JP2009530231A - 代謝及び神経系の疾患の治療におけるスルホンアミド誘導体の使用 - Google Patents
代謝及び神経系の疾患の治療におけるスルホンアミド誘導体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 図3b
Description
Maruyama, T et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 298 (2002) 714-719頁 Katsuma, S et al., Biochem Biophys Res Commun. 2005 Apr 1; 329(1): 386-390頁 Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8 Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85頁 Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117頁
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物である。
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物の使用を含む。
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物の使用を含む。
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される治療に使用するための化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む。
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む。
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(重量ポンド毎平方インチ);
M(モル濃度); mM(ミリモル濃度);
Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ);
mol(モル); mmol(ミリモル);
rt(室温); min(分);
h(時間); mp(融点);
TLC(薄層クロマトグラフィ); CH2Cl2(塩化メチレン);
TR(保持時間); RP(逆層);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
CDCl3(重水素化クロロホルム); CD3OD(重水素化メタノール);
SiO2(シリカ); DMSO(ジメチルスルホキシド);
EtOAc(酢酸エチル); atm(気圧);
HCl(塩酸); CHCl3(クロロホルム);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド); Ac(アセチル);
Cs2CO3(炭酸セシウム); Me(メチル);
Et(エチル); EtOH(エタノール);
MeOH(メタノール); t−Bu(tert−ブチル);
PPTS(p−トルエンスルホン酸ピリジニウム);
DME(1,2−ジメトキシエタン); N2(窒素);
ADDP(1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン);
NMO(4−メチルモルホリンN−オキシド); DBAD(ジベンジルアゾジカルボキシレート);
9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノニル); CsF(フッ化セシウム);
MsCl(塩化メタンスルホニル); sat’d(飽和);
KOAc(酢酸カリウム); DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド);
BOC(tert−ブトキシカルボニル基); Ac(アセチル基);
Ps(担持ポリマー); DCM(ジクロロメタン);
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン); conc.(濃縮);
CBz(ベンジルオキシカルボニル); TPP(トリフェニルホスフィン);
DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)。
a)2−メトキシフェニルメタンスルホネートの調製:
グアインコール(guaincol)(5.05g、124.1mmol)及び25mLのジクロロメタン(DCM)の冷却溶液(0℃)に対して、トリエチルアミン(8.5mL、61.04mmol)及びメタンスルホニルクロリド(4.72mL、61.04mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応の完了がTLCにより明らかとなった。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム及び水で希釈し、そして有機層を単離し、真空で油に濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を、透明な油として得た(7.5g、収率91%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 7.31 (1H, dq), 7.28 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.97 (1H, dq), 3.82 (s, 3H), 3.32 (3H, s)。
クロロスルホン酸(11.78mL、176.5mmol)及び100mLのDCMの冷却溶液(−10℃)に対して、15mLのDCMに溶解した2−メトキシフェニルメタンスルホネート(7.13g、35.3mmol)の溶液を滴下した。4.5時間後、反応物を氷に添加し、有機層を単離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して淡黄色の油を得て、これを固化させて、生成物を白色の固体として得た(10.04g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.31 (3H, s)。
a)1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの調製:
3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(4g、16.9mmol)を282mLのジクロロメタン(DCM)に溶解させた溶液に対して、ピペラジン(2.91g、2当量)を一度に全部添加した。数分以内で、LCMSによって反応の完了が明らかとなった。一晩撹拌した後、反応の進行は、LCMSにより未変化であった。混合物を真空で半分に濃縮した。水を添加し、そして溶液を、1Nの塩酸(HCl)の添加によって酸性化した。有機層を廃棄した。水層を、DCMで1回洗浄し、その後、1Nの水酸化ナトリウム(NaOH)の添加によって塩基性にした。水層を酢酸エチル(それぞれ6×40mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、そして真空で乾燥した。最終生成物を、白色の固体として得て、LCMS(M+H=287.2)及びNMR(3.19g、収率65%)により純度100%であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.29 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.13 (1H, d), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.76 (4H, br q), 2.70 (4H, br q)。
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、2.5mLの反応ブロックに、1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン(60μmol、500μL、DCM中において0.12M溶液)を添加した。トリエチルアミンを添加し(1.5当量、12.5μL)、次に、3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.1当量、500μL、DCM中において0.13M溶液)を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。15時間後、反応物をろ過し、真空ろ過によって集めた。固体の反応物をDCMで洗浄した(1×200μL)。粗反応混合物を真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解させ、そして逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、4−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
a)1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンの調製:
かかる化合物は、ホモピペラジンをピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例1aに記載のように調製した。最終生成物を、透明で、無色の油として得て、LCMS(M+H=301.4)及びNMR(3.67g、収率72%)により純度100%であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.35 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.25 (2H, dd), 3.18 (2H, dd), 2.73 (2H, dd), 2.68 (2H, dd), 1.63 (1H, 5重線)。
かかる化合物は、実施例7aのように調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例7aのように調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例7aのように調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
a)N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
かかる化合物は、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミンをピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例1aに記載のように調製した。最終生成物を淡黄色の油として得て、LCMS(M+H=298.2)及びNMR(3.21g、収率66%)により純度100%であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.34 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.97 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.26 (3H, s)。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして3−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、そして4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
a)1,1−ジメチルエチル(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)カルバメートの調製:
1,1−ジメチルエチル3−ピロリジニルカルバメート(5g、26.8mmol)を250mLのジクロロメタン(DCM)に溶解させた溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(6.9g、53.6mmol)を添加し、次に、3,4−ジメトキシスルホニルクロリド(6.3g、26.8mmol)を添加した。室温条件下で3時間後に、LCMSによって反応の完了が明らかとなった。一晩撹拌した後、反応の進行は、LCMSによって未変化であった。混合物を真空で半分に濃縮した。水を添加し、溶液を、1NのHClの添加によって酸性化した。有機層を1NのHCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。最終生成物を、黄褐色の固体として得て、LCMS(M+H=387.2)及びNMR(7.99g、収率77%)により純度96%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.5 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.20 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.42 (9H, s)。
1,1−ジメチルエチル(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)カルバメート(7.99g、20.7mmol)に対して、ジクロロメタン(50mL)中の50%のトリフルオロ酢酸の溶液をゆっくり添加した。室温条件下で20分後に、LCMSによって反応の完了が明らかとなった。30分後、反応混合物を濃縮し、真空で乾燥した。最終生成物を、淡ピンク色の固体として得て、LCMS(M+H=287.2)及びNMR(12.32g、残留TFAにより過剰の質量)により純度100%であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.06 (br H), 7.39 (1H, dd), 7.21 (1H, br s), 7.19 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.34 (1H, ddt), 3.28 (1H, dd), 3.12 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.26 (2H, dd)。
かかる化合物は、実施例16bのように調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジンアミントリフルオロアセテートを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代わりに置き換え、実施例1bにおける追加当量のトリエチルアミンを使用してトリフルオロアセテート塩を溶解し、そして8−キノリンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
4mLのバイアル瓶において、(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(60μmol)及び500μLのピリジンを混ぜ合わせた。3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を添加した。バイアル瓶を密封し、80℃で振り動かした。44時間後、反応混合物を真空で濃縮し、その後、最初に添加した3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを反応条件に再び付し、次に、500μLのピリジンを添加した。バイアル瓶を密封し、80℃で6時間振り動かした。反応混合物を真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解し、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、2,5−ジメチルピペラジンを(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例17に記載のように調製した。
かかる化合物は、(2S)−2−メチルピペラジンを(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例17に記載のように調製した。
かかる化合物は、2,6−cis−ジメチルピペラジンを(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例17に記載のように調製した。
かかる化合物は、(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例17に記載のように調製した。
4mLのバイアル瓶において、trans−2,5−ジメチルピペラジン(200μmol)及び1000μLのピリジンを混ぜ合わせた。3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(3当量)を添加した。バイアル瓶を密封し、80℃で振り動かした。21時間後、反応混合物を真空で濃縮し、その後、DMSOに溶解し、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
