BR112014010223B1 - uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica referência cruzada para aplicações relacionadas - Google Patents

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Bronislava Gedulin
Michael Grey
Niall O'Donnell
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Lumena Pharmaceuticals Llc
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Abstract

INIBIDORES DE RECICLAGEM DE ÁCIDO DE BÍLIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS HEPÁTICAS COLESTÁTICAS PEDIATRAS. São aqui fornecidas formas de dosagem pediátricas para o uso no tratamento de uma doença hepática colestática pediatra por administrar não sistematicamente a um indivíduo, na necessidade disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma de dosagem pediatra que compreende um inibidor de transporte de ácido biliar dependente de Sódio apical (ASBTI) ou um sal farmaceuticamente aceitável disso. São também fornecidas referidas formas de dosagem pediatra para o uso no tratamento de uma doença hepática pediatra, para o uso em diminuição dos níveis de ácidos biliares ou de ácidos biliares hepáticos do soro, para o uso no tratamento do prurido, para o uso em redução das enzimas do fígado ou a bilirrubina que compreendem a administração, não sistematicamente, a um indivíduo na necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação pediatra que compreende um ASBTI ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.

Description

[0001] Esta aplicação reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos EUA N2 61/553.094 depositado em 28 de outubro de 2011, Pedido Provisório dos EUA N2 61/607.487 dpositado em 6 de março de 2012, Pedido Provisório dos EUA N£ 61/607.503 depositado em 6 de março 6 de 2012, que são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] As doenças hepáticas colestáticas pediátricas afetam uma pequena porcentagem de crianças, mas o tratamento médico resulta em significativo custo na área de saúde a cada ano. Atualmente, muitas das doenças hepáticas colestáticas pediátricas exigem tratamentos invasivos e dispendiosos, como cirurgia e transplante de figado. Um tratamento eficaz e menos invasivo, que seja adequado para a população pediátrica, não está disponível.
[0003] É bem compreendido e aceito que as necessidades terapêuticas das crianças são suficientemente diferentes daquelas destinadas a adultos quanto a exigência de estudos específicos de medicamentos em crianças. Por exemplo, a administração por via oral de uma forma de dosagem de medicamento sólido é eficiente e simples para a maioria dos pacientes adultos mas, para a população paciente pediátrica, engolir uma forma de dosagem sólida oral produzida para adultos pode ser problemático. Além disso, os fármacos utilizados em dosagens sólidas têm muitas vezes um sabor desagradável. Mais importante ainda, a administração oral de medicamentos de adultos visando as doenças de fígado colestáticas pode resultar em efeitos secundários tais como a diarreia e desconforto intestinal. Tais problemas representam um cumprimento dos riscos e afeitos de segurança. São necessárias formas eficazes e aceitáveis de medicamentos pediátricos para doenças hepáticas colestáticas pediátricas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] São aqui fornecidos composições e métodos terapêuticos para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica ou colestase pediátrica. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica à um paciente pediátrico, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um Inibidor do Transportador de Ácidos Biliares dependente de sódio (ASBTI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um paciente pediátrico, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um Inibidor do Transportador de Ácidos Biliares dependente de sódio (ASBTI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0005] Em certas formas de realização, são aqui fornecidas formas de dosagem pediátricas compreendendo uma dosagem pediátrica de um Inibidor do Transportador de Ácidos Biliares dependente de sódio (ASBTI) absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, são aqui fornecidas formas de dosagem pediátricas compreendendo qualquer ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, aqui descrito. Em algumas formas de realização, são aqui fornecidas formas de dosagem pediátricas compreendendo qualquer ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente aqui descrito.
[0006] São aqui fornecidas composições e métodos terapêuticos para o tratamento ou melhoria de prurido. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de prurido que compreende administrar não sistemicamente, a um doente sofrendo de uma doença pediátrica hepática colestática pediátrica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de prurido compreendendo a administração, a um individuo em necessidade deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de prurido que compreende a administração não sistemicamente, a um paciente pediátrico sofrendo de uma doença hepática colestática pediátrica, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de prurido compreendendo a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0007] São aqui fornecidas composições e métodos terapêuticos para tratar ou melhorar hipercolemia pediátrica. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de hipercolemia pediátrica compreendendo a administração não sistêmica, a um paciente pediátrico, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de hipercolemia pediátrica compreendendo a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de hipercolemia pediátrica compreendendo a administração não sistêmica, a um paciente pediátrico, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de hipercolemia pediátrica compreendendo a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0008] São aqui fornecidos composições e métodos terapêuticos para a redução das concentrações de ácidos biliares ou concentrações de ácidos biliares hepáticos no soro. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para diminuir os niveis séricos ou concentrações de ácidos biliares ou os niveis ou concentrações de ácidos biliares hepáticos compreendendo a administração não sistêmica a um paciente que sofre de uma doença pediátrica hepática colestática pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir os niveis séricos de ácidos biliares ou ácidos biliares hepáticos, compreendendo a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para diminuir os niveis ou concentrações séricas de ácidos biliares ou niveis ou concentrações de ácidos biliares hepáticos compreendendo a administração não sistêmica a um paciente que sofre de uma doença pediátrica hepática colestática pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir os niveis séricos de ácidos biliares ou ácidos biliares hepáticos compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0009] Em algumas formas de realização, as composições e métodos aqui fornecidos diminuie os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticos, pelo menos, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, ou 10%, em comparação com os niveis antes da administração das composições da invenção ou, em comparação com indivíduos de controle fornecidos. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos diminuie os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticos em, pelo menos, 30%. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos diminuie os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticos em, pelo menos, 25%. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos diminuie os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticos em, pelo menos, 20%. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos diminuie os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticos em, pelo menos, 15%.
[0010] São aqui fornecidos composições e métodos terapêuticos para o tratamento ou melhoria de xantoma. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de xantoma, compreendendo a administração não sistêmica a um paciente pediátrico que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de xantoma, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de xantoma, compreendendo a administração não sistêmica a um paciente pediátrico que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento ou melhoria de xantoma, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0011] Em algumas formas de realização, são aqui fornecidas composições e métodos de diminuição dos niveis ou concentrações de lipoproteinas X no soro compreendendo a administração não sistêmica a um paciente que sofre de xantoma pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir os niveis de lipoproteina X sérica que compreende a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para diminuir os niveis ou concentrações de lipoproteinas X séricas compreendendo a administração não sistêmica a um paciente que sofre de xantoma pediátrica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir os niveis de lipoproteina X sércia que compreende a administração a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em certas formas de realização, são aqui descritos métodos e composições para reduzir os niveis séricos de bilirrubina, gama-glutamil transpeptidase ou gama-glutamil transferase (GGT), ou de enzimas do figado, tais como a fosfatase alcalina, ALT e AST, em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo a administração não sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de um ASBTI ou um seu sal f armaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, são aqui descritos métodos para a redução dos niveis séricos de bilirrubina, gama-glutamil transpeptidase ou gama-glutamil transferase (GGT), ou de enzimas do figado, tais como a fosfatase alcalina, ALT e AST, em um indivíduo em necessidade deste, que compreende a administração não sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI absorvido não sistemicamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0013] Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem a administração de compostos que inibem o ASBT ou qualquer transportador de sal biliar recuperativo. Em certas formas de realização, a utilização dos compostos aqui apresentados reduz ou inibe a reciclagem de sais de ácidos biliares no trato gastrointestinal. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos reduzem a ácidos/sais biliares intra-enterócitos ou reduzem a necrose e/ou danos a arquitetura intestinal ou hepatocelular.
[0014] Em certas formas de realização, os métodos aqui descritos, tratam ou melhoram uma doença hepática colestática pediátrica, aumentando as concentrações intraluminais de ácidos/sais biliares, que são, então, excretados nas fezes, reduzindo, assim, a carga global de ácido biliar e ácido biliar sérico ou ácido biliar hepático em um indivíduo em necessite do mesmo. Em certas formas de realização, o aumento das concentrações intraluminais de ácidos biliares de acordo com os métodos aqui descritos fornecem a proteção e/ou controle da integridade do figado e/ou do intestino de um indivíduo que foi lesionado por colestase e/ou doença hepática colestática.
[0015] Em certas formas de realização, os métodos aqui descritos, tratam ou melhoram o prurido aumentando as concentrações intraluminais, e/ou reduzindo as concentrações séricas, ou concentrações hepáticas de ácidos/sais biliares de um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas formas de realização, o aumento das concentrações intraluminais de ácidos biliares de acordo com os métodos aqui descritos fornecem a proteção e/ou controle da integridade do figado e/ou do intestino de um indivíduo que foi lesionado por uma doença hepática colestática.
[0016] Em certas formas de realização, os métodos aqui descritos diminuem as concentrações de ácidos biliares séricos ou as concentrações de ácidos biliares hepáticos, aumentando as concentrações intraluminais de ácidos/sais biliares em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas formas de realização, o aumento das concentrações intraluminais de ácidos biliares de acordo com os métodos aqui descritos fornecerm a proteção e/ou controle da integridade do figado e/ou do intestino de um individuo que foi lesionado por uma doença hepática colestática.
[0017] Em certas formas de realização, é aqui fornecido um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica, em que o ASBTI não é absorvido sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não-sistemicamente. Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica, onde a composição compreende uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o ASBTI é absorvido não sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não sistemicamente. Em algumas formas de realização, uma composição aqui fornecida é adequada para a administração não sistêmica ao ileo distai, cólon e/ou reto.
[0018] Em certas formas de realização, é aqui fornecido um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de prurido em um paciente que sofre de uma doença pediátrica hepática colestática pediátrica, em que o ASBTI é absorvido não sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não sistemicamente. Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica para uso no tratamento de prurido, qual composição compreende uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o ASBTI é absorvido não sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não sistemicamente. Em algumas formas de realização, uma composição aqui fornecida é adequada para a administração não sistêmica ao ileo distai, cólon e/ou reto.
[0019] Em certas formas de realização, é fornecido neste documento um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na redução da concentração de ácidos biliares séricos ou concentrações de ácidos biliares hepáticos em um paciente pediátrico que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica, em que o ASBTI é um absorvido não sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não sistemicamente. Em algumas formas de realização, é aqui fornecida uma composição farmacêutica para uso na redução da concentração de ácidos biliares séricos ou as concentrações de ácidos biliares hepáticos, em que a composição compreende uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o ASBTI é absorvido não sistemicamente ou é formulado para ser absorvido não sistemicamente. Em algumas formas de realização, uma composição aqui fornecida é adequada para a administração não sistêmica ao ileo distai, cólon e/ou reto.
[0020] Em algumas formas de realização, um ASBTI aqui fornecido é minimamente absorvido ou formulado para ser minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI é administrada não sistemicamente ao ileo distai, cólon e/ou reto de um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o ileo, cólon ou reto, de um indivíduo que dele necessite. Em algumas formas de realização, menos de 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 2 0%, menos do que 10%, menos de 9%, menos do que 8%, menos do que 7%, menos do que 6%, menos do que 5%, menos do que 4%, menos do que 3%, menos do que 2%, ou menos do que 1% do ASBTI é absorvido sistemicamente. Em uma forma de realização preferida, menos de 10% do ASBTI é absorvido sistemicamente. Em uma outra forma de realização preferida, menos de 5% do ASBTI é absorvido sistemicamente. Em uma outra forma de realização preferida, menos de 1% do ASBTI é absorvido sistemicamente.
[0021] Em um aspecto, é aqui fornecido um método para o tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica em um indivíduo em necessidade deste, que compreende a administração não sistêmica para o trato gastrointestinal distal do indivíduo disso necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, é aqui fornecido um método para o tratamento de prurido em um indivíduo em necessidade deste, que compreende a administração não sistêmica para o trato gastrointestinal distal do indivíduo disso necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos em um indivíduo em necessidade deste, que compreende a administração não sistêmica para o trato gastrointestinal distal do individuo disso necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, o trato gastrointestinal distai é jejuno, ileo, cólon, ou reto. Em algumas formas de realização, o trato gastrointestinal distai é o ileo, cólon ou reto. Em algumas formas de realização, o trato gastrointestinal distai é jejuno. Em algumas formas de realização, o trato gastrointestinal distai é ileo.
[0022] Em certas formas de realização, a doença hepática colestática pediátrica é colestase intra- hepática familiar progressiva (PFIC), PFIC tipo 1, PFIC tipo 2, PFIC tipo 3, sindrome de Alagille, sindrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar pós-Kasai, atresia biliar pós-transplante de figado, colestase pós- transplante de figado, doença hepática associada ao pós- transplante de figado, doença hepática associada a insuficiência intestinal, lesão hepática mediada por ácido biliar, colangite esclerosante primária pediátrica, sindrome de deficiência MRP2, colangite esclerosante neonatal, uma colestase obstrutiva pediátrica, uma colestase não-obstrutiva pediátrica, uma colestase extra- hepática pediátrica, uma colestase intra-hepática pediátrica, uma colestase intra-hepática primária pediátrica, uma colestase intra-hepática secundária pediátrica, colestase intra-hepática benigna recorrente (BRIC) , BRIP tipo 1, BRIC tipo 2, BRIC tipo 3, colestase associada a nutrição parenteral total, colestase paraneoplásica, sindrome de Stauffer, colestase associada à fármaco, colestase associada à infecção ou doença do cálculo biliar. Em algumas formas de realização, a doença hepática colestática pediátrica é uma forma pediátrica de doença do figado aqui descrita.
[0023] Em certas formas de realização, uma doença hepática colestática pediátrica é caracterizada por um ou mais sintomas selecionados a partir de icterícia, prurido, cirrose, hipercolemia, sindrome da angústia respiratória neonatal, pneumonia pulmonar, aumento da concentração de ácidos biliares séricos, aumento da concentração de ácidos biliares hepáticos, aumento da concentração de bilirrubina sérica, lesão hepatocelular, cicatrização do figado, insuficiência hepática, hepatomegalia, xantomas, má absorção, esplenomegalia, diarreia, pancreatite, necrose hepatocelular, formação de células gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertensão portal, perda auditiva, fadiga, perda de apetite, anorexia, cheiro peculiar, urina escura, fezes esbranquiçadas, esteatorréia, déficit de crescimento e/ou insuficiência renal.
[0024] Em certas formas de realização, o paciente pediátrico é um recém-nascido, um recém-nascido prematuro, um bebê, uma criança, uma criança em idade pré- escolar, uma criança em idade escolar, uma criança pré- púbere, uma criança pós-púbere, um adolescente ou um adolescente com idade inferior a dezoito anos. Em algumas formas de realização, o paciente pediátrico é um recém- nascido, um recém-nascido prematuro, um bebê, uma criança, uma criança com idade pré-escolar, ou uma criança em idade escolar. Em algumas formas de realização, o paciente pediátrico é um recém-nascido, um recém-nascido prematuro, um bebê, uma criança, ou uma criança em idade pré-escolar. Em algumas formas de realização, o paciente pediátrico é um recém-nascido, um recém-nascido prematuro, um bebê ou uma criança. Em algumas formas de realização, o doente pediátrico é um recém-nascido, uma recém-nascido prematuro ou um bebê. Em algumas formas de realização, o doente pediátrico é um recém-nascido. Em algumas formas de realização, o doente pediátrico é um lactente. Em algumas formas de realização, o doente pediátrico é uma criança.
[0025] Em certas formas de realização, o indivíduo é uma criança com menos de 2 anos de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 0 e 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 1 e 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 2 e 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 3 a 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 4 e 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 6 a 18 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 18 a 24 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 6 a 12 meses de idade. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança de entre cerca de 2 e cerca de 10 anos de idade. Em alguns casos, o indivíduo é de menos do que cerca de 10 anos de idade. Em alguns casos, o indivíduo é entre cerca de 10 a cerca de 17 anos de idade.
[0026] Em alguns casos, para qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritas, o indivíduo é uma criança entre 6 meses a 12 anos de idade.
[0027] São aqui fornecidos, em certas formas de realização, métodos e composições terapêuticas utilizando compostos que inibem o Transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio (ASBT) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou qualquer transportador de sal biliar recuperativo para o tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica ou prurido ou para diminuir as concentrações de ácidos biliares séricos. Em certos casos, a utilização dos compostos aqui apresentados reduz ou inibe a reciclagem de sais de ácidos biliares no trato gastrointestinal. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos reduzem sais/ácidos biliares intra- enterócitos e/ou danos a arquitetura do ileo ou hepatocelular causada por uma doença colestática pediátrica do figado e/ou permitem a regeneração da mucosa intestinal ou do figado. Em algumas formas de realização, os inibidores de transporte de ácidos biliares são compostos não sistêmicos. Em outras formas de realização, os inibidores do transportador de ácidos biliares são compostos não sistêmicos entregues sistemicamente. Em outras formas de realização, os inibidores do transportador de ácidos biliares são compostos sistêmicos. Em certas formas de realização, os inibidores de transporte de ácidos biliares aqui descritos aumentam a secreção de peptideo enteroendócrino por células L intestinais.
[0028] Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula I ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito. Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito. Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula III ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito. Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito. Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito. Em algumas formas de realização dos métodos acima descritos, o ASBTI é um composto de Fórmula VI ou Fórmula VID ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito.
[0029] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os niveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um indivíduo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo administração não sistêmica ao indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0030] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os niveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um individuo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo administração não sistêmica ao individuo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula II ou de um farmaceuticamente aceitável sal.
[0031] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os niveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um indivíduo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica ao indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula III ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula III ou de um farmaceuticamente aceitável sal.
[0032] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os níveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um indivíduo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica ao indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para baixar a concentração de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0033] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula V ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os níveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um indivíduo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica ao individuo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula V ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0034] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula VI ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para tratar ou melhorar o prurido compreendendo a administração não sistêmica a um individuo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula VI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para aumentar os niveis de um peptideo ou hormônio enteroendócrino em um individuo que sofre de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica ao individuo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula VI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para a redução das concentrações de ácidos biliares séricos ou a concentração de ácidos biliares hepáticos que compreende a administração não sistêmica a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica de um ASBTI de Fórmula VI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0035] Em certas formas de realização, um ASBTI é qualquer composto aqui descrito que inibe a reciclagem dos ácidos/sais biliares no trato gastrointestinal de um indivíduo. Em certas formas de realização, um ASBTI é (-)- (3R,5R)-trans-3-butil-3-etil- 2,3,4,5-tetra-hidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4- benzotiazepinal,1-dióxido; ("Composto 100A") ou qualquer outro sal ou um seu análogo. Em certa de qualquer das acima mencionadas formas de realização, um ASBTI é sal de sulfonato de 1-[ 4-[ 4-[ (4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)- 2,3,4,5-tetra-hidro-4-hidroxi-l,l-dioxido-l-benzotiepina-5- il]fenoxi]butil]-4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano metano ("Composto 100B") ou qualquer outro sal ou um seu análogo. Em certas formas de realização, um ASBTI é N,N- dimetilimido-dicarbonimidic diamida ("Composto 100C") ou qualquer um seu sal ou análogo. Em certas formas de realização, um ASBTI é qualquer ASBTI disponível comercialmente, incluindo, mas não limitado a SD-5613, A- 3309, 264W94, S-8921, SAR-548304, BARI-1741, HMR-1453, TA- 7552, R-146224 ou SC-435. Em algumas formas de realização, um ASBTI é 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-a-[N-( (S)-l-carboxi-2- metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-a-[N-( (S)-1- carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-a-[N-( (S)-1- carboxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxietil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R) -a- [N-(2-sulphoetil)carbamoil]-4-hidroxi- benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotia-diazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N- ((R)-l-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil}carbamoil-metoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-l- [N-((S)-2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil] benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotia- diazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N- ((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N—{(R)-α-carboxi4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l'- fenil-l'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-carboxi- propil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5- benzotiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-α-[N'-((S)-1-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepina, ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável; 1—[[5— [ [3 — [(3S,4R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-2,3,4,5-tetra- hidro-4-hidroxi-l,l-dioxido-l-benzotiepin-5il]fenil]amino]- 5-oxopentil]amino]-1-deoxi-D-glucitol; ou Potássio((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benziloxi-6-{3-[3-((3S,4R,5R)- 3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-l,l-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil]-ureido}-3,5- dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil)sulfato etanolato, hidrato. Em certas formas de realização, urn ASBTI é 264W94 (Glaxo), SC-435 (Pfizer), SD-5613 (Pfizer) ou A3309 (Astra-Zeneca) .
[0036] Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem ainda a administração de um segundo agente selecionado a partir de ursodiol, UDCA, colestiramina/resinas, agentes anti-histaminicos (por exemplo, hidroxizina, difenidamina), rifampicina, nalaxone, Fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1), metotrexato, corticosteróides, ciclosporina, colchicina, TPGS - vitamina A, D, E ou K, opcionalmente, com polietilenoglicol, zinco, e uma resina ou sequestrante para a absorção de ácidos biliares ou um seu análogo. Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidos ainda compreendem a administração de um segundo agente selecionado a partir de um ácido ou sal biliar com toxicidade reduzida ou um ácido biliar hidrofilico tal como ursodiol, norursodiol, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido eólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico ou ácido tauroursodesoxicólico.
[0037] Em certas formas de realização, aqui disponibilizadas estão as formas farmacêuticas pediátricas, como uma solução, xarope, suspensão, elixir, pó para reconstituição de suspensão ou solução, comprimido dispersivel/efervescente, comprimido mastigável, goma, pirulito, picolé, pastilhas, tiras finas orais, comprimidos de desintegração oral, sachê, cápsula de gelatina mole, e pó ou grânulos de aspersão oral.
[0038] Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 1 pg/kg/dia e cerca de 10 mg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI está entre cerca de 5 pg/kg/dia e cerca de 1 mg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 pg/kg/dia e cerca de 300 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é qualquer dosagem entre cerca de 14 pg/kg/dia e cerca de 280 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é qualquer dosagem entre cerca de 14 pg/kg/dia e cerca de 140 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI está entre cerca de 5 pg/kg/dia e cerca de 200 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 pg/kg/dia e cerca de 200 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 pg/kg/dia e cerca de 175 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 pg/kg/dia e cerca de 150 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 pg/kg/dia e cerca de 140 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 25 pg/kg/dia e cerca de 140 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 50 pg/kg/dia e cerca de 140 pg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 70 gg/kg/dia e cerca de 140 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 10 gg/kg/dia e cerca de 100 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 10 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 20 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 30 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 35 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 40 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 50 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 60 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 70 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 80 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 90 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 100 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 110 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosage pediátrica de um ASBTI é de 120 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 130 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosage pediátrica de um ASBTI é de 140 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 150 gg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 175 gg/kg/dia.
[0039] Em algumas formas de realização, são aqui fornecidas dosagens pediátricas de um ASBTI entre 14 pg/kg/dia e 140 pg/kg/dia, ou entre 14 mg/kg/dia e 280 pg/kg/dia.
[0040] Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 0,5 mg/dia e cerca de 40 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 0,5 mg/dia e cerca de 30 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 20 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 10 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 1 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 10 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 20 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 4,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 4 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 3,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 3 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 2,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 2 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 1,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 0,5 mg/dia e 1 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 4,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 4 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 3,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 3 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 2,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é entre 1 mg/dia e 2 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 0,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 1 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 1,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 2 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 2,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 3 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 3,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 4 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 4,5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é de 5 mg/dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica aqui descrita é a dosagem da composição total administrada.
[0041] Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 0,5 mg do ASBTI. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 1 mg do ASBTI. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 2,5 mg do ASBTI. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 5 mg do ASBTI. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 10 mg do ASBTI. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica compreende 20 mg do ASBTI.
[0042] Em certas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada uma vez por dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada q.d. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada uma vez por dia, pela manhã. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada uma vez por dia, ao meio-dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada uma vez ao dia, ao fim do dia ou de noite. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é b.i.d. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia, de manhã e ao meio-dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia, de manhã e ao fim do dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia, de manhã e à noite. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia, ao meio-dia e ao fim do dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada duas vezes por dia, ao meio-dia e de noite. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é administrada três vezes por dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada t.i.d. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada quatro vezes ao dia. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada q.i.d. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada a cada quatro horas. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada q.q.h. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada em dias alternados. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada q.o.d. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é administrada três vezes por semana. Em algumas formas de realização, a dosagem pediátrica de um ASBTI é dada t.i.w.
[0043] São aqui fornecidos, em certas formas de realização, métodos e formas de dosagem (por exemplo, a forma de dosagem oral ou retal), para utilização no tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica ou prurido, ou diminuição das concentrações de ácidos biliares séricos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo. Em algumas formas de realização, é fornecido neste documento um método para o tratamento de colestase e/ou uma doença hepática colestática compreendendo a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI minimamente absorvido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, é fornecido aqui um método para o tratamento de colestase e/ou uma doença hepática colestática compreendendo a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI minimamente absorvido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, o ASBTI, ou seu sal é um ASBTI minimamente absorvido. Em formas de realização especificas, a forma de dosagem é uma formulação entérica, uma formulação de liberação sensível ao pH do ileo, ou um supositório ou outra forma apropriada.
[0044] Em algumas formas de realização, uma composição para utilização no tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica ou prurido, ou diminuição das concentrações de ácidos biliares séricos compreende pelo menos um de um agente de dispersão ou um agente de molhagem. Em algumas formas de realização, a composição compreende um inibidor de absorção. Em alguns casos, um inibidor da absorção é um agente muco-adesivo (por exemplo, um polímero muco-adesivo). Em certas formas de realização, o agente muco-adesivo é selecionado de metil celulose, policarbofil, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, e suas combinações. Em algumas formas de realização, o agente que aumenta a secreção de peptideo enteroendócrino está covalentemente ligado ao inibidor de absorção. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica compreende um revestimento entérico. Em algumas formas de realização, uma composição para utilização no tratamento de colestase, uma doença hepática colestática ou prurido descrito acima compreende um veiculo. Em certas formas de realização, o veiculo é um veiculo apropriado por via retal. Em certas formas de realização, qualquer composição farmacêutica aqui descrita é formulada como um supositório, uma solução de enema, uma espuma retal, ou um gel retal. Em algumas formas de realização, qualquer composição farmacêutica aqui descrita compreende um veiculo oralmente adequado.
[0045] Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI é administrada por via oral. Em algumas formas de realização, o ASBTI é administrado como uma formulação de liberação sensível ao pH ileal que fornece o ASBTI ao ileo terminal, cólon e/ou reto de uma pessoa. Em algumas formas de realização, o ASBTI é administrado como uma formulação revestida entericamente. Em algumas formas de realização, a administração oral de um ASBTI aqui fornecida pode incluir formulações, como são bem conhecidos na técnica, para proporcionar administração prolongada ou sustentada do fármaco ao trato gastrointestinal por qualquer número de mecanismos. Estes incluem, mas não estão limitados a, liberação sensivel ao pH a partir da forma de dosagem com base na mudança de pH do intestino delgado, erosão lenta de um comprimido ou cápsula, retenção no estômago com base nas propriedades fisicas da formulação, bioadesão da forma de dosagem à mucosa do trato intestinal, ou liberação enzimática do fármaco ativo a partir da forma de dosagem. O efeito pretendido é de prolongar o periodo de tempo durante o qual a molécula de fármaco ativo é administrada ao sitio de ação (o ileo) por manipulação da forma de dosagem. Assim, as formulações de revestimento entérico e de liberação controlada com revestimento entérico, estão dentro do âmbito da presente invenção. Os revestimentos entéricos adequados incluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrilico e metil éster ácido metacrilico.
[0046] Em algumas formas de realização, os métodos e as composições aqui fornecidos ainda compreendem a administração de um sequestrante ou um ligante de ácidos biliares para a redução dos efeitos secundários gastrointestinais. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem a administração de um sequestrante de ácido biliar lábil, em que o sequestrador de ácido biliar lábil tem uma baixa afinidade no cólon ou reto do indivíduo para, pelo menos, um ácido biliar. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil aqui fornecido libera um ácido biliar no cólon ou reto de um ser humano. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil aqui fornecido não sequestra um ácido biliar para excreção ou eliminação nas fezes. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil aqui fornecido é um sequestrante de ácido biliar lábil, não sistêmico. Em algumas formas de realização, sequestrante de ácidos biliares lábil não sistêmica é menos do que 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% absorvido sistemicamente. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é lignin ou lignina modificada. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um polimero ou copolimero policatiônico. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um polimero ou copolimero que compreende um ou mais residuos de N-alcenil- N-alquilamina; um ou mais residuos de N,N,N-trialquil-N- (N'-alcenilamino)alquil-azânio; um ou mais residuos de N,N,N-trialquil-N-alcenil-azânio; um ou mais residuos de alcenil-amina; colestiramina, colestipol, ou colesevelam ou uma combinação dos mesmos.
[0047] Em algumas formas de realização dos métodos descritos acima, uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI é administrada antes da ingestão de alimentos. Em algumas formas de realização dos métodos descritos acima, uma forma de dosagem pediátrica compreendendo um ASBTI é administrada com ou após a ingestão de alimentos.
[0048] Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem ainda a administração de suplementos de vitaminas para compensar a digestão reduzida de vitaminas, em especial vitaminas solúveis em gordura, em um indivíduo com uma doença hepática colestática pediátrica, prurido, ou niveis ou concentrações elevadas de ácidos biliares séricos. Em algumas formas de realização, os suplementos de vitaminas compreendem as vitaminas solúveis em gordura. Em algumas formas de realização, as vitaminas solúveis em gordura são a vitamina A, D, E ou K.
[0049] Em alguns casos, por qualquer um dos métodos descritos acima, a administração de um ASBTI reduz ácidos/sais biliares intra-enterócitos de um individuo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, os métodos aqui descritos reduzem a acumulação dos ácidos/sais biliares em enterócitos do ileo de um individuo com necessidade do mesmo. Em alguns casos, por qualquer um dos métodos descritos acima, a administração de um ASBTI inibe o transporte dos ácidos/sais biliares de lúmen ileal em enterócitos de um individuo com necessidade do mesmo. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos descritos acima, a administração de um ASBTI aumenta ácidos/sais biliares luminals ileal de um individuo com necessidade do mesmo. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos descritos acima, a administração de um ASBTI reduz os danos a arquitetura intestinal (por exemplo, células do ileo) ou hepatocelular (por exemplo, células do figado) associados com uma doença hepática colestática pediátrica ou elevadas concentrações de ácidos biliares séricos ou hepáticos em um individuo que dele necessite. Em alguns casos, para qualquer um dos métodos descritos acima, a administração de um ASBTI regenera o revestimento intestinal ou células do figado que foram lesionados pela colestase e/ou por uma doença hepática colestática em um individuo que sofre de uma doença hepática colestática.
[0050] Em algumas formas de realização, são aqui frnecidos métodos para o tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem pediátrica que compreende uma combinação de um ASBTI e ursodiol a um individuo em necessidade da mesma. Em algumas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um ASBTI e uma resina ou sequestrante para a absorção de ácidos biliares a um indivíduo em necessidade da mesma. Em alqumas formas de realização, um ASBTI é administrado em combinação com um ou mais agentes selecionados de entre o grupo consistindo de ursodiol, UDCA, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, ácido glicólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, colestiramina/resinas, agentes anti-histaminico (p.ex., hidroxizina, difenidamina), rifampicina, nalaxone, Fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1), metotrexato, corticosteróides, ciclosporina, colchicina, TPGS - vitamina A, D, E ou K, opcionalmente, com polietilenoglicol, zinco, uma resina ou sequestrante para absorver ácidos biliares.
[0051] Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem ainda terapia de desvio biliar externo parcial (PEBD).
[0052] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um estojo que compreende qualquer composição aqui descrita (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada para administração por via retal) e um dispositivo para a distribuição localizada no interior do reto ou cólon. Em certas formas de realização, o dispositivo é uma seringa, um saco ou um recipiente pressurizado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0053] Figura 1. Administração oral de 264W94 dose depende aumentou os ácidos biliares nas fezes. As concentrações dos ácidos biliares fecais foram elevadas até 6,5 vezes com um ED50 de 0,17 mg/kg, quando comparado com os ratos tratados com veiculo. NEFA fecal também aumentou ligeiramente em ratos tratados com 264W94. As concentrações de ácido biliar no plasma forma diminuídas dependente da dose, em ratos tratados com 264W94.
[0054] Figura 2. Niveis de ácidos biliares no plasma de ratos ZDF após a administração de doses ascendentes da SC-435 e LUM002. Ratos ZDF machos (n = 4) foram veiculos administrados, SC-435 (1, 10 ou 30 mg/kg) ou LUM002 (0,3, 1, 3, 10 ou 30 mg/kg) por sonda oral, duas vezes por dia durante 2 semanas. Os niveis de ácido biliar no plasma foram determinados no final da segunda semana. Os dados são expressos como valores médios ± SEM.
[0055] Figura 3. Análise de ácido biliar sérico (SBA) de indivíduos saudáveis após a administração de doses orais múltiplas ascendentes de LUM001, um estudo controlado por placebo, aleatório, duplo-cego. São mostrados nos gráficos dados a partir de 0,5 (n = 16), 1,0 grupos (n = 8), 2,5 (n = 8), 5,0 (n = 8) e 10 (n = 8) mg de dosagem. No dia 1, o sangue foi colhido para linha de base de SBA em cerca de 30 minutos antes e depois do café da manhã e 30 minutos após o almoço e jantar. As amostras foram obtidas no dia 14.
[0056] Figura 4. Análise de ácidos biliares nas fezes de indivíduos saudáveis após a administração de doses orais múltiplas ascendentes de LUM001, um estudo controlado por placebo, aleatório, duplo-cego. Amostras de fezes foram coletadas para todos os painéis, exceto o painel de titulação da dose, 2,5 (2) e 5 mg (2), nos dias 9 a 14 e 23 a 28.
[0057] Figura 5. Niveis de ácidos biliares séricos de jejum e pico pós-prandial da manhã em crianças com idade inferior a 12. LUM001 foi administrado uma vez ao dia (QD) na parte da manhã poR14 dias. Os pacientes tratados com placebo tiveram um nivel médio de ácido biliar em jejum de 8,6 pmol/L e um nivel de ácido biliar sérico pico pós-prandial de 11,9 pmol/L. Para os pacientes tratados com LUM001 os valores foram de 6,5 pmol/L e 9,2, respectivamente, o que representa uma diminuição de 24% e 23%.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0058] Os ácidos/sais biliares desempenham um papel critico na ativação de enzimas digestivas e solubilização de gorduras e vitaminas solúveis em gordura e são envolvidos no figado, vias biliares e doenças intestinais. Os ácidos biliares são sintetizados no figado por uma via de múltiplas organelas de várias etapas. Os grupos hidroxila são adicionados aos sitios específicos da estrutura de esteróide, a ligação dupla do anel B de colesterol é reduzida e a cadeia de hidrocarboneto é encurtada por três átomos de carbono, resultando em um grupo carboxila no final da cadeia. Os ácidos biliares mais comuns são o ácido cólico e ácido quenodesoxicólico (os "ácidos biliares primários"). Antes de eliminar os hepatócitos e formar bilis, os ácidos biliares são conjugados com glicina (para produzir ácido glicólico ou ácido glicoquenodesoxicólico) ou taurina (para produzir ácido taurocólico ou ácido tauroquenodesoxicólico). Os ácidos biliares conjugados são chamados sais biliares e sua natureza anfipática os torna detergentes mais eficazes do que os ácidos biliares. Os sais biliares, não ácidos biliares, são encontrados na bilis.
[0059] Os sais biliares são excretados pelos hepatócitos em canaliculos para formar bilis. Os canaliculos drenam para dentro dos dutos hepáticos direito e esquerdo e a bilis flui para a vesícula biliar. A bilis é liberada da vesicula biliar e viaja para o duodeno, onde contribui para o metabolismo e degradação da gordura. Os sais biliares são reabsorvidos no ileo terminal e transportados de volta para o figado através da veia portal. Os sais biliares muitas vezes passam por várias circulações entero-hepática antes de serem excretados pelas fezes. Uma pequena percentagem de sais biliares pode ser reabsorvida no intestino proximal por processos de transporte passivo ou mediado por veiculo. A maioria dos sais biliares são recuperadas no ileo distai por um transportador de ácido biliar localizado apicalmente dependente de sódio referido como transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio (ASBT). Na superfície basolateral do enterócito, uma versão truncada da ASBT está envolvida na transferência vetorial de ácidos/sais biliares para a circulação portal. A conclusão da circulação entero-hepática ocorre na superfície basolateral de hepatócitos por um processo de transporte que é mediado principalmente por um transportador de ácidos biliares dependente de sódio. O transporte do ácido biliar intestinal desempenha um papel fundamental na circulação entero-hepática de sais biliares. A análise molecular deste processo levou recentemente a importantes avanços na nossa compreensão da biologia, fisiologia e fisiopatologia do transporte de ácidos biliares intestinal.
[0060] Dentro do lúmen intestinal, as concentrações de ácido biliar variam, com a maior parte da recaptação ocorrendo no intestino distai. Ácidos/sais biliares alteram o crescimento dae flora bacteriana no intestino. São aqui descritas determinadas composições e métodos que controlam as concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal, controlando, assim, o dano hepatocelular cautilizado pelo acúmulo de ácido biliar no figado.
[0061] Em outro aspecto, as composições e métodos aqui fornecidos aumentam as concentrações de ácidos biliares no intestino. O aumento das concentrações de ácidos/sais biliares estimula a secreção subsequente de fatores que protegem e controlam a integridade do intestino quando ele é ferido por colestase pediátrica e/ou uma doença colestática hepática pediátrica (por exemplo, uma doença hepática colestática pediátrica associada a prurido, ou uma doença hepática colestática pediátrica associada a elevadas concentrações de ácidos biliares séricos ou concentrações de ácidos biliares hepáticos).
[0062] Em ainda outro aspecto, as composições e métodos aqui descritos têm uma vantagem sobre os agentes sistemicamente absorvidos. As composições e métodos aqui descritos utilizam inibidores de ASBT que não são absorvidos sistemicamente. Assim, as composições são eficazes sem sair do lúmen do intestino, reduzindo assim qualquer toxicidade e/ou efeitos colaterais associados com a absorção sistêmica. As formulações pediátricas aqui descritas têm uma vantagem sobre as formas e dosagens de dosagem existentes para adultos por reduzir os efeitos colaterais nocivos e aumentar o cumprimento.
[0063] Em um outro aspecto, as composições e métodos aqui descritos estimulam a liberação de hormonas enteroendócrinas GLP-2 e PYY. O aumento da secreção de GLP- 2 ou PYY permite a prevenção ou tratamento de colestase pediátrica e/ou uma doença hepática colestática pediátrica, controlando o processo de adaptação, atenuando a lesão intestinal, reduzindo a translocação bacteriana, inibindo a liberação de radicais livres de oxigênio, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0064] Descreve-se aqui o uso de inibidores de ASBT ou qualquer transportador de sal biliar recuperative que são ativos no trato gastrointestinal (GI) para o tratamento ou prevenção de colestase pediátrica e/ou uma doença hepática colestática pediátrica em um individuo em necessidade do mesmo. Em certas formas de realização, é aqui descrita a utilização de inibidores da ASBT ou quaisquer transportadores de sal biliar recuperative que são ativos no trato gastrointestinal (GI) para o tratamento ou prevenção de prurido em um individuo em necessidade do mesmo. Em certas formas de realização é aqui descrita a utilização de inibidores de ASBT ou qualquer transportador de sal biliar recuperative que são ativos no trato gastrointestinal (GI) para diminuir as concentrações de ácidos biliares séricos ou as concentrações de ácidos biliares hepáticos em um individuo em necessidade do mesmo. Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI a um individuo em necessidade do mesmo. Em alqumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto ín vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sairem do trato gastrointestinal e reduzem o risco de efeitos secundários devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI aqui fornecido é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distal. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um individuo com necessidade do mesmo.
[0065] Em algumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto in vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sairem do trato gastrointestinal e reduz o risco de efeitos secundários devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distal. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um indivíduo com necessidade do mesmo.
[0066] Em algumas formas de realização, menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 10%, menos do que 9%, menos do que 8%, menos do que 7%, menos do que 6 %, menos do que 5%, menos do que 4%, menos do que 3%, menos do que 2%, ou menos do que 1% do ASBTI é absorvido sistemicamente. Em certas formas de realização, os ASBTIs aqui descritos inibem a eliminação de sais biliares pelos transportadores de sais de ácidos biliares de recuperação no trato gastrointestinal distai (por exemplo, o ileo terminal, o cólon e/ou o reto) .
[0067] Em alguns casos, a inibição da reciclagem de sais biliares resulta em concentrações mais elevadas de sais biliares do lúmen do trato gastrointestinal distai, ou porções dos mesmos (por exemplo, o intestino delgado distai e/ou cólon e/ou reto). Tal como aqui utilizado, o trato gastrointestinal distai inclui a região desde o ileo distai ao ânus. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos reduzem ácidos/sais biliares intra-enterócitos ou acumulação dos mesmos. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos reduzem o dano a arquitetura hepatocelular ou intestinal associado com colestase e/ou uma doença hepática colestática.
