JPH068314B2 - 新規ペプチド化合物、その製造法およびその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規ペプチド化合物に関する。さらに詳しく
は、この発明は薬理活性を有する新規ペプチド化合物お
よび医薬として許容されるその塩、それらの製造法、活
性ペプチド化合物を製造するための新規中間体およびそ
れらを主成分とする医薬組成物に関する。

この発明の新規ペプチド化合物は次の一般式（Ｉ）によ
って示される。

［式中、Ｒ^１は水素、ヒドロキシもしくは低級アルカノ
イルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜２２のア
ルカノイル、フェニルアセチルまたはベンジルオキシカ
ルボニル、ｎは０または１、Ｒ^３はカルボキシまたはフ
ェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ^５は水素、カルボ
キシまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ^６は水素また
は式： で示される基、Ａは結合手または式： （式中、Ｒ^４は水素またはフェニル低級アルコキシカル
ボニル、Ｒ^７はカルボキシまたは低級アルコキシカルボ
ニルをそれぞれ意味する）で示される基、 式： （式中、Ｒ^４′は水素または低級アルコキシカルボニル
を意味する）で示される基、 式： 式： で示される基をそれぞれ意味する］ この明細書における種々の定義の説明および好ましいそ
の例を以下に詳細に述べる。

“低級”とは、特にことわりのない限り、炭素原子１〜
８個を有する基を意味する。

ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシで置換され
ていてもよい炭素数２〜２２のアルカノイル基の好適な
例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、α−エチルヘキサノイル、ヘプタノイル、オ
クタノイル、ラウロイル、ステアロイル、ｎ−ドコサノ
イル等の基が挙げられ、これらの任意の炭素原子に、ヒ
ドロキシもしくはアセトキシのような低級アルカノイル
オキシで置換されていてもよい。

そのようなアルカノイル基の好適な例としては、２−ヒ
ドロキシプロピオニル（すなわちラクトイル）のような
ヒドロキシ（低級）アルカノイル基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニルの好適な例としては、たとえ
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ｔ−ペントキシカルボニル等が挙げられ、フェ
ニル低級アルコキシカルボニルの好適な例としては、た
とえばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される新規ペプチドの医薬として許容
される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等のよ
うな無機もしくは有機塩基との塩；メタンスルホン酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のような有機
もしくは無機酸との酸付加塩等が挙げられる。

この発明の化合物（Ｉ）は種々の方法で製造することが
できる。次にその詳細を説明する。

(1)方法１：ペプチド結合の形成： (2)方法２：選択的脱アシル： (3)方法３：アシル化： (4)方法４：保護基の脱離： (5)方法５：還元： ［上記式中、▲Ｒ¹ _a▼はヒドロキシもしくは低級アルカ
ノイルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜２２の
アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンジルオキシ
カルボニル、▲Ｒ³ _a▼はフェニル低級アルコキシカルボ
ニル、Ａ′は式： で示される基、 式： で示される基、 式： 式： で示される基をそれぞれ意味し、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ
^６、Ａおよびｎはそれぞれ前と同じ意味である。］ 以下化合物（Ｉ）の製造法を詳細に説明する。

(1)方法１：ペプチド結合の形成 化合物(II)＋化合物(III)→化合物（Ｉ^ａ） この方法は化合物(II)またはその塩に化合物(III)また
はその塩を反応させることによる化合物（Ｉ^ａ）の製造
法である。

この方法における反応は次のようにして行なわれる。

すなわち、一つの例として先づ、化合物(II)のカルボキ
シ基またはその塩を通常、一般に行なわれる方法で、た
とえば酸ハロゲン化物、アジド、酸無水物もしくは混合
酸無水物、活性エステル等の形で活性化し、次いで化合
物(III)と反応させて化合物(I^a)を得る。もう一つの例
では、化合物(II)またはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド等のような慣用の縮合剤の存在下
に化合物(III)と直接に反応させる。これらの活性化法
の中で、化合物(II)のカルボキシ基の活性化型への好ま
しい活性化法および上述の好ましい縮合剤は、化合物(I
I)および(III)のカルボキシ保護基の種類および、たと
えば反応溶媒、反応温度等の反応条件に従って選択され
る。

この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、水等のような溶媒中、冷却（たとえば−20゜C）
ないしは常温で行なうことが望ましく、縮合剤の存在下
の反応は通常無水の条件下緩和な条件で行なわれる。

(2)方法２：選択的脱アシル： 化合物(I^b)→(I^c) この方法は、化合物(I^b)またはその塩の▲Ｒ¹ _a▼におけ
るアシル基を選択的に除去することによる化合物(I^c)ま
たはその塩の製造法である。

この方法は、▲Ｒ¹ _a▼における基が適用される除去法に
対して▲Ｒ⁴ _a▼における基とは異なる化学的性質を有
し、選択的に除去されうる場合に適用される。

この反応は接触還元法、液体アンモニア−アルカリ金属
法、酸を用いる方法、亜鉛−酸法、塩基を用いる方法、
ヒドラジンを用いる方法等の慣用の方法によって行なわ
れる。これらの方法中、好ましい方法は化合物(I^b)の▲
Ｒ¹ _a▼における基の種類等によって選択される。

上記の方法を以下個々に説明する。

ｉ）接触還元法 この方法は化合物(I^b)の▲Ｒ¹ _a▼における基が接触還元
により除去されうる基である場合に適用することが望ま
しい。

▲Ｒ¹ _a▼におけるそのような基の好ましい例としては、
ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

この接触還元は常法により行なわれ、接触還元に使用す
べき好適な触媒としては、白金板、白金海綿、白金黒、
コロイド白金、酸化白金もしくは白金線等の白金触媒、
パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラ
ジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触
媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等の
ニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルト等のコバ
ルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅等の銅触媒等が挙げられる。

還元は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては通常たと
えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、酢酸、水とメタノール、エタノ
ール等のようなアルコール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンもしくは酢酸エチルとの混合物およびその他の慣
用の有機溶媒もしくはそれらの混合物が使用される。さ
らに、還元は酢酸等のような酸の存在下に行なうことが
好ましい。

反応は冷却するかもしくは加温程度の若干緩和な条件下
に行なうことが望ましい。

ii）酸を用いる方法： ii）−１トリフルオロ酢酸またはギ酸を用いる方法： この方法は、▲Ｒ¹ _a▼における基がトリフルオロ酢酸ま
たはギ酸処理によって除去されうる基である場合に適用
される。

この反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、
水等の溶媒中、トリフルオロ酢酸もしくはギ酸の存在下
に、好ましくはアニソールを添加して行なわれる。

トリフルオロ酢酸およびギ酸は溶媒としても使用され
る。

この反応は通常氷冷下ないし常温の範囲で行なわれる。

ii）−２塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いる方
法： この方法は▲Ｒ¹ _a▼における基が塩酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸処理によって除去されるアシル基である場
合に適用される。

この反応は酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン等のような溶媒中、塩酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等のような無機または有機強酸の存在下
に行なわれるが、これにアニソールを添加することが望
ましい。

この反応は氷冷下ないし常温の温度範囲で行なうことが
望ましい。

ii）−３臭化水素を用いる方法： この方法は▲Ｒ¹ _a▼における基が臭化水素処理によって
除去されうる基である場合に適用される。

そのような基の好ましい例としては、たとえばベンジル
オキシカルボニルが挙げられる。

この反応は通常、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸
等のような溶媒中、臭化水素の存在下に行なわれる。

