JPH068315B2 - 新規ペプチド、その製造方法及びその用途 - Google Patents
新規ペプチド、その製造方法及びその用途Info
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- JPH068315B2 JPH068315B2 JP57012010A JP1201082A JPH068315B2 JP H068315 B2 JPH068315 B2 JP H068315B2 JP 57012010 A JP57012010 A JP 57012010A JP 1201082 A JP1201082 A JP 1201082A JP H068315 B2 JPH068315 B2 JP H068315B2
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- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規ペプチドに関し、詳細には薬理作用を有す
る新規ペプチド及びその医薬として許容される塩並びに
その製造方法に関するものである。
る新規ペプチド及びその医薬として許容される塩並びに
その製造方法に関するものである。
本発明の新規ペプチドは次の一般式(I)によって表わさ
れる。
れる。
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシもしくは低級アルカノ
イルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜18のアル
カノイルまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ３はカル
ボキシまたはフェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ５
は水素、炭素数５〜12のアルキルまたはフェニル低級ア
ルキル、Ｒ６はカルボキシまたは式：CONHNHY（式中、
Ｙは水素または低級アルコキシカルボニルを意味する）
で示される基、Ｒ７は水素、低級アルコキシカルボニル
またはフェニル低級アルコキシカルボニルをそれぞれ意
味する］ 上述した、又は後述する種々の定義、並びにそれらの好
適な例について、以下詳細に説明する。尚「低級」の語
句は、特にことわらない限り炭素数１〜８の基を意味す
る。
イルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜18のアル
カノイルまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ３はカル
ボキシまたはフェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ５
は水素、炭素数５〜12のアルキルまたはフェニル低級ア
ルキル、Ｒ６はカルボキシまたは式：CONHNHY（式中、
Ｙは水素または低級アルコキシカルボニルを意味する）
で示される基、Ｒ７は水素、低級アルコキシカルボニル
またはフェニル低級アルコキシカルボニルをそれぞれ意
味する］ 上述した、又は後述する種々の定義、並びにそれらの好
適な例について、以下詳細に説明する。尚「低級」の語
句は、特にことわらない限り炭素数１〜８の基を意味す
る。
ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシで置換され
ていてもよい炭素数２〜18のアルカノイルの好ましい例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、α−エチルヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、ラウロイル、ステアロイル等が挙げられる。
ていてもよい炭素数２〜18のアルカノイルの好ましい例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、α−エチルヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、ラウロイル、ステアロイル等が挙げられる。
又低級アルコキシカルボニルの好ましい例としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ペントキシカルボニル等が挙げられる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ペントキシカルボニル等が挙げられる。
上記例示のアルカノイル及びアルコキシカルボニルにお
いて、脂肪族炭化水素部分は、ヒドロキシもしくは低級
アルカノイルオキシで置換されていてもよい。その様な
アルカノイルの好ましい例としては、２−ヒドロキシプ
ロピオニル（すなわちラクトイル）の様なヒドロキシ低
級アルカノイルが示される。
いて、脂肪族炭化水素部分は、ヒドロキシもしくは低級
アルカノイルオキシで置換されていてもよい。その様な
アルカノイルの好ましい例としては、２−ヒドロキシプ
ロピオニル（すなわちラクトイル）の様なヒドロキシ低
級アルカノイルが示される。
低級アルキルの好適例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、
イソペンチル等の炭素数１乃至６の基が示される。
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、
イソペンチル等の炭素数１乃至６の基が示される。
炭素数５〜12のアルキルの好ましい例としては、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル（ラウリ
ル）、オクタデシル（ステアリル）等が示される。
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル（ラウリ
ル）、オクタデシル（ステアリル）等が示される。
フェニル（低級）アルキルの好ましい例としては、ベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピル等の様なフェニル
（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキルが挙げられる。
ジル、フェネチル、フェニルプロピル等の様なフェニル
（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキルが挙げられる。
低級アルコキシカルボニルとしては、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペントキシカルボニル等が挙げられ、フェニル低級ア
ルコキシカルボニルとしては、例えばベンジルオキシカ
ルボニル等が挙げられる。
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペントキシカルボニル等が挙げられ、フェニル低級ア
ルコキシカルボニルとしては、例えばベンジルオキシカ
ルボニル等が挙げられる。
式(I)で示される新規ペプチドの医薬として許容される
塩にはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えばエタノー
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等）等の無機塩基若しくは有機塩基との塩及びト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の有機酸又は無機酸の付加塩が含まれる。
塩にはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えばエタノー
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等）等の無機塩基若しくは有機塩基との塩及びト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の有機酸又は無機酸の付加塩が含まれる。
本発明の化合物(I)は種々の方法で製造できるが、以下
その詳細を説明する。
その詳細を説明する。
(1)方法１：ペプチド結合形成反応 (2)方法２：保護基の脱離反応 (3)方法３：脱アシル化反応 上式において、Ｒ１ ａはヒドロキシもしくは低級アルカ
ノイルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜18のア
ルカノイルまたは低級アルコキシカルボニル、 Ｒ３ ａはフェニル低級アルコキシカルボニル、 Ｒ７ ａは低級アルコキシカルボニルまたはフェニル低級
アルコキシカルボニル、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれも前記
と同じである。
ノイルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜18のア
ルカノイルまたは低級アルコキシカルボニル、 Ｒ３ ａはフェニル低級アルコキシカルボニル、 Ｒ７ ａは低級アルコキシカルボニルまたはフェニル低級
アルコキシカルボニル、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれも前記
と同じである。
化合物(I)を製造する工程を詳細に説明すると以下の通
りである。
りである。
(1)方法１：ペプチド結合形成反応 化合物(II)＋化合物(III)→化合物(Ia) この方法は、化合物(II)若しくはその塩と化合物(III)
若しくはその塩とを反応させて、化合物(Ia)を製造する
方法に関するものである。
若しくはその塩とを反応させて、化合物(Ia)を製造する
方法に関するものである。
この方法の反応は次の様にして行なう。１つの方法は、
まず始めに化合物(II)若しくはその塩のカルボキシル基
を通常の方法によって活性化し、酸ハロゲン化物、酸ア
ジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等とし、
これに化合物(III)を反応させて化合物(Ia)を得る。、
又他の方法は、化合物(II)若しくはその塩と化合物(II
I)若しくはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等の通常の縮合剤の存在下に直接反応させて化
合物(Ia)を得る方法である。
まず始めに化合物(II)若しくはその塩のカルボキシル基
を通常の方法によって活性化し、酸ハロゲン化物、酸ア
ジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等とし、
これに化合物(III)を反応させて化合物(Ia)を得る。、
又他の方法は、化合物(II)若しくはその塩と化合物(II
I)若しくはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等の通常の縮合剤の存在下に直接反応させて化
合物(Ia)を得る方法である。
この様な活性化方法および縮合剤は、化合物(II)や(II
I)のカルボキシ保護基の種類並びに反応条件（例えば反
応溶媒、反応温度等）等に応じて適宜選択される。
I)のカルボキシ保護基の種類並びに反応条件（例えば反
応溶媒、反応温度等）等に応じて適宜選択される。
この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、水等の溶媒中において、−２０℃乃至室温下で
行われる。又縮合剤存在下の反応は普通無水条件下、緩
和な条件で行なわれる。
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、水等の溶媒中において、−２０℃乃至室温下で
行われる。又縮合剤存在下の反応は普通無水条件下、緩
和な条件で行なわれる。
(2)方法２：保護基の脱離反応 化合物(Ia)→化合物(Ib) この方法は、化合物(Ia)若しくはその塩を、Ｒ３ ａ及び
／又はＲ６における保護されたカルボキシ中の保護基及
び／又はＲ７ ａにおけるアミノ保護基の脱離反応に付す
ことによって、化合物(Ib)若しくはその塩を製造する方
法に関するものであり、その詳細は以下の通りである。
／又はＲ６における保護されたカルボキシ中の保護基及
び／又はＲ７ ａにおけるアミノ保護基の脱離反応に付す
ことによって、化合物(Ib)若しくはその塩を製造する方
法に関するものであり、その詳細は以下の通りである。
方法２−１：Ｒ７におけるアミノ保護基の脱離反応 この方法は、Ｒ７におけるアミノ保護基が、用いられる
脱離方法に対してＲ１におけるアシル基が示す挙動とは
異なる挙動を示す場合に適用することができる。即ち該
脱離方法においては、アミノ保護基は脱離されるが、Ｒ
１におけるアシル基は脱離されない。
脱離方法に対してＲ１におけるアシル基が示す挙動とは
異なる挙動を示す場合に適用することができる。即ち該
脱離方法においては、アミノ保護基は脱離されるが、Ｒ
１におけるアシル基は脱離されない。
この反応は、接触還元法、液体アンモニア−アルカリ金
属法、酸を用いる法、酸亜鉛法、塩基を用いる法、ヒド
ラジン法等の様な常法により行われる。
属法、酸を用いる法、酸亜鉛法、塩基を用いる法、ヒド
ラジン法等の様な常法により行われる。
これらの脱離方法はＲ７におけるアミノ保護基の種類及
び上述の様にＲ１におけるアシル基と前記アミノ保護基
の化学的挙動の相違も考慮して適宜選択して使用され
る。
び上述の様にＲ１におけるアシル基と前記アミノ保護基
の化学的挙動の相違も考慮して適宜選択して使用され
る。
上記脱離方法の中では、酸を用いる方法が最も繁用され
るので以下酸法について説明する。
るので以下酸法について説明する。
この反応は塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、水等の
溶媒中において、トリフルオロ酢酸、蟻酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩酸、臭酸等の無機酸又は有機酸の存在
下に、好ましくはアニソールを添加して行われる。
