JPS63258893A - ４，１５‐二置換４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲンによつて発症される疾病の治療用薬剤学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、４．１５−２ｆｆ換４−アンドロステン−３
，１７−ジオン、その製造方法および該化合ｅｌＪｔ−
含有する薬剤学的製剤に関する。

発明の構成 本発明による化合物は、一般式■： ｔｂ 〔式中Ｒａは炭素原子１〜１０個を有する場合にＬジ置
換され次飽和″！九は不飽和アルキル基倉表わし、この
際Ｒａはα−またはβ−位に存在してお’）、Ｒｂはハ
０デノ、アジド基、−０Ｒ１基または−ＮＲ２Ｒ３基を
表わし、この際Ｒ１は水素原子または炭素原子１〜１０
個を有するアシル基であり、Ｒ２およびＲ３は同じかま
たは異っていて、その都度水素原子、炭素原子それぞれ
１〜１０個を有するアルキル基またはアシル基である〕
によって示される。

Ｒａで表わされるアルキル基は、直鎖ま九は分枝鎖であ
り、飽和ｆ比は不飽和であシ、置換または未置換であっ
て、炭素原子１〜１０個を有する。前記アルキル基はス
テロイド骨格のα−またはβ位に存在しつる。置換アル
キル基の場合、基Ｒ，の任意の位置に最高５個までの置
換基が存在していてもよい；好ましくはＲユは、有利に
は基Ｒａの１位および／ま友な２位まｔは３位に存在す
る１′！ｔは２個の置換基を有している。置換基として
は酸素および／まｔはハロｒ／含有基が適当である。特
にヒトａキシ−、アシルオキシ−および塩素置換基が好
適である。

不飽和基としては、基Ｒａ中に最高２個までの二重結合
を有するアルケニル基が使用される。

特に、二重結合が１位に存在するよりなアルケニル基が
好適である。

基Ｒａとしでに、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基、デシル基、２−メチルデａぎル基
、３−メチルブチル基、２−ヘプチル基、ビニル基、ヒ
ドロキシメチル基、２−クロルエチル基、Ｓｌ−アセト
キシエチル基、Ｒ１−アセトキシエチル基および１．２
−ジアセトキシ−ブチル基が好ましい。

Ｒｂで表わされる基は、ハロゲノ、アジド基、アミノ基
、モノアルキルアミノ基、シアルキルアミノ基、モノア
シルアミノ基、シアシルアミノ基、ヒドロキシ基および
アシルオキシ基であってよい。好ましくは塩素、アセト
キシ基、プ、ロビオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、
インブチルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、デカノイ
ルオキシ基、ジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基
である。

〔式中Ｒａは炭素原子１〜１０個を有する場合により置
換された飽和ま友は不飽和アルキル基を表わし、この際
Ｒａはα位ま７ｔはβ位に存在し、Ｒｂはハローｆ７、
アジド基、−０Ｒ１基ま九は−Ｒ２Ｒ３基を表わし、こ
の際Ｒ１は水素原子または炭素原子１〜１０個を有する
アシル基であり、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異って
いて、それぞれ水素原子、炭素原子１〜１０個を有する
アルキル基゛またはアシル基である〕で示される化合物
は、久下の方法によシ央造することができる： ａ）一般式ＩＩ： 〔式中Ｒａは炭素原子１〜１０個を有する場合により置
換された飽和または不飽和アルキル基？表わし、Ｒａに
α位ま九はβ位に存在する〕で示される化合物を、塩基
の存在で酸素で酸化し、生成された４−エノールを場合
によりエステル化するか、ま九は ｂ）一般式１「： 〔式中Ｒａは炭素原子１〜１０個を有する、場合にニジ
直換され友飽和１次は不飽和アルキルを表わし、Ｒ＆は
α位ま之はβ位にある〕で示されるエボ中シトを、１楊
子供与条件下で開環して４−エノール化合物を生成させ
、場合に工りエステル化するか、または求核剤、例えば
塩化物ま之はアジドを用いて開環し、脱水し、場合にエ
フ４−アシド−化合物を水素化して４−アζノ化合物を
生成させ、場合にＬジアミノ基をアルギル化ま九はアシ
ル化する。

一般式■の化合物を酸化して一般式Ｉの化合物？生成さ
せる過程は、０〜２０℃、好ましくば０〜１０”Ｃの温
度でアルカリ金属アルコラード例えばカリウム−１−デ
チラートの存在でアルコール−アミン混合物例えばｔ−
ブタノール−トリエチルアミン（７：３）混合物中で酸
素によって進行する。得られた４−エノールはピリジ／
またはトリエチルアミンの存在で酸無水物によってエス
テル化され之。しかしまたこのエステルのためには、当
業者に公知の他の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３６
　ｍ　２４０９　（１９８０）参照〕も適当である。ま
た一般式■の化合物は、一般式■のエポキシドを、陽子
供与体例えば硫酸の存在で氷酢酸ま九は酸性イオノ交換
体アノベルリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　）　１５中で
開環して４−エノールを生成させることによっても製造
することができる。４−クロル置換基に、一般式■の化
合物を、塩化水素がスで飽和されｔ木酢酸浴液中で反応
させることによって導入することができる。このような
反応条件下では、塩化物によるエポキシドの求核的開環
の他に、脱水も生じる。４−アシド誘導体は、ジメチル
スルホキシド中で硫酸の存在で、温度２０〜１５０℃、
好ましくは６０℃で一般式ｍのエポキシドをナトリウム
アジドと反応させることによって得られる。４−アジド
化合物の４−アミノ化合物への還元ハ、トリフェニルホ
スフィンによってテトラヒトミフラン／水混合物中で還
流煮沸によって行われる。アミン化合物のアルキル化お
よびアシル化は画業か公知の方法（例えば西独国特許出
願公開第３６０４１７９号明細誉）により行われる。

一般式■： ○ で示される化合物は、６β−ヒトａキシ−５゜１５−ア
°ンドロスタゾエンー１７−オン［Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　４１６　、　（１９６
８）　）から出発して矢のように製造することができる
ニジアニドのミハエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加反応に
よって、ステロイド骨浴の１５位へβ−シアノ基を導入
し仄に１７−ケトンを水素化硼素ナトリウムで還元して
へ１７β−ヒトミキシ化合物を生成させる。β−シアン
化会物は、所望の場合には、テトラヒドロフラン中でカ
リウム−１−ゾチラートを用いてα−シアノ化合物に変
えることができる。両異性体シアン化合物は、α−ま之
はβ−シアノ系であるかどうかに拘らず、シイツブチル
アルミニウム水素化物で相応の１５−アルデヒドに変え
ることができる。この異性体アルデヒドは１５α−また
は１５β−Ｉｉｔ換ア／ドａステンジオ／の出発化合物
である。

ウイツチヒ反応による逐仄ｉ！！領延艮、二厘結合の金
属触媒による水素化、ジオールからジオ／へのオツペナ
ウアー酸化および４−二重結付の金属触媒による水素化
を経て、一般式「の化合物が得られる。１５−メチル化
合物は、アルデヒドをウオルフーキシュナー反応によっ
て還元することによって得られる。

ま九、一般式Ｉ： （Ｒａはβ位にある）で示される化合物も同様にて製造
することができる： ６β−ヒトｃ１Φシー６、１５−アンドロスタゾエ／−
１７−オンから出発し、銅触媒によるグリニヤール反応
を経て１５β−ｔｌｔ換基を導入する。久にオツペナウ
アー酸化によって３゜１７−ゾオ／が得られ、このもの
をエポキシ化（例えばメタノール注水酸化カリウム尋液
中で過酸化氷菓による）によって一般式■の化合物に変
えることができる。α位のＲ，１に有する一般式■の化
合物に、公知の１５α−エトキシカルボニルメチル−４
−ｙノドロステン−３゜１７−ジオン（５ｔｅｒｏｉｄ
ｓ　２４５　（１９８２）　］から出発して、公矧法の
適用下に次の合成順序に従って製造することができる。

ジケト／ｌ−３位および１７位でエチレングリコールに
よってケタール化、次にこのエステルを水素化アルミニ
ウムリチウムによって還元してアルコールを得、ケター
ル保護基を除去し、１５α−ヒドロキシエチル基に１５
α−りａルエチル基に変え（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　８８　ｒ３４４０（１９６６）］、仄に既
述の条件下で４−二重結合をエポキシ化する。

基Ｒａが酸素を有する置換基、例えばヒドロキシル基゛
またにアセトキシ基である場合の一般式■の化合物に、
天下に記載するようにして製造される： 甘酸は、相応の１５−カルバルデヒドから出発して、ウ
イツチヒ反応またにコレイ反応を経て進行し、久いで還
元されるかまたはウイッチヒ反応にエリ生じ九１５−ア
ルケニル基が、ｍ−過安息香酸によるエボギシ化および
次に行われる水素化アルミニウムリチウムまｆｃハメチ
ルリチウムによるエポキシドの世元的−１環ＶＣよるか
、または四酸化オスミウムの存在でのＮ−メチル−モル
ホリン−Ｎ−オキシドとの反応によってヒトミキモル化
され、場合に１リアセチル化さ几る。

ウイツチヒ反応はＰｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　５２゜７７１（１９８０）に記載されており、
コレイ反応はＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８
４　、３７８２（１９６２）および８７．１３５３（１
９６５）に記１成されている。

一般式Ｉの化合物はエストｃＩ７ｙ″ン生会成の阻害剤
（アロマターゼ抑制剤）である。従って該化合ｗｌＪは
、ニストロｒノによって発症されるかまたはエストＯ９
’：／に恒存する疾病の治療に癲する。丁なわち該化合
物に、ニストロ／７＃／訪発筐たは刺戟側り例えば乳癌
ま之は前立腺過形成の治療に適している。

また本発明による化付物は、受精能に作用するにも有効
である。すなわちエストロアン水準の増大から生じる男
子不妊症は新規作用物質によって直すことができる。

また該化＠物は、生噴力のある年金の婦人においてｉ！
！＠剤として使用し、ニス）Ｃｌｌノン抑制によって排
卵ま７？、は着床を阻止することもできる。

またおそらく、アロマターゼ抑制剤は、Δ性心ＰＩＩ１
．６ｉ塞症のｆｔ３僚にも適当であろう、それというの
も男性の場会心臓硬基症に先立ってニストロｒノ水準が
上昇する町、１ｇ性があるからである。

アロマターゼ（Ａｒｏｍａｔａｓｅ　）抑制作用を有す
る公刊ステロイド物質は、例えばΔｌ−テストラクトン
（米国特ｉｆｆ瀉２７４４１２０号）、４−ヒトロキシ
ーアンドロスト−４−二重−６゜１７−ゾオ／およびそ
のエステル（例えば米国特、ｆＦ第４２３５９８３号Ｊ
照のこと）、１−メチル−１，４−アンドａスタジェン
−３，１７−フォノ（西独国特許出願公開第３３２２２
８５号）、４−アミノ−４，６−アンドミスタジエン−
６，１フーシオン（＆！！独国特野出願公開第３６０４
１７９号）および６−メチレン−１゜４−アンドロスタ
ジェノ−３，１フージオ／（西独国特許出願公開第３６
２２８４１号）である。

一血清エストラジオール濃度に、本発明による化合物ｒ
経口適用すると、公知アロマターゼ抑制剤と比べて著し
く低下される。欠の動物実験は、ラットに対する本発明
による化合物の効能茫示す。

未成熟雌ラットはＦＭＳ（）　（＠馬の血清ゴナドトロ
ピン）処理に反応してステロイド合成が一様に高められ
る。アロマターゼ活性は、ＰＭＳＧ刺戟によるエストロ
デ／形成の影響によって測定することができる。所謂Ｐ
ＭＳＧ試験では、２１日令雌ラットに、２日毎に合せて
７回、ＰＭＳＧ各１００１．Ｕ、を予め風下適用する。

最終のＰＭＳＧ適用（ｄｘａ）の１時間前および８時間
後にラットは、べ／ゾルベンゾエート／ひまし油（１二
９）０．１ｄ中の被検物質を皮下注射によって吸収した
。対照動物には賦形剤のみを投与した。最終ＰＭＳＧｉ
用の２４時間後にラットを殺す。血清中のエストラジオ
ールを放射免疫学的に検べる。

１０頭の動物群毎にエストラジオール濃度の平均値（ｎ
Ｍｏｌ／１）ｔ−標準偏差と共に計算する。

対照群に対する相違の有意性は分散分析によって調べる
。

ＰＭＳ（）対照にラットに対する抑制百分率を計算する
。公知アロマターゼ抑制剤である４−ヒドロキシ−４−
ア／ドロステン−３，１７−ジオン（Ａ）　（１ｓ　’
口投与で被検用量範囲（２×１０ｈｖ）で粘性倉示さな
い。１５β−エチル−４−ヒトｃ１Φシー４−ア／ドロ
ステン−３゜１７−ジオン（Ｂ）化合物は１９％の抑制
率を示し、４−アセトキシ−１５β−エチル−４−アン
ドロステン−３ｓｉフージオン（Ｃ’）の抑制率に３３
％である。

未成熟ラットにおけるＰＭＳＧ試験（経口）ηＳＧ一対
照　　　−３゜４９±０．２６Ａ　　　　１０　　３．
４５±０．１８　　０Ｂ　　　　１［）　　　２．８３
±０．２９　１９Ｃ１０２，３４±０．４６　　３３ 投与すべき該化曾物の楡は、広いＣ朋で変動し、すべて
の有効ａｔカバーすることができる。

治僚丁べき症状および投与方法に関係なく、投与化置物
ｏｍｈ毎日０．００１〜１００’１１９／ｋ１７（体Ｍ
）、好ましくは０．０１〜２０ダ（体ＩＫ）であってよ
い。

経口投与のｔめにな、カプセル、丸溪、錠剤、糖衣丸等
が適当である。投与ｊＩＬ位は、作用物質の池に薬学釣
線ｄ性キャリヤー、例えばデンプン、槍、ソルビット、
ゼラチン、滑剤、珪酸、メルク等を含有することができ
る。経口投与用の個々の用量単位は、例えば作用物質（
アロマターゼ抑制剤）１０〜１００９ｔ：’含有するこ
とができる。

非経口投与のためにに、作用物質は生理学的認容性６釈
剤中に溶解またに懸濁されていてもよい。希釈剤として
（グ油を、町醇化剤、界面活性剤、ａ濁剤またく乳化剤
？添加するかまたは添加しないで頻会に使用する。使用
する油の例は、例えばオリーブ油、落花生油、綿実油、
大豆油、ひまし油およびごま油である。

ｌｆｃ該化会物は、蓄積質注射ま之は着床製剤の形でも
使用することができ、遅延的な作用物質の放出がＯＴ　
ｎｅになるように処方されていてよい。

着床製剤は、不活性物質として例えば生物学的分解性ポ
リマーまたに合成シリコ／、例えばシリコーンイムを含
有していてもよい。また該作用物質は、経皮適用の友め
に軟膏中に１人するＣともできる。

従って本発明は、一般式「の新規化合物を、エストｃ２
デ／によって発症される疾病の治療用製剤ｔ−製造する
ために使用することができる。

実捲例 例　　１ ４−ヒドロキシ−１５α−メチル−４−アンドロステン
−３，１７−ジオン ａ）　　３β−ヒトａ−ＩＰクシ−，１５−アｙドａｘ
タジエンー１７−オン［、Ｔ、　Ｃｈｅｍ、　５ＯＣ０
＊　（Ｃ）＋４１６　（１９６８）　）　５０．３　ｇ
に、テトラヒドロフラフ１．０６を中で水３５０酎中の
シアン化カリウム６０．８　＃を加え、還流下に１５分
煮沸する。次に水で希釈し、酢酸エステルを用いて２回
抽出を行う。１５β−シアノ−３β−ヒドロキシ−５−
アンドロステン−１７−オン５３．０ｙｔ−粗生成物と
して得られる。

