (GT, W) , (GT, WC) , (GU, VA) , (GU, VB) , (GU, VC) (GU, VD) (GU, NE) , (GU, VF) , (GU, VG) , (GU, VH) , (GU, VI) (GU, VJ) (GU, VK) , (GU, VL) , (GU, VM) , (GU, VN) , (GU, VO) (GU, VP) (GU, VQ) , (GU, VR) , (GU, VS) , (GU, VT) , (GU, VU) (GU, VV) (GU, VW) , (GU, VX) , (GU, VY) , (GU, VZ) , (GU, WA) (GU, WB) (GU, WC) , (GV, VA) , (GV, VB) , (GV, VC) , (GV, VD) (GV, VE) (GV, VF) , (GV, VG) , (GV, VH) , (GV I) , (GV, VJ) (GV, VK) (GV, VL) , (GV, VM) , (GV, VN) , (GV, VO) , (GV, VP) (GV, VQ) (GV, VR) , (GV, VS) , (GV, VT) , (GV, VU) , (GV, VV) (GV, VW) (GV, VX) , (GV, VY) , (GV, VZ) , (GV, WA) , (GV, WB) (GV, WC) (GW, VA) , (GW, VB) , (GW, VC) , (GW, VD) , (GW, VE) (GW, VF) (GW, VG) , (GW, VH) , (GW, VD, (GW, VJ) , (GW, VK) (GW, VL) (GW, VM) , (GW, VN) , (GW, VO) , (GW, VP) , (GW, VQ) (GW, VR) (GW, VS) , (GW, VT) , (GW, VU) , (GW, VV) , (GW, VW) (CiW, VX) (GW, VY) , (GW, VZ) , (GW, WAX (GW, WB) , (GW, WC) (GX, VA) (GX, VB) , (GX, VC) , (GX, VD) , (GX, VE) , (GX, VF) (GX, VG) (GX, VH) , (GX, VI) , (GX, VJ) , (GX, VK) , (GX, VL) (GX, VM) (GX, VN) , (GX, VO) , (GX, VP) , (GX, VQ) , (GX, VR) (GX, VS) (GX, VT) , (GX, VU) , (GX, VV) , (GX, VW) , (GX, VX) (GX, VY) (GX, VZ) , (GX, WA) , (GX, WB) , (GX, WC) , (GY, VA) (GY, VB) , (GY, VC) (GY, VD) , (GY, VE) , (GY, VF) , (GY, VG) (GY, VH) , (GY, VI) (GY, VJ) , (GY, VK) , (GY, VL) , (GY, VM) (GY, VN) , (GY, VO) (GY, VP) , (GY, VQ) , (GY, VR) , (GY, VS) (G i, VT) , (GY, VU) (GY, VV) , (GY, VW) , (GY, VX) , (GY, VY) i, VZ) , (GY, WA) (GY, WB) , (GY, WC) , (GZ, VA) , (GZ, VB) (GZ, VC) , (GZ, VD) (GZ, VE) , (GZ, VF) , (GZ, VG) , (GZ, VH) (GZ, VI) , (GZ, VJ) (GZ, VK) , (GZ, VL) , (GZ, VM) , (GZ, VN) (GZ, VO) , (GZ, VP) (GZ, VQ) , (GZ, VR) , (GZ, VS) , (GZ, VT) (GZ, VU) , (GZ, VV) (GZ, VW) , (GZ, VX) , (GZ, VY) , (GZ, VZ) (GZ, WA) , (GZ, WB) , (GZ, WC) ,

[0033] (HA, Vi ) , (HA, VB) , (HA, VC) (HA, VD) , (HA, VE) , (HA, VF) (HA, VG ) , (HA, VH) , (HA, VI) (HA, VJ) , (HA, VK) , (HA, VL) (HA, W. ) , (HA, VN) , (HA, VO) (HA, VP) , (HA, VQ) , (HA, CR) (HA, VS.) , (HA, VT) , (HA, VU) (HA, VV) , (HA, VW) , (HA, VX) (HA, VZ) , (HA, WA) , (HA, WB) (HA, WC) (HB, VA) , (HB, VB) (HB, VC) , (HB, VD) , (HB, VE) (HB, VF) , (HB, VG) , (HB, VH) (HB, VI) , (HB, VJ) , (HB, VK) (HB, VL) , (HB, VM) , (HB, VN) (HB, VO) , (HB, VP) , (HB, VQ) (HB, VR) , (HB, VS) , (HB, VT) (HB, VU) , (HB, W) , (HB, VW) (HB, VX) , (HB, VY) , (HB, VZ) (HB, WA) , (HB, WB) , (HB, WC) (HC, VA) , (HC, VA) , (HC, VB) (HC, VB) , (HC, VC) , (HC, VD) (HC, VE) , (HC, VF) , (HC, VG) (HC, VH) , (HC, VI) , (HC, VJ) (HC, VK) , (HC, VL) , (HC, VM) (HC, Vil), (HC, VO) , (HC, VP) (HC, VQ) , (HC, VR) , (HC, VS) (HH WA (HH WB) (HH WC) (Hl VA) (Hl VB) (Hl VC) (Hl VD (Hl VE) (Hl VF) (Hl VG) (Hl VH) (Hl VI) (Hl VJ) (Hl VK) (Hl VL) (Fl VM) (Hl VN) (Hl VO) (Hl VP (Hl VQ) (Hl VR) (Hl VS) (Hl VT) (Hl VU) (Hl VV (Hl VW) (Hl VX) (Hl VY) (Hl VZ) (Hl WA) (Hl WB (Hl WC) (HJ VA) (HJ VB) (HJ VC) (HJ VD) (HJ VE (HJ VF) (HJ VG) (HJ VH) (HJ VI) (HJ VJ) (HJ VK (HJ VL) (HJ VM) (HJ VN) (HJ VO) (HJ VP) (HJ VQ (HJ VR) (HJ VS) (HJ VT) (HJ VU) (HJ VV) (HJ VW (HJ VX) (HJ VY) (HJ VZ) (HJ WA) (HJ WB) (HJ WC (HK VA) (HK VB) (HK VC) (HK VD) (HK VE) (HK VF (HK VG) (HK VH) (HK VI) (HK VJ) (HK VK) (HK VL (HK VM) (HK VN) (HK VO) (HK VP) (HK VQ) (HK VR (HK VS) (HK VT) (HK VU) (HK VV) (HK VW) (HK VX (HK VY) (HK VZ) (HK WA) (HK WB) (HK WC) (HL VA (HL VB) (HL VC) (HL VD) (HL VE) (HL VF) (HL VG (HL VH) (HL VI) (HL VJ) (HL VK) (HL VL) (HL VM (HL VN) (HL VO) (HL VP) (HL VQ) (HL VR) (HL VS (HL VT) (HL VU) (HL VV) (HL VW) (HL VX) (HL VY (HL VZ) (HL WA) (HL WB) (HL WC) (HM VA) (HM VE (HM VC) (HM VD) (HM VE) (HM VF) (HM VG) (HM VH (HM VI) (HM VJ) (HM VK) (HM VL) (HM VM) (HM VN (HM VO) (HM VP) (HM VQ) (HM VR) (HM VS) (HM VT (HM VU) (HM VV) (HM VW) (HM VX) (HM VY) (HM va (HM WA) (HM WB) (HM WC) (HN VA) (HN VB) (HN, VCJ (HN VD) (HN VE) (HN VF) (HN, VG) (HN, VI) (HN VJ) (HN VK) (HN VL) (HN, VM) (HN, VO) (HN VP) (HN VQ) (HN VR) (HN, VS) (HN, VLI) (HN VV) (HN VW) (HN VX) (HN, VY) (HN, WA) (HN WB) , (HN, WC) , (HO, VA) , (HO , VB) (HO, VD) (HO VE) (HO, VF) (HO VG) (HO, VH) (HO, VJ) (HO VK) (HO VL) (HO VM) (HO, VN) (HO, VP) (HO VQ) (HO VR) (HO VS) (HO, VT) (HO, VV) (HO VW) (HO VX) (HO VY) (HO, VZ) (HO, WES) (HO WC) (HP VA) (HP VB) (HP, VC) (HP, VE;) (HP VF) (HP VG) (HP VH) (HP, VI) (HP, VF:) (HP VL) (HP VM) (HP VN) (HP, VO) (HP, VQ) (HP VR) (HP VS) (HP VT) (HP, VU) (HP, VW) (HP VX) (HP VY) (HP VZ) (HP, WA) (HP, wc:) (HQ VA) (HQ VB) (HQ VC) (HQ, VD) (HQ, VE') (HQ VG) (HQ VH) (HQ VI) (HQ, VJ) (HQ, vi, , (HQ , VM) (HQ VN) (HQ , VO) (HQ, VP) (HQ, VF.) (HQ VS) (HQ VT) (HQ VU) (HQ, VV) (HQ, V?.) (HQ VY) (HQ VZ) (HQ WA) (HQ, WB) (HR, Vi.) (HR VB) (HR VC) (HR VD) (HR, VE) (HR, VG) (HR VH) (HR VI) (HR VJ) (HR, VK) (HR, VN) (HR VN) (HR VO) (HR VP) (HR, VQ) (HR, VS) (HR VT) (HR VU) (HR VV) (HR, VW) (HR, VY) (HR VZ) (HR WA) (HR WB) (HR, WC) (HS, VB) (HS VC) (HS VD) (HS VE) (HS, VF) (HS, VH (HS, VI) (HS, VJ) , (HS, VK) , (HS, VL) , (HS, VM) , (HS, VN (HS, VO) (HS, VP) , (HS, VQ) , (HS, VR) , (HS, VS) , (HS, VI) (HS, VU) (HS, VV) , (HS, VW) , (HS, VX) , (HS, VY) , (HS, VZ ) (HS, WA) (HS, WB) , (HS, WC) , (HT, VA) , (HT, VB) , (HT, VC) (HT, VD) (HT, VE) , (HT, VF) , (HT, VG) , (HT, VH) , (HT, VI) (HT, VJ) (HT, VK) , (HT, VL) , (HT, VM) , (HT, VN) , (HT, VC') (HT, VP) (HT, VQ) , (HT, VR) , (HT, VS) , (HT, VT) , (HT, VL') (HT, VV) (HT VW) , (HT VX) , (HT, VY) , (HT, VZ) , (HT, WA) (HT, WB) (HT WC) (HU VA) , (HU, VB) , (HU, VC) , (HU, VD) (HU, VE) (HU VF) , (HU VG) , (HU, VH) , (HU, VI) , (HU, VJ) (HU, VK) (HU VL) (HU VM) , (HU, VN) , (HU, VO) , (HU, VE1) (HU, VQ) (HU VR) (HU VS) , (HU, VT) , (HU, VU) , (HU, VV) (HU, VW) (HU , VX) (HU r VY) , (HU, VZ) , (HU, WA) , (HU, WEi) (HU, WC) (HV VA) (HV VB) , (HV, VC) , (HV, VD) , (HV, VE;) (HV, VF) (HV r VG) (HV r VH) , (HV, VI) , (HV, VJ) , (HV, VK) (HV, VL) (HV r VM) r (HV . VN) , (HV, VO) , (HV VP) , (HV, VQ) (HV, VR) (HV , VS) r (HV r VT) , (HV, VU) (HV r VV) , (HV, VW) (HV, VX) (HV , VY) , (HV r VZ) , (HV, WA) (HV WB) , (HV, wc:) (HW, VA) (HW r VB) r (HW r VC) , (HW, VD) (HW - VE) , (HW, VE') (HW, VG) (HW r VH) r (HW , VI) , (HW, VJ) (HW - VK) , (HW, VL) (HW, VM) (HW r VN) r (HW r VO) , (HW, VP) (HW . VQ) , (HW, VF:) (HW, VS) (HW r VT) r (HW r VU) , (HW, VV) (HW r VW) , (HW, VX) (HW, VY) (HW r VZ) r (HW r WA) , (HW, WB) (HW - WC) , (HX, Vi) (HX, VB) (HX, VC) , (FIX , VD) , (HX, VE) , (HX , VF) , (HX, VG) (HX, VH) (HX , VI) , (HX , VJ) , (HX, VK) , (HX r VL) , (HX, VM ) , (HX, VN) , (HX, VO) (HX, VP) , (HX, VQ) , (HX, VR) , (HX, VS ) , (HX, VT) , (HX, VU) (HX, VV) , (HX, VW) , (HX, VX) , (HX, VY ), (HX, VZ) , (HX, WA) (HX, WB) , (HX, WC) , (HY, VA) , (HY, VE ) , (HY, VC) , (HY, VD) (HY, VE) , (HY, VF) , (HY, VG) , (HY, VH ) , (HY, VI) , (HY, VJ) (HY, VK) , (HY, VL), (HY, VM) , (HY, Vi ) , (HY, VO) , (HY, VP) (HY, VQ) , (HY, VR) , (HY, VS) , (HY, VT ), (HY, VU), (HY, VV) (HY, VW) , (HY, VX) , (HY, VY) , (HY, VZ ) , (HY, WA), (HY, WB) . (HY, WC) , (HZ, VA) , (HZ, VB) , (HZ, VC ) , (HZ, VD) , (HZ, VE) . (HZ, VF) , (HZ, VG) , (HZ, VH) , (HZ, VI ) , (HZ, VJ) , (HZ, VK) , (HZ, VL) , (HZ, VM) , (HZ, VN) , (HZ, VC ) , (HZ, VP) , (HZ, VQ) , (HZ, VR) , (HZ, VS) , (HZ, VT) , (HZ, VL ), (HZ, W), (HZ, VW) , (HZ, V), (HZ, VY), (HZ, VZ) , (HZ, WA ), (HZ, WB) , (HZ, \ <tfC) ,

[0034] JA, Vi), (IA, VB), (IA, VC), (IA, VD) , (IA, VE), (IA, VF) JA, VG), (IA, VH) , (IA, VI), (IA, VJ) , (IA, VK) , (IA, VL) JA, VN) , (IA, VN) , (IA, VO) , (IA, VP) , (IA, VQ) , (IA, VR (IA, VS), (IA, VT) , (IA, VU) , (IA, VV) , (IA, VW) , (IA, VX (IA, VYj), (IA, VZ) , (IA, WA) , (IA, WB) , (IA, WC) , (IB, VA) (IB, VB,), (IB, VC) , (IB, VD) , (IB, VE) , (IB, VF) , (IB, VG) (IB, VI) , (IB, VJ) , (IB, VK) , (IB, VM) , (IB, VN) , (IB, VO) (IB, VP), (IB, VQ), (IB, VR) , (IB, VS) , (IB, VT) , (IB, VU) (IB, VV) , (IB, VW) , (IB, VX) , (IB, VY) , (IB, VZ) , (IB, WA) (IB, W-3) , (IB, WC) , (IC, VA), (IC, VB) , (IC, VC) , (IC, VD) IC, VE IC VF) IC VG) IC VH) IC VI) IC VJ) IC VF IC VL) IC VM) IC VN) IC VO) IC VP) IC v IC VR) IC VS) IC VT) IC VU) IC VV) IC Vft IC VX) IC VY) IC VZ) IC WA) IC WB) IC WC ID VC) ID VD) ID VE) ID VF) ID VG) ID VF ID VI) ID VJ) ID VK) ID VL) ID VM) ID VK ID VO) ID VP) ID VQ) ID VR) ID VS) ID VT ID VU) ID VV) ID VW) ID VX) ID VY) ID VZ ID WA) ID WB) ID WC) IE VA) IE VB) IE VC IE VD) IE VE) IE VF) IE VG) IE VH) IE VI IE VJ) IE VK) IE VL) IE VM) IE VN) TE VC IE VP) IE VQ) IE VR) IE VS) IE VT) IE VL IE VV) IE VW) IE VX) IE VY) IE VZ) IE Wi. IE WB) IE WC) IF VA) IF VB) IF VC) IF VE' IF VE) IF VF) IF VG) IF VH) IF VI) IF VJ IF VK) IF VL) IF VM) IF VN) IF VO) IF VE IF VQ) IF VR) IF VS) J F VT) IF VU) IF VV IF VW) IF VX) IF VY) IF VZ) IF WA) IF WE IF WC) IG VA) IG VB) IG VC) IG VD) IG VE IG VF) IG VG) IG VH) IG VI) IG VJ) IG VF IG VL) IG VM) IG VO) IG VP) IG VQ) IG VF IG VS) IG VT) IG VU) IG VV) IG VW) IG VX IG VY) IG VZ) IG WA) IG WB) IG C) IH Vi IH VB) IH VC) IH VD) IH VE) IH VF) IH VG IH VH) IH VI) IH VJ) IH VK) IH VL) (IH, VM) (IH, VN) (IH VO) (IH. VP) (IH, VQ) (IH, VR) (IH, vs;) (IH, VT) (IH VU) (IH VV) (IH, VW) (IH, VX) (IH, VY) (IH, VZ) (IH WA) (IH WB) (IH, WC) (II, VA) (II, VB) (II, VC) , H, VD) , (II, VE) , Jl, VF) , (II, VG) (II, vH) (II, VI) (II VJ) (II VK) (II, VL) (II, VM) (II, VN (II, VO) (II VP) (II VQ) (II, VR) (II, VS) (II, VT) (II, VU) (II VV) (II VW) (II, VX) (II, VY) (II, V2.) (II, WA) (II WB) (II WC) (IJ, VA) (U, VB) (U, ve:) (IJ, VD) (U VE) (U VF) (IJ, VG) (U, VH) (IJ, VH) (IJ, VJ) (U VK) (IJ VL) (U, VM) (U, VN) (IJ, VO) (IJ, VP) (U VQ) (U VR) (IJ, VS) (U, VT) (U, VU) (IJ, VV) (IJ VW) (IJ VX) (IJ, VY) (IJ, VZ) (IJ, WA) (IJ, WB) (IJ WC) (IK VA) (IK, VB) (i?, VC) (IK, VD) (i?, VE) (IK VF) (IK VG) (i?, VH) (i?, VI) (IK, VJ) (i?, VK) (IK VL) (IK VM) (i?, VN) (i?, VO) (IK, VE') (i?, VQ) (i? VR) (i? VS) (i?, VT) (i?, VU) (i?, VV) (i?, VW) (i? VX) (i? VY) (i?, VZ) (i?, WA) (i?, WEi) (i?, WC) (IL VA) (IL VB) (IL, VC) (IL, VD) (IL, VE) (IL, VF) (IL VG) (IL VH) (IL, VI) (IL, VJ) (IL, VF:) (I , VL) (IL VM) (IL VN) (IL, VO) (IL, VP) (IL, VQ) (IL, VR) (IL VS) (IL VT) (IL, VU) (IL, VV) (IL, VW) (IL, VX) (IL VY) (IL VZ) (IL, WA) (I , WB) (IL, WC) (IM, VA) (IM VB) (IM VC) (IM, VD) (IM, VE) (IM, VE') (IM, VG) (IM VH) (IM VI) (IM, VJ) (IM, VK) (IM, VI) (IM, VM) (IM VN) (IM VO) (IM, VP) (IM, VQ) (IX, VF) , (IX, VL) , (IX, VR) , (ix, VX) , (IY, VI) , (IY, VN) , (IY, VT) , (IY, WA) , (iz, VD) , (iz, VJ) , (iz, VP) , (iz, VV) , (iz, WB) , (JA, VB) , (JA, VC), (JA, VD) , (JA, VE) (JA, VF) , (JA, VH), (JA, VI), (JA, VJ) , (JA, VE) (JA, VL), (JA, VN) , (JA, VO) , (JA, VP) , (JA, VQ) (JA, VR) , (JA, VT), (JA, VU) , (JA, VV) , (JA, VW) (JA, VX), (JA, VZ), (JA, WA) , (JA, WB) , (JA, WC) (JB, VA), (JB, VC), (JB, VD) , (JB, VE), (JB, VF) (JB, VG), (JB, VI), (JB, VJ) , (JB, VK) , (JB, VL) (JB, VM), (JB, VO), (JB, VP) , (JB, VQ) , (JB, VR) (JB, VS), (JB, VU) , (JB, VV) , (JB, VW) , (JB, VX) (JB, VY), (JB, VZ (JB, WA) (JC, VB (JC, VB) (JC, VG (JC, VH) (JC, VM (JC, VN) (JC, VS (JC, VT) (JC, VY (JC, VZ) (JD, VD) (JD, VE) (JD, VJ (JD, VK) (JD, VP (JD, VQ) (JD, VV (JD, VW) (JD, WB (JD, WC) (JE, VE) (JE, VF) (JE, VK) (JE, VL) (JE, VQ) (JE, VR) (JE, VW) (JE, VX) (JE, WC) (JF, VA) (JF, VF) (JF, VG) (JF, VL) (JF, VM) (JF, VR) (JF, VS) (JF, VX) (JF, VY) (JG, Vi) (JG, VB) (JG, VG) (JG, VH) (JG, VN) (JG, VN) (JG, VS) (JG, VT; (JG, VY) (JG, VZ) (JH, VÉ) : JH , VC ¡ JH, VD) (JH, VE) (JH, VF) (JH, VG) (JH, VH (JH, VI) (JH VJ) (JH, VK) (JH, VL) (JH, VM) (JH, ) (JH, VO) (JH VP) (JH, VQ) (JH, VR) (JH, VS) (JH, VT) (JH, VU) (JH VV) (JH, VW) (JH, VX) (JH, VY) (JH, VZ.) (JH, WA) (JH WB) (JH, WC) (Jl, VA) (Jl VB) (Jl, VC) (Jl, VD) (Jl VE) (Jl, VF) (Jl, VG) (Jl VH) (Jl, VI) (Jl, VJ) (Jl VK) (Jl, VL) (Jl, VM) (Jl, VN) (Jl, VC) (Jl, VP) (Jl VQ) (Jl, VR) (Jl, VS) (Jl VT) (Jl, VL') (Jl, VV) (Jl VW) (Jl, VX) (Jl, VY) (Jl, VZ) (Jl, WA) (Jl, WB) (Jl WC) (JJ, VA) (JJ, VB) (JJ, VC) (JJ, VD) (JJ, VE) (JJ VF) (JJ, VG) (JJ, VH) (JJ, VI) (JJ, VJ) (JJ, VK) (JJ VL) (JJ, VM) (JJ, VN) (JJ, VO) (JJ, VE) (JJ, VQ) , (JJ, VR) , (JJ, VS) , ;JJ VT) (JJ, VU) (JJ, VY) (JJ, VW) (JJ VX) (JJ, VY) (JJ, VZ) (JJ, WA) (JJ, WEí) (JJ, WC) (JK VA) (JK, VB) (JK, VC) (JK, VD) (JK, VE) (JK, VF) (JK VG) (JK, VH) (JK, VI) (JK, VJ) (JK, VF:) (JK, VL) (JK VM) (JK, VN) (JK, VO) (JK, VP) (JK, VQ) (JK, VR) (JK VS) (JK, VT) (JK, VU) (JK, VV) (JK, VW) (JK, VX) (JK VY) (JK, VZ) (JK, WA) (JK, WB) (JK, wc:) (JL, VA) (JL VB) (JL, VC) (JL, VD) (JL, VE) (JL, VE') (JL, VG) (JL VH) (JL, VI) (JL, VJ) (JL, VK) (JL, VI,) (JL, VM) (JL VN) (JL, VO) (JL, VP) (JL, VQ) (JL, VF.) (JL, VS) (JL VT) (JL, VU) (JL, VV) (JL, VW) (JL, VX) (JL, VY) (JL VZ) (JL, WA) (JL, WB) (JL, WC) (JM, Vi.) (JM, VB) (JM VC) (JM, VD) (JM, VE) (JM, VF) (JM, ve;) (JM, V H) , JM, VI) , (JM, VJ) , (JM , VK) (JM, VL) (JM, VM) (JM, VN) JM, VO) (JM VP) (JM VQ) (JM, VR) (JM, VS) (JM, VT) (JM VU) (JM VV) (JM VW) (JM, VX) (JM, VY) (JM, VZ) (JM WA) (JM WB) (JM WC) (JN, VA) (JN, VB) (JN, VC) (JN VD) (JN VE) (JN VF) (JN, VG) (JN, VH) (JN, VI) (JN VJ) (JN VK) (JN VL) (JN, VM) (JN, VN) (JN, VO) (JN VP) (JN VQ) (JN VR) (JN, VS) (JN, V") (JN, VU) (JN VV) (JN VW) (JN VX) (JN, VY) (JN, VZ) (JN, WA) (JN WB) (JN WC) (JO VA) (JO, VB) (JO, VC) (JO, VD) (JO VE) (JO VF) (JO VG) (JO, VH) (JO, v:J (JO, VJ) (JO VK) (JO VL) (JO VM) (JO, VN) (JO, VO) (JO, VP) (JO VQ) (JO VR) (JO VS) (JO, VT) ( O, VU) (JO, VV) (JO VW) (JO VX) (JO VY) (JO, VZ) (JO, WA) (JO, WB) (JO WC) (JP. VA) (JP VB) (JP, VC) (JP, VD) (JP, VE) (JP VF) (JP. VG) (JP VH) (JP, VI) (JP, VJ) (JP, VK) (JP VL) (JP, VM) (JP VN) (JP, VO) (JP, VP) (JP, VQ) (JP VR) (JP, VS) (JP VT) (JP, VU) ( P, VY) (JP, VW) (JP VX) (JP VY) (JP VZ) (JP, WA) (JP, WB, (JP, WC) , :JQ, VA) , (JQ, VB) , (JQ VC) (JQ, VD) (JQ, VE;) (JQ, VF) (JQ VG) (JQ VH) (JQ VI) (JQ, VJ) (JQ, VF:) (JQ, VL) (JQ VM) (JQ VN) (JQ VO) (JQ, VP) (JQ, VQ) (JQ, VR) (JQ VS) (JQ VT) (JQ VU) (JQ, VV) (JQ, VW) (JQ, VX) (JQ VY) (JQ VZ) (JQ WA) (JQ, WB) (JQ, WC:) (JR, VA) (JR VB) (JR VC) (JR VD) (JR, VE) (JR, VE') (JR, VG) (JR VH) (JR VI) (JR VJ) (JR, VK) (JW VC) (JW (JW VW) (JW (JW WC) (JX (JX VF) (JX (JX VI) (JX (JX VF) (JX (JX VX) (JX (JY VA) (JY (JY VG ( Y (JY V (JY (JY va (JY (JY VY) (JY (JZ VB) (JZ (JZ VF (JZ (JZ V (JZ (JZ VT|) (JZ (JZ VZ (JZ, WA) ;JZ, WB) , (jz, wc; [00 36] (KA VA) (KA, VB) , (KA, VC), (KA, VD) , (KA, VE) , (KA, VF) , (KA VG) (KA, VH), (KA, VI), (KA, VJ) , (KA, VK) , (KA, VL) , (KA VN:) (KA, VN) , (KA, VO) , (KA, VP) , (KA, VQ) , (KA, VR) , (KA VS (KA, VT), (KA, VU) , (KA, VV) , (KA, VW) , (KA, VX) , (KA VY (KA, VZ) , (KA, WA) , (KA, WB) , (KA, WC) , (KB, VA) , (KB VE (KB, VC) , (KB, VD) , (KB, VE) , (KB, VF) , (KB, VG) , (KB VF (KB, VI), (KB, VJ) , (KB, VK), (KB, VL) , (KB, VM) , (KB VN (KB VO) (KB VP) (KB VQ) (KB VR) (KB VS) (KB VT (KB VU) (KB VV) (KB VW) (KB VX) (KB VY) (KB VZ (KB WA) (KB WB) (KB WC) (KC VA) (KC VA) (KC VB (KC VB) (KC VC) (KC VD) (KC VE) (KC VF) (KC VG (KC VH) (KC VI) (KC VJ) (KC VK) (KC VL) (KC VN (KC VN) (KC VO) (KC VP) (KC VQ) (KC VR) (KC VS (KC VT) (KC VU) (KC VV) (KC VW) (KC VX) (KC VY (KC VZ) (KC WA) (KC WB) (KC WC) (KD VC) (KD VC (KD VE) (KD VF) (KD VG) (KD VH) (KD VI) (KD VJ) (KD VK) (KD VL) (KD VM) (KD VN) (KD VO) (KD VR) (KD VQ) (KD VR) (KD VS) (KD VT) (KD VU) (KD VV¡) (KD VW) (KD VX) (KD VY) (KD VZ) (KD WA) (KD WB) (KD WC) (KE VA) (KE VB) (KE VC) (KE VD) (KE VÉ) (KE VF) (KE VG) (KE VH (KE VD (KE VJ) (KE V¡) (KE VL) (KE VM) (KE VN) (KE VO) (KE VP) (KE ve ) (KE VR) (KE VS) (KE VT) (KE VU) (KE VV) (KE VW) (KE VX) (KE VY) (KE VZ) (KE WA) (KE WB) (KE wq) (KF VA) (KF VB) (KF VC) (KF VD) (KF VE) (KF VF) (KF VG) (KF VH) (KF VI) (KF VJ) (KF VK) (KF VL) (KF VM) (KF VN) (KF VO) (KF VP) (KF VQ) (KF VP) (KF VS) (KF VT) (KF VU) (KF VV) (KF VW) (KF VX) (KF VY) (KF VZ) (KF WA) (KF WB) (KF WC) (KG Vi) (KG VB) (KG VC) (KG VD) (KG VE) (KG VF) (KG VG) (KG VH) (KG VI) (KG VJ) (KG VK) (KG VL) (KG VM) (KG VN) (KG VO) (KG VP) (KG VQ) (KG VR) (KG VS (KG VT) (KG VU) (KG VV) (KG VW) (KG VX) (KG VY (KG VZ) (KG WA) (KG WB) (KG C) (KH VA) (KH VB (KH VC) (KH VD) (KH VE) (KH VF) (KH VG) (KH VH (KH VI) (KH VJ) (KH VK) (KH VL) (KH VM) (KH VN (KH VO) (KH VP) (KH VQ) (KH VR) (KH V?) (KH VT (KH VU) (KH VV) (KH VW) (KH VX) (KH VY) (KH VZ (KH WA) (KH WB) (KH C) (Kl VA) (Kl VB) (Kl VC (Kl VD) (Kl VE) (Kl VF) (Kl VG) (Kl VH) (Kl VI (Kl VJ) (Kl VK) (Kl VL) (Kl VM) (Kl VN) (Kl VO (Kl VP) (Kl VQ) (Kl VR) (Kl VS) (Kl VT) (Kl VU) (Kl VV) (Kl VW) (Kl VX) (Kl VY) (Kl VZ) (Kl WA) (Kl WB) (Kl WC) (KJ VA) (KJ VB) (KJ VC) (KJ VC) (KJ VE) (KJ VF) (KJ VG) (KJ VH) (KJ VI) (KJ VJ) (KJ VK) (KJ VL) (KJ VM) (KJ VN) (KJ VO) (KJ VP) (KJ VQ) (KJ VR) (KJ VS) (KJ VT) (KJ VU) (KJ VV) (KJ VW) (KJ VX) (KJ VY) (KJ VZ) (KJ WA) (KJ WB) (KJ WC) (KK VA) (KK VB) (KK VC) (KK VD) (KK VE) (KK VF) (KK VG) (KK VH) (KK VI) (KK VJ) (KK VK) (KK VL) (KK VM) (KK VN) (KK VO) (KK VP) (KK VC) (KK VR) (KK VS) (KK VT) (KK VU) (KK VV) (KK VW) (KK VX) (KK VY) (KK VZ) (KK WA) (KK WB) (KK WC) (KL VA) (KL VB) (KL VC) (KL VD) (KL VE) (KL VF) (KL VG) (KL VH) (KL VI) (KL VJ) (KL VK) (KL VL) (KL VM) (KL VN) (KL VO) (KL VP) (KL VQ) (KL VR) (KL VS) (KL VT) (KL VU) (KL VV) (KL VW)

[0037] (LA, VA) , (LA, VB) , (LA, VC) , (LA, VD) , (LA, VE) , (LA, VF) , (LA, VG) , (LA, VH) , (LA, VI) , (LA, VJ) , (LA, VK) , (LA, VL) , (LA, VM) , (LA, VN) , (LA, VO) , (LA, VP) , (LA, VQ) , (LA, VR) , (LA, VS), (LA, VT) , (LA, VU) , (LA, VV) , (LA, VW) , (LA, VX) , (LG, VA (LG VB) (LG VC (LG, VD) (LG VE) , (LG, VF) , (LG, VG (LG VH) (LG VI (LG, VJ) (LG VK) , (LG, VL) , (LG, VM (LG, VN) (LG, vo; (LG, VP) (LG VQ) , (LG, VR) , (LG, VS (LG, VT) (LG, VU¡ (LG, VV) (LG VW) , (LG, VX) , (LG, VY (LG, VZ) (LG, WA) (LG, WB) (LG WC) , (LH, VA) , (LH, VB (LH, VC) (LH, VD) (LH, VE) (LH VF) , (LH, VG) , (LH, VH (LH VI) (LH, VJ) (LH, VK) , (LH - VL) , (LH, VM) , (LH, VN (LH VO) (LH, VP; (LH, VQ) , (LH VR) , (LH, VS) , (LH, VT (LH VU) (LH, VV) (LH, VW) (LH VX) , (LH, VY) , (LH, VZ (LH, WA) (LH, WB¡ (LH, WC) (Ll VA) , (Ll, VB) , (Ll, VC (Ll VD) (Ll VE; (Ll, VF) (Ll VG) , (Ll, VH) , (Ll, VI (Ll