CN102316889B - 组合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗代谢疾病和与代谢疾病相关的状况的方法和组合物。

Description

组合物及使用方法
交叉引用
本申请要求于2008年11月26日提交的美国临时申请61/118,324和2009年10月27日提交的美国临时申请61/255,211的权益，这两个临时申请均通过全文引用结合到本文中来。
发明背景
肥胖是在全世界多个国家中影响众多人的医学状况，并且与其他疾病或状况相关或诱导其他疾病或状况。具体地讲，肥胖为一些疾病和状况的严重的危险因素，所述疾病和状况例如糖尿病、高血压、胆囊病、癌症、多囊性卵巢病和动脉硬化，并且能引起血液中的胆甾醇水平升高。此外，由于肥胖而增加的体重对关节造成负担，引起关节炎、疼痛和僵硬。过度饱食和肥胖在一般的人群中已成为问题，因此对减轻体重、降低体重和/或保持健康的体重和生活方式引起人们的兴趣。
发明概述
在本文的某些实施方案中提供了一种药物组合物，所述组合物包含：
a.治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂；
b.肠内分泌肽分泌增强剂的吸收抑制剂；和
c.载体。
在一些实施方案中，将所述药物组合物配制成用于非全身性直肠或结肠递送肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿造物、胆汁盐仿造物或其组合。在一些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为高血糖素样肽分泌增强剂，任选与胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿造物或胆汁盐仿造物组合。在某些实施方案中，所述高血糖素样肽分泌增强剂为高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强剂或高血糖素样肽-2(GLP-2)分泌增强剂，任选与胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿造物或胆汁盐仿造物组合。在一些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为胰多肽折叠(pancreatic polypeptide-fold)肽分泌增强剂，任选与胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿造物或胆汁盐仿造物组合。在一些实施方案中，所述胰多肽折叠肽分泌增强剂为肽YY(PYY)分泌增强剂。
在某些实施方案中，所述组合物还包含胆甾醇吸收抑制剂、铺展剂或润湿剂中的至少一种。在一些实施方案中，所述吸收抑制剂为粘液粘合剂。在具体的实施方案中，所述具有粘液粘合剂性的聚合物选自甲基纤维素、聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。在一些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂与吸收抑制剂共价连接。
在某些实施方案中，所述载体为直肠适合的载体。在某些实施方案中，将本文所述的任何药物组合物配制成为栓剂、灌肠剂溶液、直肠泡沫或直肠凝胶。在一些实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含口服适合的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含肠衣。
在一些实施方案中，本文所述的任何组合物还包含肠内分泌肽。
在本文的某些实施方案中提供了一种用于治疗代谢疾病或与代谢疾病相关的状况的方法，所述方法包括给予有需要的个体的较低回肠、结肠和/或直肠以包含治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂的药物组合物。在本文的某些实施方案中提供了一种用于治疗代谢疾病或与代谢疾病相关的状况的方法，所述方法包括给予(例如，口服或直肠给予)有需要的个体以包含治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂和载体的药物组合物。在一些实施方案中，给予还包含吸收抑制剂的药物组合物，其中所述吸收抑制剂抑制肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收。在一些实施方案中，所给予的组合物包含口服适合的载体。在某些实施方案中，将所述药物组合物配制成用于肠递送。在一些实施方案中，所述药物组合物包含肠衣。
在本文的某些实施方案中提供了一种用于治疗肥胖或糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的个体的较低回肠、结肠和/或直肠以包含治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂的药物组合物。在本文的一些实施方案中提供了一种用于治疗肥胖或糖尿病的方法，所述方法包括给予(例如，口服或直肠给予)有需要的个体以包含治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂和载体的药物组合物。在一些实施方案中，给予还包含吸收抑制剂的药物组合物，其中所述吸收抑制剂抑制肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收。在一些实施方案中，所给予的组合物包含口服适合的载体。在某些实施方案中，将所述药物组合物配制成用于肠递送。在一些实施方案中，所述药物组合物包含肠衣。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法给予包含直肠适合的载体的组合物。在一些实施方案中，将所给予的药物组合物配制成为栓剂、灌肠剂溶液、直肠泡沫或直肠凝胶。
在某些实施方案中，根据本文所述的方法给予的组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂，所述肠内分泌肽分泌增强剂为胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿制品或胆汁盐仿制品。在一些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为高血糖素样肽分泌增强剂。在某些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强剂或高血糖素样肽-2(GLP-2)分泌增强剂。在一些实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为胰多肽折叠肽分泌增强剂。在具体的实施方案中，所述肠内分泌肽分泌增强剂为肽YY(PYY)分泌增强剂。在一些实施方案中，根据本文所述的方法给予的组合物包含本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂中的任一种或多种。
在一些实施方案中，所给予的组合物包含胆甾醇吸收抑制剂、铺展剂或润湿剂中的至少一种。在一些实施方案中，所述吸收抑制剂为粘液粘合剂(例如，粘液粘合剂聚合物)。在某些实施方案中，所述粘液粘合剂选自甲基纤维素、聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。在一些实施方案中，所给予的药物组合物还包含肠内分泌肽。
在某些实施方案中，将所述肠内分泌肽分泌增强剂递送至个体的结肠、直肠或结肠和直肠和/或将包含所述肠内分泌肽分泌增强剂的药物组合物给予至个体的结肠、直肠或结肠和直肠。
在一些实施方案中，治疗的状况为重量增加、食欲、食物摄入、削弱的葡萄糖耐受、葡萄糖代谢病症或胰岛素抵抗性。在一些实施方案中，所述代谢疾病为肥胖、糖尿病或其组合。
在本文的一些实施方案中提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的任何组合物(例如，配制成用于直肠给予的药物组合物)和用于在直肠或结肠内局部递送的装置。在某些实施方案中，所述装置为注射器、包或加压容器。
在本文的一些实施方案中提供了本文所述的任何药物组合物在制造用于治疗代谢病症或与代谢病症相关的状况的药物中的用途。在一些实施方案中，所述与代谢病症相关的状况为重量增加、食欲、食物摄入、削弱的葡萄糖耐受、葡萄糖代谢病症或胰岛素抵抗性。在具体的实施方案中，所述代谢疾病为肥胖、糖尿病或其组合。
参考引用
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请通过引用结合到本文中来，引用的程度就好像每个单独的出版物或专利申请具体且单独地指示为通过参考被引用。
附图概述
本发明的新型特征具体描述于所附权利要求书中。参考以下描述示例性实施方案的详细说明和附图可以更好地理解本发明的特征和优点，在实施方案中利用本发明的原则。
图1举例说明肠内分泌肽对给予胆汁盐的应答。图1A举例说明由于胆汁盐给予，在盲肠、横结肠和乙状结肠中的血浆PYY浓度。图1B举例说明由于胆汁盐给予，在盲肠、横结肠和乙状结肠中的血浆肠高血糖素浓度。
图2举例说明泵灌注TCA对食物摄入的影响。
图3举例说明泵灌注TCA对体重的影响。
图4举例说明本文所述的制剂的粘度对受试者的食物摄入的影响。
图5举例说明直肠给予牛磺胆酸盐(虚线)和未直肠给予牛磺胆酸盐(实线)的大鼠的累积食物摄入。
图6举例说明直肠给予三种浓度的牛磺胆酸盐的大鼠的累积食物摄入以及未直肠给予牛磺胆酸盐的大鼠的累积食物摄入。
图7举例说明牛磺胆酸盐的食欲减退效果的剂量应答。
图8举例说明PYY的正常GI分布(pmol/g)。
图9举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中响应给予胆汁酸的GLP-1的急性释放。
图10举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中响应给予胆汁酸的PYY的急性释放。
图11举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中响应给予胆汁酸的食物摄入的降低。
图12举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中响应给予胆汁酸的胰岛素的急性释放。
图13举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中对于胆汁酸的胰岛素的增量整体应答。
图14举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中响应给予胆汁酸的葡萄糖的急性降低。
图15举例说明在肥胖的人类糖尿病患者中对于胆汁酸的葡萄糖的增量整体应答。
图16举例说明通过胆汁分流器将胆汁酸盐递送至较低的肠。
发明详述
虽然本文已说明和描述了本发明的优选的实施方案，对于本领域技术人员显而易见的是，仅通过举例的方式提供了这些实施方案。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行众多修改、变化和替代。应理解的是，可采用对本文所述的本发明的实施方案的各种供选方案来实践本发明。预期所附权利要求书限定本发明的范围，并且涵盖在这些权利要求及其等价物的范围内的方法和结构。
定义
本文使用的术语“胆汁酸”包括在动物(例如，人类)的胆汁中发现的甾族酸(和/或其羧酸根阴离子)及其盐，包括，举例说明非限制性实例，胆酸、胆酸盐、脱氧胆酸、脱氧胆酸盐、猪脱氧胆酸、猪脱氧胆酸盐、甘氨胆酸、甘氨胆酸盐、牛磺胆酸、牛磺胆酸盐、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸盐、石胆酸、石胆酸盐等。牛磺胆酸和/或牛磺胆酸盐在本文中称为TCA。本文使用的任何涉及胆汁酸包括涉及胆汁酸、一种且仅一种胆汁酸、一种或多种胆汁酸或至少一种胆汁酸。因此，除非另外说明，否则，术语“胆汁酸(bile acid)”、“胆汁盐(bile salt)”、“胆汁酸/盐(bile acid/salt)”、“胆汁酸(bile acids)”、“胆汁盐(bile salts)”和“胆汁酸/盐(bile acids/salts)”在本文中可互换使用。本文使用的任何涉及胆汁酸包括涉及胆汁酸或其盐。此外，药学上可接受的胆汁酸酯任选用作本文所述的“胆汁酸”，例如，与氨基酸(例如，甘氨酸或牛磺酸)缀合的胆汁酸。其他胆汁酸酯包括，例如，取代或未取代的烷基酯、取代或未取代的杂烷基酯、取代或未取代的芳基酯、取代或未取代的杂芳基酯，等。例如，术语“胆汁酸”包括与甘氨酸或牛磺酸缀合的胆酸：分别为甘氨胆酸盐和牛磺胆酸盐(及其盐)。本文使用的任何涉及胆汁酸包括涉及天然或合成制备的相同的化合物。此外，应理解的是，本文使用的涉及组分(胆汁酸或另外的方式)的任何单数包括涉及一种且仅一种、一种或多种或至少一种该组分。类似地，除非另外说明，否则本文使用的涉及组分的任何复数包括涉及一种且仅一种、一种或多种或至少一种该组分。
本文使用的术语“结肠”包括盲肠、升结肠、肝曲、脾曲、降结肠和乙状结肠。
本文使用的术语“组合物”包括所公开的组合物和在本文所述的方法中给予的组合物。此外，在一些实施方案中，本发明的组合物为本文所述的口服剂型或直肠剂型“制剂”或包含本文所述的口服剂型或直肠剂型“制剂”。
“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可为“饱和的烷基”，是指其不含任何烯烃或炔烃部分。烷基部分还可为“不饱和的烷基”部分，是指其含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。烷基部分，无论是饱和或不饱和的，可为支链、直链或环状的。此外，烷基部分，无论是饱和或不饱和的，可包含支链、直链和/或环状部分。根据结构，烷基可为单价基团或二价基团(即，亚烷基)。“杂烷基”用于描述其中至少一个C原子被N、S或O原子取代的“烷基”。“杂烷基”可包含直链、支链和/或环状部分。在某些实施方案中，“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基(即，C1-C6烷基)。在具体的情况下，“低级烷基”可为直链或支链的。
本文使用的术语“芳基”是指其中形成环的每个原子为碳原子的芳环。芳基环可由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基可被任选取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可为单价基团或二价基团(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)为碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的示例性的实例包括以下部分：
等。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中至少一个为氮原子的芳族基团。多环杂芳基可为稠合或非稠合的。杂芳基的示例性的实例包括以下部分：
等。根据结构，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。
“杂环烷基”是指包含至少一个非碳的环原子的环烷基，即，至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的示例性实例包括：
等。术语杂脂环族还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。杂环烷基在环中具有2-10个碳。“低级杂环烷基”具有2-8个环碳原子。应理解的是，当涉及杂环烷基中的碳原子的数量时，杂环烷基中的碳原子的数量与组成杂环烷基(即，杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数不相同。