ｂ）１５β−シアノ−３β−ヒトａキシ−５−アノトロ
ステ／１フーオン２２．８　ｇに、メタノール６００−
およびテトラヒドロフラン６００紅中で水素化硼素ナト
リウム１１．５Ｆおよび水４６１１１４１−Ｍｉ加し、
２０℃で１５分攪拌する。氷水１０を中に注ぎ、沈殿物
を吸引濾過し、水で洗浄して中性となし、７０℃の乾燥
器で１晩中乾燥する。粗生成物をアセトン／ドルオール
（１：１）から結晶化する。融点２５１〜２５５’Ｃの
１５β−シアノ−５−アンドロステン−３β、１７β−
ジオール２０．６　、！ｉ’が得られる。

Ｃ）１５β−シアノ−５−アンドロステ／−３β、１７
β−ジオール１　Ｂ、６１／を、テトラヒドロフラｙ７
ＱＱｒｎｌ中でアルゴン下にテトラヒトａフラｙ　３　
Ｑ　Ｑ　ａｔ中のカリウム−１−ブチラード６６ｇと一
緒に１５分還流煮沸する。冷却時に反応生成物が晶出す
る。結晶の吸引濾過によって１５α−シアノ−５−アン
ドロステン−３β、１７β−ジオール１６．４　ｇが得
られる。

ｄ）１５α−シアノ−５−アンドロステン−３β、１７
β−ジオール６、９ｔ−、テトラヒドロ７ラン２００１
ｄ中で一１５℃でシイツブチルアルミニウム水素化物浴
液１５０ｍ１（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴加
し、矢に０℃で２時間攪拌する。次に１０％水性ｌ西石
酸３０ＱｍＪ’ｉ滴加し、水４００　ｍｌおよび氷２０
０Ｉ中で沈殿させ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させ
る。アセトンからの結晶後に融点１７１〜１７３℃（分
解）の６β、１７β−ジヒドロキシ−５−アンドロステ
ン−１５α−カルバルデヒ）’　４．０　ｇが得られる
。

ｅ）６β、１７β−ジヒドロキシ−５−アンドａステン
−１５α−カルバルデヒド４．４ｇを、ジエチレングリ
コール２５１１Ｌｌ中でアルビン下に１３０℃でとＶラ
ゾンヒドａキシド６、３Ｎと１．５時間攪拌する。久に
水酸化カリウム粉末４．４ｇを加え、水分離器で２２５
　”Ｏで１．５時間加熱する。冷却後に塩酸性氷水中に
注ぎ、吸引Ｉｉｔ過し、乾燥し、メタノール中に取シ、
濾過し、濾液ｋｇ発濃縮し、アセトンから結晶化する。

融点１７８〜１８２℃の１５α−メチル−５−アンドａ
ステン−３β、１７β−ジオール２．６Ｉが得られる。

ｆ）１５α−メチル−５−ア／トロステ／−３β、１７
β−ジオール１．８１に、水分離器でドルオールｉｏｏ
ｍｚおよびシクａヘキサノン５００Ｍ中でアルミニウム
トリイソデａピレート５ｇ？４時間１ｌｉＩｉ加する。

冷却後に酸性化し、水で希釈し、ジクミルメタンを用い
て抽出を行う。珪酸ゲルによるクロマトグラフィー後に
、１５α−メチル−４−アンドａステン−３，１７−ジ
エン（融点１２９〜１６１℃）１．２９ｇが得られる。

ｇ）メタノール１８財中の１５α−メチル−４−アンド
ａステン−３，１７−ジオ７１．０８　、！９に、水酸
化カリウム粉末１．０ｇおよび１０チパラジウム／活性
炭０．１ｇを加え、２０℃で水素下で９時間振盪する。

次に氷酢酸を加え、触媒ヲａハ別し、酢酸エステルで希
釈し、水で洗浄し、ｔｔｍナトリウムを介して脱水し、
濃縮する。祖Ｎ１５α−メチルー５β−アンドａスタン
−３゜１７−ジエン１．１１が得られる。

ｈ）　　ｔ−ブタノール７−およびトリエチルアミン６
Ｍ中の粗製１５α−メチル−５β−アンドａスタ／−３
＃　１７−ジオｙ３１０’９に、カリウム−１−プチラ
ー）１８９０ダを加え、３℃で２時間酸素がスで処理す
る。次に氷酢酸を加え、鎖線し、酢酸エステル中に￥’
Ｚ！６、３回水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水
し、りａマドグラフィー後に４−ヒドロキシ−１５α−
メチル−４−アンドａステン−３，１７−ゾオ／（融点
１５０〜１５２℃）１１１ｒｎ９が得られる。

例　　２ １５β−エチル−４−ヒトａキシ−４−アンドロステン
−６，１７−オン ａ）マグネシウム片をテトラヒドロフラン１００１中に
ａｍし、テトラヒトミツ５　ｙ　５００　Ｉｎ６中の臭
化エチル６８−を、４５℃の温度を越えないように加え
る。この麻加が終つ之ら０”Ｃに冷却し、鋼（Ｉ）沃化
物６．６ｇと井に１５分間攪拌する。矢にテトラヒドロ
フラン３００ｒｆＬｔ中の６β−ヒドロキシ−５，１５
−アンドロスタジエン−１７−オン（Ｒ，Ｗ、　Ｋｅｌ
１７およびＰ　、Ｊ　、　５ｙｋｅｓ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　（Ｃ）　、　４１６　
（１９６８）　）２０ｇの溶液を加え、欠いで０℃で１
５分攪拌する。次に過剰のグリニヤール試薬を水性塩化
アンモニウム溶液で分解する。酢酸で抽出を行い、水で
洗浄して中性にする。蒸発濃縮後に粗生成物２２．３　
ｇが得られる。このものを珪酸ｒルによりヘキサン／ア
セト／を用いてりａマドグラフィーｔ−ｍす。１５β−
エチル−３β−ヒトａキシ−５−アンドロステン−１７
−オン（融点１０８〜１０９℃＞　１６、９　ｇが得ら
れる。

ｂ）１５β−２チル−３β−ヒトａキシ−５−アンドａ
ステン−１７−オン１３．３　ｇを、ドルオール６８０
＋１ｕおよびシクロヘキサノン２００就中に浴かし、水
分離器でアルミニウムトリイソプａビレート２１．１−
１．５時間以内に滴加する。冷却後に希硫酸で酸性化し
、水相を分離し、ジクロルメタンで抽出を行う。−緒に
し九有機相に水蒸気、＠留に！し、ツクミルメタ／中に
取シ、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発濃縮する。珪
酸によジヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラ
フィーヲ施すと、１５β−エチル−４−アンドロステン
−３ａ　ｉ　７−ジオン〔泡状物、〔α）　　：　＋　
１１２．５０　（ＣＨＣｔ３）　）　７−３ｇが得られ
る。

Ｃ）１５β−エチル−４−アンドロステン−３゜１７−
シオン４．１ｇを、メタノール１２５ｍ１中に溶かし、
０℃で３０％過酸化水素１６ｄを加え、１５分間攪拌す
る。矢に水８．６ｄ中の水酸化カリウム１．４４ｇの醇
ｇＬを加え、１５時間攪拌する。次にす）　ＩＪウムニ
水累燐酸塩痔液を加え、水相に酢酸エチルを用いて２回
抽出を施し、集めた有機相を塩化す）　ＩＪウム醇液で
洗浄し、ｔＩＩｍ酸ナトリウムを介して脱水し、真空で
蒸発さ　　□せる。りａマドグラフィー後に１５β−エ
チル−４，５−エボキシーア／ドａスタン−６゜１７−
ジオン（融点１９１〜１９６℃）　２．６３ｇが得られ
る。

