BRPI0708887A2 - composto ou um derivado farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodos para inibir uma aÇço de gsk-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doenÇa, artigo de fabricaÇço, e, uso de um composto - Google Patents

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Bei Li
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Yasmuchi Fukuda
Masahiro Nomura
Shigeki Seto
Kazuhiro Yumoto
Kyoko Okada
Ayako Nakamura
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Abstract

COMPOSTO OU UM DERIVADO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA INIBIR UMA AÇçO DE GSK-3, E PARA TRATAR, PREVENIR OU MELHORAR UMA DOENÇA, ARTIGO DE FABRICAÇAO, E, USO DE UM COMPOSTO. São aqui fornecidas aminoquinolonas e derivados destas farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos compostos, composições e métodos para tratar, prevenir ou melhorar doenças mediadas por GSK-3.

Description

"COMPOSTO OU UM DERIVADO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVELDO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA INIBIRUMA AÇÃO DE GSK-3, E PARA TRATAR, PREVENIR OU MELHORARUMA DOENÇA, E, ARTIGO DE FABRICAÇÃO"
Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisórioU.S. serial no. 60/781.628, depositado em 13 de março de 2006, intitulado"AMINOQUINOLONAS COMO INIBIDORES DE GSK-3" concedido aCociorva et al. A divulgação do pedido aludido acima é aqui incorporado porreferência.
CAMPO
Os compostos, composições e métodos para tratar doençasmediadas pela GSK-3 são fornecidos. Os compostos são aqui fornecidosaminoquinolonas que são Inibidores de GSK-3.FUNDAMENTO
A glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) é uma quinase deproteína de serina/treonina tendo isoformas α e β que são cada umacodificada pelos genes distintos [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7,793-803 (2000); e Kim e Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514(2000)]. A GSK-3 foi implicada em várias doenças incluindo diabete, mal deAlzheimer, distúrbios do CNS tais como distúrbio maníaco depressivo edoenças neurodegenerativas e hipertrofia cardiomiocítica [ver, por exemplo,WO 99/65897; WO 00/38675; e Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117].Estas doenças podem ser causadas por ou podem resultar na operaçãoanormal de certos caminhos da sinalização celular em que a GSK-3desempenha um papel.
A GSK-3 foi verificada fosforilar e modular a atividade devárias proteínas regulatórias. Estas incluem a glicogênio sintase, que é aenzima limitante de taxa requerida para a síntese de glicogênio, a proteínaTau associada a microtúbulo, o fator de transcrição de gene β-catenina, o fatorde iniciação de tradução elF-2B, assim como ATP citrato liase, axina, fatorde choque térmico-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, e CEPB a. Estes diversosalvos implicam a GSK-3 em muitos aspectos do metabolismo, proliferação,diferenciação e desenvolvimento celulares.
Os inibidores de molécula pequena de GSK-3 foramrecentemente relatados [WO 99/65897 (Chiron) e WO 00/38675 (SmithKlineBeecham)], entretanto, existe uma necessidade contínua para descobriragentes terapêuticos mais eficazes para tratar as doenças mediadas pela GSK-3.
SUMÁRIO
São aqui fornecidos compostos que são Inibidores de GSK-3,composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos para o usodestes. Os compostos são aminoquinolonas e derivados destasfarmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização, os compostospara o uso nas composições e métodos aqui fornecidos têm a Fórmula Ia:ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis sãoescolhidas tal que os compostos resultantes mostrem a atividade comoInibidores de GSK-3.
As composições farmacêuticas contendo um composto daFórmula Ia e um carreador farmaceuticamente aceitável são aqui fornecidas.Também são fornecidos métodos para tratar, prevenir ou melhorar um oumais sintomas de doenças mediadas pela GSK-3 administrando-se oscompostos e composições aqui fornecidos.
Em certas formas de realização, são aqui fornecidas métodospara inibir uma ação de GSK-3 administrando-se compostos e composiçõesaqui fornecidos. Em outras formas de realização, são aqui fornecidos métodospara o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doençasou condições incluindo, mas não limitados a condições associadas com adiabete, condições neurodegenerativas crônicas incluindo demências taiscomo mal de Alzheimer, mal de Parkinson, paralisia supranuclearprogressiva, parquinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo,parquinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística, complexoparquinsonismo guam-demência, doença de Pick, degeneração corticobasal,demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada com aAIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doençasneurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia,distúrbios de humor tais como depressão, esquizofrenia e distúrbios bipolares,artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doençade Crohn, septicemia, câncer pancreático, câncer ovariano e osteoporoseadministrando-se compostos e composições aqui fornecidos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
Figura 1 mostra a queda nos níveis de glicose no sangue paracamundongos db/db para compostos exemplares quando comparado com umcomposto de referência CH1R99021.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
A. Definições
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicose científicos aqui usados têm os mesmos significados como são comumenteentendidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Todas aspatentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são aquiincorporados por referência em sua totalidade. No evento de que exista umapluralidade de definições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecema menos que de outro modo estabelecido.
As formas singulares "um," "uma," e "o", "a" incluemreferências plurais, a menos que o contexto claramente dite de outro modo.Como aqui usados "paciente" é um animal, tipicamente ummamífero, incluindo ser humano, tal como um paciente.
Os termos "doença mediada pela GSK-3 ou "condiçãomediada pela GSK-3", como aqui usados, significam qualquer doença ououtra condição deletéria ou estado em que a GSK-3 é conhecida desempenharum papel. Tais doenças ou condições incluem, sem limitação, diabete,condições associadas com a diabete, condições neurodegenerativas crônicasincluindo demências tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, paralisiasupranuclear progressiva, parquinsonismo panencefalítico esclerosantesubagudo, parquinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística, complexoparquinsonismo guam-demência, doença de Pick, degeneração corticobasal,demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada com aAIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doençasneurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia,distúrbios de humor tais como depressão, esquizofrenia e distúrbios bipolares,artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doençade Crohn, septicemia, câncer pancreático, câncer ovariano e osteoporose.
Como aqui usado, atividade biológica refere-se às atividades invivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam na administraçãoin vivo de um composto, composição ou outra mistura. Atividade biológica,assim, abrange efeitos terapêuticos e comportamento farmacocinético de taiscompostos, composições e misturas. As atividades biológicas podem serobservadas nos sistemas in vivo planejados para testar quanto a tais atividades.
Como aqui usado, derivados farmaceuticamente aceitáveis deum composto incluem sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais,cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratosou pró-droga destes. Tais derivados por aqueles de habilidade nesta técnicausando métodos conhecidos para tal derivatização. Os compostos produzidospodem ser administrados aos animais ou seres humanos sem efeitos tóxicossubstanciais e farmaceuticamente ativos ou são pró-droga. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais deamina, tais como mas não limitados a N,N'-dibenziletilenodiamina,cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidróxi-alquilaminas,etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-benzil-fenotilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-r-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outrasalquilaminas, piperazino e tris(hidroximetil)-aminometano; sais de metalalcalino, tais como mas não limitados a lítio, potássio e sódio; sais de metalalcalino terroso, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio; saisde metal de transição, tais como mas não limitados a zinco; e sais inorgânicos,tais como mas não limitados a, hidrogeno fosfato de sódio e fosfato dedissódio; e também incluindo, mas não limitados a, sais de ácidos minerais,tais como mas não limitados a cloridretos e sulfatos; e sais de ácidosorgânicos, tais como mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos,tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos, efumaratos. Esteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, ecicloalquila de grupos ácidos, incluindo, mas não limitados a, ácidoscarboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidossulfínicos e ácidos borônicos. Éteres de enol farmaceuticamente aceitáveisincluem, mas não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OR) onde R éhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila. Ésteresde enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a,derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, aralquila e cicloalquila. Solvatos e hidratos farmaceuticamenteaceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas desolvente ou água, ou de 1 a cerca de 100 ou de 1 a cerca de 10 ou um a cercade 2, 3 ou 4, solventes ou moléculas de água.Como aqui usado, o tratamento significa qualquer maneira emque um ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio são melhorados oude outra maneira beneficamente alterados. Tratamento também abrangequalquer uso farmacêutico das composições aqui, tal como uso para tratardiabete.
Como aqui usado, melhora dos sintomas de um distúrbioparticular pela administração de um composto ou composição farmacêuticaparticulares refere-se a qualquer diminuição, seja permanente ou temporária,duradoura ou transitória que possa ser atribuída a ou associada comadministração da composição-
Como aqui usado, e a menos que de outra maneira indicado, ostermos "controlar," "controlando" e "controle" abrange prevenir a recorrênciada doença ou distúrbio especificados em um paciente que já sofreu da doençaou distúrbio, e/ou prolongação do tempo que um paciente que sofreu dadoença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem amodulação do limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbioou mudança de modo que um paciente responde à doença ou distúrbio.
Como aqui usado, o IC5o refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto de teste particular que alcançauma inibição de 50 % de uma resposta máxima em um ensaio que mede talresposta.
Como aqui usado, EC5O refere-se a uma dosagem,concentração ou quantidade de um composto de teste particular que evocauma resposta dependente da dose a 50 % da expressão máxima de umaresposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto deteste particular.
Como aqui usado, o termo inibidor de GSK3 refere-se a umcomposto que exibe um IC50 com respeito a GSK3 de não mais do que cercade 100 μΜ, e em uma forma de realização, não mais do que cerca de 50 μΜ,como medido no ensaio isento de célula para a atividade do inibidor GSK3descrito no geral a seguir. Em certas formas de realização, os compostos aquifornecidos exibem um IC50 com respeito a GSK3 de não mais do que cerca de10 μΜ, em uma forma de realização, não mais do que cerca de 5 ou não maisdo que 1 μΜ, como medido no ensaio de GSK3 quinase isento de célula.
Como aqui usado, o termo seletivo refere-se a uma potênciarelativamente maior para inibição contra GSK3, quando comparado a pelomenos um outro tipo de quinase, tal como CDK5 quinase. Em certas formasde realização, os compostos inibidores de GSK3 aqui fornecidos são seletivoscom respeito a GSK3, quando comparado a pelo menos dois outros tipos dequinases, tais como CDK5 e CDK2 quinases. Ensaio da atividade de quinasepara quinases outras que não GSK3 são aqui descritas e são no geralconhecidas. Ver por exemplo, Havlicek et. ai., Med. Chem., 40: 408-12(1997), incorporado aqui por referência. Um inibidor que é selecionado paraGSK3 exibe uma seletividade de GSK3 de mais do que cerca de 1 vez, 2vezes, 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes ou mais do que cerca de 100vezes com respeito a inibição de uma quinase outra que não GSK3. Comoaqui usado, o termo "outra quinase" refere-se a uma outra quinase que nãoGSK3. Tais seletividades são no geral medido nos ensaios livres de célula.
Como aqui usado, substancialmente livre de atividadeantibacteriana ou tendo atividade antibacteriana muito baixa significa aatividade antibacteriana medida, como uma concentração inibidora mínima(MIC), para um composto de teste é mais do que cerca de 0,5 μΜ, 1 μΜ, 5μΜ, 10 μ,M 50 μΜ, 75 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ ou 250 μΜ. Emalgumas formas de realização, MIC é com respeito a inibição do crescimentode E. Coli e/ou S. aureus.
Como aqui usado, uma concentração inibidora mínima (MIC)para ensaios de crescimento bacteriano é o nível mais baixo de um compostonecessário para causar uma inibição do crescimento bacteriano em meio decultura. Em certas formas de realização, a atividade antibacteriana doscompostos aqui, medido como MIC.
Deve ser entendido que os compostos aqui fornecidos podemconter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R) ou(S) ou podem ser uma mistura destes. Assim, os compostos aqui fornecidospodem ser enantiomericamente puros ou podem ser misturasestereoisoméricas ou diastereoméricas. Como tal, uma pessoa de habilidadena técnica reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R)é equivalente, para os compostos que sofrem epimerização in vivo, àadministração do composto na sua forma (S).
Como aqui usado, substancialmente puro significasuficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmentedetectáveis como determinado pelos métodos padrão de análise, tal comocromatografia de camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografialíquida de alto desempenho (HPLC), ressonância magnética nuclear (RMN), eespectrometria de massa (MS), usados por aqueles de habilidade na técnicapara variar tal pureza ou suficientemente puro tal que outra purificação nãoalteraria detectavelmente as propriedades físicas e químicas, tais comoatividades enzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos parapurificação dos compostos para produzir compostos de modo substancialquimicamente puros são conhecido por aqueles de habilidade na técnica. Umcomposto de modo substancial quimicamente puro, entretanto, pode ser, umamistura de estereoisômeros. Em tais casos, outra purificação aumentaria aatividade específica do composto. A presente divulgação é intencionada aincluir todos de tais isômeros possíveis, bem como, suas formas racêmicas eopcionalmente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R) e (S) ou (D) e(L) podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais ouresolvidos usando técnicas convencionais, tais como HPLC de fase reversa.Quando os compostos aqui descritos contém ligações duplas olefínicas ououtros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modoespecificado, é intencionado que os incluam isômeros tanto E quanto Z. domesmo modo, todas as formas tautoméricas também são intencionadas aserem incluídas.
Como aqui usado, a nomenclatura alquila, alcóxi, carbonila,etc. é usada como é no geral entendido por aqueles de habilidade nestatécnica.
Como aqui usado, cadeias carbônicas de alquila, alquenila ealquinila, se não especificadas, contém de 1 a 20 carbonos, de 1 a 16 carbonosou de 1 a 6 carbonos e são retas ou ramificadas. Em certas formas derealização, cadeias carbônicas de alquila, alquenila e alquimia contém de 1 a 6carbonos. Cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 20 carbonos, em certasformas de realização, contém de 1 a 8 ligações duplas, e as cadeias carbônicasde alquenila de 2 a 16 carbonos, em certas formas de realização, contém de 1a 5 ligações duplas. As cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 6 carbonos, emcertas formas de realização, contém de 1 a 2 ligações duplas. Cadeiascarbônicas de alquenila de 2 a 20 carbonos, em certas formas de realização,contém de 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 16carbonos, em certas formas de realização, contém de 1 a 5 ligações triplas.Cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 6 carbonos, em certas formas derealização, contém de 1 a 2 ligações triplas. Os grupos alquila, alquenila ealquinila exemplares incluem aqui, mas não são limitados a, metila, etila,propila, isopropila, isobutila, n-butila, sec-butila, terc-butila, isopentila,neopentila, terc-pentila, isoexila, vinila, 1-propenila, 2-propenila,isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 1,3-butadienila, etinila, 1-propinila e 2-propinila. Como aqui usado, alquila inferior, alquenila inferior, ealquinila inferior referem-se às cadeias carbônicas tendo de cerca de 1 oucerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos.
Como aqui usado, "cicloalquila" refere-se a um sistema deanel saturado mono - ou multicíclico, em certas formas de realização de 3 a10 átomos de carbono, em outras formas de realização de 3 a 6 átomos decarbono; cicloalquenila e cicloalquinila referem-se aos sistemas de anel monoou multicíclico que respectivamente incluem pelo menos uma ligação dupla epelo menos uma ligação tripla. Os grupos cilcoalquenila e cicloalquinila, emcertas formas de realização podem conter de 3 a 10 átomos de carbono, comgrupos cicloalquenila, em outras formas de realização, contendo de 4 a 7átomos de carbono e grupos cicloalquinila, em outras formas de realização,contendo de 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anel dos gruposcicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser compostos de um anelou dois ou mais anéis que podem ser unidos juntos em uma maneira fundida,ligada em ponte ou conectada em espiro.
Como aqui usado, "alquila substituído," "alquenilasubstituído," "alquinila substituído," "cicloalquila substituído,""cicloalquenila substituído," e "cicloalquinila substituído" referem-se aosgrupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cilcoalquenila ecicloalquinila, respectivamente, que são substituídos com um ou maissubstituintes, em certas formas de realização de um a três ou quatrosubstituintes, onde os substituintes como aqui definidos, no geral selecionadode Q0 ou Q1.
Como aqui usado, "arila" refere-se aos grupos aromáticosmonocíclicos ou multicíclicos contendo de 6 a 19 átomos de carbono. Gruposarila incluem, mas não são limitados aos grupos tais como fluorenila,fluorenila substituída, fenila, fenila substituída, naftila e naftila substituída.
Como aqui usado, "heteroarila" refere-se a um sistema de anelmonocíclico ou multicíclico aromático, em certas formas de realização, decerca de 5 a cerca de 15 membros um ou mais, em uma forma de realizaçãode 1 a 3, dos átomos no sistema de anel são um heteroátomo, que é, umelemento outros que não carbono, incluindo mas não limitados a, nitrogênio,oxigênio ou enxofre. O grupo heteroarila pode ser opcionalmente fundido aum anel benzeno. Grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, fuzila,imidazolila, pirrolidinila, pirimidinila, tetrazolila, tienila, piridila, pirrolila, N-metilpirrolila, quinolinila e isoquinolinila.
Como aqui usado, um grupo "heteroarila" é um grupoheteroarila que é positivamente carregado em um ou mais dos heteroátomos.
Como aqui usado, "heterociclila" refere-se a um sistema deanel monocíclico ou multicíclico não aromático, em uma forma de realizaçãode 3 a 10 membros, em uma outra forma de realização de 4 a 7 membros, emuma outra forma de realização de 5 a 6 membros, uma ou mais, em certasformas de realização, de 1 a 3, dos átomos no sistema de anel é umheteroátomo, que é, um elemento outro que não carbono, incluindo mas nãolimitado a, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Nas formas de realização ondeo(s) heteroátomo(s) é(são) nitrogênio, o nitrogênio é opcionalmentesubstituídos com alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilalquila,heterociclilalquila, acila, aminocarbonila, alcóxi-carbonila, guanidino ou onitrogênio pode ser quaternizado para formar um grupo amônio onde ossubstituintes são selecionados como acima.
Como aqui usado, "arila substituída," "heteroarila substituída"e "heterociclila substituída" referem-se aos grupos arila, heteroarila eheterociclila, respectivamente, que são substituídos com um ou maissubstituintes, em certas formas de realização um a três ou quatro substituintes,onde os substituintes como aqui definidos, no geral selecionado de Q0 ou Q1. ·
Como aqui usado, "aralquila" refere-se a um grupo alquila emque um dos átomos de hidrogênio de alquila é substituído por um arila.
Como aqui usado, "heteroaralquila" refere-se a um grupoalquila em que um dos átomos de hidrogênio de alquila é substituído por umgrupo heteroarila.Como aqui usados, "halo", "halogênio" ou "haleto" referem-sea F, Cl, Br ou I.
Como aqui usados, os grupos pseudo-haletos ou pseudo-halosão grupos que se comportam substancialmente similar a haletos. Taiscompostos podem ser usados da mesma maneira e tratados da mesma maneiracomo haletos. Os pseudo-haletos incluem, mas não são limitados a, ciano,tiocianato, selenocianato, trifluorometóxi, e azida.
Como aqui usado, "haloalquila" refere-se a um grupo alquilaem que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio."Haloalquila inferior" refere-se a um grupo alquila inferior em que um oumais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais gruposincluem, mas não são limitados a, clorometila, trifluorometila e 1 -cloro-2-fluoroetila.
Como aqui usado, "heterociclilarila fundido" refere-se aheterociclila e arila fundidos. Em uma forma de realização, heterociclilalilasfundidos são aquelas em que heterociclila contém cerca de 5 a cerca de 6átomos no anel e o arila deste é fenila. Um heterociclilarila fundido pode serligado através de qualquer átomo de sistema de anel. Os gruposheterociclilarila fundidos representativos incluem l,3-benzodioxolan-4-ila,l,3-benzodioxolan-5-ila, l,3-benzo-dioxolan-6-ila, l,3-benzodioxolan-7-ila,4-indolinila, 5-indolinila, 6- indolinila e 7-indolinila.
Como aqui usado, "aril-heterociclila fundido" refere-se a arilae heterociclila fundidos. Em uma forma de realização, aril-heterociclilasfundidos são aquelas em que o arila deste é fenila e a heterociclila contémcerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. Um aril-heterociclila fundido pode serligado através de qualquer átomo de sistema de anel. Os grupos aril-heterociclila fundidos representativos incluem 1-indolinila, 2-indolinila, 3-indolinila, 1,2,3,4- tetraidroqunolin-l-ila, l,2,3,4-tetraidroqunolin-2-ila,l,2,3,4-tetraidroqunolin-3-ila e l,2,3,4-tetraidroqunolin-4-ila.Como aqui usado, "haloalcóxi" refere-se a RO- em que R é umgrupo haloalquila.
Como aqui usado, "carbóxi" refere-se a um radical bivalente, -C(O)O-.
Como aqui usado, "aminocarbonila" refere-se a -C(O)NH2.
Como aqui usado, "alquilaminocarbonila" refere-se a -C(O)NHR em que R é alquila, incluindo alquila inferior. Como aqui usado,"dialquilaminocarbonila" refere-se a -C(O)NR R em que R e R sãoindependentemente alquila, incluindo alquila inferior; "carboxamida" refere-se a grupos da fórmula -NR'COR em que ReR são independentementealquila, incluindo alquila inferior.
Como aqui usado, "arilalquilaminocarbonila" refere-se a-C(O)NRR' em que um de R e R' é arila, tal como fenila, e o outro de R e R'é alquila, incluindo alquila inferior.
Como aqui usado, "arilaminocarbonila" refere-se a -C(O)NHRem que R é arila, tal como fenila.
Como aqui usado, "hidroxicarbonila" refere-se a -COOH.
Como aqui usado, "alcoxicarbonila" refere-se a -C(O)OR emque R é alquila, incluindo alquila inferior.
Como aqui usado, "ariloxicarbonila" refere-se a -C(O)OR emque R é arila, tal como fenila.
Como aqui usados, "alcóxi" e "alquiltio" referem-se a RO- eRS-, em que R é alquila, incluindo alquila inferior.
Como aqui usados, "arilóxi" e "ariltio" referem-se a RO- eRS-, em que R é arila, tal como fenila.
Onde o número de qualquer substituinte dado não éespecificado (por exemplo, "haloalquila"), pode haver um ou maissubstituintes presentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou maisdo mesmo ou halogênios diferentes. Como um outro exemplo,"Alcoxifenila C1-3" pode incluir um ou mais do mesmo ougrupos alcóxi diferentes contendo um, dois ou três carbonos.
Como aqui usado, as abreviações para quaisquer gruposprotetores, aminoácidos e outros compostos, são, a menos que de outro modoindicado, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou daIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, (1972)Biochem. 11: 942-944).
B. Compostos
São aqui fornecidos os compostos inibidores de GSK3,composições contendo os compostos e métodos de uso destes. Em certasformas de realização, os compostos aqui fornecidos exibem um IC50 comrespeito a GSK3 de não mais do que cerca de 20 μΜ, em uma forma derealização, não mais do que cerca de 10 μΜ, não mais do que cerca de 5 oumais que 1 μΜ, como medido no ensaio de GSK3 quinase isento de célula.
Em certas formas de realização, os compostos aqui fornecidos exibematividade inibidora que é selecionada com respeito a GSK3, quandocomparada a pelo menos um outro tipo de quinase. Em certas formas derealização, inibidores de GSK3 aqui fornecidos exibem uma seletividade paraGSK3, quando comparado a pelo menos uma outra quinase, de pelo menoscerca de 1 vez, 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou pelo menos cerca de 100 vezesou pelo menos cerca de 1000 vezes.
Em certas formas de realização, inibidores de GSK3 são aquifornecidos substancialmente livre de atividade antibacteriana ou tendoatividade antibacteriana muito baixa. A atividade antibacteriana pode sermedida pelos métodos conhecidos na técnica estimando-se uma concentraçãoinibidora mínima (MIC) para compostos de teste. Um MIC é o nível maisbaixo de um composto necessário para causar uma inibição do crescimentobacteriano em um meio de cultura. Em certas formas de realização, aatividade antibacteriana dos compostos aqui, medida como uma concentraçãoinibidora mínima com respeito a inibição do crescimento de E. Coli e/ou S.aureus é mais do que cerca de 0,5 μΜ, 1 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 50 μΜ, 75 μΜ,100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ ou 250 μΜ. (Clinicai and Laboratory StandardsInstitute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BactériaThat Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition: CLSI documentM7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003))
Em certas formas de realização, os compostos para o uso nacomposições e métodos são aqui fornecidas da Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou derivados destas farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 eR8 são como segue:
i) R1 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterociclila,arila, aralquila, heterocicloalquila ou heteroaralquila; e R8 é hidrogênio, haloou alcóxi; ou
ii) R e R juntos com os átomos nos quais eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 8 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q0;
Q0 é halo, hidroxila, alcóxi, cicloalquila, arila, heteroarila,aralquila, pseudo-halo, amino, nitro, alquila, haloalquila, alquenila oualquinila;
R é hidrogênio, alquila inferior, COOR ou arila
opcionalmente substituído, em que os substituintes quando presentes sãoselecionados de um a quatro grupos Q1;R2a é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H, CN ou C(O)R3a;R3a é OH, NR3bR3c, alcóxi, alquila, alquenila ou alquinila;R3b é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquinila;
R3c é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila;
R5 é NR5aR5b ou SR5a;
R5a e R5b são cada um independentemente hidrogênio, alquilainferior ou COR5c;
R5c é alquila inferior ou haloalquila inferior;
R6 é halo;
Ra e Rb são selecionados como segue:
i) Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior, e Rb é-(CH2)n(NRc)mR,
-(CH2)nORd,
-(CH2)nS(O)1 Rd,
-CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR,
-CH(Rj) (CH2)nORd, ou
-CH(Rj)(CH2)nS(O)IRd
ii) Ra e Rb juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5 a 7 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um a quatro grupos Q1;
Rc é hidrogênio ou alquila inferior;
R é alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila,heterociclilarila fundido, arileterociclila fundido, -C(O)ORd, -C(O)Rd,-C(O)NRcRc ou -CHRdRd;
Cada Rd é selecionado de alquila, arila, heterociclila,heteroarila, cicloalquila, heterociclilarila fundido e arileterociclila fundido;
Cada Rc é selecionado de hidrogênio, arila, heterociclila,heteroarila, cicloalquila, heterociclilarila fundido e arileterociclila fundido;
Rj é alquila inferior ou haloalquila inferior;
η é de O a 6;m é O ou 1; e
1 é de 0 a 2, onde R e Rd são opcionalmente substituídos com 1a 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de Q1, onde Q1definido aqui em outra parte.
Em certas formas de realização, os compostos para o uso nascomposições e métodos aqui fornecidos têm a Fórmula Ia, em que R1 eR8 sao
selecionados como segue:
i) R é cicloalquila, arila ou aralquila; e R é halo ou alcóxi; ou
ii) R e R juntos com os átomos nos quais eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q1;
R é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é H, CN ou C(O)R3a;
R3a é OH, NR3bR3c, alquila, alquenila
ou alquinila;
R é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquinila;
R3c é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila;
R5 é amino, opcionalmente substituído com um ou dois gruposalquila inferiores;
R6 é halo;
Ra e Rb são selecionados como segue:
i) Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior, e Rb é-(CH2)n(NRc)mR ou -(CH2)nORd; ou
ii) Ra e Rb juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q1;
Rc é hidrogênio ou alquila inferior;
Ré arila, heteroarila, -C(O)ORd, -C(O)Rd ou - C(O)NRcRc;Rd é alquila, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila;
Cada Rc é selecionado de Rd e hidrogênio;
η é de 0 a 6;
m é 0 ou 1.
Em certas formas de realização, R1, R2, Rb, R e Rd sãoopcionalmente substituídos com uma ou mais, em certas formas de realização,1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de Q1,onde Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto,hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, polialoalquila,aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 ligações duplas,alquinila contendo de 1 a 2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila,aralquinila, hetero-arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila,triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroaril-carbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, aril-carbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, hetero-ciclilóxi,cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi,alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxi-carbonilóxi,ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, amino-carbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilamino-carbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil-N',N'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino,arilamidino, aminotio-carbonila, alquilaminotiocarbonila,arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila,alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquil-amino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino,alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, aril-carbonilamino, aril-carbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonil-amino,ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R535 P(R50)2, P(O)(R50)2, OP(O)(R50)2, -NR60C(O)R63,dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila,alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano,isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, aril-sulfonilóxi,hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi,alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilamino-sulfonilóxi,diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquil-sulfinila, alquil-sulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilamino-sulfonila,arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilamino-sulfonila; oudois grupos Q15 que substituem átomos em um arranjo 1,2 ou 1,3, juntosformam alquilenodióxi (isto é -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, - S-(CH2)y-O-) ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou doisgrupos Qi, que substituem o mesmo átomo, juntos formam alquileno; ecada Q1 é independentemente não substituídos ou substituídoscom um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionadode Q2;
cada Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidróxi-carbonilalquila,alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenilacontendo de 1 a 2 ligações duplas, alquimia contendo de 1 a 2 ligações triplas,cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila,dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno,alquilcarbonila, aril-carbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila,aralcoxicarbonila, aralcóxi-carbonilalquila, arilcarbonilalquila,aminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila,arilaminocarbonila, diarilamino-carbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi,arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociçlilóxi, cicloalcóxi,perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, aralquil-carbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi,aralcóxi-carbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquil-aminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilamino-carbonilóxi,guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, Narilureído, N'-alquilureído,Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, N',N'- diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil-N',N'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquil-amidino,arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila,arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquil-aminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilamino-alquila,alquilamino, dialquilamino, haloalquil-amino, arilamino, diarilamino,alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-carbonilaminoalquila,ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonil-amino, ariloxicarbonil-amino,alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2,P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, - NR60C(O)R63, dialquilfosfonila,alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio,perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano,alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, aril-sulfonilóxi,hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilamino-sulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diaril-aminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfonila, aril-sulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, amino-sulfonila,alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilamino-sulfonila, diaril-aminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q , quesubstituem átomos em um arranjo de 1,2 ou 1,3, juntos formam alquilenodióxi(isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi - (isto é S-(CH2)y-0-)ou alquilenoditióxi-S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q , que substituem o mesmoátomo, juntos formam alquileno;
R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila,heterociclila, arila ou - NR70R71, onde R70 e R71 são cada umindependentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila,heteroaralquila ou heterociclila ou R e R juntos formam alquileno,azaalquileno, oxaalquileno ou tiaalquileno;
R51, R52 e R53
são cada um independentemente hidrogênio,alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ouheterociclilalquila;
R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila,heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e
R63 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arilaOu-NR70R71.
