JP2008513465A - 肥満及び糖尿病の治療におけるerストレス低減 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図4
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下に、2004年9月15日出願の米国特許仮出願第USSN60/610,093号に対する優先権を主張し、参照することにより本明細書に組み込まれる。本出願はまた、「代謝障害の治療のためのXBP−1活性の調節」と題する、2004年9月15日出願の米国特許仮出願第U.S.S.N.60/610,286号;「代謝障害の治療のためのXBP−1活性の調節」と題する、2005年9月15日出願の米国特許出願第U.S.S.N XX/XXX,XXX号;及び「XBP−1活性を調節するための方法及び組成物」と題する、2003年9月2日出願の米国特許出願第U.S.S.N.10/655,620号に関連し、それらの各々が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書で述べる研究は、国立衛生研究所からの助成金交付No.32412により、一部支援されて実施され、米国政府は本発明に一定の権利を有している。
「動物」:本明細書中で使用する動物という用語は、ヒト並びに、例えば哺乳動物、鳥、爬虫動物、両生動物及び魚を含む、非ヒト動物を指す。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物(例えば、げっ歯動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長動物又はブタ)である。ある特定の態様では、動物はヒトである。
小胞体(ER)ストレスは、α1−アンチトリプシン欠損症、尿素回路障害、1型糖尿病及び嚢胞性線維症を含む様々な疾患の病因において重要であることが認められている。本発明は、ERストレスが、肥満、末梢インスリン抵抗性、高血糖症及び2型糖尿病のような疾患の病因に関与するという認識に由来する(Ozcan et al, "Endoplasmic Reticulum Stress Link Obesity, Insulin Action, and Type 2 Diabetes" Science 306:457-461, 2004;参照することにより本明細書に組み込まれる)。この発見に基づき、ERストレスを低減する又は予防する薬剤は、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症及び2型糖尿病の治療において有用であることが示された。
nは、1又は2であり;
R0は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール、ヘテロアリール及びフェノキシは、置換されていないか、又はそれぞれ独立して、1個又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキル(C1−C6)基で置換されており;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり;及び
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである)
で表される化合物であるか、又は医薬的に許容され得るその塩若しくはその混合物である。
Rは、−H又はC1−C4アルキルであり;
R1は、−CH2−SO3R3であり、そしてR2は、−Hであるか;又はR1は、−COOHであり、そしてR2は、−CH2−CH2−CONH2、−CH2−CONH2、−CH2−CH2−SCH3又は−CH2−S−CH2−COOHであり;及び
R3は、−H又は塩基性アミノ酸残基である)
で表される化合物であるか、又は医薬的に許容されるその塩である。
ある特定の態様では、RはHである。その他の態様では、Rは、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル又はtert−ブチルであり、好ましくはメチルである。ある特定の態様では、R1又はR2は水素である。ある特定の態様では、R1は、−CH2−SO3R3であり、そしてR2は、−Hである。その他の態様では、R1は、−COOHであり、そしてR2は、−CH2−CH2−CONH2、−CH2−CONH2、−CH2−CH2−SCH3又は−CH2−S−CH2−COOHである。ある特定の態様では、R3は水素である。ある特定の態様では、R3は、リシン、アルギニン、オルニチン又はヒスチジンである。TUDCA及びウルソデオキシコール酸の誘導体は、市販の供給元から入手するか、全合成から調製するか、又は半合成によって入手することができる。ある特定の態様では、誘導体は、半合成により、例えば、米国特許第5,550,421号及び同第4,865,765号(各々が、参照することにより本明細書に組み込まれる)に述べられているように調製される。
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又は低級C1−C6アルキルである)
で表される化合物であるか又は医薬的に許容され得るその塩若しくはその混合物である。 ある特定の態様では、R1、R2及びR3は、同じである。その他の態様では、R1、R2及びR3の少なくとも1個が異なる。更なるその他の態様では、R1、R2及びR3の全てが異なる。ある特定の態様では、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素又は低級C1−C6アルキルである。更なるその他の態様では、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して低級C1−C6アルキルである。更なるその他の態様では、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、メチル、エチル又はプロピルである。ある特定の態様では、R1、R2及びR3はエチルである。TMAOの誘導体は、市販の供給元から入手、又は全合成又は半合成によって製造することができる。
本発明の組成物及び本発明に従った使用のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでもよい。本明細書で使用する、「医薬的に許容され得る担体」という用語は、非毒性で不活性の固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、被包材料又は製剤助剤の何れかのタイプを意味する。医薬的に許容される担体として使用できる材料の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;滑石;ココアバター及び坐薬ろうのような賦形剤;落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油;プロピレングリコールのようなグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル;寒天;トゥイーン(Tween)80のような界面活性剤;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコール;人工脳脊髄液(CSF)及びリン酸緩衝液、更にラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのようなその他の非毒性の適合性潤滑剤、更に着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、香味料及び香料であり、防腐剤及び抗酸化剤も、製剤者の判断に従って、組成物中に存在させることができる。本発明の医薬組成物は、経口、直腸経路、非経口、脳槽内、膣内、鼻内、腹腔内、局所的(粉末、クリーム、軟膏又は点滴剤として)、経皮的、皮下的、口腔内(bucally)に、又は経口又は鼻噴霧剤として、ヒト及び/又は動物に投与することができる。
本明細書で示したように、ERストレスは、肥満、2型糖尿病、インスリン抵抗性及び高血糖症を含む様々な疾患の治療のための標的として同定された。ERストレスのマーカーも同定されている。ERストレスを低減する又は予防する新しい薬剤の必要性に鑑みて、ERストレス調節剤を同定する又はスクリーニングする方法が求められている。
様々なERストレスマーカーの同定は、ERストレスに関連する疾患の診断及びERストレスに関連する疾患を発症するリスクのある対象のスクリーニングを可能にする。肥満、高血糖症、2型糖尿病及びインスリン抵抗性は、全てERストレスに関連することが示されている。従って、対象においてERストレスマーカーのレベルを測定することは、患者がこれらの疾患の何れか関してリスクがあるかどうかを判定することを可能にする。ERストレスマーカーのレベルの測定は、ERストレスに関連する何らかの疾患(例えば、嚢胞性線維症、アルツハイマー病)を発症するリスクを判定するために使用できる。
(実施例)
(結果)
肥満におけるERストレスの誘導
ERストレスが肥満において上昇するかどうかを調べるために、本発明者らは、肥満マウスの食餌性(高脂肪食誘発性)及び遺伝性(ob/ob)モデルにおけるERストレスの幾つかの分子指標の発現パターンを検討した。膵臓ERキナーゼ又はPKR様キナーゼ(PERK)は、ERストレスに応答して翻訳開始因子2のαサブユニット(eIF2α)をリン酸化するER膜貫通プロテインキナーゼである(Shi et al, MoI. Cell Biol. 18, 7499(1998); Harding et al., Nature 397, 271 (Jan 21, 1999);各々が参照することにより本明細書に組み込まれる)。PERK及びeIF2αのリン酸化状態は、それ故、ERストレスの存在の鍵となる指標である。本発明者らは、リン特異的抗体を用いてPERK(Thr980)及びeIF2α(Ser51)のリン酸化状態を測定した。これらの実験は、肥満マウスの肝抽出物におけるPERK及びeIF2αのリン酸化上昇を、やせ型対照と比較して明らかにした(図1A及び1B)。ERストレスはまた、JNK活性化を導く。以前の所見(J. Hirosumi et al., Nature 420, 333 (2002);参照することにより本明細書に組み込まれる)と一致して、c−Junリン酸化によって示される総JNK活性もまた、肥満マウスでは劇的に高かった(図1A及び1B)。