ｄ）１５β−エチル−４，５−エポキシ−アントロスタ
ン−６，１７−シオン２．６ｇを、５０℃でジオキサン
５Ｑ＋＋ｔｊ中で酸性イオン交換体（アンペルリスト１
５　）　２．６　ｇと一緒に１０時間攪拌する。触媒を
濾別し、りａマドグラフィーを施し之後１５β−エチル
ー４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−シ
オ７１．１９Ｉが得られる：融点１６８〜１６９℃、〔
α〕Ｄ：＋　１２１．４°（ＣＨＣｔ、）　、ＵＶ　：
ξ２７７１２６７０゜例　　３ ４−アセトキシ−１５β−エチル−４−ア／トロステ／
−３ｔ１７−オン ａ）１５β−エチル−４−ヒトａキシ−３，１７−オン
６７１’ｌ’９を０℃できリジ７７Ｒ１中で無水酢酸６
．５１と一緒に１５時間攪拌する。次に硫酸性氷水で沈
殿させ、ジクロルメタ／を用いて抽出を施し、Ｒ酸水素
ナトリウム−＠酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させ
る。クロマトグラフィー後に融点１７３〜１７５０の４
−アセト中シー１５β−エチルー４−アンドａステン−
３，１７−ジオ７４６４ｒｎ９が得られる。〔α〕Ｄ＝
＋　１２６．６°（ＣＨＣｔ、）、Ｗ：ξ２４５１５２
００、ξ２０５２６７０− 例　　４ ４−エチル−４−ヒドロキシ−４−アンドａステｙ　−
５＋　１７−ジオン ａ）　　３β−ヒドロキシ−５，１５−アンドロスタゾ
エ／−１７−オノ（Ｒ，Ｗ、　ＫｅｌｌｙおよびＰ。

Ｊ、　８ｙｋｅｓ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　
（Ｃ）、４１６　（１９８６））５０．３　ｇに、テト
ラヒト０７ラン１．０６を中で水３５ＯＮ中のシア／化
カリウム６０．８．９　′に加え、１５分Ｒ流煮沸する
。次に水で希釈し、酢酸エステルを用いて２回抽出を行
う。１５β−シアノ−６β−ヒトａキシ−５−アントロ
ステ物 ノー１７−オノ５６ｇが粗生むして得られる。

ｂ）　　、ｍ製１５β−シアノ−６β−ヒトａキシ−５
−アンドロステン−１７−オン５０ｇを、テトラヒトａ
フラｙ９５Ｑｍｌ中で一２０℃でソイソデチルアルミニ
ウム水素化物浴液（トルオ−）シ ル中１．２　ｍｏｌ　）と−緒に２．５時間攪拌する。

矢に希硫酸を加え、硅藻土を介して吸引ａば適し、有機
相’ｔＲ酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、硫
酸ナトリウムによシ脱水し、真空蒸発させる。祖６β、
１７β−ゾヒドａキシ−５−アンドロステン−１５−カ
ルバルデヒド５０．１ｙが得られる。

Ｃ）粗お３β、１７β−ジヒドロキシ−５−アンドロス
テン−１５−カルバルデヒド５０．１．９を、２０℃で
ビリシフ　５　Ｑ　Ｑ　ｍｅ中で無水酢酸２５０　ｍ／
；と−緒に３．５時間攪拌し、例３　ａ）で記載したよ
うに後処理する。３β、１７β−ジアセト中シー５−ア
／トロステ／−１５−カルバルデヒド５２．０　ｇが得
られる。

ｄ）　　３β、１７β−ジアセトキク−５−アントロス
タン−１５−カルバルデヒド５２．０　ｇ？（，２０℃
で塩酸がスで飽和した氷酢酸５００酎中で３０分間攪拌
する。次に氷水中で沈殿させ、ジクロルメタ／中に取シ
、炭１シ水素ナトリウム心液で洗浄し、硫酸ナトリウム
を介して脱水し、真空で戯発させる。りａマドグラフィ
ーにより融点１６４〜１３５℃の６β、１７β−ジアセ
トキシ−５−アンドロステｙ−ｉｓα−カルバルテヒＩ
”２６．７１１カ得Ｇレル。〔α〕Ｄニー５１０（ＣＨ
ＣＡ３）。

ｅ）　　３β、１７β−ジアセトキシ−５−アンドａス
テン−１５α−カルバルデヒ）１９．７ｇ’ｋ、２０゛
Ｃでジメチルスルホ中シト４９０Ｍおよびカリウム−ｔ
−デチラート１７．６１中のトリフェニルメチルホスホ
ニウムデーミド５６！？の混合物に加え、２０℃で２時
間攪拌する。矢に希硫酸で沈殿させ、酢酸エステルで２
回抽出を行い、集めた有機相を水および塩化ナトリウム
浴液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、真空で
蒸発濃縮する。得られた生成物を、２０℃で０．２Ｎメ
タノール性水酸化カリウム溶液５００１中で攪拌する。

久に酢酸で中和し、氷水を用いて沈殿させ、水で洗浄し
、７０℃で真？！譲発を行う。粗製１５α−ビニル−５
−アンドロステ／−３β、１７β−ジオール（トリフェ
ニルホスフィンで不純化している）６２ｇが得られる。

ｆ）　祖ｍ１５α−ビニルー５−アンドａステン−６β
、１７β−ジオール３２ｇを、メタノ−に４５０１４中
で水素下にパラジウム（１０％）／活性炭３．２ｇと一
緒に１．５時間振盪する。触媒を珪藻土により濾別し、
ジクミルメタンで洗浄し、有機相を真空で蒸発濃縮する
。粗製１５α−ｘｆシル−−アンドロスｆ７−５β、１
７β−ジオール５２１１が得られる・ ｇ）、ｆｆｌ［１５α−エチル−５−アンドａステン−
３β、１７β−ジオール３２ｇに、ドルオール１．５　
ｔおよびシクロヘキサノ、／４８３ｄ中で水部分＊ａで
アルミニウムトリインプａビレ−）７２９に４時間滴加
する。後処理は例２　ｂ）と同様に行う。粗生成物５２
ｇが得られる。このものはクロマトグラフィー後に１５
α−エチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（
＃ｌ！ｉ点１５８〜１５９℃）　１１．３９を与える。

〔α〕ｏ：＋　２０９．７°（ＣＨＣＬ３）。

ｈ）１５α−エチル−４−ア／ドクステ／−３゜１７−
ジオン１１．３ＩＩを０℃でメタノール３４０紅中で３
０％過酸化水素４６、２μと一緒に１５分撹拌し、次に
水２５縦中の水酸化カリウム４ｇの性液を加える。例２
　Ｃ）と同様に後処理茫行う。粗生成物１１．３ｇが得
られる。クロマトグラフィーによる精製後に、収楡は４
．５−エボΦシー１５α−エチルーアントロスタン−３
゜１７−ジオン（融点１８６〜１８４℃）　７．９　！
である。

１）４．５−二ボヤシー１５α−エチルーアンドｏｘタ
ン−３ｓ　１７−ジオ７２．５　ｇｅ例２　ｄ）と同様
に反応させて１５α−エチル−４−ヒドロ中シー４−ア
／ドａステン−６，１７−ジオン（融点１６５〜１６６
℃）　１．２８　ｇが得られる。〔α３　　：＋１９６
．１°。

例　　５ ４−アセトヤシ−１５α−エチルー４−アンドロステン
−３，１７−ジオン ａ）　ｇ製１５α−エチル−４−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−３，１７・−ジオン２．５Ｓを、２０″Ｃ
でピリジン２０Ｍ中で無水酢酸１ＱａＪと一緒に２時間
攪拌する。例３　ａ）と同様に後処理を行う。４−アセ
トΦシー１５α−エテルー４−ア／ドａステン−６，１
７−ジオン（ａ点２２６〜２２７℃）　１．２７　ｇが
得られる。〔α〕８：　　１　９３．８°（ＣＨＣＬ３
）、　ξ２４６１５１００゜例　　６ ４−ヒドロキシ−１５α−ヒドロキシメチル−４−ア／
ドａステｙ−３１７−オン ａ）　　３β、１７β−ゾヒド０−＋シー５−アンドａ
ステ／−１５−カルバルデヒド２．８ｇを０℃でテトラ
ヒｒロフラｙ１５ＱｍＪ中でアルイン下に水素化アルミ
ニウムリチウム４．２ｇと一緒に１．２時間ｉ・聾拌す
る。次に硫酸性氷水金加え、吸引濾過し、水で洗浄し、
脱水し、クロロホルム／メタノール中に敗シ、蒸発濃縮
し、結晶化する。融点２５０〜２５１℃の１５α−ヒド
ロギンメチル−５−アンドａステン−３β、１７β−ジ
オール２．６ｇが得られる。