Em certas formas de realização, R e Rd são opcionalmentesubstituídos com uma ou mais, em certas formas de realização, 1, 2, 3 ou 4substituintes, cada um independentemente selecionado de Q1, onde Q1 éalquila, alquenila, alquimia, halo, hidroxila, pseudo-halo, amino, nitro,cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em uma forma de realização,Q1 é halo, hidróxi, alcóxi, pseudo-halo, amino, nitro, alquila, haloalquila,alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, carbóxi, alquiloxicarbonila ou oxo. Emcertas formas de realização, Q1 é alquila, alquenila, alquinila, halo, hidroxila,pseudo-halo, amino, nitro, cicloalquila ou arila. Em certas formas derealização, Q1 é alquila inferior, hidroxila, amino, halo ou pseudo-halo. Emcertas formas de realização, Q1 é amino, hidroxila, flúor, cloro, ciano oumetila.
Em certas formas de realização, os compostos da Fórmula Iasão selecionados tal que R1 é cicloalquila, arila ou aralquila;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H ou COOH,R5 é amino, opcionalmente substituído com um ou dois gruposalquila inferiores;R6 é halo,R8 é halo ou alcóxi,Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior,
Rb é aralquila, heteroaralquila, heteroarilaminoalquila, aril-carbonilaminoalquila, heteroarilcarbonil-aminoalquila, alquiloxicarbonil-aminoalquila ou alcoxialquila, onde Rb pode ser opcionalmente substituídocom alquila inferior, amino ou halo.
Em certas formas de realização, os compostos da Fórmula Iasão selecionados tal que R1 é cicloalquila, arila ou aralquila,
R é hidrogênio ou alquila inferior,R3 é H ou COOH,R5 é amino,ReR são halo,Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior,Rb é heteroaralquila, heteroarilaminoalquila,arilcarbonilamino-alquila, heteroarilcarbonil-aminoalquila,alquiloxicarbonilaminoalquila ou alcoxialquila, onde Rb é opcionalmentesubstituído com alquila inferior, amino, halo ou pseudo-halo.
Em uma forma de realização, Rb é heteroaralquila, onde Rb éopcionalmente substituído com alquila inferior, amino, halo ou ciano.
Em uma forma de realização, R1 é cicloalquila, arila ouaralquila. Em uma forma de realização, R1 é cicloalquila ou aralquila. Emuma forma de realização, R1 é cicloalquila. Em uma outra forma derealização, R1 é ciclopropila ou ciclopentila. Em uma forma de realização, R1é aralquila. Em uma forma de realização, R1 é benzila ou fenotila.
Em uma forma de realização, R2 é hidrogênio ou alquilainferior. Em uma forma de realização, R é hidrogênio ou metila. Em umaforma de realização, R é hidrogênio.
Em uma forma de realização, R3 é H ou COOH. Em umaforma de realização, R3 é H. Em uma forma de realização, R3 é COOH.
Em uma forma de realização, R5 é amino, opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos alquila inferiores. Em uma forma derealização, R5 é não amino não substituído. Em uma forma de realização, R5 éSR5a-Em uma forma de realização, R5 é mercapto.
Em uma forma de realização, R6 é halo. Em uma forma derealização, R6 é Cl, Br ou F. Em uma forma de realização, R6 é F.
Em uma forma de realização, R8 é halo ou alcóxi. Em umaforma de realização, R é metóxi, Cl, Br ou F. Em uma forma de realização,R8 é F ou metoxi.
Em uma forma de realização, Ra é selecionado de hidrogênio ealquila inferior. Em uma forma de realização, Ra é hidrogênio.
Em uma forma de realização, η é de 0 a 4. Em uma forma derealização, η é 2 ou 3. Em uma forma de realização, η é 1 ou 2. Em umaforma de realização, m é 1. Em uma forma de realização, m é 0. Em umaforma de realização, quando m = 1 então η = 2. Em uma forma de realização,quando m = 0 então n=3.
Em uma forma de realização, Rb é -(CH2)n(NRc)mR. Em umaforma de realização, R é arila, heteroarila, -C(O)ORd, -C(O)Rd. Em umaforma de realização, Rb é -ORd.
Em uma forma de realização, Rd é alquila, arila, heterociclilaou heteroarila. Em uma forma de realização, Rc é alquila, arila, heterociclilaou heteroarila.
Em uma forma de realização, R0 é hidrogênio ou alquila.
Em uma forma de realização, Rb é heterociclilalquila,aralquila, heteroaralquila, heteroarilaminoalquila, arilcarbonilaminoalquila,heteroaril-carbonilaminoalquila, alquiloxicarbonilaminoalquila, alcoxialquila,onde Rb pode ser opcionalmente substituído com alquila inferior, amino, haloou pseudo-halo. Em uma forma de realização, Rb é heteroaralquila, hetero-ciclilalquila, alcoxialquila, aralquila, heteroarilaminoalquila, cicloalquil-carboxiaminoalquila, ariloxialquila, cicloalquilalquila, arilcarbonilamino-alquila, heteroarilcarbonilaminoalquila, alquiloxicarbonilaminoalquila, ondeRb pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados dealquila inferior, haloalquila, amino, halo, oxo, alcóxi, carbóxi e ciano.
Em uma forma de realização, Rb é selecionado de fenotila, A-aminofenotila, 4-piridinila, 4-clorofenotila, 4-fluorofenotila, fenilpropila,piridin-2-ilaminoetila, 4-clorobenzila, 4-aminofenotila, indol-3-iletila,pirimidin-2-ilamino, 4-hidroxifenotila, isopropiloxipropila, 2,4-dicloro-fenotila, 2,4-difluorofenotila, fenilbutila, terc-butiloxicarbonilamino,imidazolila, isopropiloxipropila, 4-fluorofenilcarbonilaminoetila, piridin-2-ilaminoetila, 5-cianopiridin-2-ilaminoetila, piridin-2-ilaminocarboniletila,piridin-4- ilaminocarboniletila, naftilaminoetila, fenoxietila, 1-H-imidazol-l-iletila, 1,2,4-triazol-l-iletila, imidazol-1-ilpropila e benzimidazol-l-iletila.Em certas formas de realização, R8 é hidrogênio. Em certasformas de realização, R1 e R8 juntos com os átomos nos quais eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5 ou 6 membrossubstituído ou não substituído contendo 2 heteroátomos. Em certas formas derealização, R1 e R8 juntos com os átomos nos quais eles são substituídosformam um anel heterocíclico de 6 membros contendo 2 heteroátomos,opcionalmente substituídos com um grupo alquila.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula II:ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula III:ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a FórmulaIIIA:
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula IV:<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula V:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que Rfé arila ou heterarila, opcionalmente substituídos com uma ou mais gruposselecionados de Q1 e as variáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que Rgé hidrogênio ou alquila inferior;
Rh é arila ou heteroarila; ou
Rg e Rh juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel aromático de 4 a 6 membros opcionalmentesubstituído, em que os substituintes quando presentes são selecionados dealquila e halo; e as outras variáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certa forma de realização, Rg e Rh juntos com o átomo de nitrogênio noqual eles são substituídos formam um anel heteroaromático ou heterocíclicode 4 a 6 membros opcionalmente substituído, em que os substituintes quandopresentes são selecionados de alquila e halo; e as outras variáveis são comoaqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como. aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em queRg e Rh são selecionados como segue:
i) Rg é hidrogênio ou alquila inferior e Rh é arila ou heteroarila;
ou
ii) Rg e Rh juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel heteroaromático ou heterocíclico de 4 a 6membros opcionalmente substituído, em que os substituintes quandopresentes são 1 a 4 grupos selecionados de alquila, arila, alcóxi, oxo,haloalquila e halo; e as outras variáveis são como aqui descritas em outraparte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em que asvariáveis são como aqui descritas em outra parte.
Em certas formas de realização, o composto é selecionado de:<formula>formula see original document page 35</formula><table>table see original document page 36</column></row><table><formula>formula see original document page 37</formula>Em certas formas de realização, o composto é selecionado de:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Em certas formas de realização, o composto é selecionado de:<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>
Os compostos exemplares são fornecidos nas Tabelas 1 e 2.Para os compostos nas Tabelas 1 e 2, IC50 (μΜ) para a enzima GSK3P noensaio isento de célula é fornecido como segue:
A < 0,1 μΜ, B = 0,1 a 0,5 μΜ, C > 0,5 a 1,0 μΜ, D > 1,0 μΜ,NA = atividade antibacteriana não disponível para E. coli, ATCC8739 e S.aures Smith expressada como MIC (μΜ) é fornecida como segue:
A < 0,5 μΜ, B = 0,5 a 10 μΜ, C > 10 a 50 μΜ e D > 50 μΜ, NA= não disponíveis. Os resultados do teste de tolerância in vivo da glicose oral(Exemplo 39), expressados como % de diminuição, são apresentados como segue:
A < 5 %, B = 5 a 10 %, C > 10 - 20 %, D > 20 % e NA = Nãodisponíveis<formula>formula see original document page 46</formula><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><formula>formula see original document page 59</formula><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>C. Preparação dos compostos
Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados pelosmétodos conhecidos por uma pessoa de habilidade na técnica e seguindoprocedimentos similares àqueles descritos na seção de Exemplos aqui emodificações de rotina destes. Os procedimentos exemplares são descritasabaixo:
Esquema 1: Reação de deslocamento regiosseletivo de quinolona com amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Ver, Chem Parm. Bull., 38(9), 2390 (1990).Esquema 2: Reação de deslocamento regiosseletivo de quinolona com amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Ver, Chem Parm. Bull., 38(9), 2390 (1990).Esquema 3
<formula>formula see original document page 116</formula>
A: Chem. Pharm. Bull 1985, 35, 1896 - 1902.Esquema 4: Preparação análogos de mecapto
B: J. Med. Chem., 1990, 33, 1645 (Síntese de 7-amino-5-mercaptquinolona)Esquema 5: Conversão de 1-substituinte de quinolina
<formula>formula see original document page 116</formula>
C: Farmaco, 2004, 59, 463.Esquema 6: Conversão de 1-substituinte de quinolina
<formula>formula see original document page 117</formula>
C: Farmaco, 2004, 59, 463(de t-butilação)Esquema 7: Conversão de 1-substituinte de quinolina
<formula>formula see original document page 117</formula>Esquema 8: análogo de 2-COOH
<formula>formula see original document page 118</formula>
D: J. Fluoerine Chem., 1993, 65, 37Esquema 9: Conversão de 3-COOH em 3-CN
<formula>formula see original document page 118</formula>
Esquema 10: Conversão de 5-NH2 em 5-MeNH
<formula>formula see original document page 118</formula>
E: EP 0265230Esquema 11: Síntese de 2-Me ou Ph
<formula>formula see original document page 119</formula>
F: Heterocyclic Chem.,1989, 26, 1675 - 1681G: J. Med. Chem., 1988, 31, 221 - 225Esquema 12: Conversão de 6-F em 6-C1
<formula>formula see original document page 119</formula>
H: Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 987-990I. J. Org. Chem., 1977, 42, 2426 - 2431Esquema 13: Síntese de análogo 8 -i-PrO
<formula>formula see original document page 120</formula>
Esquema 14: Redução do grupo 5-N02 a 5-NH2
<formula>formula see original document page 120</formula>
D. Formulação das composições farmacêuticasAs composições farmacêuticas aqui fornecidas contémquantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aquifornecidos que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de um ou maisdos sintomas de doenças mediadas pela GSK-3.
As composições contêm um ou mais compostos aquifornecidos. Os compostos podem ser formulados em preparaçõesfarmacêuticas adequadas tais como soluções, suspensões, tabletes, tabletesdispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação controlada ouelixires, para a administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões paraa administração parenteral, bem como preparação de emplastro transdérmicoe inaladores de pó seco. Tipicamente os compostos descritos acima sãoformulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentosbem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms, Sétima Edição 1999).
Nas composições, as concentrações eficazes de um ou maiscompostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturado(s)com um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. Os compostospodem ser derivatizados como os sais, ésteres, éteres de enol ou ésteres,ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas correspondentes antes daformulação, como descrito acima. As concentrações dos compostos nascomposições são eficazes para a liberação de uma quantidade, naadministração, que trate, previna ou melhore um ou mais dos sintomas dedoenças mediadas pela GSK-3.
Tipicamente, as composições são formuladas para aadministração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração empeso do composto é dissolvida, colocada em suspensão, dispersada ou deoutra maneira misturada em um veículo selecionado em uma concentraçãoeficaz tal que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os carreadoresou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostosaqui fornecidos incluem qualquer um de tais carreadores conhecidos poraqueles habilitados na técnica como sendo adequados para o modo particularde administração.
Além disso, os compostos podem ser formulados como oúnico ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem sercombinados com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossômicas,incluindo lipossomas alvejadas a tecido, tais como lipossomas alvejados atecido, também podem ser adequados como carreadores farmaceuticamenteaceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidospor aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, as formulações de lipossomapodem ser preparadas como conhecido na técnica. Em resumo, os lipossomastais como as vesículas multilamelares (MLVs) podem ser formados secando-se a fosfatidil colina do ovo e a fosfatidil serina cerebral (razão molar de 7:3)no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui fornecido emsolução salina tamponada com fosfato que carece de cátions bivalentes (PBS)é adicionada e o frasco agitado até que a película de lipídeo fosse dispersada.
As vesículas resultantes são lavadas para remover composto não encapsulado,pelotizadas pela centrifugação, e depois recolocadas em suspensão em PBS.
O composto ativo é incluído no carreador farmaceuticamenteaceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeitoterapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis sobre opaciente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode serdeterminada empiricamente testando-se os compostos em sistemas in vitro ein vivo aqui descritos e depois extrapolados a partir destes para a dosagempara seres humanos.
A concentração de composto ativo na composiçãofarmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção docomposto ativo, das características físico-químicas do composto, do programade dosagem, e da quantidade administrada bem como de outros fatoresconhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, a quantidadeque é liberada é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doençasmediadas pela GSK-3.
Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz deveproduzir uma concentração sérica de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml acerca de 50 a 100 μ§/πι1. As composições farmacêuticas tipicamente devemfornecer uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de compostopor quilograma de peso corporal por dia. As formas unitárias de dosagemfarmacêutica são preparadas para fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 1000mg e em certas formas de realização, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg doingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais porforma unitária de dosagem.O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez ou podeser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos detempo. E entendido que a dosagem e duração precisas de tratamento são umafunção da doença que é tratada e podem ser determinadas empiricamenteusando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação de dados de testein vivo ou in vitro. Deve ser mencionado que as concentrações e valores dedosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada.Deve ser entendido ainda que para qualquer paciente particular, os regimes dedosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com anecessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administraou supervisiona a administração das composições, e que as faixas deconcentração aqui apresentadas são apenas exemplares e não sãointencionadas a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos,bases, éteres de enol e ésteres, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de pró-droga. O derivado é selecionado tal que as suas propriedades farmacocinéticassejam superiores ao composto neutro correspondente.
Assim, concentrações ou quantidades eficazes de um ou maisdos compostos aqui descritos ou derivados destes farmaceuticamenteaceitáveis são misturadas com um carreador ou veículo farmacêuticosadequados para a administração sistêmica, tópica ou local para formarcomposições farmacêuticas. Os compostos são incluídos em uma quantidadeeficaz para melhorar um ou mais sintomas de ou para tratar ou prevenirdoenças mediadas pela GSK-3. A concentração de composto ativo nacomposição dependerá das taxas de absorção, inativação, excreção docomposto ativo, do programa de dosagem, quantidade administrada,formulação particular bem como outros fatores conhecidos por aqueles dehabilidade na técnica.
As composições são intencionadas a serem administradas poruma via adequada, incluindo, mas não limitada à, oral, parenteral, retal, tópicae localmente. Para a administração oral, cápsulas e tabletes podem serformulados. As composições estão nas formas líquidas, semi-líquidas ousólidas e são formuladas de uma maneira adequada para cada via deadministração.
As soluções ou suspensões usadas para a aplicação parenteral,intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintescomponentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina,óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ououtro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzílico emetil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito desódio; agentes queladores, tais como o ácido etilenodiaminotetraacético(EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para oajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. As preparaçõesparenterais podem ser incluídas em ampolas, seringas descartáveis ou frascosde dose única ou múltipla fabricados de vidro, plástico ou outro materialadequado.
Em casos em que os compostos exibem solubilidadeinsuficiente, os métodos para solubilizar os compostos podem ser usados. Taismétodos são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica, e incluem, masnão são limitados ao uso de co-solventes, tais como sulfóxido de dimetila(DMSO), usando tensoativos, tais como TWEEN® ou dissolução embicarbonato de sódio aquoso.
Na mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultantepode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da misturaresultante depende de vários fatores, incluindo o modo intencionado deadministração e a solubilidade do composto no carreador ou veículoselecionados. Em uma forma de realização, a concentração eficaz é suficientepara melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratados e podeser empiricamente determinada.
As composições farmacêuticas são fornecidas para aadministração aos seres humanos e animais em formas de dosagem unitária,tais como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensõesparenterais estéreis e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo-águacontendo as quantidades adequadas dos compostos ou derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis. Os compostos farmacêutica e terapeuticamenteativos e seus derivados são tipicamente formulados e administrados emformas de dosagem unitária ou de dosagem múltipla. As formas de doseunitária como aqui usadas referem-se às unidades fisicamente separadasadequadas para os pacientes humanos e animais e embalados individualmentecomo é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade prédeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com o carreador, veículo oudiluente farmacêuticos requeridos. Os exemplos de formas de dose unitáriaincluem ampolas e seringas e tabletes ou cápsulas individualmente embaladas.As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplosdestas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagemunitária idênticas embaladas em um único recipiente para ser administrada naforma de dose unitária segregada. Os exemplos de formas de dose múltiplaincluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafas de pintas ougalões. Por este motivo, a forma de dose múltipla é um múltiplo de dosesunitárias que não são segregadas na acondicionamento.
As preparações de liberação prolongada também podem serpreparadas. Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongadaincluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendoo composto aqui fornecido, matrizes estas que estão na forma de artigosformados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Os exemplos de matrizesde liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietilmetacrilato) ou poli(álcool vinílico)), polilactídeos, copolímeros deácido L-glutâmico e etil-l-glutamato, etileno-acetato de vinila nãodegradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradáveis tais comoo LUPRON DEPOT® (microesferas injetáveis compostas de copolímero deácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida), e ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico. Embora os polímeros tais como etileno-acetato de vinila eácido lático-ácido glicólico permitam a liberação de moléculas por mais de100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas por períodos mais curtos. Quandoo composto encapsulado permanece no corpo por um tempo longo, o mesmopode desnaturar ou agregar como um resultado da exposição à umidade a 37°C, resultando em uma perda de atividade biológica e mudanças possíveis nasua estrutura. Estratégias racionais podem ser planejadas para a estabilizaçãodependendo do mecanismo de ação envolvido. Por exemplo, se o mecanismode agregação é descoberto ser a formação de ligação S--S intermolecularatravés da troca tio-dissulfeto, a estabilização pode ser alcançada pelamodificação dos resíduos de sulfidrila, liofilizando a partir de soluções ácidas,controlando o teor de umidade, usando aditivos apropriados, e desenvolvendocomposições de matriz polimérica específicas.
As formas de dosagem ou composições contendo ingredienteativo na faixa de 0,005 % a 100 % com o equilíbrio feito de carreador nãotóxico podem ser preparadas. Para a administração oral, uma composição nãotóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquerum dos excipientes normalmente utilizados, tais como, por exemplo grausfarmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco,derivados de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato demagnésio ou sacarina sódica. Tais composições incluem soluções,suspensões, tabletes, cápsulas, pós e formulações de liberação prolongada,tais como, mas não limitadas a, implantes e sistemas de liberaçãomicroencapsulados, e polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, tais comocolágeno, etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico,poliortoésteres, ácido polilático e outros. Os métodos para a preparação destascomposições são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Ascomposições consideradas podem conter de cerca de 0,001 % a 100 % deingrediente ativo, em certas formas de realização, cerca de 0,1 a 85 %,tipicamente de cerca de 75 a 95 %.
Os compostos ativos ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis podem ser preparados com carreadores que protegem o compostocontra a eliminação rápida do corpo, tais como formulações ou revestimentosde liberação com o tempo.
As composições podem incluir outros compostos ativos parase obter as combinações desejadas de propriedades. Os compostos aquifornecidos ou derivados destes farmaceuticamente aceitáveis como aquidescritos, também podem ser vantajosamente administrados com propósitosterapêuticos ou profiláticos juntos com um outro agente farmacológicoconhecido na técnica geral como sendo de valor no tratamento de uma oumais das doenças ou condições médicas aludidas acima, tais como doençasmediadas pela GSK-3. Deve ser entendido que tal terapia de combinaçãoconstitui um outro aspecto das composições e métodos de tratamento aquifornecidos.
1. Composições para a administração oral
As formas de dosagem farmacêuticas orais são sólidas, gel oulíquidas. As formas de dosagem sólidas são tabletes, cápsulas, grânulos, e pósvolumosos. Os tipos de tabletes orais incluem comprimidos^ pastilhasmastigáveis e tabletes que podem ser revestidos entéricos, revestidos comaçúcar ou revestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas degelatina duras ou moles, enquanto que os grânulos e pós podem ser fornecidosna forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outrosingredientes conhecidos por aqueles habilitados na técnica.Em certas formas de realização, as formulações são formas dedosagem sólidas, tais como cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas,comprimidos e outros podem conter qualquer um dos seguintes ingredientesou compostos de uma natureza similar: um aglutinante; um diluente; umagente desintegrante; um lubrificante; um agente de deslizamento; um agenteadoçante; e um agente flavorizante.
Os exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina,goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução degelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido,estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentesincluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfatodicálcico. Os agente de deslizamentos incluem, mas não são limitados a,dióxido de silício coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelosesódica, amido glicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido debatata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Os agentescorantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C solúveis emágua certificados e aprovados, misturas destes; e corantes FD e C insolúveisem água colocados em suspensão em hidrato de alumina. Os agentesadoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiaistais como sacarina, e qualquer número de sabores secos por pulverização. Osagentes flavorizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas tais comofrutas e misturas sintéticas dos compostos que produzem uma sensaçãoagradável, tais como, mas não limitados a hortelã e salicilato de metila. Osagentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleatode sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurílico de polioxietileno.Os revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma laca,goma laca amoniacal e ftalatos de acetato de celulose. Os revestimentos depelícula incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.Se a administração oral é desejada, o composto pode serfornecido em uma composição que o protege do ambiente ácido do estômago.Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entéricoque mantém a sua integridade no estômago e libera o composto ativo nointestino. A composição também pode ser formulada em combinação com umantiácido ou outro tal ingrediente.
Quando a forma de dosagem oral é uma cápsula, a mesmapode conter, além do material do tipo acima, um carreador líquido tal comoum óleo graxo. Além disso, as formas unitárias de dosagem podem contervários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem,por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Oscompostos também podem ser administrados como um componente de umelixir, suspensão, xarope, pastilha, chuvisco, goma de mascar ou semelhante.Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como umagente adoçante e certos conservantes, pigmentos e corantes e sabores.
Os materiais ativos também podem ser misturados com outrosmateriais ativos que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais quesuplementem a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2, ediuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado destefarmaceuticamente aceitável como aqui descritos. As concentrações maisaltas, de até cerca de 98 % em peso do ingrediente ativo podem ser incluídas.
Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluídos emtabletes são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes,agentes corantes, agentes flavorizantes, e agentes umectantes. Os tabletesrevestidos entéricos, por causa do revestimento entérico, resiste à ação doácido do estômago e dissolve ou desintegra nos intestinos neutros oualcalinos. Os tabletes revestidos com açúcar são tabletes comprimidos aosquais camadas diferentes de substâncias farmaceuticamente aceitáveis sãoaplicadas. Os tabletes revestidos com película são tabletes comprimidos queforam revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Ostabletes comprimidos múltiplos são tabletes comprimidos fabricados por maisdo que um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamenteaceitáveis anteriormente mencionadas. Os agentes corantes também podemser usados nas formas de dosagem acima. Os agentes flavorizantes eadoçantes são usados em tabletes comprimidos, revestidos de açúcar,comprimidos múltiplos e tabletes mastigáveis. Os agentes flavorizantes eadoçantes são especialmente úteis na formação de tabletes e losangosmastigáveis.
As formas de dosagem oral líquidas incluem as soluções,emulsões, suspensões aquosas, soluções e/ou suspensões reconstituídas apartir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentesreconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosasincluem, por exemplo, elixires e xaropes. Emulsões são óleo em água ou águaem óleo.
Os elixires são preparações hidroalcoólicas claras, adoçadas.Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados nos elixires incluemsolventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, porexemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é umsistema de duas fases em que um líquido é dispersado na forma de glóbulospequenos por todo o outro líquido. Os carreadores farmaceuticamenteaceitáveis usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentesemulsificantes e conservantes. As suspensões usam agentes de suspensão econservantes farmaceuticamente aceitáveis. As substânciasfarmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, a seremreconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes,adoçantes e agentes umectantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveisusadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma dedosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido decarbono. Agentes corantes e flavorizantes são usados em todas as formas dedosagem acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico exarope. Os exemplos de conservantes incluem glicerina, metil epropilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos delíquidos não aquosos utilizados nas emulsões incluem óleo mineral e óleo desemente de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina,acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos tais como monooleato depolioxietileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluemcarboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Osdiluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes adoçantes incluem sacarose,xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tais como sacarina. Osagentes de umectação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleatode sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurílico de polioxietileno.Os ácidos orgânicos incluem os ácidos cítrico e tartárico. As fontes de dióxidode carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentescorantes incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em águacertificados aprovados, e misturas destes. Os agentes flavorizantes incluemsabores naturais extraídos de plantas tais como frutas, e misturas sintéticasdos compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão,por exemplo em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, sãoencapsuladas em uma cápsula de gelatina. Tais soluções, e a sua preparação eencapsulação, são divulgadas nas Patentes U.S. Ne5 4.328.245, 4.409.239, e4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, emum polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para serfacilmente medido para a administração.
Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o compostoativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propilenoglicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais carreadores, eencapsulando estas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatinaduras ou moles. Outras formulações úteis incluem, mas não são limitadasàquelas contendo um composto aqui fornecido, um mono- ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, mas não limitados a, 1,2-dimetoximetano,diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietilenoglicol-550-éter dimetílico, polietileno glicol-750-éter dimetílico em que 350,550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol, e um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT),hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona,hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácidomálico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, editiocarbamatos.
Outras formulações incluem, mas não são limitadas a, soluçõesalcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Osálcoois usados nestas formulações são quaisquer solventes miscíveis em águafarmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo,mas não limitados a, propileno glicol e etanol. Acetais incluem, mas não sãolimitados a, di(alquila inferior) acetais de aldeídos de alquila inferior taiscomo acetaldeído dietil acetal.
Em todas as formas de realização, as formulações de tabletes ecápsulas podem ser revestidas como conhecido por aqueles de habilidade natécnica de modo a modificar ou prolongar a dissolução do ingrediente ativo.Assim, por exemplo, estes podem ser revestidos com um revestimentoconvencional entericamente digestível, tal como salicilato de fenila, ceras eftalato de acetato de celulose.
2. Injetáveis, soluções e emulsõesA administração parenteral, no geral caracterizada pelainjeção, subcutânea, intramuscular ou intravenosamente também é aquiconsiderada. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais,como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para asolução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Osexcipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose,glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas aserem administradas também podem conter quantidades menores desubstâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de umectação ouemulsificação, agentes tamponantes de pH, estabilizadores, realçadores desolubilidade, e outros de tais agentes, tais como por exemplo, acetato desódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. Aimplantação de um sistema de liberação lenta ou liberação prolongada, tal queum nível constante de dosagem seja mantido também é aqui considerado. Emresumo, um composto aqui fornecido é dispersado em uma matriz internasólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila,cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado,tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno,poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato devinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonatode silicona, polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácidoacrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado, acetato depolivinila hidrolisado parcialmente reticulado, que é circundado por umamembrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno,copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila,copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinila,copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno,etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha de butila,borrachas de epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímerode etileno/acetato de vinila/álcool vinílico, e copolímero deetileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O compostodifunde através da membrana polimérica externa em uma etapa que controla ataxa de liberação. A porcentagem de composto ativo contido em taiscomposições parenterais é altamente dependente da sua natureza específica,bem como da atividade do composto e das necessidades do paciente.
A administração parenteral das composições inclui asadministrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. As preparaçõespara a administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para ainjeção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, fáceis deserem combinados com um solvente exatamente antes do uso, incluindotabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtosinsolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículoexatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosasou não aquosas.
Se administrados intravenosamente, os carreadores adequadosincluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato(PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais comoglicose, polietileno glicol, e polipropileno glicol e misturas destes.
Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados naspreparações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos,agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes,anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes,agentes seqüestrantes ou queladores e outras substâncias farmaceuticamenteaceitáveis.
Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloretode Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de ÁguaEstéril, Dextrose e Injeção de Ringer Lactada. Os veículos parenterais nãoaquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão,óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Os agentesantimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem seradicionados às preparações parenterais embaladas em recipientes de dosemúltipla que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico,clorobutanol, ésteres metílicos e propílicos do ácido p-hidroxibenzóico,timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Os agentesisotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato ecitrato. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locaisincluem cloridreto de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão incluemcarboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinil-pirrolidona. Os agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN®80). Um agente seqüestrante ou quelador de íons metálicos incluem EDTA.Os carreadores farmacêuticos também incluem álcool etílico, polietilenoglicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido desódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para o ajuste do pH.
A concentração dos composto farmaceuticamente ativos éajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz paraproduzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade,peso e condição do paciente ou animal como é conhecido na técnica.
As preparações parenterais de dose unitária são embaladas emuma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas aspreparações para a administração parenteral devem ser estéreis, como éconhecido e praticado na técnica.
Ilustrativamente, as infusões intravenosa ou intraarterial deuma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo eficaz deadministração. Uma outra forma de realização é uma solução ou suspensãoaquosas ou oleosas estéreis contendo um material ativo injetado comonecessário para produzir o efeito farmacológico desejado.Os injetáveis são planejados para a administração local esistêmica. Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz é formuladapara conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1 % p/p até cerca de90 % p/p ou mais, tal como mais que 1 % p/p do composto ativo em relaçãoao tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vezou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas emintervalos de tempo. É entendido que a dosagem e duração precisas detratamento é uma função do tecido que é tratado e podem ser determinadasempiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação apartir de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser mencionado que asconcentrações e valores de dosagem também podem variar com a idade doindivíduo tratado. Deve ser entendido ainda que para qualquer pacienteparticular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com otempo de acordo com a necessidade do indivíduo e o julgamento profissionalda pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, eque as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplares e nãosão intencionadas a limitar o escopo ou prática das formulações reivindicadas.
O composto pode ser colocado em suspensão na formamicronizada ou outra forma adequada ou pode ser derivatizado para produzirum produto ativo mais solúvel ou para produzir um pró-droga. A forma damistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido deadministração e a solubilidade do composto no carreador ou veículoselecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas dacondição e pode ser empiricamente determinada.
3. Pós liofilizadosDe interesse aqui também são os pós liofilizados, que pode serreconstituídos para a administração como soluções, emulsões e outrasmisturas. Estes também podem ser reconstituídos e formulados como sólidosou géis.O pó estéril, liofilizado é preparado dissolvendo-se umcomposto aqui fornecido ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável,em um solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhorea estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou soluçãoreconstituída, preparados a partir do pó. Os excipientes que podem ser usadosincluem, mas não são limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho,xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequado. O solventetambém pode conter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou potássioou outro tal tampão conhecido por aqueles de habilidade na técnica,tipicamente, em torno do pH neutro. A filtração estéril subseqüente dasolução seguida pela liofilização sob condições padrão conhecidas poraqueles de habilidade na técnica fornece a formulação desejada. No geral, asolução resultante será dividida em frascos para a liofilização. Cada frascoconterá uma dosagem única (10 a 1000 mg ou 100 a 500 mg) ou dosagensmúltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condiçõesapropriadas, tais como a cerca de 4o C até a temperatura ambiente.
A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeçãofornece uma formulação para o uso na administração parenteral. Para areconstituição, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 5 a 35 mg ou cerca de 9 a 30 mgde pó liofilizado, são adicionados por ml de água estéril ou outro carreadoradequado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Talquantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração Tópica
As misturas tópicas são preparadas como descrito para aadministração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução,suspensão, emulsões ou semelhante e são formuladas como cremes, géis,ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas,espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, curativos,emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para aadministração tópica.
Os compostos ou derivados destes farmaceuticamenteaceitáveis podem ser formulados como aerossóis para a aplicação tópica, talcomo pela inalação (ver, por exemplo, as Patentes U.S. Nes 4.044.126,4.414.209 e 4.364.923, que descrevem para a liberação de um esteróide útilpara o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Estasformulações para a administração ao trato respiratório podem estar na formade um aerossol ou solução para um nebulizador ou como um pó microfinopara a insuflação, sozinho ou em combinação com um carreador inerte talcomo lactose. Em um tal caso, as partículas da formulação tipicamente terádiâmetros de menos do que 50 mícrons ou menores de 10 mícrons.
Os compostos podem ser formulados para a aplicação local outópica, tal como para a aplicação tópica à pele e membranas mucósicas, taiscomo no olho, na forma de géis, cremes, e loções e para a aplicação ao olhoou para a aplicação intracistérnica ou intraespinhal. A administração tópica éconsiderada para a liberação transdérmica e também para a administração aosolhos ou mucosa ou para as terapias de inalação. As soluções nasais docomposto ativo sozinhas ou em combinação com outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas.
Estas soluções, particularmente aquelas intencionadas para ouso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01 % a 10 % de soluçõesisotônicas, pH cerca de 5 a 7, com sais apropriados.
5. Composições para outras vias de administraçãoOutras vias de administração, tais como a aplicação tópica,emplastros transdérmicos e administração retal também são aquiconsiderados.
Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para aadministração retal são supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeitosistêmico. Os supositórios retais que são aqui usados significam corpossólidos para a inserção no reto que fundem ou amolecem na temperatura docorpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamenteativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas nossupositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto defusão. Os exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma),glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas demono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. As combinações das várias basespodem ser usadas. Agentes para elevar o ponto de fusão de supositóriosincluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados pelométodo do comprimido ou pela moldagem. O peso típico de um supositórioretal é de cerca de 2 a 3 g.
Os tabletes e cápsulas para a administração retal são fabricadosusando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmosmétodos como para as formulações para a administração oral.
6. Composições de Liberação ProlongadaOs ingrediente ativos aqui fornecidos podem ser administradospelos meios de liberação controlada ou pelos dispositivos de liberação que sãobem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Os exemplosincluem, mas não são limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. Nas:3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 e 4.008.719, 5.674.533,5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, 5.639.480,5.733.566, 5.739.108, 5.891.474, 5.922.356, 5.972.891, 5.980.945, 5.993.855,6.045.830, 6.087.324, 6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970, 6.267.981,6.376.461.6.419.961, 6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e 6.740.634, cada umdos quais é incorporado aqui por referência. Tais formas de dosagem podemser usadas para fornecer a liberação lenta ou controlada de um ou maisingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outrasmatrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos,revestimentos de camada múltipla, micropartículas, lipossomas, microesferasou uma combinação destes para fornecer o perfil de liberação desejado emproporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadasconhecidas por aqueles de habilidade comum na técnica, incluindo aquelasaqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para o uso com osingredientes ativos aqui fornecidos.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmuma meta comum de melhorar a terapia medicamentosa em relação àquelaobtida pelas suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de umapreparação de liberação controlada otimamente planejada no tratamentomédico é caracterizado por um mínimo de substância medicamentosa sendoutilizado para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima detempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluematividade prolongada do medicamento, freqüência de dosagem reduzida, eaceitação do paciente aumentada. Além disso, as formulações de liberaçãocontrolada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outrascaracterísticas, tais como níveis sangüíneos do medicamento, e podem assimafetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada sãoplanejadas para liberar inicialmente uma quantidade de medicamento(ingrediente ativo) que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e aliberação gradual e continuamente de outras quantidades de medicamentopara manter o nível de efeito terapêutico ou profilático em um períodoprolongado de tempo. De modo a manter o nível constante de medicamentono corpo, o medicamento deve ser liberado da forma de dosagem a uma razãoque substituirá a quantidade de medicamento que é metabolizado e excretadodo corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimuladapor várias condições incluindo, mas não limitados a, pH, temperatura,enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Em certas formas de realização, o agente pode seradministrado usando a infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável,um emplastro transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração.Em uma forma de realização, uma bomba pode ser usada (ver, Sefton, CRCCrit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et ai, Surgery 88: 507(1980); Saudek et ai., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989). Em uma outra formade realização, os materiais poliméricos podem ser usados. Já em uma outraforma de realização, um sistema de liberação controlada pode ser colocadoem proximidade do alvo terapêutico, isto é, requerendo assim apenas umafração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, Medicai Applicationsof Controlled Release, vol. 2, pp. 115 - 138 (1984). Em algumas formas derealização, um dispositivo de liberação controlada é introduzido em umpaciente em proximidade do sítio de ativação imune inadequada ou um tumor.Outros sistemas de liberação controlada são debatidos na revisão por Langer(Science 249: 1527 - 1533 (1990). O ingrediente ativo pode ser dispersado emuma matriz interna sólida, por exemplo,, metacrilato de polimetila,metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado,náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural,poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros deetileno-acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos,copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tais comohidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcoolpolivinílico reticulado e acetato de polivinila reticulado parcialmentehidrolisado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, porexemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno,copolímeros de etileno/ acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato devinila, borrachas de silicona, polidimetil siloxanos, borracha de neopreno,polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinilacom acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, polietilenotereftalato ionomérico, borracha de butila, borrachas de epicloroidrina,copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato devinila/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvelem corpos fluidos. O ingrediente ativo depois difunde através da membranapolimérica externa em uma etapa que controla a taxa de liberação. Aporcentagem de ingrediente ativo contido em tais composições parenterais éaltamente dependente da sua natureza específica, bem como das necessidadesdo paciente.
7. Formulações Alvejadas
Os compostos aqui fornecidos ou derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis, também podem ser formulados para seremalvejados a um tecido, receptor particulares ou outra área do corpo dopaciente a ser tratado. Muitos de tais métodos de alvejamento são bemconhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Todos de tais métodos dealvejamento são aqui considerados para o uso nas presentes composições.Para exemplos não limitantes de métodos de alvejamento, ver, por exemplo,as Patentes U.S. Nfis 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865,6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534,5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
Em uma forma de realização, as suspensões lipossômicas,incluindo lipossomas alvejados a tecido, tais como lipossomas alvejados atumor, também podem ser adequados como carreadores farmaceuticamenteaceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidospor aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, as formulações lipossômicaspodem ser preparadas como descrito na Patente U.S. N2 4.522.811. Emresumo, lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLVs) podem serformados secando-se fosfatidil colina do ovo e fosfatidil serina cerebral (razãomolar 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aquifornecido em solução salina tamponada com fosfato que carece de cátionsbivalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película lipídicaseja dispersada. As vesículas resultantes são lavadas para remover o compostonão encapsulado, pelotizadas pela centrifugação, e depois recolocadas emsuspensão em PB S.
8. Artigos de fabricação
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveispodem ser embalados como artigos de fabricação contendo material deacondicionamento, um composto ou derivado deste farmaceuticamenteaceitáveis aqui fornecidos, que é usado para o tratamento, prevenção oumelhora de um ou mais sintomas associados com a atividade de GSK3, e umrótulo que indica que o composto ou derivado deste farmaceuticamenteaceitáveis são usados para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou maissintomas de doenças mediadas pela GSK-3.
Os artigos de fabricação aqui fornecidos contém materiais deacondicionamento. Materiais de acondicionamento para o uso naacondicionamento de produtos farmacêuticos são bem conhecidos por aquelesde habilidade na técnica. Ver, por exemplo,, as Patentes U.S. N2s 5.323.907,5.052.558 e 5.033.252. Os exemplos de materiais de acondicionamentofarmacêutica incluem, mas não são limitados a, embalagens bolha, garrafas,tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas, garrafas, equalquer material de acondicionamento adequado para uma formulaçãoselecionado e modo intencionada de administração e tratamento. Uma sérieampla das formulações dos compostos e composições aqui fornecidas sãoconsideradas.
E. Avaliação da atividade dos compostos
Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicospadrão são disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles quepossuem uma atividade biológica desejada. A atividade inibitória de GSK3dos compostos aqui fornecidos pode ser facilmente detectada usando osensaios aqui descritos, bem como ensaios no geral conhecidos por aqueles dehabilidade comum na técnica.
Os métodos exemplares para identificar inibidores de GSK3específicos incluem ensaio de quinase de GSK3 tanto isentos de célula quantocom base em célula. Um ensaio de quinase de GSK3 isento de célula detectainibidores que atuam pela interação direta com o polipeptídeo GSK3,enquanto que um ensaio de quinase de GSK3 com base em célula podeidentificar inibidores que funcionam pela interação direta com o próprioGSK3 ou pela interferência com a expressão de GSK3 ou com oprocessamento pós traducional requerido para produzir GSK3 ativo maduro.O Pedido U.S. N° 20050054663 descreve ensaios de quinase de GSK3 isentosde célula e com base em célula exemplares. Os ensaios exemplares aquiusados são debatidos em resumo abaixo:
ENSAIOS DE QUINASE DE PROTEÍNA LIGADOS ALUCIFERASE
Todos os ensaios ligados a luciferase são realizados usando-seuma incubação ligeira com luciferase de vaga-lume (Promega) depois daconclusão do ensaio de quinase. KinaseGlo Plus é usado para a leitura dareações de quinase com ATP >10 μΜ, KinaseGlo para ATP <10 μΜ. Ovolume de ensaio em uma placa de 384 reservatórios para a reação de quinaseé de 30 microlitros.
GSK3P
10 a 25 ng de ΰ8Κ3β humana de tamanho naturalrecombinante (Upstate) é incubada na presença ou ausência de composto emconcentrações variáveis por 1 hora a 30 graus Celsius em 20 mM de MOPS,pH 7,0, 10 mM de acetato de magnésio, 0,2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA,30 mM de cloreto de magnésio, 62,5 μΜ de fosfo-glicogênio sintasepeptídeo-2, 5 μΜ de ATP, 10 mM de fosfato de β-glicerol, 1 mM deortovanadato de sódio e 1 mM de ditiotreitol. Têm seguimento na reação deKinaseGlo luciferase (ver abaixo).CDK2
20 a 50 ng de CDK2 humana de tamanho natural recombinante(Upstate) complexada com Ciclina A recombinante, de tamanho naturalhumana (Upstate) é incubada na presença ou ausência de composto emconcentrações variáveis por 1 hora a 30 graus Celsius em 20 mM de MOPS,pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA, 30 mM de cloreto de magnésio,1 mg/ml de Histona HI (Roche), 10 μΜ de ATP, 10 mM de fosfato de β-glicerol, 1 mM de ortovanadato de sódio e 1 mM de ditiotreitol. Têmseguimento na reação de KinaseGlo Plus luciferase (ver abaixo).CDK5
10 a 25 ng de CDK5 recombinante de tamanho natural humanacomplexada com p35 recombinante de tamanho natural humana (Upstate), éincubada na presença ou ausência de composto em concentrações variáveispor 1 hora a 30 graus Celsius em 20 mM de MOPS, pH 7,0, 0,2 mM de15 EDTA, 2 mM de EGTA, 30 mM de cloreto de magnésio, 1 mg/ml de HistonaHI (Roche), 10 μΜ de ATP, 10 mM de fosfato de β-glicerol, 1 mM deortovanadato de sódio e 1 mM de ditiotreitol. Têm seguimento na reação deKinaseGlo Plus luciferase (ver abaixo).
ΙΚΚβ
100 a 200 ng de IKK recombinante de tamanho naturalhumana (Upstate) são incubados na presença ou ausência de composto emconcentrações variáveis por 1 hora a 30 graus Celsius em 20 mM de MOPS,pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA, 30 mM de cloreto de magnésio,100 μΜ de IKKtideo (peptídeo de substrato de IKK), 1 μΜ de ATP, 10 mMde fosfato de β-glicerol, 1 mM de ortovanadato de sódio e 1 mM deditiotreitol. Têm seguimento na reação de KinaseGlo Plus luciferase (verabaixo).
Reação de Luciferase:
A seguir da conclusão da reação de quinase um volume igualde reagente de luciferase KinaseGlo ou KinaseGlo Plus (Promega) éadicionado e a luminescência lida usando uma leitora de placa deluminescência dentro de 5 a 10 minutos. A atividade do composto éexpressada como % de inibição relativa à inibição máxima observada na dosemáxima dose e valores IC5o depois calculados usando o software de ajuste decurva (GraphPad Prizm).
F. Métodos de uso dos compostos e composiçõesMétodos de uso dos compostos e composições também sãofornecidos. Os métodos envolvem os usos tanto in vitro quanto in vivo doscompostos e composições.
Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodospara inibir uma ação de GSK-3 administrando-se um composto aqui fornecidoou um derivado deste farmaceuticamente aceitável. Em certas formas derealização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento, prevenção oumelhora de uma doença mediada pela GSK-3, incluindo mas não limitadas àdiabete, condições associadas com a diabete, mal de Alzheimer, mal deParkinson, paralisia supranuclear progressiva, parquinsonismo pan-encefalítico esclerosante subagudo, parquinsonismo pós-encefalítico,encefalite pugilística, complexo parquinsonismo gwara-demência, doença dePick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal, doença deHuntington, demência associada com a AIDS, esclerose lateral amiotrófica,esclerose múltipla, doenças neurotraumáticas, depressão, distúrbios de humorbipolares, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, coliteulcerativa, doença de Crohn, septicemia, câncer pancreático, câncer ovarianoe osteoporose. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodospara o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença mediada pela GSK-3, incluindo mas não limitada à diabete, condições associadas com a diabete,mal de Alzheimer, mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva,parquinsonismo pan-encefalítico esclerosante subagudo, parquinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística, complexo parquinsonismo guam-demência, doença de Pick, degeneração corticobasal, demênciafrontotemporal, doença de Huntington, demência associada com a AIDS,esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticas.
Em uma forma de realização, a doença mediada pela GSK-3 é a diabete.
G. Terapia de Combinação
Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados comoo único ingrediente ativo ou em combinação com outros ingredientes ativos.Outros ingredientes ativos que podem ser usados em combinação com oscompostos aqui fornecidos incluem mas não são limitados a, compostosconhecidos para tratar as doenças mediadas pela GSK-3 tais como condiçõesassociadas com a diabete, condições neurodegenerativas crônicas incluindodemências tais como a mal de Alzheimer, mal de Parkinson, paralisiasupranuclear progressiva, parquinsonismo pan-encefalítico esclerosantesubagudo, parquinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística, complexoparquinsonismo gwara-demência, doença de Pick, degeneração corticobasal,demência frontotemporal, doença de Huntington, demência associada com aAIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e doençasneurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia,distúrbios de humor tais como depressão, esquizofrenia e distúrbios bipolares.A administração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer pelaadministração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma deprodutos de combinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos estãopresentes em uma preparação farmacêutica.
Em certas formas de realização, o composto aqui fornecidopode ser administrado em combinação com um ou mais antidiabéticosconhecidos na técnica. Os antidiabéticos incluem insulina e derivados deinsulina tais como, por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR1964, insulinas que atuam rápido (ver a Pat. U.S. N2 6.221.633), derivados deGLP-I tais como, por exemplo, aqueles divulgados na WO 98/08871 eingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazesincluem, mas não são limitados a, sulfoniluréias (por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida ou glimepirida), biguanidinas (por exemplo,metformina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), oxadiazolidinodionas,tiazolidinodionas (por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona ou os compostos divulgados na WO 97/41097), inibidores daglicosidase (por exemplo, miglitol ou acarbose), antagonistas de glucagon,agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio tais como, por exemplo,aqueles divulgados na WO 97/26265 e WO 99/03861, sensibilizadores deinsulina, inibidores das enzimas hepáticas envolvidas na estimulação degliconeogenólise e/ou glicogenólise, moduladores da captação de glicose,compostos que alteram o metabolismo de lipídeo, tais como ingredientesativos antiiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos, os compostosque reduzem a ingestão de alimento, agonistas de PPAR e PXR e ingredientesativos que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das célulasbeta.
Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidospodem ser administrados em combinação com um inibidor da HMGCoAredutase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina,atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina. Em uma forma de realização, oscompostos aqui fornecidos podem ser administrados em combinação com uminibidor da absorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimibe,tiqueside, pamaqueside. Em uma forma de realização, os compostos aquifornecidos podem ser administrados em combinação com um agonista dePPAR gama, tal como, por exemplo, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI262570. Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos podemser administrados em combinação com agonista de PPAR alfa, tal como, porexemplo, GW 9578, GW 7647. Em uma forma de realização, os compostosaqui fornecidos podem ser administrados em combinação com um agonista dePPAR alfa/gama misturado. Em uma forma de realização, os compostos daFórmula Ia são administrados em combinação com um fibrato tal como, porexemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. Em uma forma de realização, oscompostos aqui fornecidos podem ser administrados em combinação com uminibidor de MTP tal como, por exemplo, implitapide, BMS-201038, Κ-Ι 03757. Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidospodem ser administrados em combinação com inibidor da absorção de ácidobiliar (ver, por exemplo, a Pat. U.S. N2 6.245.744 ou Pat. U.S. N2 6.221.897),tal como, por exemplo, HMR 1741; um inibidor de CETP, tal como, porexemplo, JTF-705; um absorvente de ácido biliar polimérico tal como, porexemplo, colestiramina, colesevelam; um indutor do receptor de LDL (ver aPat. U.S. N2 6.342.512), tais como, por exemplo, HMRl 171, HMR1586; uminibidor de ACAT, tais como, por exemplo, avasimibe; um antioxidante, talcomo, por exemplo, OPC-14117; um inibidor de lipoproteína lipase, tal como,por exemplo, NO-1886; um inibidor da ATP-citrato liase, tal como, porexemplo, SB-204990; um inibidor da esqualeno sintetase, tal como, porexemplo, BMS-188494; um antagonista de lipoproteína(a), tal como, porexemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico; um inibidor de lipase, tal como, porexemplo, orlistat. Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos,tais como os compostos da fórmula Ia são administrados em combinação cominsulina.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos, tais como os compostos da fórmula Ia podem ser administradosem combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastricemptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33 (9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclo-hexil-metil-amida do ácido naftaleno-1-sulfônico; clorídreto (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin- -5-il)-l-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida do ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, l-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-iluréia; clorídreto (SB-334867-A)),agonistas de H3 sal do ácido oxálico de (3-cicloexil-l-(4,4-dimetil- -1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]-piridin-5-il)propan-l-ona (WO 00/63208)); agonistasde TNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-l,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas deCRF BP (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas deβ3 (por exemplo, clorídreto de l-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-ilóxi)-etilamino]-etanol (WO 01/83451)), agonistasde MSH (hormônio estimulador de melanócito), agonistas de CCK-A (porexemplo, sal do ácido trifluoroacético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexil-etil-)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-l-iljacético (WO 99/15525)), inibidores da recaptação de serotonina (porexemplo, dexfenfluramina), compostos serotoninérgicos e noradrenérgicosmisturados (por exemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT por exemplo, saldo ácido oxálico de l-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazino (WO 01/09111),agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento(por exemplo, hormônio do crescimento humano), compostos que liberam ohormônio do crescimento éster terc-butílico do ácido (6-benzilóxi-l-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 - H-isoquinolino-2-carboxílico(WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver, por exemplo, a EP 0 462 884),moduladores da proteína não ligada 2 ou 3, agonistas de leptina (ver, porexemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena,Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to thetreatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistasde DA (bromocriptina, Doprexin), inibidores de lipase/amilase (por exemplo,WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312),moduladores de RXR ou agonistas de TR- β.
Em uma forma de realização, o outro ingrediente ativo éleptina; ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615 - 1622. Em uma forma derealização, o outro ingrediente ativo é dexanfetamina ou anfetamina. Em umaforma de realização, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenfluramina. Em uma outra forma de realização, o outro ingrediente ativoé sibutramina. Em uma forma de realização, o outro ingrediente ativo éorlistat. Em uma forma de realização, o outro ingrediente ativo é mazindol oufentermina.
Será avaliado que cada combinação adequada dos compostosaqui fornecidos com um ou mais dos compostos anteriormente mencionados eopcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas éaqui considerada.
É entendido que a descrição detalhada precedente e osexemplos anexos são meramente ilustrativos, e não devem ser interpretadoscomo limitações no escopo do assunto objeto. Várias mudanças emodificações para as formas de realização divulgadas estarão evidentesàqueles habilitados na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo semlimitação aquelas que dizem respeito às estruturas químicas, substituintes,derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso aquifornecidos, podem ser feitos sem divergir do seu espírito e escopo. Aspatentes U.S. e publicações aqui dadas como referência são aqui incorporadaspor referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Ácido 5-Amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[2-(2-piridil-amino)etilamino]-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3- carboxílico (8)
2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato de
etila (3)
Uma solução agitada de (pentafluorobenzoil)acetato de etila 1(5,77 g, 20 mmol), Ac20 (8,02 ml, 8,34 g, 80 mmol) e ortoformiato de trietila(5,1 ml, 4,54 g, 30 mmol) foi aquecida a 130° C por 1,5 hora. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo por 3 horas. O produto bruto 2foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (10 ml) e ciclopropil amina (2,15 ml, 1,75 g,30 mmol) foi adicionada muito lentamente na temperatura ambiente. Depoisde 1,5 hora, o solvente foi removido pela evaporação para produzir 3 comoum sólido amarelo escuro (7,55 g de bruto, quantitativo) que foi usado naetapa seguinte sem outra purificação.
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (4)
Método A.
Uma solução de 3 bruto (7,55 g, 21 mmol) e K2CO3 (11,95 g,86 mmol) em THF (57 ml) foi aquecida a 50° C por 2 horas. Durante estetempo, a mistura de reação tornou-se nublada e amarela. O solvente foiremovido pela evaporação. O produto bruto foi absorvido em 80 ml de águagelada. O precipitado foi coletado pela filtração a vácuo e lavado várias vezescom EtOH (3x10 ml) e MeOH (3x10 ml) para produzir 4 como um sólidobranco (5,18 g, 77 %)
Método B.
A uma solução de 3 (0,1 g, 0,28 mmol) em THF (5 ml),tBuOK 1 M em THF (0,28 ml, 0,28 mmol) foi adicionada às gotas sobesfriamento com gelo. Depois de 1,5 hora, a mistura de reação foi vertida emágua gelada (20 ml) e o produto extraído com CH2Cl2 (3 χ 20 ml). Depois dasecagem e evaporação do solvente, 4 foi obtido como um sólido amareloescuro (65 mg, 70 %)5-benzilamino-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila (5)
Uma solução de 4 (5,0 g, 15 mmol) e benzilamina ( 8,02 g, 8,1ml, 75 mmol) em tolueno (50 ml) foi agitada a 90° C por 2 horas. O solventefoi removido pela evaporação. O produto bruto foi dissolvido em etanol (30ml) e agitado na temperatura ambiente por vários minutos. O precipitado queformou foi coletado pela filtração e lavado com etanol frio (3 χ 10 ml) paraproduzir 5 como um sólido amarelo claro (5,12 g, 82 %).
5-amino-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila (6)
Uma solução de 5 (5,12 g, 12,3 mmol) em AcOH (200 ml) foihidrogenada sob pressão atmosférica em 10 % de Pd/C (3,0 g) a 50° C por 2horas. O catalisador foi removido pela filtração em Celite e o filtrado foiconcentrado a vácuo até a secura para produzir 6 (3,58 g, 89 %) que foi usadobruto na etapa seguinte.
Ácido 5-amino-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3- carboxílico (7)
Uma solução de 6 (1,85 g, 5,7 mmol) em uma mistura deAcOH-H2O-H2SO4 (8: 6: 1 v/v, 75 ml) foi aquecida no refluxo por 2 horas. Amistura de reação foi vertida em água gelada e ajustada até pH 4 com solução1 M de NaOH. Um precipitado formou-se e foi coletado pela filtração, lavadosucessivamente com água e etanol e depois secado para dar 7 (1,3 g, 77 %)como um sólido amarelo claro.
Ácido 5-Amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[2-(2-piridilamino)etil-amino]-l,4- diidro-4-oxoquinolino-3- carboxílico (8)
Uma solução de 7 (270 mg, 0,91 mmol) e N-2-piridinil-l,2-etanodiamina (250 mg, 1,82 mmol) em DMSO (7 ml) foi agitada a 80° C poruma hora. A mistura de reação foi esfriada e secada por congelamento durantea noite. O produto bruto foi absorvido em metanol (75 ml) e o precipitadoresultante foi removido pela filtração, lavado com metanol frio e secado paraproduzir 8 (285 mg, 75 %) como um sólido amarelo.
5-Amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-l,4 diidro-4-oxoquinolino (9)
Uma mistura de 8 ( 100 mg, 0,24 mmol) e NaCN ( 117 mg, 2,4
mmol) em DMSO (2 ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. A mistura dereação foi esfriada e secada por congelamento durante a noite. O produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna (CH2Cl2: EtOAc 10: 1) paraproduzir 9 (71 mg, 80 %) como um sólido amarelo.<formula>formula see original document page 155</formula>
Exemplo 2. Ácido 5-Amino-l-ciclopentil-6,8-difluoro-7-(3-fenilpropil-amino)-l,4- diidro-4-oxoquinolino-3- carboxílico (11)
O intermediário 10 foi preparado usando procedimentossimilares àqueles descritos no Exemplo 1. Uma mistura de 10 (75 mg, 0,23mmol) e 3-fenilpropilamina (67 mg, 70 μΐ, 0,5 mmol) em DMSO (3 ml) foiagitada a 80° C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e secada porcongelamento durante a noite. O produto bruto foi purificado pelacromatografia de coluna (CH2Cl2: EtOAc 10: 1) para produzir 11 (72 mg, 71%) como um sólido amarelo.
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 3. Ácido 5-amino-l-ciclopentil-6-fluoro-8-metóxi-7-[2-(2-piridil-amino)etilamino]-1,4 diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico e 5-Amino-l-ciclopentil-6-fluoro-8-metóxi-7-[2-(2^iridilamino)etilamino]-l,4diidro-4-oxoquinolino2-(3-metóxi-2,4,5-trifluorobenzoil)-3-ciclopentilaminoacrilatode etila (14)
Uma solução de (3-metóxi-2,4,5-trifluorobenzoil) acetato deetila (12, 7,6 g, 27,5 mmol), Ac2O (6,5 ml, 69 mmol) e ortoformiato de trietila(6,9 ml, 41 mmol) foi aquecida a 150° C por 1,5 hora. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo por 3 horas. O produto bruto 13foi dissolvido em etanol (50 ml) e ciclopentil amina (2,8 ml, 27 mmol) foiadicionada muito lentamente a 0o C. Depois de 1,5 hora, o solvente foiremovido pela evaporação para produzir 14 como um sólido amarelo escuro(9,55 g de bruto, quantitativo).