VJ) (Ll VK) (Ll, VL) , (Ll r VM) , (Ll, VN) , (Ll, VO (Ll VP) (Ll VQ) (Ll, VR) , (Ll VS) , (Ll VT) , (Ll VU (Ll VV) (Ll. VW) (Ll, VX) (Ll VY) , (Ll VZ) , (Ll, WA (Ll WB) (Ll, wc; (LJ, VA) (LJ VB) , (LJ VC) , (LJ, VD (LJ, VE) (LJ, VF) (LJ, VG) (LJ VH) , (LJ, VI) , (LJ, VJ) (LJ, VK) (LJ, VL) (LJ, VM) r (LJ - VN) , (LJ, VO) , (LJ, VP (LJ, VQ) (LJ, VR) (LJ, VS) r (LJ VT) , (LJ, VU) , (LJ, VV (LJ, VW) (LJ, VX) (LJ, VY) (LJ VZ) , (LJ WA) , (LJ, WB) (LJ, WC) (LK, VA) (LK, VB) (LK VC) , (LK, VD) , (LK, VE (LK, VF) (LK, VG) (LK, VH) (LK VI) , (LK, VJ) , (LK, VK (LK, VL) (LK, VM) (LK, VN) r (LK VO) , (LK, VP) , (LK, VQ (LK, VR) (LK, vs (LK, VT) , (LK VU) , (LK, VV) , (LK, VW (LK, VX) (LK, VY) (LK, VZ) (LK WA) , (LK, WB) , (LK, W (LL, VA), (LL, VB), (LL, VC) , (LL , VD) r (LL r VE) , (LL, (LL , VG ¡LL, VH), ¡LL, VI), (LL, VJ) (LL, VK) (LL, (LL, VM) (LL VN) (LL, VO) (LL, VP) (LL, VQ) (LL, (LL, VS) (LL VT) (LL VU) (LL, VV) (LL, VW) (LL, (LL, VY) (LL VZ) (LL WA) (LL, WB) , (LL, WC) (LM, (LM, VB) (LM VC) (LM VD) (LM, VE) (LM, VF) (LM, (LM, VH) (LM VI) (LM VK) (LM, VL) (LM, VM) (LM, (LM, VO) (LM VP) (LM VQ) (LM, VR) (LM, VS) (LM, (LM, VU) (LM VV) (LM VW) (BM, VX) (LM, VY) (LM, (LM, WA) (LM WB) (LM WC) (LN, VA) (LN, VB) (LN, (LN, VD) (LN VE) (LN VF) (LN, VG) (LN, VH) (LN, (LN, VJ) (LN VK) (LN VL) (LN, VM) (LN, VN) (LN, (LN, VP) (LN VQ) (LN VR) (LN, VS) (LN, VT) (LN, (LN, VV) (LN VW) (LN VX) (LN, VY) (LN, VZ) (LN, (LN, WB) (LN C) (LO VA) (LO, VB) (LO, VC) (LO, (LO, VE) (LO VF) (LO VG) (LO, VH) (LO, VI) (LO, (LO, VK) (LO VL) (LO VM) (LO, VN) (LO, VO) (LO, (LO, VQ) (LO VR) (LO VS) (LO, VT) (LO, VU) (LO, (LO, VW) (LO VX) (LO VY) (LO, VZ) (LO, WA) (LO, (LO, WC) (LP VA) (LP VB) (LP, VC) (LP, VD) (LP, (LP, VF) (LP VG) (LP VH) (LP, VI) (LP, VJ) (LP, (LP, VL) (LP VM) (LP VN) (LP, VO) (LP, VP) (LP, (LP, VR) (LP VS) (LP VT) (LP, VU) (LP, VV) (LP, (LP, VX) (LP VY) (LP VZ) (LP, WA) (LP, WB) (LP, (LQ, VA) (LQ VB) (LQ VC) (LQ, VD) (LQ, VE) (LQ, (LQ, VG) (LQ VH) (LQ VI) (LQ, VK) (LQ, VL) (LQ VM (LQ VN) (LQ VO) (LQ VP) (LQ VQ) (LQ VR) (LQ VSi (LQ VT) (LQ VU) (LQ VV) (LQ VW) (LQ VX) (LQ VY (LQ VZ) (LQ WA) (LQ WB) (LQ WC) (LR VA) (LR VB (LR VC) (LR VD) (LR VE) (LR VF) (LR VG) (LR VH (LR VI) (LR VJ) (LR VK) (LR VL) (LR VM) (LR VN (LR VO) (LR VP) (LR VQ) (LR VR) (LR VS) (LR VT (LR VU) (LR VV) (LR VW) (LR VX) (LR VY) (LR VZ (LR WA) (LR WB) (LR WC) (LS VA) (LS VB) (LS VC (LS VD) (LS VE) (LS VF) (LS VG) (LS VH) (LS VI (LS VJ) (LS VK) (LS VL) (LS VM) (LS VN) (LS VO (LS VP) (LS VQ) (LS VR) (LS VS) (LS VT) (LS VU (LS VV) (LS VW) (LS VX) (LS VY) (LS VZ) (LS WA (LS WB) (LS WC) (LT VA) (LT VB) (LT VC) (LT VD) (LT VE) (LT VF) (LT VG) (LT VH) (LT VI) (LT VJ) (LT VK) (LT VL) (LT VM) (LT VN) (LT VO) (LT VP) (LT VQ) (LT VR) (LT VS) (LT VT) (LT VU) (LT VV (LT VW) (LT VX) (LT VY) (LT VZ) (LT WA) (LT WB (LT WC) (LU VA) (LU VB) (LU VC) (LU VD) (LU VE (LU VF) (LU VG) (LU VH) (LU VI) (LU VJ) (LU VK (LU VL) (LU VM) (LU VN) (LU VO) (LU VP) (LU VQ (LU VR) (LU VS) (LU VT) (LU VU) (LU VV) (LU VW (LU VX) (LU VY) (LU VZ) (LU WA) (LU WB) (LU WC (LV VA) (LV VB) (LV VC) (LV VD) (LV VE) (LV VF (LV VG) (LV VH) (LV VI) (LV VJ) (LV VK) (LV VI (LV VM) (LV VN) (LV VO) (LV VP) (LV VQ) (LV, VT) (LV, VU) (LV, VV) (LV, VW) (LV, VZ) (LV, WA) (LV, WB) (LV, WC) (LW, VC) (LW, VD) (LW, VE) (LW, VF) (LW, VI) (LW, VJ) (LW, VK) (LW, VL) (LW, VO) (LW, VP) (LW, VQ) (LW, VR) (LW, VU) (LW, VV) (LW, VW) (LW, VX) (LW, WA) (LW, WB) (LW, WC) (LX, VA) (LX, VD) (LX, VE) (LX, VF) (LX, VG) (LX, VJ) (LX, VK) (LX, VL) (LX, VM) (LX, VP) (LX, VQ) (LX, VR) (LX, VS) (LX, VV) (LX, VW) (LX, VX) (LX, VY) (LX, WB) (LX, WC) (LY, VA) (LY, VB) (LY, VE) (LY, VF) (LY, VG) (LY, VH) (LY, VK) (LY, VL) (LY, VM) (LY, VN) (LY, VQ) (LY, VR) (LY, VS) (LY, VT) (LY, VW) (LY, VX) (LY, VY) (LY, VZ) (LY, WC) (LZ, VA) (LZ, VB) (LZ, VC) (LZ, VF) (LZ, VG) (LZ, VH) (LZ, VI) (LZ, VL) (LZ, VM) (LZ, VN) (LZ, VO) (LZ, VR) (LZ, VS) (LZ, VT) (LZ, VU) (LZ, VX) (LZ, VY) (LZ, VZ) (LZ, WA) , (MA, VC) , (MA, VD) , (MA, VE), (MA, VF) , (MA, VG (MA, VH) MA, vi; (MA VJ) (MA, VK) (MA, VL) (MA, VN (MA, VN) (MA, VO) (MA VP) (MA, VQ) (MA, VR) (MA, VS (MA, VT) (MA, VU) (MA VV) (MA, VW) (MA, VX) (MA, VY) (MA, VZ) (MA, WA) (MA WB) (MA, WC) (MB, VA) (MB, VE) (MB, VC) (MB, VD) (MB VE) (MB, VF) (MB, VG) (MB, VF (MB, VI) (MB, VJ) (MB VK) (MB, VL) (MB, VM) (MB, VN (MB, VO) (MB, VP) (MB VQ) (MB, VR) (MB, VS) (MB, VI (MB, VU) (MB, VV) (MB VW) (MB, VX) (MB, VY) (MB, VZ (MB, WA) (MB, WB) (MB WC) (MC, VA) (MC, VA) (MC, VE) (MC, VB) (MC, VC) (MC VD) (MC, VE) (MC, VF) (MC, VG) (MC, VH) (MC, VI) (MC VJ) (MC, VK) (MC, VL) (MC, VN|) (MC, VN) (MC, VO) (MC VP) (MC, VQ) (MC, VR) (MC, VSj) (MC, VT) (MC, VU) (MC VV) (MC, VW) (MC, VX) (MC, VY ) (MC, VZ) (MC, WA) (MC WB) (MC, WC) (MD, VC) (MD, VD ) (MD, VE) (MD, VF) (MD VG) (MD, VH) (MD, VI) (MD, VJ) (MD , VK (MD, VL) (MD, VM) (MD, VN) (MD, VO) (MD, VE) (MD, VQ) (MD, VR) (MD VS) (MD, VT) (MD, VU) (MD, VY) (MD, VW) (MD, VX) (MD VY) (MD, VZ) (MD, WA) (MD, WE,) (MD, WC) (ME, VA) (ME VB) (ME, VC) (ME, VD) (ME, VE,) (ME, VF) (ME, VG) (ME VH) (ME, VI) (ME, VJ) (ME, VF:) (ME, VL) (ME, VM) (ME VN) (ME, VO) (ME, VP) (ME, VQ) (ME, VR) (ME, VS) (ME VT) (ME, VU) (ME, VV) (ME, VW) (ME, VX) (ME, VY) (ME VZ) (ME, WA) (ME, WB) (ME, WC:) (MF, VA) (MF, VB) (MF VC) (MF, VD) (MF, VE) (MF, VE') (MF, VG) (MF VH) (MF VI) (MF, VJ) (MF, VK) (MF VL 1 , (MF VM) , (MF, VN) , (MF, VO) , (MF VP) , (MF, VQ), (MF VR ) , (MF VS) , (MF, VT) , (MF, VU) , (MF VV) , (MF, VW) , (MF VX ) , (MF VY) , (MF, VZ) , (MF, WA) , (MF WB) , (MF, WC) , (MG VA ), (MG r VB) , (MG, VC) , (MG, VD) , (MG VE) , (MG, VF) , (MG VG ), (MG r VH) , (MG, VI), (MG, VJ) , (MG VK) , (MG, VL) , (MG VM ) , (MG - VN) , (MG, VO) , (MG, VP) , (MG VQ) , (MG, VR) , (MG VS ), (MG r VT) , (MG, VU) , (MG, W) , (MG VW) , (MG VX ) , (MG VY ), (MG . VZ) , (MG, WA) , (MG, WB) , (MG WC) , (MH VA) , (MH VB ) , (MH - VC) , (MH, VD) , (MH, VE) , (MH VF) , (MH VG) , (MH VH ) , (MH , VI), (MH, VJ) , (MH, VK) , (MH VL) , (MH VM) , (MH , VN ) , (MH r VO) , (MH, VP) , (MH, VQ), (MH r VR) , (MH, VS) , (MH VT ) , (MH , VU) , (MH, VV) , (MH, VW) , (MH r VX) , (MH, VY) , (MH , vz ) , (MH r WA) , (MH, WB) , (MH, WC) , (MI r VA) , (MI VB) , (MI , VC ), (MI r VD) , (MI, VE) , (MI, VF) , (MI r VG) , (MI VH ) , (MI , VH ), (MI r VJ) , (MI, VK) , (MI, VL) , (MI r VM) , (MI VN ) , (MI VO ), (MI , VP) , (MI, VQ) , (MI , VR) , (MI . VS) , (MI VT ) , (MI , VU , (MI, VV) , (MI, VW) , (MI, VX) , (MI, VY ) , (MI, VZ ) , (MI . WA ) , (MI , WB) , (MI, C) , (MJ, VA) , (MJ , VB) , (MJ VC) , (MJ , VD ) , (MJ, VE) , (MJ , VF), (MJ, VG) , (MJ , VH) , (MJ , VI), (MJ , VJ ), (MJr VK) , (MJ, VL) , (MJ, VM) , (MJr VN) (MJ VO) , (MJ , VP ), (MJ , VQ) , (MJ, VR) , (MJ, VS) , (MJ , VT) (MJ VU) , (MJ , vv ), (MJr VW) , (MJ, VX) , (MJ, VY) , (MJ , VZ) (MJ WA) , (MJ WB ) , (MJ t WC) , (MK, VA) , (MK, VB) , (MK , VC) (MK VD) , (MK , VE ) , (MKr VF) , (MK, VG) , (MK, VH) , (MKr VI), (MK VJ) , (MK , VK ) , (MKr VL) , (MK, VM) , (MK, VN) , (MKr VO) , (MK VP) , (MK VQ} (MK, VR) , (MK, VS), (MK, VT), (MK, VU) , (MK, VV) (MK VW (MK, VX) , (MK, VY), (MK, VZ), (MK, WA) , (MK, WB) (MK WC (ML, VA), (ML, VB), (ML, VC) , (ML, VD) , (ML, VE) (ML VF (ML, VG) , (ML, VH), (ML, VD, (ML, VJ) , (ML, VK) (ML VL (ML, VM) , (ML, VN), (ML, VO) , (ML, VP) , (ML, VQ) (ML VR (ML, VS), (ML, VT), (ML, VU) , (ML, VV) , (ML, VW) (ML VX (ML, VY) , (ML, VZ), (ML, WA) , (ML, WB) , (ML, WC) (MM VA (MM, VB) , (MM, VC) , (MM, VD) , (MM, VE) , (MM, VF) (MM VG (MM, VH) , (MM, VI), (MM, VJ) , (MM, VK) , (MM, VL) (MM VM (MM, VN), (MM, VO) , (MM, VP) , (MM, VQ) , (MM, VR) (MM VS (MM, VT), (MM, VU) , (MM, VV) , (MM, VW) , (MM, VX) (MM VY (MM, VZ), (MM, WA) , (MM, WB) , (MM, WC) , (MN, VA) (MN VB (MN, VC), (MN, VD) , (MN, VE), (MN, VF) , (MN, VG) (MN VH (MN, VI), (MN, VJ) , (MN, VK) , (MN, VL) , (MN, VM) (MN VN (MN, VO), (MN, VP) , (MN, VQ) , (MN, VR) , (MN, VS) (MN VT (MN, VU), (MN, VV) , (MN, VW) , (MN, VX) , (MN, VY) (MN VZ (MN, WA) , (MN, WB) , (MN, WC) Como se usa en la presente, la "emesis, vomito y/o estreñimiento" incluye náusea, emesis, vomito y/o estreñimiento que se inducen por ingestión de un compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide (particularmente receptor opioide) específicamente, los ejemplos del "compuesto que tiene la actividad agonista del recepto(r opioide" incluye morpina, oxicodona, fenantilo, metadon , codeina, dihidrocodeina, hidromorfona, levorfanol, siguiente prueba 1) Preparación de Dieta de Prueba (tinte) Usando una solución acuosa de Tinte Evans al 0.5 % p/v, se prepara una solución salina de carboximetilcelulosa al 2.5 % p 'v, y esto se usa como una dieta de prueba. 2) Anim l Por ejemplo, se puede usar una rata macho Wistar (de 6 a 7 semanas de edad) . El animal se hace ayunar desde aproximadamente 20 o más horas antes del inicio de la prueba, y se da ad libutum agua, 3) Compjesto de Prueba y Medio El compuesto de prueba se disuelve en un solvente OMAA/Sblutol/meglumina al 5 % = 15/15/70) . DMAA: N,N-dimetilacetamida Solutol: (marca com rcial registrada) HS15) Meglumina: D (-) -N-metilglucamina Se disuelve clorhidrato de morfina en una solución salina fisiológica. El compuesto de prueba, el solvente y la morfina se administran todos a una cantidad liquida de 2 mL/kg. 4) Método El compuesto de prueba, 0.03, 0.1, 0.3, 1 ó 3 mg/kg (grupo <jie administración de compuesto de prueba) o el solvente (grupo cjie administración del solvente) se administra de manera subcutánea y la cantidad de 3 mg/kg de morfina se administra de manejra subcutánea a todos los grupos después de 75 minutos Como un grupo de control, el solvente se administra de manera subcutánea y se administra a una solución salina fisiológica después de 75 minutos, La dieta de prueba 2 mg/rata, se administra de maneras oral a 30 minutos después de la administración de morfina A los quince minutos después de la dieta de prueba (a los 120 minutos después de la administración de la sustancia de pru ba) , las ratas se aislan del esófago a una parte ileoceca 1 cerca de una parte cardia de estómago. Se miden una distanc La desde la parte pilórica del estómago a una parte ileocecal (longitud completa del intestino delgado) y una distanc la hasta la parte frontal que alcanza el tinte (distan:ia de movimiento de tinte) Proc samiento de Datos Velocidad de transporte (%) = (distancia de movimiento de tinte (cm) ) /longitud completa de intestino delgado (cm) ) x 100. M.P.E. (%) = {(velocidad de transporte de intestino delgado (%) de cada individuo de grupo de administración de compuesto de prueba - velocidad promedio de transporte de intestino delgado (%) del grupo de administración de solvente) / (velocidad promedio de transporte de intestino delgado (%) de grupo de control - velocidad promedio de transporte de intestino delgado (%) del grupo de administración de solvente) } x 100 Se calcula un valor de ED50 por estimación inversa de regrssión de un programa SAS usando % de MPE y dejando que un valor de un grupo de control sea 100 %. El presente compuesto tiene la actividad antagonista de receptor opioide (particularmente, receptores d y µ opioides) . Por lo tanto, el presente compuesto es efectivo en el tratamiento y/o prevención de trastorno de paso de tracto digestido que se presenta por una causa tal como dispepsia aguda, alcoholismo agudo, envenenamiento de alimentos, resfrío, úlcera de estómago, úlcera de duodeno, cáncer de estómagD, ileo, apendicitis, peritonitis, colelitiasis, hepatitis, inflamación hepática, encefalitis, meningitis, presión cerebral incrementada, trauma cerebral, achaque de movimientos, vómito de preñez, efecto secundario debido a quimioterapia, efecto secundario debido a terapia de radiación, efecto secundario debido a agente anti-cáncer, estenosis por presión de tracto digestivo, y coalescencia de tracto intestinal después de la operación, para tratar y/o prevenir emesis y vómito que se presenta por una causa tal como