溶媒中において、トリフルオロ酢酸、蟻酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩酸、臭酸等の無機酸又は有機酸の存在
下に、好ましくはアニソールを添加して行われる。
上記例示の酸のうち、トリフルオロ酢酸及び蟻酸は溶媒
としても使用される。
としても使用される。
この反応は通常、冷却（例えば−７８℃）乃至室温下に
行なわれる。
行なわれる。
方法２−２：Ｒ３ ａ及びＲ６における保護されたカルボ
キシ中のカルボキシ保護基の脱離反応： ）加水分解： ここで加水分解は例えば酸分解、アルコール分解、アミ
ン分解、ヒドラジン分解等の加溶媒分解を意味する。
キシ中のカルボキシ保護基の脱離反応： ）加水分解： ここで加水分解は例えば酸分解、アルコール分解、アミ
ン分解、ヒドラジン分解等の加溶媒分解を意味する。
加水分解は酸又は塩基の存在下に行なうのが好ましい。
好適な酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
硫酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
又好適な塩基としては、アルカリ若しくはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニ
ウム等の無機塩基、上記金属のアルコキシド若しくはフ
エノキシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリウム
メトキシド、リチウムフエノキシド等）、モノ、ジ又は
トリアルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、非置換又はモ
ノ若しくはジ置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ
−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複
素環塩基（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ピペラジン、ピリジン等）、ヒドラジン類（例えばヒド
ラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の
有機塩基、及び塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
金属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニ
ウム等の無機塩基、上記金属のアルコキシド若しくはフ
エノキシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリウム
メトキシド、リチウムフエノキシド等）、モノ、ジ又は
トリアルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、非置換又はモ
ノ若しくはジ置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ
−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複
素環塩基（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ピペラジン、ピリジン等）、ヒドラジン類（例えばヒド
ラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の
有機塩基、及び塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的穏やかな条件
で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒〔例えば水、アル
コール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等）の様な親水性溶媒、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド等またはこれらの混合溶媒またはベンゼ
ン、ジエチルエーテル等の様な疎水性溶媒〕中において
行われる。更に上記のうち液状酸若しくは塩基は溶媒と
して兼用される。
で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒〔例えば水、アル
コール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等）の様な親水性溶媒、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド等またはこれらの混合溶媒またはベンゼ
ン、ジエチルエーテル等の様な疎水性溶媒〕中において
行われる。更に上記のうち液状酸若しくは塩基は溶媒と
して兼用される。
）還元： 化学還元及び接触還元法を含む還元方法は常法により行
なわれる。
なわれる。
化学還元に使用される好ましい還元剤としては、金属
（例えば錫、亜鉛、鉄等）又は金属化合物（例えば塩化
クロム、酢酸クロム等）と有機若しくは無機酸（例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
リエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せ等
が挙げられる。
（例えば錫、亜鉛、鉄等）又は金属化合物（例えば塩化
クロム、酢酸クロム等）と有機若しくは無機酸（例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
リエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せ等
が挙げられる。
又接触還元に使用される好ましい触媒としては、白金触
媒（例えば白金板、白金スポンジ、白金黒、白金コロイ
ド、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（パラジウ
ムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭素、パラジウムコロイド、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（還
元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コバ
ルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、
鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば
還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等が例示される。
媒（例えば白金板、白金スポンジ、白金黒、白金コロイ
ド、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（パラジウ
ムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭素、パラジウムコロイド、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（還
元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コバ
ルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、
鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば
還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等が例示される。
還元は通常溶媒中で行なわれる。好ましい溶媒として
は、例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール等）及び他の一般的有機溶媒若しく
はその混合物が用いられる。又、化学的還元において使
われた前述の液状酸も又溶媒として兼用できる。更に接
触還元に用いられる好ましい溶媒としては、上述のもの
以外に、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等若しくはその混合物も使用される。
は、例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール等）及び他の一般的有機溶媒若しく
はその混合物が用いられる。又、化学的還元において使
われた前述の液状酸も又溶媒として兼用できる。更に接
触還元に用いられる好ましい溶媒としては、上述のもの
以外に、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等若しくはその混合物も使用される。
反応は冷却若しくは加温等の比較的穏やかな条件下に速
やかに行われる。
やかに行われる。
方法２−３：ヒドラジノ基の脱離反応： 式：−CONHNHY（式中Ｙは水素若しくはアミノ保護基）
で示される保護されたカルバゾイルの保護基は、まず始
めに化合物(Ia)をアミノ保護基（即ちＹ）の脱離反応
（方法２−１）に付して、−CONHNH2基とし、続いて反
応生成物をこの段の反応に付して−COOH基に導く。この
段階における反応の詳細は以下の通りである。
で示される保護されたカルバゾイルの保護基は、まず始
めに化合物(Ia)をアミノ保護基（即ちＹ）の脱離反応
（方法２−１）に付して、−CONHNH2基とし、続いて反
応生成物をこの段の反応に付して−COOH基に導く。この
段階における反応の詳細は以下の通りである。
この工程における反応は式：−CONHNH2で示される基を
式：−COOHで示される基へ酸化する様な通常の酸化剤で
化合物(Ia)を処理することによって行われる。この様な
酸化剤の好ましい例としては、ヨウ素、臭素等のハロゲ
ン；過ヨウ素酸若しくはその塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン化酸；Ｎ−ブ
ロモサクシンイミド等のＮ−ハロイミド；四酢酸鉛、過
酸化水素若しくはその塩（例えば過酸化ニッケル等）；
酸化水銀、二酸化マンガン、過酸化ニッケル等の金属酸
化物；銅化合物（例えば酢酸銅、硫酸銅等）等が挙げら
れる。
式：−COOHで示される基へ酸化する様な通常の酸化剤で
化合物(Ia)を処理することによって行われる。この様な
酸化剤の好ましい例としては、ヨウ素、臭素等のハロゲ
ン；過ヨウ素酸若しくはその塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン化酸；Ｎ−ブ
ロモサクシンイミド等のＮ−ハロイミド；四酢酸鉛、過
酸化水素若しくはその塩（例えば過酸化ニッケル等）；
酸化水銀、二酸化マンガン、過酸化ニッケル等の金属酸
化物；銅化合物（例えば酢酸銅、硫酸銅等）等が挙げら
れる。
この反応は通常、水、酢酸、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等及びその混合液の様
な溶媒中で行われ、該溶媒は使用される酸化剤の種類に
応じて適当に選択される。
テトラヒドロフラン、ジオキサン等及びその混合液の様
な溶媒中で行われ、該溶媒は使用される酸化剤の種類に
応じて適当に選択される。
又この反応は通常、氷冷乃至室温下若しくは還流下に行
われる。
われる。
保護基を脱離し得る上記の方法のうち、好ましい方法及
び適当な組み合わせ方法は、脱離するカルボキシル基の
保護基及びアミノ保護基の種類によって選択される。
び適当な組み合わせ方法は、脱離するカルボキシル基の
保護基及びアミノ保護基の種類によって選択される。
これらの保護基の脱離方法には次の場合に留意すべきで
ある。即ちある場合には、化合物(Ia)のＲ３ ａ及びＲ６
におけるカルボキシ保護基及びＲ７におけるアミノ保護
基の全てが同時に脱離する場合、又他の場合にはカルボ
キシ保護基及びアミノ保護基が段階的に脱離する場合で
ある。
ある。即ちある場合には、化合物(Ia)のＲ３ ａ及びＲ６
におけるカルボキシ保護基及びＲ７におけるアミノ保護
基の全てが同時に脱離する場合、又他の場合にはカルボ
キシ保護基及びアミノ保護基が段階的に脱離する場合で
ある。
保護基の脱離反応である方法２（即ち方法２−１、２−
２及び２−３）に関しては、以下の注意が必要である。
即ち、Ｒ１におけるアシルがヒドロキシ、アミノ及び／
又はカルボキシの１又はそれ以上の保護基を持つ場合に
は、該保護基のうちアミノ保護基及びカルボキシ保護基
はこの保護基の脱離反応において同時に脱離されるが、
アルカノイル（例えばアセチル等）の様なヒドロキシ保
護基は、化合物(Ia)を方法２−２で述べた様な通常の還
元方法によって予めあるいはこの反応の後において脱離
される。
２及び２−３）に関しては、以下の注意が必要である。
即ち、Ｒ１におけるアシルがヒドロキシ、アミノ及び／
又はカルボキシの１又はそれ以上の保護基を持つ場合に
は、該保護基のうちアミノ保護基及びカルボキシ保護基
はこの保護基の脱離反応において同時に脱離されるが、
アルカノイル（例えばアセチル等）の様なヒドロキシ保
護基は、化合物(Ia)を方法２−２で述べた様な通常の還
元方法によって予めあるいはこの反応の後において脱離
される。
(3)方法３：脱アシル化反応 化合物(Ic)→化合物(Id) この方法は、化合物(Ic)若しくはその塩を、Ｒ１ ａにお
けるアシル基の脱アシル化反応に付すことによって、化
合物(Id)若しくはその塩を製造する方法に関するもので
ある。
けるアシル基の脱アシル化反応に付すことによって、化
合物(Id)若しくはその塩を製造する方法に関するもので
ある。
この反応は実質的には方法２−１と同様に行なわれる。
又この反応において、Ｒ３及びＲ６における保護された
カルボキシのカルボキシ保護基及び／又はＲ７における
アミノ保護基が同時に脱離する場合があり、その様な場
合がこの方法に含まれることに留意すべきである。
カルボキシのカルボキシ保護基及び／又はＲ７における
アミノ保護基が同時に脱離する場合があり、その様な場