1 -ciclopentil-6,7-difluoro-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila (15)
A uma solução de 14 (9,5 g, 25 mmol) em THF (100 ml),tBuOK 1 M em THF (25 ml, 25 mmol) foi adicionada às gotas sobesfriamento com gelo. Depois de 1,5 hora, a mistura de reação foi vertida emágua gelada (20 ml) e o produto extraído com CH2Cl2 (3 χ 20 ml). Depois daevaporação do solvente, 15 foi obtido como um sólido laranja (6,1 g, 69 %)
1 -ciclopentil-6,7-difluoro-8-metóxi-5-nitro-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (16)Uma solução de 15 (6,1 g, 17,4 mmol) em H2SO4 concentrado(60 ml) foi tratada às porções a 0o C com KNO3 sólido (2,64 g, 26 mmol).Depois de agitar a 0o C por 1 hora, a mistura de reação foi vertida em 500 mlde água gelada e o precipitado resultante foi removido pela filtração, lavadocom água e dissolvido em CH2Cl2. A solução resultante foi lavada comNaHCO3 a 5 %, secada e evaporada para produzir 16 como um sólido amarelo(6,0 g, 87 %).
1-ciclopentil-6,7-difluoro-8-metóxi-5-amino-1,4-diidro-4-oxoquinolino3-carboxilato de etila (17)
Uma solução de 16 (6,0 g, 15 mmol) em EtOH-DMF (4: 1,v/v, 250 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica em 10 % de Pd/C (600mg) na temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi removido pelafiltração em Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo até a secura paraproduzir 17 (5,0 g, 90 %) que foi usado bruto na etapa seguinte.
Ácido 5-amino-1 -ciclopentil-6,7-trifluoro-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (18)
Uma solução de 17 (5,0 g, 13,6 mmol) em uma mistura deAcOH-H2O-H2SO4 (8:6:1 v/v, 120 ml) foi aquecida no refluxo por 2 horas. Amistura de reação foi vertida em 500 ml de água gelada e extraída comCH2Cl2 (3 χ 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 50ml), secada e evaporada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna (CH2Cl2: EtOAc 90: 10, v/v) para produzir 18 puro (2,0 g, 44 %) comoum sólido marrom.
Ácido 5-amino-1 -ciclopentil-6-fluoro-8-metóxi-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-l,4 diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (19) e 5-Amino-1 -ciclopentil-6-fluoro-8-metóxi-7-[2-(2-piridilamino)etil-amino]-1,4-diidro-4-oxoquinolino (20) foram preparados a partir do intermediário 18seguindo procedimentos similares como descritos nos Exemplos 1 e 2.<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 4: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluora-l,4-diidro-8-metóxi-7-[2-
[metil(2-piridil)amino]etilamino]-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (400 mg, 1,44 mmol), N-metil-N-(2-piridil)-1,2-etanodiamina (326 mg, 2,16 mmol) e trietilamina (0,300 ml,2,15 mmol) em DMSO anidro (6 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. Depoisde esfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 ml), oprecipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água. O sólidoobtido foi recristalizado a partir do EtOH para dar o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-7-[2-[metil(2-piridil)amino]etilamino]-4-oxoquinolino-3-carboxílico (303 mg, 48 %) comoagulhas amarelas.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,93 -1,03 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,77 (2H, t, J =6,1 Hz), 3,94 - 4,00 (2H, m), 3,94 - 4,00 (1H, m), 6,38 - 6,46 (1H, m), 6,54(1H, dd, J = 6,7, 4,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, brs), 7,45 - 7,50(1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 8,42 (1H, s), 15,08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442,19010 (calculado para C22H25FN5O4,442,18906).
Exemplo 5: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-7- [metil [2-(2-piridilamino)etil] amino]-4-oxoquinolino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (400 mg, 1,44 mmol), N-metil-N'-(2-piridil)-1,2-etanodiamina (326 mg, 2,16 mmol) e trietilamina (0,300 ml,2,15 mmol) em DMSO anidro (6 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas.Trietilamina (0,300 ml, 2,15 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a100° C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em águagelada (50 ml), o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado comágua e secado para dar o ácido 5-aminol-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-7-[metil[2-(2-piridil-amino)etil]amino]-4-oxoquinolino-3-carboxílico(392 mg, 62 %) como um sólido amarelo.H-RMN (400 MHz5 DMSO-d6) δ 0,78 - 0,87 (2H, m), 0,96 -1,03 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,45 - 3,51 (7H, m), 3,94 - 4,05 (IH,m), 6,36 - 6,49 (3H, m), 7,13 (2H, brs), 7,28 - 7,32 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J =4,9, 1,2 Hz), 8,52 (1H, s), 14,91 (1H, s).
HRESIMS (+): 442,18910 (calculado para C22H25FN5O4,442,18906).8-metóxi-7-[metil[2-[metil(2-piridil)aminocarboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico (400 mg, 1,44 mmol), N,N'-dimetil-N(2-piridil)-1,2-etanodiamina (355 mg, 2,15 mmol) e trietilamina(0,300 ml, 2,15 mmol) em DMSO anidro (6 ml) foi agitada a 100° C por 3horas. Trietilamina (0,300 ml, 2,15 mmol) foi adicionada e a mistura foiagitada a 100° C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertidaem água gelada (50 ml). O precipitado resultante foi coletado pela filtração,lavado com água e secado para dar o ácido 5-aminol-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-7-[metil[2-[metil(2- piridil)amino]etiliamino]-4-oxoquinolino-3- carboxílico (480 mg, 73 %) como um sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 0,73 - 0,81 (2H, m), 0,91-0,99 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,09 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,47 (3H, s), 3,54 (2H, t,J = 6,7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,98 - 4,04 (1H, m), 6,48 - 6,54 (2H, m),7,11 (2H, brs), 7,41 - 7,45 (1H, m), 8,01 (I H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,51 (1H,s), 14,91 (1H, s).
HRESIMS (+): 456,20597 (calculado para C23H27FN5O4,456,20471).Exemplo 7: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[2-(etoxicarbonil)etilamino]-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (1,50 g, 5,39 mmol), cloridretodo éster etílico de β-alanina (2,48 g, 16,1 mmol) e trietilamina (4,50 ml, 32,3mmol) em DMSO anidro (30 ml) foi agitada a 100° C por 10 horas. Depois deesfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 ml) e acidificadacom HCl 1 Μ. O produto foi extraído com EtOAc, lavado com água esalmoura, secado em Na2SO4 e concentrado a vácuo. A trituração do resíduocom MeOH (30 ml) deu ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[2-(etoxicarbonil)etilamino]-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolino-3-carboxílico (1,54 g, 70 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 - 0,91 (2H, m), 0,98 -1,06 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,53 (3H, s),3,65 - 3,74 (2H, m), 3,97 - 4,10 (3H, m), 6,08 - 6,17 (1H, m), 7,18 (2H, brs),8,45 (1H, s), 15,12 (1H, s).
Exemplo 8: 3-[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolin-7-il)amino]propionato de etila
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-7[2-(etóxi-carbonil)etilamino]-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (1,30 g, 3,19 mmol) e NaCN (1,57 g, 32.o mmol) em DMSO (25ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foivertida em água gelada (300 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (3 χ 100 ml) esalmoura (100 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna (Chromatorex NH-DM2035 (FujiSilysia Chemical Co., Ltd.), hexano: EtOAc 1:1) para dar 3-[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-il)amino]propionato de etila (723 mg, 63 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 - 0,79 (2H, m), 0,93 -1,02 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,55 (3H, s),3,65 - 3,70 (1H, m), 3,73 - 3,80 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,76 - 4,85(1H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (2H, brs), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz).
HRESIMS (+): 364,16624 (calculado para Ci8H23FN3O4,364,16726).
Exemplo 9: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[2-[(5-
etoxicarbonil-2-piridil)amino]etilamino]-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxaquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (740 mg, 2,39 mmol), 2-(2-aminoetilamino) piridina-5-carboxilato de etila (1,00 g, 4,78 mmol) etrietilamina (0,670 ml, 4,81 mmol) em anidro DMSO (7 ml) foi agitada a100° C por 8 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água(300 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água, secadas em Na2SO4, e concentradas a vácuo.O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc) para dar oácido 5-amino-1 -ciclopropil-7-[2-[(5-etoxicarbonil-2-piridil)amino]etilamino]-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (600 mg, 50 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 0,80 - 0,89 (2H, m), 0,95 -1,04 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,48 (3H, s), 3,52 - 3,68 (4H, m), 3,95 -5 4,02 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,31 (1H, brs), 6,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,14 (2H, brs), 7,58 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz),8,43 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 15,13 (1H, s).
HRESIMS (+): 500,19448 (calculado para C24H27FN5O6,500,19454).
Exemplo 10: 2-[2-[(5-Amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-
metóxi-4-oxoquinolin-7-il)amino]etilamino]piridino-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[2-[(5-etoxicarbonil-2-piridil)amino]etilamino]-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-
oxoquinolino-3-carboxílico (540 mg, 1,08 mmol) e NaCN (540 mg, 11,0mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. Depois de esfriar,a mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 χ50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 50 ml) e salmoura (50ml), secada em Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna (hexano: EtOAc 1: 3) do resíduo deu o produto brutocomo um óleo marrom (600 mg). O óleo obtido foi ainda purificado pelacromatografia de coluna (Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Silysia ChemicalCo., Ltd.), hexano: EtOAc 1: 3) para dar 2-[2-[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolin-7-il)amino]etilamino]piridine-5-carboxilato de etila (397 mg, 81 %) como um sólido amarelo amorfo.1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ci6) δ 0,64 - 0,71 (2Η, m), 0,887(2Η, q, J = 6,7 Hz), 1,26 (3Η, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (3Η, s), 3,48 - 3,63 (4H, m),3,68 - 3,75 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,68 -5,75 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, brs), 7,52 - 7,60 (2H, m),7,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
HRESIMS (+): 456,20421 (calculado para C23H27FNSO4,456,20471).
Exemplo 11: Ácido 2-[2-[[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolin-7-il)amino]etilamino]piridino-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 2-[2-[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-il)amino]etilamino]piridino-5-carboxilato deetila (320 mg, 0,703 mmol) em EtOH (8 ml), NaOH 1 M aq. foi adicionado.A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas e depois agitada a50° C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água(30 ml) e neutralizada com HCl 1 Μ. O produto foi extraído com CH2Cl2-MeOH (5: 1,2 χ 50 ml). A mistura de extração foi secada em Na2SO4 econcentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH (50ml) e água (50 ml), e a solução foi concentrada a vácuo até cerca de 30 ml. Oprecipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secadopara dar o ácido 2-[2-[(5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-il)-amino]etilamino]piridino-5-carboxílico (115 mg, 38 %)como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,64 - 0,72 (2H, m), 0,84 -0,94 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,48 - 3,62 (4H, m), 3,68 - 3,76 (1H, m), 5,61 (1H,d, J = 7,9 Hz), 5,69 - 5,78 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, brs),7,46 - 7,52 (1Η, m), 7,57 (1Η, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz),8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,35 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428,17312 (calculado para C2iH23FN504,428,17341).
Exemplo 12: Ácido 5-Amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-7-[2-[(5-Mdroxicarbonil-2-piridil)amino]etilaminol-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma suspensão de ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[2-[(5-etoxicarbonil-2-piridil)amino]etilamino]-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (390 mg, 0,781 mmol) em MeOH (5 ml), NaOH 1M aq. (5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambientepor 8 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e NH4Clsaturado aq (20 ml). A solução foi saturada com NaCl e o produto bruto foiextraído com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, e evaporadas. O resíduo foidissolvido em uma mistura de MeOH (100 ml) e água (30 ml). A solução foiconcentrada a vácuo até cerca de 50 ml e o precipitado resultante foi coletadopela filtração, lavado com água e secado para dar o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-7-[2-[(5-hidroxicarbonil-2-piridil)amino]etilamino]-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (86,6 mg, 24%) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 0,79 - 0,89 (2H, m), 0,95 -1,04 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,52 - 3,68 (4H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 6,29 -6,36 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, brs), 7,46 - 7,54 (1H, m),7,79 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,43 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,36(1H, s), 15,13 (lH,s).HRESIMS (+): 472,16313 (calculado para C22H23FN5O6,472,16324).
Exemplo 13: Ácido l-Ciclopropil-6-fluoro-8-metóxi-5-metilamino-7- [2-(2-piridilamino)etilamino]-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
Etapa 1: Acido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5-(trifluoroacetamido)quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Anidrido trifluoroacético (4 ml) foi adicionado a umasuspensão de ácido 5amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (1,00 g, 3,22 mmol) ácido trifluoroacético (20 ml)na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas e repousadadurante a noite. Depois da remoção do solvente, água (50 ml) foi adicionada.O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e MeOHe secado para dar o ácido l-ciclopropil-6,7-difluorol,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5-(trifluoro-acetamido)quinolino-3-carboxílico como um sólido marromclaro (1,15 g, 88%).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 - 1,21 (4H, m), 4,11(3H, d, J = 1,8 Hz), 4,21 - 4,29 (1H, m), 8,75 (1H, s), 11,69 (1H, s), 14,42(1H, brs).
Etapa 2: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-(N-metiltri-fluoroacetamido)-4-oxoquinolino-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 166</formula>A uma solução de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5-trifluoroacetamidoquinolino-3-carboxílico (1,00 g, 2,46mmol) em DMF (10 ml), NaH a 60 % em óleo mineral (220 mg, 5,51 mmol)foi adicionado a 0o C. Depois de agitar a 0o C por 15 minutos, a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 0,5 hora e depois agitada a 50 a 55° Cpor 0,5 hora. Iodometano (0,490 ml, 7,87 mmol) foi adicionado a 0o C e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reaçãofoi vertida em água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secadasem Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia decoluna (Chromatorex NHDM2035 (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), hexano:EtOAc 3: 2 -» 1: 3) para dar l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-(N-metiltrifluoroacetamido)-4-oxoquinolino-3-carboxilato de metila (1,01 g,94 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,89 - 1,06 (2H, m), 1,13 - 1,27(2H, m), 3,33 (3H χ 2/3, s), 3,47 - 3,50 (3H χ 1/3, m), 3,88 (3H χ 1/3, s), 3,89(3H χ 2/3, s), 4,00 - 4,08 (1H, m), 4,12 (3H χ 1/3, d, J = 2,4 Hz), 4,16 (3H χ2/3, d, J = 3,1 Hz), 8,56 (1H χ 1/3, s), 8,58 (1H χ 2/3, s).
Etapa 3: Ácido l-Ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-5-metilamino-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-(N-metiltrifluoroacetamido)-4-oxoquinolino-3-carboxilato de metila(880 mg, 2,03 mmol) em AcOH (10 ml), HCl 6 M (5 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada a 100° C por 4 horas. Depois de esfriar, o solvente foiremovido pela evaporação. 50 ml de água foram adicionados, e o precipitadoresultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secado para dar oácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-5-metilamino-4-oxoquinolino-3-carboxílico (605 mg, 92 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,95 - 1,01 (2H, m), 1,15 - 1,26(2H, m), 3,19 (3H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,99 - 4,06 (1H, m), 8,71(1H, s), 9,47 (1H, s), 14,43 (1H, s).
Etapa 4: Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-metilamino-7-[2-(2-pmdilamino)etilamino]-4-oxoquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-metilamino-4-oxoquinolino-3-carboxílico (500 mg, 1,54 mmol), Ν-2-piridil-1,2-etanodiamina (423 mg, 3,03 mmol) e trietilamina (0,430 ml, 3,09mmol) em DMSO anidro (8 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. Depois deesfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 ml) e extraída comEtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comágua, secadas em Na2SO4, e evaporadas. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna (hexano: EtOAc 1:1-» EtOAc) para dar o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-5-metilamino7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-4-oxoquinolino-3- carboxílico (373 mg, 55 %) comoum sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 - 0,86 (2H, m), 1,06 (2H,q, J = 7,3 Hz), 3,12 (3H, dd, J = 7,3, 5,5 Hz), 3,45 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 5,5Hz), 3,74 - 3,80 (2H, m), 3,80 - 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,71 -5,77 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 - 6,64 (1H, m), 7,38 - 7,44 (1H,m), 8,12 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 8,58 (1H, s), 9,12 (1H, s), 15,08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442,18868 (calculado para C22H25FN5O4,442,18906).
Exemplo 14: 5-Amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-<formula>formula see original document page 169</formula>metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carbonitril^
Etapa 1: 5-Amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metóxi-l,4-diidro-4- oxoquinolino-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma suspensão de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (4,97 g, 16,0 mmol) emDMF (200 ml), trietilamina (3,35 ml, 24,0 mmol) e cloroformiato de etila(1,84 ml, 19,2 mmol) foram adicionados. Depois de agitar a O0 C por 2 horas,NH3 aq. a 25 % (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água (1,5 litro) e oprecipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secadopara dar 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida (4,83 g, 97 %) como um sólido marrom claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,89 - 0,96 (211, m), 1,04 -1,11 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,99 - 4,06 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,69(1H, brs), 8,55 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 4,3 Hz).
Etapa 2: l-Ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5 -(tri-fluoroacetamido)quinolino-3 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma suspensão de 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida (2,00 g, 6,47 mmol) emCH2Cl2 (70 ml), trietilamina (5,60 ml, 40,2 mmol) e uma solução de anidridotrifluoroacético (3,42 ml, 24,6 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foram adicionados a0°C. Depois de agitar a 0°C por 0,5 hora, a mistura de reação foi lavada comágua e NaHCO3 saturado aq., secada em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc2:1 ->1:1) para dar l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5-(trifluoroacetamido)quinolino-3-carbonitrila (1,57 g, 63 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 - 1,11 (4H, m), 4,06(3H, d, J = 1,8 Hz), 4,07 - 4,11 (1H, m), 8,83 (1H, s), 11,89 (1H, s).
Etapa 3: l-Ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2- piridilamino)etilamino]-5-(trifluoroacetamido)quinolino-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-5-(trifluoroacetamido)quinolino-3-carbonitrila (500 mg, 1,29mmol), Ν-2-piridil-1,2-etanodiamina (354 mg, 2,58 mmol) e trietilamina(0,36 ml, 2,58 mmol) em DMSO anidro (8 ml) foi agitada a 60° C por 16horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50ml). O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com água edepois secado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna(Hexano: EtOAc 1: 1 —> 2: 3 —> EtOAc -> CH2Cl2: MeOH 8:1) para dar 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-
piridilamino)etilamino]-5-(trifluoroacetemido)quinolino-3-carbonitrila (276mg, 42 %) como um sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz5 DMSO-d6) δ 0,88 - 1,02 (4H, m), 3,48(2H, q, J = 5,5 Hz), 3,56 - 3,64 (5H, m), 3,92 - 3,99 (1H, m), 6,44 - 6,50 (2H,m), 6,68 - 6,78 (2H, m), 7,32 - 7,38 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz),8,64 (1H, s), 11,96 (1H, s).
Etapa 4: 5-Amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 171</formula>
NaOH aq. 1 M (1 ml) foi adicionado a uma suspensão de 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)-etilamino]-5-(trifluoroacetamido)quinolino-3-carbonitrila (100 mg, 0,198mmol) em MeOH (5 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente for 8horas, água (10 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado pelafiltração, lavado com água e MeOH, e secado para dar 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)-etilamino]quinolino-3-carbonitrila (60,1 mg, 74 %) como um sólido marromclaro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 - 0,95 (4H, m), 3,44 -3,50 (5H, m), 3,54 - 3,62 (2H, m), 3,77 - 3,84 (1H, m), 6,12 - 6,19 (2H, m),6,44 - 6,49 (2H, m), 6,69 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,21 (2H, brs), 7,32 - 7,38 (1H,m), 7,95 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz), 8,38 (1H, s).
HRESIMS (+): 409,17588 (calculado para C2IH22FN6O2,409,17883).
Exemplo 15: 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilaminolquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico (428 mg, 1,00 mmol) e H2SO4 concentrado (1,0 ml) em EtOH (15ml) foi refluxada por 8 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em águagelada (100 ml). NaHCO3 saturado aq. (50 ml) foi adicionado e o produtobruto foi extraído com CH2Cl2 (2 χ 50 ml). A mistura de extração foi lavadacom salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna (Chromatorex NHDM2035 (FujiSilysia Chemical Co., Ltd.), EtOAc) para dar 5-amino-lciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metoxi -4-oxo-742-(2-pmdilamino)etilamino]quinolino-3-carboxilato de etila (311 mg, 44 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,79 - 0,85 (2H, m), 1,03 (2H,q, J = 7,3 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 6,1 Hz),3,70 - 3,78 (3H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,18 -5,25 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, td, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,73(2H, brs), 7,38 - 7,43 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 6,1, 1,8 Hz), 8,36 (1H, s).
HRESIMS (+): 456,20553 (calculado para C23H27FN5O4,456,20471).
Exemplo 16: Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-mercapto-4-oxo-7- [2-(2-piridilamino)etilaminolquinolino-3 - carboxílico
Etapa 1: Ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-7[2-(2-piridilamino)etilaminolquinolino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solução de ácido l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (3,70 g, 12,3 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (1,77 g, 12,9 mmol) e trietilamina (3,50 ml) em EtOH (50 ml)foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, e refluxada por uma hora. Amistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente. O precipitadoresultante foi combinado pela filtração. A torta foi lavada com EtOH ecoletada pela filtração e depois secada para dar o ácido l-ciclopropil-1,4-diicko-5,6,8-trifluoro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etil-amino]quinolino-3-carboxílico (2,90 g, 56 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz3 DMSO-d6) δ 1,03 - 1,20 (4H, m), 3,46 -3,56 (2H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,97 - 4,07 (1H, m), 6,42 - 6,52 (2H, m),6,76 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 5,5 e 1,2 Hz),8,53 (1H, s), 15,03 (1H, s).
Etapa 2: Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-metoxibenzilto)-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma solução de ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico (380 mg, 1,17mmol), p-metoxibenzilmercaptano (170 μΐ, 1,22 mmol) e trietilamina (0,70ml) em CH3CN (20 ml) foi refluxada por 12 horas. A mistura de reação foiesfriada na temperatura ambiente. O precipitado resultante foi combinado pelafiltração. A torta foi lavada com CH3CN e coletada pela filtração e depoissecada para dar o ácido l-ciclopropil-6,8- difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenziltio)-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)-etilamino]quinolino-3-carboxílico (252 mg, 46 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,02 - 1,25 (4H, s), 3,50(2H, q, J = 5,5 Hz), 3,57 - 3,67 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,00 - 4,09 (1H, m),4,12 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6,48 (2H, td, J = 6,1 e 2,4 Hz), 6,75 (1H, t, J = 6,1Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, brs), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36(1H, td, J = 7,3 e 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 4,3 e 1,8 Hz), 8,51 (1H, s), 15,03(1H, brs).
Etapa 3: Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-mercapto-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma mistura de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenziltio)-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico (290 mg, 0,525 mmol) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) em anisol(1,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (5 ml), depoisadicionado NaHCO3 saturado aq. até o pH = 7. O precipitado resultante foicombinado pela filtração. A recristalização da torta a partir de MeOH (30 ml)deu o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-mercapto-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico como um sólido amarelo claro(155 mg, 68%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 1,05 - 1,15 (4H, m), 3,50(2H, q, J = 6,1 Hz), 3,57 - 3,68 (2H, m), 4,00 - 4,10 (1H, m), 6,42 - 6,52 (2H,m), 6,75 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,06 (1H, brs), 7,36 (1H, td, J = 6,7 e 1,8 Hz),-7,95 (1H, dd, J = 5,5 e 1,2 Hz), 8,53 (1H, s), 14,63 (1H, brs).
HRESIMS (+) 433,11553 (Calculado para C20H19F2N4O3S,433,11459).
Exemplo 17: Ácido 9-amino-10-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-οχο-11 - [2-(2-piridilamino)etilamino] -4H, 8H-pirido [1,2,3 -ef]-1,5-benzoxa-zepino-7-carboxílico
Etapa 1: 3-benzilamino-3-metilbutirato de etila
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma solução de 3,3-dimetilacrilato de etila (19,3 g, 0,151 mol)em EtOH (150 ml) foi adicionada benzilamina (16,2 g, 0,151 mol) e refluxada<formula>formula see original document page 175</formula>
por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. A destilação doresíduo deu 3-benzilamino-3-metilbutirato de etila como um óleo incolor(7,48 g, 21 %).
IH-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 1,24 (6H, s), 1,26 (3H, t, J =7,3 Hz), 2,51 (2H, s), 3,72 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,20 - 7,38 (5H,m).
Etapa 2: 3-Benzilamino-3-metil-l-butanolMe. Me
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 3-benzilamino-3-metilbutirato de etila (7,35g, 31,2 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado LiAlH4 (2,40 g, 63,2 mmol)às porções a 0o C por 0,5 hora, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 5 horas. A mistura foi esfriada no banho de água gelada depoisgotejada com um pouco de água. A mistura foi diluída com acetato de etila,depois secada em Na2SO4 anidro, filtrada, e depois concentrada a vácuo. Acromatografia por vaporização instantânea (EtOAc: MeOH = 5: 1) do resíduodeu 3-benzilamino-3-metil-l-butanol como um óleo amarelo claro (3,91 g, 65 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (6H, s), 1,66 (2H, t, J =5,5 Hz), 3,76 (2H, s), 3,88 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,22 - 7,35 (5H, m).
Etapa 3: 3-Amino-3-metil-l-butanol
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 3-benzilamino-3-metil-l-butanol (3,86 g,20,0 mmol) em EtOH (80 ml) foi adicionado Pd-C a 10 % (400 mg) e amistura foi agitada sob 5 kgf/cm2 de gás H2 na temperatura ambiente por 6horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A destilaçãodo resíduo deu 3-amino-3metil-l-butanol como um óleo incolor (2,00 g, 97 %).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (6Η, s), 1,59 (2Η, t, J =5,5 Hz), 2,63 - 2,76 (3Η, br), 3,85 (2Η, t, J = 5,5 Hz).
Etapa 4: 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)-3-[(l-hidróxi-3-metilbutano-3-il) aminojacrilato de etila
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução agitada de (2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acetato deetila (3,73 g, 14,1 mmol), Ac2O (8,50 ml, 85,7 mmol) e ortoformiato detrietila (4,70 ml, 28,2 mmol) foi aquecida a 120° C por 3 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo. À mistura do resíduo emtolueno anidro (50 ml) foi adicionado 3-amino-3-metil-l-butanol (1,45 g, 14,1mmol) em tolueno anidro (20 ml) muito lentamente a 0o C e agitada natemperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido pela evaporação.A cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc: Hexano = 1:1) doresíduo deu 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)-3 - [(1 -hidróxi-3 -metilbutano-3-il)amino]acrilato de etila como um sólido incolor (3,91 g, 73 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (0,6H, t, J = 7,3 Hz), 1,08(2,4H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (6H, d, J - 3,7 Hz), 1,64 (1H, brs), 1,87 - 1,94 (2H,m), 3,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,01 (0,4H, q, J = 7,3 Hz), 4,06 (1,6H, q, J = 7,3Hz), 6,95 - 7,12 (1H, m), 8,23 (0,8H, d, 14,7 Hz), 8,26 (0,2H, d, J = 14,7Hz), 10,14 (0,2H, d, J = 14,1 Hz), 11,49 (0,8H, d, J = 14,1 Hz).
Etapa 5: 10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8H-pirido [l,2,3-4]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução gelada de 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)-3-[(l-hidróxi-3-metilbutano-3-il)amino]acrilato de etila (3,78 g, 10,0 mmol) emDMF (40 ml) NaH (4 χ 200 mg) foi adicionado às porções por 2 horas.
Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, o mesmo foi aquecido a80°C por uma hora. A mistura foi tratada às porções a 0o C com água e oprecipitado resultante foi combinado pela filtração, lavado sucessivamentecom água e acetato de etila, e depois secada para dar 10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8H-pirido[l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila (1,13 g, 33 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,72 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, t, J =6,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 10,4 e 8,6 Hz), 8,74 (1H, s).
Etapa 6: 10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-9-nitro-8-oxo-4H,8Hpirido[l,2,3-efj-1,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma solução de 10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8H-pirido [l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila (1,08 g,3,20 mmol) em H2SO4 concentrado (14 ml) foi tratada às porções a 0o C comKNO3 sólido (438 mg, 4,33 mmol). Depois de agitar a 0o C por 2 horas, amistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foifiltrado e lavado com água. A recristalização da torta a partir de DMF (15 ml)deu 10,1 l-difluoro-2,3- diidro-4,4-dimetila -9-nitro-8-oxo-4H,8H-pirido[l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila como um sólidoamarelo claro (888 mg, 73 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,72 (6H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,49 (2H, t, J =6,1 Hz), 8,78 (1H, s).
Etapa 7: 9-amino-10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8Hpirido[l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma solução de 10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-9-nitro-8-oxo-4H,8H-pirido [l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7-carboxilato de etila (860mg, 2,25 mmol) em DMF (55 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica emPd/C a 10 % (172 mg) a 50° C por 3 horas. O catalisador foi removido pelafiltração em Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi lavadocom EtOH e coletado pela filtração e depois secado para dar 9-amino-10,l 1-difluoro-2,3-diidro-4,4- dimetila-8-oxo-4H,8H-pirido[l,2,3-ef]-l,5-
benzoxazepino-7-carboxilato de etila (351 mg, 44 %) como um sólidoamarelo.