本文使用的术语“调节”是指具有某些作用(例如，提高、增强或保持某一水平)。
术语“任选取代”或“取代”是指所涉及的基团可被一个或多个另外的基团取代，所述一个或多个另外的基团单独并独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、C2-C6杂脂环族、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、C1-C6烷基亚砜、芳基亚砜、C1-C6烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、C2-C8酰基、C2-C8酰氧基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氟烷基和氨基，包括C1-C6烷基氨基，及其被保护的衍生物。举例说明，任选的取代基可为LsRs，其中Ls各自独立地选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且Rs各自独立地选自H、(C1-C4烷基)、(C3-C8环烷基)、杂芳基、芳基和C1-C6杂烷基。任选取代的非芳族基团可被一个或多个氧代(＝O)取代。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团为本领域技术人员已知的，并且可在参考文献例如以上Greene和Wuts的参考文献中找到。在一些实施方案中，本文所述的烷基被与两个相邻的碳原子连接的O任选取代(即，形成环氧)。
本文使用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指在受试者或个体中提供所需效果的足够量的治疗活性剂。在一些实施方案中，“治疗有效量”或“有效量”的肠内分泌肽分泌增强剂是指治疗受试者或个体代谢病症的足够量的肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，“治疗有效量”或“有效量”的肠内分泌肽分泌增强剂是指在受试者或个体中提高肠内分泌肽的分泌的足够量的肠内分泌肽分泌增强剂。在具体的实施方案中，“治疗有效量”为当递送至结肠或直肠时产生肛门直肠应答的量(例如，在直肠和/或结肠中提高肠内分泌肽的分泌，特别是在个体的L-细胞中)。在一些实施方案中，“治疗有效量”或“有效量”的肠内分泌肽分泌增强剂是指降低受试者饥饿、抑制受试者食欲和/或降低受试者或个体的食物摄入的足够量的肠内分泌肽分泌增强剂。
肠内分泌肽分泌
L-细胞
L-细胞在整个肠的上皮层中从十二指肠到直肠散布，其中最高数量出现在回肠、结肠和直肠。其可用开孔(open-cell)形态表征，其中顶端微绒毛面向肠管腔，并且分泌小泡位于与基底外侧膜相邻，因此，与肠管腔中的营养物直接接触。此外，L-细胞位于与肠的神经元和微脉管系统紧密邻近，从而使L-细胞受到神经和激素信号二者的影响。除了高血糖素样肽1(GLP-1)和高血糖素样肽2(GLP-2)以外，L-细胞还分泌减食欲激素肽YY(PYY)和谷氨酸盐。这些细胞仅是分泌多种激素的肠内分泌细胞的较大家族中的一员，这些激素包括生长素释放肽(ghrelin)、GIP、缩胆囊素、生长抑素和肠促胰液素，它们涉及肠生理学的局部协调，并且在控制胰岛素释放和食欲中起到广泛的作用。L-细胞在胃肠道中分布不均匀，其中在胃肠道的末梢部分(例如，在末梢回肠、结肠和直肠)中浓度较高。
高血糖素原产品
高血糖素原基因产物在小肠的L-细胞、胰腺的α-细胞和中枢神经系统中表达。酶激素原转变酶的同种型的组织-特异性表达引导特异性高血糖素原-衍生的肽在L-细胞和α-细胞中的翻译后合成。具体地，高血糖素原被在L-细胞中表达的激素原转变酶1/3裂解，形成GLP-1和GLP-2，以及含有高血糖素的肽、肠高血糖素和胃泌酸调节素。与此相反，激素原转变酶2的α-细胞表达形成高血糖素、与肠高血糖素相关的胰肽和主要的高血糖素原片段，在其序列中含有GLP-1和GLP-2序列二者。
高血糖素样肽1(GLP-1)为在调节糖血、刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌、胰岛素原基因表达和β-细胞增殖性和抗凋亡路径以及抑制高血糖素释放、胃排空和食物摄入中起作用的肠激素。GLP-1的减食欲效果受GLP-1受体介导，该GLP-1受体存在于NTS和下丘脑以及胰腺、肺、脑、肾、胃肠道和心脏中。GLP-1减少分泌促进肥胖和增强的/或正常的分泌恢复饱腹感的发病。
来自L-细胞的GLP-1分泌的主要生理学刺激为摄入碳水化合物、鲁米那葡萄糖(非全身性葡萄糖)脂肪和蛋白质。蛋白质水解产物也是GLP-1释放的强有力的触发剂，并且某些氨基酸(例如但不限于丙氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺和甘氨酸)刺激GLP-1释放。在脂肪基团内，长链不饱和的脂肪酸和短链脂肪酸亚基是GLP-1释放的强有力的触发剂，而短链脂肪酸也刺激肽YY释放。除了鲁米那营养物以外，肠肽、神经递质以及全身性激素调节GLP-1分泌。这种肠肽包括但不限于生长抑素(形成SS14和SS28)，并且这些神经递质包括但不限于乙酰胆碱和γ-氨基丁酸(GABA)(均增强GLP-1释放)和α-和β-肾上腺素能激动剂(分别抑制和/或刺激来自L-细胞的GLP-1分泌)。参与能量体内平衡的外周激素(例如脂肪细胞激素来普汀)也刺激GLP-1释放。其他GLP-1促分泌素包括胆汁酸/盐、胰岛素、胃泌素-释放肽(GRP)，一些肠肽包括但不限于胃抑制性多肽(GIP)和降钙素基因-相关的蛋白质(CGRP)。CGRP为贯穿肠神经系统的肽。因此，GLP-1促分泌素包括但不限于营养物、神经递质、神经肽、肠肽、外周激素和胆汁酸/盐。
在约15分钟食物摄入内，根据进餐的组成，循环GLP-1水平提高并且保持升高最多3小时。循环GLP-1以两种等效的形式存在，GLP-17-36NH2和GLP-17-37，其中GLP-17-36NH2为主要形式。已分泌的GLP-1被普遍存在的酶二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，导致GLP-1的半衰期极短，为约30秒至约2分钟。因此，通过抑制DPP-4活性，或者通过增强GLP-1分泌，保持循环GLP-1的水平。
在一些实施方案中，本文提供了一种提高循环GLP(例如，GLP-1)水平的方法，所述增加通过给予末梢胃肠道(例如，末梢回肠、结肠和/或直肠)以有效量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)来实现。在某些实施方案中，所述方法包括于治疗代谢病症的方法中。在一些实施方案中，所述方法包括于治疗肥胖或糖尿病的方法中。图9举例说明在直肠给予肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)之后循环GLP-1水平的提高。图9举例说明在直肠给予牛磺胆酸之后循环GLP-1水平的提高。
胰多肽(PP)折叠肽
胰多肽(PP)折叠肽包括肽YY(PYY)、胰多肽(PP)和神经肽Y(NPY)，它们均共同具有序列同源性并且含有一些酪氨酸残基。它们具有共同的由经β-转角连接的α-螺旋和聚脯氨酸螺旋组成的三级结构，导致特性U-形肽，PP折叠。
神经肽Y(NPY)为脑中最丰富的神经递质之一。NPY的下丘脑水平反映身体的营养状况，其中下丘脑NPYmRNA和NPY释放的水平在禁食时提高，而在进食之后降低。
胰多肽(PP)由在内分泌胰腺的胰岛外周的细胞产生，较少程度在外分泌的胰腺、结肠和直肠产生。PP的释放是两相性的并且与摄入的卡路里数量成比例，该水平餐后保持升高最多6小时。PP的循环水平通过胃扩张、生长素释放肽、胃动素和肠促胰液素而提高，并且通过生长抑素而下降。此外，循环PP表现出昼间节律，其中在早晨较早时段中水平低，而在夜晚水平最高。发现PP的水平反映长期能量储备，在肥胖的受试者中水平较低并且释放的第二相降低，而在减食欲受试者中水平较高。循环PP不能穿过血脑屏障，但是经由脑干路径、下丘脑神经肽通过发送食欲减退信号以及通过调节其他肠激素(例如生长素释放肽)的表达发挥其食欲减退效果。
肽YY(PYY)主要由末梢胃肠道(特别是回肠、结肠和直肠)分泌。图8举例说明在胃肠道中在不同位置处PYY的浓度。肠的L-细胞释放PYY与摄入的卡路里的量成比例，并且在营养物到达末梢胃肠道的细胞之前发生。因此，释放可通过神经反射以及与营养物直接接触来介导。餐后，循环PYY水平快速上升，在1-2小时后达到平台，并且保持升高多达6小时。PYY水平还受进餐组成的影响，相对于碳水化合物或蛋白质摄取，在脂肪摄取之后PYY水平较高。其他信号，例如胃酸、CCK和鲁米那胆汁盐、胰岛素样生长因子1、韩蛙皮素和降钙素-基因-相关的肽提高PYY水平，而胃扩张不具有效果，并且通过GLP-1降低PYY水平。循环PYY的N-末端使其能够穿过血脑屏障。
在一些实施方案中，本文提供了一种提高循环PYY水平的方法，所述提高通过给予末梢胃肠道(例如，末梢回肠、结肠和/或直肠)有效量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)实现。在某些实施方案中，所述方法包括于治疗代谢病症的方法中。在一些实施方案中，所述方法包括于治疗肥胖或糖尿病的方法中。图10举例说明在直肠给予肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)之后循环PYY水平的提高。
肠内分泌肽分泌增强处理
静脉内给予GLP-1以剂量-依赖性方式在瘦的和肥胖的个体中均降低食物摄入，但是当灌注达到餐后循环水平时，效果很小。此外，在每次进餐之前皮下给予GLP-1的肥胖的受试者，降低其卡路里摄取。因此，调节/控制GLP-1分泌恢复饱腹感并控制食欲和食物摄入。类似地，灌注PP降低食欲和食物摄入。肥胖的人具有较低水平的循环PYY并相对缺乏PYY的餐后分泌。给予PYY引起延迟胃排空、延迟来自胰腺和胃的分泌并且在进餐后提高来自回肠的流体和电解质的吸收。此外，静脉内给予PYY降低食欲、抑制食物摄入并且降低重量增加。
通过GLP-1、PYY和PP的循环水平或全身性水平来控制食欲、重量增加和食物摄入。本文所述的方法和组合物使用，通过非限制性实例说明，给予胆汁酸/盐和胆汁酸/盐仿制品以调节(例如，提高)GLP-1、PYY和PP的循环水平。在本发明的某些实施方案中，这种给予降低食物摄入和重量增加，同时抑制食欲。
胆汁酸
胆汁含有水、电解质和众多有机分子包括胆汁酸、胆甾醇、磷脂和胆红素。胆汁由肝脏分泌并且储存于胆囊中，当胆囊收缩时，由于摄入脂肪食物，胆汁通过胆管进入肠。胆汁酸对于在小肠中消化和吸收脂肪和脂溶性维生素是关键的。成人每天产生400-800mL胆汁。胆汁的分泌可看作是分两阶段进行。开始，肝细胞分泌胆汁进入小管，由该小管流动进入胆管，并且这种肝胆汁含有大量的胆汁酸、胆甾醇和其他有机分子。接着，当胆汁流动通过胆管时，通过加入来自导管上皮细胞的水样、富含碳酸氢盐的分泌物使其改性。在胆囊中储存过程中，胆汁被浓缩，通常浓缩5倍。
在禁食期间胆汁的流动最低，并且大多数胆汁转向胆囊用于浓缩。当来自摄食的食物的食糜进入小肠时，酸和部分消化的脂肪和蛋白质刺激缩胆囊素和肠促胰液素分泌，这些对于胆汁的分泌和流动都是重要的。缩胆囊素(cholecysto＝胆囊，kinin＝运动)为刺激胆囊和总胆管收缩的激素，导致将胆汁递送至肠中。用于缩胆囊素释放的最强有力的激刺是在十二指肠中存在脂肪。肠促胰液素为响应十二指肠中的酸而分泌的激素，其模仿胆管细胞分泌碳酸氢盐和水，碳酸氢盐和水膨胀胆汁的体积并提高其流出进入肠。
胆汁酸为胆甾醇的衍生物。胆甾醇，作为饮食的一部分摄入的或由肝合成衍生的，在肝细胞中转化为胆汁酸。该胆汁酸的实例包括胆酸和鹅脱氧胆酸，随后与氨基酸(例如甘氨酸或牛磺酸)缀合，得到缀合形式，其主动分泌进入小管。人体中最丰富的胆汁盐为胆酸盐和脱氧胆酸盐，并且它们正常情况下与甘氨酸或牛磺酸缀合，分别得到甘氨胆酸盐或牛磺胆酸盐。
游离的胆甾醇实质上不溶于含水溶液中，但是，在胆汁中，由于存在胆汁酸和脂质，使其变得可溶。胆汁酸的肝合成引起大多数胆甾醇在身体中分解。在人体中，约略500mg胆甾醇转化为胆汁酸，并且每天在胆汁中排除。因此，分泌进入胆汁为排除胆甾醇的主要路线。每天大量的胆汁酸分泌进入肠，但是仅相对少量的由身体丢失。这是由于递送至十二指肠的约95％的胆汁酸被吸收返回进入回肠内的血液，该过程称为“肠肝再循环”。
来自回肠的静脉血液直接进入门静脉，因此通过肝脏的窦状隙。肝细胞非常有效地从窦状隙血液提取胆汁酸，并且极少逃离健康的肝脏进入体循环。随后胆汁酸跨肝细胞输送，再次分泌进入小管。这种肠肝再循环的净效应在于每个胆汁盐分子被再利用约20次，而在单个消化阶段通常每个胆汁盐分子再利用2次或3次。胆汁生物合成代表胆甾醇的主要代谢归宿，引起约800mg胆甾醇/天的多于一半，约800mg胆甾醇/天是在代谢过程中一个成人的平均用完的量。与此相比较，甾族激素生物合成每天仅消耗约50mg胆甾醇。每天需要更多的400mg的胆汁盐并分泌进入肠，这一点通过再循环胆汁盐实现。分泌进入小肠的上部区域的大多数胆汁盐与食物的脂质一起被吸收，它们在小肠的较低端被乳化。胆汁盐与食物脂质分离并返回肝脏再利用。因此，再循环能使每天20-30g的胆汁盐分泌进入小肠。
胆汁酸为两亲性的，其中胆甾醇-衍生的部分含有疏水性的(脂溶性的)和极性的(亲水性的)部分，而氨基酸缀合物通常为极性的和亲水性的。这种两亲性的性质能使胆汁酸发挥两个重要的功能：乳化脂质聚集体以及在含水环境中增溶和输送脂质。胆汁酸对食物脂肪的颗粒具有清洁作用，引起脂肪小球破裂或被乳化。乳化是重要的，因为乳化大大提高了可用于脂酶消化的脂肪的表面积，而脂酶不能接近脂质液滴的内部。此外，胆汁酸为脂质载体并且通过形成微胶粒能够增溶许多脂质，并且对于输送和吸收脂肪-可溶性维生素是关键的。
药物组合物及使用方法
在一些实施方案中，给予本文所述的组合物用于向受试者或个体递送肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，将本文所述的任何组合物配制成用于回肠、直肠和/或结肠递送。在更具体的实施方案中，将组合物配制成用于非全身性或局部递送至直肠和/或结肠。应理解的是，如本文使用的，递送至结肠包括递送至乙状结肠、横结肠和/或升结肠。在还更具体的实施方案中，将组合物配制成用于非全身性或局部递送至直肠和/或结肠，直肠给予。在其他具体的实施方案中，将组合物配制成用于非全身性或局部递送至直肠和/或结肠，口服给予。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含肠内分泌肽分泌增强剂和任选的药学上可接受的载体的组合物，用于降低个体食物摄入。在一些实施方案中，本文提供了一种包含肠内分泌肽分泌增强剂和任选的药学上可接受的载体的组合物，用于降低个体循环葡萄糖水平。在一些实施方案中，本文提供了一种包含肠内分泌肽分泌增强剂和任选的药学上可接受的载体的组合物，用于提高个体胰岛素水平。在具体的实施方案中，将组合物配制成用于将肠内分泌肽分泌增强剂递送至个体的末梢胃肠道。通常，提供治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂。
在某些实施方案中，所述组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂和吸收抑制剂。在具体的实施方案中，所述吸收抑制剂为抑制与其联用的特异性肠内分泌肽分泌增强剂(或者其中的至少一种)的吸收的抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂和载体(例如，口服适合的载体或直肠适合的载体，根据预期的给药模式)。在某些实施方案中，所述组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂、载体以及胆甾醇吸收抑制剂、肠内分泌肽、肽酶抑制剂、铺展剂和润湿剂中的一种或多种。