合がこの方法に含まれることに留意すべきである。
出発化合物(II)及び(III)は公知の化合物（例えばヨー
ロッパ特許公開公報第１１２８３号参照）及び新規化合
物を含んでおり、該新規化合物は例えば下記の方法によ
って製造される。
ロッパ特許公開公報第１１２８３号参照）及び新規化合
物を含んでおり、該新規化合物は例えば下記の方法によ
って製造される。
(1)方法１Ｓ： (2)方法２Ｓ： (3)方法３Ｓ： 上記式中、Ｒ６ ａは保護されたカルボキシ、Ｒ７ ｂはア
ミノ保護基、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ７ ａはいず
れも前記と同じである。
ミノ保護基、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ７ ａはいず
れも前記と同じである。
(1)方法１Ｓ：化合物(IV)＋化合物(V)→化合物（III−
１） この方法は、化合物(IV)若しくはその塩に化合物(V)若
しくはその塩を反応させて化合物（III−１）を製造す
る方法に関するものである。
１） この方法は、化合物(IV)若しくはその塩に化合物(V)若
しくはその塩を反応させて化合物（III−１）を製造す
る方法に関するものである。
反応は前記方法１と実質的に同じ様に遂行される。
(2)方法２Ｓ：化合物（III−２）→化合物（III−３） この方法は、化合物（III−２）若しくはその塩を、Ｒ
７ ｂにおけるアミノ保護基の脱離反応に付して化合物(I
II)若しくはその塩を製造する方法に関するものであ
る。
７ ｂにおけるアミノ保護基の脱離反応に付して化合物(I
II)若しくはその塩を製造する方法に関するものであ
る。
この方法は前記方法２−１と実質的に同じ様に遂行され
る。
る。
(3)方法３Ｓ：化合物（III−１）→化合物（III−４） この方法は、化合物（III−１）若しくはその塩を、Ｒ
６ ａにおける保護されたカルボキシ中のカルボキシ保護
基の脱離反応に付して、化合物（III−４）若しくはそ
の塩を製造する方法に関するものである。
６ ａにおける保護されたカルボキシ中のカルボキシ保護
基の脱離反応に付して、化合物（III−４）若しくはそ
の塩を製造する方法に関するものである。
この反応は方法２−２と実質的に同じ様に遂行される。
前述の方法によって得られる目的化合物(I)及び出発化
合物(II)並びに(III)には、分子内不斉炭素原子による
１又は２以上の異性体が含まれ、そのような異性体は全
て本発明に含まれる。
合物(II)並びに(III)には、分子内不斉炭素原子による
１又は２以上の異性体が含まれ、そのような異性体は全
て本発明に含まれる。
本発明の新規ペプチド(I)及びその医薬として許容され
る塩は実験的感染症に対する防ぎょ効果を有することが
分かった。従ってこの発明の新規ペプチド(I)及びその
医薬として許容される塩は病原微生物、例えば、グラム
陰性菌、グラム陽性菌及びかび類による感染症の治療に
有用である。
る塩は実験的感染症に対する防ぎょ効果を有することが
分かった。従ってこの発明の新規ペプチド(I)及びその
医薬として許容される塩は病原微生物、例えば、グラム
陰性菌、グラム陽性菌及びかび類による感染症の治療に
有用である。
マウスにおける実験感染症の防ぎょ効果を知る目的で、
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し夫々規定濃度の
試験液を調製した。
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し夫々規定濃度の
試験液を調製した。
雄のＩＣＲ−系マウス（４週令）を１０匹単位で１群と
した。トリプチケース・ソーイ寒天培地上で大腸菌２２
を３７℃で１夜培養し、生理食塩水に懸濁させて2.６×
１０９CFU/mlの微生物細胞濃度を有する懸濁液を得た。
マウスに対して１匹当り5.８×１０７CFUの菌体を腹腔
内に投与した。尚試験化合物については、１群１０匹の
マウスに対して、予め４日間種々の量を腹腔内投与して
おいた。菌体投与後３日目の生存動物数から生存率を求
め、表に記載した。
した。トリプチケース・ソーイ寒天培地上で大腸菌２２
を３７℃で１夜培養し、生理食塩水に懸濁させて2.６×
１０９CFU/mlの微生物細胞濃度を有する懸濁液を得た。
マウスに対して１匹当り5.８×１０７CFUの菌体を腹腔
内に投与した。尚試験化合物については、１群１０匹の
マウスに対して、予め４日間種々の量を腹腔内投与して
おいた。菌体投与後３日目の生存動物数から生存率を求
め、表に記載した。
又化合物(II)及び(III)は、上記生物学的活性を有する
化合物(I)を製造するための中間体として有用である。
化合物(I)を製造するための中間体として有用である。
本発明の医薬用組成物は、種々の医薬用製剤、例えば、
固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これらは
外用、内服又は局所適用に好適な有機若しくは無機の担
体や賦形剤と本発明の活性物質を含むものである。そし
て活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐薬、液
剤、乳剤、懸濁剤或いはその他適切な形態を形成する為
の無害で且つ医薬として受け入れ得る様な補助成分と配
合して利用される。この様な補助成分としては、固形製
剤、半固形製剤或いは液剤等の製造において効果的に使
用される成分、例えば水、グリコース、ラクトース、ゼ
ラチン、マンニトール、でんぷん糊、３珪酸マグネシウ
ム、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ポ
テトスターチ、尿素等が例示され、更に補助的に安定
剤、増量剤、着色剤、香料等を配合することもできる。
又本発明の医薬品組成物には、活性成分の活性度を保持
する為に防腐剤や殺菌剤を配合することもできる。又該
組成物中の活性成分配合量は、疾病の進行度や現況に対
して望ましい治療効果を発揮するに十分な量の活性成分
を含ませるものとする。
固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これらは
外用、内服又は局所適用に好適な有機若しくは無機の担
体や賦形剤と本発明の活性物質を含むものである。そし
て活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐薬、液
剤、乳剤、懸濁剤或いはその他適切な形態を形成する為
の無害で且つ医薬として受け入れ得る様な補助成分と配
合して利用される。この様な補助成分としては、固形製
剤、半固形製剤或いは液剤等の製造において効果的に使
用される成分、例えば水、グリコース、ラクトース、ゼ
ラチン、マンニトール、でんぷん糊、３珪酸マグネシウ
ム、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ポ
テトスターチ、尿素等が例示され、更に補助的に安定
剤、増量剤、着色剤、香料等を配合することもできる。
又本発明の医薬品組成物には、活性成分の活性度を保持
する為に防腐剤や殺菌剤を配合することもできる。又該
組成物中の活性成分配合量は、疾病の進行度や現況に対
して望ましい治療効果を発揮するに十分な量の活性成分
を含ませるものとする。
本組成物を人体へ適用するに当っては、静脈内投与、筋
肉内投与或いは経口投与等が望まれる。
肉内投与或いは経口投与等が望まれる。
又本発明目的物質の有効投与量は対象患者の年令や症状
によって変るが通常、人間或いは動物に対し、体重１kg
当り0.００１〜１００mgを一日投与量とし、製剤中の含
有量は約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mgとする
のが一般的である。
によって変るが通常、人間或いは動物に対し、体重１kg
当り0.００１〜１００mgを一日投与量とし、製剤中の含
有量は約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mgとする
のが一般的である。
次に本発明の実施例について説明する。
下記実施例において、出発化合物及び目的化合物は下記
の略号を用いて表わす。
の略号を用いて表わす。
Lac：ラクトイル Ala：アラニル Glu：グルタミル Gly：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Z ：ベンジルオキシカルボニル Boc：ｔ−ブトキシカルボニル Bzl：ベンジル Ac ：アセチル Su ：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド 製造例１ Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(D)−OEt (1) （1.５ｇ）とトリエチルアミン（0.３３ｇ）をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解した。これに−２２℃において
攪拌下クロル炭酸イソブチル（0.４５ｇ）を加え、更に
７０分間攪拌した。他方ジクロロメタン（１０ml）にグ
リシン・ベンジルアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.９２
ｇ）とトリエチルアミン（0.３３ｇ）をジクロロメタン
（１０ml）に溶解し、前記溶液に−２２℃において攪拌
下加えた。−２２℃〜−１５℃において更に４０分間攪
拌した後、室温まで戻した。溶媒を留去して得た残留物
を酢酸エチル（３０ml）と水（２０ml）の混液に溶解
し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ml）及び
水（１５ml×３）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶液から溶媒を留去し得た粉状物をエーテルで
洗浄するとBoc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl−
(D)−OEt(2)（1.７５ｇ）が得られた。
メタン（１０ml）に溶解した。これに−２２℃において
攪拌下クロル炭酸イソブチル（0.４５ｇ）を加え、更に
７０分間攪拌した。他方ジクロロメタン（１０ml）にグ
リシン・ベンジルアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.９２
ｇ）とトリエチルアミン（0.３３ｇ）をジクロロメタン
（１０ml）に溶解し、前記溶液に−２２℃において攪拌
下加えた。−２２℃〜−１５℃において更に４０分間攪
拌した後、室温まで戻した。溶媒を留去して得た残留物
を酢酸エチル（３０ml）と水（２０ml）の混液に溶解
し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ml）及び
水（１５ml×３）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶液から溶媒を留去し得た粉状物をエーテルで
洗浄するとBoc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl−
(D)−OEt(2)（1.７５ｇ）が得られた。
mp１２７−１２８℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1735,1690,1635,1280,1165cm−１ NMR(CDCl3),δ:1.28(3H,t,J=7Hz),1.40(9H,s),1.3-2.0
(6H,m),3.95(2H,d,J=6Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),4.43(2H,
d,J=6Hz),5.10(2H,s),5.1-5.8(2H,m),7.27(5H,s),7.33
(5H,s) 製造例２ Boc−(L)−Z−(D)−メゾンDAP−(L)−GlyNH2(1)（1.４１
ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、室温で３
０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を水に
溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウムで中和した後、ＨＰ−２０
（３０ml）カラムに展開した。カラムを水（１００ml）
で洗浄後、70％メタノール水溶液で溶出した。溶出液か
ら溶媒を留去して得た粉状物をエタノールで洗浄する
と、Z−(D)−メゾンDAP−(L)−GlyNH2(2)（0.７３ｇ）が得
られた。
(6H,m),3.95(2H,d,J=6Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),4.43(2H,
d,J=6Hz),5.10(2H,s),5.1-5.8(2H,m),7.27(5H,s),7.33
(5H,s) 製造例２ Boc−(L)−Z−(D)−メゾンDAP−(L)−GlyNH2(1)（1.４１
ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、室温で３
０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を水に
溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウムで中和した後、ＨＰ−２０
（３０ml）カラムに展開した。カラムを水（１００ml）
で洗浄後、70％メタノール水溶液で溶出した。溶出液か
ら溶媒を留去して得た粉状物をエタノールで洗浄する
と、Z−(D)−メゾンDAP−(L)−GlyNH2(2)（0.７３ｇ）が得
られた。
mp１８５−１８７℃ IR(ヌジョ-ル):3480,3320,3260,1700,1665,1610,1550,1510c
m−１ NMR(D2O),δ：1.2−2.0(6H,m),3.8−4.1(4H,m),5.08(2