1H-RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,69 (6H, s), 2,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,17 - 4,25 (4H, m), 7,50 - 7,65 (2H, br),8,56 (1H, s).
Etapa 8: Ácido 9-amino-10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8Hpirido[l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7- carboxílico
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma mistura de 9-amino-10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-4H,8H-pirido[ 1,2,3-ef]-1,5-benzoxazepino-7-carboxilato deetila (599 mg, 1,70 mmol) em EtOH (17 ml) foi adicionado NaOH aq. 2 M(8,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 50° C por 3horas. A mistura de reação foi adicionado HCl 2 N (8,5 ml) e água. Oprecipitado formado foi coletado pela filtração, lavado sucessivamente comágua e depois secado para dar o ácido 9-amino-10,ll-difluoro-2,3-diidro4,4-dimetil-8-oxo-4H,8H-pirido[ 1,2,3-ef]-1,5-benzoxazepino-7- carboxílico (432mg, 78 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,76 (6H, s), 2,29 (2H, t, J =6,1 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,57 (2H, brs), 8,84 (1H, s), 14,52 (1H, brs).
Etapa 9: Ácido 9-amino-10-fluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-11-[2-(2-piridilamino)etilamino]4H,8H-pirido[ 1,2,3-ef]-1,5-benzoxazepino-7- carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma solução de ácido 9-amino-10,ll-difluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo4H,8H-pirido[l,2,3-ef]-l,5-benzoxazepino-7- carboxílico (380mg, 1,17 mmol), Ν-2-piridil-1,2-etanodiamina (240 mg, 1,75 mmol) etrietilamina (0,25 ml) em DMSO (5 ml) foi agitada a 120° C por 5 horas. Amistura de reação foi adicionada às porções a 0o C com água gelada e amistura foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secados emNa2S04 anidro, filtrado, e depois concentrados a vácuo. A cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) do resíduo deu ácido 9-amino-10-fluoro-2,3-diidro-4,4-dimetil-8-oxo-11 -[2-(2-piridilamino)etilamino]-4H,8H-pirido[l,2,3-en-l,5-benzoxa-zepino-7-carboxílico como um sólido amarelo amorfo (300 mg, 58 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 1,68 (6H, s), 2,13 (2H, t, J =6,1 Hz), 3,47 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,55 - 3,64 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz),6,32 (1H, brs), 6,42 - 6,50 (2H, m), 6,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,10 (2H, brs),7,32 - 7,40 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 4,9 e 1,2 Hz), 8,62 (1H, s), 15,15 (1H,brs).
HRESIMS (+) 442,18968 (Calculado para C22H25FN5O4,442,18906).
Exemplo 18: Ácido (R)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino 1 -7H-pirido[ 1,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6-carboxílico
Etapa 1: (R)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-[(2-hidróxi-l-feniletil) aminojacrilato de etila
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma solução agitada de (2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-acetatode etila (8,47 g, 30,0 mmol), Ac2O (17,0 ml, 0,180 mol) e ortoformiato detrietila (10,0 ml, 60,1 mmol) foi aquecida a 120° C por 3 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo. A mistura do resíduo emtolueno anidro (120 ml) foi adicionado (R)-fenilglicinol (4,12 g, 30,0 mmol)em tolueno anidro (20 ml) muito lentamente a 0o C e agitada na temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi removido pela evaporação. Acromatografia por vaporização instantânea (EtOAc: Hexano = 2: 1) do resíduodeu etila (R)-2-(2,3,4,5,6-penta-fluorobenzoil)-3-[(2-hidróxi-l-feniletil)amino]acrilato como um óleo incolor (12,3 g, 95 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (0,5H, t, J = 7,3 Hz), 1,10(2,5H, t, J = 7,3 Hz), 1,97 - 2,05 (1H, br), 3,93 - 4,08 (4H, m), 4,63 - 4,71(1H, m), 7,28 - 7,49 (5H, m), 8,27 (0,83H, d, J = 14,7 Hz), 8,33 (0,17H, d, J =14,7 Hz), 10,25 - 10,32 (0,17H, br), 10,56 - 10,32 (0,83H, br).
Etapa 2: (R)-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-l-[(2-hidróxi-l-feniletil) amino]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma solução gelada de (R)-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoil)-3-[(2-hidróxi-l-feniletil)amino]acrilato de etila (2,15 g, 5,01 mmol)em DMF (20 ml) foi adicionado NaH (240 mg, 6,00 mmol, 60 % em óleo) e amistura foi agitada a 0o C por uma hora. A mistura foi tratada às porções natemperatura ambiente por 18 horas com água. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados avácuo. A cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc: Hexano = 2: 1)do resíduo deu mais (R)-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-l-[(2-hidróxi-l-feniletil)amino]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etila como um sólido (3,14g,37%)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz),4,13 - 4,23 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 11,6 e2,4 Hz), 5,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 7,9 e 2,4 Hz), 7,32 - 7,45(3H, m), 8,54 (1H, s).
Etapa 3: (R)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido [1,2,3- de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução de (R)-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-l-[(2-hidróxi-1 -feniletil)amino]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etila (3,10 g, 7,57mmol) em THF (60 ml) foi adicionado NaH (364 mg, 9,10 mmol, 60 % emóleo) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas. A misturafoi tratada às porções a 0o C com água. Um precipitado formou-se e foicoletado pela filtração, lavado sucessivamente com EtOAc e depois secadopara dar e (R)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (329 mg, 11 %) como um sólido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz),4,13 - 4,24 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 11,6 eg, 37 %).2,4 Hz), 5,96 (1Η, t, J = 2,4 Hz), 7,15 (2Η, dd, J = 7,9 e 1,8 Hz), 7,33 - 7,43(3Η, m), 8,54 (1Η, s).
Etapa 4: (R)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridil amino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilatode etila
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma solução de (R)-8,9,10-tetrafluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido [l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (1,00 g,2,57 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (423 mg, 3,08 mmol) e Et3N (0,75ml, 5,38 mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. Amistura de reação foi adicionada às porções a 0o C com água gelada e oprecipitado resultante foi combinado pela filtração, lavado com água. A tortafoi lavada com EtOH e coletada pela filtração e depois secada para dar (R)-8,9-difluoro-2,3 -diidro-7-oxo-3 -fenil-10- [2-(2-piridilamino)etilamino] -7H-pirido[l,2,3-dé]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (656 mg, 50 %) comoum sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,26 - 3,45 (4H, m), 3,49 - 3,59 (2H, m), 4,08 - 4,19 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J= 11,6 e 2,4 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 5,79 (1H, t, J = 2,4 Hz),6,34 - 6,40 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 6,1 e 4,9 Hz),6,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,10 (2H, dd, = 7,8 e 1,8 Hz), 7,29 - 7,40 (4H, m),7,89 (1H, dd, J = 5,5 e 1,2 Hz), 8,32 (1H, s).
Etapa 5: Ácido (R)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma mistura de (R)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-
10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (627 mg, 1,24 mmol) em EtOH (8 ml) foi adicionadoNaOH aq. 2 M (6,20 ml, 12,4 mmol) na temperatura ambiente e a mistura foi, 5 aquecida a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi adicionado HCl 2 N(11,4 ml) e água. Um precipitado formou-se e foi coletado pela filtração,lavado sucessivamente com água e depois secado para dar o ácido (R)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico (452 mg, 75 %) como umsólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,50 (2H, m), 3,57 -3,68 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 11,6 e 3,1 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 11,6 e 3,1Hz), 6,00 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,40 - 6,52 (2H, m), 6,70 - 6,84 (1H, br), 6,86 -6,95 (1H, br), 7,14 (2H, dd, J = 7,9 e 2,2 Hz), 7,30 - 7,42 (4H, m), 7,91 (1H,dd, J = 4,9 e 1,2 Hz), 8,70 (1H, s), 15,32 (1H, s).
Etapa 6: Ácido (R)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de ácido (R)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico (432 mg, 0,903 mmol) e 4-metoxibenzil-amina (400 μΐ, 4,51mmol) em DMSO (4 ml) foi agitada a 150° C por 2 horas. A mistura dereação foi adicionada às porções a 0 °C com água gelada e o precipitadoresultante foi combinado pela filtração, lavado com água. A torta foi lavadacom EtOH e coletada pela filtração e depois secada para dar ácido (R)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-pmdilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico(411 mg, 78 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,52 -3,60 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,37 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,45 - 4,52 (2H,m), 4,68 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 5,89 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,41 (2H, d, J =8,6 Hz), 6,42 - 6,48 (1H, m), 6,65 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz),7,12 (2H, dd, J = 7,9 e 1,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 - 7,40 (6H, m),7,92 (1H, dd, J = 4,9 e 1,2 Hz), 8,55 (1H, s), 8,99 - 9,05 (1H, m).
Etapa 7: Acido (R)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilico
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução de ácido (R)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3 -fenil-10- [2-(2-piridilamino)etilamino] -7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4- benzoxazino-6-carboxílico (366 mg, 0,614 mmol) emCH2Cl2 (10 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml, 26,9 mmol) a 0o C e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo. A solução do resíduo em DMSO (3 ml) foi adicionadaágua e NaOH aq. 2 M para ajustar o pH = 7. Um precipitado formou-se e foicoletado pela filtração. À torta foi adicionado EtOH (10 ml), e fervidos embanho-maria. Um precipitado foi coletado por e depois secado para dar ácido(R)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilainino)etilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico(124 mg, 42 %) como um sólido amarelo. [a]D24 +130 (c 0,256, DMSO).
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 3,38 - 3,46 (2H, m), 3,53 -3,64 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4Hz), 5,88 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,30 - 6,40 (1H, br), 6,43 (1H, d, J = 8,6 Hz),6,45 (1H, dd, J = 6,1 e 4,9 Hz), 6,67 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,85 - 7,00 (2H, br),7,14 (2H, dd, J = 7,9 e 1,8 Hz), 7,30 - 7,42 (4H, m), 7,92 (1H, dd, J = 4,9 e1,2 Hz), 8,53 (1H, s), 15,27 (1H, s).
HRESIMS (+) 476,17366 (Calculado para C25H23FN5O*,476,17341).
Exemplo 19: Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa 1: (S)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-[(2-hidróxi-l-feniletil) amino]acrilato de etila
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma solução agitada de (2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-acetatode etila (8,47 g, 30,0 mmol), Ac2O (17,0 ml, 0,180 mol) e ortoformiato detrietila (10,0 ml, 60,1 mmol) foi aquecida a 120° C por 3 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo. À mistura do resíduo emtolueno anidro (120 ml) foi adicionado (S)-fenilglicinol (4,12 g, 30,0 mmol)em tolueno anidro (20 ml) muito lentamente a 0o C e agitada na temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi removido pela evaporação. Acromatografia por vaporização instantânea (EtOAc: Hexano = 2: 1) do resíduodeu (S)-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoil)-3-[(2-hidróxi-l-feniletil)amino]acrilato de etila como um óleo incolor (12,6 g, 98 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (0,5H, t, J = 7,3 Hz), 1,09(2,5H, t, J = 7,3 Hz), 2,00 - 2,10 (1H, br), 3,93 - 4,08 (4H, m), 4,63 - 4,71(1H, m), 7,28 - 7,48 (5H, m), 8,27 (0,83H, d, J = 14,7 Hz), 8,33 (0,17H, d, J =14,7 Hz), 10,25 - 10,37 (0,17H, br), 10,57 - 11,70 (0,83H, br).
Etapa 2: (S)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido [1,2,3- de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de (S)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-[(2-hidróxi-1 -feniletil)amino]acrilato de etila (2,15 g, 5,00 mmol) em THF (20ml) foi adicionado NaH (440 mg, 11,0 mmol, 60 % em óleo) a 0o C e amistura foi agitada a 0o C por 0,5 hora, na temperatura ambiente por 1 hora, edepois refluxada por 2 horas. A mistura foi tratada às porções a 0o C comágua. Um precipitado formou-se e foi coletado pela filtraçãò, lavadosucessivamente com EtOAc e depois secado para dar (S)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilato deetila (465 mg, 24 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz),4,12 - 4,23 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 11,6 e2,4 Hz), 5,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 7,3 e 1,8 Hz), 7,35 - 7,43(3H, m), 8,54 (1H, s).
Etapa 3: (S)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino) etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilatode etila<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma solução de (S)-8,9,10-tetrafluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (1,00 g, 2,57mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (423 mg, 3,08 mmol) e Et3N (0,75 ml,5,38 mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. A mistura dereação foi adicionada às porções a 0o C com água gelada e o precipitadoresultante foi combinado pela filtração, lavado com água. A torta foi lavadacom EtOH e coletada pela filtração e depois secada para dar (S)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l ,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (849 mg, 65 %) como um sólidoamarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,32 - 3,45 (2H, m), 3,50 - 3,60 (2H, m), 4,08 - 4,20 (2H, t, J = 2,4 Hz), 4,44(1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 5,80 (1H, t, J =2,4 Hz), 6,35 - 6,48 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 5,5 Hz),15 7,12 (2H, dd, J = 7,9 e 1,2 Hz), 7,30 - 7,40 (4H, m), 7,90 (1H, dd, J = 4,9 e1,2 Hz), 8,33 (1H, s).
Etapa 4: Acido (S)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-`0-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilico
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de (S)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l ,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (800 mg, 1,58 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionadoNaOH aq. 2 M (7,90 ml, 15,8 mmol) na temperatura ambiente e a mistura foiaquecida a 50° C por 3 horas. À mistura de reação foi adicionado HCl 2 N(15,8 ml) e água. Um precipitado formou-se e foi coletado pela filtração,lavado sucessivamente com água e depois secado para dar 23 (578 mg, 75 %)como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,70 (4H, m), 4,51(1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 6,00 (1H, t, J =2,4 Hz), 6,50 (3H, t, J = 6,1 Hz), 6,82 - 6,92 (2H, br), 7,14 (2H, dd, J = 7,3 e1,8 Hz), 7,27 - 7,45 (3H, m), 7,91 (1H, dd, J = 5,5 e 1,2 Hz), 8,70 (1H, s),15,32 (lH,s).
Etapa 5: ácido (S)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l ,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma solução de ácido (S)-8,9-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico (560 mg, 1,15 mmol) e 4-metoxibenzilamina (520 μΐ, 5,86mmol) em DMSO (5 ml) foi agitada a 150° C por 2 horas. A mistura dereação foi adicionada às porções a 0o C to água gelada e o precipitadoresultante foi combinado pela filtração, lavado com água. A torta foi lavadacom EtOH, coletada pela filtração e depois secada para dar ácido (S)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico(390 mg, 57 %) como um sólido amarelo claro.1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,30 - 3,43 (2Η, m), 3,50 -3,62 (2Η, m), 3,72 (3Η, s), 4,37 (1Η, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,47 (2Η, t, J =6,1 Hz), 4,68 (1Η, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 5,89 (1Η, t, J = 2,4 Hz), 6,41 (2Η, d,J = 8,6 Hz), 6,46 (1Η, t, J = 5,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,89 (2H, d, J =8,6 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 7,9 e 1,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 - 7,40(4H, m), 7,92 (1H, dd, J = 4,9 e 1,2 Hz), 8,55 (1H, s), 9,00 - 9,08 (1H, br),14,90- 15,20 (1H, br).
Etapa 6: Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de ácido (S)-9-fluoro-2,3-diidro-8-(4-metoxibenzilamino)-7-oxo-3 -fenil-10- [2-(2-piridilamino)etilamino] -7H-pirido[l,2,3-de]-l,4- benzoxazino-6- carboxílico (355 mg, 0,596 mmol) emCH2Cl2 (4 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml, 26,9 mmol) a 0o C e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo. A solução do resíduo em DMSO (3 ml) foi adicionadaágua e NaOH aq. 2 M foi adicionado para ajustar o pH = 7. Um precipitadoformou-se e foi coletado pela filtração. A torta foi adicionada a EtOH (10 ml),e fervida em banho-maria. Um precipitado foi coletado por e depois secadopara dar ácido (S)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-10-[2-(2-piridilamino)etilaminoi-7H-pirido-[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico(163 mg, 58 %) como um sólido amarelo.
[cc]D25 -120 (c 0,26, DMSO).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,39 - 3,49 (2H, m), 3,52 -3,62 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,6 e 2,4Hz), 5,88 (1Η, t, J = 2,4 Hz), 6,32 - 6,40 (1Η, br), 6,43 (1H, d, J = 8,6 Hz),6,45 (1H, dd, J = 6,1 e 4,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,86 - 7,00 (2H, br),7,13 (2H, dd, J = 8,6 e 1,8 Hz), 7,30 - 7,42 (4H, m), 7,92 (1H, dd, J = 4,9 e1,8 Hz), 8,53 (1H, s), 15,27 (1H, s).
HRESIMS (+) 476,17735 (Calculado para C25H23FN5O4,476,17341).
Exemplo 20: Ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
Etapa. 1: 3-(terc-butilamino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoil)acrilato de etila
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma solução de (2,4,6-trifluoro-3-metóxi benzoil)acetato deetila (40,05 g, 145 mmol), Ac2O (80 ml, 846 mmol) e ortoformiato de trietila(48,0 ml, 289 mmol) foi aquecida a 120°C por 3 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e secada sob alto vácuo. O produto bruto foi dissolvidoem tolueno anidro (400 ml) e terc-butilamina (18,0 ml, 171 mmol) foiadicionada muito lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente durante a noite, e o solvente foi removido pelaevaporação. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna(Hexano: EtOAc 10: 1) para produzir 3-(terc-butilamino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoil)acrilato de etila (42,01 g, 81 %, E/Z = 1/5) como um sólidoamarelo claro.
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43(9H, s), 3,95 - 4,10 (5H, m), 6,83 - 6,91 (1H χ 5/6, m), 6,94 (1H χ 1/6, m),8,22 (1H χ 5/6, d, J = 14,0 Hz), 8,25 (1H χ 1/6, d, J = 14,0 Hz), 9,78 (1H χ1/6, brd, J = 13,5 Hz), 11,28 (1H χ 5/6, brd, J = 13,5 Hz).Etapa 2: l-terc-butil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxilato de tila
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma solução de NaH (5,61 g, 140 mmol, 60 % em óleo) emDMF (300 ml) foi esfriada a 0°C e tratada às gotas com 3-(terc-butilamino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoil)acrilato de etila (42,02 g, 117 mmol) emDMF (100 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitadoresultante foi removido pela filtração, lavado com água e depois secado paraproduzir 1 -terc-butil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (38,9 g, 98 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,71(9H, s), 3,95 (3H, d, J = 1,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,6Hz), 8,82 (1H, s).
Etapa 3: 6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma solução de l-terc-butil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (20,0 g, 58,9 mmol) em H2SO4concentrado (120 ml) foi tratada às porções a 0°C com sólido KNO3 (8,90 g,88,0 mmol). Depois de agitar a 0°C por 1 hora, a mistura de reação foivertida em 500 ml de água gelada e o precipitado resultante foi removido pelafiltração. O sólido resultante foi lavado com EtOH, secado para produzir 6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila(12,77 g, 66 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,16- 4,30 (5H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,1 Hz), 12,59 (1H, brd, J - 6,1 Hz).
Etapa 4: 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma solução de 6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (1,50 g, 4,57 mmol) e 10 % de Pd/C (40,5mg) em DMF (20 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 14 horas. O catalisador foi removido pela filtração em Celite e ofiltrado foi concentrado a vácuo. O sólido resultante foi recristalizada porEtOH, e secado para produzir 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (735 mg, 54 %) como um sólido marromclaro.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,85 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,47 (2H, brs), 8,20 (1H, s), 11,80 (1H, brs).
Etapa 5: Acido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma solução de 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (689 mg, 2,31 mmol) em uma mistura deAcOH-H2O-H2SO4 (6: 3: 1 v/v, 10 ml) foi aquecida a 100° C por 4 horas. Amistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foiremovido pela filtração, lavado com etanol, e depois secada para produzir oácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico(580 mg, 93 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,89 (3H, s), 7,36 (2H, brs),8,45 (1H, s), 12,76 (1H, brs), 14,72 (1H, s).
Etapa 6: Ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino] quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (400 mg, 1,48 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (406 mg, 2,96 mmol) e trietilamina (0,410 ml, 2,94 mmol) emDMSO (2 ml) foi agitada a 100° C. Depois de 8 horas à solução foramadicionadas N-2-piridil-l,2-etanodiamina (102 mg, 0,744 mmol) etrietilamina (0,200 ml, 1,43 mmol) e agitadas a 100° C por mais 8 horas. Amistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foiremovido pela filtração, lavado com etanol. O sólido resultante recristalizadapor CH3CN, e secado para produzir o ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etil-amino]quinolino-3- carboxílico (132mg, 23 %) como um sólido amarelo claro.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,47 (2H, q, J = 5,5 Hz),3,56 - 3,64 (5H, m), 6,25 - 6,34 (1H, m), 6,44 - 6,51 (2H, m), 6,72 (1H, t, J =5,5 Hz), 6,88 (2H, brs), 7,32 - 7,38 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz),8,28 (1H, s), 12,08 (1H, brs), 15,31 (1H, s).
HRESIMS (+): 388,14213 (Calculado para C18Hi9FN5O4,388,14211).
Exemplo 21: Ácido 5-amino4-benzil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino) etilaminolquinolino-3- carboxílico
Etapa 1: l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma solução de NaH (1,17 g, 29,3 mmol, 60 % em óleo) emDMF (50 ml) foi esfriada a 0o C e tratada às gotas com 6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (8,0 g, 24,4mmol) em DMF (50 ml). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 min ena temperatura ambiente por 30 minutos. À solução foi adicionado brometode benzila (4,4 ml, 36,9 mmol) e agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi vertida em água gelada e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foilavada com água, salmoura, e depois secada. O solvente foi removido e oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 3:1 -» 1: 1) para produzir l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (2,74 g, 27 %) como um sólido amareloclaro.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,82 (2H, s), 7,14 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,81 (1Η, s).
Etapa 2: 5-amino-l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (2,0 g, 4,78 mmol) e pó de ferro(2,67 g, 47,8 mmol) em AcOH (20 ml) foi agitada e a 90° C por 5 horas. Ocatalisador foi removido pela filtração em Celite e o filtrado foi concentrado avácuo. O resíduo foi diluído com água e basificado com NaOH aq. A misturafoi filtrada em celite e lavada com CH2Cl2. A solução resultante foi extraídacom CH2C2. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e depoissecada. O solvente foi removido e o sólido resultante foi lavado com EtOH,secado para produzir 5-amino-1 -benzil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (1,12 g, 60 %) como um sólido amarelo.P.f. 134 a 135°C
1H-RMN (400 MHz, DMSOd*) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,55 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,67 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 7,3 Hz),7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,55 (1H, s).
Etapa 3: Acido 5-amino-l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma solução de 5-amino-l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (601 mg, 1,55 mmol) e NaOHaq. 1 M (4,5 ml) em EtOH (10 ml) foi agitada a 50° C por uma hora. Osolvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água. A solução foiacidificada até o pH 7 com HCl 2 M e o precipitado resultante foi removidopela filtração, lavado com água, EtOH e secado para produzir o ácido 5-amino-1 -benzil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino3-carboxílico(480 mg, 85 %) como um sólido amarelo claro.
P.f. 208 a 210° C
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,58 (3H, s), 5,76 (2H, s),7,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,74(2H, brs), 8,69 (1H, s), 14,49 (1H, brs).
Etapa 4: Acido 5-amino-l-benzil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-benzil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (400 mg, 1,11 mmol), N-2-piridil-1,2-etanodiamina (305 mg, 2,22 mmol) e trietilamina (0,310 ml, 2,22mmol) em DMSO (4 ml) foi agitada a 100° C. Depois de 4 horas a mistura dereação foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi removido pelafiltração, lavado com etanol, e secado para produzir o ácido 5-amino-l-benzil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico (285 mg, 54 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,40 (2H, q, J = 5,5 Hz),3,47 (3H, s), 3,50 - 3,58 (2H, m), 5,71 (2H, s), 6,37 - 6,45 (2H, m), 6,48 (1H,td, J = 5,5, 1,2 Hz), 6,67 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,04 (2H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz),7,15 - 7,27 (5H, m), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz), 8,77(1H, s), 15,18 (1H, brs).
HRESIMS (+): 478,1880 (Calculado para C25H25FN5O4,478,18906).
Exemplo 22: Ácido 5-Amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-l-metil-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino) etilamino]quinolino-3-carboxílico
Etapa 1: 6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de Etila
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma solução de l-terc-butil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (4,00 g, 11,8 mmol) em CH2Cl2 (20 ml)e ácido tifluoroacético (4,0 ml) foi agitada a 0o C por 30 min. A mistura foiconcentrada a vácuo e vertida em 500 ml de água gelada. O precipitadoresultante foi removido pela filtração, lavado com água e depois secado paraproduzir 6,7-difluoro-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato deetila (3,34 g, quant) como um sólido incolor.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,13(3H, d, J = 2,4 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 11,0, 7,9 Hz),8,38 (1H, s), 12,23 (1H, brs).
Etapa 2: l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de Etila
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de 6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (1,00 g, 3,53 mmol), iodometano (0,450ml, 7,23 mmol) e K2CO3 (976 mg, 7,06 mmol) em DMF (15 ml) foi aquecidaa 50° C por uma hora. A mistura foi concentrada a vácuo e secada sob altovácuo. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitadoresultante foi removido pela filtração, lavado com água e depois secado paraproduzir l-metil-6,7-difluoro-l,4- diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (845 mg, 81 %) como um sólido incolor.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,02(3H, 0,4,10 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz),8,56 (1H, s).
Etapa 3: 1 -metil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma solução de l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (800 mg, 2,69 mmol) em H2SO4concentrado (7 ml) foi tratada às porções a 0°C com KNO3 sólido (380 mg,3,76 mmol). Depois de agitar a 0°C por 1 hora, a mistura de reação foivertida em água gelada e o precipitado resultante foi removido pela filtração.O sólido resultante foi lavado com EtOH, secado para produzir 1-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila(765 mg, 83 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),4,06 (3H, d, J =1,8 Hz),4,11 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8,63 (1H, s).
Etapa 4: 5-amino-l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução de l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (735 mg, 2,15 mmol) e pó de ferro(600 mg, 10,7 mmol) em AcOH (5 ml) foi agitada e a 80°C por 8 horas. Ocatalisador foi removido pela filtração em Celite e o filtrado foi concentrado avácuo. O resíduo foi diluído com água e basificado com NaOH aq.. A misturafoi filtrada em celite e lavada com CH2Cl2- A solução resultante foi extraídacom CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e depoissecada. O solvente foi removido e o sólido resultante foi lavado com EtOH,secado para produzir 5-amino-l-metil6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (215 mg, 32 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz),3,78 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,35 (1H, s).
Etapa 5: Ácido 5-amino-l-metil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-quinolino-3- carboxílico<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma solução de 5-amino-l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (203 mg, 0,650 mmol) e. NaOHaq 1 M (2 ml) em EtOH (5 ml) foi agitada a 50° C por uma hora. O solventefoi removido e o resíduo foi dissolvido em água. A solução foi acidificada atéo pH 7 com HCl 2 M e o precipitado resultante foi removido pela filtração,lavado com água, e secado para produzir o ácido 5-amino-l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico (180 mg, 97 %)como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (3H, s), 4,13 (3H, s),7,68 (2H, brs), 8,70 (1H, s), 14,69 (1H, brs).
Etapa 6: Ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-l-metil-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-metil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (170 mg, 0,598 mmol), N-2-piridil-1,2- etanodiamina (123 mg, 0,897 mmol) e trietilamina (0,125 ml,0,897 mmol) em DMSO (2 ml) foi agitada a 100° C. Depois de 4 horas amistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foiremovido pela filtração, lavado com etanol, e secado para produzir o ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-l-metil-4-oxo-7-[2-(2-pmdilamino)etilaminolquinolino-3-carboxílico (142 mg, 59 %) como umsólido amarelo claro.
1H -RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 - 3,52 (5H, m), 3,56 -3,66 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,32 (1H, s), 6,43 - 6,50 (2H, m), 6,71 (1H, t, J -5,8 Hz), 7,20 (2Η, brs), 7,32 - 7,38 (1Η, m), 7,96 (1Η, dd, J = 4,9, 1,2 Hz),8,49 (1Η, s), 15,28 (1Η, brs).
HRESIMS (+): 402,15698 (Calculado para C19H2IFN5O4,402,15698).
Exemplo 22: 5-amino-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
Etapa 1: 3-pentafluorobenzoil-2-(2-fenotilamino)acrilato de
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma solução de 2-hidróxi-4-oxo-4-pentafluorofenil-but-2-enoato de etila (4,95 g, 16,0 mmol) em tolueno (50 ml) e 2-fenotilamina (2,4ml, 19,1 mmol) foi agitada a 70° C. Depois de 1,5 hora, uma solução foiaquecida a 90° C por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Chromatrex NH-DM2035(Fuji Silysia Chemocal Co. Ltd.) Hexano: EtOAc 10: 1 -> CH2Cl2: MeOH =20: 1) para produzir 3-pentafluorobenzoil-2-(2- fenotilamino)acrilato de etila(1,21 g, 18 %) como um sólido marrom escuro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,97(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,78 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,65(1H, s), 7,20 - 7,38 (5H, m), 10,77 (1H, brs).
Etapa 2: 5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)quinolino-2- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma solução de NaH (140 mg, 3,5 mmol, 60 % em óleo) emDMF (20 ml) foi esfriada a 0o C e tratada às gotas com 3-pentafluorobenzoil-2-(2-fenotilamino)acrilato de etila (1,20 g, 2,90 mmol) em DMF (10 ml). Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Amistura de reação foi vertida em água gelada e acidificada até o pH 4 comHCl 2 Μ. A solução resultante foi extraída com EtOAc, e a camada orgânicafoi lavada com água, salmoura, e depois secada. O solvente foi removido e oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 5:1) para produzir 5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)quinolino-2-carboxilato de etila (990 mg, 87 %) como sólido amarelo.
