JP7256540B2 - 血中尿毒症物質の低減剤 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、医薬的に許容される前記化合物のエステル、及び前記化合物の水和物からなる群(以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある)。
〔1〕以下の式(I);
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、医薬的に許容される前記化合物のエステル、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする血中尿毒症物質の低減剤。
〔2〕経口投与することを特徴とする上記〔1〕に記載の低減剤。
〔3〕化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする上記〔1〕又は〔2〕に記載の低減剤。
〔5〕以下の式(I);
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、医薬的に許容される前記化合物のエステル、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする尿毒症の予防又は改善剤。
〔6〕経口投与することを特徴とする上記〔5〕に記載の予防又は改善剤。
〔7〕尿毒症が、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、又は慢性腎炎症候群であることを特徴とする上記〔5〕又は〔6〕に記載の予防又は改善剤。
〔8〕化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする上記〔5〕~〔7〕のいずれかに記載の予防又は改善剤。
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、医薬的に許容される前記化合物のエステル、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする腎機能障害の予防又は改善剤。
〔10〕経口投与することを特徴とする上記〔9〕に記載の予防又は改善剤。
〔11〕化合物が、以下の式で示される化合物であることを特徴とする上記〔9〕又は〔10〕に記載の予防又は改善剤。
また、上記尿毒症物質には、本明細書の実施例において、具体的に低減効果が確認された尿素窒素(BUN)も含まれる。
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である。
本件化合物群が、腎機能障害の改善効果を有することを確認するために、アデニンを摂食させることにより慢性腎不全を発症させたモデルマウス(以下、「アデニン食腎不全モデルマウス」という)に、エロビキシバット水和物を投与し、血中尿毒症物質の濃度を解析した。なお、アデニン食腎不全モデルマウスは、摂食させたアデニンが尿細管で不溶性の2,8-ジヒドロキシアデニンとして結晶化することにより腎障害を生じるマウスである(Cozzolino, M. et al. Kidney Int. 64, 441-450 (2003)、Tamagaki, K. et al. Nephrol. Dial. Transplant 21, 651-659 (2006))。
以下の手順〔1〕~〔6〕に従って、アデニン食腎不全モデルマウスを用いた解析を行った。
〔1〕オスのC57BL/6マウス(日本CLEA株式会社から購入)を、6週齢まで通常飼料(CE-2、日本CLEA社製)にて飼育した。
〔2〕7週齢時に、通常飼料にて飼育する通常飼育群(n=6)と、2%アデニン(Wako社製)を含む通常飼料にて飼育するアデニン食飼育群(n=12)とに分けた。
〔3〕6週間飼育した後、アデニン食飼育群を、蒸留水を摂取させるプラセボ群(n=6)と、10(mg/kg体重)のグーフィスを含む懸濁液を1日1回経口投与するエロビキシバット群(n=6)とに分けた。なお、グーフィスを含む懸濁液は、グーフィス(エロビキシバット水和物)(EAファーマ社製)を蒸留水に懸濁することにより調製した。
〔4〕1週間飼育した後、3種類の群(通常飼育群、プラセボ群、及びエロビキシバット群)からそれぞれ血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、「1週間後血漿サンプル」を得た。
〔5〕プラセボ群及びエロビキシバット群を、それぞれ通常飼料に戻し、投与は継続しつつさらに1週間飼育した後、それぞれの群から血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、「2週間後血漿サンプル」を得た。また、プラセボ群及びエロビキシバット群から腎組織を採取し、10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った後、パラフィン包埋した腎組織をスライスし、腎組織切片を作製した。