H,s),7.40(5H,s) 製造例３ Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl−(D)−OEt
(1)（1.６０ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、こ
れに０℃において、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４ml）を
加えた。次いで室温で6.５時間攪拌した後、冷蔵庫に一
晩放置した。溶液を１０％塩酸（２０ml）で酸性化し、
酢酸エチル（３０ml）で抽出して得られた有機層を水
(１５ml×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液から溶媒を留去して得た残留物をジエチルエー
テル（２０ml）で処理すると、微粉状のBoc−(L)−Z−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(2)（1.４４ｇ）が得られ
た。
m−１ NMR(D2O),δ：1.2−2.0(6H,m),3.8−4.1(4H,m),5.08(2
H,s),7.40(5H,s) 製造例３ Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl−(D)−OEt
(1)（1.６０ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、こ
れに０℃において、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４ml）を
加えた。次いで室温で6.５時間攪拌した後、冷蔵庫に一
晩放置した。溶液を１０％塩酸（２０ml）で酸性化し、
酢酸エチル（３０ml）で抽出して得られた有機層を水
(１５ml×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液から溶媒を留去して得た残留物をジエチルエー
テル（２０ml）で処理すると、微粉状のBoc−(L)−Z−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(2)（1.４４ｇ）が得られ
た。
mp１４６−１４８℃ IR(ヌジョ-ル):3410,3350,3320,3300,1735,1705,1690,1600c
m−１ NMR(CDCl3+CD3OD),δ:1.42(9H,s),1.2−2.0(6H,m)、3.95
(2H,m),3.9−4.5(2H,m),4.45(2H,s),5.13(2H,s)7.30(5
H,s),7.37(5H,s) 製造例４ 製造例１と同様にして、Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(D)
−OEt−(L)−GlyNH2(2)を得た。
m−１ NMR(CDCl3+CD3OD),δ:1.42(9H,s),1.2−2.0(6H,m)、3.95
(2H,m),3.9−4.5(2H,m),4.45(2H,s),5.13(2H,s)7.30(5
H,s),7.37(5H,s) 製造例４ 製造例１と同様にして、Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(D)
−OEt−(L)−GlyNH2(2)を得た。
IR(ヌジョ-ル):3310,3100,1720(ショルダ-),1690,1670,1550,151
0,1165cm−１ NMR(CDCl3),δ1.23(3H,t,J＝7Hz),1.40(9H,s),1.3−2.1
(6H,m),3.8−4.5(4H,m),4.17(2H,q,J＝7Hz),5.07(2H,
s),5.4−6.8(5H,m),7.30(5H,s) mp１００−１０１℃ 製造例５ 製造例３と同様にして、Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNH2(2)を得た。
0,1165cm−１ NMR(CDCl3),δ1.23(3H,t,J＝7Hz),1.40(9H,s),1.3−2.1
(6H,m),3.8−4.5(4H,m),4.17(2H,q,J＝7Hz),5.07(2H,
s),5.4−6.8(5H,m),7.30(5H,s) mp１００−１０１℃ 製造例５ 製造例３と同様にして、Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNH2(2)を得た。
mp８０−８３℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3300,1680(ブロ-ド),1525cm−１ NMR(CD3OD),δ:1.47(9H,s),1.5−2.0(6H,m),3.87(2H,
s),3.8−4.3(2H,m),5.13(2H,s),7.37(5H,s) 製造例６ Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(1)(1.３６
ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解した。室温で
３０分間攪拌した後、混合液から溶媒を減圧留去した。
残留物をエーテルで処理すると微粉状のZ−(D)−メゾDAP
−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(2)（1.４３ｇ）が得られた。
s),3.8−4.3(2H,m),5.13(2H,s),7.37(5H,s) 製造例６ Boc−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(1)(1.３６
ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解した。室温で
３０分間攪拌した後、混合液から溶媒を減圧留去した。
残留物をエーテルで処理すると微粉状のZ−(D)−メゾDAP
−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(2)（1.４３ｇ）が得られた。
mp１８５−１８８℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1700,1640,1600,1540cm−１ NMR(CD3OD),δ:1.5−2.2(6H,m),3.8−4.5(2H,m),4.00(2
H,s),4.42(2H,s),5.12(2H,s),7.30(5H,s),7.35(5H,s) 製造例７ Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−Gly−(D)−NHNHBoc(1)
(1.７ｇ）とトリエチルアミン（0.２９ｇ）をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解し、これに−２２℃において攪
拌下、クロル炭酸イソブチル（0.３９ｇ）を加えた。更
に−１９℃において４５分間攪拌後、ジクロロメタン
（１０ml）にラウリルアミン（0.５３ｇ：2.９mM）を溶
かした溶液を−２０℃において加えた。混合液を−１７
℃で２時間攪拌後、室温に戻した。
H,s),4.42(2H,s),5.12(2H,s),7.30(5H,s),7.35(5H,s) 製造例７ Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−Gly−(D)−NHNHBoc(1)
(1.７ｇ）とトリエチルアミン（0.２９ｇ）をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解し、これに−２２℃において攪
拌下、クロル炭酸イソブチル（0.３９ｇ）を加えた。更
に−１９℃において４５分間攪拌後、ジクロロメタン
（１０ml）にラウリルアミン（0.５３ｇ：2.９mM）を溶
かした溶液を−２０℃において加えた。混合液を−１７
℃で２時間攪拌後、室温に戻した。
溶液から溶媒を留去して得た残留物を酢酸エチル（３０
ml）及び水（１５ml）に溶解した。有機層を１０％塩酸
（１５ml）、水（１５ml）、希炭酸水素ナトリウム溶液
（１５ml）及び水（１５ml×２）で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去して得
た残留物をシリカゲル（メルク社製）のカラムに展開し
た。カラムをクロロホルム−メタノール（２０：１、容
量比）で溶出し、溶出液から溶媒を留去して得た残留物
を、ｎ−ヘキサンで処理するとZ−(L)−Boc−(D)−メゾDA
P−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(2)が得られた。
ml）及び水（１５ml）に溶解した。有機層を１０％塩酸
（１５ml）、水（１５ml）、希炭酸水素ナトリウム溶液
（１５ml）及び水（１５ml×２）で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去して得
た残留物をシリカゲル（メルク社製）のカラムに展開し
た。カラムをクロロホルム−メタノール（２０：１、容
量比）で溶出し、溶出液から溶媒を留去して得た残留物
を、ｎ−ヘキサンで処理するとZ−(L)−Boc−(D)−メゾDA
P−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(2)が得られた。
mp７８−８０℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1680(ブロ-ド),1520,1240,1160cm−１ NMR(CDCl3),δ:0.7-1.0(3H,m),1.0−2.0(44H,m),3.0−
3.3(2H,m),3.82(2H,m),4.0−4.3(2H,m),5.04(2H,s),5.5
(1H,s),6.2(1H,s),6.8(1H,s),6.96(1H,s),7.27(5H,s),
7.5(1H,s),9.1(1H,s) 製造例８ Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNH
Boc(1)(1.８０ｇ）を９０％メタノール水溶液（４５m
l）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（0.２ｇ）上で
水素化した。触媒を去した後、溶媒を減圧留去して得
た残留物をイソプロピルエーテルで処理するとBoc−(D)
−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(2)(1.２７
ｇ）が得られた。
3.3(2H,m),3.82(2H,m),4.0−4.3(2H,m),5.04(2H,s),5.5
(1H,s),6.2(1H,s),6.8(1H,s),6.96(1H,s),7.27(5H,s),
7.5(1H,s),9.1(1H,s) 製造例８ Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNH
Boc(1)(1.８０ｇ）を９０％メタノール水溶液（４５m
l）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（0.２ｇ）上で
水素化した。触媒を去した後、溶媒を減圧留去して得
た残留物をイソプロピルエーテルで処理するとBoc−(D)
−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(2)(1.２７
ｇ）が得られた。
mp５５−５８℃ IR(ヌジョ-ル):3320,1680(ブロ-ド),1530,1170cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.7−1.0(3H,m),1.0−2.0(44H,m),3.0−
3.5(2H,m),3.85(2H,s),3.8−4.3(2H,m),5.5(1H,s),6.70
(1H,s),8.00(1H,s) 製造例９ 製造例７と同様にして、Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(2)を得た。
3.5(2H,m),3.85(2H,s),3.8−4.3(2H,m),5.5(1H,s),6.70
(1H,s),8.00(1H,s) 製造例９ 製造例７と同様にして、Z−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(2)を得た。
mp９１−９３℃ IR(ヌジョ-ル):3350,1690(ブロ-ド),1525,1250,1165cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.7−1.1(3H,m),1.0−2.1(32H,m),2.1−
2.8(2H,m),3.0−3.5(2H,m)3.7−4.0(2H,m),4.0−4.6(2
H,m),5.10(2H,s),5.3−5.6(1H,m),6.0−6.5(1H,m),6.6
−7.1(2H,m)7.33(5H,s),7.5−7.8(1H,m),8.9−9.3(1H,
m) 製造例１０ 製造例８と同様にして、Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘ
キシル−(D)−NHNHBoc(2)を得た。
2.8(2H,m),3.0−3.5(2H,m)3.7−4.0(2H,m),4.0−4.6(2
H,m),5.10(2H,s),5.3−5.6(1H,m),6.0−6.5(1H,m),6.6
−7.1(2H,m)7.33(5H,s),7.5−7.8(1H,m),8.9−9.3(1H,
m) 製造例１０ 製造例８と同様にして、Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘ
キシル−(D)−NHNHBoc(2)を得た。
mp６８−７０℃ IR(ヌジョ-ル):3280,1670,1520,1240,1160cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.7−1.0(3H,m),1.0−2.1(32H,m),3.0−