2−イミダゾリジノン(0.1g、1.16mmol)をDCM(10mL)に溶解させた溶液に対して、水素化ナトリウム(0.058g、2.32mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、室温条件下で10分間撹拌し、次に、3,4−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド(0.7g、3.0mmol)を添加した。室温条件下で一晩撹拌した後、混合物を窒素下で濃縮した。粗生成物をDMSO(3mL)に溶解し、ろ過し、逆層HPLCによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得て、LCMS(0.2g、収率35.4%)によって純度100%であった。
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、2.5mLの反応ブロックに、2−シクロヘキシルピペラジン(60μmol、DCM中において0.117M溶液)を添加した。3,4−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド(90μmol、10%のトリエチルアミンを有するDCM中において0.117M溶液)を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。反応物をろ過し、真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解させ、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た(5.5mg、9.5μmol、収率15.8%)。
かかる化合物は、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンを2−シクロヘキシルピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例24に記載のように調製した。
1,2−エタンジアミン(1.0g、16.7mmol)をDCM(50mL)に溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン(4.5mL、33.3mmol)を添加し、次に、DCM(20mL)中の3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(7.9g、33.3mmol)を添加した。これにより得られる溶液を室温条件下で一晩撹拌した。水(50mL)を溶液に添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物を、DMSO(10mL)に溶解し、ろ過し、逆層HPLCによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得て、LCMS(3.0g、収率39%)により純度100%であった。
実施例32から得られるN−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.3g、0.65mmol)を10%のトリエチルアミンを有するDCM(10mL)に溶解させた溶液に対して、エタンジオイルジクロリド(0.114mL、1.3mmol)を滴下した。これにより得られる溶液を室温条件下で一晩撹拌した。水(20mL)を溶液に添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物を、DMSOに溶解し(3mL)、ろ過し、逆層HPLCによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得た(0.020g、収率6%)。
かかる化合物は、3−クロロプロパノイルクロリドをエタンジオイルジクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例27に記載のように調製した。
かかる化合物は、2−メチルピペラジンを2−シクロヘキシルピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例24に記載のように調製した。
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、2.5mLの反応ブロックに、実施例7で調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン(90μmol、1000μL、DCM中において0.09M溶液)を10%のトリエチルアミンと一緒に添加した。4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリド(300μmol、DCM中において0.3M溶液)を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。15時間後、反応物をろ過し、真空ろ過によって集めた。固体の反応物をDCM(1×200μL)で洗浄した。粗反応混合物を真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解させ、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンの代わりに置き換えた以外、実施例30に記載のように調製した。
a)1,1−ジメチルエチル3,5−cis−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートの調製:
2,6−cis−ジメチルピペラジン(2.8g、24.56mmol)をDCM(45mL)に溶解させた溶液に対して、0℃で、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカーボネート(5.1g、25.37mmol)を添加した。これにより得られる反応混合物を0℃〜室温条件下、2.5時間に亘って撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(5%の水溶液、50mL)を反応混合物に添加した。更に10分間撹拌した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、Bond Elute(登録商標)シリカゲルカラムを通じてろ過し、真空で濃縮した。最終生成物を白色の固体として得た(3.5g、収率66.6%)(M+1=215.4)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.95 (br 2H), 2.80 (br, 2H), 2.35(br, 2H), 7.19 (1H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (dd, 6H, J = 6.3 Hz)。
1,1−ジメチルエチル−3,5−cis−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.45g、6.78mmol)をピリジン(60mL)に溶解させた溶液に対して、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.43g、7.43mmol)をDCM(20mL)に溶解させた溶液を滴下した。80℃で一晩撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント)でのクロマトグラフィ処理によって精製して、所望の生成物を無色の油として得た(3.8g、収率78.5%)。(M+1=415.4)、1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.27 (dd 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) 1.44 (s, 9H), 1.32 (dd, 6H, J = 7.0 Hz)。
1,1−ジメチルエチル4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3,5−cis−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートを、DCM中において50%のトリフルオロ酢酸中で0.5時間撹拌した。その後、反応溶液を真空で濃縮して、所望の生成物を淡褐色の固体として得た(M+1=315.2)。
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、2.5mLの反応ブロックに、1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジントリフルオロアセテート(60μmol、ピリジン中において0.067M溶液)、及び3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(60μmol、ピリジン中において0.2M溶液)を添加した。ブロックを密封し、80℃で一晩回転させた。反応物をろ過し、真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解させ、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、3−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例32に記載のように調製した。
かかる化合物は、4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例32に記載のように調製した。
かかる化合物は、4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例32に記載のように調製した。
a)1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3,5−cis−ジメチルピペラジンの調製:
0℃で2,6−cis−ジメチルピペラジン(0.91g、7.98mmol)をDCM(10mL)に溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン(1mL)を添加し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.72g、7.25mmol)をDCM(20mL)に溶解させた溶液を10分間にわたり滴下した。0℃〜室温条件下で一晩撹拌した後、水(30mL)を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空で濃縮して、生成物を無色の油として得た(2.25g、収率98%)。(M+1=315.2)、1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.37 (dd 1H, J = 2.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.03 (dd, 6H, J = 6.2 Hz)。
8mLの試験管において、1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3,5−cis−ジメチルピペラジン(60μmol、ピリジン中において0.067M溶液)、及び4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリド(60μmol、ピリジン中において0.2M溶液)を添加した。試験管を密封し、80℃で一晩振り動かした。反応物をろ過し、真空で濃縮し、700μLのDMSOに溶解させ、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、2−オキソ−2H−クロメン−6−スルホニルクロリドを4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例42に記載のように調製した。
a)5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネートの調製:
かかる化合物は、5−(クロロスルホニル)−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート(中間実施例1)を、4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例36に記載のように調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.62 (dd 1H,), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H,), 4.20 (br, 2H), 3.99 (s, 3H) 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.29 (br, 2H) ,1.39 (dd, 6H)。
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート(0.02g、0.035mmol)を、100℃の条件下、密封された25mLの管において5%のKOH溶液(イソプロピルアルコール中において33%の水)(10mL)中で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物をDMSO(1.4mL)に溶解し、ろ過し、逆層HPLCによって精製した。最終生成物を白色の固体として得た。
a)N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
0.5gのcis−2,3−ジメチルオキシラン(6.9mmol)を、2.06g(27.2mmol)の1,2−プロパンジアミンに溶解し、密封された管において100℃で一晩撹拌した。減圧下で、過剰の1,2−プロパンジアミンを除去し、粗生成物(3−[(2−アミノプロピル)アミノ]−2−ブタノール)を得た:1.01g(収率87%)。次に、0.2g(1.37mmol)の3−[(2−アミノプロピル)アミノ]−2−ブタノールを塩化メチレンに溶解した。0.53gのジイソプロピルエチルアミンを添加した後、0.712g(3.01mmol)の3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを添加し、混合物を一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、生成物を、塩化メチレン:酢酸エチル(100%:0%〜50%:50%のグラジエント)でSiO2でのクロマトグラフィ処理によって精製して、0.6g(収率80%)のN−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを産出した。生成物は、NMRによって測定されるように少量の酢酸エチルを含んでいた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + TFA): δ 7.55-7.45 (m, 2H); 7.40-7.30 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H); 3.96-3.92 (m, 12H); 3.86-2.72 (m, 5H); 1.16 (m, 3H); 0.98 (m, 3H); 0.77 (m, 3H)。LCMS (M+H = 547)。
0.144g(0.55mmol)のトリフェニルホスフィン及び0.111g(0.55mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、0℃の条件下、3mLの乾燥THFに溶解し、30分間撹拌した。2mLの乾燥THF中における0.20g(0.37mmol)のN−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを滴下し、混合物を一晩撹拌した。生成物を、塩化メチレン:酢酸エチル(100%:0%〜50%:50%のグラジエント)でSiO2でのクロマトグラフィ処理によって精製した。次に、メタノールからの結晶化により、0.160g(収率83%)の(2R,3S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジンを形成した。生成物は、2種類のジアステレオ異性体(4:6の割合)の混合物であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 2H); 7.26-7.18 (m, 2H); 6.94-6.86 (m, 2H); 5.00-4.93 (m, 0.4H); 4.52-4.44 (m, 0.4H); 4.14-4.06 (m, 1H); 3.96-3.88 (m, 12H); 3.84-3.77 (m, 1H); 3.63-3.57 (m, 0.6H); 3.48-3.42 (m, 0.4H); 3.34-3.28 (m, 0.4H); 3.26-3.18 (m, 0.6H); 3.10-3.04 (m, 0.6H); 1.34-1.20 (m, 9H)。LCMS (M+H = 529)。
a)N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
かかる化合物は、1,2−エタンジアミンを1,2−プロパンジアミンの代わりに置き換えた以外、実施例39aの手順に従って得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d,d, 1H); 7.40 (d,d, , 1H); 7.34 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 6.92 (d,d, 2H); 5.97-5.92 (m, 1H); 3.95-3.91 (m, 12H); 3.68-3.55 (m, 2H); 3.41-3.10 (m, 4H); 1.20 (d, J=6Hz, 3H); 0.81 (d, 3H). LCMS (M+H = 533)。