在某些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂选自，举例说明非限制性实例，胆汁酸、胆汁酸仿制品和/或改性胆汁酸。在更具体的实施方案中，将本文所述的组合物配制成用于将胆汁酸、胆汁酸仿制品和/或改性胆汁酸(作为一种或多种活性组分)非全身性或局部递送至直肠和/或结肠，包括乙状结肠、横结肠和/或升结肠。在某些实施方案中，将本文所述的组合物直肠给予，用于将胆汁酸活性组分非全身性或局部递送至直肠和/或结肠，包括乙状结肠、横结肠和/或升结肠。在其他实施方案中，将本文所述的组合物口服给予用于将胆汁盐活性组分非全身性递送至直肠和/或结肠，包括乙状结肠、横结肠和/或升结肠。在具体的实施方案中，配制成用于口服给予的组合物有，举例说明非限制性实例，包肠衣的或配制的口服剂型，例如，片剂和/或胶囊剂。应理解的是，术语“受试者”和“个体”在本文中可互换使用，并且包括，例如，需要治疗的人类和人类患者。
肠内分泌肽增强剂
在一些实施方案中，本文提供的肠内分泌肽增强剂包括，举例说明非限制性实例，肠内分泌肽分泌(例如，L-细胞的)增强剂、降解肠内分泌肽(例如，L-细胞的)的抑制剂或其组合。
在某些实施方案中，在本文所述的方法和组合物中使用的肠内分泌肽分泌增强剂包括，举例说明非限制性实例，甾族酸或营养物。在具体的实施方案中，本文所述的甾族酸或营养物为增强肠内分泌肽分泌的甾族酸或营养物。在具体的实施方案中，甾族酸为氧化胆甾醇酸。在一些实施方案中，在本文所述的任何组合物或方法中使用的肠内分泌肽分泌增强剂、胆汁酸或胆汁酸仿制品为式I的化合物：
在某些实施方案中，R1各自独立地为H，OH，O-低级烷基(例如，OCH3或OEt)。在一些实施方案中，R1各自独立地为H、OH、低级(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或低级(例如，C1-C6或C1-C3)杂烷基。在某些实施方案中，L为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R2为H、OH、低级烷基或低级杂烷基(例如，OMe)。在某些实施方案中，R3为H、OH、O-低级烷基、低级烷基或低级杂烷基(例如，OMe)。在一些实施方案中，A为COOR4、S(O)nR4或OR5。在某些实施方案中，R4为H、阴离子、药学上可接受的阳离子(例如，碱金属阳离子、碱土金属阳离子或任何其他药学上可接受的阳离子)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氨基酸，等；并且n为1-3。R5各自独立地选自低级烷基和H。
在具体的实施方案中，L为未取代的支链或直链烷基。在更具体的实施方案中，L为未取代的支链或直链低级烷基。在一些实施方案中，L为(CR5 2)m-CONR5-(CR5 2)p。m各自为1-6，n为1-6。在具体的实施方案中，m为2并且n为1。在其他具体的实施方案中，m为2并且n为2。在某些实施方案中，A为COOH或COO-。在一些实施方案中，A为SO3H或SO3-。
在具体的实施方案中，式I的化合物具有图(Ia)表示的结构：
在一些实施方案中，胆汁酸仿制品包括，举例说明非限制性实例，6-甲基-2-氧代-4-噻吩-2-基1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸苄基酯(或其TGR5-结合类似物)、齐墩果酸(或其TGR5-结合类似物)，等。
在某些实施方案中，在本文所述的方法和组合物中使用的肠内分泌肽分泌增强剂增强由L-细胞分泌的肠内分泌肽的分泌(例如，GLP-1、GLP-2、PYY等)。图1(图1A和1B)举例说明肠内分泌肽对给予胆汁盐的应答。
在一些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂为甾族酸，例如胆汁酸/盐、胆汁酸/盐仿制品、改性胆汁酸/盐或其组合。在本文所述的方法和组合物中使用的胆汁酸或其盐包括，举例说明非限制性实例，胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺二氢梭链孢酸盐、牛磺脱氧胆酸、胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸及其组合。在某些实施方案中，在本文所述的方法和组合物中使用的胆汁盐为药学上可接受的盐，包括，举例说明非限制性实例，其钠盐和钾盐。在具体的实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂为药学上可接受的胆汁酸盐，包括，举例说明非限制性实例，甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠及其组合。在一些实施方案中，多于一种胆汁酸和/或盐用于本文所述的方法和/或组合物中。在某些实施方案中，本文使用的胆汁酸/盐在水中的溶解度低或较低。
虽然胆汁酸促进脂质在小肠中的消化和吸收，但是它们在药物制剂中通常用作赋形剂。作为赋形剂，发现胆汁酸可用作表面活性剂和/或用作增强活性组分跨粘膜的膜转移的试剂，用于全身性递送药学上活性化合物。然而，在本文所述的方法和药物组合物的某些实施方案中，胆汁酸、胆汁酸仿制品和/或改性胆汁酸为用于增强肠内分泌肽分泌的活性剂。
在某些具体的实施方案中，在本文所述的方法和组合物中使用的肠内分泌肽分泌增强剂为改性胆汁酸/盐。在某些实施方案中，将胆汁酸/盐改性，使得抑制胆汁酸/盐跨直肠或结肠粘膜的吸收。
在某些实施方案中，本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂为高血糖素样肽分泌增强剂。在具体的实施方案中，高血糖素样肽分泌增强剂为胆汁酸、胆汁酸仿制品或改性胆汁酸。在一些实施方案中，高血糖素样肽分泌增强剂选自，举例说明非限制性实例，高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强剂或高血糖素样肽-2(GLP-2)分泌增强剂。在一些实施方案中，高血糖素样肽分泌增强剂增强GLP-1和GLP-2二者。在具体的实施方案中，GLP-1和/或GLP-2分泌增强剂选自胆汁酸、胆汁酸仿制品或改性胆汁酸。
在某些实施方案中，本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂为胰多肽折叠肽分泌增强剂。在更具体的实施方案中，胰多肽折叠肽分泌增强剂选自，举例说明非限制性实例，肽YY(PYY)分泌增强剂。在具体的实施方案中，胰多肽折叠肽分泌增强剂或PYY分泌增强剂选自胆汁酸、胆汁酸仿制品、改性胆汁酸或脂肪酸或其盐(例如，短链脂肪酸)。
在一些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂选自，举例说明非限制性实例，碳水化合物、葡萄糖、脂肪和蛋白质。在某些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂选自脂肪酸，包括长链脂肪酸和短链脂肪酸。短链脂肪酸和盐包括，举例说明非限制性实例，丙酸、丁酸、丙酸盐和丁酸盐。
在一些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂选自，举例说明非限制性实例，碳水化合物、葡萄糖、脂肪、蛋白质、蛋白质水解产物、氨基酸、营养物、肠肽、参与能量体内平衡的外周激素例如脂肪细胞激素来普汀、胆汁酸/盐、胰岛素、胃泌素-释放肽(GRP)、肠肽、胃酸、CCK、胰岛素样生长因子1、韩蛙皮素、增强肠内分泌肽分泌的降钙素-基因-相关的肽及其组合。
在某些实施方案中，L-细胞肠内分泌肽产物的降解抑制剂包括DPP-IV抑制剂、TGR5调节剂(例如，TGR5激动剂)或其组合。在某些情况下，与本文公开的任何化合物联合给予DPP-IV抑制剂降低或抑制GLP-1或GLP-2的降解。在某些情况下，与本文公开的任何化合物联合给予TGR5激动剂增强来自L-细胞的肠内分泌肽产物的分泌。在一些情况下，肠内分泌肽增强剂使胃肠道中的胆汁酸受体(例如，TGR5受体或Farnesoid-X受体)刺激(agonize)或部分刺激。
DPP-IV抑制剂包括(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈(维格列汀)、(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(西格列汀)、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-腈(沙格列汀)和2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苄腈(阿洛利停(alogliptin))。TGR5调节剂(例如，激动剂)包括例如在WO2008/091540、WO2008067219和美国专利申请2008/0221161中所公开的化合物，其中的TGR5调节剂(例如，激动剂)通过引用结合到本文中来。
图2举例说明在150mM和500mM浓度下，泵灌注TCA对食物摄入的影响。图3举例说明在150mM和500mM浓度下泵灌注TCA对体重的影响。
吸收抑制剂
在某些实施方案中，本文所述的组合物为配制成用于向直肠和/或结肠(乙状结肠、横和/或升结肠)非全身性递送肠内分泌肽分泌增强剂的组合物，并且本文所述的方法包括给予这种组合物。如前所述，肠内分泌肽分泌增强剂包括，举例说明非限制性实例，胆汁酸、胆汁盐、胆汁酸仿制品、胆汁盐仿制品，改性胆汁酸，改性胆汁盐及其组合。在某些实施方案中，配制成用于非全身性递送肠内分泌肽分泌增强剂的本文所述的组合物还包含吸收抑制剂。本文使用的吸收抑制剂包括抑制肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收的一种试剂或一组试剂。在具体的实施方案中，吸收抑制剂为抑制与其联用的特异性肠内分泌肽分泌增强剂的吸收的吸收抑制剂。
合适的胆汁酸吸收抑制剂(absorption inhibitor)(本文还描述为吸收抑制试剂(absorption inhibiting agents))包括，举例说明非限制性实例，阴离子交换基质、多元胺、含有季胺的聚合物、季铵盐、聚烯丙基胺聚合物和共聚物、考来维仑、考来维仑盐酸盐、考来胶(N,N,N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己烷氯化铵聚合物与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺和N-2-丙烯基-1-癸胺盐酸化物)、环糊精、脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖衍生物、结合胆汁酸的碳水化合物、结合胆汁酸的脂质、结合胆汁酸的蛋白质和蛋白质物质以及结合胆汁酸的抗体和清蛋白。合适的环糊精包括结合胆汁酸的那些，例如，举例说明非限制性实例，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精。合适的蛋白质包括结合胆汁酸的那些，例如，举例说明非限制性实例，牛血清清蛋白、卵清蛋白、酪蛋白、α1-酸糖蛋白、明胶、大豆蛋白、花生蛋白、杏仁蛋白和小麦植物蛋白。
在某些实施方案中，吸收抑制剂为考来烯胺。在具体的实施方案中，考来烯胺与胆汁酸联用。考来烯胺(一种离子交换树脂)为含有通过二乙烯基苯交联的季铵基团的苯乙烯聚合物。在其他实施方案中，吸收抑制剂为考来替泊。在具体的实施方案中，考来替泊与胆汁酸联用。考来替泊(一种离子交换树脂)为二亚乙基三胺和1-氯-2,3-环氧丙烷的共聚物。
在本文所述的组合物和方法的某些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂与吸收抑制剂连接，而在其他实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂和吸收抑制剂为单独的分子实体。在具体的实施方案中，胆汁酸、胆汁酸仿制品或改性胆汁酸与本文所述的胆汁酸吸附抑制剂连接。
胆甾醇吸收抑制剂
在某些实施方案中，本文所述的组合物任选包含至少一种胆甾醇吸收抑制剂。合适的胆甾醇吸收抑制剂包括，举例说明非限制性实例，依泽替米贝(SCH58235)、依泽替米贝类似物、ACT抑制剂、豆甾烷基磷酸胆碱、豆甾烷基磷酸胆碱类似物、β-内酰胺胆甾醇吸收抑制剂、硫酸多糖、新霉素、植物皂甙、植物甾醇、植物甾烷醇(phytostanol)制备FM-VP4、二氢谷甾醇、β-谷甾醇、酰基-CoA:胆甾醇-O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂、阿伐麦布、英普他派、甾体糖苷等。合适的依泽替米贝类似物包括，举例说明非限制性实例，SCH48461、SCH58053等。合适的ACT抑制剂包括，举例说明非限制性实例，三甲氧基脂肪酸苯胺例如Cl-976、3-[癸基二甲基甲硅烷基]-N-[2-(4-甲基苯基)-1-苯基乙基]-丙酰胺、亚油甲苄胺等。β-内酰胺胆甾醇吸收抑制剂包括，举例说明非限制性实例，(3R-4S)-1,4-双-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-丙内酰胺等。
肠内分泌肽
在某些实施方案中，本文所述的组合物任选包含至少一种肠内分泌肽。合适的肠内分泌肽包括，举例说明非限制性实例，高血糖素样肽GLP-1和/或GLP-2，或胰多肽折叠肽胰多肽(PP)、神经肽Y(NPY)和/或肽YY(PYY)。
肽酶抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合物任选包含至少一种肽酶抑制剂。这些肽酶抑制剂包括但不限于二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)、中性肽链内切酶抑制剂和转化酶抑制剂。合适的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)包括，举例说明非限制性实例，维格列汀(Vildaglipti)，2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈；西格列汀，(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；和沙格列汀，(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-腈。这些中性肽链内切酶抑制剂包括但不限于坎沙曲拉和依卡曲尔。
铺展剂/润湿剂
在某些实施方案中，本文所述的组合物任选包含铺展剂。在一些实施方案中，铺展剂用于改善组合物在结肠和/或直肠中的铺展。合适的铺展剂包括，举例说明非限制性实例，羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、胶态二氧化硅、丙二醇、环糊精、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙基化的甘油酯、聚卡波非、二正辛基醚、CetiolTMOE、脂肪醇聚亚烷基二醇醚，AethoxalTMB)、棕榈酸2-乙基己酯，CegesoftTMC24)和脂肪酸异丙基酯。
在一些实施方案中，本文所述的组合物任选包含润湿剂。在一些实施方案中，润湿剂用于改善组合物在结肠和直肠中的湿润性。合适的润湿剂包括，举例说明非限制性实例，表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂选自，举例说明非限制性实例，聚山梨醇酯(例如，20或80)、硬脂基庚酸酯、链长为C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸脂肪酸酯、异硬脂基二甘油异硬脂酸、十二烷基硫酸钠、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯/硬脂酸异丙酯/棕榈酸异丙酯混合物。