Microbioma de mamíferos, piscinas de ácido biliar e interações metabólicas
[0068] O metabolismo integrado das piscinas de ácidos biliares no lúmen intestinal presta-se a interações bioquímicas complexas entre o hospedeiro e simbiontes microbioma.
[0069] Os ácidos/sais biliares são sintetizados a partir do colesterol no fígado, por um processo coordenado de multi-enzima e é essencial para a absorção de gorduras dietéticas e vitaminas solúveis em lipídios no intestino. Ácidos/sais biliares desempenham um papel na manutenção da função de barreira intestinal para prevenir o crescimento e translocação excessiva de bactérias intestinais, como também a invasão de tecidos adjacentes por bactérias entéricas.
[0070] Sob condições normais (isto é, quando um indivíduo não está sofrendo de colestase pediátrica e/ou uma doença hepática colestática pediátrica), os microorganismos do intestino simbiótico (microbioma) interagem de perto com o metabolismo do hospedeiro e são importantes determinantes da saúde. Muitas espécies de bactérias no intestino são capazes de modificar e metabolizar os ácidos/sais biliares e a flora intestinal afeta processos sistêmicos, tais como o metabolismo e a inflamação.
[0071] Os ácidos/sais biliares têm fortes efeitos antimicrobianos e antivirals - deficiência leva ao crescimento excessivo de bactérias e aumento de desconjugação, levando a uma menor reabsorção ileal. Em animais, a alimentação de ácidos biliares conjugados abole o crescimento excessivo de bactérias, diminui a translocação bacteriana para linfonodos e reduz a endotoxemia.
[0072] Assim, os métodos e composições aqui descritos permitem a substituição, deslocamento, e/ou o redirecionamento de ácidos/sais biliares de diferentes áreas do trato gastrointestinal, o que afeta (por exemplo, inibição ou retardamento) o crescimento de microorganismos que podem causar infeção associada a colestase e/ou uma doença hepática colestática.
Classes de Doenças Hepáticas Colestáticas Pediátricas
[0073] Tal como aqui utilizado, "colestase" significa a doença ou sintoma compreendendo deficiência de formação de bilis e/ou fluxo biliar. Tal como aqui utilizado, "doença hepática colestática" significa uma doença hepática associada com colestase. Doenças hepáticas colestáticas são frequentemente associadas com icterícia, fadiga e prurido. Biomarcadores de doença hepática colestáticas incluem concentrações elevadas de ácidos biliares séricos, fosfatase alcalina sérica elevada (PA) , gama-glutamiltranspeptidease elevada, hiperbilirrubinemia conjugada elevada e colesterol sérico elevado.
[0074] A doença hepática colestática pode ser classificada clinicopatologicamente entre duas categorias principais de obstrução, colestase, muitas vezes extra- hepáticas, e colestase não obstrutiva, ou intra-hepática. No primeiro caso, a colestase resulta quando o fluxo biliar é bloqueado mecanicamente, como por cálculos biliares ou tumor, ou como na atresia biliar extra-hepática.
[0075] O último grupo que tem colestase intra- hepática não obstrutiva, por sua vez se divide em dois subgrupos principais. No primeiro subgrupo, a colestase resulta quando os processos de secreção de bilis e de modificação ou de sintese de componentes da bilis, são apanhados secundariamente de lesão hepatocelular tão grave que a deficiência não especifica de muitas funções pode ser esperada, incluindo aquelas que auxiliam na formação de bilis. No segundo subgrupo, nenhuma causa provável de lesão hepatocelular pode ser identificada. A colestase nestes doentes parece resultar quando um dos passos da secreção ou modificação biliar, ou de sintese de componentes de bilis, é danificada constitutivamente. Tal colestase é considerada primária.
[0076] Deste modo, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou a regeneração epitelial da mucosa intestinal e/ou o aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com colestase e/ou uma doença hepática colestática. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento da concentração de ácido biliar e/ou concentrações de GLP-2 no lúmen intestinal.
[0077] A hipercolemia, e elevados niveis de AP (fosfatase alcalina), LAP (fosfatase alcalina leucocitária), gama GT (gama-glutamil transpeptidase) e 5'-nucleotidase são marcadores bioquímicos de colestase e doença hepática colestática. Assim, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou regeneração epitelial da mucosa intestinal e/ou aprimoramento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com hipercolemia, e niveis elevados de AP (fosfatase alcalina), LAP (fosfatase alcalina leucocitária), gama GT (gama-glutamil transpeptidase ou GGT), e/ou 5'- nucleotidase. Em algumas formas de realização de tal, os métodos compreendem o aumento das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São ainda aqui fornecidos métodos e composições para a redução de hipercolemia, e niveis elevados de AP (fosfatase alcalina), LAP (fosfatase alcalina de leucócitos), gama GT (gama-glutamil transpeptidase) e 5'-nucleotidase, compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0078] O prurido é frequentemente associado com colestase pediátrica e doenças hepáticas colestáticas pediátricas. Tem sido sugerido que o prurido resulta de sais biliares que agem sob os nervos aferentes de dor periférica. O grau de prurido varia com o individuo (isto é, alguns indivíduos são mais sensíveis a niveis elevados de ácidos/sais biliares). A administração de agentes que reduzem as concentrações de ácidos biliares séricos tem sido mostrada reduzir o prurido em alguns indivíduos. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou a regeneração da mucosa intestinal e/ou o aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com prurido epitelial. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São adicionalmente aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento do prurido que compreende a redução da carga global dos ácidos biliares pela excretação de ácidos biliares nas fezes.
[0079] Outro sintoma de colestase pediátrica e doença hepática colestática pediátrica é o aumento da concentração sérica de bilirrubina conjugada. As concentrações séricas elevadas de bilirrubina conjugada resultam em icterícia e urina escura. A magnitude da elevação não é diagnosticamente importante uma vez que nenhuma relação foi estabelecida entre os niveis séricos de bilirrubina conjugada e a gravidade da colestase e doença hepática colestática. A concentração de bilirrubina conjugada raramente excede 30 mg/dL. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou a regeneração de revestimento e/ou o aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com concentrações séricas elevados de bilirrubina conjugada. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São adicionalmente aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de elevadas concentrações séricas de bilirrubina conjugada, compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0080] O aumento da concentração sérica de bilirrubina conjugada também é considerado diagnóstico de colestase e doença hepática colestática. Porções de bilirrubina e covalentemente ligadas à albumina (bilirrubina delta ou biliproteina). Esta fração pode ser responsável por uma grande proporção de bilirrubina total em pacientes com icterícia. A presença de grandes quantidades de delta bilirrubina indica longa colestase. Delta bilirrubina no sangue do cordão umbilical ou no sangue de um recém-nascido é um indicativo de colestase/doença hepática colestática pediátrica que antecede o nascimento. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação epitelial e/ou a regeneração da mucosa intestinal e/ou o aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com concentrações séricas elevadas de bilirrubina não conjugada ou delta bilirrubina. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São adicionalmente aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de concentrações séricas elevadas de bilirrubina não conjugada e bilirubina delta compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0081] A colestase pediátrica e doença hepática colestática resulta em hipercolemia. Durante a colestase metabólica, os hepatócitos retêm sais biliares. Os sais biliares são regurgitados do hepatócito sérico, o que resulta em um aumento na concentração de sais biliares na circulação periférica. Além disso, a absorção de sais biliares que entra no figado no portal do sangue da veia é ineficiente, o que resulta em derrame de sais biliares na circulação periférica. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou regeneração epitelial da mucosa intestinal e/ou aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com hipercolemia. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São adicionalmente aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de hipercolemia compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0082] A hiperlipidemia é característica de algumas, mas não todas as doenças colestáticas. O colesterol sérico é elevado em colestase devido à diminuição em sais biliares, que contribuem para o metabolismo e degradação do colesterol circulante. A retenção de colesterol está associada com um aumento no teor de colesterol da membrana e uma redução na fluidez da membrana e função da membrana. Além disso, como sais biliares são os produtos metabólicos de colesterol, a redução no metabolismo de colesterol resulta em uma diminuição na sintese de ácido/sal biliar. O colesterol sérico em crianças com colestase varia entre cerca de 1,000 mg/dL e cerca de 4000 mg/dL. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou regeneração epitelial da mucosa intestinal e/ou o aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em pessoas com hiperlipidemia. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São, adicionalmente, aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de hiperlipidemia compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0083] Em indivíduos com colestase pediátrica e doenças hepáticas colestáticas pediátricas, os xantomas desenvolvem a partir da deposição do excesso de colesterol que circula na derme. 0 desenvolvimento de xantoma é mais característico da colestase obstrutiva do que da colestase hepatocelular. Os xantomas planares primeiro ocorrem em torno dos olhos e, em seguida, nas dobras das palmas e solas, seguido pelo pescoço. Xantomas tuberosos estão associados a colestase crônicas e de longo prazo. Consequentemente, são aqui fornecidos métodos e composições para a estimulação da proliferação e/ou a regeneração epitelial da mucosa intestinal e/ou aperfeiçoamento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos com xantomas. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São, adicionalmente, aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de xantomas, compreendendo a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0084] Em crianças com colestase crônica, uma das principais consequências da colestase pediátrica e doença hepática colestática pediátrica é a incapacidade de prosperar. Déficit de crescimento é uma consequência de entrega reduzida de sais biliares ao intestino, o que contribui para a digestão e absorção ineficiente de gorduras, e a absorção de vitaminas reduzida (vitaminas E, D, K e A são todas mal absorvidas na colestase). Além disso, o fornecimento de gordura para o cólon pode resultar na secreção do cólon e diarreia. Tratamento do déficit de crescimento envolve a substituição da dieta e suplementação com triglicerideos de cadeia longa, triglicerideos de cadeia média, e vitaminas. Ácido ursodeoxicólico, que é utilizado para o tratamento de algumas condições colestáticas, não formam micelas mistas e não têm nenhum efeito sobre a absorção de gordura. Assim, são aqui fornecidos métodos e composições para estimular a proliferação e/ou regeneração epitelial de revestimento intestinal e/ou aprimoramento dos processos adaptativos no intestino em indivíduos (por exemplo, crianças) com déficit de crescimento. Em algumas de tais formas de realização, os métodos compreendem o aumento das concentrações das concentrações de ácidos biliares no lúmen intestinal. São, adicionalmente, aqui fornecidos métodos e composições para o tratamento de déficit de crescimento que compreende a redução da carga global de ácidos biliares pela excreção de ácidos biliares nas fezes.
[0085] Os sintomas de colestase pediátrica e doença hepática colestática pediátrica têm sido tratados com agentes coleréticos (por exemplo, Ursodiol), fenobarbitols, corticosteróides (por exemplo, prednisona e budesonida), agentes imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno e lamivudina. Por conseguinte, em algumas formas de realização, qualquer dos métodos aqui descritos compreendem ainda a administração de um agente ativo adicional selecionado a partir de: agentes coleréticos (por exemplo, Ursodiol), fenobarbitols, corticosteróides (por exemplo, prednisona e budesonida), agentes imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina e suas combinações. Em algumas formas de realização, os métodos são utilizados para tratar os indivíduos que não respondem ao tratamento com agentes coleréticos (por exemplo, Ursodiol), fenobarbitols, corticosteróides (por exemplo, prednisona e budesonida), agentes imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina e suas combinações. Em algumas formas de realização, os métodos são utilizados para tratar os indivíduos que não respondem ao tratamento com agentes coleréticos. Em algumas formas de realização, os métodos são utilizados para tratar os indivíduos que não respondem ao tratamento com ursodiol.
Colestase Intra-Hepática Familiar Progressiva (PFIC) PFIC 1
[0086] PFIC 1 (também conhecida como, doença ou deficiência Bilisr FIC1) está associada a mutações no gene ATP8B1 (também designado como FIC1). Este gene, que codifica uma ATPase do tipo P, está localizado no cromossoma humano 18, e também é mutado no fenótipo mais brando, colestase intra-hepática recorrente benigna do tipo 1 (BRIC1) e na colestase familiar da Groenlândia. A proteína FIC1 está localizada na membrana canalicular do hepatócito, mas dentro do figado é expressa, principalmente, em colangiócitos. A ATPase do tipo P parece ser um transportador aminofosfolipidico responsável por manter o enriquecimento de fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina na lâmina interno da membrana plasmática, em comparação a lâmina exterior. A distribuição assimétrica de lipídios na bicamada de membrana desempenha um papel protetor contra altas concentrações de sais biliares no lúmen canalicular. A função da proteína anormal pode indiretamente perturbar a secreção biliar de ácidos biliares. A secreção anormal de ácidos/sais biliares leva a sobrecarga de ácido biliar nos hepatócitos.
[0087] PFIC-1 tipicamente se apresenta em crianças (por exemplo, idade 6-18 meses). As crianças podem apresentar sinais de prurido, icterícia, distensão abdominal, diarréia, desnutrição e estatura reduzida. Bioquimicamente, os indivíduos com PFIC-1 têm elevada transaminases séricas, elevada bilirrubina, niveis de ácidos biliares séricos elevados e baixos niveis de gamaGT. O individuo também pode ter fibrose hepática. Indivíduos com PFIC-1, normalmente, não têm a proliferação do duto biliar. A maioria dos indivíduos com PFIC-1 irá desenvolver doença hepática terminal aos 10 anos de idade. Nenhum dos tratamentos médicos revelou-se benéfico para o tratamento a longo prazo de PFIC-1. A fim de reduzir os sintomas extra- hepáticos (por exemplo, desnutrição e déficit de crescimento), as crianças são, muitas vezes, administradas com triglicerideos de cadeia média e vitaminas lipossolúveis. Ursodiol não foi demonstrado como eficaz em indivíduos com PFIC-1.
[0088] São aqui divulgados, em certas formas de realização, métodos de tratamento de PFIC-1 em um individuo que dele necessite, compreendendo a administração não sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Inibidor do Transporte Apical de Ácido Biliar dependente de sódio (ASBTI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto in vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sair do trato gastrointestinal e reduz o risco de efeitos secundários, devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distai. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ácido biliar (por exemplo, ursodiol), um corticosteróide (por exemplo, prednisona e budesonida) , um agente imunossupressor (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina ou qualquer combinação dos mesmos.
PFIC 2
[0089] PFIC 2 (também conhecida como, Sindrome de Bilisr ou deficiência BSEP) está associada a mutações no gene ABCB11 (também designado de BSEP). O gene ABCB11 codifica a bomba de exportação de sal biliar canalicular dependente de ATP (BSEP) de figado humano e está localizado no cromossomo humano 2. A proteína BSEP, expressa na membrana canalicular dos hepatócitos, é a maior exportadora de ácidos/sais biliares primários contra extrema concentração de gradientes. As mutações nesta proteína são responsáveispela secreção de sais biliares biliar diminuída descrita em pacientes afetados, levando à diminuição do fluxo biliar e a acumulação de sais biliares no interior do hepatócito com dano hepatocelular severo contínuo.
[0090] PFIC-2 normalmente se apresenta em crianças (por exemplo, idade 6-18 meses). As crianças podem apresentar sinais de prurido. Bioquimicamente, os indivíduos com PFIC-2 têm transaminases séricas elevadas, bilirrubina elevada, níveis de ácidos biliares séricos elevados e baixos níveis de gamaGT. O indivíduo também podem ter inflamação portal e hepatite de células gigantes. Além disso, as pessoas muitas vezes desenvolvem carcinoma hepatocelular. Nenhum tratamento médico tem provado benéfico para o tratamento de longo prazo de PFIC-1. Com o objetivo de reduzir os sintomas extra-hepáticos (por exemplo, desnutrição e déficit de crescimento), as crianças são, muitas vezes, administradas com triglicerídeos de cadeia média e vitaminas lipossolúveis. Ursodiol não foi demonstrado como eficaz em indivíduos com PFIC-2.
[0091] São aqui revelados, em certas formas de realização, métodos de tratamento de PFIC-2 em um indivíduo que dele necessite, compreendendo a administração não sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Inibidor do Transporte Apical de Ácido Biliar dependente de sódio (ASBTI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto in vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sair do trato gastrointestinal e reduz o risco de efeitos secundários, devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distal. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ácido biliar (por exemplo, ursodiol), um corticosteróide (por exemplo, prednisona e budesonida), um agente imunossupressor (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina ou qualquer combinação dos mesmos.
PFIC 3
[0092] PFIC3 (também conhecido como a deficiência de MDR3) é causado por um defeito genético no gene ABCB4 (também designado de MDR3) localizado no cromossoma 7. A glicoproteina P (P-gp) de resistência a multi Fármacos de Classe III (MDR3) , é um fosfolipideo translocador envolvido na excreção biliar de fosfolipidios (fosfatidilcolina) na membrana canlicular do hepatócito. PFIC3 resulta da toxicidade da bilis, em que os sais biliares detergentes não são inativados por fosfolipidios, levando a canaliculos biliares e lesões epiteliais biliares.
[0093] PFIC-3 também se apresenta na primeira infância. Ao contrário do PFIC-1 e PFIC-2, os indivíduos têm niveis elevados gamaGT. Os indivíduos também têm inflamação portal, fibrose, cirrose e proliferação de dutos de bilis maciça. Os indivíduos podem também desenvolver a doença do cálculo biliar intra-hepática. Ursodiol tem sido eficaz no tratamento ou melhoria de PFIC-3.
[0094] São aqui revelados, em certas formas de realização, métodos de tratamento de PFIC-3 em um individuo em necessidade deste, que compreende a administração não sistemicamente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Inibidor do Transporte Apical de Ácido Biliar dependente de sódio (ASBTI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto in vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sair do trato gastrointestinal e reduz o risco de efeitos secundários, devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distai. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um individuo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ácido biliar (por exemplo, ursodiol), um corticosteróide (por exemplo, prednisona e budesonida) , um agente imunossupressor (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina ou qualquer combinação dos mesmos.
Colestase Intra-Hepática Recorrente Benigna (BRIC) BRIC 1
[0095] BRIC1 é causado por um defeito genético da proteina FIC1 na membrana canalicular de hepatócitos. BRIC1 é tipicamente associado a niveis de colesterol sérico e Y_glutamiltranspeptidasetranspeptidase normais, mas sais biliares séricos elevados. Expressão e função de FIC1 residual está associada com BRIC1. Apesar de ataques recorrentes de colestase ou doença hepática colestática, não há progressão para doença hepática crônica na maioria dos pacientes. Durante os ataques, os pacientes são severamente atacados com icterícia e têm prurido, esteatorréia e perda de peso. Alguns pacientes também têm cálculos renais, pancreatite e diabetes.
BRIC 2
[0096] BRIC2 é causado por mutações em ABCB11, levando à expressão e/ou função de BSEP defeituosa na membrana canalicular de hepatócitos.
BRIC 3
[0097] BRIC3 está relacionado com a expressão e/ou função defeituosa de MDR3 na membrana canalicular de hepatócitos. Pacientes com deficiência de MDR3 normalmente exibem elevados niveis de Y_<jlutamiltranspeptidase sérica na presença niveis de ácidos biliares normais ou ligeiramente elevados.
Sindrome de Dubin-Johnson (DJS)
[0098] DJS é caracterizada por hiperbilirrubinemia conjugada devido à disfunção hereditária da MRP2. A função hepática é preservada em pacientes afetados. Várias mutações diferentes têm sido associadas com esta condição, resultando tanto na ausência completa de MRP2 detectável imunohistoquimicamente em pacientes afetados quanto na maturação e triagem da proteína alterada.
Doença colestática Adquirida Colangite Esclerosante Primária Pediátrica (PSC)
[0099] PSC pediátrica é uma doença hepática inflamatória crônica, de evolução lenta para insuficiência hepática terminal na maioria dos pacientes afetados. Na inflamação PSC pediátrica, fibrose e obstrução de dutos intra e extra-hepáticas de grande e médio porte é predominante.
Doença do cálculo biliar
[0100] A doença do cálculo biliar é uma das mais comuns e dispendiosas de todas as doenças do aparelho digestivo, com uma prevalência de até 17% em mulheres caucasianas. Colesterol contendo cálculos biliares são a principal forma de cálculos biliares e supersaturação da bilis com o colesterol é, portanto, um pré-requisito para a formação de cálculos biliares. Mutações de ABCB4 podem estar envolvidas na patogênese da doença do cálculo biliar de colesterol.
Colestase Induzida por Fármacos
[0101] A inibição da função de BSEP por fármacos é um importante mecanismo de colestase induzida por fármacos, levando à acumulação hepática de sais biliares e subsequentes danos às células do figado. Vários medicamentos têm sido implicados na inibição de BSEP. A maioria destes fármacos, tais como rifampicina, ciclosporina, glibenclamida ou troglitazone, diretamente cis-inibe o transporte de taurocolato dependente de ATP de uma forma competitiva, enquanto os metabolites de estrogênio e progesterona indiretamente trans-inibe BSEP após secreção no canaliculo biliar por MRP2. Alternativamente, a estimulação mediada por fármaco de MRP2 pode promover colestase ou doença hepática colestática, alterando a composição da bilis.
Colestase Associada a Nutrição Parenteral Total
[0102] TPNAC é uma das mais graves situações clinicas onde colestase ou doença hepática colestática ocorre rapidamente e é altamente ligada à morte precoce. Os bebês, que são geralmente prematuros e que tiveram resseções do intestino são dependentes de TPN para o crescimento e frequentemente desenvolvem colestase ou doença hepática colestática que progride rapidamente para a fibrose, cirrose e hipertensão portal, geralmente antes dos 6 meses de vida. O grau de colestase ou doença hepática colestática e chance de sobrevivência nessas crianças têm sido relacionados com o número de episódios sépticos, provavelmente iniciados por translocação bacteriana recorrente em toda a sua mucosa intestinal. Embora há também efeitos colestáticos da formulação intravenosa nessas crianças, mediadores sépticos provavelmente contribuem, no máximo, para a função hepática alterada.
Sindrome de Alagille
[0103] A sindrome de Alagille é uma doença genética gue afeta o figado e outros órgãos. Muitas vezes, apresentada durante a infância (por exemplo, idade 6-18 meses), através da primeira infância (por exemplo, a idade de 3-5 anos) e pode estabilizar após a idade de 10. Os sintomas podem incluir colestase crônica progressiva, dutopenia, icterícia, prurido, xantomas, problemas cardíacos congênitos, escassez de dutos biliares intra- hepáticos, crescimento linear pobre, resistência a hormônio, embriotoxon posterior, anomalia de Axenfeld, retinite pigmentosa, anormalidades pupilares, sopro cardiaco, comunicação interatrial, defeito septal ventricular, persistência do canal arterial e Tetralogia de Fallot. Indivíduos diagnosticados com sindrome de Alagille foram tratados com ursodiol, hidroxizina, colestiramina, rifampicina e fenobarbital. Devido a uma reduzida capacidade de absorver vitaminas lipossolúveis, os indivíduos com Sindrome de Alagille são ainda administrados com multivitaminas a doses elevadas.
[0104] São aqui revelados, em certas formas de realização, métodos de tratamento de sindrome de Alagille em um individuo em necessidade deste, que compreende a administração não sistemicamente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, tais inibidores de ASBT são absorvidos não sistemicamente. Em algumas de tais formas de realização, tais inibidores de transporte de sais biliares incluem um radical ou grupo que previne, reduz ou inibe a absorção sistêmica do composto in vivo. Em algumas formas de realização, uma parte ou grupo carregado nos compostos previne, reduz ou inibe os compostos de sair do trato gastrointestinal e reduz o risco de efeitos secundários, devido à absorção sistêmica. Em algumas outras formas de realização, esses inibidores de ASBT são absorvidos sistemicamente. Em algumas formas de realização, o ASBTI é formulado para entrega não sistêmica para o ileo distal. Em algumas formas de realização, um ASBTI é minimamente absorvido. Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado não sistemicamente para o cólon ou o reto de um individuo com necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ácido biliar (por exemplo, ursodiol), um corticosteróide (por exemplo, prednisona e budesonida), um agente imunossupressor (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucil e micofenolato), sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina ou qualquer combinação dos mesmos.
Atresia Biliar
[0105] A atresia biliar é uma condição com risco de vida em recém-nascidos em que os dutos biliares dentro ou fora do figado não têm aberturas normais. Com atresia biliar, a bilis fica presa, se acumula, e danifica o figado. 0 dano leva à formação de cicatrizes, a perda de tecido do figado e cirrose. Sem tratamento, o figado eventualmente falha e a criança precisa de um transplante de figado para continuar viva. Os dois tipos de atresia de vias biliares são fetal e perinatal. Atresia biliar fetal aparece enquanto o bebê ainda está no útero. A atresia biliar perinatal é muito mais comum, e não se torna evidente até 2 a 4 semanas após o nascimento.
Atresia Biliar Pós-Kasai
[0106] A atresia biliar é tratada com cirurgia chamada procedimento de Kasai ou um transplante de figado. O procedimento de Kasai é geralmente o primeiro tratamento para a atresia biliar. Durante um procedimento de Kasai, o cirurgião pediátrico remove canais biliares danificados da criança e traz uma volta do intestino para substitui-los. Embora o procedimento de Kasai possa restaurar o fluxo biliar e corrigir muitos problemas causados pela atresia biliar, a cirurgia não cura a atresia biliar. Se o procedimento de Kasai não for bem sucedido, as crianças, geralmente, precisam de um transplante de figado no prazo de 1 a 2 anos. Mesmo depois de uma cirurgia bem sucedida, a maioria das crianças com atresia biliar lentamente desenvolve cirrose ao longo dos anos e necessitam de um transplante de figado na idade adulta. Possíveis complicações após o procedimento de Kasai incluem ascite, colangite bacteriana, hipertensão portal e prurido.
Atresia Biliar Após Transplante de Fígado
[0107] Se a atresia é completa, o transplante de figado é a única opção. Embora o transplante de figado seja, geralmente, bem sucedido no tratamento de atresia biliar, o transplante de figado pode ter complicações, como a rejeição do órgão. Além disso, um figado do doador pode não tornar-se disponível. Além disso, em alguns pacientes, o transplante de figado pode não ser bem sucedido na cura de atresia biliar.
Xantoma
[0108] O xantoma é uma doença colestáticas hepáticada associada a condição da pele, na qual certas gorduras constroem-se sob a superfície da pele. A colestase resulta em vários distúrbios do metabolismo lipidico, resultando na formação de uma partícula lipidica anormal no sangue chamada lipoproteina X. A lipoproteina X é formada por regurgitação de lipídios biliares no sangue a partir do figado e não se liga ao receptor de LDL para para entregar colesterol a células de todo o corpo como faz o LDL normal. A lipoproteina X aumenta a produção de colesterol no figado por cinco vezes e bolqueia a remoção normal de partículas de lipoproteinas do sangue pelo figado.
Compostos
[0109] Em algumas formas de realização, são aqui fornecidos inibidores de ASBT que reduzem ou inibem a reciclagem dos ácidos biliares no trato gastrointestinal distai (GI), incluindo o ileo terminal, o cólon e/ou o reto. Em certas formas de realização, os ASBTIs são absorvidos sistemicamente. Em certas formas de realização, os ASBTIs são absorvidos não sistemicamente. Em algumas formas de realização, ASBTIs aqui descritos são modificados ou substituídos (por exemplo, com um grupo-LK) para ser não- sistêmico. Em certas formas de realização, qualquer inibidor ASBT é modificado ou substituído com um ou mais grupos carregados (por exemplo, K) e, opcionalmente, um ou mais ligantes (por exemplo, L) , onde L e K são tal como agui definidos.
[0110] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um composto de Fórmula I:
Figure img0001
em que: R1 é um grupo alquil Ci-e de cadeia simples; R2 é um grupo alquil Ci-e de cadeia simples; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, opcionalmente substituído alquil Ci-6 ou um grupo alquilcarbonil Ci-e; R4é um piridil ou fenil opcionalmente substituído ou -Lz-Kz; em que z é 1, 2 ou 3; cada L é independentemente um grupo alquil substituído ou não substituído, um heteroalquil substituído ou não substituído, um alcoxi substituído ou não substituído, um grupo aminoalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, um cicloalquil substituído ou não substituído, ou um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada K é um radical que impede a absorção sistêmica; R5, R6, R7 e R8são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, R5 -acetileto, OR15, alquil Ci-6 opcionalmente substituído, COR15, CH(OH)R15, SÍOJnR1^, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2) pCO2R15, (CH2) pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O (CH2CH2O) nR15, O (CH2) pSOaR15, O (CH2) PNR12R13, O (CH2) pN+R12R13R14 e -W-R31, em que W é O ou NH e R31 é selecionado a partir de
Figure img0002
em que p é um número inteiro de 1-4, n é um número inteiro de 0-3 e R12, R13, R14e R15são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e alquil C1-6 opcionalmente substituído; ou R6 e R7, estão ligados para formar um grupo
Figure img0003
em que R12 e R13 são como anteriormente definidos e m é 1 ou 2; e R9e R10são iguais ou diferentes e cada um é selecionado de hidrogênio ou alquil Ci-2; e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes.
[0111] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula I é um composto em que R1 é um grupo alquil Ci-e de cadeia simples; R2 é um grupo alquil Ci-e de cadeia simples; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, alquil Ci-e opcionalmente substituído ou um grupo alquilcarbonil Ci-e; R4 é um grupo fenil opcionalmente substituído; R5, R6 e R8 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil C1-4 opcionalmente substituído por flúor, alcoxi C1-4, halogênio, ou hidroxi; R7 é selecionado a partir de halogênio, ciano, R15 -acetileto, OR15, opcionalmente substituído alquil Ci-6, COR15, CH(OH)R15, S(0)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2) pCO2R15, (CH2) pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, 0 (CH2CH2O) pR15, 0 (CH2) pSO3R15, 0 (CH2) pNR12R13 e 0 (CH2) pN+R12R13R!4 ; em que n, p e R12 a R15 são como anteriormente definidos; com a condição de que pelo menos dois de R5 a R8 não são hidrogênio; e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes.
[0112] Em algumas formas de realização dos métodos aqui descritos, o composto de Fórmula I é um composto em que R1 é um grupo alquil Ci-6 de cadeia simples; R2 é um grupo alquil C2-6 de cadeia simples; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, alquil Ci-6 opcionalmente substituído ou um grupo alquilcarbonil CI-G; R4 é um grupo fenil não-substituido; R5 é hidrogênio ou halogênio; R° e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil C1-4 opcionalmente substituído por flúor, alcoxil C1-4, halogênio, ou hidroxi; R7 é selecionado de OR15, S(O)nR15, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR13, 0 (CH2CH2O) nR15, 0 (CH2) pSOaR15, 0 (CH2) pNR12R13 e 0 (CH2) pN+R12R12R14 em que p é um número inteiro de 1-4, n é um número inteiro de 0-3, e R12, R13, R14, e R15 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e alquil Ci-e opcionalmente substituído; R9 e Rlu são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de hidrogênio ou alquil Ci-e; e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes.
[0113] Em algumas formas de realização dos métodos, em que o composto de Fórmula I é um composto em que R1 é metil, etil ou n-propil; R2 é metil, etil, n-propil, n-butil ou n-pentil; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, alquil Ci-e opcionalmente substituído ou um grupo alquilcarbonil Ci-e; R4 é fenil não-substituido; R5 é hidrogênio; R6 e R” são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil C1-4 opcionalmente substituído por flúor, alcoxi C1-1, halogênio, ou hidroxi; R7 é selecionado a partir de OR15, S(O)nR25, OCOR15, OCRs, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O) NR15, 0 (CH2) pSOaR15, 0 (CH2) pNR12R13 e 0 (CH2) PN+R12R13R14em que p é urn número inteiro de 1-4, n é um número inteiro de 0-3, e R12, R13, R14, e R15são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquil Ci-eopcionalmente substituído; R9 e R10são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de hidrogênio ou alquil Ci-e; e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes.
[0114] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula I é um composto em que R1 é um metil, etil ou n-propil; R2 é metil, etil, n-propil, n-butil ou n-pentil; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, alquil Ci-e opcionalmente substituído ou um grupo alquilcarbonil Ci-e; R4 é fenil não-substituido ; R5 é hidrogênio; Rb é alcoxi C1-4, halogênio, ou hidroxi; R7 é OR15, em que R15 é hidrogênio ou alquil Ci- eopcionalmente substituído; R8 é hidrogênio ou halogênio; R9 e R10 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de hidrogênio ou alquil; e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes.
[0115] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula I é 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4,benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil- 2,3,4,5-tetra-hidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3, 4,5-tetra-hidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benxothiaxepin-4-ol; 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina-7, 8-diol; 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-ol ; 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol; (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetra-hidro-5- fenil-1,4-benzotiazepina-4, 8-diol; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-tiol ; 1,1-dióxido de ácido (±)-Trans-3-butil-3-etil- 2,3,4,5 — tetra-hidro—5 — fenil — 1,4—benzotiazepin—8 — sulfônico; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetra-hidro-8,9-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1 dióxido de (3R,5R)-3-butil-7,8-dietoxi-2, 3,4,5-tetra-hidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-8-etoxi-3-etil- 2,3,4,5-tetra-hidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-cloridrato de dióxido de (±)-Trans-3-butil-3- θtil-2,3,4,5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1,4-benzo-tiazepina; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-carbaldeido; 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8- dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1 dióxido de 3,3—dietil—2,3,4,5—tetnahidno—8— metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5- fenil-1,4- benzotiazepin-4,8-diol; 1,1-dióxido de (RS)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetra- hidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±)-Trans-butil-3-8-etoxi-3-etil- 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (±)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,7,8-triol; 1,1-dióxido de (±)-Trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5- tetrahidro-4,7,8-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5- fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol; 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7- metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol; 1,1-dióxido de 3,3-Dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5- fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol; Hidrogenossulfato de (±)-Trans-3-Butil-3-etil- 2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il; ou Hidrogenossulfato de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetra- hidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il;
[0116] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula I é:
Figure img0004
Figure img0005
[0117] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula I é:
Figure img0006
[0118] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula I não é uma estrutura mostrada como:
Figure img0007
em que m representa um número inteiro de 1 ou 2, e R3 e R4, que podem ser mutuamente diferentes, cada um representa um grupo alquil tendo de 1 a 5 átomos de carbono.
[0119] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um composto de Fórmula II:
Figure img0008
em que: q é um número inteiro de 1 a 4; n é um número inteiro de 0 a 2 ; R1e R2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, haloalquil, alquilaril, arilalquil, alcoxi, alcoxialquil, dialquilamino, alquiltio, (polialquil) aril, e cicloalquil, em que alquil, alcenil, alcinil, haloalquil, alquilaril, arilalquil, alcoxi, alcoxialquil, dialquilamino, alquiltio, (polialquil) aril e cicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OR9, NR9R10, N+R9RinR«A-, SR9, S+R9R10A~, P+R9R10RnA-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que alquil, alcenil, alcinil, alquilaril, alcoxi, alcoxialquil, (poli alquil) aril, e cicloalquil, opcionalmente, têm um ou mais carbonos substituídos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A", R+R9R10A-, ou fenileno, em que R9, R10, e Rw são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, arilalquil, e alquilamônioalquil; ou R1 e R2 tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquil C3-C10; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aciloxi, aril, heterociclo, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, e SO3R9, em que R9 e R10 são como definidos acima; ou R3 e R4 em conjunto = 0, = NOR11, = S, = NNR41R12, = NR9, ou = CR14R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, arilalquil, alcenilalquil, alcinilalquil, heterociclo, carboxialquil, carboalcoxialquil, cicloalquil, cianoalquil, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos acima, desde que ambos os R3 e R4 não possam ser OH, NH2, e SH, ou R11 e R12 em conjunto com o nitrogênio ou o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cíclico; R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, e - Lz-Kz; em que z é 1, 2 ou 3; cada L é independentemente um alquil substituído ou não substituído, um heteroalquil substituído ou não substituído, um alcoxi substituído ou não substituído, um grupo aminoalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, um cicloalquil substituído ou não substituído, ou um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada K é um radical que impede a absorção sistêmica; em que alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, heterociclo quaternário, e heteroaril quaternário podem ser substituídos com um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, halogênio, oxo, R15, OR13, OR13, R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13 NR14 Ris, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C (O) OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-, e N+R9R31R12A-. em que: A- é um ânion farmaceuticamente aceitável e M é um cátion farmaceuticamente aceitável, os referidos alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, e heterociclo podem ainda ser substituídos com um ou mais grupos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A“, alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, P(O)R7R8, P+R7R8R9A~, e P (0) (OR7) OR8e em que referido alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, e heterociclo podem ter, opcionalmente, um ou mais carbonos substituídos por 0, NR7, N+R7R8, A~, S, SO, S02, S+R7A“, PR7, P(O)R7, P+R7R8A~, ou fenileno, e R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aril, arilalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, e -G-T-V-W, em que alquil, alcenil, alcinil, arilalquil, heterociclo, e polialquil têm opcionalmente um ou mais carbonos substituídos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A_, PR, P+R9R10 -A, P(O)R9, fenileno, carboidrato, poliol C2-C7, aminoácido, peptideo, ou polipeptideo, e G, T e V são, cada um, independentemente, uma ligação, -0-, -S-, -N(H)-, alquil substituído ou não substituído, -0-alquil, -N(H)-alquil, -C(0)N(H)-, N(H)C(O)-, -N(H)C(0)N(H)-, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, alcenilalquil substituído ou não substituído, alcinilalquil, heteroalquil substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído, carboxialquil substituído ou não substituído, carboalcoxialquil substituído ou não substituído, ou cicloalquil substituído ou não substituído, e W é heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, N+R9R11R12A“, P+R9R1QR11A-, OS(O)2OM, OU S+R9R10A-, e R13, R14 e R15, podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais grupos selecionados de entre o grupo consistindo de sulfoalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, NR9R10, N1R'R11R12A“, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17, P+R9R10R21A-, S+R 'R10A-, e 0(0) OM, em que R16 e R17 são selecionados independentemente entre os substituintes que constituem R9 e M; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel cíclico; e é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, alquilamônioalquil e arilalquil; e R7 e R8 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio e alquil; e um ou mais de Rx são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aciloxi, aril, arilalquil, halogênio, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, poliéter, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A“, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13/ CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14 C(O)R13, C (0) OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18R14, N+R9R11R12A“, P+R9RHR12A-, aminoácido, peptideo, polipeptideo, e carboidrato, em que alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, polialquil, heterociclo, aciloxil, arilalquil, haloalquil, poliéter, heterociclo quaternário e heteroaril quaternário podem ainda ser substituídos com OR9, NR9R10, N+R9R31R12A', SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, OXO, CO2R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO2MO, SO2NR9R10, PO (ORM OR17, P+R9RUR12A-, S+R9RI°A-, OU C(0)M, e em que R18 é selecionado de entre o grupo que consiste em acil, arilalcoxicarbonil, arilalquil, heterociclo, heteroaril, alquil, em que acil, arilalcoxicarbonil, arilalquil, heterociclo, heteroaril, alquil, heterociclo quaternário e heteroaril quaternário são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OR9, NR9R10, N+R9R11R12A“, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO3R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17e C(0)0M, em que em Rx, um ou mais carbonos são opcionalmente substituídos por 0, NR13, N+R13R14A~, S, SO, SO2, S+R13A“, PR13, P(O)R13, P+R13R14A“, fenileno, aminoácido, peptideo, polipeptideo, carboidrato, poliéter, ou polialquil, em que no referido polialquil, fenileno, aminoácido, peptideo, polipeptideo, e carboidrato, um ou mais carbonos são opcionalmente substituídos por 0, NR9, R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+RSRiOA- ou P(O)R9; em que heterociclo quaternário e heteroaril quaternário são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, halogênio, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14 R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R]4, P+R13R14R15A“, P(OR13)OR14, S+R13R14A“ e N+R9R11R12A-, desde que ambos R5 e R6 não sejam hidrogênio ou SH; desde que quando R5 ou R6 é fenil, apenas um de R1 ou R2 é H; desde que quando q = 1 e Rx é estiril, anilido, ou anilinocarbonilo, apenas um de R5 ou R6 é alquil; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pro- fármaco destes.