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,87(2H, t, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,44 (1H,s), 6,98 (2H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,19 - 7,28 (3H, m).
Etapa 3: 5,6,8-trifiuoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridil-amino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma solução de 5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)quinolino-2-carboxilato de etila (987 mg, 2,51 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (688 mg, 5,02 mmol) e trietilamina (1,0 ml, 7,17 mmol) emDMSO (25 ml) foi agitada a 70° C. Depois de 30 minutos, a mistura de reaçãofoi vertida em água gelada e a solução resultante foi extraída com EtOAc, e acamada orgânica foi lavada com água, salmoura, e depois secada. O solventefoi removido e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna(Hexano: EtOAc 1: 1) para produzir 5,6,8-trifiuoro-l,4-diidro-4-oxol-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (797mg, 62 %) como sólido amarelo.
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,96(2Η, t, J = 6,7 Hz), 3,70 - 3,84 (4Η, m), 4,34 (2Η, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,73 (1H, brs), 6,33 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,59 - 6,73(2H, m), 6,94 - 6,99 (2H, m), 7,18 - 7,24 (3H, m), 7,40 - 7,44 (1H, m), 8,14(1H, d, J = 3,7 Hz).
Etapa 4: 6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenzilamino)-4-oxo-1 -(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma solução de 5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (672 mg, 1,32mmol) e trietilamina (0,552 ml, 3,96 mmol) e 4-metoxibenzilamina (0,512 ml,3,95 mmol) em DMSO(12 ml) foi agitada a 100° C por 12 horas. A misturade reação foi vertida em água, e depois extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, e secada em Na2SC^ anidro seguidapela remoção de EtOAc. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna (Hexano: EtOAc 1:1) para produzir 6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenzil-amino)-4-oxo-1 -(2-fenotil)-7- [2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (607 mg, 73 %) comoum sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,82(2H, t, J = 6,7 Hz), 3,57 - 3,65 (2H, m), 3,65 - 3,72 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,28- 4,40 (4H, m), 4,53 (2H, dd, J = 6,7, 3,7 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,24(1H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 6,83 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,96 (2H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,18 - 7,23 (3H, m), 7,36 - 742 (1H,m), 8,10 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 10,13 (1H, brs).
Etapa 5: 5-amino-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2- pmdilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma solução de 6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4- metoxibenzil-amino)-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (583 mg, 0,929 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi esfriada a0o C e tratada às gotas com ácido tifluoroacético (2 ml). A mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foidiluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e secada emNa2SO4 anidro seguida pela remoção de CH2Cl2. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 1:1) para produzir5-amino-6,8-difluoro-1,4-diidro-4-oxo-1 -(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (225 mg, 48 %) comoum sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz),2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,65 - 3,80 (4H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38(2H, t, J = 7,3 Hz), 4,76 (1H, brs), 5,59 (1H, brs), 6,22 (1H, s), 6,44 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,53 - 6,65 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 - 7,28 (3H, m),7,38 - 7,45 (1H, m), 8,10 - 8,13 (1H, m).
HRESIMS (+): 508,21852 (Calculado para C27H28F2N5O3, 508,21602).
Exemplo 23: Ácido 5-amino-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 203</formula>Uma solução de 5-amino-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (206mg, 0,406 mmol) e NaOH aq. 1 M (0,8 ml) em EtOH (8 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foidissolvido em água. A solução foi acidificada até o pH 7 com HCl 2 M e oprecipitado resultante foi removido pela filtração, lavado com CH3CN, esecado para produzir 5-amino-6,8-difluoro-l,4- diidro-4-oxo-l-(2-fenotil)-7-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2- carboxílico (183 mg, 94 %) como umsólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz),3,49 (2H, q, J = 4,9 Hz), 3,54 - 3,60 (2H, m), 4,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,87(1H, s), 6,25 (1H, brs), 6,47 - 6,56 (2H, m), 6,95 (1H, brs), 7,03 (2H, d, J =6,7 Hz), 7,12 - 7,27 (5H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 4,9,1,2 Hz).
HRESIMS (+): 480,18397 (Calculado para C25H24F2N5O3,480,19472). Exemplo 24: 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-742-(2-piridilamino)etilamino] quinolino-2-carboxilato de etila
Etapa 1: 2-ciclopropilamino-3-pentafluorobenzoilacrilato deetila
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma solução de 2-hidróxi-4-oxo-4-pentafluorofenil-but-2-enoato de etila (3,00 g, 9,67 mmol) em tolueno (50 ml) e ciclopropilamina(0,8 ml, 11,6 mmol) foi agitada a 60° C. Depois de 4 horas, a mistura foiconcentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna (Chromatrex NH-DM2035 (Fuji SislysiaChemical Co.Ltd.) Hexano:EtOAc 5:1) para produzir 2-ciclopropilamino-3-pentafluorobenzoilacrilato deetila (1,13 g, 34 %) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 - 0,92 (4H, m), 1,39 (3H,t, J = 7,3 Hz), 3,05 - 3,15 (1H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,61 (1H, s),10,52 (1H, brs).
Etapa 2: l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolino-2- carboxilato de Etila
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma solução de NaH (150 mg, 3,75 mmol, 60 % em óleo) emDMF (20 ml) foi esfriada a 0°C e tratada às gotas com 2-ciclopropilamino-3-pentafluorobenzoilacrilato de etila (1,09 g, 3,12 mmol) em DMF (10 ml). Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Amistura de reação foi vertida em água gelada e acidificada até o pH 4 comHCl 2 Μ. A solução resultante foi extraída com EtOAc, e a camada orgânicafoi lavada com água, salmoura, e depois secada. O solvente foi removido e oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 2:1) para produzir l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolino-2-carboxilato de etila (714 mg, 70 %) como um sólido amarelo claro.
'H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 - 0,79 (2H, m), 1,00 - 1,10(2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,93 - 4,00 (1H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,3Hz), 6,53 (1H, s).
Etapa 3: l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridil-amino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolino-2-carboxilato de etila (688 mg, 2,09 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (570 mg, 4,16 mmol) e trietilamina (0,87 ml, 6,24 mmol) emDMSO (20 ml) foi agitada a 70° C. Depois de 1 hora, a mistura de reação foivertida em água gelada e a solução resultante foi extraída com EtOAc, e acamada orgânica foi lavada com água, salmoura, e depois secada. O solventefoi removido e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna(Hexano: EtOAc 1: 1) para produzir l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridil-amino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (773 mg,83 %) como sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,61 - 0,68 (2H, m), 0,94 (2H,q, J = 6,7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 - 3,75 (2H, m), 3,75 - 3,80 (2H,m), 3,83 - 3,92 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,5 Hz),6,40 - 6,48 (2H, m), 6,53 (1H, brs), 6,63 (1H, dd, J = 6,7, 4,9 Hz), 7,38 - 7,44(1H, m), 8,12 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Etapa 4: l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenzilamino)- 4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (705 mg, 1,58mmol) e trietilamina (0,66 ml, 4,74 mmol) e 4-metóxi-benzilamina (0,600 ml,4,62 mmol) em DMSO (15 ml) foi agitada a 100° C por 18 horas. A misturade reação foi vertida em água, e depois extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, e secada em. Na2SO4 anidroseguida pela remoção de EtOAc. O produto bruto foi purificado pelacromatografia de coluna (Hexano:.EtOAc 1: 1) para produzir 1-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4- metoxibenzilamino)-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2- carboxilato de etila (597 mg, 67 %) comoum sólido amorfo laranja.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,57 - 0,65 (2H, m), 0,89 (2H,q, J = 6,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,64 - 3,70(2H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 - 3,87 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,51 (2H,dd, J = 6,1, 3,7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,27 (1H, brs), 6,35 (1H, s), 6,38(1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz),7,22 - 7,27 (5H, m), 7,36 - 7,42 (1H, m), 8,078,11 (1H, m), 9,87 (1H, t, J =6,1 Hz).
Etapa 5: 5-amino-l-cidopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-5-(4-metoxibenzilamino)-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (577 mg, 1,02 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi esfriada a 0oC e tratada às gotas com ácido tifluoroacético (2 ml). A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foidiluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e secada emNa2SO4 anidro, seguida pela remoção de CH2Cl2. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 1:1) para produzir5-amino-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-diidro4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (336 mg, 74 %) comoum sólido amorfo laranja.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 0,60 - 0,67 (2H, m), 0,90(2H, q, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,62 - 3,69 (2H, m), 3,70 - 3,77(2H, m), 3,79 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,4325 (1H, brs), 6,34 (1H, s), 6,37 - 6,49 (3H, m), 6,57 - 6,64 (1H, m), 7,26 (1H, s),8,11 (1H, d, J = 4,9Hz).HRESIMS (+): 444,18873 (Calculado para C22H24F2N5O3,444,18472).
Exemplo 25: ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino) etilamino]quinolino-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução de 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-2-carboxilato de etila (317mg, 0,715 mmol) e NaOH aq. 1 M (1,4 ml) em EtOH (7 ml) foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foidissolvido em água. A solução foi acidificada até o pH 7 com HCl 2 M e oprecipitado resultante foi removido pela filtração, lavado com CH3CN, esecado para produzir o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilainino)etilamino] quinolino-2- carboxílico (246 mg, 83 %)como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55 - 0,63 (2H, m), 0,88(2H, q, J = 6,7 Hz), 3,46 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,51 - 3,58 (2H, m), 3,65 - 3,75(1H, m), 6,02 (1H, s), 6,27 (1H, brs), 6,45 - 6,50 (2H, m), 6,75 (1H, brs), 7,07(2H, brs), 7,34 - 7,40 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 6,1, 1,8 Hz).
HRESIMS (+): 416,15765 (Calculado para C20H20F2N5O3,416,15342).
Exemplo 26: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
Etapa 1: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução agitada de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (2,50 g, 6,79mmol) e iodeto cuproso (389 mg, 2,04 mmol) em THF (70 ml), cloreto demetilmagnésio 3 M em THF (3,40 ml, 10,2 mmol) foi adicionado sobatmosfera de argônio a -78° C. Depois agitada a -78° C por 1 hora e natemperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi vertida em águagelada (300 ml) e HCl concentrado (30 ml) foi adicionado para agitar por 30minutos. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura,secado em MgS04 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 20: 1 -» 5: 1) paraproduzir 1 -ciclopropil-6,7- difluoro-1,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3- carboxilato de etila (1,44 g, 55 %) como um sólidoamarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,47 - 0,51 (1H, m), 0,57 - 0,62(1H, m), 0,70 - 0,79 (2H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3Hz), 3,09 - 3,14 (1H, m), 3,94 (3H, d, J = 1,8 Hz), 4,23 - 4,38 (2H, m),4,51(1H, q, J = 6,1 Hz), 11,92 (1H, brs).
Etapa 2: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma suspensão de l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (1,42 g, 3,69mmol) e dióxido de magnésio (16,1 g, 185 mmol) em CH2Cl2 (80 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas. O catalisador foi removido pelafiltração em Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 5: 1 -> 1: 1) paraproduzir 1 -ciclopropil-6,7- difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (225 mg, 16 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 - 0,69 (2H, m), 1,19 - 1,24(2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,62 (3H, s), 3,64 - 3,69 (1H, m), 4,12 (3H,d, J = 3,1 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz).
Etapa 3: 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-4,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma suspensão de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (200 mg, 0,523mmol) e pó de ferro (175 mg, 3,14 mmol) em AcOH (5 ml) foi agitada a 90°C por 2 horas. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o produtobruto foi extraído com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado aq. e salmoura,secado em MgSO^ O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi secadopara produzir 5-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (200 mg, quant.) como um óleoamarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,62 - 0,66 (2H, m), 1,11-1,17(2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 (3H, s), 3,52 - 3,57 (1H, m), 3,79 (3H,s), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,60 (2H, brs).
Etapa 4: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 210</formula>Uma solução de 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (187 mg, 0,531mmol) e NaOH aq. 1 M (1 ml) em EtOH (3 ml) foi agitada a 50°C por umahora. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foidissolvido em água e HCl 2 M foi adicionado ao pH<3. O precipitadoresultante foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com água e secado paraproduzir o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico (161 mg, 93 %) como um sólido amareloclaro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 - 0,69 (2H, m), 1,04 -1,16 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 - 3,85 (1H, m), 7,42 (2H, brs),14,98 (1H, brs).
Etapa 5: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxo7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico (140 mg, 0,432 mmol),Ν-2-piridil-1,2-etanodiamina (88,9 mg, 0,648 mmol) e trietilamina (0,0903ml, 0,648 mmol) em DMSO (4 ml) foi agitada a 100° C por 2 horas. Àmistura de reação, água e NH4CI foram adicionados para neutralizar e asuspensão foi agitada por 30 minutos. O produto bruto foi extraído comEtOAc, lavado com salmoura, secado em MgS04 e o solvente foi removido avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de camada finapreparativa (Hexano: EtOAc 1: 4) para produzir ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-2-metil-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3- carboxílico (79,9 mg, 42 %) como umsólido amarelo amorfo.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,39 - 0,70 (2Η, m), 0,79 -1,33 (2Η, m), 2,98 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,45 - 3,50 (2H, m), 3,57 - 3,66 (2H,m), 3,69 - 3,74 (1H, m), 6,35 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,45 - 6,48 (2H, m), 6,70(1H, t, J = 5,5 Hz), 6,97 (2H, brs), 7,35 (1H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd,J = 5,5, 1,8 Hz), 16,08 (1H, brs).
HRESIMS (+): 442,18898 (Calculado para C22H24FN5O4,442,18906).
Exemplo 27: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenil-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
Etapa 1: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução agitada de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (3,00 g, 8,15mmol) e iodeto cuproso (467 mg, 2,45 mmol) em THF (80 ml), brometo defenilmagnésio 2 M em THF (6,10 ml, 12,2 mmol) foi adicionado sobatmosfera de argônio a -78° C. Depois de agitada a -78° C por 1 hora e natemperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi vertida em águagelada (400 ml) e HCl concentrado (40 ml) foi adicionado para agitar por 30minutos. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com NaHCOssaturado aq. e salmoura, secada em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc40: 1 —» 10: 1) para produzir l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-2- fenilquinolino-3-carboxilato de etila (3,09 g, 85 %)como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,56 - 0,62 (1H, m), 0,73 - 0,91(3Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7,3 Hz), 3,24 - 3,29 (1Η, m), 3,69 (3Η, d, J = 1,2Hz), 4,21 - 4,32 (2H, m), 5,53 (1H, s), 7,22 - 7,31 (5H, m), 12,20 (1H, brs).
Etapa 2: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-2- fenilquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma suspensão de l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-8-metóxi-5-mtro-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila (2,60 g, 5,82mmol) e dióxido de magnésio (39,0 g, 449 mmol) em CH2Cl2 (60 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 16 horas. O catalisador foi removidopela filtração em Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto brutofoi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 5: 1 —> 1: 1)para produzir l-ciclopropil-6,7- difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila (1,05 g, 41 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,45 - 0,49 (2H, m), 0,69 - 0,74(2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,48 - 3,54 (1H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,315 Hz), 4,19 (311, d, J = 3,1 Hz), 7,47 - 7,56 (5H, m).
Etapa 3: 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo- 2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma suspensão de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila (1,05 g, 2,36mmol) e pó de ferro (793 mg, 14,2 mmol) em AcOH (25 ml) foi agitada a 90°C por 3 horas. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, água foiadicionada e o produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com NaHCO3saturado aq. e salmoura, secado em MgSO4. O solvente foi removido a vácuoe o resíduo foi secado para produzir 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metóxi-4-oxo-2-fenil-l,4-diidro-quinolino-3-carboxilato de etila (1,00 g,quant.) como um sólido amarelo amorfo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,41 - 0,45 (2H, m), 0,62 - 0,68(2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,38 - 3,44 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,01 (2H,q, J = 7,3 Hz), 6,67 (2H, brs), 7,45 - 7,56 (5H, m).
Etapa 4: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2- fenilquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 214</formula>
Uma solução de 5-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxilato de etila (980 mg, 2,36 mmol)e NaOH aq. 1 M (5 ml) em EtOH (15 ml) foi agitada a 50° C por 24 horas.
Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvidoem água e HCl 2 M foi adicionado ao pH<3. O produto bruto foi extraídocom EtOAc, lavado com salmoura, secado em MgSO4 e o solvente foiremovido a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna (Hexano: EtOAc 5: 1 —> 1: 1) para produzir o ácido 5-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenilquinolino3-carboxílico (574 mg, 63 %) como um sólido amarelo amorfo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,39 - 0,48 (2H, m), 0,50 -0,59 (2H, m), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 7,44 - 7,63 (7H, m), 13,19(1H, brs).
Etapa 5: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenil- 7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3- carboxílico<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenilquinolino-3-carboxílico (550 mg, 1,42 mmol),N-2-piridil-l,2-etanodiamina (292 mg, 2,13 mmol) e trietilamina (0,297 ml,2,13 mmol) em DMSO (7 ml) foi agitada a 120° C por 6 horas. À mistura dereação, água e NH4Cl foram adicionados para neutralizar e a suspensão foiagitada por 30 minutos. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado comsalmoura, secado em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 1: 1 -> 1:5) para produzir o ácido 5-amino-l-ciclopropil-6- fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-2-fenil- 7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3- carboxílico (356mg, 50 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,27 - 0,58 (4H, m), 3,22 -3,27 (1H, m), 3,47 - 3,50 (2H, m), 3,56 (3H, m), 3,59 - 3,66 (2H, m), 6,28 -6.32 (1H, m), 6,44 - 6,49 (2H, m), 6,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,03 (2H, brs),7.33 - 7,37 (1H, m), 7,43 - 7,54 (5H, m), 7,95 (1H, dd, J = 5,5, 1,8 Hz), 14,50(1H, brs).
HRESIMS (+): 504,20407 (Calculado para C27H26FN5O4,504,20471).
Exemplo 28: Ácido 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3- carboxílico
Etapa 1: 6-amino-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma mistura de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (5,00 g, 13,5 mmol) ecarbonato de amônio (11,7 g, 122 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada a 90° Cpor 18 horas. Depois a mistura de reação foi vertida em água gelada, oproduto bruto foi extraído com CH2Cl2, lavado com salmoura, secado emMgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi lavado comEtOH e secado para produzir 6-amino-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (2,55 g, 52 %) como umsólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 - 1,02 (2H, m), 1,16 - 1,21(2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 - 4,00 (1H, m), 4,08 (3H, d, J = 2,4Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, brs), 8,53 (1H, s).
Etapa 2: 6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma mistura de nitrito de terc-butila (0,244 ml, 2,06 mmol)e cloreto de cobre (II) (388 mg, 2,74 mmol) em CH3CN (7 ml), 6-amino-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila (500 mg, 1,37 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada no esfriamento com gelo por uma hora e na temperatura ambiente por4 horas. Depois água foi adicionada à mistura de reação, o produto bruto foi20 extraído com CH2Cl2, lavado sucessivamente com HCl 2 M, NaHCO3saturado aq. e salmoura, secado em MgSO4 e o solvente foi removido avácuo. O resíduo foi secado para produzir 6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (520 mg, 99 %)como um sólido amarelo claro.
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,07 (2H, m), 1,21-1,26(2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,01 - 4,07 (1H, m), 4,13 (3H, d, J = 2,4Hz), 4,35 (2Η, q, J = 7,3 Hz), 8,60 (1H, s).
Etapa 3: 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de 6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (240 mg, 0,624 mmol) epó de ferro (209 mg, 3,74 mmol) em AcOH (10 ml) foi agitada a 90° C por 6horas. O catalisador foi removido pela filtração em Celite e o filtrado foiconcentrado a vácuo. Depois água foi adicionada, o produto bruto foi extraídocom EtOAc, lavado sucessivamente com NaHCO3 saturado aq. e salmoura,secado em MgSÜ4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Chromatorex NH-DM2035 (FujiSilysia Chemical Co., Ltd.) Hexano: EtOAc 5: 1 —> 1: 1) para produzir 5-amino-6-cloro-1 -ciclopropil-7-fluoro-1,4-diidro-8-metoxi4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (141 mg, 64 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 - 0,96 (2H, m), 1,13 - 1,18(2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,90 - 3,96 (1H, m), 4,38 (2H,q, J = 7,3 Hz), 8,46 (1H, s).
Etapa 4: Ácido 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (236 mg, 0,665 mmol)e NaOH aq. 1 M (1,06 ml, 1,06 mmol) em EtOH (3 ml) foi agitada a 50° Cpor uma hora. A mistura de reação, água gelada e HCl 2 M foi adicionado aopH<3 e ο precipitado resultante foi coletado pela filtração a vácuo, lavadocom água e secado para produzir ácido 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (204 mg, 94 %)como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,99 - 1,03 (2H, m), 1,06 -1,13 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,09 - 4,14 (1H, m), 8,62 (1H, s), 14,45 (1H, s).
Etapa 5: Acido 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-7-[2-(2-pmdilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 218</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-6-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (180 mg, 0,551 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (113 mg, 0,827 mmol) e trietilamina (0,115 ml,0,827 mmol) em DMSO (5 ml) foi agitada a 100° C por 8 horas. Depois amistura de reação foi vertida em água gelada, AcOH foi adicionado ao pH<3e o precipitado resultante foi coletado pela filtração a vácuo, lavadosucessivamente com água e EtOH quente, secado para produzir ácido 5-amino-6-cloro-1 -ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-742-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico (179 mg, 73 %) como umsólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 - 0,91 (2H, m), 0,97 -1,05 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,48 - 3,52 (2H, m), 3,65 - 3,69 (2H, m), 3,99 -4,04 (1H, m), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,46 - 6,64 (2H, m), 7,38 - 7,52 (2H,m), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz), 8,51 (1H, s), 15,04 (1H, s).
HRESIMS (+): 444,14458 (Calculado para C2IH22ClN5O4,444,14386).
Exemplo 29: Acido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino) etilamino]quinolino-3-carboxílico<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-diidroquinolino-3-carboxílico (300 mg, 1,07 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (221 mg, 1,61 mmol) e trietilamina (0,224 ml, 1,61 mmol) emDMSO (5 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. Depois a mistura de reação foiesfriada até a temperatura ambiente, NH4Cl aq. a 10 % foi adicionado paraneutralizar e a suspensão foi agitada por 30 minutos. O precipitado resultantefoi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e EtOH quente, secadopara produzir ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-quinolino-3-carboxílico (385 mg, 91 %) como umsólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,07 (2H, m), 1,16 -1,21 (2H, m), 3,39 - 3,43 (3H, m), 3,48 - 3,53 (2H, m), 6,45 - 6,49 (3H, m),6,79 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,93 - 7,00 (1H, m), 7,11 (2H, brs), 7,36 (1H, td, J =6,7, 1,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,39 (1H, s), 15,46 (1H, s).
HRESIMS (+): 398,16310 (Calculado para C20H20FN5O3,398,16284).
Exemplo 30: Acido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino 1 quinolino-3- carboxílico
Etapa 1: 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-hidróxi-4-oxoquinolino3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma solução de 8-(benzilóxi)-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (3,00 g, 7,51 mmol) em THF (60ml)-EtOH (10 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica em 10 % de Pd/C(300 mg) na temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador foi removidopela filtração em Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto brutofoi lavado com Hexano e secado para produzir l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-hidróxi-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila (1,10 g, 47 %) comoum sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,02 - 1,11 (4H, m), 1,27(3H, t, J = 7,3 Hz), 4,14 - 4,24 (3H, m), 4,37 (1H, brs), 7,53 (1H, dd, J = 10,4,8,6 Hz), 8,48 (1H, s).
Etapa 2: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-hidróxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (1,10 g, 3,56 mmol), 2-Iodopropano (0,534 ml, 5,34 mmol) e K2CO3 (738 mg, 5,34 mmol) em DMF(10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e a 70° C por 3 horas.
Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertidaem água gelada e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavadocom água e secado para produzir l-ciclopropil-6,7-difluorol,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (611 mg, 49 %) como umsólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,94 - 0,98 (2H, m), 1,06 -1,11 (2H, m), 1,25 - 1,30 (9H, m), 4,03 - 4,08 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,54 - 4,60 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 8,53 (1H, s).
Etapa 3: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-hidróxi-5-nitro-4-oxo-quinolino-3-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (600 mg, 1,71 mmol) emH2SO4 concentrado (5 ml) foi tratada às porções com KNO3 sólido (242 mg,2,39 mmol) a 0o C. Depois da agitada a 0o C por 30 minutos e na temperaturaambiente por 1 hora, a mistura de reação foi vertida em água gelada e oprecipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secadopara produzir 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-hidróxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (393 mg, 65 %) como um sólido marromclaro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 - 1,10 (4H, m), 1,25(3H, t, J = 7,3 Hz), 4,16 - 4,25 (3H, m), 8,52 (1H, s).
Etapa 4: l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma solução de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-hidroxi5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (393 mg, 1,11 mmol), 2-Iodopropano (0,167 ml, 1,67 mmol) e K2CO3 (231 mg, 1,67 mmol) em DMF(5 ml) foi agitada a 80° C por 5 horas. Depois a mistura de reação foi vertidaem água gelada, o produto bruto foi extraído com CH2Cl2, lavado com HC 1M, NaHCO3 saturado aq. e salmoura, secado em MgSO4 e o solvente foiremovido a vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOH quente e secadopara produzir l-ciclopropil-6,7-difluoro-l ,4-diidro-8-isopropóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (237 mg, 54 %) como um sólido amareloclaro.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,93 - 0,98 (2H, m), 1,17 - 1,22(2H, m), 1,33 - 1,42 (9H, m), 3,99 - 4,04 (1H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,3 Hz),4,70 - 4,76 (1H, m), 8,61 (1H, s).
Etapa 5: 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 222</formula>
Uma suspensão de l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-5-nitro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (222 mg, 0,560mmol) e pó de ferro (188 mg, 3,36 mmol) em AcOH (6 ml) foi agitada a 90°C por 5 horas. Depois água foi adicionada, a mistura de reação foi agitada por30 minutos. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com NaHCO3saturado aq. e salmoura, secado em MgSO4 e o solvente foi removido avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano:EtOAc 5: 1 —> 1: 1) para produzir 5-amino-l-ciclo-propil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (141 mg, 69 %)como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,83 - 0,87 (2H, m), 1,08 - 1,13(2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 - 3,95 (1H,m), 4,21 - 4,27 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,85 (2H, brs), 8,45 (1H, s).
Etapa 6: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 222</formula>
Uma solução de 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etila (125 mg, 0,341 mmol) eNaOH aq. 1 M (0,5 ml) em EtOH (1,5 ml) foi agitada a 50° C por uma hora.Depois HCl 2 M foi adicionado à mistura de reação ao pH<3, o produto brutofoi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado em MgSO4 e osolvente foi removido a vácuo. O resíduo foi secado a vácuo para produzirácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8- isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (113 mg, 98 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 - 0,92 (2H, m), 1,03 -1,08 (2H, m), 1,19 (6H, d, J = 6,1 Hz), 4,07 - 4,12 (1H, m), 4,18 - 4,24 (1H,m), 7,59 (2H, brs), 8,61 (1H, s), 14,49 (1H, brs).
Etapa 7: Ácido 5-Amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]quinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 223</formula>
Uma solução de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (100 mg, 0,296 mmol), N-2-piridil-1,2-etanodiamina (60,9 mg, 0,444 mmol) e trietilamina (0,0619 ml,0,444 mmol) em DMSO (3 ml) foi agitada a 100° C por 8 horas. Depois amistura de reação foi vertida em água gelada, NH4Cl foi adicionado e agitadapor 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado pela filtração a vácuo elavado com água. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decamada fina preparativa (Hexano: EtOAc 1: 4) para produzir o ácido 5-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-8-isopropóxi-4-oxo-7-[2-(2-piridilamino)-etilamino]quinolino-3-carboxílico (80,6 mg, 60 %) como umsólido amarelo claro amorfo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 - 0,92 (2H, m), 0,96 -1,11 (2H, m), 1,15 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,54 - 3,58 (2H, m), 3,65 - 3,72 (2H,25 m), 4,02 - 4,12 (2H, m), 6,06 - 6,12 (1H, m), 6,53 - 6,56 (2H, m), 6,75 (1H, t,J = 5,5 Hz), 7,17 (2H, brs), 7,43 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J =5,5, 1,8 Hz), 8,51 (1Η, s), 15,20 (1Η, brs).
HRESIMS (+): 456,20433 (Calculado para C23H26FN5O4,456,20471).
Exemplo 31: Acido 10-amino-ll-fluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo- 12-[2-(2-piridilamino)etilamino]-9H-pirido[l ,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8- carboxílico
Etapa 1: 3-(4-hidroxibutilamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato de Etila
<formula>formula see original document page 224</formula>
Uma mistura de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoílacetato de etila (2,6410 g, 10,0 mmol), Ac2O (2,36 ml, 25,0 mmol) e ortoformiato de trietila (2,49 ml,15,0 mmol) foi agitada a 130° C por 3 horas. A mistura foi concentrada avácuo e secada sob alto vácuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOH (50ml) e 4-amino-l-butanol (0,972 ml, 10,5 mmol) foi adicionado. Depois deagitada na temperatura ambiente por 17 horas, a mistura foi concentrada a15 vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Hexano:-EtOAc 2: 1—» 1: 2) para produzir 3-(4-hidroxibutilamino)-2-(2,3,4,5-tetraftuorobenzoil)acrilato de etila (3,53 g, 97 %) como um sólido amareloclaro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H χ 1/5, t, J = 7,3 Hz),20 1,10 (3H χ 4/5, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,49 (1H, m), 1,65 - 1,71 (2H, m), 1,76 -1,86 (2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,69 - 3,78 (2H, m), 4,02 (2H χ 1/5, q, J =7,3 Hz), 4,06 (2H χ 4/5, q, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,01 (1H χ 4/5, m), 7,06 - 7,26(1H χ 1/5, m), 8,10 - 8,15 (1H, m), 9,49 - 9,66 (1H χ 1/5, m), 10,87 - 11,07(1H χ 4/5, m).