１：＋）１５α−ヒドロキシメチル−５−ア／トロステ
／−３β、１７β−ジオール２．６ｇ金、２０゛Ｃでツ
メチルホルムアミド６０Ｍ中で二酢ｄＡ０．４ｇお工び
無水酢酸６、５　ｍｌと一緒に１０．５時間攪拌する。

氷水で沈殿させ、水で洗浄し、りａａホルム／メタノー
ル中に取シ、アセト／から結晶化する。融点１６５〜１
６７℃の１５α−アセトキシメチル−５−アンドロステ
ン−６β、１７β−ジオール１．７９が伊られる。

ｃ）１５α−アセトキシメチル−５−アンドロステン−
３β、１７β−ジオール１．５ｇを、例４ｇ）と同様に
反応させて１５α−アセトキシメチル−４−アンドロス
テ７−３１１７−ジオン（融点１２７〜１２９’Ｏ）　
１．１　ｇが得られる。

ｄ）１５α−アセトキシメチル−４−アンドロステ’／
　−５１１７−ジオン　０．７９を、２０℃でメタノー
ル中の１ｔｓ水酸化力リウムｍ液１４μと一緒に１．７
時間攪拌する。矢に氷酢酸で中和し、ジクロルメタンで
希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、
蒸発濃縮する。

１５α−ヒトｏ：？ジメチルー４−ア／ドａステ／−３
ｔ１７−ジオン（融点１７３〜１７４℃）７００ヤが得
られる。

ｅ）１５α−ヒドロキシメチル−４−アンドロステ／−
３，１７−ジオｙ　４７５　ｒｎ９ｋ　ｓ例１　ｆ）と
同様に水素化する。１５α−ヒドロキシメチル−５β−
６，１７−ジオン（、阻製）４９０ｒｎ９が得られる。

ｆ）１５α−ヒドロキシメチル−５β−ア／ドロスタ／
−１１０−ジオン６００叩を、２０゛Ｃでドルオール５
ｄ中でジヒドａフラｙ　Ｑ、６ｒｎｌお！びｐ−）ルオ
ールスルホ／酸６ｍ９と一緒に１時間攪拌、する。ピリ
ジ／ｌ？加え、氷酢酸で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムを介して脱水し、蒸発濃縮する。粗製１５α−（
テトラヒトｌ：＋ｔランー２−イルオキシ−メチル）−
５β−アンドロスタｙ−３ｔｉ７−オン８６０ダが得ら
れる。

ｇ）１５α−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ−
メチル）−５β−アンドａスタン−３゜１７−ジオン６
２０＃ｌ１％例１　ｇ）と同様に反応させて、４−ヒト
ａキシ−１５α−（テトラヒドロぎラン−２−イルオ中
シーメチル）−４−アンドロステン−３ｅ　１７−ゾオ
／６３０■が得られる。

ｈ）　　４−ヒドロキシ−１５α−（テトラヒトａビラ
／−２−イルオΦジメチル）−４−アンドロステン−６
，１７−ゾオ／２８０ｒｎ９ｔ−、メタノール５酊中で
１０％水性シュウｒＩＲ１，５１７と一緒に還流加熱す
る。氷水中に注ぎ、吸引ａ＆過し、ジクミルメタン中に
溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、
蒸発させる。りａマドグラフィーおよびアセトン／ヘキ
サ／（１：１）からの結晶化後に４−ヒｒａキシー１５
α−ヒドロキシメチル−４−アンドロステン−３，１７
−ゾオ／（融点１８９〜１９０’（）１３３ｒｎ９が得
られる。

例　　７ １５α−（２−りａルエチル）−４−アセトキシ−４−
アンドロステｙ−３ｅ１７−オンａ）ドルオール７５０
１中の１５α−エト中ジカルボニルメチルー４−ア／ト
ロステｙ　”　３　＋１７−ジ、ｔ　７　（Ｙ、　Ｍｉ
ｙａｋｅ＋　ｙ、　Ｋｕｂｏ、　Ｓｓ　ＩＷａ−ｂｕｃ
ｈ　ｉ　ｅお工びＭ、　Ｋｏｊｉｎａ、　５ｔｅｒｏｉ
ｄｓ　（１９８２）、２４５）２５ｇを、エチレングリ
コール５０祷おｊびｐ−）ルオールスルホン２５００ダ
と一緒に水種分離器で７時間加熱する。冷却し、酢酸エ
ステルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩゛
溶液で洗浄し、真空で蒸発濃縮する。

４Ｗ１５α−エトキシ力ルズニルメチル−３゜３：１７
．１７−ビス（エチレンジオキシ）−５−アンドミステ
ン３９．３．９が得られる。

ｂ）テトラヒドロフラン８００Ｍ中の粗卿１５α−エト
キシカルボニルメチル−３、３；　１７゜１７−ビス（
エチレンジオキシ）−５−アンドロステン３９．３　ｇ
に、０゛Ｃで水素化アルミニウムリチウム３．９３．９
　ｋ滴加し、２時間攪拌する。

仄に水４１ｆｉＪ、１５％町性ソーダ溶ｇおよび水１２
ｆｆｌＡ’に滴加し、１時間攪拌し、セライト（Ｃｅ１
ｉｔｅ　）　１６３によシ吸引ａｔ遇し、次にジクロル
メタンで洗浄し、蒸発濃縮する。磁製３゜３；１７，１
７−ビス−（エチレンジオキシ）−１５α−（ヒドロキ
シエチル）−５−アンドミステン２９．７９が得られる
。

Ｃ）アセト７６００１１ｔ中のａｌ１３．？ｓ：１７゜
１７−ビス（エチレンジオキシ）−１５α−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−アンドロステン２９．７．９　ｋ
、Ｉ　Ｎｔｉ！！！１２０＋１１１７トー緒に２時間還
流煮沸する。矢に酢酸エステルで希釈シ、食塩ｄ液で洗
浄し、蒸発濃縮する。磁製１５α−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−７ンドロステンー３，１７−オ７２２．３
　ｇが得られる。

ｄ）１５α−（２−ヒドロキシエチル）−４−アンドａ
ステ／−３＋１７−ジオン１０．３　、！ｉ＋全、四塩
化炭素１００Ｍお工びぎリシン４０ＦＮ中に酢かし、２
０″Ｃでトリフェニルホスフィン１゜Ｉと一緒に１８時
間攪拌する。次に酢酸エステルで希釈し、１Ｎ塩酸およ
び塩酸溶液で洗浄し、蒸発濃縮する。クロマトグラフィ
ー後に１５α−（２−りａルエチル）−４−アンドロス
テン−３，１７−ジオン（融点１６２−１６４”Ｃ）１
ｉ、ｉ　ｐが得られる。

ｅ〕　１５α−（２−クロルエチル）−４−アンドロス
テ／ｉ＊ｉ７−ジオン４．３ｇを、例２ｃ）ｓｐよび例
２　ｄ）と同様にして反応させてａＵａ１５α−（２−
クロルメチル）−４−ヒｐ　ｏキシ−４−アンドａステ
ン−６，１７−ジオン１．２ｇが得られる。

ｆ）粗製１５α−（２−りａルエチル）−４−ヒドロキ
シ−４−ア／トロステ／−３，１７−シオン１．２ｇｔ
−１例３　ａ）と同様に反応させて、１５α−（２−り
＋：Ｉルエチ／’）−４−７セト＊シー４−ア／トロス
テ／−３，１７−ジオン（融点１８７〜１９１’０）２
３０＃１５ｉ＋が得られる。

例　　８ ａ）３β、１７β−ジアセトキー５−アンドロステ／−
１５α−カルバルデヒド２２．９ｔ−１２１０”Ｃでジ
メチルホルムアミド３５０１１Ｌｔ中でトリメチルスル
ホニウム沃化物３０ｇおよびカリウム−１−デチラート
２１Ｎと一緒に６０分攪拌する。氷水／食塩中で沈殿さ
せ、１過し、水で洗浄し、ジクロルメタン中に取シ、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、真空で蒸発
濃縮する。粗生成物１７．４９が得られる。