この反応は氷冷下ないし常温の温度範囲で行なうことが
望ましい。

iii）液体アンモニア−アルカリ金属法： この方法は▲Ｒ¹ _a▼における基が液体アンモニア−アル
カリ金属処理によって除去されうる基である場合に適用
される。

そのような基の好ましい例としては、たとえばベンジル
オキシカルボニル等が挙げられる。

この反応は通常、化合物(I^b)を液体アンモニアに溶解
し、次いでその中にアルカリ金属を加えることによって
行なわれる。

この反応は低温、たとえば−78゜Cないし液体アンモニア
の沸点で行なうことが望ましい。

iv）ヒドラジンを用いる方法： この方法は、▲Ｒ¹ _a▼における基がヒドラジン化合物も
しくはアミン化合物処理によって除去されうる基である
場合に適用される。

ヒドラジン化合物の好ましい例としては、ヒドラジン、
メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等、アミン化合
物の好ましい例としては、ヒドロキシルアミン、たとえ
ばＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン等のジアルキ
ルアミノアルキルアミン等が挙げられる。

反応は通常、化合物(I^b)を、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のような溶媒中、常温ないし還流下に、ヒ
ドラジン化合物もしくはアミン化合物により処理するこ
とによって行なわれる。

ｖ）亜鉛−酸法： この方法は▲Ｒ¹ _a▼における基が、亜鉛−酸処理によっ
て除去されるる基である場合に適用される。

この方法は化合物(I^b)を、ギ酸、酢酸等のような弱酸の
存在下に亜鉛で処理することにより行なわれる。

反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アルコール（たとえばメタノール、エ
タノール等）、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行な
うことができ、この場合上記弱酸はこれらの溶媒中に加
える。

反応は通常、−10゜Cないし常温で行なわれる。

vi）塩基を用いる方法： この方法は▲Ｒ¹ _a▼における基が塩基による処理で除去
されうる基である場合に適用される。

この方法は塩基の存在下に氷冷下ないし常温の温度範囲
で行なわれる。

好適な塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカ
リ土類金属水酸化物もしくはそれらの金属の炭酸塩もし
くは炭酸水素塩、水酸化アンモニウム等のような無機塩
基；ナトリウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイ
ド、リチウムフェノキサイド等の上記金属アルコキサイ
ドもしくはフェノキサイド、メチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミ
ン、N,N−ジメチル−1,３−プロパンジアミン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のモノー、ジ−もしく
はトリアルキルアミン、アニリン、Ｎ−メチルアニリ
ン、N,N−ジメチルアニリン等の非置換、モノ置換もし
くはジ置換アリールアミンのようなアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、N,N−ジメチルピペラジン、ピリジン等の複
素環塩基等のような有機塩基；塩基性イオン交換樹脂等
が挙げられる。

この方法は冷却ないし加温する程度の緩和な条件下に行
なうことが望ましく、通常たとえば水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、
N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド等のような親水性溶媒
等の反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒もしくはそ
れらの混合物中で行なわれる。前記アミンが液体であれ
ばこれらを溶媒として使用してもよい。

(3)方法３： この方法は、化合物(I^c)をアシル化剤と反応させること
により化合物(I^b)を製造する方法である。

この反応に使用されるアシル化剤は、一塩基性もしくは
二塩基性有機カルボン酸、有機炭酸もしくは有機カルバ
ミン酸およびそれらに対応するチオ酸またはイミジン
酸；有機スルホン酸のような有機酸（▲Ｒ¹ _a▼−OH、▲
Ｒ¹ _a▼は前記と同じ意味）、さらに詳しくは脂肪族、芳
香族もしくは複素環カルボン酸およびそれらに対応する
炭酸、カルバミン酸、チオカルボン酸、チオ炭酸、チオ
カルバミン酸、カルボキシイミジン酸、カルバミジン酸
およびスルホン酸；それらの反応性誘導体が含まれ、さ
らにまた、イソシアネート（たとえばイソシアン酸カリ
ウム、イソシアン酸アルキルもしくはイソシアン酸アリ
ール）、イソチオシアネート（たとえばイソチオシアン
酸アルキル）およびイソチオ尿素（たとえばエチルイソ
チオ尿素）も含まれる。

アシル化剤としての前記有機酸は活性化有機酸の形、す
なわち酸の反応性誘導体として使用することができる。
前記酸のそのような反応性誘導体としては、酸ハロゲン
化物、酸アジド、酸無水物、活性化アミド、活性化エス
テル等が挙げられ、さらにイソシアネートおよびイソチ
オシアネートもカルバミン酸およびチオカルバミン酸そ
れぞれの好ましい反応性誘導体として使用することがで
きる。

そのような反応性誘導体の好ましい例としては、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；酸アジド；ジアルキ
ルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニルりん酸、ジベン
ジルりん酸、ハロゲン化りん酸、ジアルキル亜りん酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、モノアルキル炭酸、たとえば
酢酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、た
とえば安息香酸等の芳香族カルボン酸等のような酸との
混合酸無水物ならびに対称酸無水物を含む酸無水物；ピ
ラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾールと
の活性化アミド；たとえばメチルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル等の置換もしくは非置換アルキ
ルチオエステル、たとえばフェニルチオエステル、ｐ−
ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル等の置換もしくは非置換アリールチオエステル、たと
えばピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル等の複素環エステ
ルもしくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは
１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールとのエ
ステルのような活性化エステル等が挙げられる。

上記反応性誘導体は使用すべき酸の種類によって選択さ
れる。

上記アシル化反応の際に遊離酸をアシル化剤として使用
する場合、縮合剤の存在下に行なうことが望ましく、縮
合剤としてはたとえば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノ
エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボ
ジイミド化合物、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−
クロロエチレン、亜りん酸トリアルキル、ポリりん酸エ
チル、ポリりん酸イソプロピル、たとえばオキシ塩化り
ん、三塩化りん等のりん化合物、塩化チオニル、オキザ
リルクロリド、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
キサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソキサゾリウムヒドロキシド、（クロロメチレ
ン）ジメチルアンモニウムクロリド、2,2,4,4,6,6−ヘ
キサクロロ−1,3,5,2,4,6−トリアザトリホスフォリ
ン、１−ベンゼンスルホニルオキシ−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド等；も
しくはトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素（た
とえば四塩化炭素、四臭化炭素など）との混合物、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化りん、ホスゲン
もしくは塩化チオニル等とのコンプレックスのような混
合縮合剤が挙げられる。

反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール、アセトン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等またはピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンその他の
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行なわれる。

反応を有機または無機塩基の存在下に行なうと好ましい
結果が得られる場合がある。そのような塩基としては方
法２のvi）の説明で例示したものがそのまま例示され
る。

この反応は反応温度はとくに限定されないが、反応は冷
却下ないし常温の温度範囲で行なうことが好ましい。

(4)方法４：保護基の脱離 化合物(I^d)→化合物(I^e) この方法は、化合物(I^d)またはその塩を▲Ｒ³ _a▼および
Ｒ^７におけるカルボキシ基の保護基および／またはＲ^４
およびＡにおけるアミノ保護基の脱離反応に付すことに
よる化合物(I^e)またはその塩の製造法である。