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを実施例39bの手順に従って処理して、標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d,d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6,92 (d, J=8Hz, 2H); 3.95 (s, 6H); 3.91 (s, 6H); 3.66-3.58 (m, 2H); 3.42-3.36 (m, 2H); 3.24-3.17 (m, 2H); 1.17 (d, 6H)。LCMS (M+H = 515)。
a)3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの調製:
窒素雰囲気下、無水条件にて、DMF−SO3錯体(4.51g、29mmol)をジクロロエタン(20mL)に懸濁させた。2−メチルオキシエチルベンゼン(3.45g、25mmol)を1回で添加し、混合物を75℃で2時間加熱し、その後、室温まで一晩で冷却した。溶液を、滴下された塩化オキサリル(DCM中において2.0Mで15.0mL、30mmol)で処理し、その後、65℃で4時間加熱した。反応物を、50mLの水をゆっくり添加してクエンチした。混合物を分割し、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、6.03gの3−エチル−4−メチルオキシベンゼンスルホニルクロリドを透明な黄色油として得た。HPLCにより純度>99%。LCMS ([(M-Cl)+OH]- = 215)。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.53 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)。
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン(51mg、0.17mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(36mg、0.28mmol)で処理し、次に、3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(43mg、0.18mmol)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。15時間後、反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、74mgの標題の化合物を無定形の固体として得た。HPLCにより純度95%であった。LCMS (M+H = 499)。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.57 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.82 (m, 13H), 3.17 (dd, 4H), 2.58 (q, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)。
N−メチルエチレンジアミン(40mg、0.54mmol)及びDIEA(235μL、1.35mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(262mg、1.11mmol)で処理した。反応物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。これにより得られる溶液をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、232mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS (M+H = 475)。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.56 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
実施例10aとして調製されるN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.17mmol)、及びDIEA(46μL、0.26mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(43mg、0.18mmol)(実施例41aとして調製)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、78mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度90%であった。LCMS (M+H = 487)。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.11 (t, 3H)。
a)N,N’−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]の調製:
1,2−ジアミノプロパン(80mg、1.08mmol)を4mLのDCMに溶解させた溶液に対して、DIEA(0.47mL、2.7mmol)を添加し、次に、3,4−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリド(524mg、2.21mmol)を添加した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、533mgのN,N’−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度97%であった。LCMS (M+H = 475). 473 [M-H]-。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド](50mg、0.11mmol)を1.5mLのCH3CNに溶解させた溶液をK2CO3(86mg、0.63mmol)で処理し、次に、ヨードメタン(61mg、0.43mmol)で処理した。混合物を室温条件下で一晩撹拌し、その後、短時間加熱した。反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、47mgの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度94%であった。LCMS (M+H = 503)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 0.75 (d, 3H)。
DCM(2mL)に懸濁させた(2R,5S)−2,5−ジエチルピペラジンヒドロクロリド(19mg、0.09mmol)の混合物をDIEA(77μL、0.44mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(44mg、0.19mmol)で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、46mgの粗生成物を得た。サンプルをCH3CNでトリチュレートし、上澄み液を真空で濃縮して、24mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度99%であった。LCMS(M+H=543)。1H NMR (DMSO-d6) δ7.34 (dd, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.01 (dd, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.58 (t, 6H)。
かかる化合物は、2−エチル−5−メチルピペラジンヒドロクロリドを(2R,5S)−2,5−ジエチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例45に記載のように調製し、抽出の後処理により、68mgの十分に純粋な生成物を形成した。HPLCにより純度91%であった。LCMS(M+H=529)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H). 4.01 (bs, 1H), 3.79 (m, 12H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.67 (d, 3H), 0.62 (t, 3H)。
かかる化合物は、(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジンヒドロブロミドを(2R,5S)−2,5−ジエチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例45に記載のように調製した。かかる方法を用い、抽出の後処理により、41mgの十分に純粋な生成物を形成した。HPLCにより純度93%であった。LCMS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.24 (dd, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 2H). 3.82 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.37 (q, 2H), 3.12 (d, 4H), 1.12 (d, 6H)。
50mLのDCM中におけるN−Boc−L−アラニン(0.73g、3.86mmol)及びN−ベンジル−L−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(0.83g、3.61mmol)の混合物を、DIEA(1.04g、8.04mmol)で処理し、次に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.51g、3.98mmol)で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を〜200mLのCH2Cl2で希釈し、100mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3のそれぞれで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗サンプルを100mLのEtOAcに入れ、3×25mLの1MのNaHSO4で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮し、サンプルをシリカゲルに施し、2〜30%のCH2Cl2/EtOAcで溶出する40gのシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、0.691gのN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−L−アラニル−N−(フェニルメチル)−L−アラニネートを、ベンゼントリアゾールで汚染された透明な無色の樹脂として得た。HPLCにより純度87%であった。LCMS(M+H=365)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (q, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−L−アラニル−N−(フェニルメチル)−L−アラニネート(0.69g、</=1.89mmol)を15mLのDCMに溶解させた溶液を5mLのTFAで処理した。溶液を室温条件下で30分間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を20mLのメタノールに2回で取り込み、真空で濃縮して、透明な樹脂を得、これを500mLのメタノールに取り込んだ。湿潤pH試験紙により、pH〜10となるまで溶液をDIEAで処理し、数個のNaCNの結晶を添加した。反応物を室温条件下で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を75mLのEtOAcに取り込み、溶液を3×25mLの1MのNaHSO4、2×25mLの飽和NaHCO3、及び1×25mLのブラインで洗浄した。EtOAcをNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、0.303gの(3S,6S)−3,6−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,5−ピペラジンジオンを透明な無色の樹脂として得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS(M+H=233)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (bs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 4.92 (d, 1), 4.17 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (q, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (d, 3H)。
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、10mLのTHF中における(3S,6S)−3,6−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,5−ピペラジンジオン(0.276g、1.19mmol)を、ボラン−THF(1.0Mで8.5mL、8.5mmol)で処理した。溶液を還流下で4時間加熱し、その後、更にボラン−THF(1.0Mで8.5mL)で処理し、3時間加熱した。反応物を〜10mLのメタノールで注意してクエンチし、次に、〜0.5mLの濃HClでクエンチした。クエンチした反応物を70℃に短時間で加熱し、その後、冷却し、真空で濃縮した。濃縮したサンプルをCH3CNに取り込み、濃縮して、白色の固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。上澄み液を廃棄し、残りの固体を真空で乾燥して、(2S,5S)−2,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)ピペラジンヒドロクロリドを白色の固体として得た。HPLCにより純度92%であった。LCMS(M+H=205)。
20mLのDCMに懸濁させた(2S,5S)−2,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)ピペラジンヒドロクロリド(<又は=1.19mmol)の懸濁液を、DIEA(0.62g、4.8mmol)で処理し、次に、3,4−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリド(0.31g、1.3mmol)で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を100mLのCH2Cl2で希釈し、3×50mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに施し、0〜30%のDCM/EtOAcで溶出する40gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、384mgの(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジンを透明な無色の樹脂として得た。HPLCにより純度99%であった。LCMS(M+H=405)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, 1), 2.92 (d, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.90 (dd, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)。