ERストレスがインスリン作用に妨げるかどうかを検討するため、本発明者らは、ERストレスを誘導するために一般的に使用される薬剤、ツニカマシンとタプシガルギンでFao肝細胞を前処置した。ツニカマイシンは、IRS−1のインスリン刺激チロシンリン酸化を有意に低下させ(図11A及び11B)、またIRS−1の分子量の上昇を生じさせた(図11A)。IRS−1はインスリン受容体チロシンキナーゼについての基質であり、特にJNKによって媒介されるIRS−1のセリンリン酸化は、インスリン受容体シグナル伝達を低下させる(Hirosumi et al., Nature 420:333 (2002);参照することにより本明細書に組み込まれる)。ツニカマイシンによるFao細胞の前処置は、IRS−1のセリンリン酸化を有意に上昇させた(図11A及び11B)。ツニカマイシン前処置はまた、インスリン受容体シグナル伝達経路におけるより末端の事象である、インスリン誘導のAktリン酸化も抑制した(図11A及び11B)。タプシガルギンによる処置後も同様の結果が得られ(図12A)、これは細胞カルシウムレベルの変化とは無関係であった(図12B)。
ERストレスの存在下での、イノシトール要求性キナーゼ−1α(IRE−1α)のリン酸化上昇は、TNF−α受容体関連因子2(TRAF2)タンパク質の集積を導き、JNKを活性化する(Urano et al., Science 287:664(2000);参照することにより本明細書に組み込まれる)。ERストレス誘導のインスリン抵抗性が無傷IRE−1αに依存するかどうかを検討するため、本発明者らは、IRE−1α−/−及び野生型(WT)線維芽細胞をツニカマイシンに曝した時のJNK活性化、IRS−1セリンリン酸化及びインスリン受容体シグナル伝達を測定した。WT細胞では、ツニカマイシンによるERストレスの誘導はJNKの強力な活性化を生じさせたが、IRE−1α−/−細胞ではJNKの活性化を生じさせなかった(図11G)。ツニカマイシンはまた、WTのSer307残基におけるIRS−1のリン酸化を刺激したが(図11G)、IRE−1α−/−線維芽細胞ではIRS−1のリン酸化を刺激しなかった(図11E)。重要な点として、ツニカマイシンはWT細胞におけるIRS−1のインスリン刺激チロシンリン酸化を阻害したが、IRE−1α−/−細胞ではそのような作用は検出されなかった(図11H)。IRS−1のインスリン刺激チロシンリン酸化のレベルは、総IRS−1タンパク質レベルはより低かったにもかかわらず、IRE−1α−/−細胞において劇的に高かった(図11H)。これらの結果は、ERストレスが誘導するインスリン作用の阻害が、IRE−1α−JNK依存性プロテインキナーゼカスケードによって媒介されることを明らかにする。
転写因子XBP−1は、bZIPタンパク質である。スプライシングされた又はプロセシングされた形態のXBP−1(XBP−1s)は、分子シャペロンの転写調節において鍵となる因子であり、補償UPRを促進する(Calfon et al., Nature 415, 92(2002); Shen et al., Cell 107:893(2001); Yoshida et al., Cell 107:881(2001); Lee et al., MoI. Cell Biol. 23:7448(2003);各々が参照することにより本明細書に組み込まれる)。本発明者らはそれ故、細胞におけるXBP−1レベルの調節は、ERストレス応答の大きさへのその潜在的影響によってインスリン作用を変化させるはずであると推論した。この可能性をテストするため、本発明者らは、XBP−1機能獲得及び機能喪失細胞モデルを確立した。第一に、本発明者らは、外来性XBP−1がテトラサイクリン/ドキシサイクリンの不在下でのみ発現される誘導的遺伝子発現系を確立した(図13A)。平行して、本発明者らはまた、XBP−1−/−マウス胚に由来するMEFsも検討した(Lee et al., MoI. Cell Biol. 23, 7448(2003); A. M. Reimold et al., Genes Dev. 14, 152(2000); Reimold et al., Nature 412, 300(2001);各々が参照することにより本明細書に組み込まれる)(図13B)。外来性XBP−1発現を伴わない線維芽細胞での、ツニカマイシン処置(2μg/ml)は、強力なPERKリン酸化を生じさせるが、PERKリン酸化の特徴である移動度のシフトに結びついて30分目から始まり、3〜4時間目でピークに達する(図13C)。これらの細胞では、同時にERストレスに応答した迅速で強固なJNKの活性化が存在した(図13C)。XBP−1発現の誘導時に、ツニカマイシン処置後のPERKリン酸化及びJNK活性化の両方の劇的な低下が存在した(図13C)。従って、XBP−1の過剰発現は、WT細胞をERストレスに対して不応性にした。XBP−1−/−MEFにおいて実施した同様の実験は、反対のパターンを明らかにした(図13D)。XBP−1−/−MEFは、WT細
胞において有意のERストレスを刺激することができなかった低用量のツニカマイシン(0.5μg/ml)で処置したときでさえも、強力なERストレス応答を開始させた(図13D)。これらの条件下で、XBP−1−/−MEFにおけるPERKリン酸化及びJNK活性化レベルは、WT対照で見られるものよりも有意に高く(図13D)、XBP−1−/−細胞がERストレスを受けやすいことを示した。従って、細胞XBP−1タンパク質のレベルの変化は、ERストレス応答の変化を生じさせる。
完全なXBP−1欠損は、胚を死に至らせる(Reimold et al., Genes Dev. 14:152, 2000;参照することにより本明細書に組み込まれる)。インビボでのERストレス、インスリン感受性及び全身グルコース代謝におけるXBP−1の役割を検討するため、本発明者らは、1個のXBP−1対立遺伝子にヌル変異を有するBalb/C−XBP−1+/−マウスを検討した。本発明者らはBalb/C遺伝的背景のマウスを検討したが、この系統は全身グルコース代謝において肥満誘導の変化に対して強い抵抗性を示すからである。細胞系に関する本発明者らの結果に基づき、本発明者らは、XBP−1欠損がマウスにインスリン抵抗性及び2型糖尿病の発症に対する素因を与えると仮定した。
培養細胞に関する本発明者らの実験は、XBP−1欠損細胞におけるERストレスの上昇及びインスリンシグナル伝達能力の低下、並びに高レベルのXBP−1発現時のこれらの表現型の改善を明らかにした。このメカニズムが、XBP−1+/−マウスで見られるインスリン抵抗性の基礎であるとすれば、これらの動物は、インスリン受容体シグナル伝達障害と結合した高レベルのERストレスを示すはずである。これを調べるため、本発明者らは最初に、肥満XBP−1+/−及びWTマウスの肝臓におけるPERKリン酸化及びJNK活性を検査することによってERストレスを評価した。これらの実験は、HFD下のWT対照と比較して肥満XBP−1+/−マウスでのPERKレベルの上昇及び肝PERKリン酸化の見掛けの上昇を明らかにした(図18A)。また、WT対照と比較してXBP−1+/−マウスでは、JNK活性の有意の上昇があった(図18B)。これらの結果と一致して、IRS−1のセリン307リン酸化も、HFD下のWT対照と比較してXBP−1+/−マウスでは高かった(図18C)。最後に、本発明者らは、これらのマウスにおけるインビボでのインスリン刺激性インスリン受容体シグナル伝達能力を検討した。普通食下の遺伝子型の間では、肝及び脂肪組織におけるインスリン受容体シグナル伝達成分の何れにも検出可能な差は見出せなかった(図19)。しかし、HFDでの飼育後、インスリン刺激IR、IRS−1及びIRS−2チロシン並びにAktセリンリン酸化を含む、肝臓におけるインスリン受容体シグナル伝達の主要成分は全て、WT対照と比較してXBP−1+/−マウスでは低下していた(図18D〜G)。インスリン受容体シグナル伝達の同様の抑制もまた、HFD下のXBP−1+/−マウスの脂肪組織において、XBP−1+/+マウスと比較して存在することが明らかであった(図20)。XBP−1+/−マウスにおけるIRチロシンリン酸化の抑制は、ERストレスが受容体後レベルでインスリン作用を阻害した場合にXBP−1−/−細胞で得られる所見とは異なる。これは、インスリン受容体にインビボでの慢性高インスリン血症が影響しているのを反映すると考えられる。従って、本発明者らのデータは、インビボでのERストレスとインスリン作用の間の関連を明らかにするが、このメカニズムを通して標的されるインスリン受容体シグナル伝達経路の正確な遺伝子座を決定する上では確実ではない。
この検討において、本発明者らは、ERストレスを、インスリン作用の悪化である肥満と2型糖尿病の発症の間の分子レベルでの関連を特定する。
生化学試薬:抗IRS−1、抗ホスホ−IRS−1(Ser307)及び抗IRS−2抗体は、「Upstate Biotechnology(Charlottesville, VA)」より入手した。ホスホチロシン、eIF2α、インスリン受容体βサブユニット及びXBP−1は、「Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)」から入手した。抗ホスホ−PERK、抗Akt及び抗ホスホ−Akt抗体及びc−Junタンパク質は、「Cell Signaling Technology(Beverly, MA)」より入手した。抗ホスホ−eIF2α抗体は、「Stressgen(Victoria, British Columbia, Canada)」から購入した。抗インスリン抗体及びC−ペプチドRIAキットは、「Linco Research(St. Charles, MO)」から購入した。抗グルカゴン抗体は「Zymed(San Francisco, CA)」より入手した。PERK抗血清は、Dr.David Ron(New York University School of Medicine)の好意により提供された。テキサスレッド複合ロバ抗モルモットIgG及びフルオレセイン複合(FITC複合)ヤギ抗ウサギIgGは、「Jackson Immuno Research Laboratories(West Grove, PA)」より入手した。タプシガルギン、ツニカマイシン及びJNK阻害剤は、「Calbiochem(San Diego, CA)」より入手した。インスリン、グルコース及びスリンダックスルフィドは「Sigma(St. Louis, MO)」からであった。The Ultra Sensitive Rat Insulin ELISAキットは、「Crystal Chem Inc.(Downers Grove, IL)」からであった。