Etapa 2: 1 l,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma mistura de 3-(4-hidroxibutilamino)-2-(2,3,4,5-tetra-fluorobenzoil)acrilato de etila (3,00 g, 8,26 mmol) e K2CO3 (2,39 g, 17,3mmol) em DMF (40 ml) foi agitada no refluxo por 3 horas. Depois a misturade reação foi vertida em HCl 1 M, EtOAc foi adicionado e a mistura foiagitada por 30 minutos. O precipitado resultante foi removido pela filtração avácuo, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura,secada em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (Hexano: EtOAc 1:1 —> EtOAc) paraproduzir ll,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9Hpirido[l,2,3-fg] 1,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (457 mg, 17 %) como um sólidoamarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,51 - 1,68 (2H, m), 1,93 - 2,19 (2H, m), 4,06 - 4,19 (1H, m), 4,22 (2H, q, J =7,3 Hz), 4,26 - 4,40 (1H, m), 4,42 - 4,62 (1H, m), 5,04 - 5,23 (1H, m), 7,92(1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 8,57 (1H, s).
Etapa 3: 11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-10-nitro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3- fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma solução de ll,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (450 mg, 1,39mmol) em H2SO4 concentrado (7 ml) foi tratada às porções a 0o C com KNO3sólido (197 mg, 1,95 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente por 50horas, a mistura de reação foi vertida em água gelada e o precipitadoresultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secado para produzir11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-10-nitro-9-oxo-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (327 mg, 64 %) como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,58 - 1,69 (2H, m), 1,93 - 2,20 (2H, m), 4,16 - 4,27 (3H, m), 4,31 - 4,45 (1H,m), 4,48 - 4,66 (1H, m), 5,00 - 5,27 (1H, m), 8,65 (1H, s).
Etapa 4: 10-amino-ll,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido-[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 226</formula>
Uma suspensão de 11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-10-nitro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (310 mg,0,842 mmol) e pó de ferro (282 mg, 5,05 mmol) em AcOH (8 ml) foi agitadaa 90° C por 3 horas. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, HCl1 M foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. O produto bruto foiextraído com EtOAc, lavado com NaHCOs saturado aq. e salmoura, secadoem MgSÜ4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi secado paraproduzir 10-amino-l l,12-difluoro-2,3,4,5- tetraidro-9-oxo-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (239 mg, 84 %) como um sólidoamarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,52 - 1,62 (2H, m), 1,87 - 2,01 (1H, m), 2,02 - 2,16 (1H, m), 3,90 - 3,98 (1H,m), 4,12 - 4,24 (3H, m), 4,28 - 4,40 (1H, m), 5,07 - 5,19 (1H, m), 7,56 - 8,02(2H, m), 8,36 (1H, s).
Etapa 5: Ácido 10-Amino-11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8- carboxílico<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma mistura de 10-amino-11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxilato de etila (220 mg,0650 mmol) e NaOH aq. 1 M (2 ml) em EtOH (4 ml) foi agitada a 50°C por3 horas. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foidissolvido em água e HCl 2 M foi adicionado ao pH<3. O precipitadoresultante foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com água e secado paraproduzir ácido 10-amino-11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[l,2,3-fg]-l,6-benzoxazocino-8-carboxílico (189 mg, 94 %) como umsólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 1,64 (2H, m), 1,92 -2,04 (1H, m), 2,06 - 2,19 (1H, m), 3,91 - 4,03 (1H, m), 4,32 - 4,47 (2H, m),5,18 - 5,30 (1H, m), 7,70 (2H, brs), 8,74 (1H, s), 14,72 (1H, brs).
Etapa 6: Ácido 10-amino-l l-fluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-12-[2-(2-piridilamino)etilaminol-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8-carboxílico
<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma solução de ácido 10-amino-11,12-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8-carboxílico (170mg, 0,548 mmol), N-2-piridil-l,2-etanodiamina (113 mg, 0,822 mmol) etrietilamina (0,115 ml, 0,822 mmol) em DMSO (5 ml) foi agitada a 100°Cpor 8 horas. A mistura de reação foi vertida em NH4CI saturado aq. e agitadapor 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavadocom água, e dissolvido em CH2Cl2-EtOH (3:1). Depois o precipitadoinsolúvel foi removido pela filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e oprecipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com EtOH e secadopara produzir ácido 10-amino-ll-fluoro-2,3,4,5-tetraidro-9-oxo-12-[2-(2-piridilamino)etilamino]-9H-pirido[ 1,2,3-fg]-1,6-benzoxazocino-8- carboxílico(179 mg, 76 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,41 - 1,55 (2H, m), 1,92 -2,03 (1H, m), 2,03 - 2,16 (1H, m), 3,44 - 3,48 (2H, m), 3,55 - 3,65 (2H, m),3,71 - 3,79 (1H, m), 4,08 - 4,15 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 14,1, 6,7 Hz), 5,16(1H, td, J = 12,8, 3,7 Hz), 6,25 - 6,32 (1H, m), 6,44 - 6,48 (2H, m), 6,69 (1H,t, J = 5,5 Hz), 7,21 (2H, brs), 7,35 (1H, td, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J =4,9, 1,2 Hz), 8,48 (1H, s), 15,33 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428,17779 (Calculado para C2IH22FN5O4,428,17341).
Exemplo 32: Ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino-3-quinolinocarboxílico
Etapa 1: 5,6,7-trifluro-4-hidróxi-3-quinolinocarboxilato deetila
<formula>formula see original document page 228</formula>
Uma mistura de 3,4,5-trifluoroanilina (5,00 g, 34,0 mmol) eetoximetilenomalonato de dietila (5,00 ml, 34,0 mmol) foi agitada a 120° Cpor uma hora. Depois de esfriar, éter diisopropílico foi adicionado à misturade reação e precipitados resultantes foram coletados pela filtração para dar[[(3,4,5-trifluorofenil)amino]metileno]malonato de dietila (8,02 g, 74 %)como um pó branco.
Uma mistura de [[(3,4,5-trifluorofenil)amino]metileno]-malonato de dietila (7,83 g, 23,1 mmol) e éter difenílico (20 ml) foi agitada a250° C por uma hora. Depois de esfriar, os precipitados resultantes foramcoletados pela filtração. Os precipitados filtrados foram colocados emsuspensão em hexano, e depois filtrados para dar 5,6,7-trifluro-4-hidróxi-3-quinolinocarboxilato de etila (6,27 g, 94 %) como um pó amarelo claro.
RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz,), 420(2H, q, J = 7,3 Hz), 7,42 - 7,46 (1H, m), 8,52 (1H, s), 12,4 (1H, brs).
Etapa 2: 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolino-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de 5,6,7-trifluro-4-hidróxi-3-quinolino-carboxilato de etila (2,00 g, 7,37 mmol), K2CO3 (3,06 g, 22,1 mmol) ebrometo de 2-feniletila (1,50 ml, 11,1 mmol) em DMF (16 ml) foi agitada a90° C por 27 horas e concentrada a vácuo. Depois da diluição do resíduo comCHCl3, a mistura foi lavada com água, secada em Na2S04 anidro, filtrada, econcentrada a vácuo. A cromatografia por vaporização instantânea do resíduo(EtOAc: MeOH 10: 1) deu 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolinocarboxilato de etila (913 mg, 33 %) como um pó amarelo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,13(2H, t, J = 7,3 Hz), 4,28 - 4,35 (4H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 11,6, 6,1, 2,4 Hz),7,06 - 7,08 (2H, m), 7,27 - 7,34 (3H, m), 8,02 (1H, s).
Etapa 3: 5-benzilamino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3- quinolinocarboxilato de etilaUma suspensão de 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolinocarboxilato de etila (891 mg, 2,37 mmol), benzilamina(285 μΐ, 2,61 mmol), e trietilamina (991 μΐ, 7,11 mmol) em tolueno (16 ml)foi aquecida a 100° C por 1,5 horas, aquecida sob refluxo por 1 hora econcentrada a vácuo. Depois da diluição do resíduo com CHCI3, a mistura foilavada com água, secada em Na2SO4, anidro filtrada, e depois concentrada avácuo. A recristalização do resíduo a partir do EtOH deu 5-benzilarnino-6,7-drifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolinocarboxilato de etila (941mg, 86 %) como um pó amarelo claro.
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,31 (311, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H,t, J = 7,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,30 (1H, dd,J= 12,2, 6,1 Hz), 7,07 - 7,10 (2H, m), 7,22 - 7,39 (10H, m), 7,88 (1H, s), 11,2(1H, brs).
Etapa 4: 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3- quinolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma suspensão de 5-benzilamino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolinocarboxilato de etila (700 mg, 1,51 mmol) emuma mistura de EtOH (2 ml) e AcOH (2 ml), foi adicionado Pd-C a 10 %(70,0 mg), a mistura toda foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas sobatmosfera H2 (1 atm). Depois os materiais insolúveis foram separados porfiltração, o filtrado foi concentrado a vácuo. A uma solução do resíduo emAcOH (2 ml), uma suspensão de Pd-C a 10 % (70 mg) em AcOH (2 ml) foiadicionada, a mistura toda foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas5 sob atmosfera de H2 (1 atm). Depois os materiais insolúveis foram separadospor filtração e lavados com DMF, o filtrado e as lavagens combinadas foramconcentradas a vácuo. A trituração do resíduo com EtOH deu 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3-quinolinocarboxilato de etila (499mg, 89 %) como pó marrom claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,12(3H, t, J = 7,3 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,35 (1H,dd, J = 12,2, 6,1 Hz), 7,08 - 7,10 (2H, m), 7,26 - 7,34 (3H, m), 7,93 (1H, s).
Etapa 5: Ácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)-3- quinolino carboxílico
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma suspensão de 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)- -3-quinolinocarboxilato (458 mg, 1,21 mmol) em uma mistura deAcOH (1,8 ml) e água (1,5 ml), foi adicionado H2SO4 (0,3 ml), a mistura todafoi aquecida sob refluxo por uma hora. A mistura de reação foi vertida emágua gelada e os precipitados resultantes foram coletados pela filtração: Os20 precipitados filtrados foram colocados em suspensão em água, filtrada, esecados a vácuo para dar ácido5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)--3-quinolinocarboxílico 401 mg, 95 %) como um pó amarelo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz),4,63 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,10-7,21 (4H, m), 7,24 - 7,27 (2H, m), 7,87 (2H,25 br), 8,52 (1H, s), 14,6 (1H, s).Etapa 6: Ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-femletil)-7-[2-(2-pmdilamino)etilamino]-3-quinolinocarboxílico
<formula>formula see original document page 232</formula>
Uma suspensão de ácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-feniletil)- - 3-quinolinocarboxílico (101 mg, 0,292 mmol), 2-(2-piridilamino)etilamina (60,2 mg, 0,436 mmol), e trietilamina (60,7 μΐ, 0,435mmol) em DMSO (1,5 ml) foi agitada a 100° C por 3 horas. A mistura dereação foi vertida em água gelada e os precipitados resultantes foramcoletados pela filtração. A recristalização dos precipitados filtrados a partir deCH2Cl2-EtOOH deu ácido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2- feniletil)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-3-quinolinocarboxílico (103 mg, 76 %) comoum pó marrom claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz),3,44 - 3,54 (4H, m), 4,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,19 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,43 -6,48 (2H, m), 6,78 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,94 (1H, br), 7,11 - 7,24 (7H, m), 7,33- 7,37 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J = 5,5, 1,2 Hz), 8,34 (1H, s), 15,4 (1H, s).
HREIMS (+): 464,19140 (calculado para C25H25FN5O3,462,19414).
Exemplo 33: Ácido (3S)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6- carboxílico
Etapa 1: 3-[(2S)-l-hidróxi-3-fenilprop-2-ilamino]-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)acrilato de etila<formula>formula see original document page 233</formula>
Uma mistura de (2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)acetato de etila(2,01 g, 7,09 mmol), ortoformiato de trietila (2,40 ml, 14,4 mmol), e anidridoacético (2,0 ml) foi aquecida sob refluxo por 4,5 horas e concentrada a vácuo.
A uma solução do resíduo em tolueno (10 ml), foi adicionada uma solução deL-fenilalaninol (1,18 g, 7,80 mmol) em tolueno (10 ml) às gotas sobesfriamento com gelo, a mistura toda foi deixada agitar por 2 dias econcentrada a vácuo. A cromatografia por vaporização instantânea do resíduo(henxano: EtOAc 1: 1) deu 3-[(2S)-l-hidróxi-3-fenilprop-2-ilamino]-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)acrilato de etila (2,13 g, 67 %) como um óleoamarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80(1H, t, J = 4,9 Hz), 2,92 - 3,08 (2H, m), 3,68 - 4,04 (5H, m), 7,18 - 7,20 (2H,m), 7,29 - 7,36 (3H, m), 7,96 (1H, d, J = 14,1 Hz), 11,1 (1H, br).
[a] d25 -195° (c 0,708, CHCl3).
Etapa 2: (3S)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7Hpirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma suspensão de NaH (dispersão em óleo mineral a 60 %,397 mg, 9,92 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionada solução de 3-[(2S)-l-hidróxi-3 -fenilprop-2-ilamino]-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoil)acrilato deetila (2,00 g, 4,51 mmol) em DMF (5 ml), a mistura toda foi agitada a 90° Cpor 3 horas e concentrada a vácuo. Depois da adição da água ao resíduo, osprecipitados resultantes foram coletados pela filtração. Os precipitadosfiltrados foram colocados em suspensão em água, filtrados, e secados a vácuo.A trituração dos precipitados com CH2Cl2-EtOH deu (3S)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-enzoxazine-6-carboxilato de etila (468 mg, 26 %) como um pó amarelo claro.
1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 -3,17 (2H, m), 4,25 - 4,33 (4H, m), 4,58 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,09 - 7,11 (2H,m), 7,28 - 7,37 (311, m), 7,79 (1H, s).
[a] d26 - 181° (c 0,704, CHCl3).
Etapa 3: (3S)-8-Benzilamino-9,10-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3- fenilmetil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 234</formula>
Uma mistura de (3S)-8,9,10-trifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (400mg, 0,992 mmol), benzilamina (119 μΐ, 1,09 mmol), e trietilamina (415 μΐ,2,98 mmol) em tolueno (8 ml) foi aquecida sob refluxo por 48 horas econcentrada a vácuo. A cromatografia por vaporização instantânea do resíduo(EtOAc) deu (3S)-8-benzilamino-9,10-drifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido [l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (305 mg,63 %) como um produto amarelo amorfo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 -3,14 (2H, m), 4,10 - 4,32 (4H, m), 4,44 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,65 (2H, dd, J =6,7, 3,7 Hz), 7,09 - 7,11 (2H, m), 7,21 - 7,39 (8H, m), 7,67 (1H, s), 10,3 (1H,br).[α] d26-160° (c0,753, CHCl3).
Etapa 4: (3S)-8-Amino-9,10-difiuoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido[l ,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma suspensão de (3 S)-8-benzilamino-9,10-drifluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pmdo[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilatode etila (253 mg, 0,515 mmol) em uma mistura de EtOH (2 ml) e AcOH (2ml), foi adicionado Pd-C a 10 % (25,0 mg), a mistura toda foi agitada natemperatura ambiente por 4 horas sob atmosfera de H2 (1 atm). Depois osmateriais insolúveis foram separados por filtração, o filtrado foi concentrado avácuo. A uma solução do resíduo em uma mistura de EtOH (1 ml) e AcOH (1ml), uma suspensão de Pd-C a 10 % (28,0 mg) em uma mistura de EtOH (1ml) e AcOH (1 ml) foi adicionado, a mistura toda foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas sob atmosfera de H2 (1 atm). Depois os materiaisinsolúveis foram separados por filtração e lavado com DMF, o filtrado e aslavagens combinadas foram concentradas a vácuo. A trituração do resíduocom EtOH deu (3 S)- -8-Amino-9,10-difluoro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (124 mg, 60 %) como pómarrom claro.
1RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 -3,16 (2H, m), 4,13 - 4,49 (5H, m), 6,65 (2H, br), 7,10 - 7,12 (2H, m), 7,29 -7,36 (3H,m), 7,71 (1H, s).
[a] d26 -224° (c 0,701, CHCl3).
Etapa 5: Acido (3S)-8-amino-9,10-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-metil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico<formula>formula see original document page 236</formula>
A uma suspensão de (3S)-8-amino-9,10-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirído[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila(100 mg, 0,250 mmol) em uma mistura de AcOH (0,6 ml) e água (0,5 ml), foiadicionado H2SO4 (0,1 ml), a mistura toda foi aquecida sob refluxo por 3horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e os precipitadosresultantes foram coletados pela filtração. Os precipitados filtrados foramcolocados em suspensão em água, filtrados, e secados a vácuo para dar oácido (3 S)-8-amino-9,10-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenil-metil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxílico (88,0 mg, 95 %) como um póamarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 2,99 (1H, dd, J = 13,4, 8,6Hz), 3,10 (2H, dd, J = 13,4, 7,3 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 11,6, 2,4 Hz), 4,46 (1H,d, J = 11,0 Hz), 4,98 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,15 - 7,31 (5H, m), 8,33 (1H, s),14,6 (1H, s).
[a] d26 -204° (c 0,310, CHCl3).
Etapa 6: Acido (3S)-8-Amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 236</formula>
Uma mistura de ácido (3S)-8-Amino-9,10-difluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico (76,9mg, 0,207 mmol), 2-(2-piridilamino)etilamina (41,8 mg, 0,303 mmol), etrietilamina (42,1 μΐ, 0,302 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi agitada a 100° Cpor 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e os precipitadosresultantes foram coletados pela filtração. A recristalização dos precipitadosfiltrados a partir de CH2Cl2-EtOH deu o ácido (3S)-8-amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-fenilmetil-10-[2-(2-piridil-amino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l ,4-benzoxazino-6- carboxílico (55,4 mg, 55 %) como um pó amarelo.
1RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,98 - 3,09 (2H, m), 3,71 (2H, br),3,82 (2H, br), 3,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,33 (1H, d,J = 11,0 Hz), 4,71 (1H, br), 5,75 (1H, br), 6,25 (2H, br), 6,44 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,60 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,31 - 7,43 (4H, m), 8,07 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J = 5,5, 1,5 Hz), 15,1 (1H, s).
HRESIMS (+): 490,19342 (calculado para C26H25FN5O4,490,18906).
[a] d27 -204° (c 0,313, CHCl3).
Exemplo 34: Ácido (3R)-8-Amino-9-fluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l ,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6- carboxílico
Etapa 1: (3R)-9,10-Difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-8-nitro-7-oxo-7Hpirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de (3R)-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (500 mg,1,53 mmol) em H2SO4 (5,0 ml), foi adicionado KNO3 (216 mg, 2,14 mmol)sob esfriamento com gelo, a mistura toda foi agitada sob esfriamento comgelo por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e osprecipitados resultantes foram coletados pela filtração. Os precipitadosfiltrados foram lavados com água, e secados a vácuo para dar (3R)- 9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-8-nitro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (453 mg, 80 %) como um pó marrom claro.
1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,18 -4,29 (2H, m), 4,53 - 4,58 (1H, m), 4,67 - 4,96 (3H, m), 5,15 - 5,23 (1H, m),8,73 (1H, s).
Etapa 2: (3R)- 8-amino-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução de (3R)- 9,10-difluoro-3-fluorometil-8-nitro-7-oxo-7Hpirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (357 mg,0,959 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado Pd-C a 10 % (44,5 mg), amistura toda foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas sob atmosferade H2 (1 atm). Depois os materiais insolúveis foram separados por filtração, ofiltrado foi concentrado a vácuo. A trituração do resíduo com EtOH (5 ml) a50° C deu (3R)-8-amino-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila (286 mg, 87 %) comoum pó marrom.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),4,14 - 4,26 (3H, m), 4,54 - 4,98 (4H, m), 7,38 (2H, br), 8,43 (1H, s).
Etapa 3: Ácido (3R)-8-Amino-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 238</formula>Uma suspensão de (3R)-8-amino-9,10-difluoro-3-fluoro-metil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etila(270 mg, 0,789 mmol) em uma mistura de H2S04-H20-Ac0H (1: 5: 6, 3 ml)foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em águagelada e os precipitados resultantes foram coletados pela filtração. Osprecipitados filtrados foram lavado com água, e secados a vácuo para dar oácido (3R)-8-amino-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico (237 mg, 96 %) como um póamarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 4,27 - 4,32 (1H, m), 4,58 -5,19 (4H, m), 7,31 (2H, br), 8,80 (1H, s), 14,6 (1H, s).
Etapa 4: Acido (3R)-8-Ainino-9-fluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-l 0-[2-(2-piridilamino)etilaminol-7H-pirido[l ,2,3-de] -1,4-benzoxazino-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 239</formula>
Uma mistura de ácido (3R)-8-amino-9,10-difluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico (200 mg, 0,636 mmol), 2-(2-piridilamino)etilamina (131 mg,0,955 mmol), e trietilamina (0,13 ml, 0,933 mmol) em DMSO (2,0 ml) foiagitada a 120° C por 2 horas. Depois da diluição da mistura de reação comMeOH a 10 % em CHCl3, a mistura toda foi lavado com água e a lavagem foiextraída com MeOH a 10 % em CHCl3 três vezes. A camada orgânicacombinada e os extratos foram lavados com água, secados em Na2SO4 anidro,filtrados, e concentrados a vácuo. A cromatografia por vaporizaçãoinstantânea do resíduo (MeOH a 10 % em CHCI3) deu o ácido (3R)-8-amino-9-fluoro-3-fluorometil-2,3-diidro-7-oxo-10-[2-(2-piridilamino)etilamino]-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazino-6- carboxílico (184 mg, 67 %) como um póamarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,46 (2H, m), 3,57 -3,64 (2H, m), 4,09 - 4,14 (1H, m), 4,50 - 5,03 (4H, m), 6,36 (1H, br), 6,44 -6,48 (2H, m), 6,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,88 (2H, br), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,94- 7,95 (1H, m), 8,54 (1H, s), 15,2 (1H, s).
[a] d27-86,3° (c 0,501, DMSO).Exemplo 35: Ácido5-amino-6-fluoro-1.4-diidro-4-oxo-1 -(tetraidropiran-4-ν 1V 7-Γ2-Γ 2-piridilamino)etilamino1-3-quinolinocarboxílico
Etapa 1: 4-(3,4,5-Trifluorofenil)aminotetraidropirano
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma mistura de 3,4,5-trifluoroanilina (3,70 g, 25,1 mmol),tetraidro-4H-piran-4-ona (2,52 g, 25,1 mmol), e ácido benzóico (3,07 g, 25,1mmol), foi adicionado NaBH4 sódico (0,95 g, 25,1 mmol), a mistura toda foiagitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Depois de extinguir a misturade reação com NaOH aq. 1 M sob esfriamento com gelo, a mistura toda foiextraída com Et20. O extrato foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4anidro, filtrado, e concentrado a vácuo. A cromatografia por vaporizaçãoinstantânea do resíduo (hexano: EtOAc = 3: 2) deu 4-(3,4,5-trifluorofenil)aminotetraidropirano (2,40 g, 41 %) como um pó branco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 - 1,51 (2H, m), 1,98 - 2,02(2H, m), 3,32 - 339 (1H, m), 3,50 (2H, dt, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,57 (1H, br),4,00 (2H, dt, J = 11,6, 3,1 Hz), 6,11 - 6,19 (2H, m).
Etapa 2: [[N-(3,4,5-trifluorofenil)-N-(tetraidropiran-4-il)amino]-metileno]malonato de dietila<formula>formula see original document page 241</formula>
Uma mistura de 4-(3,4,5-trifluorofenil)aminotetraidropirano(500 mg, 2,16 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (0,32 ml, 2,16mmol) foi agitada a 120° C por 24 horas. A cromatografia por vaporizaçãoinstantânea da mistura de reação (hexano: EtOAc 2:3) deu [[N-(3,4,5-trifluorofenil)-N-(tetraidropian-4-il)amino]metileno]malonato de dietila (429mg, 49 %) como um óleo amarelo claro.
1RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,73 - 1,91 (4H, m), 3,39 (2H, dt, J = 11,6, 1,8 Hz), 3,58 - 3,66(1H, m), 3,72 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,05 (2H, dd, J= 11,6, 4,3 Hz), 4,17 (2H, q,10 J = 7,3 Hz), 6,77 - 6,86 (2H, m), 7,62 (1H, s).
Etapa 3: 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3- quinolinocarboxilato de Etila
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma mistura de pentóxido de fósforo (2,95 g, 20,8 mmol) eácido fosfórico (5,91 g, 41,6 mmol), foi adicionado [[N-(3,4,5-trifluorofenil)-15 N-(tetraidropian-4-il)amino]metileno]malonato de dietila (405 mg, 1,01mmol) foi adicionado a 135°C, a mistura toda foi agitada a 140° C por 30minutos. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura toda foi extraídacom CHCl3 (4x5 ml), e depois MeOH a 10 % em CHCl3 (2x5 ml). Osextratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2S04anidro, filtrados, e concentrados a vácuo. A cromatografia por vaporizaçãoinstantânea do resíduo (EtOAc: MeOH 10:1) deu 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila (110 mg 38 %)como um pó branco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,05 -2,20 (4H, m), 3,65 (2H, dt, J = 11,6, 1,8 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11,6, 4,3 Hz),4,36 - 4,46 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J= 11,6, 6,1, 1,8 Hz), 8,54 (1H, s).
Etapa 4: 5-benzilamino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 242</formula>
Uma suspensão de 5,6,7-trifluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetrahidopiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato (95,0 mg, 0,267 mmol),benzilamina (0,032 ml, 0,292 mmol) e trietilamina (0,11 ml, 0,789 mmol) emtolueno (2 ml) foi aquecida a 100° C por 2 horas. A mistura de reação foivertida em água e a mistura toda foi extraída com CHCI3 duas vezes. Osextratos combinados foram secados em Na2S04 anidro, filtrados, e depoisconcentrados a vácuo. A cromatografia por vaporização instantânea doresíduo (hexano: EtOAc =1:1) deu 5-benzilamino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila (117 mg, 99 %)como um pó amarelo claro.
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,05 -2,10 (4H, m), 3,59 - 3,65 (2H, m), 4,19 - 4,23 (2H, m), 4,31 - 4,42 (3H, m),4,71 - 4,74 (2H, m), 6,34 (1H, dd, J = 12,8, 6,1), 7,21 - 7,38 (5H, m), 8,43(1Η, s), 11,2(1H, br).
Etapa 5: 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma suspensão de 5-benzilamino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila (112 mg, 0,252mmol) em AcOH (5 ml), foi adicionado Pd-C a 10 % (11,2 mg), a misturatoda foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas sob atmosfera de H2 (1atm). Depois os materiais insolúveis foram separados por filtração, o filtradofoi concentrado a vácuo. A cromatografia por vaporização instantânea doresíduo (EtOAc) deu 5-amino-6,7-difluoro-1,4-diidro-4-oxo-1 -(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila (76,5 mg, 86 %) como pó amarelo claro.
1RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,05 -2,12 (4H, m), 3,60 - 3,66 (2H, m), 4,20 - 4,43 (3H, m), 6,40 (1H, dd, J = 12,8,6,1 Hz), 8,48 (1H, s).
Etapa 6: Ácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxílico
<formula>formula see original document page 243</formula>
Uma suspensão de 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxilato de etila (70,0 mg, 0,199 mmol)em uma mistura de H2SO4/H2O/ACOH (1: 5: 6, 3 ml) foi aquecida sob refluxopor uma hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e osprecipitados resultantes foram coletados pela filtração. Os precipitadosfiltrados foram lavados com água, e secados a vácuo para dar o ácido 5-amino-6,7-difluoro-1,4-diidro-4-oxo-1 -(tetraidropiran-4-il)-3 -quinolinocarboxílico (51,8 mg, 80 %) como um pó amarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,94 - 2,01 (4H, m), 3,62 -3,68 (2H, m), 3,96 - 3,99 (2Η, m), 4,83 - 4,91 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 13,5,6,1 Hz), 8,65 (1H, s), 14,7 (1H, s).
Etapa 7: Acido 5-amino-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-3-quinolinocarboxílico
<formula>formula see original document page 244</formula>
Uma mistura de ácido 5-amino-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-3-quinolinocarboxílico (45,0 mg, 0,139 mmol), 2-(2-piridilamino)etilamina (29,0 mg, 0,211 mmol), e trietilamina (0,029 ml, 0,209mmol) em DMSO (1,0 ml) foi agitada a 120° C por 3 horas. Depois dadiluição da mistura de reação com MeOH a 10 % em CHCl3, a mistura todafoi lavada com água, e a lavagem foi extraída com MeOH a 10 % em CHCl3duas vezes. A camada orgânica combinada e os extratos foram lavados comágua, secados em Na2S04 anidro, filtrados, e concentrados a vácuo. Acromatografia por vaporização instantânea do resíduo (MeOH a 10 % emCHC13) deu o ácido 5-amino-6-fiuoro-l,4-diidro-4-oxo-l-(tetraidropiran-4-il)-7-[2-(2-piridilamino)etilamino]-3-quinolino carboxílico (54,0 mg, 88 %)como um pó branco.