[0120] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que q é um número inteiro de 1 a 4; n é 2 ; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcoxi, dialquilamino e alquiltio, em que alquil, alcoxi, dialquilamino, alquiltio e são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OR9, NR9R10, SR9, SO2R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo, e CONR9R10; cada R9 e R10 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo e arilalquil; Rl e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, aciloxi, OR9, NR9R10, SR9, e SO2R9, em que R9 e R10 são como definidos acima; R11 e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, arilalquil, alcenilalquil, alcinilalquil, heterociclo, carboxialquil, carboalcoxialquil, cicloalquil, cianoalquil, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2 R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos acima, desde que ambos R3 e R4 não possam ser OH, NH2, e SH, ou R11 e R12 em conjunto com o nitrogênio ou o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclico; R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, aril, cicloalquil, heterociclo, e -Lz-Kz; em que z é 1 ou 2; cada L é independentemente um alquil substituído ou não substituído, um heteroalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, um cicloalquil substituído ou não substituído, ou um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada K é um radical que impede a absorção sistêmica; em que alquil, aril, cicloalquil e heterociclo podem ser substituídos com um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, halogênio, oxo, OR13, OR13, R14, NR13R14, SR13, SO2R13, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, e CR13, em que: A- é um ânion farmaceuticamente aceitável e M é um cátion farmaceuticamente aceitável; R13, R14 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aril, arilalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário e heteroarilalquil quaternário, em que R13, R14 e R15 podem, opcionalmente, ser substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, NR9R10, N+R9R31R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN, halogênio e CONR9R10; ou R^4 e R15, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclico; e é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, alquilamônioalquil e arilalquil; e R7 e R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste por hidrogênio e alquil; e um ou mais Rx são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquil, aciloxi, aril, arilalquil, halogênio, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, OR13, NR13R14, SR13, S (0) 2R13, NR13NR14R15, N02, CO2 R13, CN, Sθ2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13 e COR13; desde que ambos os R5θ R6 não podem ser hidrogênio; desde que quando R5 ou Rb é fenil, somente um de R1 ou R2 é H; desde que quando q = 1 e Rx é estiril, anilido, ou anilinocarbonilo, apenas um de R5 ou R6 é alquil; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pro- fármaco destes.
[0121] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula II é um composto em que q é 1 ; n é 2 ; Rx é N(CH3)2; R7 e R8 são independentemente H; R1 e R2 é alquil; R3 é H, e R4 é OH; R5 é H, e R6 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, e -Lz-Kz; em que z é 1, 2 ou 3; cada L é independentemente um alquil substituído ou não substituído, um heteroalquil substituído ou não substituído, um alcoxi substituído ou não substituído, um grupo aminoalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, um cicloalquil substituído ou não substituído, ou um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada K é um radical que impede a absorção sistêmica; em que alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, heterociclo quaternário e heteroaril quaternário podem ser substituídos com um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, halogênio, oxo, R15, OR13, OR13R14, NRi3Ri4, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2 NR13R14, C(O)NR13R14, C (0) OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R45A-, P (OR13)OR14, S+R13R14A“, e N+R9R14R42A-. em que A' é um ânion farmaceuticamente aceitável e M é um cátion farmaceuticamente aceitável, os referidos alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil e heterociclo podem ainda ser substituídos com um ou mais grupos substituintes selecionados de entre o grupo consistindo de OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A“, alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-, e P(O)(OR7)OR8 e em que referido alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, e heterociclo podem ter, opcionalmente, um ou mais carbonos substituídos por 0, NR7, N+R7R8A~, S, SO, SO2, S+R7A“, PR7, P(O)R7, P+R7R8A~ ou fenileno, e R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aril, arilalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, e -G-T-V-W, em que alquil, alcenil, alcinil, arilalquil, heterociclo e polialquil têm opcionalmente um ou mais carbonos substituídos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A“, PR, P+R9R10A“, P(O)R9, fenileno, carboidrato, poliol C2-C7, aminoácido, peptideo ou polipeptídeo, e G, T e V são, cada um, independentemente, uma ligação, -0-, -S-, -N(H)-, alquil substituído ou não substituído, -0-alquil, -N(H)-alquil, -C(0)N(H)-, N(H)C(0)-, -N(H)C(0)N(H)-, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, alcenilalquil substituído ou não substituído, alcinilalquil, heteroalquil substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído, carboxialquil substituído ou não substituído, carboalcoxialquil substituído ou não substituído, ou cicloalquil substituído ou não substituído, e W é heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, N+R9R11R12A~, P+R9R1°R11A-, OS(O)2OM, OU S+R9R10A-, e R9 e R10 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, arilalquil e alquilamônioalquil; R11 e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, arilalquil, alcenilalquil, alcinilalquil, heterociclo, carboxialquil, carboalcoxialquil, cicloalquil, cianoalquil, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos acima, desde que ambos R3 e R4 não podem ser OH, NH2 e SH, ou R11 e R12 em conjunto com o nitrogênio ou o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cíclico; R13, R14 e R15 podem, opcionalmente, ser substituídos com um ou mais grupos selecionados de entre o grupo que consiste de sulfoalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A“, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO2OM, SO2 NR9RI°, PO(OR16) OR17, P+R9R1OR11A-, S+R9R10A-, e C(O)OM, em que R16 e R17 são selecionados independentemente entre os substituintes que constituem R9 e M; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel cíclico; e é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, alquilamônioalquil e arilalquil; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, solvato, ou pro-fármaco destes.
[0122] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula II é um composto em que q é 1; n é 2; Rz é N (CH3) 2; R7 e R8 são independentemente H; R1 e R9 é, independentemente, alquil C1-C4; R3 é H, e R4 é OH; R5 é H, e R6 é aril substituído com um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, halogênio, oxo, R15, OR13, OR13, R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, N02, CO2R13, CN, OM, SO2OM, S02 NR13R14, C(O)NR13R14, C (0) OM, CR73, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A“ e N+R9RHRi2A-. em que A~ é um ânion farmaceuticamente aceitável e M é um cátion farmaceuticamente aceitável, os referidos alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil e heterociclo podem ainda ser substituídos com um ou mais grupos substituintes selecionados de entre o grupo consistindo de OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A“, alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-, e P(O)(OR7)OR8 e em que referido alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil e heterociclo podem ter, opcionalmente, um ou mais carbonos substituídos por 0, NR7, N+R7RδA", S, SO, S02, S+R7A“, PR7, P(O)R7, P+R7R8A“, OU fenileno, e R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aril, arilalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, e -G-T-V-W, em que alquil, alcenil, alcinil, arilalquil, heterociclo e polialquil têm opcionalmente um ou mais carbonos substituídos por 0, NR9, N+R9R10A“, S, SO, SO2, S+R9A~, PR, P+R9R10A~, P(O)R9, fenileno, carboidrato, poliol C2-C7, aminoácido, peptideo ou polipeptideo, e G, T e V são, cada um, independentemente, uma ligação, -0-, -S-, -N(H)-, alquil substituído ou não substituído, -0-alquil, -N(H)-alquil, -C(0)N(H)-, N(H)C(0)-, -N(H)C(0)N(H)-, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, alcenilalquil substituído ou não substituído, alcinilalquil, heteroalquil substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído, carboxialquil substituído ou não substituído, carboalcoxialquil substituído ou não substituído, ou cicloalquil substituído ou não substituído, e W representa um heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, heteroarilalquil quaternário, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(O)2OM, OU S+R9R10A-, e R9 e R10 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acil, heterociclo, amônioalquil, arilalquil e alquilamônioalquil; R11 e R19 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, arilalquil, alcenilalquil, alcinilalquil, heterociclo, carboxialquil, carboalcoxialquil, cicloalquil, cianoalquil, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos acima, desde que ambos R3 e R4 não podem ser OH, NH2, e SH, ou R11 e R12 em conjunto com o nitrogênio ou o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclico; R13, R14 e R15 podem, opcionalmente, ser substituídos com um ou mais grupos selecionados de entre o grupo consistindo de sulfoalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, NR9R10, N+R9R14R12A_, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17, P+R9R10R11A“, S+R9R10A- e 0(0) OM, em que R16 e R17 são selecionados independentemente entre os substituintes que constituem R9 e M; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel cíclico; e é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acilo, heterociclo, amônioalquil, alquilamônioalquil e arilalquil; ou um seu sal, solvato, ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.
[0123] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de H, aril, heterociclo, heterociclo quaternário e heteroaril quaternário em que aril, heteroaril, heterociclo quaternário e heteroaril quaternário são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, halogênio, oxo, OR13, OR13, R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14 R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(0)0M, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A“, P(OR13)OR14, S+R13R14A~, N+R9R11R12A“ e -Lz-Kz.
[0124] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R5 ou R6 é -Ar-(Rv)t t é um número inteiro de 0 a 5; Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, tiofenil, piridil, piperazinil, piperonil, pirrolil, naftil, furanil, antracenil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, pirimidinil, tiazolil, triazolil, isotiazolil, indolil, benzoimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil e; e um ou mais Ry são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, halogênio, oxo, OR13, OR13, R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2MO, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A“, P(OR13)OR14, S+R13R14A’, N+R9RnR12A- e - L--K-; em que referido alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, e heterociclo podem ainda ser substituídos com um ou mais grupos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SOsR13, NR13 OR14, NR13NR14 R15, NO2, CO2R13, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A“, alquil, alcenil, alcinil, aril, cicloalquil, heterociclo, arilalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, P(O)R7R8, P+R7R8A-, e P (O) (OR7) OR8, e ou fenileno; em que referido alquil, alcenil, alcinil, polialquil, poliéter, aril, haloalquil, cicloalquil, e heterociclo podem ter, opcionalmente, um ou mais carbonos substituídos por 0, NR7, N+R7R8, A“, S, SO, S02, S+R7A“, PR7, P(O)R7, P+R7R8A“, OUfenileno.
[0125] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R5 ou R6 é
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[0126] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que n é 1 ou 2. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R1 e R2 são independentemente H ou alquil C1-7. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que cada alquil C1-7 é, independentemente, etil, n-propil, n-butil ou isobutil. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R3 e R4 são independentemente, H ou OR9. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R9 é H.
[0127] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que um ou mais de R;:está na posição 7-, 8-, ou 9-, do anel de benzeno de Fórmula geral II. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que R?: está na posição 7- do anel de benzeno de Fórmula geral II. Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que um ou mais de Rx são independentemente selecionados a partir de OR13e NR13R14.
[0128] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é um composto em que: q é 1 ou 2; n é 2 ; R1 e R2 são cada um alquil; R é hidroxi; R4 e R6 s hidrogênio; R5 tem a fórmula
Figure img0010
em que t é um número inteiro de 0 a 5; um ou mais Rv são OR13ou OR13R14; R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil, alcenil, alcinil, polialquil, aril, arilalquil, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, e heteroarilalquil quaternário; em que referidos alquil, alcenil, alcinil, arilalquil, heterociclo e polialquil têm opcionalmente um ou mais carbonos substituídos por O, NR9, N+R9R10A~, S, SO, SO2, S+R9A“, PR9, P+R9R10A“, P(O)R9, fenileno, carboidrato, aminoácido, peptideo ou polipeptideo; R13 e R14, podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de sulfoalquil, heterociclo quaternário, heteroaril quaternário, OR9, NR9R10, N+R9R1]-R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN, halogênio, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17, P+R9R10R11A“, S+R9R10A“ e 0 (O) OM, em que A é um ânion farmaceuticamente aceitável e M é um cátion farmaceuticamente aceitável, R9e R10são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, aril, acilo, heterociclo, amônioalquil, arilalquil e alquilamônioalquil; R11e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil, alcenil, alcinil, aril, arilalquil, alcenilalquil, alcinilalquil, heterociclo, carboxialquil, carboalcóxi alquil, cicloalquil, cianoalquil, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halogênio, oxo e CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos acima, desde que ambos R3 e R4 não podem ser OH, NH2 e SH, ou R11e R12 em conjunto com o nitrogênio ou o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclico; e R16 e R17 são selecionados independentemente a partir dos substituintes que constituem R9 e M; R7 e R8 são hidrogênio; e um ou mais de R;: são selecionados independentemente a partir de o grupo que consiste de alcoxi, alquilamino e dialquilamono e -W-R31, em que W é 0 ou NH e R31 é selecionado a partir de
Figure img0011
ou um seu sal, solvato, ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.
[0129] Em algumas formas de realização dos métodos, o composto de Fórmula II é:
Figure img0012
[0130] Em algumas formas de realização dos métodos o composto de Fórmula II é:
Figure img0013
[0131] Em certas formas de realização, ASBTIs adequados para os métodos aqui descritos são análogos não- sistêmicos do Composto 100C. Certos compostos aqui fornecidos são análogos do Composto 100C modificados ou substituídos para compreender um grupo carregado. Em formas de realização especificas, os análogos do Composto 100C são modificados ou substituídos com um grupo carregado que é um grupo amónio (por exemplo, um grupo amónio ciclico ar aciclico). Em certas formas de realização, o grupo amónio é um grupo amónio não prótico, que contém um átomo de nitrogênio quaternário.
[0132] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula II é:
Figure img0014
[0133] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula II é 1-[[5-[ [3-[ (3S, 4R,5R)-3-butil-7- (dimetilamino)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l, 1- dióxido-l-benzotiepin-5-il]fenil]amino]-5-oxopentil]amino]- 1-desoxi-D-glucitol ou SA HMR1741 (a.k.a. Bari-1741).
[0134] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula II é:
Figure img0015
[0135] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula II é etanolato de potássio((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benziloxi-6-{3-[3-((3S,4R,5R)- 3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-l,l-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo[b]tienpin-5-il)-fenil]-ureido}-3,5-di- hidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil)sulfato, hidrato ou SAR548304B (a.k.a. SAR-548304).
[0136] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um composto de Fórmula III:
Figure img0016
em que: cada R1, R2 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; ou R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído com R8; cada R3, R4 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil- heterocicloalquil substituído ou não substituído ou -L-K; R5 representa H, hidroxi, alquil, alcoxi, C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil- heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil- heterocicloalquil substituído ou não substituído, Cada R6, R7 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação; cada X é, independentemente, NH, S, ou O; cada Y é, independentemente, NH, S ou O; R8 é alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil- heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil- heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; L é An, em que cada A é, independentemente, NR1, S(O)m, O, C(=X)Y, Y(C=X), alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterocicloalquil substituído ou não substituído; em que cada m é, independentemente, 0-2; n é 0 - 7; K é um radical que impede a absorção sistêmica; desde que, pelo menos, um de R1, R2, R2 ou R4 seja -L-K; ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.
[0137] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula III, R1 e R3 são -L-K. Em algumas formas de realização, R1, R2 e R3 são -L-K.
[0138] Em algumas formas de realização, pelo menos, um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é H. Em certas formas de realização, R5, R6 e R7 são H e R1, R2, R3 e R4 são alquil, aril, alquil-aril ou heteroalquil. Em algumas formas de realização, R1 e R2 são H. Em algumas formas de realização, R1, R2, R2, R6 e R7 são H. Em algumas formas de realização, R6 e R7 juntos formam uma ligação. Em certas formas de realização, R5, R6 e R7 são H, alquil ou O-alquil.
[0139] Em algumas formas de realização, R1 e R3 são -L-K. Em algumas formas de realização, R1, R2 e R3 são - L-K. Em algumas formas de realização, R3 e R4 são -L-K. Em algumas formas de realização, R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3- 8 membros e o anel é substituído com -L-K. Em algumas formas de realização, R1 ou R2 ou R3 ou R4 são aril, opcionalmente substituído com -L-K. Em algumas formas de realização, R1 ou R2 ou R2 ou R4 são alquil opcionalmente substituídos com -L-K. Em algumas formas de realização, R1 ou R- ou RJ ou R4 são alquil-aril opcionalmente substituído com -L-K. Em algumas formas de realização, R1 ou R2 ou R2 ou R4 são heteroalquil opcionalmente substituído com -L-K.
[0140] Em algumas formas de realização, L é um alquil C1-C7. Em algumas formas de realização, L é heteroalquil. Em certas formas de realização, L é alquilaril C1-C7. Em algumas formas de realização, L é alquil Ci- C7-aril-alquil C1-C7.
[0141] Em certas formas de realização, K é urn grupo carregado não prótico. Em algumas formas de realização especificas, cada K é um grupo amónio. Em algumas formas de realização, cada K é um grupo amónio não- prótico ciclico. Em algumas formas de realização, cada K é um grupo amónio aciclico não prótico.
[0142] Em certas formas de realização, cada K é um grupo amónio não-prótico ciclico de estrutura:
Figure img0017
[0143] Em certas formas de realização, K é um grupo amónio não-prótico aciclico de estrutura:
Figure img0018
em que p, q, R9, R10 e Z são como definidos acima. Em certas formas de realização, p é 1. Em outras formas de realização, p é 2. Em outras formas de realização, p é 3. Em algumas formas de realização, q é 0. Em outras formas de realização, q é 1. Em algumas outras formas de realização, q é 2 .
[0144] Os compostos ainda compreendem 1, 2, 3 ou 4 contra-ions aniônicos, selecionados a partir de Cl', Br', I-, R11SO3“, (SO3--R11-SO3') , R11CO2-, (CO2'-Rn-CO2-) , (R11) 2 (P=O) 0“ e (R11) (P=O)O22-, em que R11é como definido acima. Em algumas formas de realização, o contra-ion é Cl-, Br-, I-, CH2CO2-, CH3SO3-, ou CeHsSOs- ou CO2-- (CH2) 2-CO2-. Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula III tem um grupo K e um contra-ion. Em outras formas de realização, o composto de Fórmula III tem um grupo K, e duas moléculas do composto de Fórmula III têm um contra-ion. Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula III tem dois grupos K e dois contra-íons. Em algumas outras formas de realização, o composto de Fórmula III tem um grupo K, compreendendo dois grupos amónio e dois contra-ions.
[0145] Também aqui descritos são compostos com a Fórmula IIIA:
Figure img0019
em que: cada R1, R2é, independentemente, H, alquil substituído ou não substituído, ou -L-K; ou R1e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído com R8; e R3, R4, R8, L e K são como definidos acima.
[0146] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula III, L é An, em que cada A é alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, e n é 0-7. Em certas formas de realização especificas do composto de Fórmula III, R1é H. Em algumas formas de realização da Fórmula III, R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído com -L-K.
[0147] São também aqui descritos compostos que têm a Fórmula IIIB:
Figure img0020
em que: cada R3, R4 é, independentemente, H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído, ou -L-K; e R1, R2, L e K são como definidos acima.
[0148] Em certas formas de realização da Fórmula IIIB, R3 é H. Em certas formas de realização, R3 e R4são cada um -L-K. Em algumas formas de realização, R3é H e R4é um alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído contendo um ou dois grupos -L-K.
[0149] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um composto de fórmula geral IIIC
Figure img0021
em que: cada R1, R2 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C (=X) YR8,-YC (=X) R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterociclo-alquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; ou R1 e R2, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído com R8; cada R3, R4 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído ou -L-K; R5 é H, hidroxi, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil- cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído, cada R6, R7 é, independentemente, H, hidroxila, alquil, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquilaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil-heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil-heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação; cada X é, independentemente, NH, S ou O; cada Y é, independentemente, NH, S ou O; R8 é alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, alquil-aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, alquil- heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, alquil- heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou -L-K; L é An, em que cada A é, independentemente, NR1, S(0)m, O, C(=X)Y, Y(C=X), alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído; em que cada m é independentemente 0-2; n é 0 - 7; K é um radical que impede a absorção sistêmica; ou um seu farmaceuticamente aceitável destes.
[0150] Em algumas formas de realização específicas das Fórmulas I, II ou III, K é selecionado a partir de:
Figure img0022
[0151] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um compost de Fórmula IV:
Figure img0023
Em que: R1 é um grupo alquil Ci-e de cadeia linear; R2 é um grupo alquil Ci-e de cadeia linear; R3 é hidrogênio ou um grupo OR11em que R11 é hidrogênio, alquil Ci-6 opcionalmente substituído ou um grupo alquilcarbonil Ci-ç; R4 é piridil ou fenil opcionalmente substituído; R5, R6 e R8 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de: hidrogênio, halogênio, ciano, R15-acetileto, OR15, alquil Ci-eopcionalmente substituído, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O) (OR15) 2, OCOR15, OCF3, OCN, SON, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2) PCO2R15, (CH2) PNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O (CH2CH2O) nR15, O (CH2) PSO3R15, O (CH2)PNR12R13 e O (CH2) PN+R12R13R14em que p é um número inteiro de 1-4, n é um número inteiro de 0-3 e R12, R13, R14 e R15são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e alquil Ci-ç opcionalmente substituído, R7 é um grupo da formula
Figure img0024
em que os grupos hidroxila podem ser substituídos por acetil, benzil, ou (Ci-Cg)-alquil-R17, em que o grupo alquil pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxila; R16 é -COOH, -CH2-OH, -CH2-O-Acetil, -COOMe ou COOEt; R17 é H, -OH, -NH2, -COOH ou COOR18; R18é (Ci-Cg-alquil ou -NH- (C1-C4) -alquil; X é -NH- ou -O-; e R9 e R10são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio ou alquil C1-C6; e os seus sais.
[0152] Em algumas formas de realização, um composto de fórmula geral IV tem a estrutura da Fórmula IV ou Fórmula IVB:
Figure img0025
[0153] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula geral IV tem a estrutura da Fórmula IVC:
Figure img0026
[0154] Em algumas formas de realização da Fórmula IV, X é O e R7é selecionado a partir de
Figure img0027
[0155] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula IV é:
Figure img0028
[0156] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um composto de Fórmula V:
Figure img0029
Em que: Rvé selecionado a partir de hidrogênio ou alquil Ci-6; Um de R1 e R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquil Ci-6 e o outro é selecionado a partir de alquil Ci-e; Rx e Rv são selecionados de forma independente a partir de hidrogênio, hidroxi, amino, mercapto, alquil Ci-6, alcoxi Ci-6, N-(alquil Ci-e) amino, N,N-(alquil Ci-oHamino, alquil Ci-6-S (O) a em que a é de 0 a 2 ; Rz é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil Ci-6, alcenil Co-e, alcinil C2-6, alcoxi Ci-e, alcanoil C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil Ci-e) amino, N,N-(alquil Ci-e) 2 amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil Ci-e) carbamoil, N,N- (alquil C1-6) 2carbamoil, alquil Ci-e S (O) a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil Ci-e, N- (Ci-e-alquil)-sulfamoil e N,N- ( alquil Ci-e) 2-sulfamoil; n é 0 - 5 ; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (VA) :
Figure img0030
R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil Ci-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, alcoxi Ci-e, alcanoil C1-6, alcanoiloxil Ci-e, N-(Ci-e alquil) amino, N,N- (C1-6 alquil) 2amino, alcanoilamino Ci-e, N-(Ci-e alquil) carbamoil, N, N-(alquil Ci-6) 2carbamoil, Ci-e alquil S (0) a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil Ci-s, N-(Ci-e alquil) sulfamoil e N,N-(alquil Ci-e) 2sulfamoil; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R17; X é -0-, - N(Ra)-, -S(O)b- ou -CH(Ra)-; em que Ra é hidrogênio ou alquil Ci-e e b é 0-2; o anel A é aril ou heteroaril; em que o Anel A é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R18; R7 é hidrogênio, alquil Ci-e, carbociclil ou heterociclilo; em que R7é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R19; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R20; R8 é hidrogênio ou Ci-6-alquil; R9 é hidrogênio ou Ci-e-alquil; R10 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, alquil Ci-io, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcoxi Ci-10, alcanoil Ci-10, alcanoiloxi Ci-10, N-(alquil-Ci-10) amino, N,N- (Ci-10-alquil) 2amino, N, N, N-(alquil Ci-10) samônio, alcanoilamino Ci-10, N-(alquil Ci-10) carbamoil, N N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil C1-10-S (0) a em que a é de 0 a 2, N- (alquil Ci-10) sulfamoil, N,N(alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N- (alquil Ci-10) sulfamoilamino, N,N-(alquil Ci- 10) 2sulfamoi 1 amino, Ci-10 alcoxicarbonilamino, carbociclil, carbocyclil alquil Ci-10, heterociclil, heterociclil alquil Ci-10, carbociclil (alquil Ci-ioeno) P-R21- (alquil Ci-ioeno)q- ou heterociclil-(alquil Ci-ioeno) r-R22- (alquil Ci-ioeno)s-; em que R10 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R23; e em que se o referido heterociclil contem um grupo-NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R24; ou R10 representa um grupo de fórmula (VB):
Figure img0031
em que: R11 é hidrogênio ou Ci-e-alquil; R12 e R13 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, carbamoil, sulfamoilo, alquil Ci-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcanoil Ci-10, N- (alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-iu-S (0) a em que a é de 0 a 2, N-(alquil Ci-10) sulfamoil, N N-(alquil Ci- io) 2-sulfamoil, N-(alquil Ci-io) sulfamoilamino, N,N-(alquil Ci-io) jsulfamoilamino, carbociclil ou heterociclil; em que R14θ R13podem ser opcionalmente substituídos independentemente no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R25; e em que se o referido heterociclil contem um grupo -NH-, o nitrogênio pode ser ainda, opcionalmente, substituído por um grupo selecionado a partir de R26; R14 sub selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, carbamoil, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, alquil Ci-io, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcanoil Ci-10, N- (alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-in-S(O) a em que a é de 0 a 2, N-(alquil Ci-10) sulfamoil, N, N-(alquil Ci-10) 2-sulfamoilo, N-(alquil Ci-10) sulfamoilamino, N, N-(alquil Ci-10) 2sulfamoilamino, carbociclil, carbociclil-alquil Ci-10, heterociclilo, heterociclil-alquil Ci-10, carbociclilo-(alquileno Ci-10) P-R27-(alquileno Ci-10) ciou heterociclil-(alcileno Ci-10) r-R28-(alquileno Ci-io)s-; em que R14 pode ser, opcionalmente, substituído no carbono com um ou mais substituintes selecionados a partir de R29; e em que se o referido heterociclil contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R30; ou R14 é um grupo de fórmula (VC) :
Figure img0032
R15 é hidrogênio ou alquil Ci-e; e R16é hidrogênio ou alquil Ci-e; em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos selecionados a partir de R31; ou R15 e R16 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclilo; em que o referido heterociclilo pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R37; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R38; m é de 1-3; em que os valores de R7 podem ser os mesmos ou diferentes; R17, R18, R29, R23, R35, R39, R31 e R37 sejam selecionados independentemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, alquil Ci-io, alcenil C2-10, alcinil C2- 10, alcoxi Ci-10, alcanoil Ci-10, alcanoiloxi Ci-10, N-(alquil- C1-10) amino, N, N-(C1-1 o-alquil) 2amino, N, N, N-(alquil Ci- loBamônio, alcanoilamino Ci-10, N-(alquil Ci-10) carbamoil, N N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-io-S(0)aem que a é de 0 a 2, N-(alquil Ci-10) sulfamoil, N,N(alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N-(alquil Ci-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Ci- 10) 2sulfamoi 1 amino, Ci-10 alcoxicarbonilamino, carbociclil, carbocyclil alquil Ci-io, heterociclil, heterociclil alquil Ci-10, carbociclil-(alquileno Ci-io)p-R32- (alquileno Ci-io)q- ou heterociclil-(alquileno Ci-10) r-R33- (alquileno Ci-i0)5-; em que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 e R37 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R34; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R35; R21, R22, R27, R28, R32 ou R33 são selecionados independentemente a partir de -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36 C(O)NR36-, - NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- ou - C(O)NR36-; em que R36 é selecionado de entre hidrogênio ou alquil C1-6, e x é 0-2; p, q, r e s são independentemente selecionados a partir de 0-2; R34é selecionado de entre halo, hidroxi, ciano, carbamoil, ureido, amino, nitro, carbamoil, mercapto, sulfamoil, trifluorometil, trifluorometoxil, metil, etil, metoxi, etoxi, vinil, alii, etinil, formil, acetil, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, metiltio, metilsulfinil, mesil, N-metilsulfamoil, N,N- dimetilsulfamoil, N-metilsulfamoilamino e N,N- dimetilsulfamoilamino; R30, R34, R36, R30, R35 e R33são selecionados independentemente de alquil Ci-e, alcanoil Ci-e, alquilsulfonil Ci-g, carbamoil, N-(Ci-g alquil) carbamoil, N, N-(Ci—6 alquil)carbamoil, benzil, benziloxicarbonil, benzoilo e fenilsulfonil; e em que um "heteroaril"é um anel totalmente insaturado, mono- ou biciclico que contém de 3-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio, qual heteroaril pode, salvo especificação em contrário, ser ligado a carbono ou nitrogênio; em que um "heterociclil" é um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado, um mono ou biciclico que contém de 3-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio, qual heterociclilo pode ser, salvo especificação em contrário, carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um grupo -C(0)-, e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar um óxido de S; e em que um "carbociclil" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou biciclico que contém de 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um grupo -C(0); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo ou amida formada em um grupo carboxila ou hidroxila disponível do mesmo.
[0157] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula V é 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-metiIpropi1) carbamoil]carbamoilmetoxi}-4-hidroxibenzil)-2,3,4,5- tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)- hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R))-«-[N-((S)-l-carboxi-2- metiIpropi1)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-a-[N-( (S)-1-carboxi- but11)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil] benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metilthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metilthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulphoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metilthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4- hidroxibenziljcarbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5- benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metil- tio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-l-carboxi-2-metilthioetil)carbamoil] benziljcarbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotia- diazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metilthio-8-(N- {(R)-α-[N—{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil] propil}carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-carboxi-2-metil- propil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-[N—{(R)-α-carboxi-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a_ [N_ (carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, ou um seu sal.
[0158] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula V é:
Figure img0033
[0159] Em algumas formas de realização, um ASBTI adequado para os métodos aqui descritos é um compost de Fórmula VI:
Figure img0034
em que: Rve Rw são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquil Ci-e um de R1 e R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou e o outro é selecionado a partir de alquil Cl-6 Rze R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquil Ci-e ou um de R;:e Ry é hidrogênio ou alquil Ci-e e o outro é hidroxi ou alquil Ci-e R= é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil Ci-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, N-(alquil Ci-e) amino, N,N-(CI-6 alquil) 2amino, N-(C1-6 alquil) carbamoil, N,N- (alquil Ci-e) 2carbamoil, Ci-eS(O)a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil Ci-e, N-(Ci-6 alquil) sulfamoil e N,N- (alquil Ci-e) 2-sulfamoil; n é 0 - 5; um de R4 e R5é um grupo de fórmula (VIA) :
Figure img0035
R3e R6 e o outro de R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil Ci-e, alcenil C2-6, alcinil C2-6, alcoxi C1-6 alcanoil Ci-e, alcanoiloxi Ci-e, N-(alquil Ci-e) amino, N,N- (alquil Ci-6)2amino, alcanoilamino Ci-e, N, (alquil Ci-ei carbamoil, N,N-(alquil Ci-e) 2Carbamoil, alquil Ci-e-S (0) a em que a é de 0-2, alcoxicarbonil Ci-e, N-(alquil Ci-6)- sulfamoilo e N,N- (alquil Ci-e) 2-sulfamoil; em que R3e R6 e o outro de R4 e R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R17; X é -0-, -N(Ra)-, -S(O)b- ou -CH(Ra)-; em que R um é hidrogênio ou alquil Ci-6 e b é 0 - 2; Anel A é aril ou heteroaril; em que o Anel A é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R18; R7 é hidrogênio, alquil C1-6, carbociclil ou heterociclil; em que R7 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R19; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R20; R8 é hidrogênio ou Ci-e alquil; R9 é hidrogênio ou Ci-6 alquil; R10 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, alquil Ci-io, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcanoil Ci-10, N- (alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-io-S(0)a em que a é de 0 a 2, N-(alquil Ci-10) sulfamoil, N, N-(alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N-(alquil Ci-10) sulfamoilamino, N, N-(alquil Ci-10) 2sulfamoi 1 amino, carbociclil, carbociclil- alquil Ci-10, heterociclil, heterociclil-alquil Ci-10, carbociclil-(alquileno Ci-10) P-R21-(alquileno Ci-io)q- ou heterociclil-(alcileno Ci-10) r-R22-(alquileno Ci-io)s-; em que R10 sub opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R23; e em que se referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R24; ou R10 é um grupo de formula (VIB):
Figure img0036
em que: R11 é hidrogênio ou alquil Ci-e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil Ci-io, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcoxi Ci-10, alcanoil Ci-10, alcanoiloxi Ci-10, N-(alquil Ci-10) amino, N,N-(alquil Ci-m) 2amino, alcanoilamino C1-6, N, (alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-10-S(0)a em que a é de 0-2, N-(alquil C1-10)- sulfamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N-(alquil C1-10)- sulfamoilamino, N,N-(alquil Ci-10) 2sulfamoilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R12 e R13 podem ser opcionalmente independentemente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R25; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R26; R14 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoo, hidroxiaminocarbonilo, alquil Ci-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcanoil Ci-10, N-(alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-io-S(0)aem que a é de 0 a 2, N- (alquil Ci-10) sulfamoil, N, N-(alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N- (alquil Ci-10) sulfamoilamino, N, N-(alquil Ci- 10) 2sulfamoi 1 amino, carbociclil, carbociclil-alquil Ci-10, heterociclil, heterociclil-alquil Ci-10, carbociclil- (alquileno Ci-10) P-R27- (alcileno Ci-1())q- ou heterociclil- (alquileno Ci-10) r-R28- (alquileno Ci-io)3-; em que R14 pode ser, opcionalmente, substituído no carbono com um ou mais substituintes selecionados a partir de R29; e em que se o referido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R30; ou R14 é um grupo de fórmula (VIC):
Figure img0037
R15 é hidrogênio ou alquil Ci-6; R16 é hidrogênio ou alquil Ci-6; em que R16pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos selecionados a partir de R31; n é de 1-3; em que os valores de R7 podem ser os mesmos ou diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 ou R31 são independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, amidino, alquil Ci-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, alcoxi Ci-10, alcanoil Ci-10, alcanoiloxi Ci-10, (alquil Ci-10) 3SÜÍI, N-(alquil Ci-10) amino, N,N-(alquil Ci- lohamino, N, N, N-(alquil Ci-10) samônio, alcanoilamino Ci-10, N- (alquil Ci-10) carbamoil, N,N-(alquil Ci-10) 2carbamoil, alquil Ci-io-S(0)a em que a é 0 a 2, N-(alquil Ci-10) sulfamoil, N,N- (alquil Ci-10) 2-sulfamoil, N-(alquil Ci-10) sulfamoilamino, N,N-(alquil Ci-10) 2-sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Ci-10, carbociclil, carbociclilalquil Ci-10, heterociclilo, heterociclilalquil-alquil Ci-10, carbociclil- (alquileno Ci- 10) p-R32-(alquieno Ci-io)q- ou heterociclil-(alquileno Ci-io)r- R33-(alquileno Ci-io)s_; em que R17, R18, R19, R23, R25, R29 ou R31 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos no carbono por? um ou mais o θm quo so o r?ofor?ido heterociclilo contem um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de R35; R21, R22, R27, R28, R32 ou R33 são selecionados independentemente a partir de -O-, - NR36-, -S(O)x-, - NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- ou - C(O)NR36-; em que R36 é selecionado a patir de hidrogênio ou alquil C1-6, e x é 0-2; p, q, r e s são independentemente selecionados a partir de 0-2; R34 é selecionado a patir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoil, mercapto, sulfamoil, trifluorometil, trifluorometoxil, metil, etil, metoxi, etoxi, vinil, alil, etinil, formil, acetil, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, metiltio, metil- sulfinil, mesil, N-metilsulfamoil, N,N-dimetil-sulfamoil, N-metilsulfamoilamino e N,N-dimetilsulfamoilamino; R30, R24, R26, R3& ou R35 são independentemente selecionados a partir de alquil Ci-e, alcanoil Ci-e, alquilsulfonil Ci-e, Ci-e alcoxicarbonil, carbamoil, N-(Ci-e alquil) carbamoil, N,N-(alquil Ci-e) carbamoil, benzil, benziloxicarbonil, benzoil e fenilsulfonil; ou um sal, solvato ou solvato de tal sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo formado em um carboxila ou hidroxila disponíveis da mesma, ou uma amida hidrolisável in vivo, formada em uma carboxila disponível destes.
[0160] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula VI tem a estrutura da Fórmula VID:
Figure img0038
em que: R1 e R2são independentemente selecionados a partir de alquil Ci-6; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (VIE):
Figure img0039
R3 e R6e o outro de R4 e R5são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil C1-4, alcenil C2-4, alcinil C2-4, alcoxi C1-4, alcanoil C1-4, N-(alquil C1-4) amino, N,N-(alquil Ci-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquil C1-4) carbamoil, N,N-(alquil C1-4) 2 carbamoil, alquil Ci-4-S(O)a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil C1-4, N- (alquil C1-4) sulfamoil e N,N-(alquil C1-4) 2-sulfamoil; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; R7 é carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (O) (ORa) (ORb) , P (O) (OH) (ORa) , -P (O) (OH) (Ra) ou P(O) (ORa) (Rb) , em que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de alquil Ci-6; ou R7é um grupo de fórmula (VIF) :
Figure img0040
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquil Ci-4 ou um grupo ciclico saturado, ou R8e R9 em conjunto formam alquileno C2-6; em que R8 e R9, ou R8e R9 em conjunto, podem ser opcionalmente independentemente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R15; e em que se o referido grupo ciclico saturado contém um radical -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20; R10 é hidrogênio ou alquil C1-4; em que R10 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R24; R11 é hidrogênio, alquil C1-4, carbociclil ou heterociclil; em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R16; e em que se o referido heterociclilo possuir um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R'1; R12 é hidrogênio ou alquil C1-4, carbociclil ou heterociclil; em que R12 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados a partir de R17; e em que se o referido heterociclilo possuir um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R22; R12 é carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P(0) (0Rc) (0Rd), -P (0) (OH) (0Rc) , -P (0) (OH) (Rc) , ou P(0) (0R-) (Rd) em que R(~ e Rd são independentemente selecionados a partir de alquil Ci-g; m é de 1-3; em que os valores de R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes; n é de 1-3; em que os valores de R11 podem ser iguais ou diferentes; p é de 1-3; em que os valores de R12 podem ser iguais ou diferentes; R14 e R16 são selecionados independentemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil C1-4, alcenil C2-4, alcinil C2-4, alcoxi C1-4, alcanoil C1-4, alcanoiloxi C1-4, N- (alquil C1-4) amino, N,N-(alquil Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci- 4, N-(alquil C1-4) carbamoil, N,N-(alquil C1-4) 2carbamoil, alquil C1-4-S (0) a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil C1-4, N-(alquil C1-4) sulfamoil e N,N-(alquil C1-4) 2-sulfamoil; em que R14 e R16 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R18; R15 e R17 são selecionados independentemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil C1-4, alcenil C2-4, alcinil C2-4, alcoxi C1-4, alcanoil C1-4, alcanoiloxi C1-4, N- (alquil C1-4) amino, N,N-(alquil Ci-4)2amino, alcanoilamino Ci- 4, N-(alquil C1-4) carbamoil, N,N-(alquil C1-4) 2carbamoil, alquil C1-4-S (0) a em que a 0 a 2, alcoxicarbonil C1-4, N- (alquil C1-4) sulfamoil e N,N-(alquil C1-4) 2-sulfamoil, carbociclil, heterociclil, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P (0) (OH) (ORθ) , -P (0) (OH) (Rθ) ou P (0) (0Re) (Rf) , em que Re e Rf são selecionados independentemente a partir de alquil Ci-6, em que R15 e R17 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R19; e em que se o referido heterociclilo possuir um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R23; R16, R19 e R25 são selecionados independentemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoil, ureido-amino nitro, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, trifluorometil, trifluorometoxil, metil, etil, metoxi, etoxi, vinilo, alil, etinil, metoxicarbonil, formil, acetil, formamido, acetilamino, acetoxil, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, metiltio, metil- sulfinil, mesil, N-metilsulfamoil e N,N-dimetilsulfamoil; R20, R21, R22, R2' e R26 são independentemente alquil Ci-4, alcanoil C1-4, alquilsulfonil C1-4, sulfamoil, N- (alquil C1-4) sulfamoil, N,N-(alquil C1-4) 2-sulfamoil, alcoxicarbonil C1-4, carbamoil, N-(alquil C1-4) carbamoil, N,N-(alquil C1-4) 2-carbamoil, benzil, fenetil, benzoil, fenilsulfonil ou fenil; R24 é selecionado a patir de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, alquil C1-4, alcenil C2-4, alcinil C2-4, alcoxi C1-4, alcanoil C1-4, alcanoiloxil C1-4, N-(alquil C1-4) amino, N,N-(alquil Ci- 4>2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4) carbamoil, N,N- (alquil C1-4) 2carbamoil, alquil Ci-4-S(O)a em que a é de 0 a 2, alcoxicarbonil C1-4, N-(alquil C1-4) sulfamoil e N,N- (alquil C1-4)2-sulfamoil, carbociclil, heterociclil; em que R24 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25; e em que se o referido heterociclilo possuir um grupo -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R26; em que qualquer grupo ciclico saturado é um anel mono ou biciclico, totalmente ou parcialmente saturado que contém de 3-12 átomos dos quais 0-4 átomos são selecionados a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser de carbono ou nitrogênio ligado; em que qualquer um heterociclico é um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono- ou biciclico que contém de 3-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- grupo pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- ou um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os óxidos de S; e em que qualquer carbociclil é um anel de carbono mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém de 3-12 átomos, em que um grupo - CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0161] Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula IV é 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-l'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil] metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzo- tiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepina; 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l'-fenil- [N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxietil) carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro-l, 5- benzotiazepina; ou um seu sal.