〔6〕取得した上記血漿サンプルを用いて、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計(LC-MS/MS)(島津製作所社製)を用いた質量分析法により、血液中の3種類の尿毒症物質(硫酸フェニル、クレアチニン、及び1-メチルアデノシン)の濃度を測定した(図1参照)。また、作製した上記腎組織切片を用いて、マッソン・トリクローム染色(MTS)法による解析を行った(図2参照)。
血中の3種類の尿毒症物質(硫酸フェニル、クレアチニン、及び1-メチルアデノシン)の濃度は、通常飼育群と比べ、プラセボ群の方が上昇していることが示された(図1参照)。また、腎尿細管の割合は、通常飼育群と比べ、プラセボ群の方が低下していることが示された(図2参照)。これらの結果は、プラセボ群(すなわち、アデニン食腎不全モデルマウス)において、腎機能は低下するとともに、血中の尿毒症物質の濃度が上昇することを示している。
アデニン食腎不全モデルマウスへ投与するエロビキシバット水和物の量を3倍増加し、実施例1と同様に、血中尿毒症物質の濃度を解析した。
以下の手順〔1〕~〔6〕に従って、アデニン食腎不全モデルマウスを用いた解析を行った。
〔1〕オスのC57BL/6マウス(日本CLEA株式会社から購入)を、6週齢まで通常飼料(CE-2、日本CLEA社製)にて飼育した。
〔2〕7週齢時に、通常飼料にて飼育する通常飼育群(n=6)と、2%アデニン(Wako社製)を含む通常飼料にて飼育するアデニン食飼育群(n=12)とに分けた。
〔3〕6週間飼育した後、アデニン食飼育群を、蒸留水を摂取させるプラセボ群(n=6)と、30(mg/kg体重)のグーフィスを含む懸濁液を1日1回経口投与するエロビキシバット群(n=6)とに分けた。なお、グーフィスを含む懸濁液は、グーフィス(エロビキシバット水和物)(EAファーマ社製)を蒸留水に懸濁することにより調製した。
〔4〕1週間飼育した後、3種類の群(通常飼育群、プラセボ群、及びエロビキシバット群)からそれぞれ血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、「1週間後血漿サンプル」を得た。
〔5〕プラセボ群及びエロビキシバット群を、それぞれ通常飼料に戻し、投与は継続しつつさらに1週間飼育した後、それぞれの群から血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、「2週間後血漿サンプル」を得た。
〔6〕取得した「2週間後血漿サンプル」を用いて、血液アナライザー(i-STAT)(Abbott社製)により、血液中の2種類の尿毒症物質(BUN及びクレアチニン)の濃度を測定した(図3参照)。また、取得した「2週間後血漿サンプル」を用いて、LC-MS/MS(島津製作所社製)を用いた質量分析法により、血液中の4種類の尿毒症物質(硫酸フェニル、クレアチニン、TMAO、及びインドキシル硫酸)の濃度を測定した(図4参照)。
アデニン食腎不全モデルマウスへ投与するエロビキシバット水和物の量を3倍増加した場合も同様に、上昇した血中尿毒症物質(硫酸フェニル、クレアチニン、BUN、TMAO、及びインドキシル硫酸)の濃度が低下することが示された(図3及び4参照)。これらの結果は、実施例1の結果を支持するとともに、実施例1の投与量とは異なる量のエロビキシバット水和物を投与した場合にも、同様の効果が得られることを示している。
腎組織の糸球体足細胞(ポドサイト)が傷害を受けると、蛋白尿が生じ、その結果、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、慢性腎炎症候群等が発症することが知られている(文献「Brinkkoetter PT, Ising C, Benzing T. Nature reviews Nephrology 9: 328-336, 2013」、文献「日本内科学会雑誌第101巻第4 号・平成24年4 月10日」参照)。そこで、尿毒症物質の1つである硫酸フェニルが、ポドサイトに与える影響を調べた。具体的には、以下の方法(1)及び方法(2)に従って解析を行った。
〔1〕普通飼料で飼育した11週齢の糖尿病モデルマウス(db/dbマウス;日本CLEA株式会社から購入)を、蒸留水を摂取させる通常飼育群(n=5)と、50(mg/kg体重)の硫酸フェニル(Sundia MediTech社製)を含む蒸留水を1日1回経口投与する硫酸フェニル群(n=6)とに分けた。
〔2〕6週間飼育した後、上記2種類の群(通常飼育群及び硫酸フェニル群)からそれぞれ血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、LC-MS/MS(島津製作所社製)を用いた質量分析法により、血液中の硫酸フェニルの濃度を測定した(図5A参照)。また、腎組織を採取し、10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスして腎組織切片を作製し、文献「Matsuhashi, T., et al: EBioMedicine 20: 27-38, 2017」に記載の方法に従って、電子顕微鏡を用いた解析と、過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色法を用いた解析とを行った(図5B参照)。