窒素雰囲気下、(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(0.357g、0.88mmol)を20mLの無水エタノールに溶解させた溶液を、1.00MのHCl(0.93mL)で処理し、次に、10%のPd/C(〜20mg)で処理した。水素ガスを大気圧で導入し、混合物を室温条件下で一晩激しく撹拌した。反応物をセライトに通過させてろ過し、ろ液を真空で濃縮した。これにより得られるサンプルを無水エタノールに取り込み、濃縮して、生成物が結晶化したことによる同伴水(entrained water)を除去して、302mgの(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリドを白色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度100%であった。LCMS(M+H=315)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.29 (bs, 0.5H), 8.59 (bs, 0.5H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.057mmol)を4mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(25μL、0.14mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(15mg、0.063mmol)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、2×5mLの1MのNaHSO4、1×5mLの水、及び2×5mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮して、31mgの粗生成物を得た。サンプルをシリカゲルに施し、0〜20%のEtOAc/DCMで溶出する4gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、18mgの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度100%であり、キラルSFCによるエナンチオマー純度が98%であった。LCMS(M+H=515)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.24 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (d, 4H), 1.12 (d, 6H)。
a)N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1,1−ジメチルエチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
2−メチル−1,2−プロパンジアミン(0.080g、0.91mmol)を4mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(0.40mL、2.27mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.44g、1.86mmol)で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、454mgのN−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1,1−ジメチルエチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度95%であった。LCMS(M+H=489)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 0.98 (s, 6H)。
窒素下で、N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1,1−ジメチルエチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.10mmol)を4mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(54μL、0.31mmol)で処理し、次に、塩化クロロアセチル(9.2μL、0.11mmol)で処理した。室温条件下で15時間後、反応物を、更にDIEA(40μL)及び塩化クロロアセチル(10μL)で処理した。室温条件下で72時間後、反応物をDCMで10mLに希釈し、5mLの1MのNaHSO4、水及び飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。これにより得られる粗生成物を、シリカゲルに施し、4gのシリカゲルを用い、20〜80%のEtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、41mgの標題の化合物を淡黄褐色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度100%であった。LCMS(M+H=529)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。
実施例44aに記載のように調製されたN,N’−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド](25mg、0.05mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(16mg、0.12mmol)で処理し、次に、1,3−ジブロモプロパン(11mg、0.05mmol)で処理した。混合物を密封し、80℃で加熱した。出発材料を消費した後、混合物をろ過し、真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して、21mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.37 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.81 (m, 13H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 0.97 (d, 3H)。
a)1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジンの調製:
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン(50mg、0.10mmol)をTHFに懸濁させた懸濁液を、1Mのボラン−THF(0.29mL、0.29mmol)で処理した。混合物を65℃で3日間加熱し、その後、メタノールを添加してクエンチした。混合物を真空で濃縮し、その後、0〜20%のEtOAc/DCMで溶出する4gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、26mgの1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジンを得た。HPLCにより純度85%であった。LCMS(M+H=513)。
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジン(26mg、0.05mmol)を10mLのエタノール及び2mLのEtOAcに溶解させた溶液を、10%のPd/C(10mg)で処理し、次に、大気圧で水素を導入した。混合物を7時間激しく撹拌した。混合物をセライト及び0.2μmのろ過器に通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、生成物をエタノールから結晶化して、14mgの標題の化合物を白色の粉末として得た。HPLCにより純度95%であった。LCMS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.32 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.16 (s, 6H)。
a)N,N’−エタン−1,2−ジイルビス(3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)の調製:
3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(3.37g、14.25mmol)、30mLのDCM及びジイソプロピルエチレンジアミン(5.2mL、29.9mmol)の冷却溶液(0℃)に対して、1,2−ジアミノエタン(2.0mL、29.9mmol)を滴下した。室温まで温め、そして15時間撹拌した後、反応が終了した。固体をろ過し、廃棄した。ろ液を集め、生成物を1NのHClで洗浄することによって沈殿させた。固体を集め、35℃にて真空で乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得た(1.96g、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.25 (2H, dd), 7.21 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.81 (6H, s), 3.76 (6H, s), 2.67 (4H, s)。
N,N’−エタン−1,2−ジイルビス(3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)(1.96g、4.26mmol)及び固体の炭酸カリウム(5.87g、42.6mmol)を100mLのアセトニトリルに溶解させた冷却溶液(0℃)に対して、1,3−ジブロモ−2−プロパノール(217μL、2.13mmol)を滴下した。反応物を室温まで温め、その後、82℃に15時間加熱した。更に1,3−ジブロモ−2−プロパノール(109μL、1.07mmol)を添加し、反応物を更に48時間加熱した。炭酸カリウムをろ過し、ろ液を真空で濃縮して、透明な油とし、これが放置時に固体に変化した。所望の生成物を、かかる粗形態で利用した(998mg、収率45%)。LCMS(M+H=517.1)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.32 (2H, dd), 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 5.23 (1H, d), 3.82 (6H, s), 3.80 (6H, s), 3.71 (1H, m), 3.46 (2H, d), 3.43 (2H, d), 3.08 (2H, m), 2.85 (2H, m)。
1,4−ビス[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−6−オール(125mg、0.24mmol)を15mLのDCMに溶解させた溶液に対して、シリカ結合ピリジニウムクロロクロメート(20%w/wの1.25g)を添加した。懸濁液を短時間で超音波処理し、その後、室温条件下で3日間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、油とした。粗混合物を、逆層HPLCによって精製して、所望の生成物をフォームとして得た(12.8mg、収率10%)。LCMS(M+H=515.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.36 (2H, dd), 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.90 (4H, s), 3.82 (6H, s), 3.80 (6H, s), 3.53 (4H, s)。
1,4−ビス[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−6−オール(300mg、0.579mmol)を20mLのDCMに溶解させた溶液に対して、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(153μL、1.16mmol)を添加した。2時間撹拌した後、10mLの飽和炭酸水素ナトリウム及び10mLの水を添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質をメタノールでトリチュレートし、真空で乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得た(45.6mg、収率15%)。LCMS(M+H=519.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.35 (2H, dd), 7.20 (2H, d), 7.11 (2H, d), 4.84 (1H, m), 3.82 (6H, s), 3.81 (6H, s), 3.57 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.15 (2H, m)。19F NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: - 48.38 (s)。
a)1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オンの調製:
1,4−ビス[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−6−オール(323mg、0.625mmol)を45mLのDCMに溶解させた溶液に対して、Des−Martinペルヨージナン(402mg、0.95mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物を、かかる粗形態で利用した(254mg、粗収率79%)。LCMS(M+H=515.0、M−H=513.1)。
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン(254mg、0.49mmol)を10mLのDCMに溶解させた溶液に対して、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(196μL、1.48mmol)を添加した。室温条件下で5時間撹拌した後、反応物をDCM及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。単離された物質をメタノールでトリチュレートした。所望の生成物を白色の固体として単離した(157mg、収率60%)。LCMS(M+H=537.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.38 (2H, dd), 7.21 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.82 (6H, s), 3.81 (6H, s), 3.71 (4H, dd), 3.31 (4H, s)。 19F NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: -100.57 (s)。
cis−2,6−ジメチルピペラジン(50mg、1.1mmol)、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(184mg、0.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(135μL、0.78mmol)を1.5mLのDCMに溶解させた溶液を、還流条件下、密封された容器中において3日間加熱した。これにより得られる懸濁液をろ過し、固体を回収し、メタノールで洗浄した。所望の生成物を白色の固体として得た(37mg、収率16%)。LCMS(M+H=515.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.28 (1H, dd), 7.13 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.11 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.28 (2H, d), 1.77 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.29 (3H, s)。
a)N,N’−2,3−ブタンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]の調製:
0.6g(6.8mM)の2,3−ブタンジアミン(Robert M. Snapka, Sung Ho Woo, Andrei V. Blokhin and Donald T. Witiak Biochem Pharm, 52, 543 (1996)に従って得る)を塩化メチレンに溶解し、2.7g(20.4mM)のジ−イソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を0℃に冷却し、1.93g(8.17mM)の3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィ処理によって精製して(SiO2:塩化メチレン:酢酸エチル 100%:0%〜50%:50%)、1g(収率30%)の標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (d-d, 2H); 7.35(d, 2H); 6.92 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 3.92 (d, 12H); 3.22 (m, 2H); 0.94 (d, 6H)。LCMS (M+H = 489)。
30mg(0.06mM)のN,N’−2,3−ブタンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]をアセトニトリルに溶解し、60mg(0.18mM)の炭酸セシウムを添加した。混合物を氷浴中で冷却し、19mg(0.14mM)のヨウ化メチルを添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過によって無機固体を除去した。溶剤を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィ処理によって精製して(SiO2:塩化メチレン:酢酸エチル 100%:0%〜50%:50%)、14mg(収率44%)の標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 6.03 (d, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.94 (s, 12H)); 2.72 (s, 6H); 0.91 (d, 6H), LCMS (M+H = 517)。