[0162] Em algumas formas de realização, qualquer composto aqui descrito é conjugado de forma covalente com um ácido biliar utilizando qualquer método adequado. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos estão ligados de forma covalente a uma ciclodextrina ou um polímero biodegradável (por exemplo, um polissacarideo).
[0163] Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos são absorvidos não sistemicamente. Além disso, são aqui fornecidos compostos que inibem a reciclagem de sal biliar no trato gastrointestinal de um individuo. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos, não podem ser transportados a partir do lúmen do intestino e/ou não interagem com ASBT. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos, não afetam, ou minimamente afetam, a digestão e/ou absorção de gordura. Em certas formas de realização, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto aqui descrito não resulta em perturbações gastrointestinais ou acidose láctica em um individuo. Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos são administrados por via oral. Em algumas formas de realização, um ASBTI é liberado no ileo terminal. Um ASBTI compatível com os métodos aqui descritos pode ser um inibidor direto, um inibidor alostérico, ou um inibidor parcial do transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio.
[0164] Em certas formas de realização, os compostos que inibem o ASBT ou quaisquer transportadores dos ácidos biliares recuperativos são compostos que são descritos em EP1810689, Patentes dos EUA 6.458.851, 7.413.536, 7.514.421, Publicação de Pedido dos EUA Nos 2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428, 2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892, 2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598, 2008/0255202, 2008/0261990, WO 2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913, WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713, WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862, WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590, WO2008/033431, WO2008/033464, WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534, WO2008/039829, WO2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505 e WO2008/130616; os compostos aqui descritos que inibem o transporte de ácido biliar recuperativo são aqui incorporados por referência.
[0165] Em certas formas de realização, os compostos que inibem ASBT ou quaisquer transportadores de ácidos biliares recuperativos são compostos descritos em WO93/16055, W094/18183, W094/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, W097/33882, W098/38182, W099/35135, WO98/40375, WO99/64409, WO99/64410, WO00/01687, WOOO/47568, WOOO/61568, DE 19825804, WOOO/38725, WOOO/38726, WOOO/38727 (incluindo aqueles compostos com uma estrutura de 1,1-dióxido de 1,2,3,4,5-tetrahidro-benzotiepina), WOOO/38728, WOOl/66533, W002/50051, EP0864582 (por exemplo, (3R,5R)-3-butil-3-etil- 1,l-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8- il), ácido β-D-glicopiranosidurδnico, WO94/24087, WO98/07749, W098/56757, W099/32478, W099/35135, WOOO/20392, WOOO/20393, WO00/20410, WO00/20437, W001/34570, WOOO/35889, WOOl/68637, W001/68096, WO02/08211, W003/020710, WO03/022825, W003/022830, WO03/0222861, JP10072371, Patentes dos EUA NA 5.910.494; 5.723.458; 5.817.652; 5.663.165; 5.998.400; 6.465.451, 5.994.391; 6.107.494; 6.387.924; 6.784.201; 6.875.877; 6.740.663; 6.852.753; 5.070.103, 6.114.322, 6.020.330, 7.179.792, EP251315, EP417725, EP489-423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595, EP869121, EP1070703, W004/005247, os compostos divulgados como tendo atividade IBAT em Drugs of the Future (Fármacos do Futuro), 24, 425-430(1999), Journal of Medicinal Chemistry (Revista de Quimica Medicinal), 48, 5837-5852, (2005) e Current Medicinal Chemistry (Quimica Medicinal Atual), 13, 997-1016, (2006); os compostos divulgados nestes que inibem o transporte de ácido biliar recuperative são aqui incorporadas por referência.
[0166] Em algumas formas de realização, os compostos que inibem ASBT ou qualquer transportador de ácidos biliares recuperativos são benzotiepinas, benzotiazepinas (incluindo 1,2-benzotiazepinas; 1,4- benzotiazepinas, 1,5-benzotiazepinas, e/ou 1,2,5- benzotiadiazepinas). Em algumas formas de realização, os compostos que inibem o ASBT ou qualquer transportador de ácidos biliares recuperativos incluem, mas não estão limitados a, S-8921 (descrito na EP597107, WO 93/08155), 264W94 (GSK), divulgado no documento WO 96/05188; SC-435 (sal de metanossulfonato de 1-[4-[4-[ (4R,5R)-3,3-dibutil-7- (dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l,1-dioxido-l- benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]-4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano), SC-635 (Searle); 2164U90 (1,1-dióxido de 3-butil- 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina); BARI-1741 (Aventis SA), AZD 7508 (Astra Zeneca); barixibat (11-(D-gliconamido)-N-{2 — [(1S,2R,3S)-3-hidroxi-3-fenil-2- (2-piridil)-1-(2-piridilamino)propil] fenilJundecanamida) ou similar, ou suas combinações. Em algumas formas de realização, urn ASBTI é:
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[0167] Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos têm um ou mais centros quirais. Como tal, todos os estereoisômeros são aqui previstos. Em várias formas de realização, os compostos aqui descritos estão presentes em formas oticamente ativas ou racêmicas. É para ser entendido que os compostos da presente invenção englobam formas racêmicas, oticamente ativas, regioisoméricas e estereoisoméricas, ou suas combinações, que possuem as propriedades terapêuticas úteis aqui descritas. A preparação das formas oticamente ativas é alcançada de qualquer maneira apropriada, incluindo por meio de exemplo não limitativo, por resolução da forma racêmica pelas técnicas de recristalização, por sintese a partir de materiais de partida oticamente ativos, por sintese quiral, ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral. Em algumas formas de realização, as misturas de um ou mais isômeros é utilizada como o composto terapêutico aqui descrito. Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros quirais. Estes compostos são preparados por qualquer meio, incluindo a sintese e/ou separação de uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros enantiosseletiva. A resolução de compostos e seus isômeros é alcançada por quaisquer meios, inclusive, a titulo de exemplo não limitativo, processos químicos, processos enzimáticos, cristalização fracionada, destilação, cromatografia, e similares.
[0168] Os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados possuindo diferentes substituintes são sintetizados utilizando técnicas e materiais aqui descritos e tal como descrito, por exemplo, em Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementares (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1 -40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), Março, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4r Ed., (Wiley 1992).; Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4r Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001), e Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3â Ed., (Wiley 1999) (todos os quais são incorporadas por referência para tal divulgação) . Os métodos gerais para a preparação do composto tal como aqui descrito são modificados através da utilização de reagentes e de condições adequadas, para a introdução dos diversos radicais encontrados nas fórmulas como aqui fornecidas. Como um guia são utilizados os seguintes métodos de sintese.
Formação de Ligações covalentes por reação de um eletrófilo com um nucleófilo
[0169] Os compostos aqui descritos são modificados utilizando vários eletrófilos e/ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou substituintes. A Tabela A, intitulada "Exemplos de Ligações covalentes e os seus precursores", lista exemplos não limitativos selecionados de ligações covalentes e grupos funcionais precursores que produzem as ligações covalentes. A Tabela A é utilizada como orientação para a variedade de combinações de eletrófilos e nucleófilos disponíveis que fornecem ligações covalentes. Os grupos funcionais precursores são mostrados como grupos eletrofilicos e grupos nucleofilicos. Tabela A: Exemplos de Ligações covalentes e os seus precursors
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Utilização de grupos de proteção
[0170] Nas reações descritas, é necessário proteger grupos reativos funcionais, por exemplo hidroxi, amino, imino, tio ou carboxila, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são utilizados para bloquear algumas ou todas as unidades reativas e impedir que esses grupos participem em reações quimicas, até o grupo protetor ser removido. Em algumas formas de realização, é contemplado que cada grupo protetor seja removido por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente dispares cumprem a exigência de remoção diferencial.
[0171] Em algumas formas de realização, os grupos de proteção são removidos por ácido, base, condições de redução (tal como, por exemplo, hidrogenólise), e/ou condições oxidantes. Grupos tais como tritilo, dimetoxitritilo, acetal e t-butildimetilsililo são ácidos lábeis e são utilizados para proteger as unidades reativas carboxila e hidroxila na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, os quais são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, os quais são de bases lábeis. Os grupos reativos ácido carboxilico e hidroxila são bloqueados com grupos lábeis básicos, tais como, mas não limitados a, metil, etil e acetil na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis ácidos, tais como t-butil- carbamato, ou com carbamatos que são ambos ácido e base estável mas hidroliticamente removíveis.
[0172] Em algumas formas de realização, os grupos reativos ácido carboxilico e hidroxila são bloqueados com grupos de proteção removíveis hidroliticamente tais como o grupo benzil, enquanto os grupos amina capazes de ligações de hidrogênio com os ácidos são bloqueados com grupos lábeis básicps, tais como Fmoc. As porçoes reativas de ácido carboxílico são protegidas por conversão para compostos de éster simples como aqui exemplificado, que incluem a conversão de alquil ésteres, ou são bloqueados com grupos de proteção removíveis oxidativamente tal como o 2,4-dimetoxibenzil, enquanto os grupos amino coexistentes são bloqueados com carbamatos sililicos lábeis de fluoreto.
[0173] Os grupos de bloqueio Alil são úteis na presença de grupos de proteção de base e de ácido, uma vez que os primeiros são estáveis e são subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico alil bloqueado é desprotegido com uma reação catalisada por Pd° na presença de grupos de proteção ácido carbamato de t-butila lábil ácido ou amina acetato lábil básica. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina na qual um composto ou intermediário é ligado. Enquanto o resíduo está ligado à resina, o grupo funcional é bloqueado e não reage. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
[0174] grupos de proteção/bloqueio tipicamente são selecionados a partir de:
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[0175] Os outros grupos de proteção, além de uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção, são descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3â ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Tieme Verlag, Nova Iorque, NY, 1994, que são aqui incorporadas como referência para tal divulgação.
[0176] Em algumas formas de realização, os ASBTIs aqui descritos são sintetizados tal como descrito em, por exemplo, WO 96/05188, Patente dos EUA N°s 5.994.391; 7238684; 6906058; 6020330; e 6114322. Em algumas formas de realização, os ASBTIs aqui descritos são sintetizados a partir de compostos que estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou que são preparados utilizando os procedimentos aqui descritos. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 1: Esquema 1:
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[0177] Em certas formas de realização, a síntese começa com uma reação de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano com o 4-iodo-l-clorobutano para fornecer um compost com a estrutura 1-1. Esses compostos são preparados de qualquer forma adequada, por exemplo, como estabelecido em Tremont, SJ et. al., J. Med. Chem. 2005, 48, 5837-5852. 0 composto com a estrutura 1-1 é então submetido a uma reação com fenetilamina para se obter um composto de estrutura 1- II. O composto de estrutura l-II é então deixado reagir com dicianodiamida para fornecer um composto de Fórmula I.
[0178] Em algumas formas de realização, um primeiro composto de Fórmula III é submetido a uma reação adicional para fornecer um segundo composto de Fórmula III, como mostrado no Esquema 2 abaixo. Esquema 2:
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[0179] Um primeiro composto de Fórmula III, 1- IA, é alquilado com iodometano para fornecer um segundo composto de Fórmula III, 1-IB. A alquilação de 1-IB com um composto de estrutura 2-II fornece um novo composto de Fórmula III, IC. Em uma forma de realização alternativa, um primeiro composto de Fórmula III, 1-IA, é alquilado com um composto com a estrutura 2-I para fornecer um segundo composto de Fórmula III, 1-IC.
[0180] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 3: Esquema 3:
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DEFINIÇÕES GERAIS
[0181] O termo "ácido biliar", como aqui é utilizado, inclui ácidos esteróides (e/ou o ânion carboxilato do mesmo), e seus sais, encontrados na bilis de um animal (por exemplo, um ser humano), incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, ácido cólico, colato, ácido desoxicólico, desoxicolato, ácido hiodesoxicólico, hiodesoxicholato, ácido glicólico, glicocolato, ácido taurocólico, taurocolato, ácido quenodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico, ursodiol, um ácido tauroursodesoxicólico, um ácido glicoursodesoxicólico, um do ácido cólico 7-B- metilico, ácido metil litocólico, quenodesoxicolato, ácido litocólico, litocolato e semelhantes. Ácido taurocólico e/ou taurocolato são aqui referidos como TCA. Qualquer referência a um ácido biliar aqui utilizada inclui a referência a um ácido biliar, um e somente um ácido biliar, um ou mais ácidos biliares, ou de pelo menos um ácido biliar. Por conseguinte, os termos "ácido biliar", "sal biliar", "ácido/sal biliar", "ácidos biliares", "sais biliares"e "ácidos/sais biliares" são, a menos que indicado de outro modo, utilizados aqui indiscriminadamente. Qualquer referência a um ácido biliar aqui utilizada inclui a referência a um ácido biliar ou um seu sal. Além disso, os ésteres de ácidos biliares farmaceuticamente aceitáveis são opcionalmente utilizados como "ácidos biliares" aqui descritos, por exemplo, ácidos/sais biliares de conjugados com um aminoácido (por exemplo, glicina ou taurina). Outros de ácidos biliares incluem, por exemplo, alquil éster substituído ou não substituído, heteroalquil éster substituído ou não substituídos, aril éster substituído ou não substituído, heteroaril éster substituído ou não substituído, ou os análogos. Por exemplo, o termo "ácido biliar" inclui ácido cólico conjugado com glicina ou taurina: glicocolato e taurocolato, respectivamente, (e os seus sais) . Qualquer referência a um ácido biliar aqui utilizada inclui a referência a um composto idêntico naturalmente ou sinteticamente preparado. Além disso, é para ser entendido que qualquer referência a um componente no singular (ácido biliar ou de outra forma) aqui utilizado inclui a referência a uma e apenas uma, uma ou mais, ou, pelo menos, um desses componentes. Do mesmo modo, qualquer referência a um componente plural aqui utilizado inclui a referência a um e apenas um, um ou mais, ou, pelo menos, um de tais componentes, a menos que indicado de outra forma. Além disso, como aqui utilizado, mimicos ou miméticos de ácido/sal biliar aqui descritos são compostos que imitam o agonista sinalizando propriedades do ácido/sal biliar, especialmente em receptores de TGR5 (GPBAR1, BG37, Axorl09). Exemplos incluem os descritos em WO 2010/014836, que é aqui incorporado por esta divulgação. Em algumas formas de realização, miméticos de ácidos biliares incluem triterpenóides, tais como ácido oleanoico, ácido ursólico, ou semelhantes.
[0182] O termo "sujeito", "paciente" ou "individuo" são utilizados alternadamente aqui e referem-se a mamíferos e não mamíferos, por exemplo, que sofrem de um transtorno aqui descrito. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe dos mamíferos: seres humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outros simios e espécies de macacos; animais de fazenda, como bovinos, equinos, ovinos, caprinos, suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos da India, e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixes e semelhantes. Em uma forma de realização dos métodos e composições aqui fornecidos, o mamífero é um ser humano.
[0183] Salvo disposição em contrário, os seguintes termos utilizados nesta aplicação, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições dadas abaixo com relação à "pediátrico" ou "pacientes pediátricos" incluem Neonatal (crianças de 0 a 4 semanas), Bebês (idades de 4 semanas a 2 anos), crianças (com idades entre 2 a 5 anos), crianças (com idades entre 6 a 11 anos) e adolescentes (12 a 18 anos).
[0184] O termo "cerca de," tal como é aqui utilizado, inclui qualquer valor que está dentro de 10% do valor descrito.
[0185] O termo "entre", como aqui utilizado, é incluído no número inferior e superior do intervalo.
[0186] O termo "cólon", tal como aqui utilizado, inclui o ceco, cólon ascendente, flexura hepática, flexura esplénica, cólon descendente e sigmóide.
[0187] O termo "composição", como aqui utilizado, inclui a divulgação de tanto uma composição e uma composição administrada em um método tal como aqui descrito. Além disso, em algumas formas de realização, a composição da presente invenção é ou compreende uma "formulação", uma forma de dosagem oral ou uma forma de dosagem retal, tal como aqui descrito.
[0188] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" e outros equivalentes gramaticais como aqui utilizados, incluem aliviar, inibir ou reduzir os sintomas, reduzir ou inibir a gravidade de, reduzir a incidência de, reduzir ou inibir a recorrência de, atrasar o aparecimento de, retardar a recorrência de, diminuir ou melhorar uma doença ou condição sintomas, melhoria dos sintomas das causas subjacentes, inibição da doença ou condição, por exemplo, paragem do desenvolvimento da doença ou condição, alívio da doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada por uma doença ou condição, ou paragem dos sintomas da doença ou condição. Os termos incluem ainda atingir um benefício terapêutico. Por benefício terapêutico é destinado a erradicação ou melhoria da doença subjacente a ser tratada, e/ou a eliminação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a doença subjacente, de tal modo que uma melhoria é observada no paciente.
[0189] Os termos "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção", e outros seus equivalentes gramaticais como aqui utilizados, incluem prevenir sintomas adicionais, evitar as causas subjacentes de sintomas, inibição da doença ou condição, por exemplo, parando o desenvolvimento da doença ou condição e destinam-se a incluir a profilaxia. Os termos incluem ainda alcançar um beneficio profilático. Para beneficio profilático, as composições são opcionalmente administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, para um paciente apresentando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, ou a um paciente em risco de recorrência da doença.
[0190] Onde tratamentos em combinação ou métodos de prevenção são contemplados, não se pretende que os agentes aqui descritos sejam limitados pela natureza particular da combinação. Por exemplo, os agentes aqui descritos são administrados, opcionalmente, em combinação como misturas simples, assim como hibridos quimicos. Um exemplo desta última é que o agente está ligado de forma covalente a um veiculo ou a um alvo farmacêutico ativo. A ligação covalente pode ser conseguida de várias maneiras, tais como, embora não limitado a, o uso de um agente de reticulação comercialmente disponível. Além disso, os tratamentos de combinação são opcionalmente administrados separadamente ou simultaneamente.
[0191] Conforme aqui utilizado, os termos "combinação farmacêutica", "administração de uma terapia adicional", "administração de um agente terapêutico adicional" e semelhantes referem-se a uma terapia farmacêutica resultante da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixa quanto não-fixa dos ingredientes ativos. 0 termo "combinação fixa" significa que pelo menos um dos agentes aqui descritos e, pelo menos um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. 0 termo "combinação não fixa" significa que pelo menos um dos agentes aqui descritos e, pelo menos um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente com prazos intervenientes variáveis, em que essa administração fornece niveis eficazes de dois ou mais agentes no corpo do paciente. Em alguns casos, o co-agente é administrado uma vez ou durante um periodo de tempo após o qual o agente é administrado uma vez ou ao longo de um periodo de tempo. Em outros casos, o co-agente é administrado durante um periodo de tempo, após o qual uma terapia que envolve a administração de ambos os co-agente e o agente é administrada. Em ainda outras formas de realização, o agente é administrado uma vez ou ao longo de um periodo de tempo, após o qual o co-agente é administrado uma vez ou ao longo de um periodo de tempo. Estes também se aplicam às terapias de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0192] Conforme aqui utilizado, os termos "co- administração", "administrado em combinação com" e seus equivalentes gramaticais são pretende englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e destinam-se a incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma ou diferente vias de administração ou ao mesmo tempo ou tempos diferentes. Em algumas formas de realização os agentes aqui descritos serão co-administrados com outros agentes. Estes termos englobam a administração de dois ou mais agentes, a um animal de modo que ambos os agentes e/ou os seus metabólitos estejam presentes no animal ao mesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea, em composições separadas, a administração em tempos diferentes em composições separadas, e/ou administração de uma composição em que ambos os agentes estão presentes. Assim, em algumas formas de realização, os agentes aqui descritos e o (s) outro (s) agente (s) são administrados em uma única composição. Em algumas formas de realização, os agentes aqui descritos e o (s) outro (s) agente (s) são misturados na composição.
[0193] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, referem-se a uma quantidade suficiente de pelo menos um agente a ser administrado, que alcança um resultado desejado, por exemplo, para aliviar em certa medida um ou mais sintomas de uma doença ou condição a ser tratada. Em certos casos, o resultado é uma redução e/ou o alivio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Em certos casos, uma "quantidade eficaz" para fins terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um agente como aqui estabelecido necessária para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa na doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual é determinada por meio de qualquer técnica adequada, tal como um estudo de escalonamento de dose.
[0194] Os termos "administrar", "administrando", "administração" e semelhantes, como aqui utilizados, referem-se aos métodos que podem ser utilizados para permitir a administração de agentes ou composições para o local desejado de ação biológica. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a vias orais, vias intraduodenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Técnicas de administração que são opcionalmente utilizadas com os agentes e os métodos aqui descritos são encontradas em fontes, por exemplo, Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (ed. atual); Pergamon; e Remington, Pharmaceutical Sciences (edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. Em certas formas de realização, os agentes e as composições aqui descritos são administrados por via oral.
[0195] O termo "farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, refere-se a um material que não anula a atividade biológica ou propriedades dos agentes aqui descritos, e é relativamente não tóxico (isto é, a toxicidade do material significativamente supera o beneficio do material) . Em alguns casos, um material farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado a um individuo, sem causar significativa efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de um modo significativamente prejudicial com qualquer dos componentes da composição na qual está contido.
[0196] O termo "veiculo", tal como é aqui utilizado, refere-se a agentes quimicos relativamente não tóxicos que, em certos casos, facilitam a incorporação de um agente para as células ou tecidos.
[0197] O termo "não sistêmica" ou "minimamente absorvido" tal como aqui utilizado refere-se a baixa biodisponibilidade e/ou absorção sistêmica de um composto administrado. Em alguns casos, um composto não-sistêmico é um composto que, substancialmente, não é absorvido sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições de ASBTI aqui descritas entregam o ASBTI ao ileo distai, cólon e/ou reto e não sistemicamente (por exemplo, uma porção substancial do ASBTI não é absorvida sistemicamente). Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica de um composto não-sistémico é <0,1%, <0,3% <0,5% <0,6% <0,7% <0,8% <0,9% <1%, <1,5%, <2%, <3%, ou <5 % da dose administrada (% em peso ou % em mol) . Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica de um composto não-sistêmico é <10% da dose administrada. Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica de um composto não-sistêmico é <15% da dose administrada. Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica de um composto não-sistêmico é <25% da dose administrada. Em uma forma de realização alternativa, um ASBTI não sistêmico é um composto que tem baixa biodisponibilidade sistêmica em relação a biodisponibilidade sistêmica de um ASBTI sistêmico (por exemplo, composto 100A, 100C). Em algumas formas de realização, a biodisponibilidade de um ASBTI não sistêmico aqui descrito é <30%, <40%, <50%, <60%, ou <70 % da biodisponibilidade de um ASBTI sistêmico (por exemplo, o composto 100A, 100C).
[0198] Em uma outra abordagem alternativa, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <10% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <20% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <30% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <40% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <50% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <60% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para fornecer <70% da dose administrada do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica é determinada por qualquer modo adequado, incluindo o valor total em circulação, a quantidade depurada depois da administração, ou semelhante.
[0199] O termo "inibidor de ASBT" refere-se a um composto que inibe o transporte apical de ácido bliar dependente de sódio, ou sal de qualquer transporte de ácido biliar recuperative. O termo Transportador apical de ácido biliar dependente de sódio (ASBT) é utilizado alternadamente com o termo Transportador de Ácido Biliar Ileal (IBAT).
[0200] O termo "aumentar a secreção de peptideos enteroendócrino" refere-se a um aumento suficiente do nivel do agente peptideo enteroendócrino, por exemplo, para o tratamento de qualquer doença ou desordem aqui descritos. Em algumas formas de realização, a secreção aumentada de peptideos enteroendócrino inverte ou alivia os sintomas de colestase ou uma doença hepática colestática.
[0201] Em várias formas de realização, os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, um nitrato, cloreto, brometo, fosfato, sulfato, acetato, hexafluorofosfato, citrato, gluconato, benzoato, propionato, butirato, subsalicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, tartarato, amsonato, pamoato, p- tolunenossulfonato, mesilato e semelhantes. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, a titulo de exemplo não limitativo, os sais de metais alcalinos- terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio), sais de metais alcalinos (por exemplo, potássio ou sódio-dependente), sais de amónio e semelhantes.
[0202] O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído" significa que o grupo referenciado substituiu com um ou mais grupo (s) adicional (is) . Em certas formas de realização, o um ou mais grupo (s) adicional (is), é individualmente e independentemente selecionado a partir de amida, éster, alquil, cicloalquil, heteroalquil, aril, heteroaril, heteroaliciclil, hidroxi, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, éster, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, alcoilo, alkoiloxo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, haloalquil, haloalcoxi, fluoroalquil, amino, alquil-amino, dialquil- amino, amido.
[0203] Um grupo "alquil"refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático. A referência a um grupo alquil inclui "alquil saturado" e/ou "alquil insaturado". 0 grupo alquil, quer saturado ou insaturado, inclui grupos ramificados, de cadeia linear ou cíclicos. A titulo de exemplo apenas, alquil inclui metil, etil, propil, iso- propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, pentil, iso-pentil, neo-pentil e hexil. Em algumas formas de realização, os grupos alquil incluem, mas não são de forma alguma limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butil terciário, pentil, hexil, etenil, propenil, butenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, e similares. Um "alquil inferior" é um alquil Ci-Ce. Um grupo "heteroalquil" substitui qualquer um dos átomos de carbono do grupo alquil com um heteroátomo tendo o número apropriado de átomos de hidrogênio ligados (por exemplo, um grupo CH2 para um grupo NH ou um grupo 0).
[0204] 0 termo "alquileno" refere-se a um radical alquil bivalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes acima mencionados podem ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir do grupo alquil. Em um aspecto, um alqueleno é um alquileno C1-C10. Em outro aspecto, um grupo alquileno é de um alquileno Ci-Ce. Grupos alquileno tipicos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, - CH2CH(CH3)-, -CH2C (CH3) 2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- e outros semelhantes.
[0205] Um grupo "alcoxi" refere-se a um grupo (alquil)0-, em que alquil é como aqui definido.
[0206] 0 termo "alquilamina" refere-se ao grupo -N (alquil) zHy, em que alquil é como aqui definido, e x e y são selecionados a partir do grupo x=l, y=lex= 2 r y = 0. Quando x = 2, os grupos alquil, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam facultativamente um sistema de anel ciclico.
[0207] Uma "amida" é uma porção quimica com fórmula -C(O)NHR ou -NHC(O)R, em que R é selecionado a partir de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) e heteroaliciclil (ligado através de um carbono do anel).
[0208] O termo "éste r" refere-se a uma parte quimica com fórmula -C(=0)OR, onde R é selecionado a patir do grupo consistindo de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril e heteroaliciclil.
[0209] Conforme aqui utilizado, o termo "aril"refere-se a um anel aromático em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis aril aqui descritos incluem anéis com cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos de carbono. Os grupos aril são opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil e naftalenil.
[0210] O termo "aromático" refere-se a um anel plano com um sistema de elétrons n deslocalizados contendo 4n +2 elétrons n, em que n é um número inteiro. Os anéis aromáticos podem ser formados a partir de cinco, seis, sete, oito, nove, dez, ou mais do que dez átomos. Aromáticos podem opcionalmente ser substituídos. O termo "aromático" inclui aril carbociclico ("aril", por exemplo, fenil) e grupos aril heteroclicos (ou "heteroaromáticos" ou "heteroaril") (por exemplo, piridina). O termo inclui groups monociclicos ou policiclico com anel fundido (isto é, anéis que partilham pares adjacentes de átomos de carbono).
[0211] O termo "cicloalquil"refere-se a um radical monociclico ou policiclico não aromático, em que cada um dos átomos que constituem o anel (isto é, os átomos
Figure img0050
do esqueleto) é um átomo de carbono. Em diversas formas de realização, os cicloalquils são saturados, ou parcialmente insaturados. Em algumas formas de realização, os cicloalquils são fundidos com um anel aromático. Os grupos cicloalquil incluem grupos possuindo desde 3 a 10 átomos de anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, os seguintes radicais: e semelhantes. Cicloalquils monociclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil.
[0212] O termo "heterociclo"refere-se a grupos heteroaromáticos e heteroaliciclicos contendo 1-4 heteroátmos no anel, cada um selecionado a partir de O, Se N. Em certos casos, cada grupo heterociclico tem de 4 a 10 átomos no seu sistema de anel, e com a condição de que o anel do referido grupo não contém dois átomos de O ou S adjacentes. Os grupos heterociclicos não aromáticos incluem grupos tendo 3 átomos no seu sistema anelar, mas os grupos heterociclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterociclicos incluem sistemas de anéis benzo-fundidos. Um exemplo de um grupo heterociclico de 3 membros é aziridinil (derivado de aziridina). Um exemplo de um grupo heterociclico de 4 membros é o azetidinil (derivado da azetidina). Um exemplo de um grupo heterociclico de 5 membros é o tiazolil. Um exemplo de um grupo heterociclico de 6 membros é piridil, e um exemplo de um grupo heterociclico de 10 membros é quinolinil. Exemplos de grupos heterociclicos não aromáticos são pirrolidinil, tetrahidrofuranil, di- hidrofuranil, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranil, di- hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6- tetrahidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanilo, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo [3.1.0 hexanil, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil e quinolizinil. Exemplos de grupos heterociclicos aromáticos são piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil e furopiridinil.
[0213] Os termos "heteroaril" ou, alternativamente, "heteroaromático"referem-se a um grupo aril que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um "heteroaromático"ou porção "heteroaril"contendo N refere- se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Em certas formas de realização, os grupos heteroaril são monociclicos ou policiclicos. Emxemplos lustrativos de grupos hetroaril incluiem os seguintes radicais:
Figure img0051
e semelhantes.
[0214] Um grupo "heteroaliciclico"ou o grupo "heterociclo" refere-se a um grupo cicloalquil, em que pelo menos um átomo de anel de esqueleto é um heteroátomo selecionado a patir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em várias formas de realização, os radicais são com um aril ou heteroaril. Exemplos ilustrativos de grupos heterociclicos, também referidos como heterociclos não aromáticos e que incluem:
Figure img0052
e semelhantes. O termo heteroaliciclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não limitados a monossacarideos, dissacarideos e os oiigossacarideos.
[0215] O termo "halo" ou, alternativamente, "halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[0216] Os termos "haloalquil" e "haloalcoxi" incluem estruturas alquil e alcoxil que estão substituídas com um ou mais halogênios. Em formas de realização, em que mais do que um halogênio está incluido no grupo, os halogênios são os mesmos ou são diferentes. Os termos "fluoroalquil" e "fluoroalcoxil" incluem grupos haloalquil e haloalcoxil, respectivamente, em que o halogênio é flúor.
[0217] O termo "heteroalquil" inclui radicais alquil, alcenil e alcinil opcionalmente substituídos que têm um ou mais átomos da cadeia do esqueleto selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silicio, ou as suas combinações. Em certas formas de realização, o heteroátomo (s) é colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquil. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, - CH2-N (CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S- CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -SÍ(CH3) 3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N (CH3) -CH3. Em algumas formas de realização, até dois heteroátomos são consecutivos, tais como, a titulo de exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-SÍ (CH3) 3.
[0218] Um grupo "ciano"refere-se a um grupo - CN.
[0219] Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
[0220] Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS .
[0221] Um grupo " isotiocianato "refere-se a um grupo -NCS.
[0222] "Alkoiloxi"refere-se a um grupo RC(=0)0-.
[0223] "Alcoil"refere-se a um grupo RC(=O)-.
[0224] 0 termo "modular", tal como aqui utilizado refere-se a ter algum efeito sobre (por exemplo, aumentar, melhorar ou manter um certo nivel).
[0225] 0 termo "opcionalmente substituído" ou "substituído" significa que o grupo referenciado pode estar substituído com um ou mais grupo (s) adicional (is) individualmente e independentemente selecionado a partir de alquil Ci-Ce, cicloalquil Ct-Cs, aril, heteroaril, heteroaliciclil C2-C6, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, ariloxi, arilalcoxi, aralquiloxi, arilalquiloxi, alquiltio Ci-Ce, ariltio, alquilsulfóxido Ci-Ce, arilsulfóxido, alquilsulfona Ci-Ce, arilsulfona, ciano, halo, acil C2-C8, aciloxi C2-C8, nitro, halogenoalquil Ci-Ce, fluoroalquil Ci-Cs, e amino, incluindo alquilamino Ci-Ce e os seus derivados protegidos. A titulo de exemplo, um substituinte opcional podem ser LSRS, em que cada Ls é independentemente selecionado a partir de uma ligação, -0-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(alquil Ci-C6) - ou - (alcenil C2- Ce)-; e cada Rs é independentemente selecionado a partir de H, (alquil C1-C4), (cicloalquil Cj-Cs) , heteroaril, aril, e heteroalquil Ci-Ce. Grupos não aromáticos opcionalmente substituídos podem ser substituídos com um ou mais oxo (=0). Os grupos de proteção que podem formar os derivados de proteção dos substituintes acima são conhecidos dos peritos na arte e podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts, acima. Em algumas formas de realização, os grupos alquil aqui descritos são facultativamente substituídos com um 0 que está ligado a dois átomos de carbono adjacentes (isto é, formando um epóxido).
[0226] 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade eficaz", tal como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade suficiente de um agente terapeuticamente ativo para proporcionar um efeito desejado em um paciente ou individuo. Em algumas formas de realização, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade eficaz" de um ASBTI refere-se a uma quantidade suficiente de um ASBTI para tratar a colestase ou uma doença hepática colestática em um sujeito ou individuo.
Células L
[0227] Os inventores descobriram que as células-L enteroendócrinas desempenham um papel de reparação. A barreira epitelial também é uma componente chave na defesa do hospedeiro. Um outro produto de splicing pré-proglicagon, o GLP-2, é segregado por células L- enteroendócrinas no intestino delgado distai e tem sido mostrado melhorar a cicatrização de ferida intestinal em um TGF-B (citocinas TGF-B anti-inflamatórias), processo de mediação, intestino delgado respondendo melhor do que o intestino grosso. GLP-2 também foi mostrado aliviar a disfunção da barreira induzida por stress experimental e alergia alimentar. Mais uma vez, as células-L são ativadas por nutrientes luminais, e o comprometimento da barreira observado na NPT pode refletir, em parte, a sua hipossecreção na ausência de estímulos por via enteral. Além disso, o GLP-2 também é responsável, pelo menos em parte, no crescimento e adaptação observada em modelos de intestino curto. Portanto, a função de células anormais enteroendócrinas (CEE) pode predispor ao GI doenças inflamatórias, e as vias de nutrientes-EEC-vagais subjacentes são alvos no intestino ferido como contemplado nas atuais realizações.
[0228] L-células estão espalhadas por toda a camada epitelial do intestino do duodeno ao reto, com os números mais altos ocorrendo no ileo, cólon e reto. Elas são caracterizadas por uma morfologia de células abertas, com microvilosidades apicais de frente para o lúmen do intestino e vesículas secretoras localizadas adjacentes à membrana basolateral, e estão, por conseguinte, em contato direto com os nutrientes no lúmen intestinal. Além disso, células L estão localizadas na proximidade de ambos os neurônios e a microvasculatura do intestino, permitindo, assim, a célula-L a ser afetado por ambos os sinais neurais e hormonais. Bem como Peptideo 1 do tipo glucagon (GLP-1) e Peptideo 2 do tipo glucagon (GLP-2), células L, também segregam peptideo YY (PYY), e glutamato. As células são apenas um membro de uma familia muito maior de células enteroendócrinas que secretam uma gama de hormonas, incluindo a grelina, GIP, colecistoquinina, somatostatina e secretina, os quais estão envolvidos na coordenação local da fisiologia do intestino, bem como em desempenhar papéis mais amplos no controle da liberação de citocina e/ou controle do processo de adaptação, atenuando a lesão intestinal, reduzindo a translocação bacteriana, inibindo a liberação de radicais livres de oxigênio, ou qualquer combinação dos mesmos. Células L são distribuídas de forma desigual no trato gastrointestinal, com concentrações mais elevadas na porção distal do trato gastrointestinal (por exemplo, no ileo distai, cólon e reto).
Ácido biliar
[0229] A bilis contém água, eletrólitos e inúmeras moléculas orgânicas, incluindo os ácidos biliares, colesterol, fosfolipidios e bilirrubina. A bilis é secretada a partir do figado e armazenada na vesicula biliar, e sobre a contração da vesicula biliar, devido à ingestão de uma refeição rica em gorduras, a bilis passa através do canal biliar para o intestino. Ácidos/sais biliares são criticos para a digestão e absorção de gorduras e vitaminas solúveis em gordura no intestino delgado. Humanos adultos produzem de 400 a 800 mL de bilis por dia. A secreção da bilis pode ser considerada como ocorrendo em duas fases. Inicialmente, os hepatócitos secretam bilis pra dentro de canaliculos, a partir do qual ele flui em canais biliares e esta biliar hepática contém grandes quantidades de ácidos biliares, colesterol e outras moléculas orgânicas. Então, como a bilis flui através dos canais biliares, ela é modificada pela adição de uma secreção rica em bicarbonato aquoso a partir de células epiteliais dos dutos. A bilis é concentrada, tipicamente de cinco vezes, durante o armazenamento na vesicula biliar.
[0230] O fluxo de bilis é menor durante o jejum, e uma maioria deste é desviado para a vesicula biliar para concentração. Quando quimo de uma refeição ingerida entra no intestino delgado, ácido e gorduras e proteínas parcialmente digeridas estimulam a secreção de colecistoquinina e secretina, ambas as quais são importantes para a secreção e fluxo biliar. A colecistoquinina (cholecisto = vesicula biliar e cinina = movimento) é um hormônio que estimula as contrações da vesicula biliar e do duto biliar comum, resultando na entrega de bilis para o intestino. 0 mais potente estimulo para a liberação de colecistoquinina é a presença de gordura no duodeno. Secretina é uma hormona segregada em resposta ao ácido no duodeno, e que simula as células do duto biliar para secretar bicarbonato e água, o que expande o volume da bilis e aumenta o seu fluxo de fora para dentro do intestino.
[0231] Os ácidos/sais biliares são derivados do colesterol. Colesterol, ingerido como parte da dieta ou derivado de sintese hepática, são convertidos em ácidos/sais biliares no hepatócito. Exemplos de tais ácidos/sais biliares incluem ácidos cólicos e desoxicólicos, que são então conjugados com um aminoácido (tal como glicina ou taurina), para se obter a forma conjugada que é ativamente secretada pelos canaliculos. Os mais abundantes dos sais biliares em humanos são colato e desoxicolato, e eles são normalmente conjugados com glicina ou taurina para dar glicocolato ou taurocolato respectivamente.
[0232] O colesterol livre é praticamente insolúvel em soluções aquosas, no entanto, na bilis é feito solúvel pela presença de ácidos/sais biliares e lipídios. A sintese hepática de ácidos/sais biliares conta para a maioria da degradação do colesterol no corpo. Em seres humanos, cerca de 500 mg de colesterol são convertidos em ácidos/sais biliares e eliminados a cada dia. Portanto, a secreção na bilis é uma importante rota para a eliminação do colesterol. Grandes quantidades de ácidos/sais biliares são segregadas para o intestino a cada dia, mas apenas relativamente pequenas quantidades são perdidas do corpo. Isto é porque cerca de 95% dos ácidos/sais biliares de entrega para o duodeno são absorvidos de volta para o sangue dentro do ileo, por um processo conhecido como "recirculação entero-hepática".
[0233] O sangue venoso do ileo vai direto à veia portal, e, portanto, através dos sinusoides do figado. Hepatócitos extraem ácidos/sais biliares de forma muito eficiente de sangue sinusoidal, e pouco escapa do figado saudável para a circulação sistêmica. Ácidos/sais biliares são, em seguida, transportados através dos hepatócitos para serem ressecretados em canaliculos. O efeito liquido desta recirculação entero-hepática é que cada molécula de sal biliar é reutilizada cerca de 20 vezes, muitas vezes duas ou três vezes durante uma única fase digestiva. A biossintese de bilis representa a principal destino metabólico do colesterol, sendo responsável por mais da metade dos cerca de 800 mg/dia de colesterol que um adulto médio utiliza em processos metabólicos. Em comparação, a biossintese da hormona esteróide consome apenas cerca de 50 mg de colesterol por dia. Muito mais que 400 mg de sais biliares são necessários e segregados para o intestino por dia, e isto é conseguido por reciclagem dos sais biliares. A maior parte dos sais biliares segregados para a região superior do intestino delgado são absorvidos juntamente com os lipídios da dieta que foram emulsionados na extremidade inferior do intestino delgado. Eles são separados a partir do lipideo alimentar e devolvidos para o figado para re-utilização. A reciclagem permite, assim, 20-30g de sais biliares a serem segregados para o intestino delgado a cada dia.