incremento en la presión cerebral debido a tumor cerebra 1, sangrado cerebral, meningitis, irradiación del cerebrc con radiación, y para tratar y/o prevenir estreñijmiento aguda derivada de una causa tal como ileo, úlcera de duodeno o apendicitis, para relajar la estreñimiento derivada de una causa tal como trastorno nervioso, baja cantidad de nutrientes, congestión general, deficiencia de vitaminas, anemia, reducción de sensibilidad o insuficiencia de estimulación mecánica, o estreñimiento convulsiva derivada de una causa tal como estrés, además de emesis, vómito, estreñimiento inducida por un compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide. Puesto que el presente compuesto tiene baja transición cerebral, exhibe un alto efecto de alivio en un efecto secundario tal como emesis, vómito, estreñimiento y similar inducido por una actividad agonista de receptor opioide casi sin inhibir la actividad analgésica de un compuesto que tiene la actividad agonista del receptor opioide que se administra al paciente con un deceso que acompaña el dolor (por ejemplo, dolor canceroso (dolor debido a transición ósea, presión nerviosa, presión intracraneal incrementada, infiltración de tejido blando, dolor debido a estreñimiento o espasmo de músculo, dolor de órgano interno, músculo, facia, periferia de articulación de cadera u hombro, dolor crónico después de la operación), SIDA, etc.,). Además, el presente compues :o tiene actividad antagonista pura en un receptor opioide , y tiene también una ventaja en el punto de seguridad que. la actividad inhibitoria del canal de hERG es baja, no hay toxicid ad cardiaca, y demás. Además, el presente compuesto también tiene una característica ventajosa en la dinámica en un cueroo tal como alta absorbilidad oral, alta estabilidad en plasma humano, alta biodisponibilidad y similares, y es muy efecti v o como un medicamento. Cuando el presente compuesto se administra contra emesis, vómito o estreñimiento inducidos por un compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide, la adminis tración puede ser ya sea antes, después o en el mismo momento con la administración del compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide. No se limita de manera particular el intervalo de administración entre estas dos clases se fármacos. Por ejemplo, el presente compuesto se adminis tra después de la administración del compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide, si la administración es inmediatamente después de aproximadamente 3 dias, de manera preferente inmediatamente después de aproximadamente 1 día de la administración del compuesto que tiene 1a actividad agonista de receptor opioide, el presente compues to trabaja de manera más efectiva. Además, cuando la present 3 invención se administra antes de la administración del compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide, si la administración es inmediatamente antes de aproximadamente 1 día, de manera preferente inmediatamente antes de aproximadamente 12 horas desde la administración del compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide, el presente compuesto trabaja más efectivamente. Cuando el presente compuesto se administra como un agente para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento, se puede usar conjuntamente con otro agente para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento. Por ejemplo, es posible administrar el agente de manera conjunta con clorhidrato de ondancetrona, esteroide cortical suprarrenal (metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, etc.), proclorperazina, haloperidol, timiperona, perfenazina, metoclopramida, domperidona, escopolamina, clorhidrato de clorpromazina, droperidol, laxante estimulador (senosido, picosul fato sódico, etc.), laxante osmótico (lactulosa, etc.), o laxante salino (óxido de magnesio, etc.). De manera alternativa, un agente de combinación entre l presente compuesto y un compuesto que tiene la actividad agonista de receptor opioide, o un agente de combinación entre el presente compuesto y otro agente para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento se puede administrar. Cuando el presente compuesto se administra a un humano, se puede administrar de manera oral como polvos, gránulo-fe, tabletas, cápsulas, pildoras, soluciones o similares, o de manera parenteral como productos inyectables, supositorios, agentes absorbibles transdérmicos, agentes absorbióles, o similares. Son preferibles los agentes orales, Además, el presente compuesto se puede formular en preparaciones farmacéuticas al adicionar aditivos farmacéuticos tal como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes, lubricantes y similares, que son adecuados para formulaciones, y una cantidad efectiva del presente compuesto. El presente compuesto se puede formular en mezclas médicas en las cuales un compuesto que tiene la actividad agonist del receptor opioide y/u otro agente para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento, y si es necesario, varios [aditivos farmacéuticos. Una dosis es diferente dependiendo del estado de una enfermedad, una ruta de administración y una edad y un peso de un pac:.ente, y usualmente es 0.1 µg a 1 g/día, de manera preferente 0.01 a 200 mg/día cuando se administra de manera oral a un adulto, y usualmente es 0.1 µg a 10 g/día, de manera preferente 0.1 a 2 g/día cuando se administra de manera párentetal. Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba ilustrah la presente invención en más detalle, pero la 1.29 (m, 3H) , 1.67 (d, ÍH, J = 9.6 Hz) , 2.02 (dd, ÍH, J = 1.2, 16.2 Hz) , 2.20-2.79 (m, 8H) , 3.08 (d, ÍH, J = 18.6), 3.24 (br, ÍH), 4.12-4.20 (m, 2H) , 4.96 (s, ÍH) , 5.17 (br, ÍH) , 6.59 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, ÍH J = 8.1 Hz) , 12.12 (s, ÍH) , Análisis elemental (C23H27N06 • 0.2H2O) (Valor Calculado) C, 6.24; H, 6.62; N, 3.36. (Valor encontrado) C, 66.29; H, 6.50; N, 3.45.