3.6(2H,m),3.8−4.2(2H,m),4.2−5.0(2H,m),5.7(2H,d,J
＝7Hz)6.7−7.0(1H,m),8.0−8.3(1H,m) 実施例１ (1)工程１ Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(1)(0.５３ｇ）
とトリエチルアミン（0.１８ｇ）を８０％アセトン水溶
液（６ml）に溶解した。これに、アセトン（５ml）にBo
c−L−Ala−D−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.４９ｇ）
を溶かした溶液を、０℃において攪拌下加えた。０℃で
１時間次いで室温で１晩攪拌した後、溶媒を留去して得
た残留物を酢酸エチル（２０ml）及び水（１５ml）に溶
解した。有機層を水（１５ml×２）、１０％塩酸（１０
ml）及び水（１０ml）順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去して得た残留物をジ
エチルエーテルで処理すると、微粉状のBoc−L−Ala−
γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(D)−Z−(L)−Gly
NHBzl(3)(0.５０ｇ）が得られた。
3.6(2H,m),3.8−4.2(2H,m),4.2−5.0(2H,m),5.7(2H,d,J
＝7Hz)6.7−7.0(1H,m),8.0−8.3(1H,m) 実施例１ (1)工程１ Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(1)(0.５３ｇ）
とトリエチルアミン（0.１８ｇ）を８０％アセトン水溶
液（６ml）に溶解した。これに、アセトン（５ml）にBo
c−L−Ala−D−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.４９ｇ）
を溶かした溶液を、０℃において攪拌下加えた。０℃で
１時間次いで室温で１晩攪拌した後、溶媒を留去して得
た残留物を酢酸エチル（２０ml）及び水（１５ml）に溶
解した。有機層を水（１５ml×２）、１０％塩酸（１０
ml）及び水（１０ml）順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去して得た残留物をジ
エチルエーテルで処理すると、微粉状のBoc−L−Ala−
γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(D)−Z−(L)−Gly
NHBzl(3)(0.５０ｇ）が得られた。
mp１１６−１１７℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1740,1690,1650,1635,1540,1165cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD),δ:1.30(3H,d,J＝7Hz),1.45(9H,s),
1.5−2.0(6H,m),9.0−2.5(4H,m),3.8−4.5(6H,m),5.10
(2H,s),5.15(2H,s),7.23(5H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾ
DAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４６ｇ）を８０％メタノール
水溶液（２５ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭素
（0.１５ｇ）上で水素化した。触媒を去した後、溶媒
を減圧留去して得た残留物を凍結乾燥させると、Boc−L
−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHB
zl(4)(0.３０ｇ）が得られた。
1.5−2.0(6H,m),9.0−2.5(4H,m),3.8−4.5(6H,m),5.10
(2H,s),5.15(2H,s),7.23(5H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾ
DAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４６ｇ）を８０％メタノール
水溶液（２５ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭素
（0.１５ｇ）上で水素化した。触媒を去した後、溶媒
を減圧留去して得た残留物を凍結乾燥させると、Boc−L
−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHB
zl(4)(0.３０ｇ）が得られた。
mp１４５−１４７℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1650,1520cm-1 NMR(D2O),δ:1.32(3H,d,J＝8Hz),1.40(9H,s),1.5−2.5
(10H,m),3.72(1H,t,J＝6Hz),3.94(2H,s),3.9−4.4(3H,
m),4.40(2H,d,J＝2Hz),7.32(5H,d,J＝2Hz) (3)工程３ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−
GlyNHBzl(4)(0.２９ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）
に溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し
て得た残留物を水に溶解し、HP−２０（３０ml）のカラ
ムに展開した。カラムを水（２００ml）で洗浄した後、
５０％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を濃縮し凍
結乾燥させると、L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メ
ゾDAP−(L)−GlyNHBzl(5)(0.１９ｇ）が得られた。
(10H,m),3.72(1H,t,J＝6Hz),3.94(2H,s),3.9−4.4(3H,
m),4.40(2H,d,J＝2Hz),7.32(5H,d,J＝2Hz) (3)工程３ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−
GlyNHBzl(4)(0.２９ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ml）
に溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し
て得た残留物を水に溶解し、HP−２０（３０ml）のカラ
ムに展開した。カラムを水（２００ml）で洗浄した後、
５０％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を濃縮し凍
結乾燥させると、L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メ
ゾDAP−(L)−GlyNHBzl(5)(0.１９ｇ）が得られた。
mp１７３−１７５℃ IR(ヌジョ-ル):3250,1640,1540cm-1 NMR(D2O),δ:1.48(3H,d,J＝8Hz),1.5−2.4(10H,m),3.64
(1H,m)3.90(2H,s),3.9−4.4(3H,m),4.36(2H,d,J＝2Hz),
7.28(5H,d,J＝2Hz) 実施例２ (1)工程１ Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(1)(0.３５ｇ）
とトリエチルアミン（0.１２ｇ；1.2mM）を８０％アセ
トン水溶液（６ml）に溶解した。他方アセトン（５ml）
と1,4−ジオキサン（５ml）の混液にステアロイル−L−
Ala−D−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.４０ｇ）を溶か
した溶液を、０℃において攪拌下、前記溶液に加え、更
に室温で１晩攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残留
物を１０％塩酸（１５ml）及び酢酸エチル（１０ml）で
洗浄した。得られた粉状物を更に１０％塩酸（１０ml×
２）、水（１０ml×２）及び酢酸エチル（１０ml）で順
次洗浄すると、ステアロイル−L−Ala−D−Glu(α−OBz
l)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４９
ｇ）が得られた。
(1H,m)3.90(2H,s),3.9−4.4(3H,m),4.36(2H,d,J＝2Hz),
7.28(5H,d,J＝2Hz) 実施例２ (1)工程１ Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl・CF3COOH(1)(0.３５ｇ）
とトリエチルアミン（0.１２ｇ；1.2mM）を８０％アセ
トン水溶液（６ml）に溶解した。他方アセトン（５ml）
と1,4−ジオキサン（５ml）の混液にステアロイル−L−
Ala−D−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.４０ｇ）を溶か
した溶液を、０℃において攪拌下、前記溶液に加え、更
に室温で１晩攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残留
物を１０％塩酸（１５ml）及び酢酸エチル（１０ml）で
洗浄した。得られた粉状物を更に１０％塩酸（１０ml×
２）、水（１０ml×２）及び酢酸エチル（１０ml）で順
次洗浄すると、ステアロイル−L−Ala−D−Glu(α−OBz
l)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４９
ｇ）が得られた。
mp１７０−１７１℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1740,1650,1630,1540cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD),δ:0.8−1.0(3H,m),1.0−2.3(45H,
m),3.90(2H,s),5.10(2H,s)5.18(2H,s),7.23(5H,s),7.33
(10H,s) (2)工程２ ステアロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)(L)−Z−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４４ｇ）を酢酸（２
０ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（0.１ｇ）上
で水素化した。触媒を去した後、溶媒を減圧留去して
得た残留物をメタノール（２０ml）で洗浄すると、ステ
アロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−
(L)−GlyNHBzl(4)(0.１４ｇ）が得られた。
m),3.90(2H,s),5.10(2H,s)5.18(2H,s),7.23(5H,s),7.33
(10H,s) (2)工程２ ステアロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)(L)−Z−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(3)(0.４４ｇ）を酢酸（２
０ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（0.１ｇ）上
で水素化した。触媒を去した後、溶媒を減圧留去して
得た残留物をメタノール（２０ml）で洗浄すると、ステ
アロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−
(L)−GlyNHBzl(4)(0.１４ｇ）が得られた。
mp１６６−１７１℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3280,1720(ショルダ-),1630,1520cm-1 NMR(CF3CO2H),δ:0.8−1.1(3H,m),1.1−3.0(45H,m),4.0
−5.1(8H,m),7.40(5H,s) 実施例３ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHBzl(3)を得た。
−5.1(8H,m),7.40(5H,s) 実施例３ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHBzl(3)を得た。
mp８３−８６℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1650,1530,1230cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD),δ:1.35(3H,d,J＝7Hz),1.43(3H,d,J
＝7Hz),1.3−2.3(10H,m)2.67(3H,s),5.08(2H,s),5.13(2
H,s),7.20(5H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(4)
を得た。
＝7Hz),1.3−2.3(10H,m)2.67(3H,s),5.08(2H,s),5.13(2
H,s),7.20(5H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHBzl(4)
を得た。
mp１３３−１３５℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1650,1540,1240cm-1 NMR(D2O),δ:1.36(3H,d,J＝8Hz),1.44(3H,d,J＝7Hz),1.