[0234] Os ácidos/sais biliares são anfipáticos, com a porção de derivados de colesterol, contendo tanto porções hidrofóbicas (solúvel em lipídios) e hidrofilicas (polares) enquanto o conjugado de aminoácido é geralmente polar e hidrofilico. Esta natureza anfipática permite ácidos/sais biliares a realizarem duas funções importantes: emulsificação de agregados lipidicos e a solubilização e transporte de lipídios em um meio aquoso. Os ácidos/sais biliares têm ação detergente em partículas de gordura na dieta que faz com que os glóbulos de gordura se quebrem ou sejam emulsionados. A emulsificação é importante uma vez que aumenta grandemente a área de superfície da gordura disponível para a digestão por lipases que não pode ter acesso ao interior de goticulas lipidicas. Além disso, os ácidos/sais biliares são portadores lipidicos e são capazes de solubilizar muitos lipídios, formando micelas e são essenciais para o transporte e absorção de vitaminas solúveis em gordura.
Composições Farmacêuticas e Métodos de Uso
[0235] Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são administradas para entrega de agentes de melhoramento de secreção de peptide enteroendócrino a um sujeito ou individuo. Em certas formas de realização, quaisquer composições aqui descritas são formuladas para entrega ileal, retal e/ou colônica. Em formas de realização mais especificas, a composição é formulada para entrega não sistêmica ou local ao reto e/ou cólon. É para ser entendido que tal como aqui utilizado, a entrega ao cólon inclui entrega de cólon sigmóide, cólon transverso, e/ou cólon ascendente. Em realizações ainda mais especificas, a composição formulada para entrega não sistêmica ou local para o reto e/ou cólon é administrada por via retal. Em outras formas de realização especificas, a composição formulada para entrega não sistêmica ou local ao reto e/ou cólon é administrada por via oral.
[0236] Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma composição compreendendo um agente de reforço de secreção de peptideo enteroendócrino e, opcionalmente, um veiculo farmaceuticamente aceitável para aliviar os sintomas de colestase pediátrica ou uma doença hepática colestática pediátrica em um individuo.
[0237] Em certas formas de realização, a composição compreende um agente que aumenta a secreção de peptideo enteroendócrino e um inibidor de absorção. Em formas de realização especificas, o inibidor de absorção é um inibidor que inibe a absorção de (ou pelo menos um dos) agente de aumento de secreção de peptideo enteroendócrino especifico com o qual está combinado. Em algumas formas de realização, a composição compreende um agente que aumenta a secreção de peptideo enteroendócrino, um inibidor de absorção e um veiculo (por exemplo, um veiculo oralmente adequado ou um veiculo retalmente adequado, dependendo do modo de administração pretendido). Em certas formas de realização, a composição compreende um agente que aumenta a secreção de peptideo enteroendócrino, um inibidor da absorção, um veiculo e um ou mais de um inibidor de absorção de colesterol, um peptideo enteroendócrino, um inibidor de peptidase, um agente de dispersão e um agente molhante.
[0238] Em outras formas de realização, as composições aqui descritas são administradas por via oral para a entrega não sistêmica do componente ativo de sal biliar para o reto e/ou cólon, incluindo o cólon sigmóide, cólon transverso, e/ou no cólon ascendente. Em formas de realização especificas, as composições formuladas para administração oral são, a titulo de exemplo não limitativo, entericamente revestidas ou formas de dosagem orais formuladas, tais como, comprimidos e/ou cápsulas. É para ser entendido que os termos "sujeito" e "indivíduo" são utilizados alternadamente aqui e incluem, por exemplo, os seres humanos e os pacientes humanos com necessidade de tratamento.
Inibidores de absorção
[0239] Em certas formas de realização, a composição aqui descrita como sendo formulada para a administração não sistêmica de ASBTI inclui ainda um inibidor de absorção. Tal como é aqui utilizado, um inibidor de absorção inclui um agente ou conjunto de agentes que inibem a absorção de um ácido/sal biliar.
[0240] Os inibidores de absorção de ácidos biliares adequados (também aqui descritos como agentes de absorção de inibição) incluem, a titulo de exemplo não limitativo, matrizes de troca aniônica, poliaminas, polímeros contendo amina quaternária, sais de amónio quaternário, polímeros e copolimeros de polialilamina, colesevelam, cloridrato de colesevelam, Colestagel (polimero de cloreto de N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)- 1-hexanaminio com (clorometil)oxirano, 2 cloridrato de - propen-l-amina e N-2-propenil-l-decanamina), ciclodextrinas, derivados de quitosano, quitosano, carboidratos que ligam os ácidos biliares, lipídios que ligam os ácidos biliares, proteínas e materiais proteináceos que ligam os ácidos biliares, e anticorpos e albuminas que ligam os ácidos biliares. As ciclodextrinas adequadas incluem aquelas que ligam ácidos/sais biliares, tais como, a titulo de exemplo não limitativo, β-ciclodextrina e hidroxipropil-β- ciclodextrina. As proteínas adequadas incluem aquelas que ligam ácidos/sais biliares, tais como, a titulo de exemplo não limitativo, albumina de soro bovino, albumina do ovo, caseina, a-glicoproteina ácida, gelatina, proteínas de soja, proteínas de amendoim, proteínas de amêndoa, e proteínas de trigo vegetal.
[0241] Em certas formas de realização, o inibidor de absorção é a colestiramina. Em formas de realização especificas, a colestiramina é combinada com um ácido biliar. Colestiramina, uma resina de troca iônica, é um polimero de estireno, contendo grupos de amónio quaternário reticulados por divinilbenzeno. Em outras formas de realização, o inibidor de absorção é o colestipol. Em formas de realização especificas, o colestipol é combinado com um ácido biliar. Colestipol, uma resina de troca iônica, é um copolimero de dietilenotriamina e 1- cloro-2,3-epoxipropano.
[0242] Em certas formas de realização das composições e métodos aqui descritos, o ASBTI está ligado a um inibidor de absorção, enquanto que em outras formas de realização o ASBTI e os inibidores de absorção são entidades moleculares distintas. Em formas de realização especificas, o ácido biliar, mimico de ácido biliar ou o ácido biliar modificado é ligado a um inibidor da absorção de ácidos biliares aqui descrito.
Inibidores da absorção de colesterol
[0243] Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita inclui, opcionalmente, pelo menos um inibidor de absorção de colesterol. Inibidores da absorção de colesterol adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, a ezetimiba (SCH 58235), análogos de ezetimiba, inibidores de ACT, stigmastanil fosforilcolina, análogos de stigmastanil fosforilcolina, inibidores de absorção de colesterol p-lactâmicos, polissacarideos, sulfato de neomicina, sponins vegetais, esteróis vegetais, preparação FM-VP4 de fitoestanol, sitostanol, β-sitosterol, acil-CoA: inibidores de colesterol-O-aciltransferase (ACAT), avasimibe, implitapide, glicosideos esteroidais e semelhantes. Análogos de enzetimibe adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, SCH 48461, SCH 58053 e semelhantes. Inibidores de ACT adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, anilidas de ácidos graxos trimetoxi tais como Cl-976, 3-[decildimetilsilil]-N- [2-(4-metilfenil)-1- feniletil]-propanamida, melinamida e semelhantes. Os inibidores da absorção de colesterol p-lactâmicos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, (3R-4S)-1,4-bis-(4- metoxifenil)-3- (3-fenilpropil)-2-azetidinona e similares.
Inibidores de peptidase
[0244] Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas, opcionalmente, incluem pelo menos um inibidor de peptidase. Tais inibidores de peptidase incluem, mas não estão limitados a, inibidores de dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4), inibidores de endopeptidase neutra, e os inibidores da enzima de conversão. Inibidores de dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, Vildaglipti, 2S)-l-{2- [(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil}-pirrolidina-2- carbonitril, sitagliptina, (3R)-3-amino-l-[9- (trifluorometil)-l,4,7,8-tetrazabiciclo[4.3.0]nona-6, 8- dien-4-il]-4-(2,4,5-tri-fluorofenil)butan-l-ona, saxagliptina, e (IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-l- adamantil)acetil]-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carbonitrila. Tais inibidores de endopeptidase neutros incluem, mas não estão limitados a, Candoxatrilat e Ecadotril.
Agentes de dispersão/agentes de molhagem
[0245] Em certas formas de realização, a composição aqui descrita compreende opcionalmente um agente de dispersão. Em algumas formas de realização, um agente de dispersão é utilizado para melhorar a dispersão da composição no cólon e/ou reto. Agentes de dispersão adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilmetil celulose, polietilenoglicol, dióxido de silicio coloidal, propilenoglicol, ciclodextrinas, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, glicerideos polioxietilados, policarbofil, éteres de di-n-octila, Cetiol™OE, polialquileno de glicol éteres de álcool graxo, Aethoxal™B), palmitato de 2-etil-hexila, CEGESOFT™C24), e ésteres de ácidos graxos de isopropila.
[0246] Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas compreendem, opcionalmente, um agente de molhagem. Em algumas formas de realização, um agente molhante é utilizado para melhorar a molhabilidade da composição no cólon e no reto. Agentes molhantes adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, tensoativos iônicos ou não-iônicos. Em algumas formas de realização, os tensoativos são selecionados a partir de, por meio de exemplo não limitativo, de SLS, poloxameros (por exemplo, poloxâmero 188), polissorbato (por exemplo, 20 ou 80), hetanoato esteárico, ésteres de ácidos graxos de ácidos caprilico/cáprico de álcoois graxos saturados de comprimento de cadeia C12-C18, ácido isoestearil diglicerol isoteárico, dodecil sulfato de sódio, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, e mistura de miristato de isopropila /estearato isopropilico/palmitato isopropilico.
Ví tamínas
[0247] Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos ainda compreendem a administração de uma ou mais vitaminas.
[0248] Em algumas formas de realização, a vitamina é vitamina A, Bl, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, ácido fólico, ácido pantotênico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, beta-caroteno, piridoxina, ácido ascórbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocoferóis, filoquinona, menaquinona.
[0249] Em algumas formas de realização, a vitamina é uma vitamina solúvel em gordura, tais como vitamina A, D, E, K, retinol, beta-caroteno, colecalciferol, tocoferóis, filoquinona. Em uma forma de realização preferida, a vitamina solúvel em gordura é succinato de tocoferol polietilenoglicol (TPGS).
Sequestrantes/Ligantes dos ácidos biliares
[0250] Em algumas formas de realização, em sequestrante de ácido biliar lábil é um sequestrante do ácido biliar dependente da enzima. Em certas formas de realização, a enzima é uma enzima bacteriana. Em algumas formas de realização, a enzima é uma enzima bacteriana encontrada em concentrações elevadas no cólon ou reto de ser humano em relação a concentração encontrada no intestino delgado. Exemplos de sistemas ativados de micro- flora incluem formas de dosagem compreendendo pectina, galactomanano, e/ou hidrogéis azo e/ou conjugados de glicosideo (por exemplo, conjugados do D-galactósido, β-D- xilopiranosido ou semelhantes) do agente ativo. Exemplos de enzimas gastrointestinais de micro-flora incluem glicosidases bacterianas, tais como, por exemplo, a D- galactosidase, β-D-glicosidase, α-L-arabinofuranosidase, β- D-xilopiranosidase ou semelhantes.
[0251] Em certas formas de realização, um sequestrante do ácido biliar lábil é um sequestrante de ácido biliar dependente do tempo. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado após 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 segundos de sequestro. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado depois de 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, ou 55 segundos de sequestro. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado após 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 minutos de sequestro. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado após cerca de 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, ou 55 minutos de sequestro. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado depois de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24 horas de sequestro. Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar lábil libera um ácido biliar ou é degradado após 1, 2, ou 3 dias após o sequestro.
[0252] Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil tem uma baixa afinidade para o ácido biliar. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil tem uma elevada afinidade para um ácido biliar primário e uma baixa afinidade para um ácido biliar secundário.
[0253] Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um sequestrante de ácido biliar dependente de pH. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente de pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 6 ou abaixo e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 6. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente de pH tem um elevado afinidade para ácidos biliares a um pH de 6,5 ou menos e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 6,5. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente de pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7 ou abaixo, e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente de pH tem um elevado afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,1 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,1. Em certas formas de realização, sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,2 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,2. Em certas formas de realização, sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,3 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,3. Em certas formas de realização, sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,4 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,4. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,5 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,5. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,6 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,6. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,7 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,7. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH tem uma elevada afinidade para ácidos biliares a um pH de 7,8 ou inferior e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 7,8. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH superior a 6. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 6,5. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,1. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,2. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,3. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,4. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,5. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH superior a 7,6. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,7. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,8. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a um pH acima de 7,9.
[0254] Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é lenhina ou lenhina modificada. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um polimero ou copolimero policatiônico. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um polimero ou copolimero que compreende um ou mais residues de N-alcenil- N-alquilamina; um ou mais de residues de N,N,N-trialquil-N- (N'-alcenilamino)alquil-azânio; um ou mais residues de N, N,N-trialquil-N-alcenil-azânio; um ou mais residues de alcenil-amina; ou uma combinação dos mesmos.
[0255] Em algumas formas de realização, o ligante de ácidos biliares é a colestiramina, e várias composições incluindo a colestiramina, que são descritas, por exemplo, nas Patentes dos EUA Nrr 3.383.281; 3.308.020; 3.769.399; 3.846.541; 3.974.272; 4.172.120; 4.252.790; 4.340.585; 4.814.354; 4.874.744; 4.895.723; 5.695.749; e 6.066.336. Em algumas formas de realização, o ligante de ácidos biliares é colestipol ou cholesevelam.
MÉTODOS
[0256] São aqui fornecidos, em certas formas de realização, métodos para o tratamento de colestase pediátrica ou uma doença hepática colestática pediátrica compreendendo a administração não sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI. São aqui fornecidos, em certas formas de realização, métodos para o tratamento da colestase pediátrica ou doença hepática colestática pediátrica compreendendo contatar o trato gastrointestinal, incluindo o ileo distai e/ou o cólon e/ou do reto, de um individuo com necessidade do mesmo, com um ASBTI. Também são aqui fornecidos, métodos para a redução de ácidos biliares intra-enterócito, reduzindo os danos a arquitetura hepatocelular ou intestinal causada por colestase ou uma doença hepática colestática, de um individuo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI a um individuo em necessidade do mesmo.
[0257] Em algumas formas de realização, é fornecido aqui um método de tratamento de colestase pediátrica ou uma doença hepática colestática pediátrica em um individuo, compreendendo a entrega ao ileo ou cólon do individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer ASBTI aqui descrito. Em algumas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir os danos a arquitetura hepatocelular ou intestinal ou célculas de colestase ou uma doença hepática colestática que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos métodos para reduzir ácidos/sais biliares intra-enterócitos que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ASBTI a um individuo em necessidade do mesmo.
[0258] Em algumas formas de realização, os métodos fornecem a inibição da reciclagem de sal biliar com a administração de qualquer dos compostos aqui descritos a um individuo. Em algumas formas de realização, um ASBTI aqui descrito é absorvido sistemicamente por administração. Em algumas formas de realização, um ASBTI aqui descrito não é absorvido sistemicamente. Em algumas formas de realização, um ASBTI aqui é administrado ao individuo por via oral. Em algumas formas de realização, um ASBTI aqui descrito é entregue e/ou liberado no ileo terminal de um individuo.
[0259] Em certos casos, o contato do ileo distal de um individuo pediátrico com um ASBTI (por exemplo, qualquer ASBTI aqui descrito) inibe a recaptação de ácido biliar e aumenta a concentração de ácidos/sais biliares na vizinhança das células-L no ileo distai e/ou cólon e/ou reto, reduzindo assim os ácidos biliares intra-enterócitos, reduzindo niveis de ácidos biliares séricos e/ou hepáticos, reduzindo a carga total de ácido biliar, e/ou reduzindo os danos causados à arquitetura ileal causada pela colestase ou uma doença hepática colestática. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a redução dos niveis de ácidos biliares séricos e/ou hepáticos melhora a colestase e/ou doença colestática.
[0260] A administração de um composto aqui descrito, é conseguida de qualquer forma adequada, incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, por via oral, entérica, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), nasal, bucal, tópica, retal, ou vias de administração transdérmica. Qualquer composto ou composição aqui descrita é administrada por um método ou formulação adequada para o tratamento de um recém-nascido ou criança. Qualquer composto ou composição aqui descrito é administrado em uma formulação oral (por exemplo, sólido ou liquido) para o tratamento de um recém-nascido ou criança. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica é selecionada a partir de uma solução, xarope, suspensão, elixir, um pó para reconstituição como uma suspensão ou solução, comprimido dispersivel/efervescente, comprimido mastigável, pirulito, picolés, pastilhas, tiras finas orais, comprimidos que se desintegram oralmentem, tiras que se desintegram oralmentem, e pó de polvilho oral ou grânulos. Em algumas formas de realização, um composto ou uma composição aqui descrita é administrada por um método ou forma de formulação de dosagem pediátrica adequada para o tratamento de crianças. Em algumas formas de realização, um composto ou uma composição aqui descrita é administrada por um método ou forma de formulação de dosagem pediátrica adequada para o tratamento de adolescentes. Em algumas formas de realização, um composto ou uma composição aqui descrita é administrada por um método ou forma de formulação de dosagem pediátrica adequada para o tratamento de um recém-nascido ou criança. Em algumas formas de realização, um composto ou uma composição aqui descrita é administrado em uma formulação oral (por exemplo, sólido ou liquido) para o tratamento de um recém-nascido ou criança. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem pediátrica aqui descrita é administrada antes da ingestão de alimentos, com alimentos ou após a ingestão de alimentos.
[0261] Em determinadas formas de realização, um composto ou uma composição que compreende um composto aqui descrito, é administrada para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um individuo que já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parar parcialmente os sintomas da doença ou condição. Em vários casos, as quantidades eficazes para esta utilização dependem da severidade e curso da doença ou condição, da terapia anterior, o estado de saúde do individuo, peso, e resposta a fármacos, e o julgamento do médico assistente.
[0262] Em aplicações profiláticas, os compostos ou composições contendo os compostos aqui descritos são administrados a um individuo susceptível a, ou de outro modo em risco de, uma determinada doença, desordem ou condição. Em certas formas de realização desta utilização, a quantidade exata de composto administrada dependerá do estado de saúde do individuo, peso, e outros semelhantes. Além disso, em alguns casos, quando um composto ou uma composição aqui descrita é administrada a um individuo, as quantidades eficazes para esta utilização dependem da severidade e curso da doença, distúrbio ou estado, terapia anterior, o estado de saúde do individuo e da resposta aos medicamentos e o julgamento do médico assistente.
[0263] Em determinados casos, em que, após a administração de uma dose selecionada de um composto ou uma composição aqui descrita, a condição de um individuo não melhorar, a critério do médico, a administração de um composto ou uma composição aqui descrita é opcionalmente administrada cronicamente, isto é, por um periodo de tempo prolongado, incluindo ao longo da duração da vida do individuo, a fim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da desordem, doença ou condição do individuo.
[0264] Em determinadas formas de realização, uma quantidade eficaz de um determinado agente varia, dependendo de um ou mais de um número de fatores tais como o composto particular, a doença ou condição e da sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do sujeito ou hospedeiro em necessidade de tratamento, e é determinado de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente especifico a ser administrado, a via de administração, a condição a ser tratada, e o sujeito ou hospedeiro a ser tratado. Em algumas formas de realização, as doses administradas incluem aqueles até a dose máxima tolerável. Em algumas formas de realização, as doses administradas incluem aqueles até a dose máxima tolerável por um recém-nascido ou criança.
[0265] Em certas formas de realização, cerca de 0, 001-5000 mg por dia, a partir de cerca de 0, 001-1500 mg por dia, cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/dia, cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/dia, ou cerca de 0,001 a cerca de 30 mg/dia, ou cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/dia de um composto aqui descrito, é administrada a um individuo em necessidade do mesmo. Em várias formas de realização, a dose desejada é apresentada convenientemente em uma única dose ou em doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto periodo de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. Em várias formas de realização, uma dose única é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. Em várias formas de realização, uma dose única é de cerca de 0,001, 0,01, 0,1, 1, ou 10 mg/kg a cerca de 10, 50, 100, ou 250 mg/kg. Em várias formas de realização, uma única dose de um ASBTI é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg. Em várias formas de realização, uma única dose de um ASBTI é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg. Em várias formas de realização, uma única dose de um ASBTI é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em várias formas de realização, uma única dose de um ASBTI é administrada a cada 6 horas, a cada 12 horas, a cada 24 horas, a cada 48 horas, a cada 72 horas, a cada 96 horas, a cada 5 dias, a cada 6 dias, ou uma vez por semana.
[0266] No caso em que o estado do paciente não melhorar, a critério do médico, um ASBTI é opcionalmente administrado continuamente; alternativamente, a dose de medicamento a ser administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um determinado periodo de tempo (isto é, umas "férias de fármacos"). O comprimento das férias de fármaco varia opcionalmente entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a titulo de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias. A redução da dose durante as férias de fármaco inclui de 10% - 100%, incluindo, a titulo de exemplo apenas, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas formas de realização, a dose total do ASBTI está no intervalo descrito acima.
[0267] Uma vez que a melhoria das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, em função dos sintomas, para um nível em que a doença, desordem ou condição melhorada é mantida. Em algumas formas de realização, os pacientes necessitam de tratamento intermitente em uma base a longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas.
[0268] Em certos casos, existe um grande número de variáveis no que dis respeito a um regime de tratamento individual, e excursões consideráveis a partir destes valores recomendados são consideradas dentro do âmbito aqui descrito. As dosagens aqui descritas são facultativamente alteradas dependendo de um número de variáveis, tais como, a título de exemplo não limitativo, a atividade do composto utilizado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, as condições do sujeito individual, a gravidade da doença ou condição a ser tratada, e do julgamento do praticante.
[0269] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são opcionalmente determinadas por procedimentos farmacêuticos em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitado a, a determinação da LDso (a dose letal para 50% da população) e a EDso (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de doses entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão entre LDso e EDso. São preferidos os compostos que exibem índices terapêuticos elevados. Em certas formas de realização, os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos de animais são utilizados na formulação de uma gama de dosagem para utilização em humanos. Em formas de realização específicas, a dosagem dos compostos aqui descritas encontra-se dentro de uma gama de concentrações circulantes que incluem a ED50 com o minimo de toxicidade. A dosagem varia opcionalmente dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada.
[0270] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer ASBTI não sistêmico aqui descrito (por exemplo, um ASBTI que compreende uma porção não sistêmica tais como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer ASBTI absorvido sistemicamente (por exemplo, compostos 100A, 100C) . Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer ASBTI não sistêmico aqui descrito (por exemplo, um ASBTI que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) está pelo menos 10%, pelo menos 20%, em menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% reduzida quando comparada com a AUC de qualquer ASBTI absorvido sistemicamente (por exemplo, compostos 100A, 100C).
[0271] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula I, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto lOOA. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula I, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzido, quando comparado com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula I, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 50% reduzida quando em comparação com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula I, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A.
[0272] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula II, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto lOOA. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula II, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula II, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 50% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula II, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A.
[0273] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 100C. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzida, quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 50% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C.
[0274] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IV, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula IV, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IV, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula I, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzida, quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IV, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula IV, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 50% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IV, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula IV, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A.
[0275] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula V, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula V, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula V, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula V, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90%) reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula V, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 50% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula V, que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A.
[0276] Em algumas formas de realização, a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula VI ou VID que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula VI ou VID que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é reduzida quando comparada com a exposição sistêmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula VI ou VID que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula VI ou VID que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100A . Em algumas formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula VI ou VID que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula VI ou VID que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca de 50% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A. Em outras formas de realização, a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, que não é absorvido sistemicamente (por exemplo, um composto de Fórmula VI ou VID que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) é cerca 75% reduzida quando comparada com a AUC de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 100A.
[0277] Em certas formas de realização, a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer ASBTI não sistêmico aqui descrito (por exemplo, um ASBTI que compreende uma porção não sistêmica tal como LK ou outros grupos aqui descritos) está pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% menor quando comparada com a Cmax de qualquer ASBTI sistemicamente absorvido (por exemplo, Composto 100A).
[0278] A titulo de exemplo, a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% reduzida, quando comparada com a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C. Em algumas formas de realização, a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 25% reduzida quando comparada com a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C. Em certas formas de realização, a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de III, IIIA ou IIIB é de cerca de 50% reduzida quando comparada com a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C. Em outras formas de realização, a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula III, IIIA, IIIB ou IIIC é de cerca de 7 5% reduzida quando comparada com a Cmax de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 100C.
[0279] Em certas formas de realização, a composição farmacêutica administrada inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal biliar, um mimico de ácido biliar, ou um mimico de sal biliar, um inibidor de absorção e um veiculo (Por exemplo, um veiculo oralmente adequado ou um veiculo retalmente adequado, dependendo do modo de administração pretendida). Em certas formas de realização, a composição farmacêutica utilizada ou administrada compreende um sal biliar, um mimico de ácido biliar, ou um mimico de sais biliares, um inibidor da absorção, um veiculo e um ou mais de um inibidor da absorção de colesterol, um peptideo enteroendócrino, um inibidor de peptidase, um agente de dispersão e um agente molhante.
[0280] Em uma forma de realização especifica, a composição farmacêutica utilizada para preparar uma forma de dosagem retal ou administrados por via retal compreende um sal de biliar, um mimico de ácido biliar, ou um mimico de sal biliar, um inibidor de absorção, um veiculo apropriado por via retal, um inibidor da absorção de colesterol opcional, um peptideo enteroendócrino opcional, um inibidor de peptidase opcional, um agente de dispersão opcional, e um agente molhante opcional. Em certas formas de realização, as composições administradas por via retal evocam uma resposta perianal. Em formas de realização especificas, a resposta perianal é um aumento da secreção de uma ou mais enteroendócrina por células (por exemplo, células-L) no cólon e/ou reto (por exemplo, na camada epitelial do cólon e/ou do reto) . Em algumas formas de realização, a resposta anoretal persiste durante pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas. Em outras formas de realização a resposta anoretal persiste por um periodo entre 24 horas e 48 horas, enquanto que em outras formas de realização a resposta anoretal persiste durante um periodo superior a 48 horas.
[0281] Em uma outra forma de realização especifica, a composição farmacêutica utilizada para preparar uma forma de dosagem oral, ou administrada por via oral compreende um sal biliar, um mimico de ácido biliar, ou um mimico de sais biliares, um inibidor da absorção, um veóuclo oralmente adequado, um inibidor da absorção de colesterol opcional, um peptideo enteroendócrino opcional, um inibidor de peptidase opcional, um agente de dispersão opcional e um agente molhante opcional. Em certas formas de realização, as composições administradas por via oral evocam uma resposta perianal. Em formas de realização especificas, a resposta perianal é um aumento da secreção de uma ou mais enteroendócrinas pelas células do cólon e/ou do reto (por exemplo, em células L da camada epitelial do cólon e/ou do reto) . Em algumas formas de realização, a resposta anoretal persiste durante pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas. Em outras formas de realização a resposta anoretal persiste por um periodo entre 24 horas e 48 horas, enquanto que em outras formas de realização a resposta anoretal persiste durante um periodo superior a 48 horas .
Vias de Administração e Dosagem
[0282] Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas e as composições administradas nos métodos aqui descritos são formuladas para inibir a recaptação de ácido biliar, ou reduzir os niveis de ácidos biliares séricos ou hepáticas. Em certas formas de realização, as composições aqui descritas são formuladas para administração por via retal ou por via oral. Em algumas formas de realização, estas formulações são administradas por via retal ou por via oral, respectivamente. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são combinadas com um dispositivo para a distribuição local de composições para o reto e/ou cólon (cólon sigmóide, cólon transverso ou cólon ascendente). Em certas formas de realização, para administração retal, a composição aqui descrita é formulada como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis, supositórios retais, supositórios, geleia ou enemas de retenção. Em algumas formas de realização, para administração oral, as composições aqui descritas são formuladas para administração oral e entrega entérica ao cólon.
[0283] Em certas formas de realização, as composições ou métodos aqui descritos são não sistêmicos. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas, entregam o ASBTI ao ileo distai, cólon e/ou reto e não sistemicamente (por exemplo, uma porção substancial do agente de aumento de secreção de peptideo enteroendócrino é absorvido não sistemicamente). Em algumas formas de realização, as composições orais aqui descritas entregam ASBTI ao ileo distai, cólon e/ou reto e não sistemicamente (por exemplo, uma porção substancial do agente de aumento de secreção de peptideo enteroendócrino é absorvido não sistemicamente). Em algumas formas de realização, as composições retais aqui descritas entregam o ASBTI ao ileo distai, cólon e/ou reto e não sistemicamente (por exemplo, uma porção substancial do agente de aumento de secreção de peptideo enteroendócrino é absorvido não sistemicamente). Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas oferecem menos do que 90% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 80% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 70% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 60% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas, fornecem menos do que 50% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 40% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 30% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 25% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 20% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições aqui descritas, não sistêmica fornecer menos do que 15% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 10% p/p do ASBTI sistemicamente. Em certas formas de realização, as composições não sistêmicas aqui descritas fornecem menos do que 5% p/p do ASBTI sistemicamente. Em algumas formas de realização, a absorção sistêmica é determinada por qualquer modo adequado, incluindo o valor total em circulação, a quantidade depurada depois da administração, ou semelhante.
[0284] Em certas formas de realização, as composições e/ou formulações aqui descritas são administradas, pelo menos, uma vez por dia. Em certas formas de realização, as formulações contendo o ASBTI são administradas, pelo menos, duas vezes por dia, enquanto que em outras formas de realização as formulações que contêm o ASBTI são administradas, pelo menos, três vezes por dia. Em certas formas de realização, as formulações contendo o ASBTI são administrados até cinco vezes por dia. É para ser entendido que em certas formas de realização, o regime de dosagem da composição contendo o ASBTI aqui descrito é determinado considerando vários fatores tais como a idade do paciente, sexo e dieta.
[0285] A concentração do ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 1 mM a cerca de 1 M. Em certas formas de realização, a concentração do ASBTI administrada nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 1 mM a cerca de 750 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 1 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 5 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 10 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 25 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 50 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 100 mM a cerca de 500 mM. Em certas formas de realização, a concentração de ASBTI administrado nas formulações aqui descritas varia entre cerca de 200 mM a cerca de 500 mM.
[0286] Em certas formas de realização, qualquer composição aqui descrita, compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, para tratar a colestase ou uma doença hepática colestática) de ursodiol. Em algumas formas de realização, ursodiol pode ser substituído por qualquer outro ácido ou sal biliar terapêutico. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas compreendem ou métodos aqui descritos compreendem administrar cerca de 0,01 mg a cerca de 10 g de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg de ursodiol. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas compreendem ou métodos aqui descritos, compreender a administração de cerca de 0,1 mmol a cerca de 1 mol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,01 mmol a cerca de 500 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mmol até cerca de 100 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,5 mmol até cerca de 30 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,5 mmol até cerca de 20 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,01 mmol a cerca de 5 mmol de ursodiol. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende ou um método aqui descrito compreende a administração de cerca de 0,1 mmol até cerca de 1 mmol de ursodiol. Em várias formas de realização, certos ácidos/sais biliares têm diferentes potências e a dosagem é opcionalmente ajustada em conformidade. Por exemplo, a investigação em células CHO transfectadas com TGR5 de potência de agonista de TGR5 de ácidos/sais biliares naturais indica o seguinte posto de potência: ácido litocólico (LCA)> ácido desoxicólico (DCA)> ácido murocólico (Muro-CA)> ácido lagodeoxicólico (lago- DCA) > quenodesoxicólico (CDCA)> ácido cólico (CA)> ácido hiodesoxicólico (HDCA> ácido ursodesoxicólico (UDCA), e ensaios em células CHO transfectadas com TGR5 demonstram que EC50 (em pM) para UDCA foi 3 6,4, TauroCA (TCA) 4,95 e 0,58 LCA.
[0287] Em certas formas de realização, por direcionamento do trato gastrointestinal distal (por exemplo, o ileo distai, cólon e/ou reto), composições e métodos aqui descritos proporcionam uma eficácia (por exemplo, na redução do crescimento microbiano e/ou aliviam os sintomas de colestase ou uma doença hepática colestática) com uma dose reduzida de agente de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino (por exemplo, em comparação com uma dose oral que não objetivo o trato gastrointestinal distai).
Formulações de Administração retal
[0288] As composições farmacêuticas aqui descritas para o fornecimento não sistêmico de um composto aqui descrito para o reto e/ou cólon são formuladas para administração retal como enemas retais, espumas retais, géis retais e supositórios retais. Os componentes destas formulações são aqui descritos. É para ser entendido que tal como aqui utilizadas, as composições farmacêuticas e composições são ou compreendem as formulações, tal como aqui descritas. Em algumas formas de realização, as formulações retais compreendem enemas, espumas, géis ou supositórios retais.
[0289] Em certas formas de realização, os veiculos transportadores liquidos ou co-solventes nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, água purificada, propilenoglicol, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, polietilenoglicol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- propen-3-ol (álcool alilico), propilenoglicol, glicerol, 2- metil-2-propanol, formamida, metil-formamida, dimetil- formamida, etil-formamida, dietil-formamida, acetamida, metil-acetamida, dimetil-acetamida, etil-acetamida, dietil- acetamida, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-etil-2- pirrolidona, tetrametilureia, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, carbonato de propileno, carbonato de 1,2-butileno, carbonato de 2,3-butileno, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, hexametilfosforamida, aldeído dimetilacetal pirúvico, dimetilisossorbida e suas combinações.
[0290] Em algumas formas de realização, os estabilizadores utilizados em composições e/ou formulações aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados polioxietilênicos.
[0291] Em certas formas de realização, tensoativos/emulsionantes utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, as misturas de álcool cetostearílico com sorbitano esterificado com ácidos graxos polioxietilênicos, éteres graxos de polioxietileno, ésteres de polioxietileno, ácidos graxos, ácidos graxos sulfatados, ácidos graxos fosfatado, sulfossuccinatos, tensoativos anfotéricos, poloxâmeros não-iônicos, meroxapols não iônicos, derivados de petróleo, aminas alifáticas, derivados de poli-siloxano, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, laureth-4, PEG-2 dilaurato, ácido esteárico, sódio laurilsulfato, dioctilsulfosuccinato de sódio, cocoamfopropionato, poloxâmero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polissorbato 60, monoestearato de sorbitano, sais farmaceuticamente aceitáveis, e as suas combinações.
[0292] Em algumas formas de realização, os tensoativos não iônicos utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, fosfolipidios, alquil poli(óxido de etileno), poloxâmeros (Por exemplo, poloxâmero 188), polissorbatos, dioctilsulfosuccinato de sódio, Brij™-30 (Laureth-4), Brij™-58 (Ceteth-20) e Brij™-78 (esteareto-20), Brij™-721 (esteareto-21), CRILLET-1 (Polisorbato 20), CRILLET-2 (Polissorbato 40) , CRILLET-3 (Polissorbato 60) , CRILLET 45 (Polissorbato 80), Myrj-52 (Estearato PEG-40), Myrj-53 (PEG- estearato 50), Pluronic™ F77 (Poloxâmero 217), Pluronic™ F87 (Poloxâmero 237), Pluronic™ F98 (Poloxâmero 288), Pluronic™ L62 (Poloxâmero 182), Pluronic™ L64 (Poloxâmero 184), Pluronic™ F68 (Poloxâmero 188), Pluronic™ L81 (poloxâmero 231), Pluronic™ L92 (poloxâmero 282), Pluronic™ L101 (Poloxâmero 331), Pluronic ™ P103 (Poloxâmero 333), Pluracare™ F 108 NF (Poloxâmero 338), e Pluracare™ F 127 NF (Poloxâmero 407) e as suas combinações. Polímeros Pluronic™ são comercialmente compráveis da BASF, EUA e Alemanha.
[0293] Em certas formas de realização, os tensioativos aniônicos utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio (SDS), lauril sulfato de amónio, sais de alquil sulfato, alquil benzeno sulfonato e suas combinações.
[0294] Em algumas formas de realização, os tensioativos catiônicos utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetil-trimetilamônio, brometo de hexadecil trimetil amónio, outros sais de alquiltrimetilamônio, cloreto de cetilpiridinio, sebo polietoxilado e suas combinações.
[0295] Em certas formas de realização, os agentes espessantes utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, polissacarideos naturais, polímeros semi- sintéticos, polímeros sintéticos, e as suas combinações. Polissacarideos naturais incluem, a titulo de exemplo não limitativo, acácia, agar, alginatos, carragenina, guar, arábica, goma de tragacanto, pectina, dextrano, gomas xantana e gelano. Polímeros semi-sintéticos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, ésteres de celulose, amidos modificados, celuloses modificadas, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os polímeros sintéticos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, polioxialquilenos, álcool polivinilico, poliacrilamida, poliacrilatos, carboxipolimetileno (carbômero), polivinilpirrolidona (povidonas), acetato de polivinila, polietilenoglicóis e poloxâmeros. Outros espessantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, isoestearato de polioxietileneglicol, álcool cetilico, isoestearato de poliglicol 300, propilenoglicol, ácidos de colágeno, gelatina, e ácidos graxos (por exemplo, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido oleico e outros semelhantes).
[0296] Em algumas formas de realização, os agentes quelantes utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou os seus sais, fosfatos e as suas combinações.
[0297] Em algumas formas de realização, a concentração do agente quelante ou agentes utilizados nas formulações retais aqui descritas é uma concentração adequada, por exemplo, cerca de 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4%, ou 0,5% (p/v) .
[0298] Em algumas formas de realização, conservantes utilizados em composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, os parabenos, palmitato de ascorbila, ácido benzóico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutanol, etilenodiamina, etilparabeno, metilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, monotioglicerol, fenol, álcool feniletilico, propilparabeno, benzoato de sódio, propionato de sódio, formaldeido sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, ácido sórbico, dióxido de enxofre, ácido maleico, gaiato de propila, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzilico, acetato de clorexidina, gluconato de clorexidina, ácido sórbico, sorbitol de potássio, clorobutanol, fenoxietanol, cloreto de cetilpiridinio, nitrato de fenilmercúrio, timerosal, e combinações destes.
[0299] Em certas formas de realização, os antioxidantes utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propila, ascorbato de sódio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, formaldeido sulfoxilato de sódio, metabissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, oxigênio, quinonas, t- butil hidroquinona, ácido eritórbico, óleo de oliva (Olea eurpaea), penetetato pentassódico, ácido pentético, tocoferol, acetato de tocoferol e suas combinações.
[0300] Conservantes farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amónio quaternários, tais como cloreto de benzalcônio, álcoois tais como o álcool benzilico, ácidos orgânicos ou os seus sais e seus derivados, tais como ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido sórbico, sorbato de potássio, ácido propiônico, propionato de sódio, parabenos, como para-hidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de propila, parahidroxibenzoato de etila ou parahidroxibenzoato de butila, conservantes aquosos; diacetato de clorexidina, digluconato. Dada a utilização a que se destina a presente composição, os conservantes são preferencialmente adequados para uso pediátrico. Os conservantes preferidos são parabenos, tais como para-hidroxibenzoato de metila, parahidroxibenzoato de propila, para-hidroxibenzoato de etila ou para-hidroxibenzoato de butila, em particular, parahidroxibenzoato de metila ou propila. Os conservantes estão presentes em uma composição em uma concentração a fim de fornecer uma atividade antimicrobiana suficiente na composição pré-concentrada ou na composição liquida após a reconstituição. Preferencialmente, a concentração dos conservantes em uma composição liquida reconstituída resultante varia até cerca de 3% (p/p), mais preferencialmente até cerca de 2,5% (p/p), mais preferencialmente até cerca de 2% (p/p), dependendo do conservante presente a ser utilizado.
[0301] A composição da presente invenção pode também conter um ou mais anti-oxidantes, tais como, por exemplo, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, ácido ascórbico, BHA (butilhidroxianisol), BHT (butil-hidroxitolueno), vitamina E, propilgalato, palmitato de ascorbila, ou agentes formadores de complexos, tais como EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), ácido citrico, ácido tartárico, hexametafosfato de sodio e semelhantes. Dada a utilização a que se destina a presente composição, os anti-oxidantes ou agentes formadores de complexos são preferencialmente adequados para uso pediátrico. Antioxidantes preferidos são BHA, BHT, a vitamina E ou propilgalato. Em algumas formas de realização, a concentração do anti-oxidante ou anti- oxidantes utilizados nas formulações retais aqui descritas é suficiente para alcançar um resultado desejado, por exemplo, cerca de 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4%, ou 0,5% (p/v).