方法
在某些实施方案中，本文提供了一种使用肠内分泌肽分泌增强剂和任选的载体来治疗代谢疾病或与代谢疾病相关的状况的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗代谢疾病的方法，所述方法包括给予本文所述的任何组合物。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的任何药物组合物在制备用于治疗代谢疾病的药物中的用途。在具体的实施方案中，代谢疾病选自，举例说明非限制性实例，肥胖、糖尿病及其组合。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗与代谢疾病相关的状况的方法。在某些实施方案中，本文提供了本文所述的任何药物组合物在制备用于治疗与代谢疾病相关的状况的药物中的用途。在一些实施方案中，与代谢疾病相关的状况选自，举例说明非限制性实例，重量增加、食物摄入、食欲、削弱的葡萄糖耐受、葡萄糖代谢病症和胰岛素抵抗性。在某些实施方案中，与代谢疾病相关的状况选自，举例说明非限制性实例，急性冠状动脉综合征、冬眠心肌、心室功能障碍、心脏风险、心肌梗塞后死亡性、术后分解代谢、败血症-相关的分解代谢、危急疾病-相关的分解代谢、术后死亡性、败血症-相关的死亡性、危急疾病-相关的死亡性、危急疾病-多神经病、充血性心脏衰竭、毒性血容量增多、肾衰竭、缺血-再灌注损伤、来自中风的死亡性和发病、来自神经变性疾病的死亡性和发病、神经病、炎性肠疾病、肠粘膜损伤、损伤的肠完整性、应激性肠疾病、骨质减少和骨折或骨病症。应理解的是，术语“治疗”包括控制、压制、抑制、降低症状和/或预防。
此外，在某些实施方案中，本文提供了一种降低食欲、降低食物摄入和/或降低食欲的方法，所述方法通过给予治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂或组合物进行。在一些实施方案中，本文提供了肠内分泌肽分泌增强剂或组合物，用于制备用于降低食欲、降低食物摄入和/或降低食欲的药物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体肥胖或糖尿病的方法，所述方法包括向个体的回肠、结肠和/或直肠L-细胞递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂刺激或激活给予肠内分泌肽分泌增强剂的L-细胞。
图11举例说明响应给予肠内分泌肽分泌增强剂的食物摄入的降低。图11举例说明当给予末梢胃肠道的肠内分泌肽分泌增强剂的量提高时，人类受试者消耗的卡路里的量下降。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体的回肠、结肠和/或直肠L-细胞递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文提供了一种治疗个体糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体的回肠、结肠和/或直肠递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，本文提供了一种升高个体胰岛素水平的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如，糖尿病个体)的回肠、结肠和/或直肠递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文提供了一种降低个体葡萄糖水平的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如，糖尿病个体)的回肠、结肠和/或直肠递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂刺激或激活给予了肠内分泌肽分泌增强剂的回肠、结肠和/或直肠的L-细胞。
图12举例说明给予肠内分泌肽分泌增强剂的胰岛素应答。图12举例说明当给予末梢胃肠道的肠内分泌肽分泌增强剂的量提高时，人类糖尿病患者显示胰岛素水平提高。图13举例说明给予肠内分泌肽分泌增强剂的胰岛素水平的增量整体应答。
图14举例说明给予肠内分泌肽分泌增强剂的葡萄糖应答。图14举例说明当给予末梢胃肠道的肠内分泌肽分泌增强剂的量提高时，人类糖尿病患者显示葡萄糖水平降低。图15举例说明给予肠内分泌肽分泌增强剂的葡萄糖水平的增量整体应答。
在一些实施方案中，本文提供了一种升高个体GLP-1、PYY、胃泌酸调节素、胰岛素或其组合水平的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如，糖尿病个体)的回肠、结肠和/或直肠递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，本文提供了一种升高个体GLP-1、PYY、胃泌酸调节素和胰岛素水平的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如，糖尿病个体)的回肠、结肠和/或直肠递送治疗有效量的本文所述的任何肠内分泌肽分泌增强剂。
在某些实施方案中，所给予的药物组合物包含治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂和载体(例如，口服适合的载体或直肠适合的载体，根据预期的给药模式)。在某些实施方案中，使用或给予的药物组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂、载体以及胆甾醇吸收抑制剂、肠内分泌肽、肽酶抑制剂、铺展剂和润湿剂中的一种或多种。
在具体的实施方案中，用于制备直肠剂型或直肠给予的药物组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂、直肠适合的载体、任选的胆甾醇吸收抑制剂、任选的肠内分泌肽、任选的肽酶抑制剂、任选的铺展剂和任选的润湿剂。在某些实施方案中，直肠给予的组合物唤起肛门直肠应答。在具体的实施方案中，肛门直肠应答通过结肠和/或直肠(例如，结肠和/或直肠的上皮层)的细胞(例如，L-细胞)提高一种或多种肠内分泌物的分泌。在一些实施方案中，肛门直肠应答持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在其他实施方案中，肛门直肠应答持续24小时至48小时的时间，而在其他实施方案中，肛门直肠应答持续大于48小时的时间。
在另一个具体的实施方案中，用于制备口服剂型或口服给予的药物组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂、口服适合的载体、任选的胆甾醇吸收抑制剂、任选的肠内分泌肽、任选的肽酶抑制剂、任选的铺展剂和任选的润湿剂。在某些实施方案中，口服给予的组合物唤起肛门直肠应答。在具体的实施方案中，肛门直肠应答通过结肠和/或直肠的细胞(例如，结肠和/或直肠的上皮层的L-细胞)提高一种或多种肠内分泌物的分泌。在一些实施方案中，肛门直肠应答持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在其他实施方案中，肛门直肠应答持续24小时-48小时的时间，而在其他实施方案中，肛门直肠应答持续大于48小时的时间。
本文提供了预防和/或治疗以下疾病的方法：充血性心脏衰竭、心室功能障碍、毒性血容量增多、多囊性卵巢综合征、炎性肠疾病、损伤的肠完整性、短肠综合征、胃炎、消化性溃疡或应激性肠疾病，所述方法包括将有需要的个体的末梢胃肠道(例如，结肠和/或直肠)与肠内分泌肽分泌增强剂和任选的吸收抑制剂接触。在一些实施方案中，所述方法还包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素仿制品或GLP-1或其类似物。本文提供了用于预防和/或治疗放射性肠炎的方法，所述方法包括将有需要的个体的末梢胃肠道(例如，结肠和/或直肠)与肠内分泌肽分泌增强剂和任选的吸收抑制剂接触。在一些实施方案中，所述方法还包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素仿制品或GLP-1或其类似物。在本文的某些实施方案中提供了促进胃肠道再生的方法，所述方法通过给予个体末梢胃肠道(例如，结肠和/或直肠)治疗有效量的肠内分泌肽分泌增强剂和任选的吸收抑制剂进行。在一些实施方案中，所述方法还包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠促胰岛素仿制品或GLP-2或其类似物。在一些情况下，放射性肠炎或肠的炎症，不仅是癌症放疗的主要并发症，而且还发生在偶然和故意的放射暴露之后。在某些情况下，由L-细胞分泌的GLP-2(例如，通过给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂)在胃肠道损伤的再生中起到重要的作用。
给药途径和剂量
在一些实施方案中，将本文所述的组合物和在本文所述的方法中给予的组合物配制成用于增强肠内分泌肽分泌和唤起肛门直肠应答。在某些实施方案中，将本文所述的组合物配制成用于直肠或口服给予。在一些实施方案中，这种制剂分别直肠给予或口服给予。在一些实施方案中，本文所述的组合物与用于将组合物局部递送至直肠和/或结肠(乙状结肠、横结肠或升结肠)的装置组合。在某些实施方案中，将用于直肠给予的本文所述的组合物配制成为灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状体栓剂或保留灌肠剂。在一些实施方案中，将用于口服给予的本文所述的组合物配制成用于口服给予和肠递送至结肠。
在某些实施方案中，本文所述的组合物或方法为非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的组合物将肠内分泌肽分泌增强剂递送至末梢回肠、结肠和/或直肠并且不是全身性地(例如，肠内分泌肽分泌增强剂的实质部分不是全身性吸收的)。在一些实施方案中，本文所述的口服组合物将肠内分泌肽分泌增强剂递送至末梢回肠、结肠和/或直肠并且不是全身性地(例如，肠内分泌肽分泌增强剂的实质部分不是全身性吸收的)。在一些实施方案中，本文所述的直肠组合物将肠内分泌肽分泌增强剂递送至末梢回肠、结肠和/或直肠并且不是全身性地(例如，肠内分泌肽分泌增强剂的实质部分不是全身性吸收的)。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于90％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于80％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于70％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于60％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物递全身性送少于50％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于40％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于30％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于25％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于20％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于15％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于10％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，本文所述的非全身性组合物全身性递送少于5％w/w的肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，采用任何适合的方式确定全身性吸收，包括总循环量、给予后的清除量，等。
在某些实施方案中，本文所述的组合物和/或制剂每天至少给予一次。在某些实施方案中，含有肠内分泌肽分泌增强剂的制剂每天至少给予两次，而在其他实施方案中，含有肠内分泌肽分泌增强剂的制剂每天至少给予三次。在某些实施方案中，含有肠内分泌肽分泌增强剂的制剂每天最多给予五次。应理解的是，在某些实施方案中，考虑各种因素(例如患者的年龄、性别和饮食)，确定含有本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂的组合物的剂量方案。
在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约1mM至约1M。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约1mM至约750mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约1mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约5mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约10mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约25mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约50mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约100mM至约500mM。在某些实施方案中，在本文所述的制剂中给予的肠内分泌肽分泌增强剂的浓度为约200mM至约500mM。
在某些实施方案中，本文所述的任何组合物包含治疗有效量(例如，用于治疗肥胖和/或糖尿病)的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.01mg至约10g的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mg至约500mg的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mg至约100mg的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mg至约50mg的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mg至约10mg的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.5mg至约10mg的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mmol至约1mol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.01mmol至约500mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mmol至约100mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.5mmol至约30mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.5mmol至约20mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约1mmol至约10mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.01mmol至约5mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.1mmol至约1mmol的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)或本文所述的方法包括给予所述量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在不同的实施方案中，某些肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)具有不同的效力，因此任选调节剂量。例如，在TGR5-转染的CHO细胞中研究天然胆汁酸的TGR5激动剂效力显示以下等级的效力：石胆酸(LCA)>脱氧胆酸(DCA)>鼠胆酸(Muro-CA)>兔脱氧胆酸(lago-DCA)>鹅脱氧胆酸(CDCA)>胆酸(CA)>猪脱氧胆酸(HDCA)>熊脱氧胆酸(UDCA)；并且对TGR5-转染的CHO细胞的检定证明UDCA的EC50(单位μM)为36.4，TauroCA(TCA)的EC50(单位μM)为4.95，而LCA的EC50(单位μM)为0.58。