5−2.5(10H,m),2.10(3H,s),3.68(1H,m),3.92(2H,s),4.0
−4.3(3H,m),4.38(2H,d,J＝2Hz),4.96(1H,m),7.28(5H,
d,J＝2Hz) (3)工程３ D−Lac(OAc)−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDA
P−(L)−GlyNHBzl(4)(0.２４ｇ）をメタノール（５ml）
に溶解し、これに、０℃において２Ｍ炭酸カリウム（0.
５ml）を加えた。溶液を９時間攪拌した後、冷蔵庫に１
晩放置した。混合液を１０％塩酸（1.５ml）で酸性化
し、溶媒を減圧留去して得た残留物を水に溶解し、HP−
２０（３０ml）のカラムに展開した。カラムを水（１５
０ml）で洗浄した後、５０％メタノール水溶液で溶出
し、得られた溶出液を濃縮した後、凍結乾燥させるとD
−Lac−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)
−GlyNHBzl(5)(0.１９ｇ；８2.６％）が得られた。
5−2.5(10H,m),2.10(3H,s),3.68(1H,m),3.92(2H,s),4.0
−4.3(3H,m),4.38(2H,d,J＝2Hz),4.96(1H,m),7.28(5H,
d,J＝2Hz) (3)工程３ D−Lac(OAc)−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDA
P−(L)−GlyNHBzl(4)(0.２４ｇ）をメタノール（５ml）
に溶解し、これに、０℃において２Ｍ炭酸カリウム（0.
５ml）を加えた。溶液を９時間攪拌した後、冷蔵庫に１
晩放置した。混合液を１０％塩酸（1.５ml）で酸性化
し、溶媒を減圧留去して得た残留物を水に溶解し、HP−
２０（３０ml）のカラムに展開した。カラムを水（１５
０ml）で洗浄した後、５０％メタノール水溶液で溶出
し、得られた溶出液を濃縮した後、凍結乾燥させるとD
−Lac−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)
−GlyNHBzl(5)(0.１９ｇ；８2.６％）が得られた。
mp１４８−１５２℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1720(ショルダ-),1620,1530cm-1 NMR(D2O),δ:1.37(3H,d,J＝7Hz),1.40(3H,d,J＝7Hz),1.
5−2.5(10H,m)3.77(1H,m)3.97(2H,s),4.1−4.5(6H,m),
7.33(5H,s) 実施例４ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Z−メゾDAP−(L)−GlyNH2(3)を得
た。
5−2.5(10H,m)3.77(1H,m)3.97(2H,s),4.1−4.5(6H,m),
7.33(5H,s) 実施例４ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Z−メゾDAP−(L)−GlyNH2(3)を得
た。
mp１１５−１１７℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3300,1720(ショルダ-),1690,1650,1530cm-1 NMR(CD3OD),δ:1.30(3H,d,J＝7Hz),1.43(9H,s),1.5−2.
6(10H,m),3.70(2H,s),3.8−4.5(4H,m),4.97(2H,s),5.03
(2H,s),7.20(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を得た。
6(10H,m),3.70(2H,s),3.8−4.5(4H,m),4.97(2H,s),5.03
(2H,s),7.20(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を得た。
IR(ヌジョ-ル):3300,1640(ブロ-ド),1520(ブロ-ド)cm-1 NMR(D2O),δ:1.43(9H,s)1.5−2.6(13H,m),3.77(1H,m),
3.92(2H,s),4.0−4.5(3H,m) (3)工程３ 実施例１の工程２と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(5)を得た。
3.92(2H,s),4.0−4.5(3H,m) (3)工程３ 実施例１の工程２と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(5)を得た。
IR(ヌジョ-ル):3260,1630(ブロ-ド)cm-1 NMR(D2)δ:1.54(3H,d,J＝7Hz),1.5−2.4(10H,m),3.74(1
H,m),3.92(2H,s),3.9−4.4(3H,m) 実施例５ (1)工程１ 実施例２の工程１と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH2(3)を得た。
H,m),3.92(2H,s),3.9−4.4(3H,m) 実施例５ (1)工程１ 実施例２の工程１と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH2(3)を得た。
mp１８３−１８６℃ IR(ヌジョ-ル):3270,1720,1680,1635,1540cm-1 NMR(CD3OD+CDCl3),δ:0.8−1.0(3H,m),1.1−2.5(45H,
m),3.83(2H,s),3.8−4.5(4H,m),5.20(2H,s),5.27(2H,
s),7.43(10H,s) (2)工程２ 実施例２の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を
得た。
m),3.83(2H,s),3.8−4.5(4H,m),5.20(2H,s),5.27(2H,
s),7.43(10H,s) (2)工程２ 実施例２の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を
得た。
mp１４０℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3300,1720(ショルダ-),1630,1540cm-1 NMR(NaHCO3+D2O),δ:0.6−1.0(3H,m),1.0−2.6(45H,m),
3.70(1H,m),3.88(2H,s),4.0−4.5(3H,m) 実施例６ (1)工程１ 実施例３の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH2(3)を得た。
3.70(1H,m),3.88(2H,s),4.0−4.5(3H,m) 実施例６ (1)工程１ 実施例３の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Z−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH2(3)を得た。
mp１６１−１６３℃ IR(ヌジョ-ル):3280,1725,1640,1535cm-1 NMR(CD3OD),δ:1.35(3H,d,J＝7Hz),1.43(3H,d,J＝7Hz),
1.5−2.5(10H,m),2.08(3H,s),3.83(2H,s),4.0−5.0(5H,
m),5.10(2H,s),5.17(2H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ 実施例３の工程２と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を
得た。
1.5−2.5(10H,m),2.08(3H,s),3.83(2H,s),4.0−5.0(5H,
m),5.10(2H,s),5.17(2H,s),7.33(10H,s) (2)工程２ 実施例３の工程２と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(4)を
得た。
mp１１５−１１８℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3280,1730,1650,1530cm-1 NMR(D2O),δ:1.40(3H,d,J＝7Hz),1.45(3H,d,J＝7Hz),1.
5−2.5(10H,m),2.13(3H,s),3.77(1H,m),3.90(2H,s),4.1
−4.5(3H,m),5.03(1H,q,J＝7Hz) (3)工程３ 実施例３の工程３と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(5)を得た。
5−2.5(10H,m),2.13(3H,s),3.77(1H,m),3.90(2H,s),4.1
−4.5(3H,m),5.03(1H,q,J＝7Hz) (3)工程３ 実施例３の工程３と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH2(5)を得た。
mp１９７−２０３℃（分解） IR(ヌジョ-ル):3250,1720(ショルダ-),1650(ブロ-ド),1530(ブロ-ド)cm
-1 NMR(D2O),δ:1.34(3H,d,J＝7Hz),1.40(3H,d,J＝7Hz),1.
5−2.5(10H,m),3.70(1H,m),3.84(2H,s),4.0−5.0(4H,m) 実施例７ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリ
ル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
-1 NMR(D2O),δ:1.34(3H,d,J＝7Hz),1.40(3H,d,J＝7Hz),1.