ノーザンブロット分析:トリゾール試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いてマウス肝臓から全RNAを単離し、1%のアガロースゲルによって分離して、その後BrightStar Plusナイロン膜(Ambion, Austin, TX)に移した。GRP78cDNAプローブを、以下のプライマーを用いたRT−PCRによってマウス肝全cDNAから作製した:5’−TGGAGTTCCCCAGATTGAAG−3’及び5’−CCTGACCCACCTTTTTCTCA−3’。DNAプローブを、ランダムプライムドDNA標識キット(Roche, Indianapolis, IN)を使用して32P−dCTPで標識した。製造者のプロトコール(Ambion, Austin, TX)に従ってハイブリダイゼーションを実施し、Versa Doc Imaging System 3000(BioRad, Hercules, CA)によって視覚化した。
ERストレス調節剤との併用剤
抗糖尿病薬
ベルオキシリソーム増殖因子活性化受容体ーγアゴニスト
ロシグリタゾン(グラクソ・スミス・クライン社のアバンディア)
ピオグリタゾン(武田薬品工業(株)/イーライ・リリー社のアクトス)
イサグリタゾン(三菱化学エンジニアリング(株))
リボクリタゾン(三共(株)のCS-011)
T−131(アムゲン社)
MBX−102(メタボレックス社)
R−483(ロシュ・中外製薬(株))
CLX−0921(カリックス社)
ビグアナイト剤
メトフォルミン(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社のグルコファージのジュネリック医薬品 / ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社のグルコファージXR)
スルホニル尿素
グリメピリド(アベンティス社のアマリル)
グリブリド/グリベンクラミド(アベンティス社のDiabeta / ファーマシア社のMicronaseのジュネリック医薬品 / ファーマシア社のGlynase)
グリピジド(ファイザー社のグルコトロールのジュネリック医薬品 / ファイザー社のグルコトロールXL)
グリクラジド(セルヴィエ社のディアミクロン / Molteni&C.F.LLI Alitti社のDiabrezide / Irex-シンセラボ社社のGlycemirex / 大日本製薬(株)のグリミクロンのジュネリック医薬品)
併用剤
メトフォルミン/グリブリド(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社のグルコバンス / Hoechst社のSuguan M)
メトフォルミン/ロシグリタゾン(グラクソ・スミス・クライン社のアバダメット)
メトフォルミン/グリピジド(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社のメタグリップ)
メグリチニド
レパグリニド(ノボ・ノルディスク社のプランジン/ノボノーム)
ナテグリニド(ノバルティス社のスターリックス/スターシス)
αーグルコシダーゼ阻害剤
アカルボーズ(バイエル社のPrecose/グルコバイのジュネリック医薬品)
ミグリトール(ファーマシア社のグリセット)
ボグリボーズ(武田薬品工業(株)の ベイスン)
インスリンとインスリン・アナログ
インスリン・リスプロ(イーライ・リリー社のヒューマログ)
インスリン・グラルジン(アベンティス社のランタス)
エクスベラ(ネクター社/ファイザー社/アベンティス社)
AERxインスリン糖尿病管理システム(アラディム社/ノボ・ノルディスク社)
AIR吸入型インスリン(イーライ・リリー社/Alkermes社)
オーラリン(ジェネレックス社)
インスリン・デテミル(NN-304)(ノボ・ノルディスク社)
インスリン・グルリシン(アベンティス社)
デュアルPPARアゴニストとPPARパン・アゴニスト
BMS−298583(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社/メルク社)
テサグリタザル(アストラ・ゼネカ社のガリダ)
ムラグリタザル(BMS-メルク)
ネーブグリタザル(リリー−リガンド社のLY-818)
TAK−559(武田薬品工業(株))
ネトグリタゾン(三菱ウェルファーマ社)
GW−677594(GSK社)
AVE−0847(アベンティス社)
LY−929(リリー−リガンド社)
ONO−5129(ONO社)
グルカゴン様ペプチドー1(GLP-1)アナログとアゴニスト
エクセナチド(AC-2993)(イーライ・リリー社/アミリン・ファーマシュティカル社)
エクセナチドLAR(AC-2993 LAR)(アミリン・ファーマシュティカル社/Alkermes社/イーライ・リリー社)
リラグルチド(insulinotropin/NN-2211)(Scios社/ノボ・ノルディスク社)
CJC−1131(Conju Chem社)
AVE−0010(アベンティス社−ジーランド社)
BIM−51077(ロッシュ社−帝人(株)−イプサン社)
NN−2501(ノボ・ノルディスク社)
SUN−E7001(第一サントリーファーマ(株)−三共(株))
ジペプチジルペプチターゼIV(DPP-IV)阻害剤
LAF−237(ノバルティス社)
MK−431(メルク社)
PSN−9301(Probiodrug prosidion社)
815541(グラクソ・スミス・クライン社−田辺製薬(株))
823093(グラクソ・スミス・クライン社)
825964(グラクソ・スミス・クライン社)
BMS−477118(BMS社)
膵リパーゼ阻害剤
オーリスタット (ロッシュ・ホールディング社)
Na+-ブドウ糖共輸送体(SGLT)阻害剤
T−1095(田辺製薬(株)−J&J社)
AVE−2268(アベンティス社)
869682 (グラクソ・スミス・クライン社− キッセイ薬品工業(株))
アミリン・アナログ
プラムリンチド(アミリン社のシミリン)
PDR引用その他の薬剤
適用症−高血糖症
アクトス錠(武田薬品工業(株))
塩酸ピオグリタゾン
アマリール錠(サノフィーアべンティス社)
グリメピリド
アピドラ注射(サノフィーアべンティス社)
インスリングルリジン
アバンダメット錠(グラクソ・スミス・クライン社)
塩酸メトフォルミン、マレイン酸ロシグリタゾン
アバンディア錠(グラクソ・スミス・クライン社)
マレイン酸ロシグリタゾン
ディアベータ錠(サノフィーアべンティス社)
グリブリド
フォルタメット徐放錠(アンドルクス社)
塩酸メトフォルミン
グルコトールXL除放錠(ファイザー社)
グリピジド
メタグリップ錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社)
グリピジド、塩酸メトフォルミン
プランディン錠(0.5,1,及び2mg)(ノボ・ノルディスク社)
レパグリニド
プレコース錠(バイエル社)
アカルボーズ
スタリックス錠(ノバルティス社)
ナテグリニド
PDR引用その他の薬剤
適用症−インスリン依存型糖尿病
ヒューマログ−ペン(リリー社)
インスリン、リスプロ、ヒト
ヒューマログミックス75/25−ペン(リリー社)
インスリン、リスプロプロタミン、ヒト、インスリン、リスプロ、ヒト
ヒューマリン50/50、100ユニット(リリー社)
インスリン、ヒトレギュラ及びヒトNPH混合型
ヒューマリン70/30ペン(リリー社)
インスリン、ヒトレギュラ及びヒトNPH混合型
ヒューマリンL、100ユニット(リリー社)
インスリン、ヒト、亜鉛懸濁
ヒューマリンN、100ユニット(リリー社)
インスリン、ヒトNPH
ヒューマリンR(U-500)(リリー社)
インスリン、ヒトレギュラ
ヒューマリンR、100ユニット(リリー社)
インスリン、ヒトレギュラ
ヒューマリンU、100ユニット(リリー社)
インスリン、ヒト、亜鉛懸濁
ヒューマリンNペン(リリー社)
インスリン、ヒトNPH
インノボ(ノボ・ノルディスク社)
デバイス
ランタス注入器(サノフィーアべンティス社)
インスリングラルギン
ノボリン70/30ヒトインスリン10ml バイアル (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラ及びヒトNPH混合型
ノボリン70/30ペンフィル3ml カートリッジ (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラ及びヒトNPH混合型
ノボリンN ヒトインスリン10ml バイアル (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトNPH
ノボリンN ペンフィル3ml カートリッジ (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトNPH混合型
ノボリンR ヒトインスリン10ml バイアル (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラー
ノボリンR ペンフィル1.5ml カートリッジ (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラー
ノボリンR ペンフィル3ml カートリッジ (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラー
ノボログ注射 (ノボ・ノルディスク社)