Segundo paso. - 7-Isopropilaminocarbonilnaltrexona Una solución de 7-etoxicarbonilnaltrexona obtenida en el primer paso (200 mg, 0.484 mmol), isopropilamina (0.412 mL, 4.84 mmol) y trietilamina (0.202 mL, 1.45 mmol) en 2-metoxietanol (1.5 mL) se agitó a 180°C durante 45 minutos bajo irradiación de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambienté, se adicionaron 7 mL de ácido clorhídrico 5 mol/L a la mez+la de reacción, y la agitación se continuó a 70°C durante 20 minutos. Después de que la solución de reacción se etoxicarbonilnaltrexona descrita en la Literatura 2 no de Patente (504 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionaron sucesivamente 1, 1' -azodicarbonilpiperidina (379 mg, 1.5 mmol), tri-n-butilfosfina (370 µL, 1.5 mmol) y metanol (41 µl, 1 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (421 mg, 81 %) como aceite incolorcj. RMN :H (CDC13, d ppm): 0.10-0.20 (m, 2H) , 0.50-0.65 (m, 2H) , 0.88 (m, ÍH) , 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.67 (d, J = 11.4 Hz, ÍH), 2 . 5-2.80 (m, 8H) , 3.00-3.30 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.05-4.20 (m 2H) , 4.86 (br s, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 5.18 (br s, ÍH) , 6.57 (d J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.28-7.45 (m, 5H) Segundo paso . - 3-0-bencil-7-isopropilaminocarbonil-6-0-metilnaJLtrexona Una solución mezclada de 3-0-bencil-7-etoxicarbonil-6-O-met Llnaltrexona obtenida en el primer paso (145 mg, 0.28 mmol), en metanol (6 mL) y dioxano (2 mL) se adicionó una soluciófr acuosa de hidróxido de potasio al 50 % (2 mL) , y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se ajustó a pH = 4 con 0 5 M de una solución acuosa de ácido cítrico, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesiva|mente con agua, salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo cristali no resultante, 3-0-bencil-7-carboxi-6-0-metilnal trexona se usó en la siguiente reacción sin purifica ción. A una solución del residuo anterior en dimetilformamida (3 mL) se adicionó sucesivamente clorhidrato de 1-et:il-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (40 mg, 0.2 mmol), ; 1-hidroxibenzotriazol) (27 mg, 0.2 mmol) y Primer paso Una solución del compuesto (1) (28.7 g, 57.0 mol) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió a -10°C y a la solución se adicionaron 1, 1' -azodicarbonilpiperidina (21.6 g, 85.5 mmol), tri-n-butilfosfina (21.4 mL, 85.5 mmol) y alcohol bencílico (6.50 mi, 62.7 mmol), sucesivamente adicionados, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas y 45 minutos. La solutión de reacción se filtro y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo —> cloroformo/metanol=50/l) para obtener cuantitativamente el compuesto objetivo (2) (33.8 g) como un aceite amarillo pálido. RMN XH (CDC13, d ppm): 0.10-0.20 (m, 2H) , 0.50-0.65 (m, 2H) , 0.88 (m, ÍH) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.20-3.60 (m, 11H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.10-5.35 (m, 5H) , 6.58 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.15-7.50 (m, 10H) .

Segundo paso A una solución mezclada del compuesto (2) obtenida en el primer paso (33.8 g, 57.0 mmol) en metanol (130 mL) y dioxano (43 ml) se adicionó una solución acuosa de hidróxido de potasio 4N (43 mL) , la mezcla se agitó a 50°C durante 14 horas y 35 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida, y Cuarto paso A una solución del compuesto (4) obtenido en el tercer paso (290 mg, 0.436 mmol) en metanol (4 mL) se adicionó hidróxi io de paladio (60 mg) seguido por agitación durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró con Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducidk . El residuo se cristalizó con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto objetivo (1-49) (181 mg, 86 %) como cristales incoloros. RMN H (CDCI3, d ppm): 0.10-0.20 (m, 2H) , 0.40-0.57 (m, 2H) , 0.84 (m, ÍH) , 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) , 1.40-3.40 (m, 11H) , 3.55 (m, 3H), 4.72 (s, ÍH), 4.77 (br s, ÍH) , 6.52 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.68 (br s, ÍH) , 9.18 (br S, ÍH), 13.78 (br s, ÍH) .

De acuerdo al mismo procedimiento, se pueden sintetizar otros compuestos (I). Las fórmulas estructurales y las constantes físicas se muestran a continuación. En las Tablas, Me indica metilo, Et indica etilo, Pr1 indica isopropilo, y Ph indica fenilo. Además, en las Tablas, H N— O indica [Tabla 9 ] Comp . Estructura RMN lH(dd-DMSO) d No . química 1-1 quiral 0.10-0.25 (m, 2H) , 0.50-0.60 (m, 2H) , 1.87 (m, ÍH) , 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.68 (d, J = 11.4 Hz, ÍH), 2.20-2.80 (m, 7H) , 3.00-3.35 (m, 5H), 4.94 (s, ÍH) , 5.40 (m, ÍH) , 6.57 (d, J = 8.1Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 8.1Hz, ÍH) , 14.20 8br s, ÍH) 1-2 quiral 0.10-0.20 (m, 2H) , 0.40-0.60 ( , 2H', 0.85 (m, ÍH) , 1.41 (d, J = 11.4 Hz, ÍH) , 1.90-3.40 (m, 14H) , 4.71 (s, ÍH) , 4.73 (br s, ÍH) , 6.50 (d, J = 8.1Hz, ÍH) , 6.55 (d, J = 8.1Hz, ÍH) , 7.77 (br s, ÍH) Comp. Estructura RMN lH(dß-DMSO) d No. química 1-3 quiral (CDCI3) 0.10-0.25 (m, 2H) , 0.50- 0.62 (m, 2H) , 0.81-0.98 (m, 4H) , 1.24-1.74 (m, 6H) , 2.21-2.77 (m, 7H) , 3.05-3.30 (m, 5H) , 4.93 (s, ÍH) , 5.40 (br t, ÍH) , 6.57 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 8.7Hz, ÍH) , 14.21 (s, ÍH) . 1-4 quiral 0.12-0.15 (m, 2H) , 0.44-0.53 (m, 2H) , 0.83 (m, ÍH) , 1.02 (d, 3H, J = 6.6Hz) , 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.41 (d, ÍH, J = 11.4 Hz) , 1.85 (d, ÍH, J = 15.6 Hz) , 2.04- 2.62 (m, 8H) , 3.04 (d, ÍH, J = 18.6 Hz), 3.24 (m, ÍH) , 3.96 ( , ÍH) , 4.71 (s, ÍH) , 4.74 (s, ÍH) , 6.51 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, ÍH, J = 8.4Hz), 7.40 (br d, ÍH, J = 7.2 Hz), 9.16 (s, ÍH) , 14.50 (s, ÍH) 1-5 quiral 0.10-0.25 (m, 2H) , 0.50-0.62 (m, 2H) , 0.85 (m, ÍH) , 1.40-1.60 (m, 4H) , 1.83-3.20 (m, 11H) , 4.41 (br s, ÍH), 4.72 (s, ÍH) , 4.74 (s, ÍH) , 6.51 (d, J = 8.7 Hz) , 6.56 (d, J = 8.7Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 9.15 (br s, ÍH) , 14.42 (s, ÍH) .

[Tabla 12] Comp. ;structura química RMN lH(dd-DMSO) d No. 1-22 Quiral 0.12-0.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 0.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 0.85 (m, ÍH) , 1.06 (m, ÍH) , 1.16-1.28 (m, 4H) , 1.39-1.43 (d, J = 11.4 Hz, ÍH) , 1.54-1.70 (m, 6H) , 1.84-1.89 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 2.08-2.60 (m, 6H) , 3.00-3.07 (d, J = 18.6 Hz, ÍH) , 3.17-3.24 (m, ÍH) , 3.60 (br s, ÍH) , 4.71-4.76 (m, 2H) , 6.49-6.57 (dd, J = 8.1, 14.7 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 9.13 (br s, ÍH) , 14.47 (br s, ÍH) 1-23 Quiral 0.12-0.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 0.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.83-0.92 (m, 4H) , 1.19-1.70 (m, 9H) , 1.83-1.93 (m, ÍH) , 2.06-2.61 (m, 9H) , 3.01- 3.07 (d, J = 18.3 Hz, ÍH) , 3.18- 3.20 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 3.67 (m, ÍH) , 4.71-4.76 (m, 2H) , 6.52-6.55 (dd, J = 8.1, 14.4 Hz, 2H) , 9.13 (br s, ÍH) , 14.48 (br s, ÍH) Comp. Ejstructura química RMN lH(dd-DMSO) No. 1-24 Quiral 0.12-0.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 0.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.83-0.87 (m, ÍH), 1.34-1.55 (m, 12H) , 1.84-1.89 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 2.09-2.60 (m, 9H) , 3.00-3.07 (d, J = 18.3 Hz, ÍH), 3.17-3.19 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 3.78-3.81 (m, ÍH) , 4.71-4.76 (m, 2H), 6.49-6.57 (dd, J = 8.1, 14.7 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 9.13 (br s, 1H) , 14.46 (br s, ÍH) 1-25 Quiral 0.13-0.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 0.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.85 (m, ÍH) , 1.39-1.43 (d, J = 11.1 Hz, ÍH) , 1.56-1.64 (m, 2H) , 1.85-2.32 (m, 12H), 2.43-2.61 (m) , 3.01-3.07 (d, J = 18.3 Hz, ÍH) , 3.18-3.20 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 4.16-4.27 (m, ÍH) , 4.72-4.73 (m, 2H) , 6.50-6.57 (dd; J = 8.1, 18.9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 9.12 (br s, ÍH) , 14.41 (br s, ÍH) Compuestb No. Estructura química 1-257 quiral [Tabla 62] Compuesto No Estructura química 1-258 Quiral 1-259 Quiral Compues o No, Estructura química 1-260 Quiral 1-261 Quiral 1-262 Quiral [Tabla 6*] Compuestb No. Estructura química 1-253 Quiral 1-254 Quiral 1-255 Quiral aproximadamente 900 µg/ml con un amortiguador de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) después de la centrifugación y tratamiento de HistocoJon, y se usó en un experimento. Para medir una concentración de proteína del espécimen de membrana, se usó el equipo de ensayo de proteína Micro BCA (PIERCE) . 2) Método de Ensayo al Receptor d y Análisis de Datos A una solución de 10 µl del compuesto de prueba diluido en una etapa de 10 veces se adicionaron 10 µl de [3H]- DADLE 3:M final (51.5 Ci/mmol : PerkinElmer ) como un ligando. En un tubq se colocaron 480 µl de una fracción de membrana de cerebro de rata a la cual se han adicionado cloruro de colina 100 mM, MnCl2 3 mM y DAMGO 100 nM, y esto se incubó a 25°C durante 2 horas. Después de la incubación, esto se filtró por succión con un filtro Whatman GF/C que se ha pre-tratado con polietilenimina al 0.5 %, y se lavó con 2.5 ml de un amortiguador de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7.4) 4 veces. Después del lavado, el filtro se transfirió a un frasco mini para contador de escintilación líquida, se adicionaron 5 mL de un escintilador (Cleasol I), y esto se dejó reposar durante la noche, y la radioactividad se midió durante 3 minutos con un contador de escintilación líquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD). Se usó DMSO para unión total (Unión total: TB) paca análisis de datos, y se usó levallorfano 20 µM para (I) tiene una afinidad para un receptor d opioide Ejemplo 2 de Prueba.