在某些实施方案中，通过靶向作用于末梢胃肠道(例如，末梢回肠、结肠和/或直肠)，本文所述的组合物和方法在减少剂量的肠内分泌肽分泌增强剂(例如，与未靶向作用于末梢胃肠道的口服剂量相比)下，提供效力(例如，于降低食物摄入、治疗肥胖、治疗糖尿病中)。
直肠给予制剂
将用于将肠内分泌肽分泌增强剂非全身性递送至直肠和/或结肠的本文所述的药物组合物配制成用于作为直肠灌肠剂、直肠泡沫、直肠凝胶和直肠栓剂直肠给予。这种制剂的各种成分如本文所述。应理解的是，本文使用的药物组合物和组合物为本文所述的制剂或包含本文所述的制剂。
直肠灌肠剂
在某些实施方案中，将本文所述的组合物配制成为用于非全身性递送肠内分泌肽分泌增强剂的直肠灌肠剂制剂。在某些实施方案中，将这种直肠灌肠剂配制成为溶液、含水混悬液或乳液。在一些实施方案中，溶液灌肠剂含有载体赋形剂、肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂(例如，肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收抑制剂)以及以下物质中的一种或多种：增溶剂、防腐剂、螯合剂、用于pH调节的缓冲剂和增稠剂。在某些实施方案中，将直肠灌肠剂配制成为乳液或含水混悬液，其含有载体赋形剂、至少一种肠内分泌肽分泌增强剂、至少一种用于抑制肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收的试剂以及以下物质中的一种或多种：防腐剂、螯合剂、用于pH调节的缓冲剂、增溶剂、增稠剂和乳化剂/表面活性剂。
在某些实施方案中，配制直肠灌肠剂使得肠内分泌肽分泌增强剂溶解或分散于合适的可流动的载体赋形剂，所述载体赋形剂包括但不限于水、醇或含水-醇混合物。在某些实施方案中，载体赋形剂被天然或合成的增稠剂增稠。在其他实施方案中，直肠灌肠剂制剂还含有润滑剂。
在一些实施方案中，这种灌肠剂制剂的单位剂量由预填充的包或注射器给予。
在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为适于获得所需结果的体积，例如，约10mL至约1000mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约900mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约800mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约700mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约600mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约500mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约400mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约300mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约200mL。在某些实施方案中，使用这种直肠灌肠剂制剂给予的灌肠剂的体积为约10mL至约100mL。
直肠泡沫
在某些情况下，泄漏是与灌肠剂相关的问题。因此，通常期望或需要患者在给予灌肠剂的过程中躺倒。在一些实施方案中，使用泡沫直肠给予克服了在给予后由直肠泄漏的问题。
在某些实施方案中，将药物组合物配制成为直肠泡沫。在一些实施方案中，直肠泡沫用于直肠给予以及将将肠内分泌肽分泌增强剂局部或非全身性递送至直肠和/或结肠。这种直肠泡沫制剂含有溶解或悬浮于液体载体赋形剂中的肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂(例如，肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收抑制剂)、具有发泡性能的表面活性剂/乳化剂和推进剂(例如，推进剂气体)。在某些实施方案中，直肠泡沫制剂还含有以下物质中的一种或多种：悬浮/增溶剂、增稠剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力调节剂和铺展剂。在某些实施方案中，表面活性剂/乳化剂包括，举例说明非限制性实例，非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂及其组合。
在某些实施方案中，在直肠给予之前将直肠泡沫制剂填充在加压容器中。在某些实施方案中，加压容器为罐。在某些实施方案中，本文使用的推进剂包括，举例说明非限制性实例，烃(例如异丁烷、正丁烷或丙烷)、氟碳化合物(例如，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷)、氯氟烃、二甲基醚、氢氟烃、压缩气体、氟利昂(例如氟利昂12、氟利昂114)、氢氯氟烃、氢氟烃或其混合物。
在一些实施方案中，通过与组合物中的其他成分形成混合物(例如均质混合物)的混溶性来确定所用的推进剂的最大量。在某些实施方案中，通过所需的泡沫特性及其基本上或完全抽空容器的能力确定用于组合物中使用的推进剂的最低水平。
在一些实施方案中，用于这种直肠泡沫制剂的推进剂的浓度为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％至约60％(w/w)。
在某些实施方案中，在直肠给予时形成直肠泡沫，其中罐的分配阀能快速膨胀推进剂，触发表面活性剂的发泡作用并且导致在直肠和结肠内形成泡沫。在其他实施方案中，在直肠给予之前，在分配容器内形成用于直肠给予本文所述的组合物的直肠泡沫。
通过改变所用的推进剂的类型和量，控制泡沫推进性能，来控制泡沫在结肠和直肠内可到达的距离。使用这种直肠泡沫制剂给予的泡沫的体积为约10mL至约1000mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约900mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约800mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约700mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约600mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约500mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约400mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约300mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约200mL。在某些实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约10mL至约100mL。在具体的实施方案中，本文所述或在本文所述的方法(例如，泡沫、灌肠剂或凝胶)中使用的本文所述的组合物(例如，泡沫)的体积为约20mL至约60mL、约20mL、约40mL或约60mL。
直肠凝胶
在一些实施方案中，将本文所述的药物组合物配制成为直肠凝胶。在某些实施方案中，直肠凝胶适用于向直肠和/或结肠区域性或局部非全身性给予一种或多种肠内分泌肽分泌增强剂。在一些实施方案中，直肠凝胶制剂含有至少一种溶解或悬浮于溶剂/液体载体赋形剂中的肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂(例如，肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收抑制剂)和至少一种增稠剂。在某些实施方案中，这种直肠凝胶制剂还含有以下物质中的一种或多种：缓冲剂、防腐剂和抗氧化剂。
在某些实施方案中，直肠凝胶具有凝胶样稠度，但是足够可流动，以至于能够通过导管、针、注射器或局部或区域性给予的其他可比的装置局部或区域性给予。
在一些实施方案中，用于直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为适于获得所需的稠度或粘度的量或浓度，例如，为约0.05％至约10％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约8％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约7％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约6％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约5％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约4％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约3％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约2％重量。在某些实施方案中，用于这种直肠凝胶制剂的增稠剂的浓度为约0.05％至约1％重量。在某些实施方案中，直肠凝胶制剂包括浓度为约0.05％至约2％的甲基纤维素，而在其他实施方案中，直肠凝胶制剂包括浓度为约1％的甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂(例如，直肠凝胶制剂)25℃的粘度为约500至约50,000厘泊(cP)。在某些实施方案中，本文所述的制剂25℃的粘度为约500至约40,000厘泊(cP)。在某些实施方案中，本文所述的制剂25℃的粘度为约500至约30,000厘泊(cP)。在某些实施方案中，本文所述的制剂25℃的粘度为约500至约20,000厘泊(cP)。在某些实施方案中，本文所述的制剂25℃的粘度为约500至约10,000厘泊(cP)。在一些实施方案中，制剂25℃的最终的粘度小于约40,000厘泊(cP)、20,000cP、15,000cP或10,000cP。在一些实施方案中、制剂25℃的粘度为约5,000cP、6,000cP、7,000cP、8,000cP、9,000cP、10,000cP、12,000cP、15,000cP、18,000cP、20,000cP、25,000cP、30,000cP、35,000cP或40,000cP。在一些实施方案中，制剂25℃的粘度为约1,000-20,000cP，5,000-15,000cP，6,000-12,000cP，7,000-10,000，500-3500cP，500-300cP，1,000-2,000cP，或约1,500cP。在具体的实施方案中，制剂25℃的粘度为1,000cP至约2,500cP，或约1,500cP。在某些实施方案中，用于本文所述的组合物的增稠剂的量足以获得本文所述的粘度。图4举例说明本文所述的制剂的粘度对受试者的食物摄入的影响。
在一些实施方案中，这种直肠凝胶制剂的单位剂量由预填充的包或注射器给予。
直肠栓剂
在一些实施方案中，还将本文所述的药物组合物配制成为栓剂。在某些实施方案中，将栓剂配制成用于向直肠和/或结肠区域性或局部非全身性给予一种或多种肠内分泌肽分泌增强剂。
在一些实施方案中，直肠栓剂制剂含有肠内分泌肽分泌增强剂、吸收抑制剂(例如，肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收抑制剂)和至少一种药学上可接受的栓剂基料。在一些实施方案中，如下制备栓剂制剂：将肠内分泌肽分泌增强剂与药学上可接受的栓剂基料组合，熔融，倒入一个或多个模具中，并冷却。
在某些实施方案中，药学上可接受的栓剂基料包括，举例说明非限制性实例，可可脂、蜂蜡、酯化的脂肪酸、甘油明胶、植物饱和脂肪酸的半合成的甘油酯、聚乙二醇、Witepsol和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
在某些实施方案中，用于向直肠和/或结肠递送一种或多种肠内分泌肽分泌增强剂的栓剂制剂还含有以下物质中的一种或多种：缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂和增稠剂。
在一些实施方案中，栓剂含有0.5-10mg的肠内分泌肽分泌增强剂。在具体的实施方案中，栓剂含有1-5mg的肠内分泌肽分泌增强剂。
用于直肠递送/给予制剂的组分
在某些实施方案中，在本文所述的组合物和/或制剂中的液体载体赋形剂包括，举例说明非限制性实例，净化水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙烯-3-醇(烯丙基醇)、丙二醇、甘油、2-甲基-2-丙醇、甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙基甲酰胺、二乙基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、二乙基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、四甲基脲、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、碳酸丙烯酯、碳酸1,2-亚丁基酯、碳酸2,3-亚丁基酯、二甲基亚砜、二乙基亚砜、六甲基磷酰胺、丙酮醛二甲基缩醛、二甲基异山梨醇及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的稳定剂包括但不限于聚氧乙烯饱和脂肪酸的偏甘油酯。