インスリンアスパルト、ヒトレギュラー
ノボログ混合型 70/30 (ノボ・ノルディスク社)
インスリンアスパルトプロタミン、ヒト、インスリンアスパルト、ヒト
PDR引用その他の薬剤
適用症−インスリン非依存型糖尿病
アクトス錠(武田薬品工業(株))
塩酸ピオグリタゾン
アマリール錠(サノフィーアべンティス社)
グリメピリド
アバンダメット錠(グラクソ・スミス・クライン社)
塩酸メトフォルミン、マレイン酸ロシグリタゾン
アバンディア錠(グラクソ・スミス・クライン社)
マレイン酸ロシグリタゾン
ディアベータ錠(サノフィ−アべンティス社)
グリブリド
グルコトールXL除放錠(ファイザー社)
グリピジド
ランタス注入器(サノフィーアべンティス社)
インスリングラルギン
メタグリップ錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社)
グリピジド、塩酸メトフォルミン
プランディン錠(0.5,1,及び2mg)(ノボ・ノルディスク社)
レパグリニド
プレコース錠(バイエル社)
アカルボーズ
スタリックス錠(ノバルティス社)
ナテグリニド
PDR引用その他の薬剤
適用症−1型糖尿病
ランタス注入器(サノフィ−アべンティス社)
インスリングラルギン
ノボリン70/30 イノレット (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトレギュラ及びヒトNPH混合型
ノボリンN イノレット (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトNPH
ノボリンR イノレット (ノボ・ノルディスク社)
インスリン、ヒトNPH
PDR引用その他の薬剤
適用症−2型糖尿病
フォルタメット徐放錠(アンドルクス社)
塩酸メトフォルミン
ランタス注入器(サノフィーアべンティス社)
インスリングラルギン
プランディン錠(0.5,1,及び2mg)(ノボ・ノルディスク社)
レパグリニド
抗肥満薬
膵リパーゼ阻害剤
オーリスタット (ロッシュ社のゼニカル、日本ロッシュ社のゼニカル)
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤
シブトラミン(アボット社/クノール・ファーマシュティカルズ社のメリディア、アストラ・ゼネカ社のリダクティル、エーザイ(株)のリダクティル)
代謝性疾患薬
フェンテルミン(グラクソ・スミス・クライン社のファスティン、メデバ社のイオナミン)
マジンドール(ワイス−エアスト社のマザノール、ノバルティス社のサノレックス) 末梢作用剤
ATL−962(Alizyme社)
HMR−1426(アベンティス社)
GI−181771(グラクソ・スミス・クライン社)
中枢作用剤
組み換えヒト毛様体神経栄養因子(アクソカイン)(リジェネロン社)
リモナバン(SR−141716)(サノフィ−サンテラボ社)
BVT−933(グラクソ・スミス・クライン社/バイオビトラム社)
ブプロピオンSR(グラクソ・スミス・クライン社)
P−57(フィトファーム社)
熱発生剤
TAK−677(AJ-9677)(大日本製薬(株)/武田薬品工業(株))
カンナビノイドCB1アンタゴニスト
アコンプリア(サノフィ−アベンティス社)
SLV319(ソルベイ社)
毛様体神経栄養因子(CNTF)アゴニスト
アクソカイン(リジェネロン社)
その他の抗肥満薬
1426(サノフィ−アベンティス社)
1954(サノフィ−アベンティス社)
c−2624(メルク社)
c−5093(メルク社)
T71(テュラリック社)
コレシストキニン(CCK)アゴニスト
GI181771(GSK)
脂質代謝調節剤
AOD9604(モナッシュ大学/メタボリック・ファーマシュティカル社)
リパーゼ阻害剤
ATL962(Alizyme社、武田薬品工業(株))
グルカゴン様ペプチド 1アゴニスト
AC137(アミリン社)
レプチンアゴニスト
第二世代レプチン(アムジェン社)
ベータ−3アドレナリンアゴニスト
SR58611(サノフィ−アベンティス社)
CP331684(ファイザー社)
LY377604(イーライ・リリー社)
n5984(日清キョーリン製薬(株))
ペプチド・ホルモン
ペプチドYY(3−36)(Nastech社)
CNS調節剤
s2367(塩野義製薬(株))
神経栄養因子
ペグアクソキン(リジェネロン社)
5HT2Cセロトニン受容体アゴニスト
APD356( アリーナ・ファーマシュティカル社)
ペプチドYY(3−36)
AC162352(アミリン社)
PDR引用その他の薬剤
適用症−肥満
Adipex−Pカプセル(Gate社)
塩酸フェンテルミン
Adipex−P錠(Gate社)
塩酸フェンテルミン
Desoxyn錠USP(Ovation社)
塩酸メタンフェタミン
イオナミン カプセル(セルテック社)
フェンテルミン樹脂
メリディア カプセル(アボット社)
塩酸シブトラミン一水和物
ゼニカル カプセル(ロッシュ・ラボラトリー社)
オーリスタット
PDR引用その他の薬剤
処方カテゴリー−食欲抑制剤
Adipex−Pカプセル(Gate社)
塩酸フェンテルミン
Adipex−P錠(Gate社)
塩酸フェンテルミン
Desoxyn錠USP(Ovation社)
塩酸メタンフェタミン
イオナミン カプセル(セルテック社)
フェンテルミン樹脂
メリディア カプセル(アボット社)
塩酸シブトラミン一水和物
抗アテローム性動脈硬化剤
HMG−CoA還元酵素阻害剤(スタチン)
アトルバスタチン(ワーナー・ランバート社/ファイザー社のリピトール)
プラバスタチン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のプラバコール、三共(株)のメバロチン)
シンバスタチン(メルク社のゾコール)
ロバスタチン(メルク社のメバコール)
フルバスタチン(ノバルティス社のレスコール)
セリバスタチン(バイエル社のリポバイ、グラクソ・スミス・クライン社のバイコール)
ロスバスタチン(アストラ・ゼネカ社のクレストール )
ピタバスタチン(イタバスタチン/risivastatin)(日産化学工業(株)/興和(株)/三共(株)/ノバルティス社)
フィブレート系
ベザフィブレート(ベーリンガー・マンハイム社/ロッシュ社のベザリップ、キッセイ薬品(株)のベザトール)
クロフィブレート(ワイス−エアスト社のAtromid-Sのジュネリック医薬品)
フェノフィブレート(フルニエ社のリピディル、アボット社のトリコール、武田薬品(株)のリパンチルのジュネリック医薬品)
ゲムフィブロジル(ファイザー社のロピッドのジュネリック医薬品)
胆汁酸抑制剤
コレスチラミン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のクエストランとクエストラン・ライトのジュネリック医薬品)
コレスチポール(ファーマシア社のコレスチド)
ナイアシン
ナイアシン−即効性(アベンティス社のNicobid、Upsher-Smith社のNiacor、アベンティス社のNicolar、(株)三和化学研究所のペリシットのジュネリック医薬品)
ナイアシン−徐放性(コス・ファーマシューティカルズ(株)のナイアスパン、Upsher-Smith社のスローナイアシン)
抗血小板剤
アスピリン(バイエル社のアスピリンのジュネリック医薬品)
クロピドグレル(サノフィー−サンテラボ社/ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のプラビックス)
チクロピジン(サノフィー−サンテラボ社チクリド、第一製薬(株)のパナルジンのジュネリック医薬品)
アンジオテンシ変換酵素阻害剤
ラミプリル(アベンティス社のアルテース)
エナラプリル(メルク社のバソテック)
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト
ロサルタンカリウム(メルク社のコザール)
アシルCoAコレステロールアセチルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤
アバシミブ(ファイザー社)
エフルシミブ(Bio Merieux Pierre Fabre社/イーライ・リリー社)
CS−505(三共(株)と京都薬品工業(株))
SMP−797(住友製薬(株))
コレステロール吸収阻害剤
エゼチミブ(シェリング−プラウ社/メルク社)
パマクエシド(ファイザー社)
コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤
CP−529414(ファイザー社)
JTT−705(日本たばこ産業(株))
CETi−1(Avant Immunotherapeutics社)
ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTTP)阻害剤
インプリタピド(バイエル社)
R−103757(Janssen社)
他のコレステロール調節剤
NO−1886(大塚製薬(株)/TAPファーマシュティカル社)
CI−1027(ファイザー社)
WAY−135433(ワイス−エアスト社)
胆汁酸調節剤
GT102−279(ジェル・テックス社/三共(株))
HBS−107(久光製薬/万有製薬(株))
ペルオキシゾーム増殖活性化受容体(PPAR)アゴニスト
テサグリタザル(AZ-242)(アストラ・ゼネカ社)
ネトグリタゾン(MCC-555)(三菱ウェルファーマ社/Johnson&Johnson社)
GW−409544(リガンド・ファーマシュティカルズ社/グラクソ・スミス・クライン社)
GW−501516(リガンド・ファーマシュティカルズ社/グラクソ・スミス・クライン社)
遺伝子治療
AdGVVEGF121.10(ジェン・ベック社)
ApoA1(UCBファーマシュティカル社/グループ・フルニエ)
EG−004(Trinam)(アーク・セラピューティクス社)
ATP−結合輸送膜−A1(ABCA1)(CVセラピューティクス社/Incyte社、アベンティス社、Xenon社)
複合血管保護薬
AGI−1067(アテロジェニクス社)
他の抗アテローム性動脈硬化剤
BO−653(中外製薬(株))
糖タンパク質Ilb/IIIa阻害剤