[0302] Os agentes lubrificantes utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, gordura natural ou sintética ou de petróleo (por exemplo, um glicerato de tris-ácido graxo e semelhantes). Em algumas formas de realização, os agentes lubrificantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, glicerina (também chamado glicerina, glicerol, 1,2,3-propanotriol, e trihidroxipropano) , polietilenoglicóis (PEG), polipropilenoglicol, poli- isobuteno, óxido de polietileno, ácido beénico, álcool beenilico, sorbitol, manitol, lactose, polidimetilsiloxano e suas combinações.
[0303] Em certas formas de realização, polímeros mucoadesivos e/ou bio-aderentes são utilizados nas composições e/ou formulações aqui descritas como agentes para a inibição da absorção do agente de melhoramento da secreção do peptideo enteroendócrino através da mucosa retal ou do cólon. Polímeros bioadesivos ou mucoadesivos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, hidroxipropilcelulose, homopolimeros de óxido de polietileno, copolimeros de ácido maleico-éter de polivinila, metilcelulose, etilcelulose, propilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, poli- carbofil, polivinilpirrolidona, carbopol, poliuretanos, copolimeros de óxido de polietileno-óxido de polipropiline, carboximetilcelulose de sódio, polietileno, polipropileno, lectinas, goma xantana, alginatos, alginato de sódio, ácido poliacrilico, quitosano, ácido hialurônico e seus ésteres derivados, homopolimero de acetato de vinila, policarbofil de cálcio, gelatina, gomas naturais, karaya, tragacanto, algina, quitosano, amidos, pectinas e as suas combinações.
[0304] Em algumas formas de realização, os agentes de tamponamento/ajuste e pH utilizados em composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, ácido fosfórico, fosfato monobásico de sódio ou fosfato de potássio, trietanolamina (TRIS), Bicina, HEBES, Trizma, glicina, histidina, arginina, lisina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutâmico, carbonato, bicarbonato, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, ácido acético, acetato, ácido citrico, citrato de sódio anidro, citrato de sódio di-hidratado e suas combinações. Em certas formas de realização, um ácido ou uma base é adicionada para ajustar o pH. Os ácidos adequados ou bases incluem, a titulo de exemplo não limitativo, HCL, NaOH e KOH.
[0305] Em certas formas de realização, a concentração do agente tampão ou agentes utilizados nas formulações retais aqui descritas é suficiente para atingir ou manter um pH fisiologicamente desejável, por exemplo, cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,8%, 0,9%, ou 1,0% (p/p).
[0306] Os modificadores de tonicidade utilizados em composições e/ou formulações aqui descritas incluem, como forma de exemplo não limitativo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de sódio, manitol, sorbitol ou glicose.
Formulações e Composições de Dosagem Pediátrica
[0307] É aqui fornecida, em certas formas de realização, uma formulação de dosagem pediátrica ou composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto aqui descrito. Em certos casos, a composição farmacêutica compreende um inibidor de ASBT (por exemplo, qualquer ASBTI aqui descrito).
[0308] Em certas formas de realização, as formas de dosagem adequadas incluem, a titulo de exemplo não limitativo, dispersões orais aquosas ou não aquosas, liquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões, soluções, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos mastigáveis, Gomas, comprimidos de desintegração oral, pós para reconstituição como suspensão ou solução, pó ou grânulos de aspersão oral, drageias, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e misturas de formulações de liberação imediata e liberação controlada. Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica em que a forma de dosagem pediátrica é selecionada a partir de uma solução, xarope, suspensão, elixir, um pó para reconstituição como uma suspensão ou solução, comprimido dispersivel/efervescente, comprimido mastigável, Goma, pirulito, picolé, pastilhas, tiras finas orais, comprimido de desintegração oral, tiras de desintegração oral, sachê, e pó de aspersão oral ou grânulos .
[0309] Em um outro aspecto, é aqui fornecida uma composição farmacêutica, em que pelo menos um excipiente é um agente aromatizante ou edulcorante. Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um revestimento. Em algumas formas de realização, é aqui fornecida uma tecnologia de mascarar o sabor selecionada a partir de revestimento de partículas de fármaco com um polimero de sabor neutro por secagem por pulverização, granulação em úmido, leito fluidizado, e microencapsulação; revestimento com ceras fundidas de uma mistura de ceras fundidas e outros adjuvantes farmacêuticos; aprisionamento de partículas de fármaco por complexação, floculação ou coagulação de uma dispersão polimérica aquosa; adsorção de partículas de fármaco na resina e suportes inorgânicos; e em que a dispersão sólida de fármaco e um ou mais compostos de sabor neutro são fundidos e arrefecidos, ou co- precipitados por uma evaporação do solvente. Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma formulação de liberação retardada ou sustentada que compreende partículas ou grânulos de fármaco em um polímero ou matriz de controle de taxa.
[0310] Os edulcorantes adequados incluem sacarose, glicose, frutose ou edulcorantes intensos, isto é, agentes com um poder adoçante elevado quando comparado com sucrose (por exemplo, pelo menos 10 vezes mais doce que a sacarose). Edulcorantes intensos adequados compreendem aspartame, sacarina, sacarina de sódio ou de potássio ou de cálcio, acessulfame de potássio, sucralose, alitame, xilitol, ciclamato, neomato, neo-hesperidina di- hidrochalcona ou misturas destes, taumatina, palatinita, esteviósido, rebaudioside, Magnasweet (R) . A concentração total dos edulcorantes podem variar de forma eficaz de zero a cerca de 300 mg/mL, com base na composição líquida após a reconstituição.
[0311] A fim de aumentar a palatabilidade da composição líquida por reconstituição com um meio aquoso, um ou mais agentes de inclusão de sabor podem ser adicionados à composição, a fim de mascarar o sabor do inibidor de ASBT. Um agente de mascaramento de sabor pode ser um edulcorante, um agente aromatizante ou uma combinação dos mesmos. Os agentes de mascaramento do sabor fornecem tipicamente até cerca de 0,1% ou 5% em peso do total da composição farmacêutica. Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a composição contém ambos edulcorante (s) e aroma (s).
[0312] Um agente aromatizante aqui é uma substância capaz de melhorar o sabor ou aroma de uma composição. Agentes aromatizantes naturais ou sintéticos apropriados podem ser selecionados a partir de livros de referência, por exemplo, Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3â edição (1995). Exemplos não limitativos de agentes aromatizantes e/ou edulcorantes úteis nas formulações aqui descritas, incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme Bavarian, baga, groselha preta, doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, frutas cítricas, ponche de frutas citricas, creme de citrinos, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, citris fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicirretinato, calda de glicirrhiza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalt, limão, creme de limão, monoamônio glirrhizinate (MagnaSweet®), maltol, manitol, maple, marshmallow, mentol, hortelã creme, baga misto, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-pimenta, Prosweet® em pó, framboesa, cerveja, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, Talin, silitol, sucralose, sorbitol, creme suiço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti fruitti, baunilha, nozes, melancia, cereja selvagem, gualtéria, xilitol, ou qualquer combinação destes ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, lima-limão, limão-hortelã, mentol, eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta e suas misturas. Os agentes aromatizantes podem ser utilizados individualmente ou em combinações de dois ou mais. Em algumas formas de realização, a dispersão liquida aquosa compreende um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia entre cerca de 0,001% a cerca de 5,0% do volume da dispersão aquosa. Em uma forma de realização, a dispersão liquida aquosa compreende um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia entre cerca de 0,001% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa. Em uma outra forma de realização, a dispersão liquida aquosa compreende um agente edulcorante ou agente aromatizante numa concentração que varia entre cerca de 0,005% a cerca de 0,5% do volume da dispersão aquosa. Em ainda outra forma de realização, a dispersão liquida aquosa compreende um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia entre cerca de 0,01%. a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa. Em ainda outra forma de realização, a dispersão liquida aquosa compreende um agente edulcorante ou agente aromatizante em uma concentração que varia entre cerca de 0,01% a cerca de 0,5% do volume da dispersão aquosa.
[0313] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são adequados para utilização farmacêutica. Em certas formas de realização, a formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo das composições farmacêuticas aqui descritas encontra-se, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy,décima nona Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, NY, 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999).
[0314] Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um composto aqui descrita, tal como, por exemplo, um composto de Fórmula I a VI, com outros componentes quimicos, tais como veiculos, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. Em certos casos, a composição farmacêutica facilita a administração do composto a um individuo ou célula. Em certas formas de realização da prática dos métodos de tratamento ou utilização aqui proporcionados, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos são administradas em uma composição farmacêutica a um individuo que tem uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Em formas de realização especificas, o individuo é um ser humano. Tal como aqui discutido, os compostos aqui descritos são utilizados quer isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0315] Em certas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas são administradas a um indivíduo em qualquer forma, incluindo uma ou mais de várias vias de administração, tais como, a titulo de exemplo não limitativo, por via oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal, ou vias de administração transdérmicas.
[0316] Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita, inclui um ou mais compostos aqui descritos como um ingrediente ativo na forma de ácido livre ou de base livre, ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são utilizados como um N-óxido ou em uma forma cristalina ou amorfa (isto é, um polimorfo). Em algumas situações, um composto aqui descrito, existe como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito, existe em uma forma não solvatada ou solvatada, em que as formas solvatadas compreendem qualquer solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, etanol, e outros semelhantes. Também são consideradas as formas solvatadas dos compostos aqui apresentados para ser aqui descrito.
[0317] Um "veiculo" inclui, em algumas formas de realização, um excipiente farmaceuticamente aceitável e é selecionado com base na compatibilidade com os compostos aqui descritos, tais como, compostos de qualquer de Fórmula I-VI, e as propriedades do perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Materiais de suporte exemplares incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, agentes tensioativos, solubilizadores, estabilizadores, lubrificantes, agentes molhantes, diluentes, e outros semelhantes. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, décima nona Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova lorgue, NY, 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999).
[0318] Além disso, em certas formas de realização, as composições farmacêuticas agui descritas são formuladas como uma forma de dosagem. Como tal, em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma forma de dosagem gue compreende um composto agui descrito, adequado para administração a um individuo. Em certas formas de realização, as formas de dosagem adequadas incluem, a titulo de exemplo não limitativo, as dispersões aquosas orais, liquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões, formas sólidas de dosagem oral, aerossóis, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pilulas, drageias, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas, e mistura de formulações de liberação imediata e de liberação controlada.
[0319] Em certos aspectos, a composição ou formulação contendo um ou mais compostos aqui descritos são administradas por via oral para a entrega local de um ASBTI, ou um composto aqui descrito para o cólon e/ou reto. As formas de unidade de dosagem de tais composições incluem um comprimido, pastilha ou cápsulas formuladas para entrega entérica ao cólon. Em certas formas de realização, tais pilulas, comprimidos ou cápsulas contêm as composições aqui descritas, aprisionadas ou incorporados em microesferas. Em algumas formas de realização, as microesferas incluem, a titulo de exemplo não limitativo, cápsulas de HPMC microcores de quitosano e microesferas de butirato de acetato de celulose (CAB). Em certas formas de realização, as formas de dosagem oral são preparadas utilizando métodos convencionais conhecidos aos peritos na matéria de formulação farmacêutica. Por exemplo, em certas formas de realização, os comprimidos são fabricados utilizando processos e equipamento para processamento de comprimido padrão. Um método exemplificativo para a formação de comprimidos por compressão direta é de um pó, cristalino ou uma composição granular, que contém o (s) agente (s) ativo (s), por si só ou em combinação com um ou mais veículos, aditivos, ou semelhantes. Em formas de realização alternativas, os comprimidos são preparados através de processos de granulação úmida ou granulação seca. Em algumas formas de realização, os comprimidos são moldados em vez de comprimidos, a partir de um material úmido ou caso contrário tratável.
[0320] Em certas formas de realização, os comprimidos preparados para administração oral contêm vários excipientes, incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, ligantes, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de enchimento, estabilizadores, tensoativos, conservantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e afins. Em algumas formas de realização, aglutinantes são utilizados para conferir qualidades coesivas a um comprimido, assegurando que o comprimido permanece intacto após compressão. Materiais aglutinantes adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, amido (incluindo amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo a sacarose, glicose, dextrose e lactose), polietilenoglicol, propilenoglicol, ceras e gomas naturais e sintéticas, por exemplo, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluindo hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, metil-celulose, etil-celulose, hidroxietil- celulose e semelhantes), Veegum, e suas combinações. Em certas formas de realização, os diluentes são utilizados para aumentar a massa do comprimido, de modo que um tamanho de comprimido prático é fornecido. Os diluentes apropriados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido seco, açúcar em pó e as suas combinações. Em certas formas de realização, os lubrificantes são utilizados para facilitar a fabricação do comprimido. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, óleos vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma, glicerina, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico e combinações. Em algumas formas de realização, desintegrantes são utilizados para facilitar a desintegração do comprimido, e incluem, a titulo de exemplo não limitativo, amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas, polímeros reticulados e suas combinações. Os enchimentos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, os materiais tais como o dióxido de silicio, dióxido de titânio, alumina, talco, caulino, celulose em pó e a celulose microcristalina, bem como os materiais solúveis, tais como manitol, ureia, sacarose, lactose, dextrose, sódio cloreto e sorbitol. Em certas formas de realização, os estabilizadores são utilizados para inibir ou retardar a reações de decomposição do fármaco, que incluem, a titulo de exemplo, as reações oxidativas. Em certas formas de realização, tensoativos são agentes ativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou de superfície não iônica.
[0321] Em algumas formas de realização, ASBTIs, ou outros compostos aqui descritos são administrados por via oral em associação com um veiculo adequado para entrega no trato gastrointestinal distai (por exemplo, o ileo distai, cólon e/ou reto).
[0322] Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende um ASBTI, ou outros compostos aqui descritos, em associação com uma matriz (por exemplo, uma matriz compreendendo hipermellose) que permite a liberação controlada de um agente ativo na parte distai do ileo e/ou cólon. Em algumas formas de realização, uma composição compreende um polímero que é sensível ao pH (por exemplo, uma matriz MMX™ de Cosmo Pharmaceuticals) e permite a liberação controlada de um agente ativo na parte distal do ileo. Exemplos de tais polimeros sensiveis ao pH adequados para a liberação controlada incluem e não se limitam a polimeros poliacrilicos (por exemplo, polimeros aniônicos de ácido metacrilico e/ou ésteres de ácido metacrilico, por exemplo, polimeros Carbopol®) que compreendem grupos ácidos (por exemplo, -COOH, -SO3H) e incham no pH básico do intestino (por exemplo, pH de cerca de 7 a cerca de 8) . Em algumas formas de realização, uma composição adequada para a liberação controlada no ileo distai compreende microparticulas de agente ativo (por exemplo, agente ativo micronizado). Em algumas formas de realização, um núcleo poli(dl-lactido-co-glicolido) (PLGA) não enzimaticamente degradante é apropriado para a entrega de um agente de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino (por exemplo, ácidos biliares) para o ileo distai. Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem que compreende um agente de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino (por exemplo, ácidos biliares) é revestido com um polimero entérico (por exemplo, Eudragit® S-100, acetato ftalato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polimeros aniônicos de ácido metacrilico, ésteres de ácido metacrilico, ou semelhante) para entrega local especifica para o ileo distai e/ou cólon. Em algumas formas de realização, os sistemas ativados por bactérias são adequados para entrega direcionada para a parte distal do ileo. Exemplos de sistemas ativados por micro-flora incluem formas de dosagem compreendendo pectina, galactomanano, e/ou azo hidrogéis e/ou conjugados de glicosideo (por exemplo, conjugados de D-galactósido, β-D-xilopiranosido ou semelhante) do agente ativo. Exemplos de enzimas de micro- flora gastrointestinais incluem glicosidases bacterianas, tais como, por exemplo, D-galactosidase, β-D-glucosidase, α-L-arabinofuranosidase, β-D-xilopiranosidase ou semelhantes.
[0323] A composição farmacêutica descrita aqui inclui, opcionalmente, um composto terapêutico adicional aqui descrito e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um veiculo compatível, ligante, agente de enchimento, agente de suspensão, agente aromatizante, agente edulcorante, agente de desintegração, agente de dispersão, agente tensioativo, lubrificante, corante, diluente, agente solubilizante, agente umidificante, agente plastificante, um estabilizador, um promotor de penetração, agente de molhagem, agente anti- espuma, antioxidante, conservante, ou uma ou mais suas combinações. Em alguns aspectos, o uso de procedimentos de revestimento convencionais, tais como os descritos em Remington Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000), uma filme de revestimento é fornecida em torno da formulação do composto de Fórmula I. Em uma forma de realização, um composto aqui descrito é da forma de uma partícula e algumas ou todas as partículas do composto são revestidas. Em certas formas de realização, algumas ou todas as partículas de um composto aqui descrito são microencapsuladas. Em algumas formas de realização, as partículas do composto aqui descrito não são microencapsuladas e não são revestidas.
[0324] De acordo com outras formas de realização, um comprimido ou cápsula compreendendo um ASBTI ou outros compostos aqui descritos é revestido por filme para entrega a sitios alvo no trato gastrointestinal. Exemplos de filmes de revestimento entérico incluem e não se limitam a hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol 3350, 4500, 8000, metil-celulose, pseudo etilcelulose, amilopectina e afins.
Formas de dosagem sólida para administração Pediátrica
[0325] As formas de dosagem sólidas para administração pediátrica do presente invento podem ser fabricadas por técnicas de fabricação padrão. Exemplos não limitativos de formas de dosagem sólidas orais para administração pediátrica são descritos abaixo.
Composições Efervescentes
[0326] As composições efervescentes da invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0327] As formulações efervescentes contêm um par efervescente de um componente de base e um componente ácido, quais componentes penetram, na presença de água, para gerar um gás. Em algumas formas de realização, o componente de base pode compreender, por exemplo, um metal alcalino ou metal alcalino-terroso de carbonato, ou bicarbonato. O componente ácido pode compreender, por exemplo, um ácido carboxilico alifático ou um sal deste, tal como o ácido citrico. Os componentes básicos e ácidos podem cada um independentemente constituir, por exemplo, 25% a 55% (p/p) da composição efervescente. A proporção de componente ácido e componente de base pode estar dentro da faixa de 1:2 a 2:1.
[0328] As composições efervescentes da invenção podem ser formuladas utilizando veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes adicionais como apropriado. Por exemplo, pode ser utilizado um ou mais agentes de mascaramento de sabor. Os corantes podem também ser utilizados, uma vez que os pacientes pediátricos preferem frequentemente combinações farmacêuticas coloridas. As composições podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, grânulos ou pós, grânulos ou pós apresentados em envelopes.
Comprimidos mastigáveis
[0329] Os comprimidos para mastigar da invenção podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0330] Os comprimidos mastigáveis são comprimidos que se destinam a se desintegrar na boca sob a ação de mastigar ou chupar e onde, em consequência, o ingrediente ativo tem maior oportunidade de entrar em contato com os receptores do gosto amargo na lingua.
[0331] Um método de superar esse problema é absorver o ingrediente ativo em um substrato adequado. Esta abordagem é descrita na Patente dos EUA N2 4.647.459.
[0332] Uma outra abordagem envolve a formação do ingrediente ativo em um agregado, juntamente com um hidrocolóide substancialmente anidro pré-inchado. O hidrocolóide absorve saliva e adquire uma textura escorregadia o que lhe permite lubrificar as partículas do agregado e mascarar o sabor do ingrediente ativo. Esta abordagem é descrita no pedido de Patente Europeia 0190826.
[0333] Uma outra abordagem envolve o emprego de um excipiente higroscópico, insolúvel em água, tais como celulose microcristalina. Esta abordagem é descrita na Patente dos EUA N£ 5.275.823.
[0334] Além dos métodos acima, as pastilhas mastigáveis do presente invento pode também conter outros excipientes de formação de comprimidos suporte tais como de um desintegrante e um agente de mascaramento de sabor.
Comprimidos orodispersiveis
[0335] Os comprimidos orodispersiveis da invenção podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0336] Em comprimidos orodispersiveis da invenção, as misturas de excipientes é tal que a fornece com uma velocidade de desintegração, de modo que a sua desintegração na cavidade bucal ocorre em um tempo extremamente curto, e especialmente menor do que sessenta segundos. Em algumas formas de realização, a mistura de excipiente é caracterizada pelo fato de a substância ativa estar na forma de microcristais revestidos ou microgrânulos não-revestidos. Em algumas formas de realização, o comprimido orodispersivel compreende um ou vários agentes desintegradores do tipo de carboximetilcelulose ou do tipo PVP reticulado insolúvel, um ou vários agentes de dilatação que pode incluir uma carboximetilcelulose, um amido, um amido modificado, ou uma celulose microcristalina, ou, opcionalmente, um açúcar de compressão direta.
Pós para reconstituição
[0337] O pó para composições farmacêuticas de reconstituição da invenção pode ser preparado de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0338] Em algumas formas de realização, o pó para composições de reconstituição da invenção compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um desidratante interno. O desidratante interno pode aumentar a estabilidade do pó. Em algumas formas de realização, o agente de desidratação interna é o citrato de magnésio ou o carbonato dissódico. Em algumas formas de realização, a composição em pó compreende um diluente farmaceuticamente aceitáveis, tal como a sacarose, dextrose, manitol, xilitol ou lactose.
[0339] As composições em pó do invento podem ser colocadas em envelopes ou frascos de dissolução simultânea ou, para armazenamento de curto prazo, em forma liquida (por exemplo, 7 dias).
Doces de goma
[0340] As balas de goma da presente invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0341] Os doces de goma tradicionais são feitos a partir de uma base de gelatina. Gelatina dá ao doce a sua elasticidade, a consistência em borracha desejada, e uma vida útil mais longa. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de doces gomosos da invenção inclui um agente de ligação, um edulcorante, e um ingrediente ativo.
[0342] Em algumas formas de realização, o agente de ligação é um gel de pectina, gelatina, amido alimentar, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0343] Em algumas formas de realização, os doces de goma compreendem edulcorantes, um agente de ligação, aromas naturais e/ou artificiais, e cores e conservantes. Em algumas formas de realização, os doces de goma compreendem xarope de glicose, suco de cana naturais, gelatina, ácido citrico, ácido láctico, cores naturais, aromas naturais, óleo de coco fracionado, e cera de carnaúba.
Formas de dosagem Liquida
[0344] As formas liquidas de dosagem farmacêuticas da invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
[0345] Uma solução refere-se a uma formulação farmacêutica liquida em que o ingrediente ativo é dissolvido no liquido. As soluções farmacêuticas da presente invenção incluem os xaropes e elixires. Uma suspensão refere-se a uma formulação farmacêutica liquida em que o ingrediente ativo é um precipitado no liquido.
[0346] Em uma forma de dosagem liquida, é desejável ter um determinado pH e/ou ser mantido dentro de uma faixa de pH especifico. A fim de controlar o pH, um sistema de tampão adequado pode ser utilizado. Além disso, o sistema de tampão deve ter uma capacidade suficiente para manter o intervalo de pH desejado. Exemplos do sistema de tampão úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, tampões de citrato, tampões de fosfato, ou qualquer outro tampão adequado conhecido na arte. De preferência o sistema tampão incluem citrato de sódio, citrato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio e dihidrogenofosfato de potássio, etc. A concentração do sistema tampão na suspensão final varia de acordo com fatores tais como a força do sistema tampão e o pH/faixas de pH necessários para a forma de dosagem liquida. Em uma forma de realização, a concentração está dentro do intervalo de 0,005 a 0,5 p/v%, sob a forma de dosagem liquida final.
[0347] A composição farmacêutica compreendendo a forma de dosagem liquida do presente invento pode também incluir um agente de suspensão/estabilizador para prevenir sedimentação do material ativo. Ao longo do tempo o assentamento pode levar à formação de aglomerados do ativo para as paredes internas da embalagem do produto, conduzindo a dificuldades com a redispersão e dosagem precisa. Os agentes estabilizantes apropriados incluem mas não estão limitados a, estabilizadores de polissacarideos, tais como goma xantano, guar e tragacanto, bem como os derivados de celulose HPMC (Hidroxipropilmetilcelulose), metil-celulose e o Avicel RC-591 (celulose microcristalina/carboximetil celulose de sódio). Em uma outra forma de realização, a polivinilpirrolidona (PVP) pode também ser utilizada como um agente de estabilização.
[0348] Em adição aos componentes acima mencionados, a forma de suspensão oral de ASBTI também pode conter, opcionalmente, outros excipientes vulgarmente encontrados em composições farmacêuticas, tais como solventes alternativos, agentes tastemasking, antioxidantes, agentes de enchimento, de mascaramento do sabor, inibidores de enzimas e outros componentes, como descrito no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4E edição, Pharmaceutical Press (2003), que é aqui incorporada por referência.
[0349] A adição de um solvente alternativo pode ajudar a aumentar a solubilidade de um ingredient ativo na forma de dosagem liquida, e consequentemente, a absorção e biodisponibilidade no interior do corpo de um sujeito. De preferência os solventes alternativos incluem o metanol, etanol ou propilenoglicol e semelhantes.
[0350] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar a forma de dosagem liquida. O processo compreende os passos de levar ASBTI ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis à uma mistura com os componentes incluindo o glicerol ou xarope, ou uma sua mistura, um conservante, um sistema tampão e um agente suspensor/estabilizador, etc., em um meio liquido. Em geral, a forma de dosagem liquida é preparada pela mistura uniformemente e intimamente desses vários componentes no meio liquido. Por exemplo, os componentes, tais como o glicerol ou xarope, ou uma sua mistura, um conservante, um sistema tampão e um agente suspensor/estabilizador, etc., podem ser dissolvidos em água para formar a solução aquosa, então, o ingrediente ativo pode ser, em seguida, disperso na solução aquosa para formar uma suspensão.
[0351] Em algumas formas de realização, a forma de dosagem liquida aqui fornecida pode ter um volume de entre 5 mL e 50 mL. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem liquida aqui fornecida pode ter um volume de entre 5 mL e 40 mL. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem liquida aqui fornecida pode ter um volume de entre 5 mL e 30 mL. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem liquida aqui fornecida pode ter um volume de entre 5 mL e 20 mL. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem liquida aqui fornecida pode ter um volume de entre 10 mL e 30 mL. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 0,001% a 90% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 0,01% a 80% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% a 70% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 60% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 50% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 40% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 30% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 20% do volume total.Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 1% a 10% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 70% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 60% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 50% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 40% do volume total.Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 30% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 20% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 5% a 10% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 10% de 50% do volume total.Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 10% a 40% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 10% a 30% do volume total. Em algumas formas de realização, o ASBTI pode estar em uma quantidade que varia de cerca de 10% de 20% do volume total. Em uma forma de realização, a forma de dosagem liquida resultante pode estar em um volume de liquido de 10 mL a 30 mL, de preferência de 20 mL, e o ingrediente ativo pode estar em uma quantidade que varia entre cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 16 mg/mL, ou a partir de cerca de 0,025 mg/mL a cerca de 8 mg/mL, ou entre cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 4 mg/mL, ou cerca de 0,25 mg/mL, ou cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de 1 mg/mL, ou cerca 2 mg/mL, ou cerca de 4 mg/mL, ou cerca de 5 mg/mL, ou cerca de 8 mg/mL, ou cerca de 10 mg/mL, ou cerca de 12 mg/mL, ou cerca de 14 mg/mL ou cerca de 16 mg/mL.
Sequestrante de ácidos biliares
[0352] Em certas formas de realização, uma formulação oral para a utilização de qualquer método aqui descrito é, por exemplo, um ASBTI em associação com um sequestrante de ácidos biliares lábil. Um agente sequestrante de ácido biliar lábil é um sequestrante de ácido biliar com uma afinidade lábil para os ácidos biliares. Em certas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar descrito aqui é um agente que sequestra (por exemplo, absorve ou é carregado com) o ácido biliar, e/ou os seus sais.
[0353] Em formas de realização especificas, o sequestrante de ácidos biliares lábil é um agente que sequestra (por exemplo, absorve ou é carregado com) o ácido biliar, e/ou os seus sais, e libera pelo menos uma porção do ácido biliar absorvido ou carregada, e/ou os seus sais no trato gastrointestinal distai (por exemplo, cólon, cólon ascendente, cólon sigmóide, cólon distai, reto, ou qualquer combinação dos mesmos). Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um sequestrante do ácido biliar dependente da enzima. Em formas de realização especificas, a enzima é uma enzima bacteriana. Em algumas formas de realização, a enzima é uma enzima bacteriana encontrada em concentrações elevadas no cólon humano ou reto em relação à concentração encontrada no intestino delgado. Exemplos de sistemas de micro-flora ativada incluem formas de dosagem compreendendo pectina, galactomanano, e/ou azo hidrogéis e/ou conjugados de glicosideo (por exemplo, conjugados do D-galactósido, β-D- xilopiranosido ou semelhante) do agente ativo. Exemplos de enzimas de micro-flora gastrointestinais incluem glicosidases bacterianas, tais como, por exemplo, a D- galactosidase, β-D-glucosidase, α-L-arabinofuranosidase, β- D-xilopyranosidase ou semelhantes. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é sequestrante do ácido biliar dependente de um tempo (ou seja, o ácido biliar sequestra o ácido biliar e/ou os seus sais, e depois de um tempo de libera, pelo menos, uma porção do ácido biliar e/ou os seus sais) . Em algumas formas de realização, um sequestrante de ácido biliar dependente do tempo é um agente que degrada em um ambiente aquoso ao longo do tempo. Em certas formas de realização, um sequestrante de ácidos biliares lábil aqui descrito é um sequestrante de ácidos biliares que tem uma baixa afinidade para ácidos biliares e/ou seus sais, permitindo assim que o sequestrante de ácidos biliares continue a sequestrar ácidos biliares e/ou os seus sais em um ambiente onde os ácidos/sais biliares e/ou os seus sais estão presentes em maior concentração e liberá-los em um ambiente em que os ácidos/sais biliares e/ou os seus sais estão presentes em uma concentração relativamente baixa. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil tem uma elevada afinidade com um ácido biliar primário e uma baixa afinidade com um ácido biliar secundário, permitindo que o sequestrante de ácidos biliares sequestre um ácido biliar primário ou seu sal, e subsequentemente libere um ácido biliar secundário ou seu sal, uma vez que o ácido biliar primário ou um seu sal é convertido (por exemplo, metabolizada) ao derivado de ácido biliar ou um seu sal. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar lábil é um sequestrante de ácido biliar dependente de pH. Em algumas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente de pH tem uma elevada afinidade com ácidos biliares a um pH de 6 ou abaixo e uma baixa afinidade para ácidos biliares a um pH acima de 6. Em certas formas de realização, o sequestrante de ácido biliar dependente do pH degrada a uma pH superior a 6.
[0354] Em algumas formas de realização, os sequestrantes dos ácidos biliares lábeis aqui descritos incluem qualquer composto, por exemplo, um composto macro- estruturado, que pode sequestrar ácidos/sais biliares e/ou os seus sais, por meio de qualquer mecanismo adequado. Por exemplo, em certas formas de realização, os sequestrantes dos ácidos biliares sequestram ácidos/sais biliares e/ou seus sais, através de interações iônicas, interações polares, interações estáticas, interações hidrofóbicas, interações lipofilicas, interações hidrofilicas, interações esféricas, ou semelhantes. Em certas formas de realização, os compostos macrostructurados sequestram ácidos/sais biliares e/ou sequestrantes através do aprisionando dos ácidos/sais biliares e/ou seus sais nos bolsos dos compostos macrostructurados e, opcionalmente, outras interações, tais como as descritas acima. Em algumas formas de realização, os sequestrantes dos ácidos biliares (por exemplo, os sequestrantes de ácidos biliares lábil) incluem, a titulo de exemplo não limitativo, lenhina, lenhina modificada, polímeros, polímeros policatiônicos e copolimeros, polímeros e/ou copolimeros que compreendem qualquer um ou mais de residuos de N-alcenil-N-alquilamina; um ou mais residuos de N,N,N-trialquil-N-(N'- alcenilamino)alquil-azânio; um ou mais residuos de N,N,N- trialquil-N-alcenil-azânio; um ou mais residuos de alcenil- amina; ou uma combinação dos mesmos, ou qualquer combinação dos mesmos.
A ligação covalente do fármaco com um veiculo
[0355] Em algumas formas de realização, as estratégias utilizadas para a entrega direcionada ao cólon incluem, a titulo de exemplo não limitativo, ligação covalente do ASBTI ou outros compostos aqui descritos a um veiculo, revestimento da forma de dosagem com um polímero sensivel ao pH para entrega mediante alcançar o ambiente de pH do cólon, utilização de polímeros redox sensíveis, utilização de formulação liberada por tempo, utilização de revestimentos que sejam especificamente degradados pelas bactérias do cólon, utilização de sistema bioadesivo e utilização de sistemas de entrega de fármaco osmoticamente controlados.
[0356] Em certas formas de realização de uma tal administração por via oral de uma composição contendo um ASBTI ou outros compostos aqui descritos envolve a ligação covalente a um veiculo, em que após a administração oral, a fração ligada permaneça intacta no estômago e intestino delgado. Ao entrar no cólon a ligação covalente é dividida pela alteração no pH, enzimas, e/ou degradação pela microflora intestinal. Em certas formas de realização, a ligação covalente entre o ASBTI e o veiculo inclui, a titulo de exemplo não limitativo, azo ligação, conjugados glicosidicos, conjugados com o ácido glucurônico, conjugados de ciclodextrina, dextrano, e conjugados de conjugados de aminoácidos (alta hidrofilicidade e comprimento de cadeia longa do aminoácido veiculo).
Revestimento com polimeros: polimeros sensiveis ao pH
[0357] Em algumas formas de realização, as formas de dosagem orais aqui descritas são revestidas com um revestimento entérico, para facilitar a entrega de um ASBTI ou outros compostos aqui descritos para o cólon e/ou reto. Em certas formas de realização, um revestimento entérico é aquele que permanece intacto no ambiente de baixo pH do estômago, mas dissolve-se prontamente quando o pH de dissolução óptimo do revestimento em particular é atingido, o que depende da composição quimica do revestimento entérico. A espessura do revestimento dependerá das características de solubilidade do material de revestimento. Em certas formas de realização, as espessuras de revestimento utilizadas em tais formulações aqui descritas variam de cerca de 25 pm até cerca de 200 pm.
[0358] Em certas formas de realização, as composições ou as formulações aqui descritas são revestidas de modo a que um ASBTI ou outros compostos aqui descritos da composição ou formulação é entregue no cólon e/ou no reto sem absorver na parte superior do intestino. Em uma forma de realização especifica, a distribuição especifica para o cólon e/ou reto é conseguida por meio de revestimento da forma de dosagem com os polimeros que se degradam apenas no ambiente de pH do cólon. Em formas de realização alternativas, a composição é revestida com um revestimento entérico que se dissolve no pH do intestino e uma matriz de camada externa que corrói lentamente no intestino. Em algumas de tais formas de realização, a matriz sofre erosão lentamente, até que apenas uma composição de núcleo que compreende um agente de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino (e, em algumas formas de realização, um inibidor da absorção do agente) é deixada e o núcleo é entregue no cólon e/ou reto.
[0359] Em certas formas de realização, os sistemas dependentes de pH se utilizam do pH que aumenta progressivamente ao longo do trato gastrointestinal humano (GIT) a partir do estômago (pH 1-2, que aumenta a 4 durante a digestão), intestino delgado (pH 6-7), ao local de digestão e 7-8 no ileo distai. Em certas formas de realização, formas de dosagem para a administração oral das composições aqui descritas são revestidas com polímero sensiveis ao (s) pH (s) para proporcionar a liberação retardada e proteger o agentes de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino de fluido gástrico. Em certas formas de realização, tais polimeros são capazes de resistir a valores de pH mais baixo do estômago e da parte proximal do intestino delgado, mas desintegram-se a um pH neutro ou ligeiramente alcalino do ileo terminal e/ou junção ileocecal. Assim, em certas formas de realização, é fornecida neste documento uma forma de dosagem oral que compreende um revestimento, o revestimento compreendendo um polimero sensivel ao pH. Em algumas formas de realização, os polimeros utilizados para o direcionamento do cólon e/ou do reto incluem, a titulo de exemplo não limitativo, copolimeros de ácido metacrilico, copolimeros de ácido metacrilico e metacrilato de metila, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L-30D, Eudragit FS-30D, Eudragit L100-55, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de acetato de hirdoxipropila, ftalato de hidroxipropil celulose 50, ftalato de hidroxipropil celulose 55, acetato trimeliato de celulose, acetato ftalato de celulose e suas combinações.
[0360] Em certas formas de realização, formas de dosagem orais adequadas para a entrega ao cólon e/ou reto compreendem um revestimento que tem um polimero degradável biodegradável e/ou bactérias ou polimeros que são degradados pela microflora (bactérias) no cólon. Em tais sistemas biodegradáveis, polimeros adequados incluem, a titulo de exemplo não limitativo, azo polimeros, poliuretanos segmentados do tipo linear contendo grupos azo, poligalactomananas, pectina, glutaraldeido reticulado dextrano, polissacarideos, amilose, goma guar, pectina, quitosano, inulina, ciclodextrinas, sulfato de condroitina, dextrano, goma de alfarroba, sulfato de condroitina, quitosano, poli(caprolactona) , ácido poliláctico e ácido poli(láctico-co-glicólico).
[0361] Em certas formas de realização de tal administração oral de composições contendo um ou mais ASBTIs ou outros compostos aqui descritos, as composições são entregues ao cólon, sem absorver na parte superior do intestino delgado por meio de revestimento das formas de dosagem com polimeros sensíveis a redox que são degradados pela microflora (bactérias) no cólon. Em tais sistemas biodegradáveis, tais polimeros incluem, a titulo de exemplo não limitativo, os polimeros sensíveis ao redox contendo uma ligação azo e/ou uma de dissulfureto na estrutura.
[0362] Em algumas formas de realização, as composições formuladas para entrega no cólon e/ou reto são formuladas para liberação por tempo. Em algumas formas de realização, as formulações de liberação prolongada resistem ao ambiente ácido do estômago, atrasando assim a liberação do agente de melhoramento de secreção de peptideo enteroendócrino até a forma de dosagem entrar no cólon e/ou reto.
[0363] Em certas formas de realização, as formulações de liberação por tempo aqui divulgadas compreendem uma cápsula (compreendendo um agente de melhoramento da secreção de peptideo enteroendócrino e um inibidor da absorção opcional) com tampão de hidrogel. Em certas formas de realização, o tampão e cápsula de hidrogel são cobertos por uma capa solúvel em água e a unidade inteira é revestida com um polimero entérico. Quando a cápsula entra no intestino delgado, o revestimento entérico dissolve-se e o plugue de hidrogel incha e desaloja-se da cápsula depois de um periodo de tempo e a composição é liberada da cápsula. A quantidade de hidrogel é utilizada para ajustar o periodo de tempo para a liberação dos conteúdos.
[0364] Em algumas formas de realização, é fornecida neste documento uma forma de dosagem oral que compreende um revestimento de múltiplas camadas, em que o revestimento é constituído por diversas camadas de polimeros com diferentes sensibilidades de pH. Conforme as formas de dosagem revestidas movem-se ao longo do GIT as diferentes camadas se dissolvem em função do pH encontrado. Os polimeros utilizados em tais formulações incluem, a titulo de exemplo não limitativo, polimetacrilatos com características de dissolução de pH adequadas, Eudragit® RL e Eudragit® RS (camada interna) e Eudragit® ES (camada externa). Em outras formas de realização a forma de dosagem é um comprimido com revestimento entérico com uma camada externa de hidroxipropilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS).
[0365] Em algumas formas de realização, é aqui fornecida uma forma de dosagem oral que compreende o revestimento com butirato de ftalato de celulose, ftalato ácido de celulose, propionato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de dioxipropil metilcelulose, carboximetil-etilcelulose, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, polimeros e copolimeros formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrilico, e suas combinações.
Terapia combinada
[0366] Em certos casos, aqui fornecidas são composições e/ou terapias de combinação compreendendo qualquer composto aqui descrito e um agente terapêutico adicional. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é um potenciador de peptideo endócrino de células L. Em alguns casos, o potenciador de peptideo endócrino de células L é um potenciador de GLP-2. Em algumas formas de realização, o potenciador de GLP-2 é GLP-2, um potenciador de secreção de GLP-2, um inibidor da degradação de GLP-2, semelhantes, ou uma combinação dos mesmos. Em certos casos, a concentração de GLP-2 aumentada fornece a regeneração da mucosa intestinal e/ou cura de ferimento para as estruturas gastrointestinais e/ou reduz a indução de citoquinas e/ou melhora o processo de adaptação, atenua a lesão intestinal, diminui a translocação bacteriana, inibe a liberação de radicais livres de oxigênio, ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o potenciador de peptideo endócrino de células L é um potenciador PYY. Em alguns casos, o potenciador de peptideo endócrino de células L é um potenciador da oxintomodulina. Em alguns casos, PYY aumentada ou secreção de oxintomodulin cura ferimentos do intestino causados por uma colestase ou uma doença hepática colestática.