在某些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的表面活性剂/乳化剂包括，举例说明非限制性实例，十六十八醇(cetostearylicalcohol)与被聚氧乙烯脂肪酸酯化的脱水山梨糖醇的混合物、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酯、脂肪酸、硫酸化脂肪酸、磷酸化的脂肪酸、磺基琥珀酸酯、两性表面活性剂、非离子泊洛沙姆、非离子美罗沙波(meroxapol)、石油衍生物、脂族胺、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂醇聚醚-4(laureth-4)、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、椰油两性丙酸酯(cocoamphopropionate)、泊洛沙姆188、美罗沙波258、三乙醇胺、二甲聚硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、其药学上可接受的盐及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的非离子表面活性剂包括，举例说明非限制性实例，磷脂、烷基聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、二辛基磺基琥珀酸钠、BrijTM-30(月桂醇聚醚-4)、BrijTM-58(鲸蜡醇聚醚-20)和BrijTM-78(硬脂醇聚醚-20)、BrijTM-721(硬脂醇聚醚-21)、Crillet-1(聚山梨醇酯20)、Crillet-2(聚山梨醇酯40)、Crillet-3(聚山梨醇酯60)、Crillet45(聚山梨醇酯80)、Myrj-52(PEG-40硬脂酸酯)、Myrj-53(PEG-50硬脂酸酯)、PluronicTMF77(泊洛沙姆217)、PluronicTM F87(泊洛沙姆237)、PluronicTM F98(泊洛沙姆288)、PluronicTM L62(泊洛沙姆182)、PluronicTM L64(泊洛沙姆184)、PluronicTM F68(泊洛沙姆188)、PluronicTM L81(泊洛沙姆231)、PluronicTM L92(泊洛沙姆282)、PluronicTM L101(泊洛沙姆331)、PluronicTM P103(泊洛沙姆333)、PluracareTM F108NF(泊洛沙姆338)和PluracareTM F127NF(泊洛沙姆407)及其组合。PluronicTM聚合物商业购自BASF，美国和德国。
在某些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的阴离子表面活性剂包括，举例说明非限制性实例，月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基硫酸铵、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的阳离子表面活性剂包括，举例说明非限制性实例，苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、其他烷基三甲基铵盐、西吡氯铵、聚乙氧基化的牛油及其组合。
在某些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的增稠剂包括，举例说明非限制性实例，天然多糖、半合成的聚合物、合成的聚合物及其组合。天然多糖包括，举例说明非限制性实例，阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳胶、金合欢胶、黄蓍胶、果胶、葡聚糖、胞外多糖和黄原胶。半合成的聚合物包括，举例说明非限制性实例，纤维素酯、改性淀粉、改性纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。合成的聚合物包括，举例说明非限制性实例，聚氧化烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、羧基聚亚甲基(卡波姆)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇和泊洛沙姆。其他增稠剂包括，举例说明非限制性实例，聚氧乙烯二醇异硬脂酸酯、十六烷醇、聚乙二醇300异硬脂酸酯、丙二醇、骨胶原、明胶和脂肪酸(例如，月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸、油酸等)。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的螯合剂包括，举例说明非限制性实例，乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、磷酸盐及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的直肠制剂的一种或多种螯合剂的浓度为适合的浓度，例如，约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％或0.5％(w/v)。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的防腐剂包括，举例说明非限制性实例，对羟基苯甲酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、苯甲酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、氯丁醇、乙二胺、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、一硫代甘油、苯酚、苯基乙基醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、山梨酸、二氧化硫、马来酸、没食子酸丙酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯己定乙酸盐、氯己定葡糖酸盐、山梨酸、山梨糖醇钾、氯丁醇、苯氧基乙醇、西吡氯铵、硝酸苯汞、硫柳汞(thimerosol)及其组合。
在某些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的抗氧化剂包括，举例说明非限制性实例，抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、氧、醌、叔丁基氢醌、异抗坏血酸、橄榄(齐墩果)油、喷替酸五钠、喷替酸、生育酚、生育酚乙酸酯及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的直肠制剂的一种或多种抗氧化剂的浓度为足以获得所需的结果，例如，约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％或0.5％(w/v)。
用于本文所述的组合物和/或制剂的润滑剂包括，举例说明非限制性实例，天然或合成的脂肪或油(例如，三脂肪酸甘油酸酯等)。在一些实施方案中，润滑剂包括，举例说明非限制性实例，甘油(glycerin)(也称为甘油(glycerine)、丙三醇(glycerol)、1,2,3-丙三醇和三羟基丙烷)、聚乙二醇(PEGs)、聚丙二醇、聚异丁烯、聚环氧乙烷、二十二酸、二十二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、聚二甲基硅氧烷及其组合。
在某些实施方案中，粘液粘合剂和/或生物粘合剂聚合物用于本文所述的组合物和/或制剂作为用于抑制肠内分泌肽分泌增强剂跨直肠或结肠粘膜的吸收的试剂。生物粘合剂或粘液粘合剂聚合物包括，举例说明非限制性实例，羟丙基纤维素、聚环氧乙烷均聚物、聚乙烯基醚-马来酸共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波普、聚氨酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯、聚丙烯、外源凝集素、黄原胶、藻酸盐、藻酸钠、聚丙烯酸、脱乙酰壳多糖、透明质酸及其酯衍生物、乙酸乙烯酯均聚物、聚卡波非钙、明胶、天然胶、卡拉牙胶、黄蓍胶、海草素、脱乙酰壳多糖、淀粉、果胶及其组合。
在一些实施方案中，用于本文所述的组合物和/或制剂的缓冲剂/pH调节剂包括，举例说明非限制性实例，磷酸、一碱价磷酸钠或磷酸钾、三乙醇胺(TRIS)、BICINE、HEPES、Trizma、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、碳酸盐、碳酸氢盐、偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠、乙酸、乙酸盐、柠檬酸、无水柠檬酸钠、二水合柠檬酸钠及其组合。在某些实施方案中，加入酸或碱以调节pH。合适的酸或碱包括，举例说明非限制性实例，HCl、NaOH和KOH。
在某些实施方案中，用于本文所述的直肠制剂的一种或多种缓冲剂的浓度足以获得或保持生理上所需的pH，例如，约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％或1.0％(w/w)。
用于本文所述的组合物和/或制剂的张力调节剂包括，举例说明非限制性实例，氯化钠、氯化钾、磷酸钠、甘露糖醇、山梨糖醇或葡萄糖。
装置
在本文所述的方法和药物组合物的某些方面，装置用于直肠给予本文所述的组合物和/或制剂(例如，本文所述的直肠凝胶、直肠泡沫、灌肠剂和栓剂)。在某些实施方案中，使用包或注射器给予直肠凝胶或直肠灌肠剂，而使用加压容器给予直肠泡沫。
在某些实施方案中，灌注系统用于直肠给予本文所述的药物组合物和/或制剂。在一些实施方案中，该系统包含被半渗透的膜围绕的管，直肠插入，并且将含有本文所述的组合物的溶液泵入膜中。在某些实施方案中，膜膨胀至与直肠和/或结肠壁接触，其中肠内分泌肽分泌增强剂从膜的内部灌注至外部。在某些实施方案中，溶液作为连续的灌注系统再循环。
用于结肠递送的口服给予
在某些方面，将含有一种或多种肠内分泌肽分泌增强剂的组合物或制剂口服给予，用于向结肠和/或直肠局部递送肠内分泌肽分泌增强剂。这种组合物的单位剂型包括配制成用于肠递送至结肠的丸剂、片剂或胶囊剂。在某些实施方案中，这种丸剂、片剂或胶囊剂含有包埋或嵌入微球体中的本文所述的组合物。在一些实施方案中，微球体包括，举例说明非限制性实例，脱乙酰壳多糖微核(micro core)HPMC胶囊剂和乙酸丁酸纤维素(CAB)微球体。在某些实施方案中，使用药物制剂领域已知的常规方法制备口服剂型。例如，在某些实施方案中，使用标准片剂加工程序和设备制造片剂。用于形成片剂的一种示例性方法是直接压缩含有活性剂的粉末状、晶体或粒状组合物，单独使用或与一种或多种载体、添加剂，等组合使用。在供选的实施方案中，使用湿成粒或干成粒方法制备片剂。在一些实施方案中，将片剂模塑而不是压缩，由潮湿的或易处理的物质开始。
在某些实施方案中，制备用于口服给予的片剂含有各种赋形剂，包括，举例说明非限制性实例，粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填料、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂等。在一些实施方案中，粘合剂用于赋予片剂粘结品质，以确保在压缩之后片剂保持完整。合适的粘合剂物质包括，举例说明非限制性实例，淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡、天然和合成的胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维质聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)、硅酸镁铝及其组合。在某些实施方案中，稀释剂用于提高片剂的体积，使得提供实用尺寸的片剂。合适的稀释剂包括，举例说明非限制性实例，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干燥淀粉、粉末状糖及其组合。在某些实施方案中，润滑剂用于促进片剂制造；适合的润滑剂的实例包括，举例说明非限制性实例，植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属油、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸及其组合。在一些实施方案中，崩解剂用于促进片剂的崩解，包括，举例说明非限制性实例，淀粉、粘土、纤维素、海草素、胶、交联的聚合物及其组合。填料包括，举例说明非限制性实例，各种物质，例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉末状纤维素和微晶纤维素、以及可溶性物质例如甘露糖醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨糖醇。在某些实施方案中，稳定剂用于抑制或延迟药物分解反应，包括，举例说明，氧化反应。在某些实施方案中，表面活性剂为阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂与适于将肠内分泌肽分泌增强剂递送至末梢胃肠道(例如，末梢回肠、结肠和/或直肠)的载体组合口服给予。
在某些实施方案中，本文所述的组合物包含肠内分泌肽分泌增强剂与基质(例如，包含高甲基纤维素(hypermellose)的基质)组合，使得在回肠和/或结肠的末梢部分中受控释放活性剂。在一些实施方案中，组合物包含对pH敏感的聚合物(例如，MMXTM基质，得自CosmoPharmaceuticals)并能在回肠的末梢部分中受控释放活性剂。适于受控释放的这种pH敏感聚合物的实例包括但不限于包含酸基(例如，-COOH、-SO3H)并且在肠的碱性pH(例如，pH为约7至约8)下溶胀的聚丙烯酸类聚合物(例如，甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物，例如，卡波普聚合物)。在一些实施方案中，适于在末梢回肠中受控释放的组合物包含微粒活性剂(例如，微粒化活性剂)。在一些实施方案中，非酶降解聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)核适于向末梢回肠递送肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)。在一些实施方案中，包含肠内分泌肽分泌增强剂(例如，胆汁酸)的剂型包有肠聚合物(例如，S-100、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸的阴离子聚合物、甲基丙烯酸酯等)，用于位点特异性递送至末梢回肠和/或结肠。在一些实施方案中，细菌活化系统适用于靶向递送至回肠的末梢部分。微生物区系活化系统的实例包括包含果胶、半乳甘露聚糖和/或偶氮水凝胶和/或活性剂的配糖缀合物(例如，D-半乳糖苷、β-D-木吡喃糖苷的缀合物等)的剂型。胃肠微生物区系酶的实例包括细菌糖苷酶，例如，D-半乳糖苷酶、β-D-葡糖苷酶、α-L-阿拉伯呋喃糖酶、β-D-木吡喃糖苷酶等。
本文所述的药物组合物任选包含本文所述的另外的治疗化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在一些方面，使用标准包衣程序，例如在Remington's PharmaceuticalSciences(Remington药物科学)，第20版(2000)中所述的，在式I的化合物的制剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方案中，本文所述的化合物为颗粒形式，并且化合物颗粒的一些或全部被包衣。在某些实施方案中，本文所述的化合物的颗粒的一些或全部被微囊化。在一些实施方案中，本文所述的化合物的颗粒未被微囊化并且未被包衣。
在某些实施方案中，用于本文所述的任何方法的口服制剂为，例如，肠内分泌肽分泌增强剂与不稳定的胆汁酸多价螯合剂的组合。不稳定的胆汁酸多价螯合剂为对于胆汁酸具有不稳定的亲合力的胆汁酸多价螯合剂。在某些实施方案中，本文所述的胆汁酸多价螯合剂为隔绝(例如，吸收或荷载)胆汁酸和/或其盐的试剂。