a)N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
3−アミノピロリジン(694mg、8.05mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.07mL、17.71mmol)を30mLのDCMに溶解させた溶液に対して、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(3.9g、16.52mmol)を数回に分けて添加した。2時間後、反応溶液を1NのHCl及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た(3.92g、収率99%)。LCMS(M+H=487.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.74 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.11-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.48 (1H, m)。
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(75mg、0.15mmol)、1−ヨードプロパン(30.14μL、0.30mmol)及び炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて36時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層HPLCによって精製した。所望の生成物を油として得た(35.1mg、収率44%)。LCMS(M+H=529.1)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.72-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.40-1.59 (3H, m), 0.74 (3H, t)。
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(75mg、0.15mmol)、ヨウ化イソブチル(36μL、0.30mmol)及び炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で82℃にて36時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を、逆層HPLCによって精製した。所望の生成物を油として得た(34mg、収率42%)。LCMS(M+H=543.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.30 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.18 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.67 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.51 (1H, m), 0.77 (3H, d), 0.75 (3H, d)。
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(75mg、0.15mmol)、ブロモメチルシクロブタン(35μL、0.30mmol)及び炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で82℃にて36時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を、逆層HPLCによって精製した。所望の生成物を油として得た(30mg、収率36%)。LCMS(M+H=555.1)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.29 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.18 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 2.87-2.97 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.33 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.62-1.77 (3H, m), 1.44-1.62 (3H, m)。
a)N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
(3R)−3−ピロリジンアミンジヒドロクロリド(280mg、1.76mmol)及びトリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)を15mLのDCMに溶解させた溶液に対して、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(811mg、3.43mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、反応溶液を1NのHClで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た(560mg、収率65%)。LCMS(M+H=487.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, p), 3.12-3.20 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.49 (1H, m)。
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.10mmol)、1−ヨードプロパン(30μL、0.30mmol)及び炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて15時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層HPLCによって精製した。所望の生成物を油として得た(27mg、収率52%)。LCMS(M+H=529.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.71-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 0.73 (3H, t)。
かかる化合物は、ヨードエタンを1−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例59に記載のように調製した。LCMS(M+H=515.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.08 (3H, t)。
a)N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
(3S)−3−アミノピロリジン(237mg、2.75mmol)及びトリエチルアミン(843μL、6.05mmol)を9mLのDCMに溶解させた溶液に対して、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.27g、5.36mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応溶液を1NのHClで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た(560mg、収率65%)。LCMS(M+H=487.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, sep), 3.12-3.20 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.48 (1H, m)。
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.10mmol)、1−ヨードプロパン(30μL、0.30mmol)及び炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて15時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層HPLCによって精製した。所望の生成物を油として得た(27mg、収率52%)。LCMS(M+H=529.3)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.71-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 0.73 (3H, t)。
かかる化合物は、ヨードエタンを1−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例61に記載のように調製した。LCMS(M+H=515.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.08 (3H, t)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、4−(クロロスルホニル)−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート(21mg、0.07mmol)(中間実施例1)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、35mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度96%であった。LCMS(M+H=579)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。
実施例1aのように調製された1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン(50mg、0.18mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(46μL、0.26mmol)で処理し、次に、実施例41aのように調製された3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(43mg、0.18mmol)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、79mgの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度97%であった。LCMS(M+H=485)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (dd, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (bs, 8H), 2.57 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)。
a)1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニルクロリドの調製:
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、クロロスルホン酸(11.3g、97mmol)を0℃に冷却し、5mLのDCM中における1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(3.14g、19.4mmol)をゆっくり滴下した。これにより得られる溶液を室温にし、窒素下で2日間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、その後、クラッシュ・アイスにゆっくり添加した。これにより得られる水性懸濁液をろ過し、残留物を十分に水洗し、真空で乾燥して、4.35gのオフホワイト色の粉末を得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS(M+H=261)。1H NMR: δ7.34 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.17mmol)、及びDIEA(43μL、0.25mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニルクロリド(47mg、0.18mmol)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、87mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度92%であった。LCMS(M+H=513)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (bs, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
a)N2−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アラニンアミドの調製:
20mLのDCMに懸濁されたDL−アラニンアミドヒドロクロリド(0.500g、4.01mmol)を、DIEA(1.80mL、10.0mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.997g、4.21mmol)で処理した。混合物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、その後、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。水性抽出物を集め、ろ過し、そして残留物を、十分に水洗し、真空で乾燥して、0.756gのN2−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アラニンアミドを淡白色の粉末として得た。HPLCにより純度92%であった。LCMS(M+H=289)。
N2−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アラニンアミド(0.250g、0.87mmol)を20mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(0.60g、4.3mmol)で処理し、次に、ヨードメタン(0.165mL、2.60mmol)で処理した。混合物を窒素下で密封し、40℃で一晩加熱し、その後、CH3CN及びDCMで希釈し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、固体を得、これを水でトリチュレートした。混合物をろ過し、残留物を十分に水洗し、真空で乾燥して、218mgのN2−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−N2−メチルアラニンアミドを淡白色の粉末として得た。HPLCにより純度100%であった。LCMS(M+H=303)。
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、N2−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−N2−メチルアラニンアミド(0.215g、0.71mmol)を10mLのTHFに溶解させた溶液を、1.0Mのボラン−THF錯体(4.3mL)で処理した。これにより得られる溶液を65℃で4時間加熱し、その後、更にボラン−THF(4.0mL)で処理し、そして65℃で一晩加熱した。冷却反応物を、メタノールをゆっくり添加してクエンチし、その後、真空で濃縮した。これにより得られる固体をメタノールに取り込み、4mLの1MのHClで処理し、65℃で30分間加熱した。冷却混合物を濃縮して、水溶液とし、これをフリーズドライして、301mgのN−(2−アミノ−1−メチルエチル)−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドを黄色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度88%であった。LCMS(M+H=289)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (bs, 2-3H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.68 (d, 3H)。