ロキシフィバン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
ガントフィバン(山之内製薬(株))
クロマフィバン(ミレニアム・ファーマシューティカルズ社)
アスピリンとアスピリン様化合物
アサカード(徐放性アスピリン)(ファーマシア社)
パミコグレル(カネボウ(株)/Angelini Ricerche社/CEPA)
併用療法
アドビコール(ナイアシン/ロバスタチン)(コス・ファーマシューティカルズ社)
アムロジピン/アトルバスタチン(ファイザー社)
シンバスタチン/エゼチミベ(メルク社/シェリング・プラウ社)
IBAT阻害剤
S−8921(塩野義製薬(株))
スクワレンシンターゼ阻害剤
BMS−188494 I(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
CP−210172(ファイザー社)
CP−295697(ファイザー社)
CP−294838(ファイザー社)
単球走化性タンパク質(MCP)−I阻害剤
RS−504393(ロシュ・バイオサイエンス社)
他のMCP−I阻害剤(グラクソ・スミス・クライン社、帝人(株)とブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
PDR引用のその他の薬剤
適応症−高コレステロール血症
アドビコール錠(コス社)
ロバスタチン、ナイアシン
アルトプレブ徐放性錠(アンドルクス・ラブ社)
ロバスタチン
カデュエット錠(ファイザー社)
ベシル酸アムロジピン、アトルバスタチンカルシウム
クレストール錠(アストラ・ゼネカ社)
ロスバスタチンカルシウム
レスコール カプセル(ノバルティス社)
フルバスタチンナトリウム
レスコール カプセル(Reliant社)
フルバスタチンナトリウム
レスコールXL錠(ノバルティス社)
フルバスタチンナトリウム
レスコールXL錠(Reliant社)
フルバスタチンナトリウム
リピトール錠(パーク・デービス社)
アトルバスタチンカルシウム
Lofibra錠(Gate社)
フェノフィブレート
メバコール錠(メルク社)
ロバスタチン
ナイアスパン徐放錠(コス社)
ナイアシン
プラバコール錠(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
プラバスタチンナトリウム
トリコール錠(アボット社)
フェノフィブレート
ヴィトリン10/10錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/10錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/20錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/20錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/40錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/40錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/80錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/80錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ウェルコール錠(三共(株))
塩酸コレセベラム
ゼティア錠(シェーリング社)
エゼチミベ
ゼティア錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ
ゾコール錠(メルク社)
シンバスタチン
抗異常脂質血症
HMG−CoA還元酵素阻害剤
アトルバスタチン(ファイザー社のリピトール/Tahor/Sortis/Torvast/Cardyl)
シンバスタチン(メルク社のゾコール/Sinvacor、ベーリンガー・インゲルハイム社のDenan、万有製薬(株)のリポバス)
プラバスタチン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のプラバコール、三共(株)のメバロチン/Sanaprav)
フルバスタチン(ノバルティス社のレスコール/ロコール/ローコール、藤沢薬品(株)のクラノック、ソルベイ社のDigaril)
ロバスタチン(メルク社のメバコール/Mevinacor、Bexal社のLovastatina、Cepa社
;シュワルツ・ファーマ社のLiposcler)
ロスバスタチン(アストラ・ゼネカ社のクレストール )
ピタバスタチン(日産化学工業(株)/興和(株)/三共(株)とノバルティス社)
HMG−CoA還元酵素阻害剤併用治療
シンバスタチン/エゼチミベ(メルク社とシェーリング・プラウ社)
フィブレート系
フェノフィブレート(アボット社のトリコール、フルニエ社のリピディル/リパンチル)
ベザフィブレート(ロッシュ社のBefizal/Cedur/ベザリップ、キッセイ薬品(株)のベザトールのジュネリック医薬品)
ゲムフィブロジル(ファイザー社のロピッド/リピュールのジュネリック医薬品)
クロフィブレート(ワイス社のAtromid-Sのジュネリック医薬品)
シプロフィブレート(サノフィー−サンテラボ社のモダリム)
胆汁酸抑制剤
コレスチラミン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のクエストラン)
コレスチポール(ファイザー社のコレスチド)
コレセベラム(ジェンザイム/三共(株)のウェルコール)
コレステロール吸収阻害剤
エゼチミブ(メルク社とシェリング−プラウ社のゼティア)
パマクエシド(ファイザー社)
ニコチン酸誘導体
ニコチン酸(コス社のナイアスパン、山之内製薬(株)のナイクリン)
アシルCoAコレステロールアセチルトランスフェラーゼ阻害剤
アバシミブ(ファイザー社)
エフルシミブ(イーライ・リリー社)
コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤
トルセトラピブ(ファイザー社)
JTT−705(日本たばこ産業(株))
CETi−1(Avant Immunotherapeutics社)
ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤
インプリタピド(バイエル社)
CP−346086(ファイザー社)
ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体アゴニスト
GW−501516(リガンド・ファーマシュティカルズ社とグラクソ・スミス・クライン社)
テサグリタザル(アストラ・ゼネカ社)
LY−929(リガンド・ファーマシュティカルズ社とイーライ・リリー社)
LY−465608(リガンド・ファーマシュティカルズ社とイーライ・リリー社)
LY−518674(リガンド・ファーマシュティカルズ社とイーライ・リリー社)
MK−767(メルク社と杏林製薬(株))
スクワレンシンターゼ阻害剤
TAK−475(武田薬品工業(株))
他の新しいアプローチ
MBX−102(メタボレックス社)
NO−1886(大塚製薬(株))
ゲムカベン(ファイザー社)
肝X受容体アゴニスト
GW−3965(グラクソ・スミス・クライン社)
TU−0901317(Tularik社)
胆汁酸調節剤
BTG−511(ブリティッシュ・テクノロジーグループ)
HBS−107(久光製薬(株)と万有製薬(株))
BARI−1453(アベンティス社)
S−8921(塩野義製薬(株))
SD−5613(ファイザー社)
AZD−7806(アストラ・ゼネカ社)
PDR引用のその他の薬剤
適応症−高コレステロール血症
アドビコール錠(コス社)
ロバスタチン、ナイアシン
アルトプレブ徐放性錠(アンドルクス・ラブ社)
ロバスタチン
カデュエット錠(ファイザー社)
ベシル酸アムロジピン、アトルバスタチンカルシウム
クレストール錠(アストラ・ゼネカ社)
ロスバスタチンカルシウム
レスコール カプセル(ノバルティス社)
フルバスタチンナトリウム
レスコール カプセル(Reliant社)
フルバスタチンナトリウム
レスコールXL錠(ノバルティス社)
フルバスタチンナトリウム
レスコールXL錠(Reliant社)
フルバスタチンナトリウム
リピトール錠(パーク・デービス社)
アトルバスタチンカルシウム
Lofibra錠(Gate社)
フェノフィブレート
メバコール錠(メルク社)
ロバスタチン
ナイアスパン徐放錠(コス社)
ナイアシン
プラバコール錠(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
プラバスタチンナトリウム
トリコール錠(アボット社)
フェノフィブレート
ヴィトリン10/10錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/10錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/20錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/20錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/40錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/40錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/80錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ヴィトリン10/80錠(シェーリング社)
エゼチミベ、シンバスタチン、
ウェルコール錠(三共(株))
塩酸コレセベラム
ゼティア錠(シェーリング社)
エゼチミベ
ゼティア錠(メルク社/シェーリング・プラウ社)
エゼチミベ
ゾコール錠(メルク社)
シンバスタチン
抗高血圧薬
利尿薬
クロルタリドン(アライアンス社のハイグロトンのジュネリック医薬品)
メトラゾン(ジェネリックス)
インダパミド(セルヴィエ社のナトリックス/Tertensif、アベンティス社のLozol、メルク社のインダパミドのジュネリック医薬品)