〔1〕HFDで飼育した6週齢の糖尿病モデルマウス(KKAYマウス;日本CLEA株式会社から購入)を、蒸留水を摂取させる通常飼育群(n=3)と、50(mg/kg体重)の硫酸フェニル(Sundia MediTech社製)を含む蒸留水を1日1回経口投与する硫酸フェニル群(n=4)とに分けた。
〔2〕6週間飼育した後、上記2種類の群(通常飼育群及び硫酸フェニル群)からそれぞれ血液検体を採取し、定法にしたがって血漿を調製し、LC-MS/MS(島津製作所社製)を用いた質量分析法により、血液中の硫酸フェニルの濃度を測定した。また、腎組織を採取し、10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスして腎組織切片を作製し、文献「Matsuhashi, T., et al: EBioMedicine 20: 27-38, 2017」に記載の方法に従って、電子顕微鏡を用いた解析と、エラスチカ・マッソン(Elastica Masson)染色法を用いた解析と、抗F4/80抗体を用いたDAB染色法による解析とを行った。
2種類の糖尿病モデルマウス(db/dbマウス及びHFD-KKAYマウス)の硫酸フェニル群における血中硫酸フェニル濃度は、それぞれ27.3±9.17μM及び6.09±3.18μMであり、通常飼育群における血中硫酸フェニル濃度(それぞれ3.06±2.63μM及び1.48±0.85μM)と比べ、有意に増加することが確認された(図5A及び5C参照)。また、db/dbマウスの硫酸フェニル群における糸球体のメサンギウム領域は拡大し、さらに、糸球体足細胞(ポドサイト)の足突起の消失が増加し(図5Bの矢印参照)、糸球体基底膜(GBM)が肥厚した(図5Bの矢頭参照)。また、HFD-KKAYマウスについても同様に、硫酸フェニル群におけるポドサイトの足突起の消失が増加し(図5Dの電子顕微鏡画像における矢印参照)、GBMが肥厚した(図5Dの電子顕微鏡画像における矢頭参照)。さらに、HFD-KKAYマウス硫酸フェニル群におけるポドサイトには、血管周囲線維化領域が認められた(図5DのElastica Masson画像及びF4/80画像における矢頭参照)。
本発明は、尿毒症や腎機能障害の医療に資するものである。
Claims (12)
- 以下の式(I);
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする血中尿毒症物質の低減剤。 - 経口投与することを特徴とする請求項1に記載の低減剤。
- 尿毒症物質が、硫酸フェニル、クレアチニン、1-メチルアデノシン、尿素窒素、トリメチルアミン-N-オキシド、インドキシル硫酸、フェノール、及びインドールから選択される1又は2種以上の物質であることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の低減剤。
- 以下の式(I);
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする尿毒症の予防又は改善剤。 - 経口投与することを特徴とする請求項5に記載の予防又は改善剤。
- 尿毒症が、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、又は慢性腎炎症候群であることを特徴とする請求項5又は6に記載の予防又は改善剤。
- 以下の式(I);
R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R3は、置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R4は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
R5は、水素原子;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数1~10の直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニル基;置換された若しくは置換されていない環の炭素数3~10のシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていない炭素数3~10のシクロアルキルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基;置換された若しくは置換されていない炭素数2~10の直鎖又は分枝鎖のアルケニルオキシ基;置換された若しくは置換されていない炭素数6~14のアリール基;あるいは、置換された若しくは置換されていない炭素数7~18のアラルキル基;であり、
Xは、S、SO、又はSO2であり、
Yは、O又はSであり、
Zは、O、S、SO、又はSO2である]で示される化合物、医薬的に許容される前記化合物の塩、及び前記化合物の水和物からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする腎機能障害の予防又は改善剤。 - 経口投与することを特徴とする請求項9に記載の予防又は改善剤。
- 腎機能障害が腎不全であることを特徴とする請求項9~11のいずれかに記載の予防又は改善剤。
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