N−(2−アミノ−1−メチルエチル)−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド(0.290mg、0.89mmol)を25mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(0.60mL、3.4mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(236mg、0.98mmol)で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をDCMで50mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、0〜30%のEtOAc/DCMで溶出する12gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、274mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS(M+H=489)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (bt, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H) 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.75 (d, 3H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(15mg、0.07mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、そして1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、32mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS(M+H=503)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 1.10 (m, 6H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、実施例41aのように調製された3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(16mg、0.07mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、29mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度95%であった。LCMS(M+H=513)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.12 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、8−キノリンスルホニルクロリド(16mg、0.07mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、そして1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、12mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度92%であった。LCMS(M+H=506)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.15 (m, 5H), 2.99 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。
a)1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホニルクロリドの調製:
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、DMF−SO3錯体(5.23g、34mmol)をジクロロエタン(20mL)に懸濁させた。DCE(5mL)中における1,3−ベンゾジオキソール(3.62g、30mmol)を滴下し、混合物を75℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、滴下された塩化オキサリル(DCM中において2.0Mで17.0mL、34mmol)で処理し、その後、65℃で5時間加熱した。反応物を、50mLの水をゆっくり添加してクエンチした。混合物を分割し、有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、6.90gの透明な黄色油を得て、これを結晶化した。粗サンプルをヘキサンでトリチュレートし、固体を真空で乾燥して、6.33gの1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホニルクロリドをオフホワイト色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度98%であった。LCMS[(M−Cl)+OH=201)。1H NMR (DMSO-d6) δ7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.99 (s, 2H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホニルクロリド(15mg、0.07mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、31mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度97%であった。LCMS(M+H=499)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.12 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニルクロリド(15mg、0.06mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを、0〜20%のEtOAc/DCMで溶出する4gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、12mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度100%であった。LCMS(M+H=513)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.27 (dd, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 1.11 (m, 6H)。
実施例47eのように調製された(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジンヒドロクロリド(20mg、0.06mmol)の2mLのDCM中における混合物を、DIEA(30μL、0.17mmol)で処理し、次に、4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(14mg、0.07mmol)で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、そして室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、34mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度99%であった。LCMS(M+H=485)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (d, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 1.11 (m, 6H)。
実施例10aのように調製されたN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.07mmol)を4mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(25μL、0.15mmol)で処理し、次に、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホニルクロリド(19mg、0.08mmol)で処理した。溶液にN2下で蓋をし、室温条件下で3日間撹拌した。反応物をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、37mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度97%であった。LCMS(M+H=501)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 4.22 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (bs, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.14 (m, 2H)。
a)N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]の調製:
実施例44aのように調製されたN,N’−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]のエナンチオマーを、キラル超臨界流体クロマトグラフィによって分割し、N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド]を得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィによって純度>98%で単一のエナンチオマーを得た。絶対配置を振動円偏光二色性−赤外スペクトル分析によって測定した。
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド](15mg、0.03mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(0.05g、0.4mmol)で処理し、次に、ヨウ化エチル(16μL、0.20mmol)で処理した。混合物を70℃で加熱し、HPLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通過させてろ過し、真空で濃縮した。サンプルをCH2Cl2でトリチュレートし、0.2μmのろ過器によってろ過し、そして真空で濃縮して、17mgの標題の化合物を得た。HPLCにより純度100%であった。LCMS(M+H=531)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23-2.95 (m, 6H), 1.13 (t, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)。
a)N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−2−ブテン−1−イル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
実施例26のように調製されたN,N’−1,2−エタンジイルビス[3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド](50mg、0.11mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(〜80mg、〜0.58mmol)で処理し、次に、1,3−ジブロモブタン(26mg、0.12mmol)で処理した。混合物にN2下で蓋をし、80℃で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、そして真空で濃縮した。サンプルを、0〜30%のEtOAc/CH2Cl2で溶出するシリカでのクロマトグラフィ処理によって精製して、36mgのN−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−2−ブテン−1−イル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを得た。HPLCにより純度97%であった。LCMS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (t, 1H); 7.28 (m, 3H); 7.10 (m, 3H); 5.53 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 3.82 (s, 6H); 3.79 (s, 6H); 3.62 (d, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 1.54 (d, 3H)。
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−2−ブテン−1−イル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(33mg、0.06mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(40mg、0.13mmol)で処理し、次に、ヨードメタン(10mg、0.07mmol)で処理した。混合物にN2下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。その後、反応物を、更にヨードメタン(10mg、0.07mmol)で処理し、室温条件下で2日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留する固体をDCMでトリチュレートし、上澄み液を真空で濃縮して、34mgの標題の化合物を淡黄色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度95%であった。LCMS(M+H=529)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.13 (m, 3H); 5.62 (m, 1H); 5.22 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.69 (bd, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.63 (d, 3H); 1.58 (m, 3H)。
N,N’−エタン−1,2−ジイルビス(3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)(4.93g、10.72mmol)を150mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に対して、炭酸カリウム(4.4g、32.16mmol)及び塩化クロロアセチル(0.896mL、11.25mmol)を添加した。30分間撹拌した後、更に炭酸カリウム(15g、108.5mmol)及び塩化クロロアセチル(1.71mL、21.44mmol)を添加した。懸濁液を室温条件下で一晩撹拌した。固体をろ過し、ろ液を真空で濃縮して油とした。油をDCMに再溶解し、1NのNaOH(2×100mL)及び1NのHCl(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体とした。固体をメタノールでトリチュレートし、集めて真空で乾燥した。LCMS(M+H=501.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.09 (1H, d), 3.84 (9H, m), 3.77 (7H, m), 3.41 (2H, t)。
(3R)−3−ピロリジンアミンジヒドロクロリド(280mg、1.76mmol)及びトリエチルアミン(1.10mL、7.92mmol)を15mLのDCMに溶解させた溶液に対して、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(811mg、3.43mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、反応溶液を1NのHClで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た(560mg、収率65%)。LCMS(M+H=487.2)。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, p), 3.12-3.20 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.49 (1H, m)。
かかる化合物は、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニルクロリドを、3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例1に記載のように調製した。
かかる化合物は、3,4−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリドを、3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換え、そして最終ステップを、Robbins Flex-Chem Systemに代えて、個々のガラス製容器において行った以外、実施例32に記載のように調製した。
かかる化合物は、1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジンを、1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンの代わりに置き換えた以外、実施例30に記載のように調製した。