方法４−１ ▲Ｒ⁴ _a▼およびＡにおけるアミノ保護基の
脱離： この方法は、Ｒ^４およびＡにおけるアミノ保護基が、使
用される脱離法の種類に対してＲ^１における基とは異な
る化学的挙動を示す場合、すなわちアミノ保護基は脱離
されうるが、Ｒ^１における基は脱離されない場合に適用
することができる。

この反応は接触還元、液体アンモニア−アルカリ金属
法、酸を用いる方法、亜鉛−酸法、塩基を用いる方法、
ヒドラジンを用いる方法等のような一般的に利用される
方法によって行なわれる。これらの方法中、好ましい方
法はＲ^４およびＡにおけるアミノ保護基の種類ならびに
該アミノ保護基とＲ^１における基との化学的挙動の差異
等によって適宜選択される。

この反応は実質的に前記方法２と同じ方法で行なわれ
る。

前記脱離法中酸を用いる方法が最も便利かつ一般的な方
法として行なわれる。

方法４−２ ▲Ｒ³ _a▼、Ｒ^６およびＲ^７におけるカルボ
キシ保護基の脱離： カルボキシ基の保護基の脱離反応は加水分解、還元等の
一般的に利用される方法によって行なわれる。その詳細
を次に説明する。

ｉ）たとえばアシドリシス、アルコーリシス、アミノリ
シス、ヒドロキシノリシス等を含むソルボリシスと同じ
意味である加水分解： 加水分解は酸もしくは塩基の存在下に行なうことが望ま
しい。

好適な酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、たとえばキ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。

好適な塩基としては、前記方法２のvi）の項の説明で例
示した塩基がそのまま例示される。

加水分解は冷却または加温のような若干温和な条件下に
行なうことが望ましく、通常反応に悪影響を及ぼさない
溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール等）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド等のような親水性溶媒または
それらの混合物中で行なわれるが、ベンゼン、ジエチル
エーテル等のようなその他の疎水性溶媒を溶媒として使
用してもよい。

ii）還元： 還元には科学的還元と接触還元とが含まれ、通常の方法
で行なわれる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は前記方法２ｉ）
の項の説明で例示したものがそのまま例示される。

還元は通常溶媒中で行なわれる。使用される好適な溶媒
は水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コールおよびその他の慣用の有機溶媒またはそれらの混
合物である。さらに、化学的還元に使用する前記液状の
酸も溶媒として使用することができる。さらにまた、接
触還元に使用する好適な溶媒はたとえば上記溶媒であっ
てもよく、またジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒もしくはそ
れらの混合物であってもよい。

反応は冷却または加温する程度の若干温和な条件下に行
なうことが望ましい。

(5)方法５：還元： この方法は化合物（I^f）またはその塩を還元することに
より化合物（I^g）またはその塩を製造する方法である。

この方法の反応は方法４−２と実質的に同じ方法で行な
われる。

原料化合物(II)および(III)には、既知化合物（たとえ
ばヨーロッパ特許公告NO.11283号公報）および新規化合
物が含まれる。新規化合物は、たとえば下記の方法によ
って製造することができる。

(1)方法１^ｓ (2)方法２^ｓ ［上記式中、▲Ｒ⁴ _a▼および▲Ｒ⁴ _b▼はそれぞれ低級ア
ルコキシカルボニルまたはフェニル低級アルコキシカル
ボニルを、▲Ｒ⁷ _a▼は低級アルコキシカルボニルをそれ
ぞれ意味し、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味］ (1)方法１^ｓ：化合物(IV)＋化合物(V)→化合物(III-1) この方法は、化合物(IV)またはその塩を化合物(V)また
はその塩と反応させて化合物(III-1)を製造する方法で
ある。

この反応は前記方法１と実質的に同じ方法で行なわれ
る。

(2)方法２^ｓ：化合物(III-2)→化合物(III-3) この方法は、化合物(III-2)またはその塩をアミノ保護
基の脱離反応に付することにより化合物(III-3)またそ
の塩を製造する方法である。

この反応は前記方法２と実質的に同じ方法で行なわれ
る。

上記方法によって製造される目的化合物(I)ならびに原
料化合物(II)および(III)においては、これらの化合物
にはそれぞれ、それらの分子中の不斉炭素原子による１
個以上の立体異性体が含まれ、そのような異性体はすべ
てこの発明の範囲内に包含される。

この発明の新規ペプチド(I)および医薬として許容され
るその塩類は実験的感染症に対する防ぎょ効果を有する
ことが明らかになった。

すなわち新規ペプチド(I)および医薬として許容される
その塩類は、病原菌、とくにグラム陰性菌およびグラム
陽性菌ならびに真菌による感染症の治療に有用である。

また化合物(II)および(III)は前記薬理活性を有する化
合物(I)の製造中間体として有用である。

新規ペプチド(I)の医薬としての有用性を示すために、
その薬理試験データを次に述べる。

〔マウスの実験感染症に対する防ぎょ効果〕

マウスにおける実験感染症の防ぎょ効果を知る目的で、
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し夫々規定濃度の
試験液を調製した。

雄のＩＣＲ−系マウス（４週令）を１０匹単位で１群と
した。トリプチケース・ソーイ寒天培地上で大腸菌２２
を３７゜Cで１夜培養し、生理食塩水に懸濁させて2.６×
１０⁹CFU/mの微生物細胞濃度を有する懸濁液を得た。
マウスに対して１匹当り8.７×１０⁷CFUの菌体を腹腔内
に投与した。尚試験化合物については、１群１０匹のマ
ウスに対して、予め４日間種々の量を腹腔内投与してお
いた。菌体投与後３日目の生存動物数から生存率を求
め、表に記載した。

この発明の医薬組成物は種々の医薬用製剤、例えば、固
形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これらは外
用、内服又は局所適用に適した有機もしくは無機担体も
しくは賦形剤とこの発明の活性物質を含む。この発明の
活性物質はたとえば、錠剤用、ペレット用、カプセル
剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤その他使用に適した通常
の医薬として許容される無毒性担体と配合してもよい。

そのような担体としては水、ブドウ糖、乳糖、アラビヤ
ゴム、ゼラチン、マンニットール、でん粉ペースト、マ
グネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、
ケラチン、コロイダルシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素その
他の製剤化に適した固体、半固体もしくは液体状担体で
あり、さらに補助剤として、安定剤、増量剤、着色剤お
よび芳香剤を使用してもよい。

医薬組成物はまた所望製剤中有効成分の活性を安定に維
持するために、防腐剤もしくは殺菌剤を含有することも
できる。目的とする活性化合物は医薬組成物中、疾患の
進行度もしくは状態に応じて所望の治療効果を発揮する
のに充分量を含有させる。

この組成物を人に投与する場合、静脈内投与、筋肉内投
与もしくは経口投与することが望ましい。この発明の目
的化合物の投与量または治療に有効な量は、治療すべき
個々の患者の年齢と状態とによって変化するが、人また
は動物の疾患治療に投与する有効成分の１日の投与量は
通常約0.１〜１００mg／kgであり、平均１回投与量は一
般的に約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mgであ
る。