Moduladores de receptores de TGR5
[0367] Em alguns casos, o agente terapêutico adicional modula os receptores de ácidos biliares no lúmen gastrointestinal. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional agoniza ou parcialmente agoniza receptores dos ácidos biliares (por exemplo, receptores de TGR5 ou receptores de Farnesoid-X) no trato gastrintestinal. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é um análogo de ácido biliar. Em certos casos, o agente terapêutico adicional é um agonista de TGR5. Em determinados casos, a administração de um agonista de TGR5 em combinação com qualquer um dos compostos aqui descritos aumenta a secreção de peptideos enteroendócrinos de células L. Moduladores de TGR5 (por exemplo, agonistas) incluem, mas não estão limitados a, os compostos descritos em WO 2008/091540, WO 2008/067219 e Pedido dos EUA N2 2008/0221161.
Peptideos Enteroendócrinos
[0368] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é um peptideo enteroendócrino. Em algumas formas de realização, os peptideos enteroendócrinos cura ferimentos no intestino ou no figado, devido a uma doença hepática colestática. Exemplos de peptideos enteroendócrinos que são administrados como agentes terapêuticos adicionais incluem mas não estão limitados ao GLP-1 ou análogos de GLP-1 tais como taspoglutide® (Ipsen), ou outros semelhantes.
Terapia combinada com vitaminas lipossolúveis
[0369] Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos ainda compreendem a administração de uma ou mais vitaminas. Em algumas formas de realização, a vitamina é vitamina A, Bl, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, ácido fólico, ácido pantotênico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, beta-caroteno, piridoxina, ácido ascórbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocoferóis, filoquinona, menaquinona.
[0370] Em algumas formas de realização, a vitamina é uma vitamina solúvel em gordura, tais como vitamina A, D, E, K, retinol, beta-caroteno, colecalciferol, tocoferóis, filoquinona. Em uma forma de realização preferida, a vitamina solúvel em gordura é o polietilenoglicol tocoferol (TPGS).
Terapia combinada com desvio biliar externo parcial (PEBD)
[0371] Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos compreendem ainda o uso de desvio biliar externo parcial como um tratamento para os pacientes que ainda não desenvolveram cirrose. Este tratamento ajuda a reduzir a circulação de ácidos/sais biliares no figado, a fim de reduzir as complicações e evitar a necessidade de transplante precoce em muitos pacientes.
[0372] A técnica cirúrgica envolve o isolamento de um segmento de intestino de 10 cm de comprimento para o uso como um canal biliar (um canal para a passagem da bilis) do restante do intestino. Uma extremidade do conduite é ligada à vesicula biliar e a outra extremidade é trazida para a pele de modo a formar um estorna (uma abertura construída cirurgicamente para permitir a passagem de residues). 0 desvio biliar externo parcial pode ser utilizado para pacientes que não respondem a todas as terapias de medicina, especialmente os mais velhos, os pacientes maiores. Este procedimento não pode ser de ajuda para pacientes jovens, como crianças. 0 desvio biliar externo parcial pode diminuir a intensidade do prurido e anormalmente diminui os niveis de colesterol no sangue.
Terapia combinada com ASBTI e ursodiol
[0373] Em algumas formas de realização, um ASBTI é administrado em combinação com ursodiol ou ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxi eólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico. Em alguns casos, um aumento da concentração de ácidos/sais biliares no intestino distai induz a regeneração do intestino, atenuando a lesão intestinal, reduzindo a translocação bacteriana, inibindo a liberação de radicais livres de oxigênio, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, ou qualquer combinação dos mesmos, ou qualquer combinação.
[0374] Um ASBTI e um segundo ingrediente ativo, são utilizados de tal modo que a combinação esteja presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Essa quantidade terapeuticamente eficaz surge da utilização de uma combinação de um ASBTI e o outro ingrediente ativo (por exemplo, ursodiol), em que cada um é utilizado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou por virtude dos efeitos aditivos ou sinérgicos decorrentes da utilização combinada, cada um pode também ser utilizado em uma quantidade subclinica terapeuticamente eficaz, isto é, uma quantidade que, se for utilizado sozinho, proporciona uma eficácia reduzida, para os fins terapêuticos aqui mencionados, desde que a utilização combinada seja terapeuticamente eficaz. Em algumas formas de realização, o uso de uma combinação de um ASBTI e qualquer outro ingrediente ativo, como aqui descrito, abrange combinações onde o ASBTI ou o outro ingrediente ativo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, e o outro esteja presente em uma quantidade subclinica terapeuticamente eficaz, desde que a utilização combinada seja terapeuticamente eficaz devido aos seus efeitos aditivos ou sinérgicos. Tal como aqui utilizado, o termo "efeito aditivo" descreve o efeito combinado de dois (ou mais) agentes farmaceuticamente ativos que é igual à soma do efeito de cada agente administrado sozinho. Um efeito sinérgico é aquele em que o efeito combinado de dois (ou mais) agentes farmaceuticamente ativos é maior do que a soma do efeito de cada agente administrado sozinho. Qualquer combinação adequada de um ASBIT com um ou mais dos outros ingredientes ativos anteriormente mencionados e, opcionalmente, com uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é contemplado como estando no âmbito dos métodos aqui descritos.
[0375] Em algumas formas de realização, a escolha particular dos compostos depende do diagnóstico dos médicos assistentes e do julgamento da condição do indivíduo e do protocolo de tratamento apropriado. Os compostos são opcionalmente administrados simultaneamente (por exemplo, ao mesmo tempo, essencialmente, ao mesmo tempo ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, da condição do individuo, e da escolha real dos compostos utilizados. Em certos casos, a determinação do fim da administração, e o número de repetições de administração de cada agente terapêutico, durante um protocolo de tratamento, baseia-se na avaliação da doença a ser tratada e da condição do individuo.
[0376] Em algumas formas de realização, as doses terapeuticamente eficazes variam quando os medicamentos são utilizados em combinações de tratamentos. Os métodos para determinar experimentalmente as dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para utilização em regimes de tratamento de combinação são descritos na literatura.
[0377] Em algumas formas de realização das terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados variam dependendo do tipo de co- fármaco empregue, do fármaco especifico empregue, da doença ou condição a ser tratada e assim por diante. Além disso, quando co-administrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto aqui fornecido é opcionalmente administrado quer simultaneamente com o (s) agente (s) biologicamente ativo (s), ou sequencialmente. Em certos casos, se administrado sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência apropriada de composto terapêutico aqui descrito, em combinação com o agente terapêutico adicional.
[0378] Os agentes terapêuticos múltiplos (pelo menos um dos quais é um composto terapêutico aqui descrito) são administrados, opcionalmente, em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos são opcionalmente fornecidos em uma forma única, unificada, ou em várias formas (por meio de exemplo apenas, quer como um único comprimido ou como dois comprimidos separados). Em certos casos, um dos agentes terapêuticos é opcionalmente dado em doses múltiplas. Em outros casos, ambos são opcionalmente dados em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o intervalo entre as doses múltiplas é qualquer momento adequado, por exemplo, a partir de mais do que de zero semanas a menos de quatro semanas. Além disso, os métodos de combinação, as composições e formulações não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas é também considerado (incluindo dois ou mais compostos aqui descritos).
[0379] Em certas formas de realização, um regime de dosagem para tratar, prevenir, ou melhorar a (s) condição (ões) para o qual é requerido o alivio, é modificada de acordo com uma variedade de fatores. Estes fatores incluem a desordem a partir da qual o sujeito sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito. Assim, em várias formas de realização, o regime de dosagem empregue varia e afasta-se dos regimes de dosagem aqui definidos.
[0380] Em algumas formas de realização, os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação aqui descrita são fornecidos em uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas a administração substancialmente simultânea. Em certas formas de realização, os agentes farmacêuticos que fazem a terapia de combinação são administrados sequencialmente, com qualquer composto terapêutico a ser administrado por um regime de administração de chamado de duas etapas. Em algumas formas de realização, o regime de administração de duas etapas requer a administração sequencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados. Em certas formas de realização, o periodo de tempo entre as etapas de múltipla administração varia, a titulo de exemplo não limitativo, desde alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tal como a potência, solubilidade, biodisponibilidade, tempo de semi-vida e perfil cinético do agente farmacêutico.
[0381] Em certas formas de realização, são aqui fornecidas terapias de combinação. Em certas formas de realização, as composições aqui descritas compreendem um agente terapêutico adicional. Em algumas formas de realização, os métodos aqui descritos, compreendem a administração de uma segunda forma de dosagem compreendendo um agente terapêutico adicional. Em certas formas de realização do tratamento combinado, as composições aqui descritas são administradas como parte de um regime terapêutico. Portanto, agentes terapêuticos adicionais e/ou de forma de dosagem farmacêutica adicional pode ser aplicada a um paciente, quer direta ou indiretamente, e, concomitantemente ou sequencialmente, com as composições e formulações aqui descritas. Kits
[0382] Em outro aspecto, são aqui fornecidos kits contendo um dispositivo para administração retal pré- cheio de uma composição farmacêutica aqui descrita. Em certas formas de realização, os kits contêm um dispositivo para a administração por via oral e uma composição farmacêutica como aqui descrita. Em certas formas de realização o kit inclui envelope pré-cheio ou garrafa para a administração oral, enquanto que em outras formas de realização os kits incluem sacos pré-carregados para administração de géis retais. Em certas formas de realização do kit inclui seringas pré-carregadas para administração de enemas orais, enquanto que em outras formas de realização os kits incluem seringas pré- carregadas para administração de géis retais. Em certas formas de realização do kit inclui latas pressurizadas pré- cheias para administração de espumas retais.
Liberação no ileo distai e/ou cólon
[0383] Em certas formas de realização, uma forma de dosagem compreende uma matriz (por exemplo, uma matriz compreendendo hipermellose) que permite a liberação controlada de um agente ativo no jejuno distai, ileo proximal e ileo distai e/ou o cólon. Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem compreende um polimero que é sensível ao pH (por exemplo, uma matriz MMX ™ da Cosmo Pharmaceuticals) e permite a liberação controlada de um agente ativo no ileo e/ou cólon. Exemplos de tais polimeros sensíveis ao pH adequados para a liberação controlada incluem e não se limitam a polimeros poliacrilicos (por exemplo, polimeros aniônicos de ácido metacrilico e/ou ésteres de ácido metacrilico, por exemplo, polimeros Carbopol®) que compreendem grupos ácidos (por exemplo, - COOH, - SO3H) e incham em pH básico do intestino (por exemplo, pH de cerca de 7 a cerca de 8). Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem adequada para a liberação controlada no ileo distai compreende microparticulas de agente ativo (por exemplo, agente ativo micronizado). Em algumas formas de realização, um núcleo de poli(dl-lactido-co-glicolido) (PLGA) degradante não enzimaticamente é apropriado para a entrega de um ASBTI para o ileo distai. Em algumas formas de realização, uma forma de dosagem compreendendo um ASBTI é revestido com um polimero entérico (por exemplo, Eudragit® S-100, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polimeros aniônicos de ácido metacrilico, ésteres de ácido metacrilico, ou semelhante) para a entrega específicos de sitio para o ileo e/ou cólon. Em algumas formas de realização, os sistemas de bactérias ativadas são adequados para entrega direcionada ao ileo. Exemplos de sistemas de micro-flora ativados incluem formas de dosagem compreendendo pectina, galactomanano, e/ou hidrogéis azo e/ou conjugados de glicosideo (por exemplo, conjugados do D-galactósido, β-D- xilopiranosido ou semelhantes) do agente ativo. Exemplos de enzimas de micro-flora gastrointestinais incluem glicosidases bacterianas, tais como, por exemplo, a D- galactosidase, β-D-glucosidase, α-L-arabinofuranosidase, β- D-xilopyranosidase ou semelhantes.
[0384] As formas sólidas de dosagem farmacêuticas aqui descritas incluem, opcionalmente, um composto terapêutico adicional aqui descrito e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um veiculo compatível, ligante, agente de enchimento, agente de suspensão, agente aromatizante, agente edulcorante, agente de desintegração, agente de dispersão, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, agente solubilizante, agente umidificante, agente plastificante, estabilizador, promotor de penetração, agente umectante, agente anti- espuma, antioxidante, conservante, ou uma ou mais suas combinações. Em alguns aspectos, o uso de procedimentos de revestimento convencionais, tais como os descritos em Remington Pharmaceutical Sciences, 20r Edição (2000), um filme de revestimento é fornecido em torno da formulação do composto de Fórmula I-VI. Em uma forma de realização, um composto aqui descrito tem a forma de uma partícula e algumas ou todas as partículas do composto são revestidas. Em certas formas de realização, algumas ou todas as partículas de um composto aqui descrito são microencapsuladas. Em algumas formas de realização, as partículas do composto aqui descrito não são microencapsuladas e não são revestidas.
[0385] Um inibidor ASBT (por exemplo, um composto de Fórmula I-VI) é utilizado na preparação de medicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de colestase ou uma doença hepática colestática. Um método para o tratamento de qualquer das doenças ou condições aqui descritas em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um inibidor de ASBT aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, em quantidades terapeuticamente eficazes para o referido individuo.
Processo de Triagem
[0386] São fornecidos em certas formas de realização aqui, processos e kits para a identificação de compostos adequados para o tratamento de uma colestase ou doença hepática colestática. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos ensaios para a identificação de compostos que inibem seletivamente o ASBT por: a. fornecer células que são um modelo de células intestinais; b. contatar as células com um composto (por exemplo, um composto tal como aqui descrito); c. detectar ou medir o efeito do composto na inibição da atividade de ASBT.
[0387] Em certas formas de realização, são aqui fornecidos ensaios para a identificação de compostos que são compostos não sistêmicos por: a. fornecer células que são um modelo de permeabilidade intestinal (por exemplo, células Caco-2); b. cultura de células como uma monocamada em suportes de plástico semi-permeáveis que são montados nos poços de placas de cultura multi-poços; c. contatar a superfície apical ou basolateral das células com um composto (por exemplo, um composto tal como aqui descrito) e incubar durante um periodo de tempo adequado; d. detectar ou medir a concentração do composto em ambos os lados da monocamada por cromatografia liquida- espectrometria de massa (LC-MS) e computar a permeabilidade intestinal do composto.
[0388] Em certas formas de realização, os compostos não sistêmicos são identificados por meio de ensaios de permeabilidade de membranas artificiais paralelas adequados (PAMPA).
[0389] Em certas formas de realização, os compostos não sistêmicos são identificados pelo uso de preparações intestinais perfundidos vasculares isolados.
[0390] Em certas formas de realização, são aqui fornecidos ensaios para a identificação de compostos que inibem a reciclagem de sais de ácidos biliares pelo: a. fornecimento de células que são um modelo de células intestinais com os transportadores apical de ácido biliar (por exemplo, células BHK, células CHO); b. incubação das células com um composto (por exemplo, um composto tal como aqui descrito) e/ou um ácido biliar marcado radioativamente (por exemplo, 14C taurocolato) por um periodo de tempo adequado; c. lavagem das células com um tampão apropriado (por exemplo, fosfato salino tamponado); d. detecção ou medição da concentração residual de ácido biliar marcado radioativamente nas células. EXEMPLOS Exemplo 1: Sintese de 1-fenetil-1-((1,4-diazabiciclo[2.2.2] octanil)pentil)diamida imidodicarbonimidic diamica, sal iodeto
Figure img0053
[0391] Passo 1: Sintese de 5-(1,4-diazabiciclo [2.2.2]octanil)-1- iodo-pentano, sal iodeto
Figure img0054
[0392] 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano é suspenso em THF. Diiodopentano é adicionado gota a gota e a mistura é submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação é filtrada.
[0393] Passo 2: Sintese de N-fenetil-5-(1, 4- diazabiciclo[2.2.2]octanil)-1-iodo pentano, sal iodeto.
Figure img0055
[0394] 5-(l,4-diazabiciclo[2.2.2]octanil)-l- iodo-pentano, sal iodeto é suspenso em acetonitrila. Fenetilamina é adicionada gota a gota e a mistura é submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação é filtrada.
[0395] Passo 3: Sintese de 1-fenetil-1-( (1,4 diazabiciclo[2.2.2]octanil)pentil)imidodicarbonimidic diamida, sal iodeto.
[0396] N-feneti1-5-(l,4-diazabiciclo[2.2.2] octanil)pentano-l-iodo, sal iodeto é aquecido com dicianodiamida em n-butanol durante 4 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida.
[0397] Os compostos da Tabela 1 são preparados utilizando os métodos como aqui descritos, e utilizando materiais de partida apropriados. Tabela 1
Figure img0056
Figure img0057
Exemplo 2: Ensaio in vitro para a inibição da absorção de ácidos biliares mediada por ASBT
[0398] Células de rim de hamster bebê (BHK) são transfectadas com ADNc de ASBT humano. As células são semeadas em placas de 96 poços de cultura de tecidos de 60 mil células/poço. Os ensaios são executados dentro de 24 horas após a sementeira.
[0399] No dia do ensaio a monocamada de células é lavada com 100 mL de tampão de ensaio. O composto de teste é adicionado em cada poço, juntamente com 6 mM de [14C] taurocolato em tampão de ensaio (concentração final de 3 mM de [14C] taurocolato em cada poço) . As culturas de células são incubadas durante 2 horas a 37°C. Os poços são lavados com BBS. Fluido de contagem de cintilação é adicionado a cada poço, as células são agitadas durante 30 minutos antes da medição da quantidade de radioatividade em cada poço. Um composto de teste que tem uma atividade inibidora significativa de ASBT fornece um ensaio em que os baixos niveis de radioatividade são observados nas células.
Exemplo 3: Ensaio in vitropara a secreção de GLP-2
[0400] As células humanas NCI-H716 são utilizadas como um modelo para células L. Dois dias antes de cada experiência de ensaio, as células são semeadas em placas de cultura de 12 poços revestidas com Matrigel® para induzir a adesão celular. No dia do ensaio, as células são lavadas com tampão. As células são incubadas durante 2 horas com meio sozinho, ou com composto de teste. 0 meio extracelular é ensaiado para a presença de GLP-2. Peptideos no meio são recolhidos por adsorção em fase reversa e os extratos são armazenados até serem analisados. A presença de GLP-2 é ensaiada utilizando o método ELISA. A detecção do aumento dos niveis de GLP-2 em um poço contendo um composto de teste identifica o composto de ensaio como um composto que pode aumentar a secreção de GLP-2 a partir de células-L.
Exemplo 4: Ensaio de biodisponibilidade in vivo
[0401] Os compostos de teste são dissolvidos em solução salina. Ratos Sprague Dawley foram doseados em 2-10 mg/kg de peso corporal por via intravenosa e oral. Amostras de sangue periférico são tomadas a partir da artéria femoral, a intervalos de tempo selecionados até 8 horas. As concentrações no plasma dos compostos são determinadas por meio de HPLC quantitativo e/ou espectrometria de massa. Liberação e valores de AUC são determinados para os compostos.
[0402] Para a administração oral, a biodisponibilidade é também calculada pela retirada de amostras de plasma a partir da veia portal. As cânulas são inseridas na artéria femoral e na veia portal hepática para obter estimativas de absorção total de fármaco sem depuração de primeira passagem no figado. A fração absorvida (F) é calculado por F = AUC po/AUC iv
Exemplo 5: Ensaio para determinar niveis de ácido biliar intra-enterócito ileal e luminal
[0403] Os niveis de ácidos biliares luminais ileal em ratos SD são determinados pela ruborencência de uma seção de 3 cm de ileo terminal com PBS estéril frio. Após lavagem adicional com PBS, a mesma seção do ileo é pesada e, em seguida, homogeneizada em PBS fresco para a determinação de niveis de ácido biliar interenterócito. O sistema de LC/MS/MS é utilizado para avaliar os niveis de ácido cólico, DCA, ACV, ácido chnodesoxicólico, e ácido ursodesoxicólico.
Exemplo 6: Animal para determinar o efeito da terapia em colestase ou uma doença hepática colestática
[0404] O modelo do rato Knock MdR2 de ratos induzidos com uma colestase ou uma doença hepática colestática (por tetracloreto de carbono/fenobarbital) é utilizado para testar composições aqui descritas. Os animais são administrados por via oral, uma composição compreendendo um ASBTI tal como 100B, 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-sulphoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil] carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5fenil-7-metiltio- 8-(N-[(R)-a-[N-((S) -l-carboxi-2-(R)- hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil] carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3- dibutil-5fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S) -l-carboxi-2- metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil] carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S) -1- carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina; ou 1,1-dioxo- 3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-carboxi-4- hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina.
[0405] A colestase ou doença hepática colestática é quantificada pelo total de ácido biliar e de bilirrubina no soro versus aquela de ratos de controle/ratos administrados com placebo. Os ácidos/sais biliares séricos são determinados por meio de ELISA com anticorpos específicos para cólico e CCDCA. Niveis de bilirrubina no soro são determinados por meio de ensaios de rotina automatizados. Alternativamente, os figados dos ratos podem ser colhidos e a patologia do dano hepatocelular pode ser medida. Exemplo 7: Investigação de LUM001 e metanossulfonato de 1- [4- [4- [ (4R, 5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetra- hidro-4-hidroxi-l,l-dióxido-l-benzotiepin-5-il]fenoxi]4-aza -1-azanobiciclo[2.2.2]octano (Composto 100B) oralmente entregue nos niveis de GLP-2 do plasma em ratos normais
[0406] Ratos HSD de 12 semanas de idade do sexo masculino são mantidos em jejum durante 16 h e dada dose oral de 0, 3, 30, 100 mg/kg de ASBTIs LUM001 ou metano-sulfonato (Sintetizado por Nanosyn Inc., CA, EUA) em uma mistura de valina-pirrolidina em água (n = 5 por grupo). As amostras de sangue de volume de 0,6 mL para cada ponto de tempo são tomadas a partir da veia caudal, com um tubo capilar heparinizado 0, 1, 3 e 5 horas após a administração dos compostos e os niveis de GLP-2 de plasma são determinados. Aprotinina e 10 pL de inibidor de DPP-IV por mL de sangue são utilizados para preservação das amostras de sangue durante 10 minutos de centrifugação e para armazenamento a -70°C ou abaixo. GLP-2 (pM Ativo) é testado por qualquer kit ELISA disponível comercialmente.
Exemplo 8: Formulação de comprimido
[0407] 10 kg de um composto de Fórmula I-VI é primeiramente peneirados através de uma peneira adequada (por exemplo, 500 micron). 25 kg de mono-hidrato de lactose, 8 kg de hidroxipropilmetilcelulose, os compostos peneirados de Fórmula I-VI e 5 kg de fosfato de cálcio hidrogênio (anidro) em seguida, são adicionados a um misturador adequado (por exemplo, uma misturadora de tambor) e misturados. A mistura é peneirada através de uma peneira adequada (por exemplo, 500 micron) e remisturada. Cerca de 50% do lubrificante (2,5 kg, estearato de magnésio) são peneirados, adicionados à mistura e misturados brevemente. O lubrificante restante (2 kg, estearato de magnésio) são peneirados, adicionados à mistura e misturados brevemente. Os grânulos são peneirados (por exemplo, 200 microns), para se obter partículas de granulação com o tamanho desejado. Em algumas formas de realização, os grânulos são opcionalmente revestidos com um polimero de controle de liberação de fármaco, tais como polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, metil- celulose, ou um copolimero de ácido metacrilico, para fornecer uma formulação de liberação prolongada. Os grânulos são cheios em cápsulas de gelatina.
Exemplo 9: Formulação Pediátrica
[0408] Formulaçãodecomprimidode desintegração
[0409] O exemplo a seguir descreve uma preparação em larga escala (100 kg), de um composto ASBTI de Fórmula I-VI (por exemplo, LUM-001 ou LUM-002).
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[0410] Passagem de ASBTI (2,5 kg), mono- hidrato de lactose NF (47,5 kg), amido pré-gelatinizado NF (18 kg), celulose microcristalina NF (17 kg), croscarmelose de sódio NF (6,5 kg) e povidona USP K29/32 (8,5 kg) através de um crivo de malha # 10. Adicionar o material peneirado para um misturador Collette 600. Misture por 6 minutos a baixa velocidade, sem picar. Adicione a mistura misturada direta da etapa anterior para um misturador PK V-shell de 20 pés cúbicos (Modelo C266200). Passar o estearato de magnésio NF (0,5-1 kg), através de um crivo de malha 10 para um contentor adequadamente preparado. Adicionar aproximadamente metade do estearato de magnésio em cada lado do misturador PK e misturar durante 5 minutos. Adicionar a mistura misturada do passo anterior para prensa de comprimidos Kikusui para compressão em comprimidos. O equipamento de compactação pode ser equipado para fazer ferramentas para comprimidos de 50 mg, 75 mg e 100 mg.
Exemplo 10: Comprimido efervescente
[0411] O ingrediente ativo, citrato monossódico anidro, bicarbonato de sódio e aspartame são misturados e granulados por adição de uma solução de polivinilpirrolidona em álcool. Os grânulos obtidos após a mistura são secos e passados através de um calibrador, e os grânulos resultantes são então misturados com o benzoato de sódio e aromatizantes. O material granulado é prensado em comprimidos utilizando uma máquina alternativa equipada com punções de 20 milímetros.
[0412] Uma máquina rotativa equipada com perfuradores de 20 milímetros pode também ser utilizada para a preparação de comprimidos.
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Exemplo 11: Comprimido mastigável
[0413] Uma solução de 40% (p/p) de Eudragit E100 em etanol foi adicionada, com mistura, para o ingrediente ativo e misturada até que os grânulos foram formados. Os grânulos resultantes foram secos e em seguida peneirados através de uma peneira de 16 mesh.
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[0414] Os grânulos de ingredientes ativos e excipientes extragranulares foram colocados em um misturador de cone e bem misturados. A mistura resultante foi descarregada do misturador e comprimida em uma prensa rotativa para comprimidos adequada equipada com as punções adequadas.
Exemplo 12: Comprimido orodispersivel
[0415] O ingrediente ativo é introduzido em uma instalação de leito fluidizado de ar e uma solução de etilcelulose em etanol é pulverizada no mesmo.
[0416] Os excipientes são peneirados e o ingrediente ativo revestido é homogeneizado com os excipientes em um aparelho de mistura, em condições secas.
[0417] A distribuição e a formação de comprimidos são realizadas em uma máquina de compressão equipada com punções com um diâmetro igual a 16 mm e um raio de curvatura igual a 20 mm.
[0418] A pressão é de 15 kNewtons ± 1. A dureza dos comprimidos obtidos deste modo é de 50 ± 5 Newtons. O tempo de desintegração na boca é de 15 a 20 segundos.
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Exemplo 13: Formulação em Pó
[0419] Uma mistura pulverulenta de ingredient ativo e de polividona (5 partes em peso) é granulada com 7% de água purificada (peso/peso).
[0420] A pré-mistura é preparada com os seguintes componentes. carbasalato de cálcio (guantidade correspondente a partes em peso de ácido acetilsalicilico); ácido citrico anidro (168 partes em peso); bicarbonato de sódio (232 partes em peso); lactose (1500 partes em peso); citrato de magnésio (180 partes em peso); benzoato de potássio (250 partes em peso). A pré-mistura é, então, seca compactada.
[0421] A mistura do ingrediente ativo pulverulento e a pré-mistura compactada a seco, e os seguintes compostos: aspartame e aroma artificial de baunilha, as guais são na forma de pó, são misturados.
[0422] A mistura de pós pode ser embalada diretamente em envelopes.
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Exemplo 14: Doce de Goma
[0423] Cerca de 50 libras de água quente é misturada com cerca de 50 libras de gelatina no tanque de mistura, para formar 100 lbs de composto de gelificação tendo uma mistura homogênea 50/50 de agua e gelatina. Cerca de 0,1% a 10% de bissulfato de sódio, em peso, é adicionado ao composto de gelificação para reduzir o pH do composto de gelificação a cerca de 3,5.
[0424] No recipiente de peso de mistura, o composto gelificante é misturado com cerca de 6 libras de água, 38,3 lbs de sacarose, e 50 lbs de xarope de milho para formar a pasta de doce. Se o ingrediente ativo não é um fármaco sensivel ao calor, o ingrediente ativo é adicionado à pasta antes da cozedura de doces. Citrato de sódio a cerca de 0,1%, em peso, é adicionado à pasta de doce para manter o pH da pasta a cerca de 3,0 a 3,5.
[0425] Em seguida, a pasta de doce é aquecida a uma temperatura de cerca de 180°C antes de serem passadas através do tanque tampão de armazenamento, para o cozedor estático. No cozedor estático, a pasta de doce é aquecida a uma temperatura de cerca de 240°F a 245°F, desidratanado a pasta para um brix de cerca de 78.
[0426] Após o doce ser preparado, os doces cozidos são enviados para a câmara de vácuo, onde o doce é mais desidratado para um brix de cerca de 80. Depois de deixar o vácuo, o doce cozido é colocado no Dosier onde cerca de 1, 5/5 de aroma de morango, em peso, e cerca de 1% de corante de repolho vermelho, em peso, são adicionados aos doces cozidos. Para equilibrar o aromatizante, cerca de 0,1% de ácido citrico, em peso, e cerca de 0,1% de ácido láctico, em peso, são adicionados aos doces cozidos.
[0427] Depois de se adicionar o aromatizante e corante, o doce cozido é depositado na máquina lider e depois curado. Depois que os doces são curados, eles são adicionados a um tambor de queda para romper qualquer amido que é remanescente nos doces. Como os doces estão sendo tombados, cerca de 1% de óleo de coco fracionado em peso, e cerca de 1% em peso de cera de carnaúba é derramado dentro do tambor para revestir os doces para evitar que qrudem.
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Exemplo 15: Formulações liquidas de mascaramento do sabor
[0428] Uma composição farmacêutica aquosa do presente invento é formulada por preparação de uma mistura de hidroxietil celulose dissolvido em 50 mL de água purificada com 0,5 mL de agente aromatizante de laranja, com fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio monobásico adicionados (a partir de uma mistura de água quente). 4,0 mg de ingrediente ativo é então adicionado e misturado até se dissolver. O hidróxido de sódio é adicionado para ajustar o pH para entre cerca de 6,7 a cerca de 6,9.
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[0429] As formulações orais liquidas alternativas são fornecidas abaixo. Para cada uma das formulações abaixo, um edulcorante a partir de 0,5% a 2%, tal como sucralose, manitol, sacarose e/ou um agente aromatizante de 0,5% a 2%, como uva, cereja, chiclete, laranja, limão, morango pode ser adicionado. Polipropileno glicol pode ser substituído com um dos PEG.
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Exemplo 16: Formulação de envelope
[0430] A seguinte formulação é utilizada para produzir um envelope para uso pediátrico. Um adoçante de 0,5% a 2%, tal como sucralose, manitol, sacarose e/ou um agente aromatizante de 0,5% a 2%, como uva, cereja, chiclete, laranja, limão, morango pode ser adicionado. Açúcar e lauril sulfato de sódio podem ser trocados com outros tensoativos.
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Exemplo 17: Estudo animal
[0431] Preparação Animal. Ratos gordos diabéticos masculinos Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) foram adquiridos da Charles River (Raleigh, NC) e alojados em condições controladas (12:12 de ciclo claro-escuro, 24°C e 50% umidade relativa do ar) , com livre acesso a comida de roedores (Purina 5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN) . Todos os ratos chegaram a sete semanas de idade (± 3 dias). Após um periodo de aclimatação de uma semana, os ratos foram anestesiados com isoflurano (Abbott Laboratories, IL) e amostras de sangue das veias da cauda foram coletadas às 9 horas, sem jejum. Niveis de glicose no sangue foram medidos através de um glicosimetro (Bayer, Leverkusen, Alemanha). A fim de assegurar grupos de tratamento equilibrados, ratos ZDF foram atribuídos a seis grupos de tratamento com base em glicose de base: veiculo (0,5% de HPMC, 0,1% Tween80) e cinco doses de 264W94 (0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 mg/kg). Todos os tratamentos foram administrados por sonda oral, duas vezes por dia e os animais foram seguidos durante duas semanas, com amostras de sangue colhidas a partir da veia da cauda, no final de cada semana as 9 horas da manhã sem jejum. Amostras de fezes foram coletadas por 24 horas durante a segunda semana de tratamento.
[0432] Medição dos parâmetros de quimica clinica. Os ácidos graxos não-esterifiçados (NEFA), ácidos biliares, e ácidos biliares em extração fecal foram medidos utilizando o analisador de quimica clinica Olympus AU640 (Beckman Coulter, Irving, TX).
[0433] Alterações na excreção fecal de ácidos biliares e na concentração de ácido biliar no plasma. Administração oral de 264W94 dose depende aumentou os ácidos biliares nas fezes. As concentrações dos ácidos biliares fecais foram elevadas até 6,5 vezes com um EDso de 0, 17 mg/kg, quando comparado com os ratos tratados com veiculo. NEFA fecal também aumentou ligeiramente em ratos tratadoscom 264W94. Em contraste, as concentrações de ácido biliar no plasma foram reduzidas em ratos tratados com 264W94 dose dependente. Ver Figura 1.
[0434] Niveis de ácidos biliares no plasma de ratos ZDF após a administração de doses ascendentes da SC- 435 e LUM002. Ratos ZDF machos (n = 4) foram administrados com veiculo, SC-435 (1, 10 ou 30 mg/kg) ou LUM002 (0,3, 1, 3, 10 ou 30 mg/kg) por sonda oral, duas vezes por dia por 2 semanas. Os niveis de ácido biliar no plasma foram determinados no final da segunda semana. Niveis de ácidos biliares no plasma foram reduzidos para todas as doses de SC-435 e LUM002. Os dados são expressos como valores médios ± SEM. Veja Figura 2. Exemplo 18 Estudo animal sobre a duração da ação e tempo para início da atividade de ASBTI de uma dose oral única de LUM001 no total de ácidos biliares séricos pós-prandial em cães da raça beagle
[0435] Composto de teste: LUM001 - Forma I
[0436] Preparação e administração da Dosagem: LUM001 foi dissolvido em água a concentrações gue requeriam a administração de 0,2 mL/kg de solução. As soluções foram colocadas em cápsulas de gelatina, Torpac Inc., tamanho de 13 lote 594, East Hanover NJ, e administradas por via oral.
[0437] Cães: Cães beagle machos foram obtidos a partir de Covance Research Products, Cumberland VA ou Marshall Farms EUA, Inc., North Rose NY. Um total de 20 cães, de 1 a 5 anos de idade, 6,8-15,6 kg de peso corporal, foram utilizados nestas experiências. Os cães foram condicionados a um ciclo claro/escuro de 12 horas e mantidos em uma restrição alimentar de 1 hora por dia de acesso ao alimento (Richman Padrão Certified Canine Diet # 5007, o PMI Nutrition, Inc., St. Louis MO) de 7 às 8 da manhã. Eles foram treinados para comer uma refeição especial prontamente dentro de 20 minutos, quando apresentados (1 lata. 397g, Evanger 100% Carne para cães, Evanger' s Dog and Cat Food Co., Inc., Wheeling IL, misturados com 50g de queijo chedar).
[0438] Medição de ácido biliar total no soro (SBA) : SBA foi medido por um ensaio enzimático. Os valores de SBA são expressos como pg do total de ácidos biliares/mL de soro.
[0439] Experimentos de controle para estimar a Ascensão e Duração de Elevação em Ácido Biliar Sérico Sistêmico: trabalhos anteriores demonstraram que a SBA de cães beagle sobe para um nivel máximo de uma hora após a refeição da alimentação descrita acima, e permanece em um patamar de 4 horas e depois diminui. Para estimar os detalhes deste patamar, seis cães foram dados uma refeição de teste e amostras de sangue para medição de SBA foram recolhidos a -30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1410 e 1440 minutos a partir do momento da alimentação. Qualquer alimento restante foi removido 20 minutos depois de ter sido apresentado pela primeira vez aos cães. Para estabelecer um método para estender o patamar elevado de SBA, seis cães receberam a refeição em 0 horas e um tamanho de 1/2 refeição adicional novamente 4 horas após a primeira refeição. As amostras de sangue foram tomadas a 0, 1, 2, 3, 4, 4,5, 6, 7 e 8 horas. As curvas para nivel de SBA vs tempo obtidas nesses experimentos foram utilizadas como referência para determinar os tempos de recolha de sangue em experimentos com LUM001. Sempre que possivel, a concepção experimental permitindo, em experimentos com composto de ensaio, cada cão serviu como seu próprio controle simultâneo, e o valor de SBA médio de 1 hora serviu de referência ao qual todos os outros valores médios foram comparados.
[0440] Experimentos para medir o tempo de inicio da atividade de LUM001: LUM001 foi administrado em 0, 0,01, 0,05, 0,2 e 1 mg/kg, p.o. para cães, n = 6, 1 hora após a alimentação da refeição experimental padrão. As amostras de sangue para a medição de SBA foram levadas a - 30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120 e 180 minutos a partir do tempo de alimentação. Cada cão serviu como seu próprio controle, e os niveis médios de SBA foram comparados com o nivel de SBA médio de 60 minutos. Tabela 1. Começo da Atividade de LUM001 em ácidos biliares séricos caninos
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Todos os animais foram alimentados a 0 minutos e doseados a 60 minutos. * = p<0,05 comparado a valor de 60 minutos na memsa curva por testes de duas amostras duplo emparelhadas.
[0441] Experimentos para medir a duração de Ação de LUMOOl: Em cães, uma única refeição experimental produz um aumento pós-prandial em SBA que é elevado a um pico em uma hora após a alimentação e constante por mais 3 horas. Experimentos anteriores (2) indicam que LUMOOl permanece ativo por mais de 4,5 horas. Para medir a duração da ação de um inibidor de ASBT utilizando os niveis de SBA pós-prandial requer que, na situação de controle, os niveis de SBA permaneçam elevados e constante durante todo o periodo de ação do composto, ou que o composto seja administrado muito antes do aumento pós-prandial ocorrer, e permanecer ativo no sistema digestivo vazio por longos periodos antes da alimentação. Assim sendo, foram utilizados dois métodos alternativos para proporcionar uma janela de elevação de SBA constante que pode ser utilizada para medir a duração da ação de inibidores de ASBT.
[0442] Método 1: duas refeições para Elevação de SBA Extendida: LUMOOl foi administrado em 0,05 e 0,2 mg/kg, p.o. para 6 cães 1 hora após a alimentá-ços com uma refeição. Às 4 horas após a refeição foi oferecida, foi oferecida uma segunda refeição de 1/2 do tamanho da primeira refeição. Ela também foi consumida mais rapidamente e completamente como a primeira refeição, e forneceu um platô de SBA estendido, constante. As amostras de sangue para a medição de SBA foram tiradas às 0, 1, 1,5, 2, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 e 8 horas após o momento de oferecer a primeira refeição. Os niveis médios de SBA foram comparados com o nivel médio de SBA em 1 hora, cada cão serve como seu próprio controle. O fim da atividade é considerado como ocorrendo no ponto de tempo em que o valor médio de SBA não é significativamente menor do que o valor médio de 1 hora. Tabela 2. Duração da Acão de LUM001 em Ácidos Biliares séricos canino I
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[0443] Todos os animais foram alimentados com uma refeição às 0 horas, doseados por via oral com o composto em 1 hora e, em seguida, alimentado por um único meio de alimentação adicional de 4 horas. * = p <0,05 comparado com o valor médio da mesma curva de 1 hora de teste t de duas amostras emparelhado bicaudal.
[0444] Método 2: Uma refeição e intervalo prolongado entre Dosagem e Alimentação: Alternativamente, seis cães foram doseados com água ou LUM001, a 0,05 mg/kg, p.o. em 1,5 horas antes de serem alimentados, ou 0,05, ou 0,2 mg/kg, 2 horas antes da alimentação. Isso mudou o patamar elevado de SBA em vez do ponto de dose. As amostras de sangue para medição de SBA foram tomadas imediatamente antes da da dosagem (0 ou 0,5 hr), na alimentação (2 horas), 2,5, 3, 4 e 5 horas após a alimentação. Isto permitiu a detecção de atividade fora de 5,5 e 6 horas após a administração, sem a alimentação dos cães uma segunda vez. Niveis de SBA médios foram comparados com os correspondentes valores médios de SBA em controles de água tratada. 0 fim de atividade é considerado como ocorrendo no primeiro ponto de tempo em que o valor médio de SBA não é significativamente mais baixo do que o valor médio de controle correspondente. Tabela 3. Duração da Acão de LUMOOl em Ácidos Biliares séricos canino II
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* = p<0,05 vs tratamento com água por teste t de duas amostras emparelhado bicaudal sem assumir variâncias iguais.