在具体的实施方案中，不稳定的胆汁酸多价螯合剂为隔绝(例如，吸收或荷载)胆汁酸和/或其盐的试剂，并且在末梢胃肠道(例如，结肠、升结肠、乙状结肠、末梢结肠、直肠或其任何组合)中释放至少一部分已吸收或荷载的胆汁酸和/或其盐。在某些实施方案中，不稳定的胆汁酸多价螯合剂为酶依赖性胆汁酸多价螯合剂。在具体的实施方案中，酶为细菌酶。在一些实施方案中，酶为相对于在小肠中发现的浓度，在人类结肠或直肠中发现的高浓度的细菌酶。微生物区系活化系统的实例包括包含果胶、半乳甘露聚糖和/或偶氮水凝胶和/或活性剂的配糖缀合物(例如，D-半乳糖苷、β-D-木吡喃糖苷的缀合物等)的剂型。胃肠微生物区系酶的实例包括细菌糖苷酶，例如，D-半乳糖苷酶、β-D-葡糖苷酶、α-L-阿拉伯呋喃糖酶、β-D-木吡喃糖苷酶等。在一些实施方案中，不稳定的胆汁酸多价螯合剂为时间依赖性胆汁酸多价螯合剂(即，胆汁酸隔绝胆汁酸和/或其盐，并且在一定的时间之后，释放至少一部分胆汁酸和/或其盐)。在一些实施方案中，时间依赖性胆汁酸多价螯合剂为在含水环境中经时降解的试剂。在某些实施方案中，本文所述的不稳定的胆汁酸多价螯合剂为对胆汁酸和/或其盐具有低亲合力的胆汁酸多价螯合剂，从而使得胆汁酸多价螯合剂在胆汁酸和/或其盐以高浓度存在的环境继续隔绝胆汁酸和/或其盐，并且在其中胆汁酸和/或其盐以较低相对浓度存在的环境释放胆汁酸和/或其盐。在一些实施方案中，不稳定的胆汁酸多价螯合剂对于主要胆汁酸具有高亲合力并且对于次要胆汁酸具有低亲合力，使得胆汁酸多价螯合剂隔绝主要胆汁酸或其盐，并且随后当主要胆汁酸或其盐转化(例如，代谢)为次要胆汁酸或其盐时，释放次要胆汁酸或其盐。在一些实施方案中，不稳定的胆汁酸多价螯合剂为pH依赖性胆汁酸多价螯合剂。在一些实施方案中，pH依赖性胆汁酸多价螯合剂在pH为6或以下时对胆汁酸具有高亲合力，而在pH超过6时对胆汁酸具有低亲合力。在某些实施方案中，pH依赖性胆汁酸多价螯合剂在pH超过6时降解。
在一些实施方案中，本文所述的不稳定的胆汁酸多价螯合剂包括任何化合物，例如，可通过任何适合的机理隔绝胆汁酸和/或其盐的宏观结构的化合物。例如，在某些实施方案中，通过离子相互作用、极性相互作用、静电相互作用、疏水性相互作用、亲油性相互作用、亲水性相互作用、空间相互作用，等，胆汁酸多价螯合剂隔绝胆汁酸和/或其盐。在某些实施方案中，通过在宏观结构的化合物的袋中捕集胆汁酸和/或其盐，及任选，其他相互作用，例如如上所述的那些，宏观结构的化合物隔绝胆汁酸和/或多价螯合剂。在一些实施方案中，胆汁酸多价螯合剂(例如，不稳定的胆汁酸多价螯合剂)包括，举例说明非限制性实例，木质素、改性木质素、聚合物、聚阳离子聚合物和共聚物、包含任何以下物质中的聚合物和/或共聚物：一种或多种N-烯基-N-烷基胺残基；一种或多种N,N,N-三烷基-N-(N’-烯基氨基)烷基-铵残基；一种或多种N,N,N-三烷基-N-烯基-铵残基；一种或多种烯基-胺残基；或其组合，或其任何组合。
药物与载体的共价键合
在一些实施方案中，用于结肠靶向递送的策略包括，举例说明非限制性实例，肠内分泌肽分泌增强剂与载体共价键合，将剂型包有pH-敏感聚合物用于当到达结肠的pH环境时递送，使用氧化还原敏感聚合物，使用定时释放制剂，利用专门通过结肠细菌降解的包衣，使用生物粘合剂系统以及通过使用渗透控制的药物递送系统。
在某些实施方案中，含有本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂的组合物的这种口服给予包括共价连接肠内分泌肽分泌增强剂和载体，其中当口服给予时，连接的部分在胃和小肠中保持完整。当进入结肠时，通过pH的改变、酶和/或通过肠微生物区系的降解，破坏共价键合。在某些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂与载体之间的共价键合包括，举例说明非限制性实例，偶氮键合、配糖缀合物、葡糖苷酸缀合物、环糊精缀合物、葡聚糖缀合物和氨基酸缀合物(高亲水性和长链长的载体氨基酸)。
包有聚合物：pH-敏感聚合物
在一些实施方案中，本文所述的口服剂型包有肠衣，以促进向结肠和/或直肠递送肠内分泌肽分泌增强剂。在某些实施方案中，肠衣为在胃的低pH环境中保持完整，但是当达到具体包衣的最佳溶解pH时容易溶解的物质，该最佳溶解pH值取决于肠衣的化学组成。包衣的厚度取决于包衣物质的溶解度特性。在某些实施方案中，用于本文所述的这种制剂的包衣厚度为约25μm至约200μm。
在某些实施方案中，将本文所述的组合物或制剂包布，使得将组合物或制剂的肠内分泌肽分泌增强剂递送至结肠和/或直肠，而不会在肠的上部吸收。在具体的实施方案中，通过将剂型包布仅在结肠的pH环境中降解的聚合物，实现特异性递送至结肠和/或直肠。在供选的实施方案中，组合物包有肠衣和外层基质，肠衣在肠的pH中溶解，而外层基质在肠中缓慢腐蚀。在某些这种实施方案中，基质缓慢腐蚀，直至仅剩下包含肠内分泌肽分泌增强剂(以及，在一些实施方案中，试剂的吸收抑制剂)的核组合物，并且将该核递送至结肠和/或直肠。
在某些实施方案中，pH-依赖性系统利用沿着人的胃肠道(GIT)渐进提高的pH，自胃(pH为1-2，在消化过程中，pH提高至4)，在消化部位的小肠(pH为6-7)，而在末梢回肠中pH达到7-8。在某些实施方案中，用于口服给予本文所述的组合物的剂型包有pH-敏感聚合物，以提供延迟释放和保护肠内分泌肽分泌增强剂免受胃流体影响。在某些实施方案中，这种聚合物能够承受胃和小肠的邻近部分的较低pH值，但是在末端回肠和/或回盲肠连接处的中性或稍碱性pH下分解。因此，在某些实施方案中，本文提供了包含包衣的口服剂型，所述包衣包含pH-敏感聚合物。在一些实施方案中，用于结肠和/或直肠靶向的聚合物包括，举例说明非限制性实例，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、Eudragit(丙烯酸树脂)L100、Eudragit S100、Eudragit L-30D、Eudragit FS-30D、Eudragit L100-55、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其组合。
在某些实施方案中，适于递送至结肠和/或直肠的口服剂型包含包衣，该包衣具有可生物降解的和/或可细菌降解的一种或多种聚合物，该聚合物通过结肠中的微生物区系(细菌)降解。在这种可生物降解的系统中，适合的聚合物包括，举例说明非限制性实例，偶氮聚合物、含有偶氮基团的线型链段聚氨酯、聚半乳甘露聚糖、果胶、戊二醛交联的葡聚糖、多糖、直链淀粉、瓜耳胶、果胶、脱乙酰壳多糖、旋覆花粉、环糊精、软骨素硫酸盐、葡聚糖、豆角胶、软骨素硫酸盐、脱乙酰壳多糖、聚(-己内酯)、聚乳酸和聚(乳酸-co-羟基乙酸)。
在含有一种或多种本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂的组合物的这种口服给予的某些实施方案中，通过将剂型包有通过结肠中的微生物区系(细菌)降解的氧化还原敏感聚合物，将组合物递送至结肠，而不会在肠的上部吸收。在这种可生物降解的系统中，这种聚合物包括，举例说明非限制性实例，在骨架中含有偶氮和/或二硫化物键的氧化还原-敏感聚合物。
在一些实施方案中，将配制成用于递送至结肠和/或直肠的组合物配制成用于定时释放。在一些实施方案中，定时释放制剂对抗胃的酸性环境，从而延迟释放肠内分泌肽分泌增强剂，直至剂型进入结肠和/或直肠。
在某些实施方案中，本文所述的定时释放的制剂包含含有水凝胶塞的胶囊(包含肠内分泌肽分泌增强剂和任选的吸收抑制剂)。在某些实施方案中，胶囊剂和水凝胶塞被水溶性盖(cap)覆盖，并且整个单位包有肠聚合物。当胶囊进入小肠时，肠衣溶解，并且水凝胶塞溶胀，一段时间之后从胶囊中移动，从胶囊中释放组合物。水凝胶的量用于调节释放内含物的时间周期。
在一些实施方案中，本文提供了包含多层包衣的口服剂型，其中包衣包含不同的聚合物层，这些聚合物具有不同的pH-灵敏性。当包布的剂型沿着GIT移动时，根据遇到的pH，不同的层溶解。用于这种制剂的聚合物包括，举例说明非限制性实例，具有适当pH溶解特性的聚甲基丙烯酸酯、和(内层)和(外层)。在其他实施方案中，所述剂型为具有羟丙基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)外壳的包肠衣的片剂。
在一些实施方案中，本文提供了包含包有以下物质的口服剂型：丁酸邻苯二甲酸纤维素、氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸二羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、由丙烯酸、甲基丙烯酸及其组合形成的聚合物和共聚物。
联合治疗
在某些实施方案中，本文提供了联合疗法。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括给予包含另外的治疗剂的第二剂型。在某些实施方案中，联合疗法包括给予本文所述的组合物作为方案的一部分。因此，另外的治疗剂和/或另外的药物剂型可直接或间接以及与本文所述的组合物和制剂相伴或序贯施用于患者。
在某些实施方案中，本文所述的组合物与至少一种食欲抑制剂(例如，5HT转运抑制剂、NE转运抑制剂、CB-1拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY2激动剂、mGluR5拮抗剂、来普汀、来普汀激动剂/调节剂、来普汀衍生物、类阿片拮抗剂、阿立新拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF激动剂/调节剂、CNTF衍生物、5HT2c激动剂、Mc5r激动剂、单胺再摄取抑制剂、血清素再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、阿索开(axokine)、芬氟拉明、纳美芬、芬特明、利莫那班、西布曲明、托吡酯、植物药物(phytopharm)化合物57及其组合)联用。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种代谢速率增强剂(例如，ACC2抑制剂、β3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1、2或3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素拮抗剂、11βHSD-1抑制剂、Mc3r激动剂、SCD-1、油酰基-雌酮、3-[(3,5,7-三甲基-1-金刚烷基)甲基]-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因、3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1,2,4-三唑、3-金刚烷基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-十氢-1,2,4-三唑并[4,3-a][11]轮烯、3-(1-金刚烷基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑及其组合)联用。在一些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂与磷酸二酯酶抑制剂联用或一起给予。在某些实施方案中，肠内分泌肽分泌增强剂与咖啡因联用或一起给予。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种营养物吸收抑制剂(例如，脂酶抑制剂；脂肪酸转运体抑制剂；二羧酸酯转运体抑制剂；葡萄糖转运体抑制剂；磷酸酯转运体抑制剂；奥利司他及其组合)联用。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种食欲抑制剂和至少一种代谢速率增强剂联用。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种食欲抑制剂和至少一种营养物吸收抑制剂联用。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种营养物吸收抑制剂和至少一种代谢速率增强剂联用。在某些实施方案中，本文所述的组合物或制剂与至少一种食欲抑制剂、至少一种代谢速率增强剂和至少一种营养物吸收抑制剂联用。
在一些实施方案中，本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂疗法与胆汁分流器处理联用。在某些实施方案中，胆汁分流器为在普通胆管内通过内视镜放置的伸长的薄壁导管。在某些实施方案中，导管沿胃肠道向下进行一定的长度，使得向末梢胃肠道递送胆汁酸和/或盐。图16举例说明可用于向末梢胃肠道(例如，末梢回肠、结肠和/或直肠)递送内生性胆汁酸和/或盐的胆汁分流器的放置。
在一些实施方案中，本文所述的联用包含DPP-4(本文中与DPP-IV互换使用)抑制剂。在某些实施方案中，本文所述的方法包括给予DPP-4抑制剂。在一些情况下，抑制DPP-IV降低肠内分泌肽产物(例如，GLP-1)的降解，从而延长GLP-1在降低血糖水平中的效果。
适于与本文所述的方法一起使用的DPP-IV抑制剂包括但不限于(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈(维格列汀)、(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(西格列汀)、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-腈(沙格列汀)和2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苄腈(阿洛利停)。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平提高约1.1倍至约30倍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平提高约1.1倍至约20倍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平提高约1.5倍至约10倍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平提高约2倍至约8倍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平提高约2倍至约6倍。在一些情况下，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂抑制剂之后GLP-1水平提高约2倍至约3倍，这与抗糖尿病效果相关。在一些情况下，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予本文所述的肠内分泌肽分泌增强剂之后GLP-1水平提高约3倍至约8倍，这与降低食物摄入和/或诱导饱腹感和/或重量减轻相关。
在本文所述的任何方法的某些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂将血液和/或血浆糖水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％至少60％、至少70％或至少80％。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂将血液和/或血浆糖水平降低至少20％。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂将血液和/或血浆糖水平降低至少30％。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂之前血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂将血液和/或血浆糖水平降低至少40％。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予二甲双胍降低血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂降低血液和/或血浆糖水平更长的时间(例如，至少24小时)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，同与DPP-IV抑制剂联用给予单剂量的二甲双胍降低血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予单剂量的肠内分泌肽分泌增强剂保持降低的血液和/或血浆糖水平至少6小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时或至少48小时。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，与正常个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂导致个体血液和/或血浆中GLP-1水平较高。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，与用二甲双胍和/或DPP-IV抑制剂进行治疗的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联用给予肠内分泌肽分泌增强剂导致个体血液和/或血浆中GLP-1水平较高。