以下実施例に従ってこの発明を説明する。

下記の実施例においては、原料化合物および目的物質は
次の略号を用いて表わす。

Et：エチル Lac：ラクトイル Ａａ：アラニル Ｇｕ：グルタミル Ｇｙ：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Boc：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚ：ベンジル Ac：アセチル Su：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ： ３ANA： ノカルジシンＡ： 製造例１ ３ANA(2)（1.１８ｇ）と炭酸水素ナトリウム（0.４２
ｇ）とのアセトン（２０ｍ）および水（２０ｍ）中
混合物にBoc-(L)-Z(D)-メゾDAP-(D)-OEt-(L)-OSu(1)を加
えた。この混合物を室温で５時間攪拌した後、濃縮し
た。残渣に酢酸エチル（５０ｍ）、水（２０ｍ）お
よび希塩酸（２０ｍ）を加えた。有機層を分離して水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固した。
残渣を酢酸エチル（５ｍ）およびジイソプロピルエー
テル（５０ｍ）で粉砕して、Boc-(L)-Z-(D)-メゾDAP-
(D)-OEt-(L)-3ANA(3)（2.７５ｇ）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3270,1715(ブロ-ド),1505cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.0-1.9(9H,m),1.34(9H,s),3.20(1H,
m),3.5-4.2(5H,m),4.88(1H,m),4.97(2H,s),5.36(1H,s),
6.89(4H,ABq,J=8Hz),7.23(5H,s) 製造例２ Boc-(L)-Z-(D)-メゾDAP-(D)-OEt-(L)-3ANA(1)（2.７ｇ）
を氷冷下0.５Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍ）に加え、
混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。氷浴冷却下攪拌
しながら希塩酸を反応混合物に加えてpH２に調整した。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固して油状物を得、これを
酢酸エチル（６ｍ）およびジイソプロピルエーテル
（６０ｍ）中で粉砕して、Boc-(L)-Z-(D)-メゾDAP-(L)-
3ANA(2)（2.２５ｇ）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3290,1705(ブロ-ド),1515cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.2-2.0(6H,m),1.37(9H,s),3.10(1H,
m),3.5-4.2(3H,m),4.93(1H,m),5.03(2H,s),5.40(1H,s),
6.94(4H,ABq,J=8Hz),7.25(5H,s) 製造例３ Boc-(L)-Z-(D)-メゾDAP-(L)-3ANA(1)（2.０ｇ）のベンゼ
ン（４ｍ）およびアニソール（0.６ｍ）懸濁液にト
リフルオロ酢酸を加え、混合物を５゜Cで１０分間攪拌し
た。酢酸エチル（１３０ｍ）を反応混合物に加え、生
成した沈殿を集め、メタノール（１０ｍ）およびエー
テル（１８０ｍ）から再結晶して、Z-(D)-メゾDAP-(L)-
3ANA(2)（1.４ｇ）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1720,1675,1505cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.2-2.2(6H,m),3.13(1H,m),3.5-4.2(3
H,m),5.08(2H,s),5.42(1H,s),7.02(4H,ABq,J=8Hz),7.33
(5H,s) 実施例１ (1)工程１ ＤＬ−ノカルジシンＣ（ω−Boc）(2)（586mg）とトリ
エチルアミン（２０２mg）とのアセトン（２０ｍ）お
よび水（１０ｍ）中混合物にD-Lac(OAc)-L-Aa-γ-D
-Gu(α-OBz)OSu(1)（５７０mg）を加えた。この混
合物を室温で１７時間攪拌した後、濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、希塩酸および水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、D-Lac(OAc)-L
-Aa-γ-D-Gu(α-OBz)-(α)-Boc(ω)-D,L-ノカルジシンC
(3)（８７０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1730,1650,1510cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.0-1.7(15H,m),1.7-2.7(6H,m),2.0(3
H,s),3.12(1H,m),3.5-4.7(7H,m),5.17(2H,s),5.30,5.33
(2S,1H),5.45(1H,s),6.7-7.5(8H,m),7.35(5H,s) (2)工程２ D-Lac(OAc)-L-Aa-γ-D-Gu(α-OBz)-(α)-Boc(ω)
-D,L-ノカルジシンC(3)（７００mg）をメタノール（１５ｍ
）に溶解し、2.５気圧の水素圧下に１０％パラジウム
−炭素（１００mg）で水素化した。触媒を回収した後、
混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中で粉砕し、
集めて、Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−
Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ（ω）−Ｄ，Ｌ−
ノカルジシンＣ（４）（５８０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1720,1645,1505cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.1-1.6(15H,m),1.6-2.5(6H,m),2.0(3
H,s),3.12(1H,m),3.76(1H,m),4.03(2H,t,J=6Hz),4.1-4.
5(4H,m),5.24,5.26(1H,2S),5.40(1H,s),6.6-7.4(8H,m), (3)工程３ 化合物(4)→ Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカル
ジシンＣ（４）（５８０mg）と炭酸ナトリウム（３５０
mg）とを水（１５ｍ）に溶解し、この混合物を室温で
７時間攪拌した。反応混合物を希塩酸でpH２に調整し、
酢酸エチル（１５０ｍ）で抽出した。酢酸エチル層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
て泡状残渣を得た。この残渣をエーテル中で粉砕して、
D-Lac(OAc)-L-Aa-γ-D-Gu(α-OH)-(α)-Boc(ω)-D,
L-ノカルジシンC(5)（３４０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3270,1725,1650,1510cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.41(9H,s),1.1-1.5(6H,m),1.99(3H,
s),2.0-2.4(6H,m),3.08(1H,m),3.76(1H,m),3.9-4.4(6H,
m),5.25,5.29(1H,2S),5.40(1H,s),6.6-7.4(8H,m) (4)工程４ Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）
−（α）−Ｂｏｃ（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ
（５）（３４０mg）をベンゼン（３ｍ）中に懸濁し
て、これにトリフルオロ酢酸（３ｍ）を加えた。混合
物を５゜Cで１時間攪拌した後エーテル（２０ｍ）を加
えた。生成した沈殿を多孔質非イオン吸着樹脂ＨＰ−２
０（３０ｍ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
した。カラムを２０％水性メタノールで溶出し、目的化
合物(6)を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して得
た残渣をアセトン中で粉砕して、D-Lac-L-Aa-γ-D-G
u(α-OH)-(α)-D,L-ノカルジシンC(6)（１４５mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1645,1510cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.2-1.5(6H,m),1.6-2.6(6H,m),3.06(1H,
m),3.72(1H,m),3.9-4.4(6H,m),5.29(1H,s),5.40(1H,s),
6.7-7.4(8H,m) 実施例２ (1)工程１ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ
）−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３Ａ
ＮＡ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1725,1650,1510cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.1-2.0(6H,m),1.35(3H,d,J=6Hz),1.43
(3H,d,J=7Hz),2.0-2.4(4H,m),2.07(3H,s),3.17(1H,m),
3.70(1H,m),4.0-4.6(5H,m),4.90(1H,m),5.07(2H,s),5.1
5(2H,s),5.43(1H,s),6.97(4H,ABq,J=8Hz),7.32(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）
−（Ｌ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ（４）を製造
した。