1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 - 2,02 (4H, m), 3,40 -3,60 (6H, m), 3,94 - 3,98 (2H, m), 4,71 - 4,78 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 6,7Hz), 6,46 - 6,51 (2Η, m), 6,75 (1Η, t, J = 6,1 Hz), 6,94 (1Η, br), 7,20 (1H, br),7,34 - 7,38 (1H, m), 7,98 - 7,99 (1H, m), 8,47 (1H, s), 15,5 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 442 (M+H).
Exemplo 36: Preparação de (S)-8-amino-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-3,7-diidro-2H- [ 1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma suspensão de a (1 g, 3,07 mmol) em uma mistura deágua/metanol v/v (15 ml/15ml) foram adicionados 8 equivalentes dehidrossulfito de sódio (Na2S204, 24,6 mmol, 4,3 g). A suspensão foirefluxada por 5 a 8 horas até que todo o material de partida tenhadesaparecido. Na conclusão, a mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente e 50 ml da água foram adicionados. Depois de 20 minutos, o sólidoamarelo claro b foi coletado pela filtração e lavado com água. O sólido foisecado sob vácuo para dar 725 mg (80 % rendimento) do B (95 % puro) que éusado sem outra purificação na etapa seguinte.
Vários outros compostos foram preparados usandoprocedimentos similares sintéticos àqueles descritos nos Exemplos acima oumodificações de rotina destes. Os compostos exemplares com seus dados deatividade biológica são listados nas Tabelas 1 e 2. Os dados de espectroscopiade massa de baixa resolução para certos compostos são fornecidos abaixo:
I. 7-(3-(lH-imidazol-l-il)propilamino)-5-amino-6,8-difluoro-1 -fenotilquinolin-4( 1 H)-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>MS (EP) m/z: 424 (M+ + 1). (Calculado para C23H23F2N5O,423,19)
II. Acido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-8-metóxi-7-(2-(naftalen-1 -ilamino)etilamino)-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3 - carboxílico
<formula>formula see original document page 246</formula>
MS (EP) m/z: 477 (M+ + 1). (Calculado para C26H25FN4O4,476,5)
III. Acido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-8-metóxi-4-oxo-7-(2-(piridin-2- ilamino)etilamino)-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 246</formula>
MS (EP) m/z: 428 (M+ + 1). (Calculado para C2IH22FN5O4,427,4)
IV. Acido 8-amino-9-fluoro-3,3-dimetil-7-oxo-10-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)-3,7-diidro-2H-[ 1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 246</formula>
MS (EP) m/z: 428 (Mf + 1). (Calculado para C2IH22FN5O4,427,43)
V. Ácido (S)-8-amino-9-íuoro-3-metil-7-oxo-10-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)-3,7-diidro-2H- [1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxílico<formula>formula see original document page 247</formula>
MS (EP) m/z: 414 (M+ + 1). (Calculado para C20H20FN5O4,413,15)
VI. Ácido (R)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)-3,7-diidro-2H-[1,4] oxazino [2,3,4-ij] quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 247</formula>
MS (EP) m/z: 414 (M+ + 1). (Calculado para C20H20FN5O4, 413,40)
VII. Ácido 10-(3-(lH-imidazol-l-il)propilamino)-8-amino-9-fluoro-3,3-dimetil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[ 1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 247</formula>
MS (EP) m/z: 416 (M+ + 1). (Calculado para C20H22FN5O4, 415,40)
VIII. Ácido (S)-10-(3 -(1 Η-benzo [d] imidazol-1-il)propilamino)-8-amino-9-fluoro-3-isobutil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 247</formula>
MS (EP) m/z: 494 (Mf + 1). (Calculado para C26H28FN5O4, 493,21)
IX. Ácido (S)-10-(3-(lH-imidazol-l-il)propilamino)-8-amino-9-fluoro-3-isopropil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 248</formula>
MS (EP) m/z: 430 (M+ + 1). (Calculado para C2IH24FN5O4,429,44)
X. Ácido 8-amino-9-fluoro-2,2-dimetil-7-oxo-10-(2-(piridin-2-il-amino)etilamino)-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 248</formula>
MS (EP) m/z: 428 (M+ + 1). (Calculado para C2IH22FN5O4, 427,17)
XI. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-3-isopropil-7-oxo-10-(2-(pmdin-2-ilamino)etilamino)-3,7-diidro-2H6- carboxílico
MS (EP) m/z: 442 (Mf + 1). (Calculado para C22H24FN5O4,441,18)
XII. Ácido (S)-8-amino-10-(3-(3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)-propilamino)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[ 1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 248</formula>MS (EP) m/z: 467 (M+ + 1). (Calculado para C25H27FN4O4,466,20)
XIII. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(3-(piridin-2-il)propilamino)-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[23,4-ij]quinolino-carboxílico
MS (EP) m/z: 413 (M+ + 1). (Calculado para C2IH21FN4O4,412,15)
XIV. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-10-(3-(4-fluorofenil)propil-amino)-3 -metil-7-oxo-3,7-diidro-2H- [1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 249</formula>
MS (EP) m/z: 430 (Mf + 1). (Calculado para C22H2IF2N3O4,429,15)
XV. Ácido (S)-8-amino-10-(3-(etil(fenil)amino)propilamino)-9-fluoro-3 -metil-7-oxo-3,7-diidro-2H- [ 1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxílico (AX9562)
<formula>formula see original document page 249</formula>
MS (EP) m/z: 455 (M+ + 1). (Calculado para C24H27FN4O4,454,20)
XIV. Ácido (S) 8-Amino-9-fluoro-2,3-diidro-7-oxo-3-metil-10-[3-( 1 -adamantanil carboxamido)propilamino]-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6- carboxílico<formula>formula see original document page 250</formula>
MS (EP) m/z: 513 (M+ + 1). (Calculado para C27H33FN4O5,512,24)
XV. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-οχο-10-(3 -(1,3,5 -trimetil-lH-pirazol-4-il)propilamino)-3,7-diidro-2H-[ 1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6- carboxílico
<formula>formula see original document page 250</formula>
MS (EP) m/z: 444 (M+ + 1). (Calculado para C22H26FN5O4,443,20)
XVI. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(2-(2-metilquinolin-4-ilamino)etilamino)-7-oxo-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 250</formula>
MS (EP) m/z: 478 (M+ + 1). (Calculado para C25H24FN5O4,477,18)
XVII. Ácido (S)-8-amino-9-fluoro-10-(2-(4-fluorofenóxi)etil-amino)-3-metil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[ 1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 250</formula>
MS (EP) m/z: 432 (M+ + 1). (Calculado para C2IH23F2N3O5,431,13)XVIII. (S)-10-(3-(lH-imidazol-l-il)propilamino)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS (EP) m/z: 401 (Mf + 1). (Calculado para C19H2IFN6O3,400,17)
XIX. (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carboxamida
MS (EP) m/z: 413 (Mf + 1). (Calculado para C20H21FN6O3,412,17)
XX. (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(2-(piperidin-l-ilsulfonil)etilamino)-3,7-diidro-2H- [ 1,4] oxazino [2,3,4-ij ] quinolino-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS (EP) m/z: 468 (M+ + 1). (Calculado para C20H26FN5O5S,467,16)
XXI.
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS (EP) m/z: 502 (Mf + 1). (Calculado para C22H20FN5O6S,501,11)
XXII. (S)-10-(3 -(1 H-imidazol-1 -il)propilamino)-8-amino-9-fluoro-3 -metil-7-oxo-3,7-diidro-2H- [ 1,4] oxazino [2,3,4-il] quinolino-6-carbonitrila
<formula>formula see original document page 252</formula>
MS (EP) m/z: 383 (M+ + 1). (Calculado para Ci9Hi9FN6O2,382,16)
XXIII. (S)-8-amino-9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(3-(piridin-2-il)propilamino)-3,7-diidro-2H-[l,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolino-6-carbonitrila
<formula>formula see original document page 252</formula>
MS (EP) m/z: 394 (M+ + 1). (Calculado para C2IH20FN5O2,393,16).
Exemplo 37:Atividade de síntese de glicogênio nas células Hep G2
As células Hep G2 foram obtidas da Japanese Collection ofResearch Bioresources e foram cultivadas em meio de cultura padrão, ummeio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) de baixa glicose contendo10% de soro fetal bovino suplementado com 100 U/ml de penicilina e 100μg/ml de estreptomicina, em uma atmosfera umidificada e 5 % de CO2mantida a 37° C. As células Hep G2 foram colhidas com solução de tripsina a0,25 % contendo 1 mM de EDTA, e foram semeadas em placas de 12reservatórios a 1 χ IO5 células por reservatório. A seguir de uma cultura por 3dias, as células foram lavadas uma vez com solução salina tamponada comfosfato (PBS), e foram incubadas com DMEM de glicose baixa isento de sorosuplementado com 100 U/ml de penicilina e 100 μ§/ηι1 de estreptomicina. Aseguir de uma cultura por 3 horas, os compostos aqui fornecidos em váriasconcentrações e 2,5 μCi/ml de D-[2-3H]glicose (PerkinElmer, Boston, MA,USA) foram adicionados ao DMEM de glicose baixa isento de soro. Umcontrole de veículo de DMSO (0,3 %, concentração final) foi também usado.
O volume total por reservatório do meio de reação foi de 1,0 ml de DMEM deglicose baixa isento de soro. Depois da incubação a 37° C por 3 horas, o meiofoi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com PBS, e 0,25 ml deKOH 1 N contendo 0,4 mg/ml de glicogênio carreador foram adicionados.Depois da incubação a 37° C por 30 min, 0,25 ml de 48,8 % (p/v) de KOH foiadicionado a cada reservatório para a Iise de célula. Depois da incubação a95° C por 30 min, 1,5 ml de 95 % (v/v) de etanol foi adicionado ao lisado decélula. O glicogênio total foi precipitados durante a noite a -20° C. Osprecipitado de glicogênio foram recuperados pela centrifugação a 19.000 χ gpor 30 min a 4o C. Os precipitados foram lavados uma vez com 1 ml de etanola 70 % (v/v), e foram recolocados em suspensão em 0,5 ml de água. Aincorporação de [ H] Glicose em glicogênio foi avaliada usando um contadorde cintilação líquida (Packard Instrument Co., Meriden, CT, USA).
Exemplo 38: Estudo de Animal 1
Camundongos hiperglicêmicos obesos machos (db/db) ecamundongos magros (C57BL/6J) foram obtidos da Charles RiverLaboratories Japão (Yokohama, Japão). A todos os camundongos foramdados uma dieta padrão (Clea Japan, Tóquio, Japão) e água de torneira adlibitum. Todas as diretrizes institucionais para o cuidado e uso de animalforam aplicados no estudo. Os compostos de teste foram colocados emsuspensão em 0,3 % de sal de carboximetil-celulose de sódio (CMC-Na;Sigma, St. Louis, MO). Depois de jejuar por 2 horas, os compostos de teste(100 mg/kg) foram administrados oralmente a camundongos db/db de 7semanas de idade. Veículo (0,3 % CMC-Na) foi administrado oralmente tantoaos camundongos db/db de 7 semanas de idade e camundongos magros. Asamostras de sangue foram coletadas da veia da cauda usando tubos capilarescontendo EDTA*2K a 0, 0,5, 1, 2, 4, e 6 horas depois da administração. Asamostras de sangue foram centrifugadas a 2.500 xg por 5 min e o plasmaseparado foi mantido em gelo e analisado no mesmo dia. Os níveis de glicoseplasmáticas foram determinados usando o teste CII de glicose (Wako PureChemical Industries, Osaka, Japão). Os resultados são fornecidos na Figura 1.
CHIR99021 é um inibidor selecionado da enzima GSK3conhecido na técnica (ver, Anel DB et ai., Selective GSK-3 inhibitorspotentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and invivo. Diabetes 2003, 52(3): 588 - 595). A Figura 1 mostra a queda nos níveisde glicose no sangue para estes experimentos de animal para os compostos 6,7 (Tabela 1) e CHIR99021.
Exemplo 39: Estudo de Animal 2 (teste de tolerância à glicose oral)
Camundongos Crlj :CDI (ICR) machos foram obtidos daCharles River Laboratories Japan (Yokohama, Japão). A todos oscamundongos foram dados uma dieta padrão (Clea Japan, Tóquio, Japão) eágua de torneira ad libitum. Todas as diretrizes institucionais para o cuidado euso de animal foram aplicados no estudo. Os compostos de teste foramcolocados em suspensão em 0,3 % de sal sódico de carboximetil-celulose(CMC-Na; Sigma, St. Louis, MO). Depois de jejuar por 15 a 17 h, ocomposto de teste (300 mg/kg) ou veículo (0,3 % CMC-Na) foi oralmenteadministrado a camundongos ICR de 7 semanas de idade. A solução deglicose (5 g/kg) foi oralmente administrada em 30 min depois do tratamentocom o composto de teste. As amostras de sangue foram coletadas da veia dacauda usando tubos capilares contendo EDTA"2K antes do tratamento com ocomposto de teste, e a 0, 0,5, 1, e 2 horas depois da carga de glicose. Asamostras de sangue foram centrifugadas a 2.500 xg por 5 min e o plasmaseparado foi mantido em gelo e analisado no mesmo dia. Os níveis de glicoseplasmática foram determinados usando o teste C II de glicose (Wako PureChemical Industries, Osaka, Japão).
A soma dos níveis de glicose plasmática a 0,5 e 1 h depois dacarga de glicose foi comparada com aquela do tratamento com veículo, e osresultados foram apresentados como diminuição percentual. Os resultados(média da % de diminuição de 0,5 e 1 h depois da carga de glicose) para oscompostos exemplares são fornecidos nas Tabelas 1 e 2.
As formas de realização descritas acima são intencionadas aser meramente exemplares, e aqueles habilitados na técnica reconhecerão ouserão capazes de averiguar usando não mais do que experimentação de rotina,numerosos equivalentes de compostos, materiais, e procedimentosespecíficos. Todos de tais equivalentes são considerados como estando dentrodo escopo do assunto objeto reivindicado e são abrangidos pelasreivindicações anexas.

Claims (70)

1. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula Ia:<formula>formula see original document page 256</formula>R1 e R8 são selecionados como segue:i) R1 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterociclila,arila, aralquila, heterocicloalquila ou heteroaralquila; e R8 é hidrogênio, haloou alcóxi; ouii) R1 e R8 juntos com os átomos nos quais eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 8 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q0;Q0 é halo, hidroxila, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila,pseudo-halo, amino, nitro, alquila, haloalquila, alquenila ou alquinila;R2 é hidrogênio, alquila inferior, COOR2a ou arilaopcionalmente substituído, em que os substituintes quando presentes sãoselecionados de um a quatro grupos Ql;R2a é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H, CN ou C(O)R3a;R3a é OH, NR3bR3c, alcóxi, alquila, alquenila ou alquinila;R3b é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquinila;R3c é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila;R5 é NR5aR5b ou SR5a;R5a e R5b são cada um independentemente hidrogênio, alquilainferior ou COR5c;R5c é alquila inferior ou haloalquila inferior;R6 é halo;Ra e Rb são selecionados como segue:i) Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior, e Rb é-(CH2)n(NRc)mR,-(CH2)nORd,-(CH2)nS(O)I Rd,-CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR,-CH(Rj)(CH2)nORd, ou-CH(Rj)(CH2)nS(O)1 Rd;ii) Ra e Rb juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos; em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um a quatro grupos Q1;Rc é hidrogênio ou alquila inferior;R é alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila,heterociclilarila fundido, aril-heterociclila fundido, -C(O)ORd, -C(O)Rd,-C(O)NReRe ou -CHRdRd;cada Rd é selecionado de alquila, arila, heterociclila,heteroarila, cicloalquila, heterociclilarila fundido e aril-heterociclila fundido;cada Rc é selecionado de hidrogênio, alquila, arila,heterociclila, heteroarila, cicloalquila, heterociclilarila fundido e aril-heterociclila fundido;Rj é alquila inferior ou haloalquila inferior;η é de O a 6;m é O ou 1; e-1 é de O a 2, onde R e Rd são opcionalmente substituídos com 1a 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de Q1, onde Q1 éhalo, hidróxi, pseudo-halo, amino, nitro, alquila, haloalquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, COR11 ou oxo; eR11 é hidróxi, alcóxi ou amino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que1 oR1 e R0 são selecionados como segue:1 Ri) R é cicloalquila, arila ou aralquila; e R é halo ou alcóxi; ouii) R1 e R8 juntos com os átomos nos quais eles sãosubstituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membrossubstituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos, em que ossubstituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q0;Q0 é halo, hidróxi, pseudo-halo, amino, nitro, alquila,alquenila, alquinila, arila ou cicloalquila;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H, CN ou C(O)R3a;R3a é OH, NR3bR3c, alquila, alquenila ou alquinila;R3b é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquinila;R3c é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquinila;R5 é amino, opcionalmente substituído com um ou dois gruposalquila inferiores;R6 é halo;RaeRb são selecionados como segue:i) Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior, e Rb é -(CH2)n(NRc)mR ou -(CH2)nORd; ouii) Ra e Rb juntos com o átomo de nitrogênio no qual elessão substituídos formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7membros substituídos ou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos;em que os substituintes quando presentes são selecionados de um a quatrogrupos Q1;Rc é hidrogênio ou alquila inferior;R é arila, heteroarila, -C(O)ORd, -C(O)Rd ou -C(O)NRcRc;Rd é alquila, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila;cada R0 é selecionado de Rd e hidrogênio;η é de O a 6; em é O ou 1, onde R e Rd são opcionalmente substituídos com 1a 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de Q15 onde Q1 éhalo, hidróxi, pseudo-halo, amino, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila oucicloalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é cicloalquila, arila ou aralquila;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H ou -COON,R5 é amino, opcionalmente substituído com um ou dois gruposalquila inferiores;R6 é halo,R8 é halo ou alcóxiRa é selecionado de hidrogênio e alquila inferior,Rb é -(CH2)n(NRc)mR ou -(CH2)nORd;Rc é hidrogênio ou alquila inferior,R é arila, heteroarila, -C(O)ORd ou -C(O)Rd,Rd é alquila, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila,η é de O a 6, em é O ou 1, onde R e Rd são opcionalmente substituídos com 1,-2, 3 ou 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de Q1, ondeQ1 é halo, hidróxi, pseudo-halo, amino, nitro, alquila, alquenila, alquinila,arila ou cicloalquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila, arila ou aralquila;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é H ou COOH;R5 é amino;R6 é halo;R8 é halo ou alcóxi;Ra é selecionado de hidrogênio e alquila inferior;Rb é aralquila, heteroaralquila, heteroarilaminoalquila,arilcarbonilaminoalquila, heteroarilcarbonilaminoalquila, alquilóxi-carbonilaminoalquila ou alcoxialquila, onde Rb é opcionalmente substituídocom alquila inferior, amino ou halo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila ou aralquila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila ou ciclopentila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é aralquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou alquila inferior.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou metila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R é H ou COOH.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R é H.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R é COOH.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é amino.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R6 e R8 são halo.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R6 e R8 são cada umindependentemente Cl, Br ou F.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R6 é F.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R8 é F.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R8 é alcóxi.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R8 é metóxi.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Ra é selecionado de hidrogênio ealquila inferior.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 22, caracterizado pelo fato de que Ra é hidrogênio.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 23, caracterizado pelo fato de que η é de 0 a 4.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 24, caracterizado pelo fato de que η é 2 ou 3.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 22, caracterizado pelo fato de que m é 1.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 22, caracterizado pelo fato de que m é 0.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R é arila, heteroarila, -C(O)ORd ou -C(O)Rd.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 28, caracterizado pelo fato de que Rd é alquila, arila, heterociclila ouheteroarila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 27, caracterizado pelo fato de que Rb é hetero-aralquila,heteroarilaminoalquila, arilcarbonilaminoalquila, heteroaril-carbonilaminoalquila, alquiloxicarbonilaminóalquila ou alcoxialquila, ondeRb é opcionalmente substituídos com alquila inferior, amino, halo ou pseudo-halo.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 27, caracterizado pelo fato de que Rb é heteroaralquila, onde Rb éopcionalmente substituído com alquila inferior, amino, halo ou ciano.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 30, caracterizado pelo fato de que Rb é selecionado de fenetila, 4-aminofenetila, 4-piridinila, 4-clorofenetila, 4-fluoro-fenetila, fenilpropila,piridin-2-ilaminoetila, 4-clorobenzila, 4-amino-fenetila, indol-3-iletila,pirimidin-2-ilamino, 4-hidroxifenetila, isopropiloxipropila, 2,4-diclorofenetila, 2,4-difluorofenetila, fenilbutila, terc-butiloxicarbonilamino,imidazolila, isopropiloxipropila, 4- fluoro-fenilcarbonilaminoetila, piridin-2-ilaminoetila, 5-cianopiridin-2-il-aminoetila, piridin-2-ilaminocarboniletila,piridin-4-ilaminocarboniletila, naftilaminoetila, fenoxietila, 1-H-imidazol-l-iletila, 1,2,4-triazol-l-iletila, imidazol-1-ilpropila e benzimidazol-l-iletila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 e R8 juntos com os átomos nos quais eles são substituídosformam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5 ou 6 membros substituídosou não substituídos contendo de 1 a 4 heteroátomos.
34. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 33,caracterizado pelo fato de que R1 e R8 juntos com os átomos nos quais elessão substituídos formam um anel heterocíclico de 6 membros contendo 2heteroátomos, opcionalmente substituídos com um grupo alquila.
35. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula II:<formula>formula see original document page 263</formula>
36. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula III:<formula>formula see original document page 263</formula>
37. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 263</formula>
38. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula IV:<formula>formula see original document page 264</formula>
39. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula V:<formula>formula see original document page 264</formula>
40. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 264</formula>ou
41. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 264</formula>ou
42. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula:
43. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 265</formula>
44. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:
45. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 266</formula>
46. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 266</formula>
47. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 266</formula>em que Rf é um arila ou heterarila opcionalmente substituídos,os substituintes quando presentes são selecionados de um ou dois grupos Q1.
48. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 267</formula>em que Rg é hidrogênio ou alquila inferior;Rh é arila ou heteroarila; ouRg e Rh juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles sãosubstituídos formam um anel aromático de 4 a 6 membros opcionalmentesubstituídos, em que os substituintes quando presentes são selecionados dealquila e halo.
49. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ocomposto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 267</formula>
50. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ocomposto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 267</formula>
51. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ocomposto é da Fórmula:
52. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queo composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 268</formula>
53. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queo composto é da Fórmula:
54. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queo composto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 268</formula>
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou de 5 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é mercapto.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou de 5 a 15, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 48, caracterizado pelo fato de que Rg é hidrogênio; e Rh é heteroarila que ésubstituído com COR11.
58. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ocomposto é da Fórmula:<formula>formula see original document page 269</formula>
59. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:<formula>formula see original document page 270</formula><formula>formula see original document page 271</formula><formula>formula see original document page 272</formula>
60. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:<formula>formula see original document page 273</formula>
61. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:<formula>formula see original document page 275</formula><formula>formula see original document page 276</formula><formula>formula see original document page 277</formula><formula>formula see original document page 278</formula><formula>formula see original document page 279</formula><formula>formula see original document page 280</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:<formula>formula see original document page 280</formula><formula>formula see original document page 281</formula><formula>formula see original document page 282</formula>
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 62, caracterizado pelo fato de que o composto é substancialmente livrede atividade antibacteriana.
64. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 63 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
65. Método para inibir uma ação de GSK-3, caracterizado pelofato de que compreende administrar um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 63.
66. Método para tratar, prevenir ou melhorar uma doençamediada pelo GSK-3, caracterizado pelo fato de que compreende administrarum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 63.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizadopelo fato de que a doença mediada pelo GSK-3 é selecionada de diabete,condições associadas com a diabete, mal de Alzheimer, mal de Parkinson,paralisia supranuclear progressiva, parquinsonismo panencefalíticoesclerosante subagudo, parquinsonismo pós-encefalítico, encefalitepugilística, complexo parquinsonismo guam-demência, doença de Pick5degeneração corticobasal, demência frontotemporal, Doença de Huntington,demência associada com a AIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerosemúltipla, doenças neurotraumáticas, depressão, distúrbios de humor bipolares,artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doençade Crohn, septicemia, câncer pancreático, câncer ovariano e osteoporose.
68. Método de acordo com as reivindicações 66 ou 67,caracterizado pelo fato de que a doença mediada pelo GSK-3 é a diabete.
69. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de quecompreende material de acondicionamento, o composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 63 ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, contido dentro do material de acondicionamento, que éusado para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença mediada peloGSK-3, e um rótulo que indica que o composto ou derivado destefarmaceuticamente aceitável são usados para o tratamento, prevenção oumelhora de uma doença mediada pelo GSK-3.
70. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 63, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação deum medicamento para tratar uma doença mediada pelo GSK-3.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US7495103B2 (en) 2004-06-24 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US8389514B2 (en) * 2007-09-11 2013-03-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CN101855229A (zh) * 2007-09-12 2010-10-06 埃迪威克斯生物科学公司 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
US8071591B2 (en) 2009-03-11 2011-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20140051701A1 (en) * 2011-03-02 2014-02-20 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
ES2402503B1 (es) * 2011-09-30 2014-04-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Moduladores alostéricos de gsk-3 de naturaleza heterocíclica.
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN104370906A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 氟喹诺酮衍生物的制备方法
WO2018107112A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 University Of Iowa Research Foundation Quinolone-based compounds with anticancer activity
DE102017218114A1 (de) 2017-10-11 2019-04-11 Leuphana Universität Lüneburg Stiftung Öffentlichen Rechts Biologisch abbaubare Chinolon-Antibiotika
CN108892639B (zh) * 2018-08-13 2021-05-14 云南民族大学 一种高效环保制备喹诺酮类化合物的方法
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
EP3921309A1 (en) * 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Quinolin-4-one and 4(1h)-cinnolinone compounds and methods of using same
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
US11945800B1 (en) 2023-09-21 2024-04-02 King Faisal University 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-((5-oxo-2-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethylene)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid as an anti-inflammatory and anticancer compound

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES206819A1 (es) 1952-12-17 1953-06-01 Moreno Rodriguez Juan Maquina punzadora perfeccionada de taladro multiple
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3595123A (en) * 1969-08-25 1971-07-27 Waldes Kohinoor Inc Radial assembly-tire spring retaining rings
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPS591489A (ja) 1982-06-29 1984-01-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS6253987A (ja) 1985-05-24 1987-03-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物、その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤
DE3522405A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3522406A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
US4772706A (en) 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62198685A (ja) 1986-02-26 1987-09-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
ZW16387A1 (en) 1986-09-12 1988-05-25 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
JPH0696545B2 (ja) 1986-12-08 1994-11-30 宇部興産株式会社 ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
JPH0228178A (ja) 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
CA2001203C (en) 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
EP0390215B1 (en) * 1989-03-30 1995-06-07 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation process es thereof, and antibacterial agents containing the same
JPH037260A (ja) * 1989-03-31 1991-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
JP2884094B2 (ja) 1989-10-20 1999-04-19 富山化学工業株式会社 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JPH0525162A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Shionogi & Co Ltd キノロン誘導体およびその製造法
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5430152A (en) 1993-02-16 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
DE69628019T2 (de) * 1995-08-02 2004-01-22 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinolone und deren therapeutische verwendung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
PL327938A1 (en) 1996-01-17 1999-01-04 Novo Nordisk As Derivatives of 1,2,4-thiadiazine and 1,4-thiazine, their production and application
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CZ300837B6 (cs) 1996-08-30 2009-08-26 Novo Nordisk A/S Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
CA2271136C (en) * 1996-11-28 2008-11-25 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
KR20000057693A (ko) 1996-12-20 2000-09-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지효성 제제의 제조 방법
PT958296E (pt) 1996-12-31 2003-11-28 Reddys Lab Ltd Dr Compostos heterociclicos processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas contendo-os e sua utilizacao no tratamento da diabetes e doencas relacionadas
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CN1055927C (zh) 1997-11-18 2000-08-30 中国科学院上海药物研究所 左旋氧氟沙星类似物的合成及其用途
CA2316273A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
BR0010308A (pt) * 1999-05-06 2002-01-08 Neurogen Corp Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
JP2003502369A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
MXPA02000973A (es) 1999-07-29 2002-07-30 Lilly Co Eli Benzofurilpiperazinas y benzofurilhomopiperazinas: agonistas de serotonina.
CN1372541A (zh) 1999-09-01 2002-10-02 阿文蒂斯药物德国有限公司 磺酰基甲酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
ATE303383T1 (de) * 1999-12-17 2005-09-15 Chiron Corp Bizyklische inhibitoren von glycogen synthase kinase 3
US6825353B2 (en) 2000-02-25 2004-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
ES2287120T3 (es) 2000-04-28 2007-12-16 Asahi Kasei Pharma Corporation Nuevos compuestos biciclicos.
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
JP2004502777A (ja) 2000-07-12 2004-01-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ウイルス感染の治療に有用なオキサジノキノロン
AU2001280091A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
SE0101675D0 (sv) * 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
EP1483265B1 (en) * 2002-03-05 2006-11-22 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
CN1652784A (zh) * 2002-05-14 2005-08-10 加利福尼亚大学董事会 取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
AU2003277674A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel parp inhibitors
BRPI0409955A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Morphochem Ag Komb Chemie uso de antibióticos hìbridos de oxazolidinona - quinolina para o tratamento de antrax e outras infecções
EP1486488B1 (en) * 2003-06-10 2009-10-28 Biondi, Ricardo, Miguel Use of a compound of formula I for making a pharmaceutical composition
EP1644335A4 (en) * 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
JP4725047B2 (ja) * 2003-07-24 2011-07-13 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体又はその塩
KR20060041254A (ko) * 2003-07-24 2006-05-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체 또는 그의 염
WO2005039485A2 (en) 2003-08-13 2005-05-06 Chiron Corporation Gsk-3 inhibitors and uses thereof
CN1183115C (zh) * 2003-09-19 2005-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments

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