クロマトグラフィーによる精製後に、１５α−（１，２
−エポキシエチル）−５−ア／ドロステン−３β、１７
β−ジオール９．ＯＩが得られる。〔α〕Ｄ　’　　２
０．３０ ｂ）トリオール１０５ｇおよびジヒドロビラン２１１１
１ｊ中の１５α−（１，２−エポキシエチル）−５−ア
ンドａステン−３β、１７β−ジオール６、５ｇに、ｐ
−ドルオールスルホ７ｆｆ１２１０５呼２ｉＩ−加え、
室温で６時間攪拌する。次に酢酸エステルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、真空で蒸発濃縮す
る。クロマトグラフィーによる精製後に１５α−（１゜
２−エポキシエチル）−３β、１７β−ビス（テトラヒ
ドロピラ／−２−イルオキシ）−５−アンドａステン６
．２１１が得られる。〔α〕Ｄ＝−６、６°（Ｖ！リジ
ン）。

Ｃ）テトラヒドロフラン１２２ｒｎｌ中の１５α−（１
，２−エポキシエチル）−３β、１７β−ビス（テトラ
ヒドロピラ／−２−イルオキシ）−５−７７ドロステン
６．１ｇに、０℃で水素化アルミニウムリチウム１．８
３．！ｉ’ｔ−徐々に加え、０℃で１．５時間攪拌する
。次に冷−却下に酢酸エステルｔ＠加し、水２０１１Ｌ
ｅｔ−加え、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ　）によシ濾過し
、酢酸エステルで洗浄し、真空で蒸発濃縮する。粗製８
１５α−（１−ヒドロキシエチル）−３β、１７β−ビ
ス（テトラヒトａビラン−２−イルオキシ）−５−アン
ド口ステン６．２９が得られる。

ｄ）ヒｌＪジン６２ｒｎｔおよび無水酢酸３１ｍｊ中の
ａｌｓ１５α−（１−ヒドロキシエチル）−３β、１７
β−ビス（テトラヒトａビラ／−２−１′ルオキシ）−
５−アンドロステン６．２Ｉｉを、２０゛Ｃで１６時間
攪拌する。次に氷水／食塩で沈殿させ、濾取し、水で洗
浄し、ジクロルメタン中に取り、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムを介して脱水し、真空で蒸発乾固する。祖ａｓｉ
ｓα−（１−アセトキシエチル）−３β、１７β−ビス
（テトラヒトａビラン−２−イルオキシ）−５−アット
ミステア　６．７．９が得られる。

ｅ〕　メタノール１３５Ｎ中の粗６８１５（！−（１−
アセトキシエチル）−６β、１７β−ビス（テトラヒド
ロビラ／−２−イルオキシ）−５−アンドロステン６．
７　ｇに、水１３．４１ｄシュウ酸６．７．９　ｋ加え
、１５分還流煮沸する。次に例８　ｄ）のようにして後
処理する。粗製８１５α−（１−アセトキシエチル＞　
−ｓ　−ｙｙ　トＯステ／−６β、１７β−ゾオール４
．７１が得られる。

ｆ）ドルオール２２０成およびシクロヘキサノン７１．
Ｉ　ＵＬＩ中の祖１ｓ１５α−（１−アセトキシエチル
）−５−７ンドロステンー３β、１７β−ジオール４．
７　ＩＩｋ水誦分離器で煮沸する。

２時間以内にアルミニウムトリイソゾａビレ−）７．８
９４−［加する。次に粗生成物を例２　ｂ）と同様に後
処理し、矢に酢酸ナトリウム７３２ダを加え、２０℃で
５時間攪拌する。固形物の分離後に蒸発濃縮し、クロマ
トグラフィーを抱子。Ｓ１５α−（１−アセトキシエチ
ル）−４−アンドａステ７−５１１７−ジオン（融点１
９７〜１９８℃）　３．２　Ｉｉが得られる。

ｇ）８１５α−（１−アセトキシエチル）−４−アンド
ロステ／−３＋　’１７−シオ／３．１１１’ｒ：、例
２Ｃ）と同様に反応させて８１５α−（１−アセトキシ
エチル）−４，５−エポキシ−アンドａスタン−６，１
７−シオ７２．７９．！７に生成させる。〔α］ｏ：　
＋　５２．５°（ピリジン）。

ｈ）８１５α−（１−アセトキシエチル）−４゜５−エ
ボキシーア／げａスタン−３，１７−シオ７２．７９ｋ
、例２　ｄ）と同様に反応させて５１５１−（１−アセ
トキシエチル）−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−！１．１７−ジオン（融点２０２〜２０３℃）　２．
７９を得次。

［α］Ｄ：＋１５４．６°（ＣＴ（Ｃ２３）。

例　　９ Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）−４−ヒドロキシ
−４−ア／ドクステンー３．１７−９オン ５Ｌ）　　３β、１７β−ジヒドＣ１’Ｐ’／−５−７
７ドロステンー１５−カルバルデヒド６、０．９ｋ。

２０℃でドルオール５０ａ中でゾヒドａビラン１０ｄお
よびドルオールスルホン酸５０’ｌｌＦと４５分間攪拌
する。ビリジ１５ｍｇを加え、酢酸エステルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム砂液で洗浄し、硫酸ナトリウムケ介
して脱水し、真空で蒸発乾固する。りａマドグラフィー
に１９３β、１７β−ビス（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−５−アンドロステン−１５β−カルバル
デヒド４．７．９が得られる。〔α〕ｏ　ニー５９．０
°（ビリジ／）。

ｂ）テトラヒトミビラｙＩｔ中の３β、１７β−ビス（
テトラヒトａビラ／−２−イルオキシ）−５−７７ドロ
ステ／−１５β−カルバルデヒド７６．９に、０”０で
メチルリチウム３１６ｆｆｉＪｔ−徐々に加え、次いで
１５分間攪拌する。次に冷却下に水を加え、酢酸エステ
ルで希釈し、有機相を水で洗浄して中性となし、硫酸ナ
トリウムを介して脱水し、真空で蒸発濃縮す。粗製Ｒ１
５α−（１−ヒドロキシエチル）−３β。

１７β−ビス（テトラヒトミビラ／−２−イルオキシ）
−５−アットミステア　８０．６　ｇが得られる。

Ｃ）、ｔｉｉ製Ｒ１５α−（１−ヒトミキシエチル）−
３β、１７β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−５−アンドロステン８０．６ｇを、例８　ｄ）
と同様に反応させて粗１１１Ｒ１５α−（１−アセトキ
シエチル）−３β、１７β−ビス（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−５−アンドロステン８４．４９を
得る。

ｄ）　　、ｆｉ製Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）
−３β、１７β−ビス（テトラヒドロビラ／−２−イル
オキシ）−５−アンドロステ７８４．４ｇを、例８８）
のように反応させて徂１１１Ｒ１５α−（１−アセトキ
シエチル）−ｓ−アンドロステン−３β、１７β−ジオ
ール４９．１１１を得る。

ｅ）　４ｆｆ　Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）−
５−ア／ドロス゛テンー３β、１７β−ジオール２９．
９９　ｋ例４　ｇ）のように反応させる、クロマトグラ
フィーによりＲ１５α−（１−アセトキシエチル）−４
−ア／ドａステン−３゜１７−ジオ７．１６、６１が得
られる。

ｆ）Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）−４−アンド
ａステン−３，１７−ジオン１６、４９を例２　ｃ）の
ように反応させてＲ１５α−（１−アセト中ジエチル）
−４，５−エポキシ−アンドａスタン−６，１７−シオ
ン８．８ｇを得る。