NMR(CD₃OD),δ：0.9-2.3(10H,m),1.38(3H,d,J=6Hz),1.4
5(3H,d,J=6Hz),2.10(3H,s),3.15(1H,m),3.5-4.0(2H,m),
4.1-4.6(4H,m),5.40(1H,s),7.0(4H,ABq,J=8Hz) (3)工程３ Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＨ）−（Ｌ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ
（４）（５００mg）を氷冷した0.５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（８ｍ）に溶解し、混合物を室温で３０分間攪
拌した。反応混合物を希塩酸でpH２に調整し、ＨＰ−２
０（３０ｍ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、水で溶出した。目的化合物(5)を含む画分を集め、
減圧下に溶媒を留去して得た泡状残渣を水に溶解し、凍
結乾燥して、Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＨ）−（Ｌ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ
（５）（３５０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1730,1645cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.0-2.5(10H,m),1.34(3H,d,J=7Hz),1.38
(3H,d,J=7Hz),3.14(1H,m),3.6-3.8(2H,m),4.0-4.4(4H,
m),4.86(1H,m),5.34(1H,s),7.04(4H,ABq,J=8Hz) 実施例３ (1)工程３ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、オクタノイル
−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−
（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ
（３）（0.５５ｇ）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1640,1520cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.9-1.1(3H,m),1.1-2.0(18H,m),2.0-2.
5(4H,m),3.15(1H,m),3.80(1H,m),4.1-4.7(4H,m),5.10(2
H,s),5.17(2H,s),5.47(1H,s),7.0(4H,ABq,J=8Hz),7.37
(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、オクタノイル
−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（Ｌ）−
メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1640(ブロ-ド),1530(ブロ-ド)cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.7-1.0(3H,m),1.1-2.1(22H,m),3.12(1
H,m),3.5-3.9(2H,m),4.1-4.5(3H,m),5.40(1H,s),6.96(4
H,ABq,J=8Hz) 実施例４ (1)工程１ Z-(D)-メゾDAP-(L)-3ANA(2)（３７０mg）とトリエチルア
ミン（６８mg）との塩化メチレン（１５ｍ）およびメ
タノール（１ｍ）中混合物にステアロイル−Ｌ−Ａ
ａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−ＯＳｕ（Ｉ）
（４６０mg）を加え、この混合物を室温で５時間攪拌し
た後、濃縮した。残渣を水に溶解し、水層を希塩酸でpH
２に調整した。析出した沈殿を取して、ステアロイル
−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−
（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）−３ＡＮＡ
（３）（２５０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1720,1630,1530cm^-1 NMR（CD₃OD-CDＣ_３），δ：0.8-1.1(3H,m),1.2-2.0(3
8H,m),2.0-2.5(4H,m),3.20(1H,m),3.88(1H,m),4.1-4.3
(4H,m),4.97(1H,m),5.13(2H,s),5.17(2H,s),5.52(1H,
s),7.05(4H,ABq,J=8Hz)7.37(10H,s) (2)工程２ ステアロイル-L-Aa-γ-D-Gu(α-OBz)-(L)-Z-(D)-
メゾDAP-(L)-3ANA(3)（３００mg）をメタノール（１５ｍ
）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１５０mg）で
水素圧2.５気圧下に水素化した。触媒を回収した後、混
合物を減圧下に蒸発乾固して得た泡状残渣をアセトン中
に粉砕して、ステアロイル-L-Aa-γ-D-Gu(α-OH)-
(L)-メゾDAP-(L)-3ANA(4)（１７０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1735,1640(ブロ-ド),1530(ブロ-ド)cm^-1 NMR(CD₃OD-DMSO-d₆),δ：0.7-1.0(3H,m),1.0-2.0(38H,
m),2.0-2.3(4H,m),3.06(1H,m),3.52(1H,m),3.74(1H,m),
4.0-4.3(3H,m),4.84(1H,m),5.28(1H,s),6.94(4H,ABq,J=
8Hz) 実施例５ (1)工程１ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、Ｚ−Ｌ−Ａ
ａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）−Ｂｏｃ
−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1700,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.66(3H,d,J=6Hz),1.46-1.70(2H,m),1.
41(9H,s),2.08-2.25(4H,m),3.68-3.76(1H,m),4.08-4.45
(6H,m),5.03(2H,s),5.13(2H,s),5.26(1H,s),5.43(1H,
s),6.70-7.20(8H,m),7.30(5H,s),7.31(5H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、Ｌ−Ａａ−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−（ω）
−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1680-1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.41(9H,s),1.38-1.56(5H,m),2.16-2.4
1(4H,m),3.73-4.43(7H,m),5.35(ブロ-ド,2H,s),6.73-7.38
(8H,m) (3)工程３ 実施例１の工程４と実質的に同じ方法で、Ｌ−Ａａ−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｄ，Ｌ−ノカル
ジシンＣ（５）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1660-1640cm^-1 NMR(DMSO-d₆/D₂O),δ：1.30-1.46(5H,m),2.00-2.30(4H,
m),3.50-3.58(1H,m),5.06(1H,s),5.30(1H,s),6.66-7.36
(8H,m) 実施例６ (1)工程１ Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（１）（７８６
mg）とＮ−メチルモルホリン（４０４mg）とのアセトン
（２０ｍ）および水（１０ｍ）中混合物にフェニル
アセチルクロリド（２２０mg）を加え、この混合物を０
゜Cで１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと
希塩酸との混合物に溶解した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得た泡状残渣
をエーテル中で粉砕して、フェニルアセチルＬ−Ａａ
−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−
（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（２）（７９０mg）を
得た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650-1640cm^-1 (2)工程２ 実施例１の工程４と実質的に同じ方法で、フェニルアセ
チルＬ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）
−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1735,1660-1640cm^-1 NMR(DMSO-d₆/D₂O),δ：1.26-1.41(5H,m),1.83-2.36(4H,
m),3.00-3.13(1H,m),3.55(2H,s),3.70-4.86(7H,m),5.26
(1H,s),5.33(1H,s),6.96-7.36(8H,m)7.28(5H,s) 実施例７ (1)工程１ 実施例６の工程１と実質的に同じ方法で、ステアロイル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（２）を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1720-1730,1650-1640cm^-1 (2)工程２ 実施例１の工程４と実質的に同じ方法で、ステアロイル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−
Ｄ，Ｌ−ノルカジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3280,1735,1660,1640cm^-1 NMR(DMSO-d₆/D₂O),δ：0.86(3H,t,J=5Hz),1.16-1.30(38
H,m),2.03-2.33(6H,m),2.76-3.03(1H,m),3.60-4.50(6H,
m),5.30(2H,ブロ-ド s),6.70-7.36(8H,m) 実施例８ (1)工程１ 実施例６の工程１と実質的に同じ方法で、プロピオニル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカジシンＣ（２）を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.13(3H,t,J=5Hz),1.25(3H,d,J=6Hz),
1.26(9H,s),2.00-2.41(6H,m),3.01-3.15(1H,m),3.73-4.
43(7H,m),5.30(1H,s),5.46(1H,s),6.73-7.40(8H,m) (2)工程２ 化合物(2)→ 実施例１の工程４と実質的に同じ方法で、プロピオニル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−
Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1650-1630cm^-1 NMR(D₃O),δ：1.03(3H,t,J=6Hz),1.33(3H,d,J=5Hz),2.1
3-2.30(6H,m),3.01-3.13(1H,m),3.66-4.40(6H,m),5.28
(1H,s),5.40(1H,s),6.78-7.36(8H,s) 実施例９ (1)工程１ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、オクタノイル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢ）−（α）−
Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造
した。