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−シクロプロピル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(40mg、0.08mmol)、ヨードメタン(10μL、0.16mmol)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、Personal Chemistry社のEmrys Optimizer マイクロ波を用い、密封された容器中において10分間、150℃に加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、30%のEtOAc/DCMを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た(38mg、収率93%)。LCMS(M+H=515.0)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.38 (1 H, dd), 7.30 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.13 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.23 (2 H, t), 3.06 (2 H, t), 2.66 (3 H, s), 2.06 (1 H, m), 0.75 (2 H, m), 0.66 (2 H, m)。
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−シクロプロピル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(26mg、0.052mmol)、2−ヨードプロパン(6.2μL、0.10mmol)及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中において還流させて18時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、30%のEtOAc/DCMを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た(19.7mg、収率72%)。LCMS(M+H=543.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.39 (1 H, dd), 7.35 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 7.21 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.11 (1 H, d), 3.99 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.23 (2 H, m), 3.13 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 0.91 (6 H, d), 0.78 (2 H, m), 0.71 (2 H, m)。
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−シクロプロピル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(26mg、0.052mmol)、ヨードメタン(5.0μL、0.10mmol)及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)を2mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中において還流させて18時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、30%のEtOAc/DCMを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た(20.0mg、収率74%)。LCMS(M+H=529.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.37 (1 H, dd), 7.33 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.16 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 3.84 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.17 (4 H, m), 3.13 (2 H, q), 2.08 (1 H, m), 1.02 (3 H, t), 0.75 (2 H, m), 0.68 (2 H, m)。
かかる化合物は、3−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例36に記載のように調製した。
8mLのバイアル瓶において、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミン(80μmol)及び3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(57mg)を1000μLのピリジン中において混ぜ合わせた。バイアル瓶を密封し、80℃で週末に亘って振り動かした。その後、反応混合物を真空で濃縮し、DMSOに溶解し、逆層HPLCによって精製して、最終生成物を得た。
かかる化合物は、N−メチル−3−ピロリジンアミンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
かかる化合物は、N−エチル−3−ピロリジンアミンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
かかる化合物は、N,N’−ジエチル−1,2−エタンジアミンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
かかる化合物は、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
かかる化合物は、ヨードメタンを、1−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例61に記載のように調製した。LCMS(M+H=501.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.29 (1 H, dd), 7.27 (1 H, dd), 7.13 (4 H, m), 4.29 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.23 (1 H, m), 3.05 (1 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 1.71 (1 H, m), 1.56 (1 H, m)。
かかる化合物は、(3R)−N−メチル−3−ピロリジンアミンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
かかる化合物は、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを、N−メチルヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例85に記載のように調製した。
a)N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピペリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
3−アミノピペリジンジヒドロクロリド(268mg、1.55mmol)、3,4−ビス(メチル)オキシベンゼンスルホニルクロリド(752mg、3.17mmol)及びDIEA(1.13mL、6.51mmol)を25mLのDCMに溶解させた溶液を、室温条件下で2時間撹拌した。反応物を1NのHClで洗浄し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。所望の生成物を白色の固体として得た(470mg、収率61%)。LCMS(M+H=486.9、M−H=485.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.66 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.17 (1H, dd), 7.11 (2H, m), 7.02 (1H, d), 3.83 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.01 (1H, M)。
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピペリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.1mmol)及び1−ヨードエタン(120μL、1.5mmol)を1mLのアセトニトリルに溶解させた溶液に対して、固体の炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)を添加した。懸濁液を70℃で15時間加熱し、室温まで冷却し、そして固体をろ過した。ろ液を逆層HPLC精製に付した。所望の生成物を油として得た(15mg、収率28%)。LCMS(M+H=529.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.37 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.07 (1H, d), 3.82 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.70(1H, m), 3.52 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.28-1.47 (3H, m), 1.04 (3H, t)。
a)N−[((2S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
[(2S)−2−ピロリジニルメチル]アミン(50mg、0.50mmol)を2mLのDCMに溶解させた溶液を、DIEA(194mg、1.50mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチル)オキシベンゼンスルホニルクロリド(236mg、1.00mmol)で処理した。溶液をN2下で密封し、室温条件下で一晩撹拌した。溶液をDCMで10mLに希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮して、199mgのN−[((2S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度99%であった。LCMS(M+H=501)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.65 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.83 (bs, 6H), 3.80 (bs, 6H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。
N−[((2S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(42mg、0.08mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、K2CO3(0.1g、0.7mmol)で処理し、次に、ヨードメタン(36mg、0.25mmol)で処理した。混合物をN2下で密封し、40℃で一晩加熱した。反応物をDCMで希釈し、セライトに通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、サンプルをDCMでトリチュレートした。上澄み液を除去し、ろ過し、真空で濃縮して、44mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度100%であった。LC/MS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.83 (m, 12H), 3.74 (m, 1H), 3.30 (水から未分離), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。
かかるサンプルは、ヨードエタンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例94bに記載のように調製し、43mgの標題の化合物を黄色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度99%であった。LC/MS(M+H=529)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.42 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
かかるサンプルは、ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例94bに記載のように調製し、44mgの標題の化合物を無定形の固体として得た。HPLCにより純度99%であった。LC/MS(M+H=543)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.40 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.77 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
a)N−[((2R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製:
無水条件、且つ窒素雰囲気下で、10mLのTHF中におけるD−プロリンアミド(515mg、4.51mmol)の溶液を0℃に冷却し、滴下されたTHF中における13.5mLの1.0Mの水素化アルミニウムリチウムで処理した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、75℃で一晩加熱した。これにより得られる懸濁液を氷浴中で冷却し、飽和Na2SO4水溶液をゆっくり滴下することによってクエンチした。クエンチされた混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。サンプルをEtOAcに取り込み、Na2SO4で乾燥し、その後、真空で濃縮して、僅かに黄色の油を得、これを10mLのDCMに取り込み、DIEA(2.36mL、13.5mmol)で処理し、次に、3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.14g、9.03mmol)で処理した。混合物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。溶液をDCMで希釈し、1MのNaHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、EtOAc及びDCMで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、1.085gのN−[((2R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度>99%であった。キラルSFCによるエナンチオマー純度は98.6%であった。LC/MS(M+H=501)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.65 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.82 (m, 12H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。
N−[((2R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−ピロリジニル)メチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(40mg、0.08mmol)を2mLのCH3CNに溶解させた溶液を、炭酸カリウム(>50mg、>0.36mmol)で処理し、次に、ヨードメタン(15μL、0.24mmol)で処理した。混合物をN2下で密封し、そして40℃で一晩加熱した。反応物をDCMで希釈し、セライトに通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、サンプルをDCMでトリチュレートした。上澄み液を除去し、ろ過し、そして真空で濃縮して、43mgの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。HPLCにより純度>99%であった。LC/MS(M+H=515)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.74 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。