ブメタニド(レオ社のブリネックス、三共(株)のルネトロン、ロッシュ社のブメックスのジュネリック医薬品)
エタクリン酸(メルク社のエデクリン)
フロセミド(アベンティス社のラシリックス/ラシックス/オイテンシン/Segurilのジュネリック医薬品)
トルセミド(ロッシュ社のデマデックスのジュネリック医薬品)
塩酸アミロリド(メルク社のミダモールのジュネリック医薬品)
スピロノラクトン(ファーマシア社のSpirolang/アルダクトン、ミラン社のスピロノラクトンのジュネリック医薬品)
トリアムテレン(グラクソ・スミス・クライン社のジウテレン、Goldshield社のDytac、イセイ社のトリアムテレン/トリテレン)
α−遮断薬
メシル酸ドキサゾシン(ファイザー社のZoxan/カルデュラ/カルデナリン、ヘキサル社のDoxacorのジュネリック医薬品)
塩酸プラゾシン(ファイザー社のミニプレスのジュネリック医薬品)
塩酸テラゾシン(アボット社のハイトリン/Flotrin/Heitrin/イトリン/Deflox、三菱ウェルファーマ社のバソメットのジュネリック医薬品)
β−遮断薬
アセブトロール(バイエル社のプレント、ワイス社のセクトラール、アベンティス社のアセタノールのジュネリック医薬品)
アテノロール(アストラ・ゼネカ社/住友製薬(株)のテノルミンのジュネリック医薬品)
ベタキソロール(サノフィー・シンセラボ社のケルロンのジュネリック医薬品)
フマル酸ビソプロロール(Merck KGaA社のCardicor、Lipha Sante社のDensiel/Cardentiel、Lederle社のMonacor/Zebetaのジュネリック医薬品)
塩酸カルテオロール(Lipha Sante社/大塚製薬(株)のミケラン、アボット社のカルトロール)
酒石酸メトプロロール(ノバルティス社のロプレゾール/Prelis、アストラ・ゼネカ社のセロケン/ベタロックのジュネリック医薬品)
コハク酸メトプロロール(アストロゼネカ社のトップロール-XL Herz-miteのジュネリック医薬品)
ナドロール(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社/サノフィー・シンセラボ社のCorgardのジュネリック医薬品)
硫酸ペンブトロール(シュワルツ・ファーマ社のレバトール、Wolff社/アベンティス社のベータプレシン)
ピンドロール(ノバルティス社のビスケンのジュネリック医薬品)
塩酸プロパノロール(アストラ・ゼネカ社のインデラル/ドシトン、ワイス社のインデラルLAのジュネリック医薬品)
マレイン酸チモロール(メルク社のブロカドレンのジュネリック医薬品)
カルベジロール(ロッシュ社のコレグ/Dilatrend/Coropres/Eucardic、グラクソ・スミス・クライン社のコレグ)
Ca +2 チャネル遮断薬
ベシル酸アムロジピン(ファイザー社のアムロール/Istin/ノルバスク)
フェロジピン(アストラ・ゼネカ社のFlodil/Modip/プレンジル/Splendil)
イスラジピン(ノバルティス社のロミール/Prescal)
ニカルジピン(ロッシュ社/山之内製薬(株)のCardeneのジュネリック医薬品)
ニフェジピン(バイエル社のアダラットのジュネリック医薬品)
ニソルジピン(アストラ・ゼネカ社のSular、バイエル社のSyscorMR/バイミカード )
塩酸ジルチアゼム(サノフィー・シンセラボ社のティルジエム/Angizem60、ファイザー社のDinisorのジュネリック医薬品)
塩酸ベラパミル(クノール社のIsoptin Press/Manidon Retard/セキュロン、ファーマシア社のCalan/Coveraのジュネリック医薬品)
アゼルニジピン(三共(株)/宇部興産(株))
プラニジピン(大塚製薬(株))
段階的ジルチアゼム製剤(Biovail社)
(s)−アムロジピン(セプラコール/Emcure)
クレビジピン(アストラ・ゼネカ社/The Medicines Company)
アンギオテンシン変換酵素阻害剤
塩酸ベナゼプリル(ノバルティス社のチバセン/ロテンシン )
カプトプリル(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のロプリル/ロピリン/カポテン/Acepress、サノフィー・シンセラボ社のAlopresinのジュネリック医薬品)
マレイン酸エナラプリル(メルク社のバソテック、万有製薬(株)のレニベースのジュネリック医薬品)
フォシノプリルナトリウム(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のFosinorm/Tensogard/Fosinir/Staril/モノプリル)
リシノプリル(メルク社のプリニビル/アストラ・ゼネカ社のゼストリル)
モエキシプリル(シュワルツ社のMoex/Fempress/ユニバスク)
ペリンドプリル(セルビエ社のConversyl)
塩酸キナプリル(ファイザー社のアキュプリル/Acuitel/Accuprin/Acuprel、サノフィー・シンセラボ社のKorecのジュネリック医薬品)
ラミプリル(アベンティス社のアルタス)
トランドラプリル(アボット社のGopten/Mavik)
アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト
ロサルタン(メルク社のコザール)
バルサルタン(ノバルティス社のTareg/ディオバン、アベンティス社のニシス)
イルベサルタン(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社/サノフィー・シンセラボ社のアプロベル/Karvea)
カンデルサルタン(アストラ・ゼネカ社のアタカンド/Ratacand/アミアス、武田薬品工業(株)のブロプレス)
テルミサルタン(ベーリンガー・インゲルハイム社のミカルディス)
エプロサルタン(ソルベイ社のテベテン)
オルメサルタン(三共(株)/レコルダチ社/メナリニ社/フォレスト社/興和(株))
YM−358(山之内製薬(株)))
併用療法
塩酸ベナゼプリル/ヒドロクロロチアジド(ノバルティス社のCibadrex/ロテンシン HCT)
カプトプリル/ヒドロクロロチアジド(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社のCapozide/Ecazide)
マレイン酸エナラプリル/ヒドロクロロチアジド(メルク社のVasorectic/Co Renitec/Innozide、アストラ・ゼネカ社のLexxelのジュネリック医薬品)
リシノプリル/ヒドロクロロチアジド(メルク社のPrinzide、アストラ・ゼネカ社のZestorectic)
ロサルタン/ヒドロクロロチアジド(メルク社のハイザール)
アテノロール/クロルタリドン(アストラ・ゼネカ社のTenoreticのジュネリック医薬品)
フマル酸ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Lederle社のZiacのジュネリック医薬品)
酒石酸メトプロロール/ヒドロクロロチアジド(ノバルティス社のロプレソールHCT、ファーマシア社のSelopresin/Selozide)
アムロジピンベシラート/塩酸ベナゼプリル(ファイザー社のノルバスク、ノバルティス社のロトレル)
フェロジピン/マレイン酸エナラプリル(アストラ・ゼネカ社のLexxel)
塩酸ベラパミル/トランドラプリル(クノール社/アボット社のTarka、アベンティス社のUdramil)
レルカニジピンとエナラプリル(レコルダチ社/ピエール・ファブレ社)
オルメサルタン/ヒドロクロロチアジド(三共(株))
エプロサルタン/ヒドロクロロチアジド(ユニメド社)
アムロジピンベシラート/アトルバスタチン(ファイザー社)
ニトレンジピン/エナラプリル(Vita Invest社)
バソペプチダーゼ阻害剤
オマパトリラト(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
ゲモパトリラト(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
ファシドトリル(イーライ・リリー社)
サムパトリラト(ファイザー社/Shire社)
AVE 7688(アベンティス社)
Ml00240(アベンティス社)
Z13752A(Zambon社/GSK社)
796406(Zambon社/GSK社)
デュアル中性エンドペプチダーゼ及びエンドセリン変換酵素(NEP/ECE)阻害剤 SLV306(ソルベイ社)
NEP阻害剤
エカドトリル(バイオプロジェクト社)
アルドステロンアンタゴニスト
エプレレノン(ファーマシア社)
レニン阻害剤
アリスキレン(ノバルティス社)
SPP500(ロッシュ社/スピーデル社)
SPP600(スピーデル社)
SPP800(Locus社/スピーデル社)
アンギオテンシンワクチン
PMD−3117(プロテリックス社)
ACE/NEP阻害剤
AVE−7688(アベンティス社)
GW−660511(Zambon SpA社)
Na + /K + ATPアーゼ調節剤
PST−2238(Prassis-Sigma-Tau社)
エンドセリンアンタゴニスト
PD−156707(ファイザー社)
血管拡張薬
NCX−4016(NicOx社)
LP−805(ポラ社/ワイス社)
ナトリウム利尿ペプチド
BDNP(Mayo Foundation)
アンギオテンシン受容体遮断薬(ARBs)
プラトサルタン(プラトサルタン社/ボリョン社)
ACE架橋切断剤
塩化アラゲブリウム(アルテオン社)
エンドセリン受容体アゴニスト
テゾセンタン(ジェネンテク社)
アムブリセンタン(マイオゲン社)
BMS193884(BMS社)
シタクスセンタン(Encysive Pharmaceuticals社)
SPP301(ロッシュ社/スピーデル社)
ダルセンタン(マイオゲン社/アボット社)
J104132(万有製薬(株)/メルク社)
TBC3711(Encysive Pharmaceuticals社)
SB234551(GSK社/塩野義製薬(株))
他の抗高血圧薬
MC4232(マニトバ大学/Medicure社)
PDR引用のその他の薬剤
適応症−高血圧症