ｇ）Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）−４゜５−エ
ポキシ−アントロスタン−５，１７−’ｊオン４．９ｇ
を例２　ｄ）のように反応させるとＲ１５α−（１−ア
セトキシエチル）−４−ヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（融点１３６〜１４５℃）　１．
８１９が得られる。〔α）ｏ：　＋　７６、９°、Ｕｖ
：８２７６１１７６０例１０ ３β、１７β−ジヒドａキシ−５−アンドａステン−１
５α−カルバルデヒドを適当なホスフオリアンと例４　
ｅ）のように反応させ、欠いで例４　ｆ）のように反応
させることによって以下の化合物が得られる： ａ）　　４−ヒドロキシ−１５α−プロピル−４−アン
ドロステｙ−５，１７−ノオン　　融点；１５４〜１５
６℃ ｂ）１５α−ブチル−４−ヒドロΦシー４−ア／ドａス
テｙ−３ｓｉ；ｒ−ジオン　　融点＝１６０〜１８２℃ Ｃ）１５α−へ中シルー４−ヒドロキシー４−アンドロ
ステン−！、１７−／オン　　融点＝９３〜９５℃ ｄ）１５α−デシｋ　−４−ヒトＯ：Ｉｉ’シー４−７
／ドａステン−３，１７−ジオン（泡状物）ｅ）　　４
−ヒドロキシ−１５α−（２−メチルプロビル）−４−
アンドロステｙ−３ｓｉ７−ソオン　　融点＝１４２〜
１４６℃ ｆ）　　４−ヒトａキシ−１５α−（６−メチルブチル
）−４−７／ｌ／ａｘテｙｉｅｉ７−ジオン　　融点：
１６５〜１６７℃ ｇ）１５α−（ヘプト−２−イル）−４−ヒドロキシ−
４−アンドロステン−３，１７−ジオン　　融点：１１
１〜１１６℃ 例１１ 例１０から得られる４−ヒドロキシ化合物２例５のよう
に反応させることによって天下の化合物が得られる： ａ）　　４−アセトキシ−１５α−プロピル−４−アン
ドロステン−１１７−ジオン　　融点＝１９１〜１９２
℃ ｂ）４−アセトキシ−１５α−ブチル−４−アンドロス
テｙ−３＊ｉ７−ゾオ／　　融点＝１６９〜１７１℃ Ｃ）　　４−アセトキシ−１５α−ベキフルー４−ア／
トロステ、／−３ｓ１７−ジオン　　融点：１０１〜１
０２℃ ｄ）　　４−アセトキシ−１５α−デシル−４−アンド
ロステｙ−５ｅ１７−ジオン（泡状物）ｅ）　　４−ア
セトキシ−１５α−（２−メチルプロぜル）−４−アン
ドロステン−３，１７−ジオン　　融点；１４７〜１５
０’Ｃ ｆ）　　４−アセトキシ−１５α−（３−メチルブチル
）−４−アンドロステｙ−３＋　１７−ジオン　　融点
：１５２〜１５４℃ ｇ）　　４−アセトキシ−１５α−（ヘプト−２−イル
）−４−アンドａステン−３，１７−ジオン　　融点＝
１２０〜１２２℃ 例１２ 氷酢酸１Ｑｍｔ中の４．５−エポキシ−１５α−エチル
−アントロスタン−３，１７１２オン１．２ｇの溶液を
、２０℃で飽和塩化水素−／氷酢酸溶液５広ξと３０分
間攪拌する。氷水／食塩中での沈殿およびりａマドグラ
フィー後に４−クロル−１５α−エチル−４−アンドａ
ステン−３，１７−ジオン（融点１４７〜１４９℃）８
５０ｒｎ９が得られる。

例１６ ４−アジド−１５α−エチル−４−アンドロステ７−６
．１７−ゾオ／ ジメチルスルホキシド２０１Ｊ中の４，５−４ボΦシー
１５α−エチル−アントロスタン−６゜１７−シオ７１
．５１の溶液を、６０℃で硫酸Ｑ、５ｒＩＬＬお工ひア
ゾ化ナトリウム４．１ｇと２時間混会する。久に塩酸性
氷水中で沈殿させる。吸引α鍬過およびクロマトグラフ
ィー後に４−アシド−１５α−エチル−４−アントロス
タン−３゜１７−ジオン（融点１４８〜１５０℃）　０
．８８１が得られる。

例１４ ４−アミノ−１５α−エチル−４−アンドロステン−６
，１７−ジオン テトラヒドロフラ／１Ｑｄｂよび水５１ｄ中の４−アシ
）’−１５α−エチルー４−アンドロステｙ−３＋、１
７−ジオン８００ダ？Ｌ−、）リフェニルホスフイン１
ｇと一緒に３時間還流加熱する。次に酢酸エステルで希
釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、１
ＷｊｌＪｔ−除去し、クロマトグラフィーｔｍす。４−
アミノ−１５α−エチル−４−アンドａステン−３，１
７−ジオン（融点１５２〜１５４℃）　６３５ｍｏが得
られる。

例１５ １５、α−エチル−４−Ｎ−メチルアミノ−４−アンド
ロステン−３，１７−ジオン ベンゾール４Ｑ酎中の４−アミノ−１５α−エチル−４
−アンドロステン−３，１７−シオン１．７ｇ’ｔ、ベ
ンでアルデヒド０．８１９と一緒に水筒分離器で１．５
時間還流煮沸する。仄に２０℃に冷却し１、ペンゾール
５　ｍｌ中のジメチルスルフェート０．９５１１　ｔ−
加え、次に３０分間煮沸する。次に水を加え、８０℃で
０．５時間攪拌抽出を行い、水酸化ナトリウム導液でア
ルカリ性に１１節し、酢酸エステルで抽出を施し、硫酸
ナトリウムを介して脱水し、真空で蒸発濃縮する。クロ
マトグラフィー後に１５α−エチル−４−Ｎ−メチルア
ミノ−４−アンドロステン−６，１７−ジオン（融点１
１４〜１１７°Ｃ）０．９７　ｇが得られる。

例１６ ４−アセチルアミノ−１５α−エチル−４−アンドロス
テン−６，１７−ジオン ビリジン５１中の４−アきノー１５α−エチル−４−ア
ンドロステン−３，１７−１’オン１．６、１−．２０
℃で無水酢酸３喘と２時間攪拌する。次に氷冷却下に水
で希釈し、酢酸エステルで抽出を行い、飽和食塩溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムを介して脱水し、蒸発濃縮する
。クロマトグラフィーによる精製後に４−アセチルアミ
ノ−１５α−エチル−４−アンドロステン−３，１７−
ジオン（融点２２９〜２３１’０）１．４９が得られる
。

例１７ １５α−エチル−４−ヒドロキシ−４−７ンドロステン
ー３，１７−ジオンから、適当な酸無水物ｔ−使用して
例５ａ）と同様にして次子の化曾物が得られる： ａ）１５α−エチル−４−７’ロビオニルオキシ−４−
アントロスタン−３，１７−ジオン融点：１９５〜１９
７℃ ｂ）　　４−ブチリル・オキシ−１５α−エチル−４−
アンドロステン−３，１７−ジオン　　融点：１８１〜
１８３℃ Ｃ）１５α−エチル−４−インブチリルオキシ−４−ア
ンドａステン−３，１７一シオン融点：１８５〜１８６
℃ ｄ）１５α−エチル−４−ヘキサノイルオキシ−４−ア
ンドロステン−３，１７−ジオン融点＝１５６〜１５５
℃ Ｃ）　　４−デカノイルオキシ−１５α−エチル−４−
アンドロステン−６，１７−ジオン（泡状物） 例１８ ４−ヒドロキシ−１５α−ビニル−４−アンドａステン
−６，１７−ジオン ａ）１５α−ビニル−５−アンドロステ／−３Ｉ、１７
β−ジオール１．６．？ｔ−１例４　ｇ）と同様にして
反応させて１５α−ビニル−４−アンドロスナノ−３，
１７−ジオンＣＭｌ１点１５７℃）７１６叩が得られる
。〔α〕ｏ：＋１１７゜ ｂ）１５α−ビニル−４−アンドロステ／−３゜１７−
ジオン５３０すを、例４　ｈ）と同様にして反応させて
４．５−エボ争シー１５α−ビニルア／ドａスタン−３
，１７−ジオン５８７’ｎ９が得られる。

ｃ）４．５−エポキシ−１５α−ビニルアンドａスタン
−３，１７−ジオン（融点１′５７〜１３８℃）ｔ−得
られる。〔α］　　：＋９６、６０例１９ １５α−（１，２−ジアセトキシ−１−エチル）−４−
ヒドロキシ−４−アンドロステｙ−３゜１７−ジオン ａ）１５α−ブト−１−エニルー５−アンドａステン−
６β、１７β−ジオール１．８弼１、例４　ｇ）と同様
にして反応させて１５α−ブト−１−エニルー４−アン
ドロステン−３，１７−ジオン（融点１５２〜１５４Ｃ
）が得られる。