- Ensayo de unión de receptor d opioide 1) Método para preparar espécimen de membrana para ensayo de unión Se usó un cerebro de rata (Slc:sD) que se ha almacenado a -80°C. A este cerebro que se ha pesado se adicionó una cantidad de 20 veces el amortiguador de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7.0), y la mezcla se homogenizó (25000 rpm, 30 segundos) con Histocolon (NITI-ON) , y se centrifugó a 36600 x g durante 20 minutos. Al sedimento resultante se adicionaron 15 ml del mismo amortiguador, y la mezcla se trató con Histocolon de manera similar y se centrifugó. Este trabajo de lavado se realizó dos veces. Después de la centrifugación, al sedimento resultante se adicionaron 15 ml de un amortiguador de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), que se trató con Histocolon, y esto se suspendió finalmente en una cantidad de 10 veces el mismo amortiguador, que se usó como una fracción de membrana cruda (Life Sci, 48 111-116, 1991). El espécimen de membrana preparado se congeló y almacenó a -80°C, y en un prueba, el espécimen se descongeló rápidamente, y se diluyó a aproximadamente 900 µg/ml con un amortiguador de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) después de la centrifugación y tratamiento de Histocolon, y se usó en un experimento. Para medir una concentración de proteína del espécimen de membrana, se usó el equipo de ensayo de proteína micro CA (PIERCE) . 2) Métqdo de Ensayo al Receptor d y Análisis de Datos A una solución de 10 µl del compuesto de prueba diluido en etapa de 10 veces se adicionó compuesto de prueba diluidd 10 µl de [3H]-DAMGO 2nM final (51.5 Ci/mmol: PerkinElmer) como un ligando, adicionalmente, se colocaron 480 µl de una fracción de membrana al cerebro de rata en un tubo, y esto se incubó en 25°C durante 2 horas. Después de la incubación, esto se filtró por succión con un filtro Whatman GF/C que se ha pre-tratado con polietilenimina al 0.5 í>, y se lavó con 2.5 ml de un amortiguador de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7.4) 4 veces. Después del lavado, el filtro se transfirió a un frasco mini para el contador de escintilación líquida, se adicionaron 5 mL de un escintilador (Cleasol I), y esto se dejó reposar durante la noche, y la radioactividad se midió durante 3 minutos con un contador de escinti:.ación líquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD) . Se usó DMSO para unión total (Unión total: TB) para análisis de datos, y se usó levallorfano 20 µM para la unión no específica (Unión no específica: NB) , y se calculó un valor de Ki del compuesto de prueba usando un valor de KD (1.72 nM) obtenido por adelantado por análisis de gráfica Scatchard (Anal . Biochem. 107 (1) , 220-239, 1980) .

Los resultados se muestran en la Tabla 70. [Tabla 70] Ejemplo 3 de Prueba.- Ensayo de transporte en polvo de carbón de ratón PreP ración de Dieta de Prueba (polvo de carbón) Usando una solución acuosa de goma arábiga al 10 % p/v, se preparó una solución de carbón activo al 5 % p/v, que se usó como una dieta de prueba. 2) Animal Se usó un ratón macho de la línea ddY (de 5 a 6 semanas de edad) . El ratón se ayunó de aproximadamente 20 o más hoijras antes del inicio del ensayo, y se dio agua ad libutum 3 ) Comp esto de Prueba y Medio El compuesto de prueba se disolvió en un solvente ;DMAA/Solutol/meglumina al 5 % = 15/15/70) . DMAA: N,N-dimetilacetamida Solutol: Solutol (marca comercial registrada) HS15) Meglumina: D (-) -N-metilglucamina Se disolvió clorhidrato de morfina en una solución salina fisiológica. El compuesto de prueba, el solvente anterior y la morfina se administraron todos a una cantidad líquid de 10 mL/kg. 4) Método de Ensayo El compuesto de prueba, 3 mg/kg (grupo de adminis ración de compuesto de prueba) o el solvente (grupo de adminis ración del solvente) se administraron de manera subcutáfiea y después de 15 minutos, se administró una cantidad de 3 mg/kg de morfina a todos los grupos. Como un grupo de control el solvente se administró de manera subcutánea y después de 15 minutos, se administró una solución salina fisioló [ica , La dieta de prueba 10 mg/kg se administró de maneras oral a Los 15 minutos después de la administración de morfina. A los treinta minutos después de la administración de la dieta de prueba (60 minutos después de la administración de la sustanc La de prueba) , todos los ratones se aislaron del esófago a una parte ileocecal cerca de una parte de cardia de estómag >. Se midieron una distancia desde la parte pilórica del esi ómago a una parte ileocecal (longitud completa de intesti : o delgado) y una distancia hasta una parte frontal que alcanza el polvo de carbón (distancia de movimiento de polvo de carb Dn) . La actividad antagonista en el transporte de polvo de carbó 5n de la actividad inhibitoria por morfina se calculó como MPE (%) usando la siguiente ecuación. Los resultados se muestra : en la Tabla 71. Velocidad de transporte (%) = (distancia de movimie'to de polvo de carbón) /longitud completa de intestino delgado (cm) ) x 100 M.P.E. (%) = {(velocidad de transporte de intestino delgado (%) de cada individuo de grupo de administración de compuestlo de prueba - velocidad promedio de transporte de intestino delgado (%) del grupo de administración de solventé) / (velocidad promedio de transporte de intestino delgado (%) de grupo de control - velocidad promedio de transponte de intestino delgado (%) del grupo de administración de solvente)} x 100 Tabla 7 Compuesto de prueba M.P.E. (%) 1-39 52 1-49 80 I-llí 55.6 1-122 31.5 1-123 44.1 1-124 46.6 1-133 106.9 1-135 59.7 1-138 55.8 1-145 60.2 1-188 74.6 1-199 62.8 Compuesto de prueba M.P.E. (%) 1-208 81.2 1-229 39.7 1-240 36.3 1-243 52.6 1-244 71.6 1-267 60 1-283 63.7 1-284 79.6 1-285 12.5 1-286 70.6 1-288 101.3 1-289 67 Ejemplo, 1 de Formulación Se prepara un granulo que contiene los siguientes ingredientes .

Ingrediente Compuesto representado 10 mg por la fórmula (I) Lactosa 700 mg Almidón de maíz 274 mg HPC-L 16 mg 1000 mg Estos s mezclan, a un polvo mezclado se adiciona una solución HPC-L, y los materiales se amasan, se granulan y se secan. El granulo seco resultante se ajusta en tamaño, 150 mg de lo cual se rell nan en una cápsula de gelatina dura No. 4.

Ejemplo 3 de Formulación Se prepara una tableta que contiene los siguientes ingredientes. Ingredi ---nte Compuesto representado 10 mg por la fórmula (I) Lactosa 90 mg Celulosa microcristalina 30 mg CMC-Na 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 150 mg El compuesto representado por la formula (I), lactosa, celulosa microcristalina, CMC-NA (sal sódica de carboximetilcelulosa) se hacen pasar a través de un tamiz de malla 30, y se mezclan. En un polvo mezclado se mezcla estearato de magnesio para obtener un polvo mezclado para formación de tabletas. El presente polvo mezclado se comprime para obtener 150 mg de una tableta.

Ejemplo 4 de Formulación Los siguientes ingredientes se calientan, mezclan y estérilizan para obtener un producto inyectable. Ingrediente Compuesto representado 3 mg por la fórmula (I) Agente tensioactivo no iónico 15 mg Agua purificada por inyección 1 mg Aplicar!ilidad Industrial La presente invención es útil como un agente pata alivia--! un efecto secundario tal como emesis, vómito y/o estreñimiento . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto representado por la fórmula (I) carácterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, ariisulfonilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se tomé-n conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustit? ido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o alquini Lo inferior opcionalmente sustituido; y Rb es hidrógeno u oxo; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior, o una sal farmacé ticamente aceptable, o un solvato del mismo.
2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracte rizado porque R3 es hidroxi, o una sal farmacé áticamente aceptable, o un solvato del mismo.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracte rizado porque R3 es amino opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opciona Lmente sustituido, y R5 es ciclopropilmetilo, o una sal farmac Siúticamente aceptable o un solvato del mismo.
5. 5. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
6. 6. Composición que tiene una actividad antagonista de receptor opioide, caracterizada porque contiene un compuesst-o de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
7. 7. Composición para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento, caracterizada porque contiene un compues -o de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farntaacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
8. 8. Composición para aliviar y/o prevenir un efecto secunda io inducido por un compuesto que tiene actividad agonist de receptor opioide, caracterizada porque comprende un compüesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
9. 9. Agente para tratar y/o prevenir un efecto secundario de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el efecto secundario es emesis, vómito, y/o estreñimiento.
10. 10. Composición para el tratamiento y/o prevención de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque el compuesto que tiene la actividad agonista del recepto:: opioide es morfina, oxicodona o una sal farmacéjticamente aceptable, o un solvato del mismo,
11. 11. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un soµ_vato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñifaiento ,
12. 12. Método para tratar y/o prevenir emesis, vómito y/o estreñimiento, caracterizado porque comprende administrar el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
13. 13. Composición para analgésico caracterizada porque comprenlde un compuesto que tiene una actividad agonista de receptor opioide, y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sa. farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para alliviar y/o prevenir un efecto secundario inducido por la administración del compuesto que tiene una actividad agonista del receptor opioide.