アキュプリル錠(パーク・デービス社)
塩酸キナプリル
アキュレティック錠(パーク・デービス社)
ヒドロクロロチアジド、塩酸キナプリル
アセオン錠(2mg、4mg、8mg)(ソルベイ社)
ペリンドプリルエルブミン
アダラトCC錠(バイエル社)
ニフェジピン
Aldoclor錠(メルク社)
クロロチアジド、メチルドパ
アルドリル錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド、メチルドパ
アルタス カプセル(キング社)
ラミプリル
アタカンド錠(アストラゼネカLP社)
カンデサルタン シレキセチル
アタカンド HCT 16-12.5錠(アストラゼネカLP社)
カンデサルタン シレキセチル、ヒドロクロロチアジド
アタカンド HCT 32-12.5錠(アストラゼネカLP社)
カンデサルタン シレキセチル、ヒドロクロロチアジド
Avalide錠(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
ヒドロクロロチアジド、イルベサルタン
アバプロ錠(ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社)
イルベサルタン
アバプロ錠(サノフィー・アベンティス社)
イルベサルタン
ベニカール錠(三共(株))
オルメサルタン メドキソミル
ベニカールHCT錠(三共(株))
ヒドロクロロチアジド、オルメサルタン メドキソミル
ブロカドレン錠(メルク社)
マレイン酸チモロール
カデュエット錠(ファイザー社)
ベジル酸アムロジピン、アトルバスタチンカルシウム
カプトプリル錠(ミラン社)
カプトプリル
カルデネI.V.(ESPファーマ社)
塩酸ニカルジピン
カルディゼムLA徐放錠(Biovail社)
塩酸ジルチアゼム
カタプレス錠(ベーリンガー・インゲルハイム社)
塩酸クロニジン
カタプレス−TTS(ベーリンガー・インゲルハイム社)
クロニジン
クロルプレス錠(ミラン・ベルテック社)
クロルタリドン、塩酸クロニジン
コレグ錠(グラクソ・スミス・クライン社)
カルベジドール
コルジド40/5錠(キング社)
ベンドロフルメチアジド、ナドロール
コルジド80/5錠(キング社)
ベンドロフルメチアジド、ナドロール
コベラHS錠(Searle社)
塩酸ベラパミル
コザール錠(メルク社)
ロサルタンカリウム
デマデックス錠と注入器(ロッシュ・ラボラトリー社)
トルセミド
ディオバンHCT錠(ノバルティス社)
ヒドロクロロチアジド、バルサルタン
ディオバン錠(ノバルティス社)
バルサルタン
ディウリル経口懸濁剤(メルク社)
クロロチアジド
ディウリル錠(メルク社)
クロロチアジド
ダイアジドカプセル(グラクソ・スミス・クライン社)
ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン
ダイナシルクCR錠(Reliant社)
イスラジピン
フロセミド錠(ミラン社)
フロセミド
ヒドロDIURIL錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド
ハイトリンカプセル(アボット社)
塩酸テラゾシン
ハイザール50−12.5錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム
ハイザール100−12.5錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム
インダパミド錠(ミラン社)
インダパミド
インデラルLA長時間作用型カプセル(ワイス社)
塩酸プロパノール
インノプランXLカプセル(Reliant社)
塩酸プロパノール
インスプラ錠(ファイザー社)
エプレレノン
インベルシン錠(ターガセプト社)
塩酸メカミラミン
イソプチンSR錠(アボット社)
塩酸ベラパミル
ロテンシン錠(ノバルティス社)
塩酸ベナゼプリル
ロテンシンHCT錠(ノバルティス社)
塩酸ベナゼプリル、ヒドロクロロチアジド
ロトレルカプセル(ノバルティス社)
ベシル酸アムロジピン、塩酸ベナゼプリル
マビック錠(アボット社)
トランドラプリル
マックスジド錠(ミラン・ベルテック社)
ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン
マックスジド−25mg錠(ミラン・ベルテック社)
ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン
ミカルディス錠(ベーリンガー・インゲルハイム社)
テルミサルタン
ミカルディスHCT錠(ベーリンガー・インゲルハイム社)
ヒドロクロロチアジド、テルミサルタン
ミダモール錠(メルク社)
塩酸アミロリド
モデュレティク錠(メルク社)
塩酸アミロリド、ヒドロクロロチアジド
ナドロール錠(ミラン社)
ナドロール
ノルバスク錠(ファイザー社)
ベシル酸アムロジピン
プリニビル錠(メルク社)
リシノプリル
プリンジド錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド、リシノプリル
Sular錠(ファースト・ホリゾン社)
ニソルジピン
Tarka錠(アボット社)
トランドラプリル、塩酸ベラパミル
テベテン錠(Biovail社)
エプロサルタンメシラート
テベテンHCT錠(Biovail社)
エプロサルタンメシラート、ヒドロクロロチアジド
ティアザックカプセル(フォレスト社)
塩酸ジルチアゼム
チモリド錠(メルク社)
ヒドロクロロチアジド、マレイン酸チモロール
トプロール−XL錠(アストラ・ゼネカLP社)
酒石酸メトプロロール
ユニレティク錠(シュワルツ社)
ヒドロクロロチアジド、塩酸モエキシプリル
ユニバスク錠(シュワルツ社)
塩酸モエキシプリル
バセレティック錠(メルク社)
マレイン酸エナラプリル、ヒドロクロロチアジド
バソテックI.V.注射(メルク社)
マレイン酸エナラプリル
ベレランPMカプセル(シュワルツ社)
塩酸ベラパミル
ザロキソリン錠(セルテック社)
メトラゾン
Claims (82)
- ERストレスを低減することが知られている薬剤を動物に投与することを含んでなる、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症及び2型糖尿病から成る群より選択される疾患を治療する又は予防する方法。
- 抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗異常脂質血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬及び抗高血圧薬から成る群より選択される薬剤を投与することを更に包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬が、ビグアニド、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン、インスリンの類似体、PPARgアゴニスト、メグリチニド及びDPP−IV阻害剤から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗肥満薬が、膵リパーゼ阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬、末梢作用薬、中枢作用薬及び熱産生剤から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗異常脂質血症薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、抗血小板薬、ACE阻害剤、アスピリン、アスピリンの類似体及びMCP−1阻害剤から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗高血圧薬が、利尿薬、β遮断薬、Ca+2チャネル遮断薬、ACE阻害剤及びAT−II阻害剤から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記疾患がインスリン抵抗性である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が2型糖尿病である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が肥満である、請求項1に記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程が、薬剤を経口で投与することを包含する、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程が、薬剤を非経口で投与することを包含する、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程が、薬剤を静脈内に投与することを包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、化学シャペロンである、請求項1に記載の方法。
- 前記化学シャペロンが、グリセロール、D2O、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリシンベタイン(ベタイン)、グリセロールホスホコリン(GPC)、メチルアミン及びトリメチルアミンN−オキシド(TMAO)から成る群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記薬剤が、グリセロールである、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、グリセロールの誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、トリメチルアミンN−オキシド(TMAO)の誘導体又は塩である、請求項1に記載の方法。
- R1、R2及びR3が、それぞれ独立して低級C1−C6アルキルである、請求項21に記載の方法。
- 前記薬剤が、フェニル酪酸(PBA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、PBAの誘導体、塩又は異性体である、請求項1に記載の方法。