5−2.5(10H,m),3.70(1H,m),3.84(2H,s),4.0−5.0(4H,m) 実施例７ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリ
ル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
mp１２４−１２６℃ IR(ヌジョ-ル):3350,1735,1690(ショルダ-),1650,1530,1070cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.8−1.0(3H,m),1.0−2.4(33H,m),1.46
(27H,s),3.0−3.3(2H,m),3.6−4.6(6H,m),5.15(2H,s),
7.30(5H,s) (2)工程２ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−
メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(3)(0.８０ｇ）
を８０％メタノール水溶液（２５ml）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素（0.１ｇ）上で水素化した。触媒を
去した後、溶媒を減圧留去して得た残留物をジエチルエ
ーテルで処理すると、Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−O
H)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHN
HBoc(4)(0.６５ｇ）が得られた。
(27H,s),3.0−3.3(2H,m),3.6−4.6(6H,m),5.15(2H,s),
7.30(5H,s) (2)工程２ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−
メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(3)(0.８０ｇ）
を８０％メタノール水溶液（２５ml）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素（0.１ｇ）上で水素化した。触媒を
去した後、溶媒を減圧留去して得た残留物をジエチルエ
ーテルで処理すると、Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−O
H)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHN
HBoc(4)(0.６５ｇ）が得られた。
mp１１３−１１５℃ IR(ヌジョ-ル):3350,1720(ショルダ-),1660,1530,1070cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.8−1.0(3H,m),1.0−2.5(33H,m),1.43
(27H,s),3.0−3.3(2H,m),3.8−4.6(6H,m) (3)工程３ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾ
DAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(4)(0.６１ｇ）を
トリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、室温で３０分間
攪拌した。溶液から溶媒を留去して得た残留物をジエチ
ルエーテル（２０ml）で洗浄すると、L−Ala−γ−D−G
lu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHN
H2・2CF3COOH(5)(0.５５ｇ）が得られた。
(27H,s),3.0−3.3(2H,m),3.8−4.6(6H,m) (3)工程３ Boc−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾ
DAP−(L)−GlyNHラウリル−(D)−NHNHBoc(4)(0.６１ｇ）を
トリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、室温で３０分間
攪拌した。溶液から溶媒を留去して得た残留物をジエチ
ルエーテル（２０ml）で洗浄すると、L−Ala−γ−D−G
lu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHN
H2・2CF3COOH(5)(0.５５ｇ）が得られた。
mp１５３−１５５℃ NMR(D2O),δ:0.8−1.0(3H,m),1.0−2.6(30H,m),1.60(3
H,d,J＝7Hz),3.0−3.4(2H,m),3.8−4.5(6H,m) (4)工程４ L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH
−ラウリル−(D)−NHNH2・2CF3COOH(5)(0.５３ｇ）を１Ｎ−
塩酸（１ml）と1,4−ジオキサン（４ml）の混液に溶解
し、これに、０℃において攪拌下、Ｎ−ブロモサクシン
イミド（0.１３ｇ）を加えた。更に３０分間攪拌した
後、２Ｎ硫酸水素ナトリウムで還元し、１Ｍ炭酸ナトリ
ウムを加えてpH３に調整した。溶媒を留去した得た残留
物を水に溶解し、ＨＰ−２０（４０ml）のカラムに展開
した。カラムを水（２００ml）で洗浄した後、８０％メ
タノール水溶液で溶出した。次いで溶出液を濃縮し凍結
乾燥させると、L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾD
AP−(L)−GlyNH−ラウリル(6)(0.１７ｇ）が得られた。
H,d,J＝7Hz),3.0−3.4(2H,m),3.8−4.5(6H,m) (4)工程４ L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH
−ラウリル−(D)−NHNH2・2CF3COOH(5)(0.５３ｇ）を１Ｎ−
塩酸（１ml）と1,4−ジオキサン（４ml）の混液に溶解
し、これに、０℃において攪拌下、Ｎ−ブロモサクシン
イミド（0.１３ｇ）を加えた。更に３０分間攪拌した
後、２Ｎ硫酸水素ナトリウムで還元し、１Ｍ炭酸ナトリ
ウムを加えてpH３に調整した。溶媒を留去した得た残留
物を水に溶解し、ＨＰ−２０（４０ml）のカラムに展開
した。カラムを水（２００ml）で洗浄した後、８０％メ
タノール水溶液で溶出した。次いで溶出液を濃縮し凍結
乾燥させると、L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾD
AP−(L)−GlyNH−ラウリル(6)(0.１７ｇ）が得られた。
mp１８１−１８３℃ IR(ヌジョ-ル):3250,1640,1560cm-1 NMR(D2O),δ:0.7−1.0(3H,m),1.0−2.5(30H,m),1.56(3
H,d,J＝7Hz),3.0−3.3(2H,m) 実施例８ (1)工程１ Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(1)
(0.６３ｇ）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、こ
れに、０℃において攪拌下、ステアロイル−L−Ala−D
−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.６８ｇ）を加えた。室
温で１晩攪拌した後、溶媒を留去して得た残留物を、水
（１０ml）及び酢酸エチル（１０ml）で洗浄し、酢酸エ
チルから再結晶させると、ステアロイル−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNH
−ラウリル−(D)−NHNHBoc(3)(0.８３ｇ）が得られた。
H,d,J＝7Hz),3.0−3.3(2H,m) 実施例８ (1)工程１ Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(1)
(0.６３ｇ）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、こ
れに、０℃において攪拌下、ステアロイル−L−Ala−D
−Glu(α−OBzl)−γ−OSu(2)(0.６８ｇ）を加えた。室
温で１晩攪拌した後、溶媒を留去して得た残留物を、水
（１０ml）及び酢酸エチル（１０ml）で洗浄し、酢酸エ
チルから再結晶させると、ステアロイル−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNH
−ラウリル−(D)−NHNHBoc(3)(0.８３ｇ）が得られた。
IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1660(ショルダ-),1630,1530,1165cm-1 NMR(CDCl3+CO3OD):0.7−1.0(6H,m),1.0−2.0(79H,m),2.
0−2.5(4H、m),2.9−3.5(2H,m),3.7−4.0(2H,m),5.10(2
H,s),7.26(5H,s) mp１５５−１５７℃ (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
0−2.5(4H、m),2.9−3.5(2H,m),3.7−4.0(2H,m),5.10(2
H,s),7.26(5H,s) mp１５５−１５７℃ (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
mp１４７−１５０℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1735,1630,1525cm-1 NMR(CDCl3+CD3+OD),δ:0.8−1.0(6H,m),1.0−2.5(65H,
m),3.0−3.5(2H,m),3.88(2H,d,J＝2Hz),4.0−4.5(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル
−(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を得た。
m),3.0−3.5(2H,m),3.88(2H,d,J＝2Hz),4.0−4.5(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウリル
−(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を得た。
mp１６５−１６９℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1710(ショルダ-),1650(ブロ-ド),1540(ブロ-ド),1
200,1140cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.5(67H,m),3.0−
3.5(2H,m),3.88(2H,s),3.7−4.6(4H,m) (4)工程４ ステアロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾD
AP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を１Ｎ
塩酸（２ml）と1,4−ジオキサン（８ml）の混液に溶解
し、これに０℃において攪拌下、Ｎ−ブロモサクシンイ
ミド（0.１５ｇ：0.８４ｍＭ）を加えた。更に３０分間
攪拌した後、３Ｍ硫酸水素ナトリウム（２ml）で還元
し、１Ｍ炭酸ナトリウムを加えてpH４に調整した。沈殿
物を酢酸エチル（２０ml）と水（１０ml）で洗浄し、ｎ
−ブタノールから再結晶させると、ステアロイル−L−A
la−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウ
リル(6)(0.２３ｇ）が得られた。
200,1140cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.5(67H,m),3.0−
3.5(2H,m),3.88(2H,s),3.7−4.6(4H,m) (4)工程４ ステアロイル−L−Ala−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾD
AP−(L)−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を１Ｎ
塩酸（２ml）と1,4−ジオキサン（８ml）の混液に溶解
し、これに０℃において攪拌下、Ｎ−ブロモサクシンイ
ミド（0.１５ｇ：0.８４ｍＭ）を加えた。更に３０分間
攪拌した後、３Ｍ硫酸水素ナトリウム（２ml）で還元
し、１Ｍ炭酸ナトリウムを加えてpH４に調整した。沈殿
物を酢酸エチル（２０ml）と水（１０ml）で洗浄し、ｎ
−ブタノールから再結晶させると、ステアロイル−L−A
la−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウ
リル(6)(0.２３ｇ）が得られた。
mp１７０−１７６℃ IR(ヌジョ-ル):3280,1720(ショルダ-),1620,1520cm-1 NMR(CF3CO2H),δ:0.6−1.0(6H,m),1.0−2.9(65H,m),3.3
−3.6(2H,m),4.0−5.0(6H,m) 実施例９ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
−3.6(2H,m),4.0−5.0(6H,m) 実施例９ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNH−ラウリル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
IR(ヌジョ-ル):3300,1725,1650(ショルダ-),1640,1520,1240,116
5cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.0(3H,m),1.1−2.0(52H,m),2.07
(3H,s),2.0−2.5(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.83(2H,s),4.
0−4.6(5H,m),5.17(2H,s),7.33(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程３と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウ
リル−(D)−NHNH2・2CF3COOH(4)を得た。
5cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.0(3H,m),1.1−2.0(52H,m),2.07
(3H,s),2.0−2.5(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.83(2H,s),4.