IR(ヌジョ-ル)：3280,1735,1720,1645cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.916(3H,t,J=6Hz),1.25-1.66(15H,m),
1.43(9H,s),2.10-2.25(6H,m),3.66-4.58(6H,m),5.18(1
H,s),5.20(2H,s),5.48(1H,s),6.76-7.33(8H,m),7.36(5
H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、オクタノイル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.83(3H,t,J=4Hz),1.16-1.33(15H,m),
1.53(9H,s),2.10-2.31(6H,m),3.30(1H,m),3.91-4.4(5H,
m),5.21(1H,s),5.36(1H,s),6.65-7.30(8H,m) (3)工程３ 実施例１の工程４と実質的に同じ方法で、オクタノイル
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−
Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（５）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1735,1640cm^-1 NMR(DMSO-d₆),δ：0.93(3H,t,J=4Hz),1.13-1.30(17H,
m),2.00-2.16(1H,m),3.50-3.66(1H,m),3.93-4.30(5H,
m),5.23(2H,ブロ-ド s),6.66-7.33(8H,m) 実施例１０ (1)工程１ 塩化メチレン（２０ｍ）およびメタノール（４ｍ）
の混合溶媒中のＢｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシン
Ｃ（１）（0.５７ｇ）とトリエチルアミン（0.１２ｇ）
との混合物にステアロイルＤ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）
−ＯＳｕ（２）を（0.５８ｇ）を加え、この混合物を室
温で１７時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチル（３０ｍ）に取り、希塩酸および水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去して、泡
状残渣を得た。この残渣をエーテル中で粉砕して、ステ
アロイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）−
Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）（0.８
１ｇ）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1735,1650,1610cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.70-1.10(3H,m),1.10-1.80(30H,m),1.
38(9H,s),1.80-2.10(8H,m),3.70-4.70(5H,m),5.12(2H,
s),5.27および5.32(1H,2s),5.42(1H,s),6.70-7.40(8H,
m),7.37(5H,s) (2)工程２ ステアロイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−
（α）−Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ
（３）（0.７９ｇ）をメタノール（１０ｍ）に溶解
し、１０％パラジウム−炭素（0.１５ｇ）で水素圧2.５
気圧下に水素化した。触媒を回収した後、溶媒を減圧下
に留去して得た油状物をエーテル中で粉砕して、ステア
ロイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ
−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）（0.６３ｇ）
を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650,1615cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.70-1.10(3H,m),1.10-1.80(30H,m),1.
80-2.70(8H,m),3.70-4.60(5H,m),5.30(1H,s),5.43(1H,
s),6.70-7.40(8H,m) (3)工程３ ステアロイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−
Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）（0.６
１ｇ）をベンゼン（６ｍ）中に懸濁し、これにトリフ
ルオロ酢酸（６ｍ）を加えた。室温で２０分間攪拌し
た後、反応混合物を石油エーテル中に注いで沈殿を析出
させた。この沈殿をＨＰ−２０（２０ｍ）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーに付し、８０％水性メタノール
で溶出した。目的化合物(5)を含む画分を集め、溶媒を
減圧下に留去して得た泡状残渣を石油エーテル中で粉砕
して、ステアロイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−
（α）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（５）（0.２３ｇ）を
得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1635,1610cm^-1 NMR(CD₃OD+DMSOd₆),δ：0.50-1.00(3H,m),1.00-2.70(38
H,m),3.00(1H,m),3.40-3.90(2H,m),3.90-4.40(3H,m),5.
22(2H,s),6.50-7.50(8H,m) 実施例１１ (1)工程１ 実施例１０の工程１と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
（ＯＡｃ）−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）
−Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製
造した。

(2)工程２ 実施例１０の工程２と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
（ＯＡｃ）−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1665cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.42(9H,s),1.70-2.60(6H,m),2.07(3H,
s),3.70-4.70(6H,m),5.30(1H,s),5.45(1H,s),6.70-7.50
(8H,m) (3)工程３ Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−
（α）−Ｂｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ
（４）（0.７２ｇ）をメタノール（１０ｍ）と水（１
０ｍ）との混合物に溶解し、この混合物を炭酸ナトリ
ウムでpH１0.５に調整して、０〜５゜Cで攪拌した。数分
後に温度を２５゜Cに上げて混合物を６時間攪拌した。反
応混合物を希塩酸でpH7.０に調整し、濃縮した。残った
水層を希塩酸でpH２に調整し、メタノール（２０ｍ）
と酢酸エチル（１８０ｍ）との混合物で抽出した。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して得た油状物をエーテル中で粉砕して、Ｄ−Ｌａｃ−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−（ω）
−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（５）（0.８４ｇ）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1710,1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.38(9H,s)1.70-2.50(6H,m),3.70-4.70
(6H,m),5.30(1H,s),5.47(1H,s),6.70-7.50(8H,m) (4)工程４ 化合物(5)→ 実施例１０の工程３と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｄ，Ｌ−ノカ
ルジシンＣ（６）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3230,1730,1640,1610cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.73(3H,2d,J=6Hz)1.70-2.60(6H,m),3.05
(1H,m),3.73(1H,m),3.90-4.40(5H,m),5.24(1H,s),5.36
(1H,s),6.60-7.40(8H,m) 実施例１２ (1)工程１ 実施例１０の工程１と実質的に同じ方法で、ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）−Ｂｏｃ
−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）（0.７７ｇ）
を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1725,1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.67-1.67(1H,m)1.40(9H,s),1.80-2.50
(8H,m),4.07(2H,t,J=6Hz),4.30-4.50(2H,m),5.17(2H,
s),5.27(1H,s),5.43(1H,s),6.70-7.50(8H,m),7.37(5H,
s) (2)工程２ 実施例１０の工程２と実質的に同じ方法で、ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−
（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1710,1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.60-1.00(3H,m),1.00-1.80(8H,m),1.4
2(9H,s),1.80-2.50(8H,m),3.08(1H,m),3.76(1H,m),3.90
-4.20(2H,m),4.20-4.50(2H,m),5.26(1H,s),5.40(1H,s),
6.60-7.40(8H,m) (3)工程３ 実施例１０の工程３と実質的に同じ方法で、ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｄ，Ｌ−ノ
カルジシンＣ（５）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.70-1.00(3H,m),1.00-1.70(8H,m),1.7
0-2.70(8H,m),3.04(1H,m),3.78(1H,m),4.00-4.50(4H,
m),5.26(1H,s),5.38(1H,s),6.60-7.40(8H,m) 実施例１３ (1)工程１ 実施例１０の工程１と実質的に同じ方法で、アセチル−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）−Ｂｏｃ−
（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3280,1730,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.00-1.60(12H,m),1.60-2.50(9H,m),3.
76(1H,m),3.90-4.10(2H,m),4.10-4.50(2H,m),5.12(1H,
s),5.24(1H,s),5.38(1H,s),6.67-7.40(8H,m),7.31(5H,
s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、アセチル−γ
−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−（ω）−
Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.40(9H,s)1.90-2.60(9H,m),3.70-4.60
(5H,m),5.30(1H,s),5.43(1H,s),6.70-7.50(8H,m) (3)工程３ 実施例１の工程３と実質的に同じ方法で、アセチル−γ
−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｄ，Ｌ−ノカルジ
シンＣ（５）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1640cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.96および1.98(3H,2s)2.00-2.60(6H,m),
3.05(1H,m),3.72(1H,m),3.90-4.40(4H,m),5.27(1H,s),
5.34(1H,s),6.70-7.40(8H,m) 実施例１４ (1)工程１ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、Ｚ−Ｌ−Ａ
ａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（α）−Ｂｏｃ
−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1650,1610cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.40(9H,s)1.70-2.50(6H,m),3.70-4.50
(6H,m),5.05(2H,s),5.13(2H,s),5.27および5.33(1H,s),
6.70-7.50(8H,m),7.28(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、Ｌ−Ａａ−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂｏｃ−（ω）
−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3280,1730,1680,1610cm^-1 NMR(CD₃OD)：1.43(9H,s),1.90-2.60(6H,m),3.07(1H,m),
3.70-4.60(6H,m),5.32(2H,s),6.70-7.50(8H,m) (3)工程３ 実施例６の工程１と実質的に同じ方法で、ベヘノイル−
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−Ｂ
ｏｃ−（ω）−Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（５）を製造し
た。