かかるサンプルは、ヨードエタンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例97bに記載のように調製し、48mgの標題の化合物を無定形の固体として得た。HPLCにより純度>99%であった。LC/MS(M+H=529)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.42 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
かかるサンプルは、1−ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例97bに記載のように調製し、41mgの標題の化合物を無定形の固体として得た。HPLCにより純度>99%であった。LC/MS(M+H=543)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.78 (m, 1H), 3.30 (水から未分離の信号), 3.16 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)。
かかるサンプルは、2−ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換え、そして生成物をDCM及びEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製した以外、実施例97bに記載のように調製し、32mgの標題の化合物を黄色の結晶性固体として得た。HPLCにより純度>99%であった。LC/MS(M+H=543)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (m, 12H), 3.31 (水から未分離の信号), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.96 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)。
ヒトAXOR109/U2OS/アッセイ:
ヒト骨肉腫の細胞株U2OSは、7TM受容体を効率的に発現し、連結することが示されているため、宿主株として選択された。MRECRE(多重応答要素/cAMP応答要素)直接(directed)レポーター遺伝子アッセイを、AXOR109に対する化合物プロファイリングに使用した。本発明の化合物を、以下に記載するものに類似するアッセイにおいて、U2OS組み換え細胞で試験した。
全血を、ヘパリン処置した注射器でドナーから集めた。PBMC’s(末梢血単核細胞)を、Accuspin System-Histopaque管(Sigma)において遠心分離によって血液から単離した。単球を、Miltenyi MACS CD14マイクロビーズを用いてPBMC’sから単離した。単球をカウントし、40,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに配置した。
AXOR109はGs共役受容体であるため、細胞内cAMPを増大させ、メラノソームを分散させる。本発明の化合物は、Jayawickreme CK,等著., Current Protocols in Pharmacology (2005) 12.9.1-12.9.16に記載されるようなメラノフォアアッセイにおいて特徴付けられた。すなわち、メラノフォア細胞は、cDNAを発現するAXOR109を用いるエレクトロポレーションによって形質移入された。その後、細胞を、50μLの馴化線維芽細胞培地(CFM)において、1ウェルあたり8E3細胞で、384ウェル透明ボトムプレートに配置した。試験される化合物を、DMSOで3倍に連続的に希釈し、更に、メラノフォアアッセイバッファ(MAB)+10nMのメラトニンで1:100に希釈して、11点の濃度応答曲線を作成した。MAB+1%のDMSO+10nMのメラトニンを用いて2時間培養した後、最初の透過度を、TwisterII/Spectramaxプレートリーダーで読み取った。その後、化合物を細胞に添加し、1時間培養し、そして上述したように、最終的な透過度を読み取った。結果を、ビヒクル(MAB+1%のDMSO+10nMのメラトニン)及び陽性対照(MAB+1%のDMSO+10nMのメラトニン+200nMのアルファ−MSH)と比較した。データは、以下の通りに各ウェルに対して計算された:1−(透過度−最終/透過度−最初)。そして、各ウェルの結果を、以下の等式:(ObjX−対照1)/(対照2−対照1)*100を用い、アルファ−MSH、すなわちGs/Gq共役受容体に対するシステムマックスコントロール(system max cotrol)に対して標準化した。パーセントシステムマックスを使用して、等式:y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2によりpEC50を出した。許容可能なZ−プライム値は、>0.4である。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて、pEC50≧5.0を有する。本発明の化合物に対するpEC50及び%マックスを、以下の表1における4欄及び5欄にまとめる。
CDラットにおけるGLP−1分泌に対する代表的な化合物の効果
対照血液サンプルを採取した後、0時点での結腸内注射により、12匹の生後10週の(1グループあたり6匹)麻酔をかけた標準CDラットに、ビヒクル(0.5%のHPMC/0.1%のTween80)又は2.5mgの実施例9の化合物を投与した。血液サンプルを、投与後5、15、30及び60分で採取した。血漿活性、及びplsdms全GLP−1を測定し(ELISAキット、LINCO)、値を対照の%に変換した。実施例9の化合物を受けた動物は、対照と比較して、高レベルの活性及び全GLP−1を実証した。結果を表2a及び2bに列挙し、図1a及び1bにそれぞれグラフで示す。
−40分(黒の矢印)で対照血液をサンプリングした直後に、生後8週の覚醒GKラット(1グループあたり4匹)を、DPPIV阻害剤で前処理し、ビヒクル(0.5%のHPMC/0.1%のTween80)又は5mg/kgの実施例14の化合物を、−30分の時点(青の矢印)で結腸内注射によって投与した。グルコース(1g/kg)を0分で経口投与した。血液サンプルを、投与後−40、0、5、15、30、60、90及び120分で採取した。全血グルコース、血漿インスリン、及び活性GLP−1を測定した(ELISAキット、LINCO)。実施例14の化合物を受けた動物は、対照と比較して、高レベルの活性GLP−1及びインスリン、並びに糖処理の改善を実証した。結果を表3a、3b及び3cに列挙し、図2a、2b及び2cにそれぞれグラフで示す。
実施例9の化合物の結腸内投与(0.3mg/kg、QD)を行った覚醒GKラット(1グループあたり5匹)に対する16日長期検査では、ビヒクル(0.5%のHPMC/0.1%のTween80)を受けたラットと比較して、高血糖症が発生しなかったことを示した。3日目及び9日目でのインスリンの増大が、高血糖症を観察する前にビヒクル群において観察され、かかるラットは16日目に高いグルカゴン値も示した。しかしながら、実施例9の化合物で処理されたラットは、同じ時点で、通常の血糖値を示し、グルカゴンの増大を示さなかった。結果を表4a及び4bに列挙し、図3a及び3bにそれぞれグラフで示す。
Claims (21)
- 1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。 - 哺乳動物における、AXOR109によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物における、GLP−1によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの1つ又はそれ以上である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの1つ又はそれ以上である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項6に記載の方法。
- AXOR109によって影響される状態又は疾患の治療に使用する医薬品の製造における化合物の使用であって、前記化合物が:
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、前記使用。 - GLP−1によって影響される状態又は疾患の治療に使用する医薬品の製造における化合物の使用であって、前記化合物が:
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、前記使用。 - 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの1つ又はそれ以上である、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの1つ又はそれ以上である、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項12に記載の使用。
- 1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、治療に使用するための化合物。 - 1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−[2−(メチル{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−3−フルオロ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
N,N’−1,2−エタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−メチル−N−[2−(メチル{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド;
(2R,6R)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
(2S,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
trans−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,3−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−イミダゾリジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−シクロヘキシルピペラジン;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ピペラジンジオン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−メチル−N−{2−[メチル({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−({4−(メチルオキシ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン;
6−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2H−クロメン−2−オン;
5−[(4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−cis−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2(メチルオキシ)フェノール;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,5−トリメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3−ジメチルピペラジン;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3−エチル−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N,N’−1,2−プロパンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
(2R,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジエチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−エチル−5−メチルピペラジン;
(2S,5S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−5,5−ジメチル−2−ピペラジノン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチルピペラジン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ヘキサヒドロ−6H−1,4−ジアゼピン−6−オン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6−フルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−6,6−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン;
(2R,6S)−1,4−ビス{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,6−ジメチルピペラジン;
N,N’−2,3−ブタンジイルビス[N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−(シクロブチルメチル)−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3R)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−3,4−ビス(メチルオキシ)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−((3S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−ピロリジニル)−N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]−2−(メチルオキシ)フェニルメタンスルホネート;
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N,1,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[2−({[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1−メチルエチル]−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−{[3−エチル−4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
8−[((2S,5S)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)スルホニル]キノリン;
(2S,5S)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−4−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−2,5−ジメチルピペラジン;
(2S,5S)−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,5−ジメチル−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペラジン;
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−スルホンアミド;
N,N’−(2S)−1,2−プロパンジイルビス[N−エチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド];
N−{2−[{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}(2−ブテン−1−イル)アミノ]エチル}−N−メチル−3,4−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される化合物。 - 哺乳動物における、AXOR109によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項15に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物における、GLP−1によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項15に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの1つ又はそれ以上である、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの1つ又はそれ以上である、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項20に記載の方法。
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