0−4.6(5H,m),5.17(2H,s),7.33(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程３と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNH−ラウ
リル−(D)−NHNH2・2CF3COOH(4)を得た。
NMR(CD3OD),δ:0.8−1.0(3H,m),1.1−2.0(34H,m),2.1(3
H,s),2.0−2.4(2H,m),3.0−3.3(2H,m),3.83(2H,s),4.0
−5.0(5H,m),5.17(2H,s),7.33(5H,s) (3)工程３ 実施例８の工程４と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−L−GlyNH−ラウリル
(5)を得た。
H,s),2.0−2.4(2H,m),3.0−3.3(2H,m),3.83(2H,s),4.0
−5.0(5H,m),5.17(2H,s),7.33(5H,s) (3)工程３ 実施例８の工程４と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−L−GlyNH−ラウリル
(5)を得た。
mp１７５−１７８℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1640,1550,1250,1170cm-1 NMR(CDCl3−CD3OD),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.5(36H,
m),2.10(3H,s),2.9−3.3(2H,m),3.5−5.0(7H,m),5.15(2
H,s),7.30(5H,s) (4)工程４ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル(6)を得
た。
m),2.10(3H,s),2.9−3.3(2H,m),3.5−5.0(7H,m),5.15(2
H,s),7.30(5H,s) (4)工程４ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHラウリル(6)を得
た。
mp１３７−１４０℃ IR(ヌジョ-ル):3270,1720(ショルダ-),1620,1530cm-1 NMR(D2O),δ:0.6−1.0(3H,m),1.0−2.4(36H,m),3.0−3.
4(2H,m) 実施例１０ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にしてD−Lac(OAc)−L−Ala−
γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
4(2H,m) 実施例１０ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にしてD−Lac(OAc)−L−Ala−
γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
mp１４８−１５０℃ IR(ヌジョ-ル):3280,1730,1650(ショルダ-),1640,1525,1240,116
5cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(3H,m)1.1−2.0(40H,m),2.10(3
H,s),2.1−2.5(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.87(2H,s),3.9
−5.1(5H,m),5.20(2H,s),7.37(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程３と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
−(D)−NHNH2・2CF3COOH(4)を得た。
5cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(3H,m)1.1−2.0(40H,m),2.10(3
H,s),2.1−2.5(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.87(2H,s),3.9
−5.1(5H,m),5.20(2H,s),7.37(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程３と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
−(D)−NHNH2・2CF3COOH(4)を得た。
IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1660,1530,1200cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(3H,m),1.2−2.5(24H,m),2.13
(3H,s),3.0−3.5(2H,m)3.90(2H,s),4.0−4.6(5H,m),5.2
0(2H,s),7.40(5H,s) (3)工程３ 実施例８の工程４と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
(5)を得た。
(3H,s),3.0−3.5(2H,m)3.90(2H,s),4.0−4.6(5H,m),5.2
0(2H,s),7.40(5H,s) (3)工程３ 実施例８の工程４と同様にして、D−Lac(OAc)−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
(5)を得た。
mp１００−１０１℃ IR(ヌジョ-ル):3270,1735,1650,1530,1230cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(3H,m),1.1−2.0(28H,m),2.10
(3H,s),2.0−2.5(2H,m),3.0−3.3(2H,m),3.85(2H,s),3.
9−4.5(5H,m),5.16(2H,s),7.35(5H,s) (4)工程４ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル(6)を得
た。
(3H,s),2.0−2.5(2H,m),3.0−3.3(2H,m),3.85(2H,s),3.
9−4.5(5H,m),5.16(2H,s),7.35(5H,s) (4)工程４ 実施例１の工程２と同様にして、D−Lac−L−Ala−γ−
D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル(6)を得
た。
mp１３５−１３８℃ IR(ヌジョ-ル):3500(ショルダ-),3270,1720(ショルダ-),1640,1530cm
-1 NMR(D2O),δ:0.7−1.0(3H,m),1.36(3H,d),1.44(3H,d),
1.0−2.5(16H,m),3.0−3.3(2H,m),3.72(1H,m),3.86(2H,
s),4.0−4.5(4H,m) 実施例１１ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシ
ル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
-1 NMR(D2O),δ:0.7−1.0(3H,m),1.36(3H,d),1.44(3H,d),
1.0−2.5(16H,m),3.0−3.3(2H,m),3.72(1H,m),3.86(2H,
s),4.0−4.5(4H,m) 実施例１１ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシ
ル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
mp１１０−１１２℃ IR(ヌジョ-ル):3350,1740,1670(ショルダ-),1650,1530,1170cm-1 NMR(CDCl3),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.0(46H,m),2.1−
2.7(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.6−4.6(6H,m),5.2(2H,s),
5.3−5.9(2H,m),6.9−7.6(4H,m),7.37(5H,s),7.7−8.1
(1H,m),9.0(1H,m) (2)工程２ 実施例７の工程２と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
2.7(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.6−4.6(6H,m),5.2(2H,s),
5.3−5.9(2H,m),6.9−7.6(4H,m),7.37(5H,s),7.7−8.1
(1H,m),9.0(1H,m) (2)工程２ 実施例７の工程２と同様にして、Boc−L−Ala−γ−D−
Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
mp１２３−１２４℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1700(ショルダ-),1660,1520,1160cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(3H,m),1.1−2.1(46H,m),2.1−
2.6(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.90(2H,s),3.9−4.5(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−L−GlyNHヘキシル−(D)−NHNH2・2CF
3COOH(5)を得た。
2.6(2H,m),3.0−3.5(2H,m),3.90(2H,s),3.9−4.5(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−L−GlyNHヘキシル−(D)−NHNH2・2CF
3COOH(5)を得た。
NMR(D2O),δ:0.7−1.0(3H,m),1.0−2.5(18H,m),1.57(3
H,d,J＝7Hz),3.0−3.3(2H,m),3.88(2H,s),3.6−4.5(4H,
m) (4)工程４ 実施例７の工程４と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル(6)を得た。
H,d,J＝7Hz),3.0−3.3(2H,m),3.88(2H,s),3.6−4.5(4H,
m) (4)工程４ 実施例７の工程４と同様にして、L−Ala−γ−D−Glu
(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル(6)を得た。
mp１７１−１７５℃ IR(ヌジョ-ル):3280,1640,1550cm-1 NMR(D2O),δ:0.7−1.0(3H,m),1.0−2.6(21H,m),3.0−3.
4(2H,m),3.6−3.8(1H,m),3.82(2H,s),3.9−4.4(3H,m) 実施例１２ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
4(2H,m),3.6−3.8(1H,m),3.82(2H,s),3.9−4.4(3H,m) 実施例１２ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OBzl)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)
−GlyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(3)を得た。
mp１４８−１５１℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1660(ショルダ-),1635,1535,1170cm-1 NMR(DMSO−d6),δ:0.7−1.1(6H,m),1.0−2.0(70H,m),2.
0−2.4(4H,m),2.8−3.3(2H,m),3.33(4H,s)3.5−4.7(4H,
m),5.13(2H,s),7.33(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
0−2.4(4H,m),2.8−3.3(2H,m),3.33(4H,s)3.5−4.7(4H,
m),5.13(2H,s),7.33(5H,s) (2)工程２ 実施例７の工程２と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(L)−G
lyNHヘキシル−(D)−NHNHBoc(4)を得た。
mp１５３−１５７℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1730,1660(ショルダ-),1630,1530,1160cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.8−1.1(6H,m),1.1−2.1(67H,m),2.0−
2.6(4H,m),3.1−3.5(2H,m),3.90(2H,s),4.0−4.6(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル−
(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を得た。
2.6(4H,m),3.1−3.5(2H,m),3.90(2H,s),4.0−4.6(4H,m) (3)工程３ 実施例７の工程３と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル−
(D)−NHNH2・CF3COOH(5)を得た。
mp１０５−１１０℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1705(ショルダ-),1650(ブロ-ド),1540(ブロ-ド),1
190,1140cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.1(49H,m),2.1−
2.5(4H,m),3.0−3.5(2H,m),3.88(2H,s),4.0−4.6(4H,m) (4)工程４ 実施例７の工程４と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
(6)を得た。
190,1140cm-1 NMR(CD3OD),δ:0.7−1.1(3H,m),1.1−2.1(49H,m),2.1−
2.5(4H,m),3.0−3.5(2H,m),3.88(2H,s),4.0−4.6(4H,m) (4)工程４ 実施例７の工程４と同様にして、ステアロイル−L−Ala
−γ−D−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−GlyNHヘキシル
(6)を得た。
mp１６２−１７２℃ IR(ヌジョ-ル):3300,1720(ショルダ-),1630,1540cm-1 NMR(CF3CO2H),δ:0.6−1.0(6H,m),1.0−3.9(53H,m),3.2
−3.6(2H,m),4.0−5.0(6H,m)
−3.6(2H,m),4.0−5.0(6H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡田 達 大阪府高槻市川添２丁目21−７ (72)発明者 余西 敏 大阪府門真市野里町39−10 (56)参考文献 特開 昭55−85552（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−76850（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−45447（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−36440（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシもしくは低級アルカノ
イルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜18のアル
カノイルまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ３はカル
ボキシまたはフェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ５
は水素、炭素数５〜12のアルキルまたはフェニル低級ア
ルキル、Ｒ６はカルボキシまたは式：CONHNHY（式中、
Ｙは水素または低級アルコキシカルボニルを意味する）
で示される基、Ｒ７は水素、低級アルコキシカルボニル
またはフェニル低級アルコキシカルボニルをそれぞれ意
味する］で示されるペプチド化合物またはその医薬とし
て許容される塩。
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| GB8102709 | 1981-01-29 | ||
| GB8102709 | 1981-01-29 |
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|---|---|
| JPS57140751A JPS57140751A (en) | 1982-08-31 |
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