NMR(CDCl₃-CD₃OD),δ：0.70-1.10(3H,m),1.10-1.80(38
H,m),1.43(9H,s),1.80-2.60(8H,m),3.70-4.40(6H,m),4.
93(1H,m),5.33(1H,s),5.47(1H,s),6.70-7.50(8H,m) (4)工程４ 実施例１の工程３と実質的に同じ方法で、ベヘノイル−
Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（α）−
Ｄ，Ｌ−ノカルジシンＣ（６）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1735,1640cm^-1 NMR(CD₃OD-DMSOd₆),δ：0.60-1.00(3H,m),1.00-1.70(38
H,m),1.70-2.40(8H,m),3.50-3.90(2H,m),4.86(1H,m),5.
32(2H,s),6.60-7.40(8H,m) 実施例１５ (1)工程１ アセトン（５ｍ）および水（１０ｍ）混合溶媒中の
３ANA(2)（２８０mg）炭酸水素ナトリウム（１２０mg）
との混合物にＤ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−
Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）ＯＳｕ（１）（６１０mg）
を加え、この混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して希塩酸と
水とで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を留去して油状物を得た。この油状物をエーテル中
で粉砕して、Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−
Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−３ＡＮＡ（３）（５９０
mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250(ブロ-ド),1730,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.32(d,3H,J=7Hz),1.38(d,3H,J=7Hz),
1.90-2.50(m,4H),2.00(s,3H),3.02(m,1H),3.75(m,1H),
4.10-4.70(m,3H),5.08(s,2H),5.38(s,1H),5.95(ABq,4H,
J=8Hz),7.27(s,5H) (2)工程２ Ｄ−Ｌａｃ（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＢｚ）−３ＡＮＡ（３）（４５０mg）を１Ｎ
水酸化ナトリウム（3.５ｍ）に溶解し、この溶液を室
温で３０分間攪拌した。反応混合物を希塩酸でpH２に調
整し、酢酸エチル（３０ｍ）で抽出した。水層を取り
減圧下に水を留去して、残渣をＨＰ−２０（２０ｍ）
を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、水性エタノ
ールで溶出した。目的化合物(4)を含む画分を集め、溶
媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥し
て、Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−Ｏ
Ｈ）−３ＡＮＡ（４）（１５０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1650,1530,1515cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.36(d,3H,J=7Hz),1.40(d,3H,J=7Hz),1.6
-2.6(m,4H),3.10(m,1H),3.75(m,1H),4.00-4.40(m,3H),
5.40(s,1H),7.06(ABq,4H,J=8Hz) 実施例１６ (1)工程１ 実施例１５の工程１と実質的に同じ方法で、オクタノイ
ル−Ｌ−Ａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−３Ａ
ＮＡ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1740,1645cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.70-2.40(m,22H),2.95(m,1H),3.73(m,
1H),3.90-4.50(m,2H),4.90(m,1H),5.10(s,2H),5.32(s,1
H),6.95(ABq,4H,J=8Hz),7.30(s,5H) (2)工程２ オクタノイル−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢ
ｚ）−３ＡＮＡ（３）（３５０mg）をメタノール（１
０ｍ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（７０mg）
で水素圧2.５気圧下に水素化した。触媒を除去した後、
溶媒を減圧下に留去して油状物を得た。この油状物をエ
ーテル中で粉砕して、オクタノイル−Ｌ−Ａａ−γ−
Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−３ＡＮＡ（４）（２５０mg）
を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3290,1735,1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：0.70-1.00(m,3H),1.00-2.40(m,19H),3.
06(m,1H),3.82(m,1H),4.10-4.50(m,2H),5.45(s,1H),7.0
0(ABq,4H,J=7Hz) 実施例１７ (1)工程１ 実施例１５の工程１と実質的に同じ方法で、ステアロイ
ル−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−３
ＡＮＡ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1725,1630cm^-1 NMR(CDC₃-CD₃OD),δ：0.7-1.10(m,3H),1.10-1.70(m,3
6H),2.00-2.60(m,6H),4.97(m,1H),5.18(ABq,2H,J=6Hz),
5.50(s,1H),7.05(ABq,4H,J=8Hz),7.03(s,5H) (2)工程２ 実施例１６の工程２と実質的に同じ方法で、ステアロイ
ル−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−３ＡＮ
Ａ（４）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3290,1730,1640cm^-1 NMR(CDC₃-CD₃OD),δ：0.70-1.10(m,3H),1.10-1.80(m,
36H),2.00-2.70(m,6H),3.15(m,1H),3.60-4.10(m,3H),4.
97(m,1H),5.47(s,1H),6.98(ABq,4H,J=8Hz) 実施例１８ (1)工程１ アセトン（２０ｍ）および水（１０ｍ）中のノカル
ジシンＡ(2)（５００mg）とトリエチルアミン（２１０m
g）との混合物にＤ−Ｌａｃ−（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ
−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）ＯＳｕ（１）（５７
０mg）を加え、この混合物を室温で１７時間攪拌した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル（５０
ｍ）に取り、希塩酸と水とで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで溶媒を留去して、Ｄ−Ｌａｃ−（Ｏ
Ａｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）
−ノカルジシンＡ（３）（８７０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3280,1735,1650cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.31(d,3H,J=6Hz),1.38(d,3H,J=6Hz),
2.05(s,3H),2.00-2.26(m,4H),3.85-4.66(m,6H),5.11(s,
2H),5.45(s,1H),6.66-7.55(m,8H),7.26(s,5H) (2)工程２ Ｄ−Ｌａｃ−（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＢｚ）−ノカルジシンＡ（３）（５７０mg）
を0.５Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍ）に溶解し、この溶
液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を希塩酸でpH２
に調整し、酢酸エチル（３０ｍ）で抽出した。有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して泡状残渣を得た。この残渣をエーテル中で粉砕し
て、Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−Ｏ
Ｈ）−ノカルジシンＡ（４）（２２０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1725,1660-1640cm^-1 NMR(CD₃OD),δ：1.38(d,6H,J=6Hz),2.16-2.43(m,4H),3.
80-4.66(m,6H),5.50(s,1H),6.81(d,2H,J=7Hz),6.95(d,2
H,J=7Hz),7.21(d,2H,J=7Hz),7.51(d,2H,J=7Hz) 実施例１９ (1)工程１ Ｄ−Ｌａｃ−（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ
（α−ＯＢｚ）−ノカルジシンＡ（２）（８７０mg）
をメタノール（３０ｍ）に溶解し、パラジウム−炭素
（２００mg）で水素圧2.５気圧下に水素化した。触媒を
回収した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトン
中で粉砕して、Ｄ−Ｌａｃ−（ＯＡｃ）−Ｌ−Ａａ−
γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−Ｄ，ＬノカルジシンＣ
（２）（６５０mg）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1650cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.41-1.63(m,6H),1.91-2.50(m,6H),2.23
(s,3H),3.00-3.16(m,1H),3.70-4.50(m,7H),5.20(s,1H),
5.45(s,1H),6.91-7.58(m,8H) (2)工程２ 実施例１８の工程２と実質的に同じ方法で、Ｄ−Ｌａｃ
−Ｌ−Ａａ−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−Ｄ，Ｌノ
カルジシンＣ（３）を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1735,1660-1640cm^-1 NMR(D₂O),δ：1.41(d,3H,J=7Hz),1.45(d,3H,J=7Hz),1.9
1-2.46(m,6H),3.00-3.16(m,1H),3.70-4.66(m,7H),5.16
(s,1H),5.43(s,1H),6.91(d,2H,J=6Hz),7.08(d,2H,J=6H
z),7.25(d,2H,J=6Hz),7.41(d,2H,J=6Hz) 製造例４ (1)工程１ 製造例１と実質的に同じ方法で、３−〔Boc(L)-Z-(D)-メ
ゾDAP-(D)-OEt-(L)〕アミノ−１−（２′，４′−ジメト
キシ）ベンジル−４−エトキシカルボニルアゼチジン−
２−オン(3)を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1760,1730,1685,1660,1610cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：1.0-2.0(12H,m),1.47(9H,s),3.85(6H,
s),4.0-4.6(9H,m),5.15(2H,s),6.4-6.7(2H,m),7.18(1H,
d,J=9Hz),7.40(5H,s) (2)工程２ 製造例３と実質的に同じ方法で、３−〔Z-(D)-メゾDAP-
(D)-OEt-(L)〕アミノ−１−（２′，４′−ジメトキ
シ）ベンジル−４−エトキシカルボニルアゼチジン−２
−オン(4)を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3230(ブロ-ド),1730,1680cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：1.27(6H,t,J=7Hz),1.4-2.0(6H,m),3.85
(6H,s),4.0-4.6(9H,m),5.13(2H,s),6.4-6.7(2H,m),7.18
(1H,d,J=9Hz),7.38(5H,s) 製造例５ (1)工程１ 製造例１と実質的に同じ方法で、３−〔Boc-(L)-Z-(D)-
メゾDAP-(D)-OEt-(L)〕アミノ−４−エトキシカルボニル
アゼチジン−２−オン(3)を製造した。