[0445] Conclusão: No modelo SBA canino, a dose ED50 (0,2 mg/kg) de LUMOOl administrada oralmente 1 hora após a alimentação significativamente reduziu os niveis de ácidos biliares séricos até 30 minutos após a dosagem e estes niveis permaneceram significativamente reduzido para, pelo menos, 6 horas. Por comparação, uma dose limite de 0,05 mg/kg reduziu significativamente os niveis de SBA dentro de aproximadamente 1 a 2 horas após a dosagem mas o decréscimo significativo não foi mantido para além de 3 horas após a dosagem. Aumentando a dose acima do nivel de ED50 de 1 mg/kg não se encurta o tempo de latência para SBA diminuindo e ainda sustentado uma supressão máxima durante 2 horas após a dosagem. Quando LUM001 foi administrado 2 horas antes da alimentação, uma dose de 0,2 mg/kg, foi necessário produzir um efeito significativo que foi mantido durante pelo menos 2-3 horas após a alimentação. Os resultados destes estudos indicam que a presença de alimentos no trato gastrointestinal tem um impacto significativo sobre a atividade farmacodinâmica do inibidor ASBT, muito provavelmente através da alteração do tempo de residência do fármaco no intestino delgado.
Exemplo 19 Um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, seguro, de tolerabilidade, farmacocinético e farmacodinâmico de ascender múltiplas doses orais de LUM001 em indivíduos saudáveis
[0446] Este estudo de Fase 1 foi um estudo duplo-cego, aleatório, controlado por placebo de ascendências de múltiplas doses orais de LUM001 em indivíduos saudáveis, adultos. Este estudo foi realizado em um único centro. Foram 13 painéis de dosagem de LUM001: 10, 20, 60, 100, e 20 mg a cada manhã (qAM) (2) (ou seja, o regime foi testado uma segunda vez no estudo) , 5 mg todas as noites (qPM), 0,5, 1, 2,5, 5, 2,5 (2), 5 (2), e de 0,5 a 5 mg qAM de titulação da dose. A maioria dos painéis de dosagem incluiu indivíduos tratados com placebo. São mostrados nos gráficos dados dos grupos de dosagem 0,5 (n = 16), 1,0 (n=8), 2,5 (n=8), 5,0 (n=8) elO (n=8) mg.
[0447] Para os painéis de dosagem qAM, LUM001 ou placebo foi administrado a cada dia do periodo de tratamento (28 dias), imediatamente antes da refeição da manhã a cerca de 8:00 e depois qualquer trabalho de sangue necessário ter sido tirado.
[0448] Análise de ácido biliares séricos (SBA): No dia -1, o sangue foi colhido para linha de base de SBA em cerca de 30 minutos antes e depois do almoço e 30 minutos após o almoço e jantar. Durante o periodo de tratamento, as amostras foram obtidas nos dias 2, 14 e 28 (resultados de 14 dias são apresentados na Figura 3), a -30, 30, 60 120, e 240 minutos depois de cada uma das três refeições diárias para análise. Para cada amostra, cerca de 3 mL de sangue venoso foram recolhidas por venipunctura ou bloqueio salino.
[0449] SBA foram analisados como parte da análise clinica de rotina das amostras de soro coletadas em cada momento.
[0450] Análise de Ácido Biliar Fecal: Amostras de fezes foram recolhidas para todos os painéis exceto o painel de titulação da dose, 2,5 (2) e 5 mg (2), nos dias 9 a 14 e 23 a 28 (dados mostrados na Figura 4). Excreções de FBA de vinte e quatro horas foram quantificadas por Farmacia para os dias 9 a 14 e 23 a 28. As fezes foram coletadas em uma coleção recipiente de 24 horas com inicio às 08:00 h e termina 24 horas depois. Este procedimento foi seguido nos dias 9 a 14 e 23 a 28, com novos contentores de recolha de emissão para cada periodo de 24 horas. O peso de cada coleção fecal de 24 horas foi registrado nos CRFs. As amostras foram armazenadas em recipientes de 24 horas, congeladas a cerca de -80°C antes da análise.
[0451] Uma alíquota de cada uma das amostras de fezes de 24 horas recolhida em 23 dias a 28 foi combinada, homogeneizada, e analisada para as concentrações de espécies de ácidos biliares por ANAPHARM. As espécies de ácidos biliares fecais avaliadas incluem ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico e ácido litocólico.
[0452] Conclusão: Os resultados mostram uma redução significativa de ácidos biliares séricos e aumento significativo em ácidos biliares fecais.
Exemplo 20 Estudo Pediátrico para testar a eficácia de ASBTI na redução de ácidos biliares séricos em pacientes pediátricos
[0453] LUM001 tem sido administrado a quarenta pacientes com idade inferior a 18 anos. A tabela a seguir mostra as características exemplares de cinco crianças que receberam LUM001. A fármaco foi administrado uma vez ao dia (QD) na parte da manhã por 14 dias. Os níveis de exposição sistêmica de LUM001 foram medidos no dia oito e o fármaco foi confirmado ser minimamente absorvido pelas crianças. Estas doses são semelhantes àquelas que utilizam para tratar crianças com doenças colestáticas.
[0454] Tabela 4. Farmacocinética de LUM001 em indivíduos pediátricos (estudo NB-00-02-014)
Figure img0077
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[0455] A eficácia de LUMOOl foi determinada medindo o total de ácidos biliares séricos, após oito dias de administração em crianças e adolescentes com idade inferior a dezoito anos. Trinta minutos antes da próxima administração do medicamento, em cerca de 8 horas da manhã, os niveis de ácidos biliares séricos foram medidos. A criança tinha que se abstere de alimento por 12 horas antes dessa amostra proporcionando assim um nivel de jejum de ácidos biliares séricos. Depois do almoço, os ácidos biliares séricos foram medidos para até as próximas 4 horas (8:00 ao meio-dia) e a concentração de ácidos biliares séricos pico observada. LUMOOl foi mostrado diminuir geralmente tanto o jejum e os niveis de pico pós-prandial de ácidos biliares séricos (ver tabela) . Na tabela abaixo os pacientes tratados com placebo tiveram um nivel médio de ácido biliar em jejum de 8,6 m mol/L e um nivel de ácido biliar sérico pós-prandial pico de 11,9 m mol/L. Para os doentes tratados com LUMOOl os valores foram de 6,5 m mol/L e 9,2, respectivamente, o que representa uma diminuição de 24% e 23% (ver Figura 5).
[0456] Tabela 5. Jejum de SBA e pico pós- prandial matinal em pacientes pediátricos
Figure img0079
Figure img0080
Exemplo 21 Ensaio clínico para testar a eficácia de ASBTI em tratamento e/ou alívio de sintomas de colestase pediátrica ou de uma doença hepática colestática pediátrica
[0457] Este estudo irá determinar a eficácia do tratamento de ASBTI em pacientes atingidos com colestase pediátrica ou uma doença hepática colestática pediátrica.
[0458] Indivíduos com menos de 12 anos de idade, com diagnóstico clinico de colestase ou uma doença hepática colestática serão inscritos. Os indivíduos podem ser diagnosticados por sintomas como icterícia, prurido crônico, elevação total de ácidos biliares séricos/bilirrubina.
[0459] Os indivíduos que têm doença fatal renal, doença cardiovascular, ou anomalities congênitas serão excluídos.
[0460] Os indivíduos serão administrados com uma dose oral diária de composto LUM001 formulado para a liberação no ileo distai. Alternativamente, qualquer um dos seguintes compostos podem ser objeto de um ensaio clinico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5- benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-l-carboxi-2-metil- propil)carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N- ((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-carboxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina.
[0461] O objetivo primário é a proporção de indivíduos que mostram resolução ou melhora dos sinais e sintomas iniciais, por exemplo, icterícia, niveis de ácidos/sais biliares séricos e/ou bilirrubina, prurido.
Exemplo 22 Ensaio clinico para testar a eficácia de ASBTI em tratamento e/ou alivio de sintomas de colestase intra- hepática familiar progressiva 1 (PFIC-1)
[0462] Este estudo irá determinar a eficácia de um ASBTI para tratamento em pacientes pediátricos que sofrem com PFIC1.
[0463] Os pacientes com diagnóstico de anomalias geneticamente em gene ATP8B1, ABCB11, ou ABCB4 e que se apresentam com PFIC-1 são elegíveis para inscrição.
[0464] Os critérios de inclusão incluem prurido intenso (maior que grau II); não-responsivos a ursodiol; figado nativo; descobertas genéticas ou imuno- histoqulmica consistentes com PFIC1 ou sindrome de Alagille; consentimento informado; 12 meses de idade ou mais.
[0465] Os critérios de exclusão incluem diarréia crônica necessitando de fluidos IV ou intervenções nutricionais; interrupção cirúrgica da circulação entero- hepática; ou cirrose descompensada (PT > 16s, alb <3,0 gr/dl, ascite, terapia diurética, hemorragia por varizes, encefalopatia).
[0466] Os indivíduos serão administrados com uma dose oral diária de LUMOOl formulada para a liberação no ileo distai. Alternativamente, qualquer um dos seguintes compostos podem ser objecto de um ensaio clinico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5- benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-metil- propil)carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-carboxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina.
[0467] A Fase 1 será um estudo de escalonamento de dose de 4 semanas para determinar a dose minima tolerada pelo paciente. Dose 1: 14 pg/kg/dia durante 7 dias; dose 2, 35 pg/kg/dia durante 7 dias; dose 3; 70 gg/kg/dia durante 7 dias; dose 4: 140 gg/kg/dia durante 7 dias.
[0468] A Fase 2 será um estudo cruzado controlado por placebo, duplo-cego. Os indivíduos serão randomizados para dose máxima tolerada ou placebo, durante 8 semanas, seguido de 2 semana de férias de fármaco e cruzamento para receber o regime alternativo por oito semanas.
[0469] O objective primário é a proporção de indivíduos que mostram resolução ou melhora dos sinais e sintomas iniciais, por exemplo, icterícia, níveis séricos de ácidos/sais biliares e/ou bilirrubina, prurido.
Exemplo 23 Ensaio clínico para testar a eficácia de ASBTI em tratamento e/ou alívio de sintomas de colestase intra- hepática benigna recorrente ou uma doença hepática colestática (BRIC)
[0470] O objetivo deste estudo é determinar o efeito de uma suspensão de ASBTI não sistêmica no tratamento de BRIC. Uma suspensão da liberada por pH ileal entérica de um ASBTI também pode ser administrada a um indivíduo uma vez por dia.
[0471] Os pacientes pediátricos geneticamente diagnosticados com anomalias nos genes ATP8B1, ABCB11, ou ABCB4 e apresenta colestase não-crônica, mas recorrente ou sintomas da doença hepática colestática serão inscritos.
[0472] Os indivíduos serão administrados com uma dose oral diária de composto LUM001 formulado para a liberação no íleo distal. Alternativamente, qualquer um dos seguintes compostos podem ser objeto de um ensaio clínico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5- benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-l-carboxi-2-metil- propil)carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[N-( (S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-carboxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina. 0 objetivo primário é a proporção de indivíduos que mostram resolução ou melhora dos sinais e sintomas iniciais, por exemplo, icterícia, niveis de ácidos/sais biliares séricos e/ou bilirrubina, prurido.
Exemplo 24 Ensaio clínico para testar a eficácia de ASBTI em tratamento e/ou alívio de sintomas de colestase associada a nutrição parenteral total (TPN-AC) ou de uma doença hepática colestática
[0473] O objetivo deste estudo é determinar o efeito de uma suspensão de ASBTI não sistêmica no tratamento de TPN-AC. Uma suspensão de liberação por pH ileal entérica de um ASBTI pode também ser administrada a um sujeito uma vez por dia.
[0474] Os pacientes pediátricos com diagnóstico clinico de TPN-AC e sintomas associados serão inscritos .
[0475] Os indivíduos serão administrados com uma dose oral diária de composto LUMOOl formulado para a liberação no ileo distai. Alternativamente, qualquer um dos seguintes compostos podem ser objeto de um ensaio clinico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-l-carboxi-2-metil- propil)carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,l-Dioxo-3,3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,5-benzotiadiazepina ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-carboxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina. O objetivo primário é a proporção de indivíduos que mostram resolução ou melhora dos sinais e sintomas iniciais, por exemplo, icterícia, niveis de ácidos/sais biliares e/ou bilirrubina séricos, prurido.
Exemplo 25 Ensaio clinico para testar a eficácia de LUM-001 no tratamento e/ou alívio de sintomas da doença FIC1 e Síndrome de Alagille
[0476] Os pacientes pediátricos que sofrem de doença FICl (n = 15) e sindrome de Alagille (n = 20) com idades entre 12 meses e mais velhos serão testados.
[0477] Os critérios de inclusão incluem (1) prurido intenso (> grau II) que não responde à terapia farmacológica de rotina, (2) figado nativo, (3) descobertas genéticas ou clinicas compatíveis com a doença FICl ou descobertas genéticas da sindrome de Alagille, e (4) o consentimento informado e aprovação, conforme apropriado.
[0478] O critério de exclusão incluirá (1) diarréia crônica necessitando de fluidos intravenosos especifico ou intervenção nutricional para a diarréia e/ou suas sequelas ou (2) a interrupção cirúrgica da circulação entero-hepática, (3) cirrose descompensada (PT > 16s, alb < 3,0 gr/dl, ascite, terapia diurética, hemorragia por varizes, encefalopatia).
[0479] Fase 1: aumento da dose de 4 semanas de LUM-001 (doses com base em doses adolescente/adulto) para determinar a dose máxima tolerada por paciente. Doses de 1- 14 gg/kg/dia durante sete dias; Doses de 2-35 gg/kg/dia durante sete dias; Doses de 3-70 gg/kg/dia durante sete dias; Doses de 4-140 gg/kg/dia durante sete dias.
[0480] Fase 2: placebo duplo-cego estudo cross-over controlado. Aleatórios para dose máxima tolerada ou placebo, durante 8 semanas, seguidas por duas semanas lavar, e cossed-sobre a receber o regime alternativo, durante 8 semanas.
[0481] Possível Fase 3 com terapia de rótulo aberto.
[0482] Objetivos primários: segurança e tolerabilidade de LUM-001.
[0483] Objetivos secundários: mudanças nas escalas de prurido, laboratórios clínicos, secreção de ácido biliar fecal, ácidos biliares séricos e 7-a-hidroxi-4 colesten-3-ona (7aC4) sérico.
[0484] Avaliação de linha de base indue: genotipagem de FICl ou Jagged 1, histórico e fisica completa, perfil laboratório clinico abrangente, coleção de ácido biliar fecal de 72 horas, niveis de ácidos biliares séricos, marcador de sintese de ácido biliar (7aC4).
[0485] As avaliações da linha de base da Fase 1 (exceto genotipagem, história e fisica) será repetido no final de cada periodo de tratamento de 7 dias. A pontuação de prurido será avaliada pelos pais, filho (se possível) e pelo médico (s) no inicio e no final de cada dose.
[0486] As avaliações da linha de base da Fase 2 (exceto genotipagem, história e fisica) serão repetidas no final de cada periodo de tratamento de 8 semanas.
[0487] LUM-001 mostrou-se bem tolerado em um estudo de dose múltipla pediátrica: 2 semanas diariamente até 5 mg q.d. (39 indivíduos tratados com idades entre 10- 17) .
[0488] Embora formas de realização preferidas da presente invenção tenham sido aqui apresentadas e descritas, será óbvio para os peritos na arte que tais formas de realização são fornecidas apenas a titulo de exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições de agora irá ocorrer para aqueles peritos na arte sem se afastar do invento. Deve ser entendido que várias alternativas às formas de realização da invenção aqui descritas podem ser empregues na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações seguintes definam o âmbito da invenção e que os métodos e as estruturas dentro do âmbito destas reivindicações e os seus equivalentes, assim, sejam cobertos.

Claims (15)

1. Uso de uma composição caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hepática colestática pediátrica que compreende administrar não sistematicamente a um paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição que compreende um Inibidor do Transportador Apical de Ácido Biliar dependente de Sódio (ASBTI), em que o ASBTI é um composto de Fórmula:
Figure img0081
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste, ou
Figure img0082
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste, ou 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-({ [ (1 — carboxipropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3, 4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de tratar prurido ou hipercolemia em pacientes pediátricos.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é uma forma de dosagem pediátrica selecionada a partir de uma solução, xarope, suspensão, elixir, pó para reconstituição como suspensão ou solução, comprimido dispersivel/efervescente, comprimido mastigável, goma, pirulito, picolé, pastilhas, tiras finas orais, comprimidos de desintegração oral, sachê, cápsula de gelatina mole, e pó ou grânulos de aspersão oral.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dosagem compreende entre 0,1 a 20 mg do ASBTI.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença hepática colestática pediátrica é colestase intra-hepática familial progressiva (PFIC), PFIC do tipo 1, PFIC do tipo 2, PFIC do tipo 3, sindrome de Alagille, sindrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar pós-Kasai, atresia biliar pós-transplantação do figado, colestase pós-transplantação do figado, doença hepática associada a pós-transplantação do figado, falha intestinal associada a doença hepática, ferimento de figado mediado pelo ácido biliar, colangite esclerosante primária pediátrica, sindrome da deficiência MRP2, colangite esclerosante neonatal, colestase obstrutiva pediátrica, colestase não-obstrutiva pediátrica, colestase extra-hepática pediátrica, colestase intra-hepática pediátrica, colestase intra-hepática primária pediátrica, colestase intra-hepática secundária pediátrica, colestase intra-hepática periódica benigna (BRIC), BRIC do tipo 1, BRIC do tipo 2, BRIC do tipo 3, colestase associada a nutrição parenteral total, colestase paraneoplástica, sindrome de Stauffer, colestase associada à fármaco, colestase associada a infeção, ou doença do cálculo biliar.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença hepática colestática pediátrica é definida por um ou mais sintomas selecionados de icterícia, prurido, cirrose, hipercolemia, sindrome de angústia respiratória neonatal, pneumonia pulmonar, aumento da concentração de ácidos biliares séricos, aumento da concentração de ácidos biliares hepáticos, aumento da concentração de bilirrubina sérica, lesão hepatocelular, cicatrização do figado, insuficiência hepática, hepatomegalia, xantomas, má absorção, esplenomegalia, diarreia, pancreatite, necrose hepatocelular, formação de células gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertensão portal, perda auditiva, fadiga, perda de apetite, anorexia, cheiro peculiar, urina escura, fezes esbranquiçadas, esteatorréia, déficit de crescimento, e insuficiência renal.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ASBTI é:
Figure img0083
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ASBTI é:
Figure img0084
ou hidrato de potássio((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benziloxi-6- {3-[3-((3S,4R,5R)-3-buti1-7-dimetilamino-3-eti1-4-hidroxi- 1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]tiepin-5-il)- fenil]-ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidropiran-2- ilmetil)sulfato etanolato, ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende um sequestrante ou ligante de ácido biliar.
10. Forma de dosagem pediátrica caracterizada por compreender uma dosagem pediátrica de um Inibidor do Transportador Apical de Ácido Biliar dependente de Sódio (ASBTI) absorvido não sistemicamente, em que o ASBTI é:
Figure img0085
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste, ou
Figure img0086
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste, ou 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-({[(1- carboxipropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Forma de dosagem pediátrica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem pediátrica é selecionada de uma solução, xarope, suspensão, elixir, pó para reconstituição como suspensão ou solução, comprimido dispersivel/efervescente, comprimido mastigável, goma, pirulito, picolé, pastilhas, tiras finas orais, comprimidos de desintegração oral, sachê, cápsula de gelatina mole, e pó ou grânulos de aspersão oral.
12. Forma de dosagem pediátrica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o ASBTI é:
Figure img0087
ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste.
13. Forma de dosagem pediátrica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o ASBTI é:
Figure img0088
ou hidrato de potássio ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benziloxi- 6—{3—[3-((3S,4R,5R)-3-buti1-7-dimetilamino-3-eti1-4- hidroxi-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]tiepin-5- 11)-fenil]-ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidropiran-2- ilmetil)sulfato etanolato, ou um sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ASBTI é 1,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-({ [ (1 — carboxipropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15.Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o ASBTI é 1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-({[(1- carboxipropil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128192A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Nike, Inc. Vision cognition and coordination testing and training
EP3400944B1 (en) 2010-11-08 2020-07-15 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2770990A4 (en) * 2011-10-28 2015-03-11 Lumena Pharmaceuticals Inc Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease
SG10201407013QA (en) 2011-10-28 2014-12-30 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
MX2015013193A (es) * 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal.
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
EP3142649B1 (en) 2014-05-12 2019-07-24 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitor emricasan
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN104324307A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 济南高达信息技术有限公司 一种治疗脂肪泻的中药口服液制剂及其制备方法
RS60353B1 (sr) 2015-05-20 2020-07-31 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
KR101632839B1 (ko) 2015-07-10 2016-06-23 아주대학교산학협력단 레스베라트톨 유도체를 유효성분으로 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2017117478A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Conatus Pharmaceuticals Inc. Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018154081A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Genfit Pharmaceutical compositions for combination therapy
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
TW201943410A (zh) * 2018-04-10 2019-11-16 荷蘭商帝斯曼知識產權資產管理有限公司 具有彈性結構之多顆粒固體劑型
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
KR20210024033A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 알비레오 에이비 오데빅시바트의 약학 제제
US11273123B2 (en) 2018-07-18 2022-03-15 USpharma Ltd Chewable pharmaceutical dosage forms
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114072152A (zh) * 2019-02-12 2022-02-18 米鲁姆制药公司 患有胆汁盐输出泵缺乏症的患者对asbti的基因型和剂量依赖性应答
AR120682A1 (es) * 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI4069360T3 (fi) 2019-12-04 2024-02-20 Albireo Ab Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
IL308736A (en) * 2021-05-24 2024-01-01 Astellas Gene Therapies Inc Compositions and methods for improved treatment of X-linked myotubular myopathy
TW202333722A (zh) * 2021-10-26 2023-09-01 美商米魯姆製藥公司 頂端鈉依賴型轉運蛋白抑制劑組合物
TW202333723A (zh) * 2021-10-26 2023-09-01 美商米魯姆製藥公司 頂端鈉依賴型膽酸轉運蛋白抑制劑(asbti)之給藥方法
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
CN116421590B (zh) * 2023-06-14 2023-08-29 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 二乙酸氯己定在制备预防或/和治疗肝癌的药物中的用途

Family Cites Families (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE580490A (fr) 1958-07-15 1960-01-08 Merck & Co Inc Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang
US3383281A (en) 1961-09-22 1968-05-14 Merck & Co Inc Method for binding bile acids in vivo
US3308020A (en) 1961-09-22 1967-03-07 Merck & Co Inc Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics
US3389144A (en) 1965-06-08 1968-06-18 Mcneilab Inc 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols
US3287370A (en) 1965-06-08 1966-11-22 Mcneilab Inc Tetrahydrobenzothiepins
DE1593760A1 (de) 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
GB1269551A (en) 1969-03-27 1972-04-06 Science Union & Cie New tricyclic derivatives and process for their manufacture
NL7017227A (pt) 1969-12-27 1971-06-29
US3694446A (en) 1970-02-24 1972-09-26 William J Houlihan 5-(substituted-benzyl)-benzocycloheptenes and-1-benzthiepines
CH531000A (de) 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
CH537404A (de) 1970-09-24 1973-05-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate
US3758528A (en) 1970-03-13 1973-09-11 Science Union & Cie Tricyclic compounds
US3821249A (en) 1970-03-13 1974-06-28 En Nom Collectif Science Union Dibenzothiazefin derivatives
GB1348642A (en) 1970-10-15 1974-03-20 Howard A N Hypocholesterolaemic compositions
US3769399A (en) 1971-03-05 1973-10-30 L Hagerman Intestinal bile acid binding process and compositions
GB1428110A (en) 1972-05-30 1976-03-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
CH582699A5 (pt) 1973-03-26 1976-12-15 Sandoz Ag
US3954764A (en) 1973-03-30 1976-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
US4044010A (en) 1973-03-30 1977-08-23 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
CH593970A5 (en) 1973-03-30 1977-12-30 Hoffmann La Roche 10-(4-Substd. piperazino) dibenzo (b,f) thiepins - CNS depressants without cataleptic side-effects
US3928383A (en) 1973-06-08 1975-12-23 Hoffmann La Roche Propynylamine-substituted dibenzo{8 b,f{9 thiepins and dibenz{8 b,f{9 oxepins
SE7504508L (sv) 1974-05-10 1975-11-11 Ciba Geigy Ag Nya heterocykliska s-imino-s-oxider.
SE420725B (sv) 1974-09-26 1981-10-26 Ciba Geigy Ag Sett att framstella 2,3-dihydro-1-benstiepin-4-karboxylsyraamider
US4252790A (en) 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
GB1566609A (en) 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
US4251526A (en) 1977-10-31 1981-02-17 Mccall John M 2-Benzothiepins and compositions and methods of use therefore
US4207239A (en) 1977-10-31 1980-06-10 The Upjohn Company Benzothiepins
US4153612A (en) 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4247553A (en) 1977-10-31 1981-01-27 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4247533A (en) 1978-05-01 1981-01-27 The Rockefeller University Hemoglobin A1c radioimmunoassay
IT1106718B (it) 1978-12-21 1985-11-18 Alfa Farmaceutici Spa Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive
US5169857A (en) 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
AU548253B2 (en) 1981-05-11 1985-12-05 Pierre Fabre S.A. Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof
US4647459A (en) 1983-07-20 1987-03-03 Warner-Lambert Company Confectionery compositions containing magnesium trisilicate adsorbates
US4771072A (en) 1985-01-10 1988-09-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkoxynaphthalene derivatives
US4747881A (en) 1985-02-05 1988-05-31 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
AU597671B2 (en) 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
US4895723A (en) 1986-09-08 1990-01-23 Amer And Company Cholestyramine compositions and method for preparation thereof
US4814354A (en) 1986-09-26 1989-03-21 Warner-Lambert Company Lipid regulating agents
ZA876930B (en) 1986-10-07 1988-05-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5164387A (en) 1988-07-14 1992-11-17 Hoffmann-Laroche Inc. Condensed heterocyclic compounds
AU626881B2 (en) 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5158943A (en) 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
US4874744A (en) 1989-03-13 1989-10-17 University Of Cincinnati Method of using melanocyte stimulating hormone as dermatis treatment
US5275823A (en) 1989-04-27 1994-01-04 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions
DE3930696A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US4997665A (en) * 1989-10-05 1991-03-05 Michigan Biotechnology Institute Dietary fibers and a process for their production
FR2661676A1 (fr) 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL100240A (en) 1990-12-06 1995-10-31 Hoechst Ag History of bile acids, the process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU1886892A (en) 1991-04-12 1992-11-17 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
IT1245890B (it) 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
KR100252428B1 (ko) 1991-10-17 2000-04-15 시오노 요시히코 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
DE59205695D1 (de) 1991-12-20 1996-04-18 Hoechst Ag Polymere und Oligomere von Gallensäurederivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2111092T3 (es) 1992-06-12 1998-03-01 Hoechst Ag Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos.
US5415872A (en) 1992-06-22 1995-05-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
US5594001A (en) 1993-04-08 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
DK0646570T3 (da) 1993-04-16 1998-10-26 Shionogi & Co Fremgansmåde til fremstilling af lignanforbindelser
DE4314583A1 (de) 1993-04-29 1994-11-03 Astra Chem Gmbh Colestyramin enthaltende Zusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung
TW289021B (pt) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
TW289020B (pt) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
US5607669A (en) 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
DK0640344T3 (da) * 1993-08-30 1999-07-05 Medichemie Ag Ursodesoxycholsyreholdigt lægemiddel i flydende administreringsform
US5589358A (en) 1993-12-29 1996-12-31 Univ Wake Forest Ileal bile acid transporter compositions and methods
US5491152A (en) 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
KR970005178Y1 (ko) 1994-07-06 1997-05-24 김상수 개량형 노통연관 보일러
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
ATE199718T1 (de) 1994-09-13 2001-03-15 Monsanto Co Benzothepines mit wirkung als inhibitoren des gallensäuretransports und der taurocholate- aufnahme
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US6034118A (en) 1994-11-04 2000-03-07 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
US5721103A (en) 1994-12-30 1998-02-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Trienoic retinoid compounds and methods
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5886016A (en) 1995-09-15 1999-03-23 G.D. Searle & Co. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
BR9611410A (pt) 1995-11-02 1999-01-05 Warner Lambert Co Método e composição farmacêutica para regular a concentração de lipídios
DE69733132D1 (de) * 1996-01-16 2005-06-02 Ronald J Sokol Verwendung von antioxidantien zur behandlung cholestatischer lebererkrankungen
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2001526627A (ja) 1996-03-11 2001-12-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 回腸胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害剤としての活性を有する新規ベンゾチエピン類
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
EP0929575A4 (en) 1996-08-23 2004-09-08 Human Genome Sciences Inc NEW HUMAN GROWTH FACTORS.
JPH1072371A (ja) 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤
US6251852B1 (en) 1996-09-18 2001-06-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002500628A (ja) 1997-03-11 2002-01-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 回腸胆汁酸輸送阻害ベンゾチエピンおよびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を用いた併用療法
ES2198613T3 (es) 1997-03-14 2004-02-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos.
ES2223091T3 (es) 1997-04-04 2005-02-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivados de propanolamina hipolipidemicos.
DE19845402B4 (de) 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
IT1292092B1 (it) 1997-06-05 1999-01-25 Geange Ltd Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali
WO1998056757A1 (fr) 1997-06-11 1998-12-17 Sankyo Company, Limited Derives de benzylamine
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
US6180660B1 (en) 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
US6066336A (en) 1997-09-29 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Cholesterol-lowering tablets
US5900233A (en) 1997-10-16 1999-05-04 Day; Charles E. Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome
US6245797B1 (en) 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
DE19755480A1 (de) 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
AU1721399A (en) 1997-12-19 1999-07-12 G.D. Searle & Co. Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2000026300A (ja) 1998-07-02 2000-01-25 Pola Chem Ind Inc 血管内皮細胞保護医薬組成物
AU5194999A (en) 1998-08-07 2000-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
AU5301599A (en) 1998-08-20 2000-03-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Quaternary ammonium salts and their use
DE19845403B4 (de) 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
DE19845406C2 (de) 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2000035889A1 (fr) 1998-12-11 2000-06-22 Sankyo Company, Limited Benzylamines substituees
EP1140896A1 (en) 1998-12-21 2001-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
US6458851B1 (en) 1998-12-23 2002-10-01 G. D. Searle, Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
IL143944A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
US6562860B1 (en) 1998-12-23 2003-05-13 G. D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
HUP0104793A2 (en) 1998-12-23 2002-06-29 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000047568A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 G.D. Searle Llc 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases
CN1095238C (zh) 1999-02-23 2002-11-27 东京零件工业株式会社 适应回流锡焊的小型电动机
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
TR200002099A3 (tr) 1999-07-22 2001-06-21 Sankyo Company Limited Siklobüten türevleri, bunlarin hazirlanmasi ve terapötik kullanimlari
US7413536B1 (en) 1999-09-14 2008-08-19 Xenoport, Inc. Substrates and screening methods for transport proteins
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
PT1741445E (pt) 2000-01-21 2013-11-11 Novartis Ag Combinações incluindo inibidores de dipeptidilpeptidase-iv e agentes antidiabéticos
US20030144255A1 (en) 2000-03-06 2003-07-31 Bain Allen I Compositions for prevention and treatment of dementia
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
EP1273659A4 (en) 2000-04-12 2004-04-21 Takeda Chemical Industries Ltd NOVEL G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR PROTEIN AND DNA THEREOF
IT1316130B1 (it) 2000-05-18 2003-03-28 High Technology Investiments B Impianto motore con apparecchiatura per il comando di disinserimento efermata regolato e/o modulato di una funivia.
EP1301469B1 (en) 2000-07-17 2006-06-21 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
MEP90508A (en) 2000-07-28 2011-12-20 New pharmaceutical composition
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
DE60142079D1 (de) 2000-11-17 2010-06-17 Banyu Pharma Co Ltd Verfahren zur suche nach komponenten, in dem das guanosintriphosphat- (gtp-) bindungsprotein gekoppeltes rezeptorprotein bg37 verwendet wird
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4605990B2 (ja) 2000-12-21 2011-01-05 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規な１，２−ジフェニルアゼチジノン、その調製方法、その化合物を含む薬剤、および脂質代謝障害を治療するためのその使用
DK1353694T3 (da) 2001-01-26 2008-03-25 Schering Corp Kombinationer af ezetimibe med aspirin til behandling af vaskulære tilstande
WO2002078625A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
BR0211274A (pt) 2001-07-19 2004-08-03 Pharmacia Corp Combinação de um antagonista de receptor de aldosterona e um inibidor de hmg co-a redutase
DE50212937D1 (de) 2001-08-22 2008-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0212346B1 (pt) 2001-09-08 2016-02-02 Albireo Ab Compostos derivados de benzotiadiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com efeito inibidor de transporte de ácido de bile ileal, processo para a preparação dos mesmos, uso destes, e, composição farmacêutica.
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
DK1429756T3 (da) 2001-09-21 2007-03-19 Schering Corp Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer
CA2776522C (en) 2001-10-01 2015-02-17 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Development of a preventive vaccine for filovirus infection in primates
US6740663B2 (en) 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040014806A1 (en) 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
JP2005531570A (ja) 2002-05-23 2005-10-20 ユーエムディー， インコーポレイテッド 貫粘膜薬物送達及び凍結保護のための組成物及び方法
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US6861464B2 (en) 2002-07-19 2005-03-01 Diversified Chemical Technologies, Inc. Two component, curable, hot melt adhesive
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
KR100990524B1 (ko) * 2002-08-28 2010-10-29 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규한 4급 암모늄 화합물
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US20040138145A1 (en) 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
FR2848452B1 (fr) 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040147774A1 (en) 2002-12-20 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Novel chiral compounds derived from hexanoic acid esters, preparation process and intermediates, use in the synthesis of chiral 2-(bromomethyl)-2-ethylhexanoic acid
US20050031651A1 (en) 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7192944B2 (en) 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1624913B1 (en) 2003-05-08 2010-07-21 Novo Nordisk A/S Skin mountable injection device with a detachable needle insertion actuation portion
JP2005044778A (ja) 2003-07-19 2005-02-17 Samsung Sdi Co Ltd 電界発光素子
JP2005097216A (ja) 2003-09-26 2005-04-14 Kaneka Corp ＰＰＡＲγリガンド剤
CA2544309A1 (en) 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1564554A1 (en) 2004-02-12 2005-08-17 Pepscan Systems B.V. Method for the detection of early B cell populations in vaccine development
US7973030B2 (en) * 2004-02-27 2011-07-05 Asahi Kasei Pharma Corporation Benzothiazepine and benzothiepine compounds
DE102004016845A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
JP2008513465A (ja) 2004-09-15 2008-05-01 ザ プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 肥満及び糖尿病の治療におけるｅｒストレス低減
DE102004046623A1 (de) 2004-09-25 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2008514718A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
EP1810689A4 (en) 2004-10-15 2009-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF DIABETES
MX2007004934A (es) 2004-10-25 2007-06-12 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de dpp-iv, anti-diabetico de ppar, y metformina.
BRPI0419213A (pt) 2004-11-24 2007-12-18 Seo Hong Yoo formas secas de formulação de dosagem de ácido biliar solubilizada aquosa: preparação e usos destas
DE102004058062A1 (de) 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische Iminocarbamate und ihre Verwendung
SG163577A1 (en) 2004-12-03 2010-08-30 Schering Corp Substituted piperazines as cb1 antagonists
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
US7441178B2 (en) 2005-02-24 2008-10-21 Keyeye Communications Low complexity decoding of low density parity check codes
US20060193895A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Use-Techno Corporation Additive for food and beverage, pharmaceutical composition, GLUT4 translocator, and method for translocating GLUT4
DE102005027150A1 (de) 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
FR2883284A1 (fr) 2005-03-15 2006-09-22 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux
PE20061245A1 (es) 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
US20080031968A1 (en) 2005-04-01 2008-02-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for increasing cellular energy expenditure
US8207133B1 (en) 2005-04-04 2012-06-26 Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg Peptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-D-glucose cotransporter SGLT1
CA2603452A1 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Julius-Maximillians-Universitat Wurzburg Tripeptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-d-glucose cotransporter sglt1
WO2006116499A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one glucuronide derivatives for hypercholesterolemia
DE102005020229A1 (de) 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten
US20090074895A1 (en) 2005-05-02 2009-03-19 Vanadis Bioscience Ltd Composition and uses thereof
EP1877373A2 (en) 2005-05-05 2008-01-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
EP1879860A2 (en) 2005-05-10 2008-01-23 Microbia Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
EP1885694A2 (en) 2005-05-13 2008-02-13 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US20070025953A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Jones Michael R Co-therapy for diabetic conditions
WO2007035703A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Schering Corporation 1- [ [1- [ (2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl) methyl] -4-flu0r0-4-piperidinyl,] carbonyl] -4- [2- (2-pyridinyl) -3h-imidaz0 [4 , 5-b] pyridin-3-yl] piperidine useful as histamine h3 antagonist
AU2006297130B2 (en) 2005-09-30 2009-12-24 Novartis Ag DPP IV inhibitor for use in the treatment of autoimmune diseases and graft rejection
EP1948280A4 (en) 2005-10-24 2011-07-06 Andrew Young BILARY / PANCREATIC DERIVATION DEVICE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES AND OTHER DISEASES
EP1962838B1 (en) 2005-12-19 2011-09-28 GlaxoSmithKline LLC Farnesoid x receptor agonists
MX2008008340A (es) 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corp Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3.
CA2637057A1 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Schering Corporation Diaryl piperidines as cb1 modulators
KR20080097426A (ko) 2006-01-18 2008-11-05 쉐링 코포레이션 칸나비노이드 수용체 조절제
JP2009530231A (ja) 2006-01-20 2009-08-27 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 代謝及び神経系の疾患の治療におけるスルホンアミド誘導体の使用
BRPI0707794A2 (pt) 2006-02-14 2011-05-10 Intercept Pharmaceuticals Inc compostos derivados de Ácido biliar, formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas, bem como uso de ditos compostos
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
US20070254952A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Yuguang Wang Cannabinoid receptor modulators
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
EP2040713B1 (en) 2006-06-27 2014-06-18 Intercept Pharmaceuticals Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated deseases or conditions
WO2008028037A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Andrew Young Distender device and method for treatment of obesity and metabolic and other diseases
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043519A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 4-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043520A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 2-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP2010503679A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体
MX2009002918A (es) 2006-09-15 2009-03-31 Schering Corp Derivados azetidinona y sus metodos de uso.
MX2009002919A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y trastornos del metabolismo de los lipidos.
JP2010503675A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 疼痛、糖尿病および脂質代謝の障害の治療に有用なスピロ縮合アゼチジン誘導体
WO2008034087A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent
WO2008033431A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
MX2009002921A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidinona para el tratamiento de trastornos del metabolismo lipidico.
MX2009002920A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
WO2008039829A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
WO2008052044A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Xenoport, Inc. Use of derivatives of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
DE102006053637B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP2083832B1 (de) 2006-11-14 2011-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2008067219A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Kalypsys, Inc. Quinazolinone modulators of tgr5
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2008088836A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 The Burnham Institute For Medical Research Compositions and methods for treatment of colorectal cancer
EP2112995B1 (en) 2007-01-19 2013-07-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. 23-substituted bile acids as tgr5 modulators and methods of use thereof
US20080221161A1 (en) 2007-02-09 2008-09-11 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
WO2008124505A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Ironwood Pharmaceuticals,Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
US20100197564A1 (en) 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
LT2187742T (lt) 2007-08-23 2018-01-10 Theracos Sub, Llc (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CN102164940B (zh) 2008-07-30 2015-08-19 英特塞普特医药品公司 Tgr5调节剂及其使用方法
PT2376519E (pt) 2008-11-19 2014-02-20 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de tgr5 e métodos da sua utilização
EP2364161B1 (en) 2008-11-26 2020-03-11 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing satiogens and methods of use
CN102316872B (zh) * 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
US20110065676A1 (en) 2009-06-24 2011-03-17 Schering Corporation Combination therapies comprising par1 antagonists with nar agonists
EP2470553B1 (en) * 2009-08-25 2024-06-19 Qing Bile Therapeutics Inc. Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders
US20110152204A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
US20120114588A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
SG189470A1 (en) 2010-11-08 2013-05-31 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
EP3400944B1 (en) 2010-11-08 2020-07-15 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
US20130022551A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
SG10201407013QA (en) * 2011-10-28 2014-12-30 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EP2770990A4 (en) 2011-10-28 2015-03-11 Lumena Pharmaceuticals Inc Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease
MX2015013193A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal.
EP4233910A3 (en) 2016-03-31 2024-01-17 Genfit Methods of treatment of cholestatic diseases
WO2018193007A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Genfit Combination comprising a ppar agonist such as elafibranor and an acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitor

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