- R0が、フェニル、ナフチル又はフェノキシであり、前記フェニル、ナフチル及びフェノキシが、置換されていないか、又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルの1個又はそれ以上の部分で置換されている、請求項25に記載の方法。
- R0が、フェニル、ナフチル又はフェノキシであり、前記フェニル、ナフチル及びフェノキシが、置換されていないか、又はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は1〜4個の炭素原子の低級アルキルの1〜4個の部分で置換されており;
R1及びR2が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、1〜2個の炭素原子の低級アルコキシ、1〜4個の炭素原子の低級直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロゲンであり;及び
R3及びR4が、それぞれ独立して、H、1〜2個の炭素原子の低級アルコキシ、1〜4個の炭素原子の低級直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロゲンである、
請求項25に記載の方法。 - nが1である、請求項25に記載の方法。
- nが2である、請求項25に記載の方法。
- R0が、フェニルである、請求項25に記載の方法。
- R0が、置換フェニルである、請求項25に記載の方法。
- R0のフェニル上の置換基が、1〜4個のハロゲン部分である、請求項25に記載の方法。
- R3及びR4が、どちらも−Hである、請求項25に記載の方法。
- 前記薬剤が、タウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、TUDCAの誘導体、塩又は異性体である、請求項1に記載の方法。
- R1が、−CH2−SO3R3であり、及びR2が、−Hである、請求項36に記載の方法。
- Rが、−Hである、請求項37に記載の方法。
- 前記薬剤を、100mg/kg/日〜5g/kg/日の範囲の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤を、500mg/kg/日〜3g/kg/日の範囲の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤を、500mg/kg/日〜1g/kg/日の範囲の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- ERストレスを低減することが知られている薬剤をヒトに投与することを包含する、肥満を治療する又は予防する方法。
- PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される薬剤を、動物に投与することを包含する、血糖値を低下させる方法。
- PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される薬剤を、動物に投与することを包含する、インスリン感受性を上昇させる方法。
- スクリーニングする薬剤を、提供する工程;
前記薬剤を、細胞と接触させる工程;及び
ERストレスマーカーが低下するかどうかを測定する工程;
を含んでなる、肥満、インスリン抵抗性又は糖尿病を治療する又は予防するための薬剤をスクリーニングする方法。 - スクリーニングする薬剤を、提供する工程;
前記薬剤を、細胞と接触させる工程;及び
ERストレスマーカーが低下するかどうかを測定する工程;
を含んでなる、インスリン作用又はインスリン受容体シグナル伝達を調節する薬剤をスクリーニングする方法。 - ERストレスマーカーが、スプライシングされた形態のXBP−1、PERKのリン酸化状態、eIF2αのリン酸化、GRP78/BIPのmRNAレベル、GRP78/BIPのタンパク質レベル及びJNK活性から成る群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、脂肪細胞である、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、肝細胞である、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、ERストレスを経験している、請求項46に記載の方法。
- 前記細胞が、ERストレスを誘導するツニカマイシン又はタプシガルギンで治療されたことがある、請求項46に記載の方法。
- スクリーニングする薬剤を、提供する工程;
前記薬剤を、細胞と接触させる工程;及び
ERストレスマーカーが低下するかどうかを測定する工程;
を含んでなる、ERストレスを低減する薬剤をスクリーニングする方法。 - スクリーニングする薬剤を、提供する工程;
前記薬剤を、細胞と接触させる工程;
その後、薬剤と接触させた前記細胞をERストレス誘導物質と接触させる工程;及び
ERストレスマーカーが低下するかどうかを測定する工程;
を含んでなる、ERストレスを予防する薬剤をスクリーニングする方法。 - 前記ERストレス誘導物質が、ツニカマイシン及びタプシガルギンから成る群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法により同定される化合物。
- 請求項57に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- (1)ERストレスを低減することが知られている薬剤、及び(2)抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗異常脂質血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬及び抗高血圧薬から成る群より選択される薬剤、を含有する医薬組成物。
- ERストレスを低減することが知られている前記薬剤が、化学シャペロンである、請求項59に記載の医薬組成物。
- ERストレスを低減することが知られている前記薬剤が、グリセロール、D2O、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリシンベタイン(ベタイン)、グリセロールホスホコリン(GPC)、メチルアミン及びトリメチルアミンN−オキシド(TMAO)から成る群より選択される、請求項59に記載の医薬組成物。
- ERストレスを低減することが知られている前記薬剤が、TUDCA又はその誘導体である、請求項59に記載の医薬組成物。
- ERストレスを低減することが知られている前記薬剤が、PBA又はその誘導体である、請求項59に記載の医薬組成物。
- PBA及びメトホルミンを含有する、請求項59に記載の医薬組成物。
- PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される薬剤を、動物に投与する工程を含んでなる、ERストレスを低減する又はERストレスに関連する疾患を治療する若しくは予防する方法。
- 少なくとも1つのERストレスマーカーの発現レベルを測定し、前記ストレスマーカーのレベルの上昇が、対象がインスリン抵抗性、高血糖症又は2型糖尿病のリスクがあることを指示すること
を含んでなる、インスリン抵抗性、高血糖症又は2型糖尿病を診断する方法。 - 前記ERストレスマーカーが、スプライシングされた形態のXBP−1、PERKのリン酸化状態、eIF2αのリン酸化、GRP78/BIPのmRNAレベル、GRP78/BIPのタンパク質レベル及びJNK活性から成る群より選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記測定する工程が、少なくとも2つのERストレスマーカーのレベルを測定することを包含する、請求項66に記載の方法。
- PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される薬剤を、動物に投与することを含んでなる、PERK、IRE−1α、JNK、IRS−1、IRS−2、Akt又はインスリン受容体活性を調節する方法。
- PERK活性を低下させる、請求項69に記載の方法。
- IRE−1α活性を低下させる、請求項69に記載の方法。
- JNKキナーゼ活性を低下させる、請求項69に記載の方法。
- IRS−1活性を増加させる、請求項69に記載の方法。
- IRS−2活性を増加させる、請求項69に記載の方法。
- Akt活性を増加させる、請求項69に記載の方法。
- インスリン受容体活性を増加させる、請求項69に記載の方法。
- PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される薬剤を、動物に投与することを含んでなる、インスリン作用又はインスリン受容体シグナル伝達を増加させる方法。
- インスリン、血糖降下薬、コレステロール低下薬、食欲抑制剤、アスピリン、ビタミン、ミネラル及び抗高血圧薬から成る群より選択される薬剤を、投与することを更に包含する、請求項77に記載の方法。
- ERストレスを低減することが知られている薬剤を、動物に投与することを含んでなる、インスリン受容体シグナル伝達を調節する方法。
- 前記薬剤が、グリセロール、D2O、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリシンベタイン(ベタイン)、グリセロールホスホコリン(GPC)、メチルアミン及びトリメチルアミンN−オキシド(TMAO)から成る群より選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記薬剤が、PBA、TUDCA及びそれらの誘導体から成る群より選択される、請求項79に記載の方法。
- インスリン、血糖降下薬、コレステロール低下薬、食欲抑制剤、アスピリン、ビタミン、ミネラル及び抗高血圧薬から成る群より選択される薬剤を、投与することを更に包含する、請求項79に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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