IR(フィルム)：3260,1760,1700(ブロ-ド)cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：1.23(6H,t,J=7Hz),1.43(9H,s),1.1-2.0
(6H,m),3.8-4.6(7H,m),5.10(2H,s),7.35(5H,s) (2)工程２ 製造例３と実質的に同じ方法で、３−〔Z-(D)-メゾDAP-
(D)-OEt-(L)〕アミノ−４−エトキシカルボニルアゼチ
ジン−２−オン(4)を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3230(ブロ-ド),1710(ブロ-ド),1670cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：1.25(3H,t,J=7Hz),1.28(3H,t,J=7Hz),
1.5-2.2(6H,m),3.7-4.6(7H,m),5.13(2H,s),7.37(5H,s) 実施例２０ (1)工程１ 実施例６の工程１と実質的に同じ方法で、３−〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−（Ｌ）−Ｚ
−（Ｄ）−メゾＤＡＰ−（Ｄ）−ＯＥｔ−（Ｌ）〕アミ
ノ−１−（２′，４′−ジメトキシ）ベンジル−４−エ
トキシカルボニルアゼチジン−２−オン(2)を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1680,1635cm^-1 NMR(CD₃OD-CDC₃,δ)：0.7-1.0(3H,m),1.0-2.0(20H,
m),2.0-2.4(6H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.0-4.6(9H,
m),5.08(2H,s),5.15(2H,s),6.4-6.6(2H,m),7.10(1H,d,J
=9Hz),7.34(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、３−〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（Ｌ）−メゾＤ
ＡＰ−（Ｄ）−ＯＥｔ−（Ｌ）〕アミノ−１−（２′，
４′−ジメトキシ）ベンジル−４−エトキシカルボニル
アゼチジン−２−オン(3)を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3240,1735,1630,1600cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：0.8-1.0(3H,m),1.0-2.4(26H,m),3.76(6
H,s),3.8-4.6(9H,m),5.21(1H,m),6.3-6.6(2H,m),7.09(1
H,d,J=9Hz) 実施例２１ (1)工程１ 実施例１の工程１と実質的に同じ方法で、３−〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＢｚ）−Ｚ−（Ｄ）
−メゾＤＡＰ−（Ｄ）−ＯＥｔ−（Ｌ）〕アミノ−４−
エトキシカルボニルアゼチジン−２−オン(2)を製造し
た。

IR(ヌジョ-ル)：3260,1770,1730,1685,1640cm^-1 NMR(CDC₃-CD₃OD,δ)：0.70-2.50(29H,m),3.80-4.70(8
H,m),5.10(2H,s),5.17(2H,s),7.35(10H,s) (2)工程２ 実施例１の工程２と実質的に同じ方法で、３−〔ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−（Ｌ）−メゾＤ
ＡＰ−（Ｄ）−ＯＥｔ−（Ｌ）〕アミノ−４−エトキシ
カルボニルアゼチジン−２−オン(3)を製造した。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1730,1645cm^-1 NMR(CD₃OD,δ)：0.70-2.50(29H,m),3.80-4.50(8H,m) (3)工程３ ３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α−ＯＨ）−
（Ｌ）−メゾＤＡＰ−（Ｄ）−ＯＥｔ−（Ｌ）〕アミノ
−４−エトキシカルボニルアゼチジン−２−オン(3)
（２１０mg）を水（５ｍ）中に懸濁し、これに１Ｎ水
酸化ナトリウムを加えた。０゜Cで３０分間攪拌した後、
反応混合物を希塩酸でpH２に調整し、ＨＰ−２０（５ｍ
）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、５０％
水性メタノールで溶出した。目的化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して得た泡状残渣をエーテル中
で粉砕して、３−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−Ｇｕ（α
−ＯＨ）−（Ｌ）−メゾＤＡＰ−（Ｌ）〕アミノ−４−
メトキシカルボニルアゼチジン−２−オン(4)（１３０m
g）を得た。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1740(ブロ-ド),1640(ブロ-ド)cm^-1 NMR(D₂O,δ)：0.6-1.00(3H,m),1.00-2.60(20H,m),3.68
(1H,m),4.00-4.40(3H,m),5.18(1H,m)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒ^１は水素、ヒドロキシもしくは低級アルカノ
   イルオキシで置換されていてもよい炭素数２〜２２のア
   ルカノイル、フェニルアセチルまたはベンジルオキシカ
   ルボニル、ｎは０または１、Ｒ^３はカルボキシまたはフ
   ェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ^５は水素、カルボ
   キシまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ^６は水素また
   は式： で示される基、Ａは結合手または式： （式中、Ｒ^４は水素またはフェニル低級アルコキシカル
   ボニル、Ｒ^７はカルボキシまたは低級アルコキシカルボ
   ニルをそれぞれ意味する）で示される基、 式： （式中、Ｒ^４′は水素または低級アルコキシカルボニル
   を意味する）で示される基、 式： 式： で示される基をそれぞれ意味する］で示される化合物ま
   たは医薬として許容されるその塩。