ｂ）テトラヒトミフラン１０ＴＩＬｔ中の１５α−ブド
ー１−エニルー４−アンドａステン−６゜１７−ジオン
１．２ＩＩに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ　−オ＊Ｖド
ア００ｒｎ９、水２ｇ、ｔ−デタノール３−およびテト
ラヒトミフラン２　ｒｎｌ中のオスニウムテトａｄＰシ
ｔ？１５ｒ１１９を加え、２０℃で１５時間攪拌する。

次に硫化ナトリウム１００Ｉ！１ｇヲ含有する硫酸性氷
水中に注ぎ、生成物を濾取し、水で洗浄し、真空で蒸発
濃縮する。４１１１１！１５α−（１，２−ジヒ）ａ−
？シー１−デチル）−４−アンドロステン−３，１７−
ジオン１．３ｇが得られる。

Ｃ）粗製１５α−（１，２−ジヒドａキシ−１−エチル
）−４−アンドロステン−５，１７−シオン１．３Ｆ’
ｋ、例３ａ）と同様にして反応させて１５α−（１，２
−ジアセトキシ−１−デチル）−４−アンドａステン−
３，１７−ジオン（融点１４３〜１４５℃）　１．１　
ｇが得られる。

ｄ）１５α−（１，２−ジアセトキシ−１−エチル）−
４−アンドａステン−３，１７−ジオンｉ、ｉｇｔ−１
例２Ｃ）と同様にして反応させて１５α−（１，２−ジ
アセト中シー１−デチル）−４，５−エボΦシーアンド
ロスタノー３゜１７−ジオン（融点１８１〜１８３℃）
８１０９が得られる。

ｅ）１５α−（１，２−ジアセトキシ−１−エチル）−
４，５−二ボ命シーアンドロスタノー３．１７−ジオン
７９０ダを、例２ｄ）と同様にして反応させて１５α−
（１，２−ジアセト中シー１−デチル）−４−ヒトａキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−１オン（融点１５
８〜１６０℃）４１２叩が得られる。〔α〕Ｄニー　３
６、４°。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＿ａは炭素原子１〜１０個を有する、場合により置換
   された飽和または不飽和アルキル基を表わし、この際Ｒ
   ＿ａはα位またはβ位に存在しており、 Ｒ＿ｂはハロゲン、アジド基、−ＯＲ＿１または−ＮＲ
   ＿２Ｒ＿３基を表わし、ここでＲ＿１は水素原子または
   炭素原子１〜１０個を有するアシル基であり、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同じかまたは異なっていて、それぞれ水素
   原子、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基またはア
   シル基である〕で示される ４，１５−二置換４−アンドロステン−３，１７−ジオ
   ン。 ２、Ｒ＿ｂがヒドロキシル基またはアシルオキシ基であ
   る請求項１記載の化合物。 ３、４−ヒドロキシ−１５α−メチル−４−アンドロス
   テン−３，１７−ジオン、 １５β−エチル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５β−エチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 １５α−エチル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−エチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−ヒドロキシ−１５α−ヒドロキシメチル−４−アン
   ドロステン−３，１７−ジオン、 １５α−（２−クロルエチル）−４−アセトキシ−４−
   アンドロステン−３，１７−ジオン、 Ｓ１５α−（１−アセトキシエチル）−４−ヒドロキシ
   −４−アンドロステン−３，１７−ジオン、 Ｒ１５α−（１−アセトキシエチル）−４−ヒドロキシ
   −４−アンドロステン−３，１７−ジオン、 ４−ヒドロキシ−１５α−プロピル−４−アンドロステ
   ン−３，１７−ジオン、 １５α−ブチル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 １５α−ヘキシル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステ
   ン−３，１７−ジオン、 １５α−デシル−４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−ヒドロキシ−１５α−ビニル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 １５α−（１，２−ジアセトキシ−１−ブチル）−４−
   ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン、 ４−ヒドロキシ−１５α−（２−メチルプロピル）−４
   −アンドロステン−３，１７−ジオン、 ４−ヒドロキシ−１５α−（３−メチルブチル）−４−
   アンドロステン−３，１７−ジオン、 １５α−（ヘプト−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−
   アンドロステン−３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−プロピル−４−アンドロステ
   ン−３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−ブチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−ヘキシル−４−アンドロステ
   ン−３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−デシル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−（２−メチルプロピル）−４
   −アンドロステン−３，１７−ジオン、 ４−アセトキシ−１５α−（３−メチルブチル）−４−
   アンドロステン−３，１７−ジオン、 １５α−エチル−４−プロピオニルオキシ−４−アンド
   ロステン−３，１７−ジオン、 ４−ブチリルオキシ−１５α−エチル−４−アンドロス
   テン−３，１７−ジオン、 １５α−エチル−４−イソブチリルオキシ−４−アンド
   ロステン−３，１７−ジオン、 １５α−エチル−４−ヘキサノイルオキシ−４−アンド
   ロステン−３，１７−ジオン、 ４−デカノイルオキシ−１５α−エチル−４−アンドロ
   ステン−３，１７−ジオン である請求項２記載の化合物。 ４、４−クロル−１５α−エチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオンである請求項１記載の化合物。 ５、Ｒ＿ｂが窒素を含む置換基である請求項１記載の化
   合物。 ６、４−アジド−１５α−エチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン、 ４−アミノ−１５α−エチル−４−アンドロステン−３
   ，１７−ジオン、 １５α−エチル−４−Ｎ−メチルアミノ−４−アンドロ
   ステン−３，１７−ジオン、 ４−アセチルアミノ−１５α−エチル−４−アンドロス
   テン−３，１７−ジオン である請求項５記載の化合物。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿ａは炭素原子１〜１０個を有する場合により
   置換された飽和または不飽和アルキル基を表わし、この
   際Ｒ＿ａはα位またはβ位に存在し、Ｒ＿ｂはハロゲン
   、アジド基、−ＯＲ＿１基または−ＮＲ＿２Ｒ＿３基を
   表わし、ここでＲ＿１は水素原子または炭素原子１〜１
   ０個を有するアシル基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は同
   じかまたは異っていて、それぞれ水素原子、炭素原子１
   〜１０個を有するアルキル基またはアシル基である〕で
   示される４，１５−二置換４−アンドロステン−３，１
   ７−ジオンを製造するに当り、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿ａは前記のものを表わす〕で示される化合物
   を、塩基の存在で酸素で酸化し、生成される４−エノー
   ルを場合によりエステル化することを特徴とする４，１
   ５−二置換４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製
   造方法。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿ａは炭素原子１〜１０個を有する場合により
   置換された飽和または不飽和アルキル基を表わし、この
   際Ｒ＿ａはα−またはβ−位に存在しており、Ｒ＿ｂは
   ハロゲン、アジド基、−ＯＲ＿１基または−ＮＲ＿２Ｒ
   ＿３基を表わし、この際Ｒ＿１は水素原子または炭素原
   子１〜１０個を有するアシル基であり、Ｒ＿２およびＲ
   ＿３は同じかまたは異っていて、その都度水素原子、炭
   素原子それぞれ１〜１０個を有するアルキル基またはア
   シル基である〕示される４，１５−二置換４−アンドロ
   ステン−３，１７−ジオンを製造するに当り、一般式I
   II： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿ａは前記のものを表わす〕で示されるエポキ
   シドを、陽子供与条件下で開環して４−エノール化合物
   を生成させ、場合によりエステル化するか、または求核
   試薬、例えば塩化物またはアジドで開環し、脱水し、場
   合によりアジド化合物を水素化して４−アミノ化合物と
   なし、場合によりアミノ基をアルキル化するかまたはア
   シル化することを特徴とする４，１５−二置換４−アン
   ドロステン−３，１７−ジオンの製造方法。 ９、請求項１記載の化合物の少なくとも１種の化合物を
   含有する、エストロゲンにより発症される疾病の治療用
   薬剤学的製剤。