试剂盒
在另一方面，本文提供了含有用于直肠给予本文所述的预填充的药物组合物的装置的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒含有用于直肠给予的装置和本文所述的药物组合物(例如，直肠剂型)。在某些实施方案中，试剂盒包括用于给予直肠灌肠剂的预填充的包，而在其他实施方案中，试剂盒包括用于给予直肠凝胶的预填充的包。在某些实施方案中，试剂盒包括用于给予直肠灌肠剂的预填充的注射器，而在其他实施方案中，试剂盒包括用于给予直肠凝胶的预填充的注射器。在某些实施方案中，试剂盒包括用于给予直肠泡沫的预填充的加压罐。
实施例
实施例1：直肠泡沫
a)500mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠和0.2g黄原胶溶解于100mL净化水中。搅拌下，加入4g聚山梨醇酯20和4g聚乙二醇300异硬脂酸酯，并继续搅拌15分钟。随后将混悬液注入气溶胶罐中，并通过钉牢分配器阀立即密封。随后通过向罐中泵入6.5g氟利昂12和3.5g氟利昂114将罐加压。
b)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将24.38g甘氨胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠和0.2g黄原胶溶解于100mL净化水中。搅拌下，加入4g聚山梨醇酯20和4g聚乙二醇300异硬脂酸酯，并继续搅拌15分钟。随后将混悬液注入气溶胶罐中，并通过钉牢分配器阀立即密封。随后通过向罐中泵入6.5g氟利昂12和3.5g氟利昂114将罐加压。
c)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠和0.2g黄原胶溶解于100mL净化水中。搅拌下，加入4g聚山梨醇酯20和4g聚乙二醇300异硬脂酸酯，并继续搅拌15分钟。随后将混悬液倒入气溶胶罐中，并通过钉牢分配器阀立即密封。随后通过向罐中泵入6.5g氟利昂12和3.5g氟利昂114将罐加压。
食物摄入的分析
将上述牛磺胆酸钠直肠泡沫经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠泡沫经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
将上述甘氨胆酸钠直肠泡沫经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠泡沫经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
实施例2：直肠灌肠剂
a)500mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠溶解于100mL净化水中，并继续搅拌10分钟。随后将溶液引入注射器。
b)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将24.38g甘氨胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠溶解于100mL净化水中，并继续搅拌10分钟。随后将溶液引入注射器。
c)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠溶解于100mL净化水中，并继续搅拌10分钟。随后将溶液引入注射器。
食物摄入的分析
将上述牛磺胆酸钠直肠灌肠剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠灌肠剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
将上述甘氨胆酸钠直肠灌肠剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠灌肠剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
实施例3：直肠栓剂
a)牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将2.69g牛磺胆酸钠和0.1g甲基纤维素加入到10g高级饱和脂肪酸甘油三酯(WitepsolTMS55；Dynamic Novel Aktiengesellschaft，West Germany)中，并将合并物在50℃下熔融，搅拌。当组合物为液体时，将其填充至用于大鼠的栓剂容器(50mg/容器)，随后用冰水猝灭。
b)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将2.69g甘氨胆酸钠和0.1g甲基纤维素加入到10g高级饱和脂肪酸甘油三酯(WitepsolTMS55；Dynamic Novel Aktiengesellschaft，West Germany)中，并将合并物在50℃下熔融，搅拌。当组合物为液体时，将其填充至用于大鼠的栓剂容器(50mg/容器)，随后用冰水猝灭。
c)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将0.1g甲基纤维素加入到10g高级饱和脂肪酸甘油三酯(WitepsolTMS55；Dynamic NovelAktiengesellschaft，West Germany)中，并将合并物在50℃下熔融，搅拌。当组合物为液体时，将其填充至用于大鼠的栓剂容器(50mg/容器)，随后用冰水猝灭。
食物摄入的分析
将上述牛磺胆酸钠直肠栓剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠栓剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
将上述甘氨胆酸钠直肠栓剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含甘氨胆酸钠的对照直肠栓剂经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
实施例4：直肠凝胶-牛磺胆酸钠/对照物
a)500mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的6个注射器各自填充3mL该组合物。
b)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的5个注射器各自填充3mL该组合物。
食物摄入的分析
将上述牛磺胆酸钠直肠凝胶经直肠给予至6个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含牛磺胆酸钠的对照直肠凝胶经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。随后将每只大鼠暴露于预先称重的食物，通过在30分钟、60分钟、120分钟、240分钟和360分钟之后称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
结果
与仅滴注凝胶的大鼠相比，滴注含有牛磺胆酸盐的凝胶的大鼠的累积食物摄入降低(图5)。图5举例说明经直肠给予含有胆汁盐的凝胶(虚线)或对照物赋形剂(实线)的大鼠的个体食物摄入。发现牛磺胆酸盐对食物摄入的影响在统计学上是显著的。
实施例5：直肠凝胶-牛磺胆酸钠剂量应答
a)50mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将2.688g牛磺胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL该组合物。
b)150mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将8.066g牛磺胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL该组合物。
c)500mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL该组合物。
d)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL该组合物。
食物摄入的分析
4×4拉丁方设计用于监测不同浓度的牛磺胆酸盐对前一夜禁食的Sprague Dawley大鼠的食物摄取的影响。每一种浓度测试一式三份，每次平行测定使用四只大鼠。因此，12只大鼠用于每一种直肠凝胶组合物(50mM凝胶、150mM凝胶、500mM凝胶和对照物凝胶)，并且所有大鼠各自接受4次处理。在直肠给予凝胶之后，随后将每只大鼠暴露于预先称重的食物，通过在30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时之后称重食物，确定经过24小时食物的累积消耗。
结果
观察到滴注含有牛磺胆酸盐的凝胶的大鼠的累积食物摄入与给予的牛磺胆酸盐的量剂量依赖性相关(图6)。此外，观察到食物摄取的差别保持至少24小时。
通过绘制正常化牛磺胆酸盐的食欲减退效果的剂量应答与对照物数据，得到抑制食物摄入的ED50，其为牛磺胆酸盐剂量的对数值对比对照物累积摄取的百分比(图7)。对于3mL剂量(1.6mmol/大鼠)，在1小时时抑制食物摄入的ED50为528mM，而对于24小时摄取，ED50为7.2mmol/大鼠。令人惊奇的是，在8-24小时之间对于抑制摄取的剂量依赖性不同，从而显示食欲减退应答的寿命。
实施例6：直肠凝胶-甘氨胆酸钠/对照物
a)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将24.38g甘氨胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，随后搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的6个注射器各自填充3mL该组合物。
b)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的5个注射器各自填充3mL该组合物。
食物摄入的分析
将上述甘氨胆酸钠直肠凝胶经直肠给予至6个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)，并将不含甘氨胆酸钠的对照直肠凝胶经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。随后将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过在30分钟、60分钟、120分钟、240分钟和360分钟之后称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
实施例7：直肠凝胶-甘氨胆酸钠剂量应答
a)50mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将2.44g甘氨胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，随后搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL该组合物。
b)150mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将7.32g甘氨胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，随后搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL组合物。
c)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将24.38g甘氨胆酸钠和1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，随后搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL组合物。
d)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器的不锈钢溶解容器，将1g甲基纤维素溶解于100mL净化水中，随后搅拌15分钟。随后将与强饲管连接的12个注射器各自填充3mL组合物。
食物摄入的分析
4×4拉丁方设计用于监测不同浓度的甘氨胆酸盐对前一夜禁食的Sprague Dawley大鼠的食物摄取的影响。每一种浓度测试一式三份，每次平行测定使用四只大鼠。因此，12只大鼠用于每一种直肠凝胶组合物(50mM凝胶、150mM凝胶、500mM凝胶和对照物凝胶)，其中所有大鼠各自接受4次处理。在经直肠给予凝胶之后，随后将每只大鼠暴露于预先称重的食物，通过在30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时之后称重食物，确定经过24小时食物的累积消耗。
实施例8：包肠衣的片剂
a)5mg牛磺胆酸钠
制备方法：
核的制备：将5mg牛磺胆酸钠、25mg微晶纤维素、20mg甘露糖醇和10mg交联羧甲纤维素钠在Hobart混合机中混合15分钟。混合物用20％聚乙烯基吡咯烷酮(4mg)溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#30筛。随后将颗粒与1mg硬脂酸镁共混。使用F-Press1/4”标准凹圆冲孔器，将颗粒压缩成片剂。易受侵蚀聚合物层和双重基质片剂的制备：使用研钵将415mg羟丙基甲基纤维素、75mg微晶纤维素和6mg聚乙烯基吡咯烷酮均匀混合。粉末混合物用50％v/v醇溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#40筛网。随后将颗粒与2.5mg硬脂酸镁共混。使用Carver Press和7/16”标准凹圆冲孔器，将一半的颗粒放置在冲模腔中，随后将核放置在腔中，再将另一半的颗粒放置在冲模腔中。将物质压缩至5,000lbs，以形成双重基质片剂。肠衣：使用螺旋桨混合器，将42g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和4.2g已蒸馏的乙酰基化的单甘油酯溶解于514mL丙酮和无水乙醇(1:1)的混合物中。使用喷雾系统，随后将双重基质片剂包布肠衣溶液。每个片剂施用约60mg包布材料(干质量)。
b)500mM甘氨胆酸钠
制备方法：
核的制备：将5mg甘氨胆酸钠、25mg微晶纤维素、20mg甘露糖醇和10mg交联羧甲纤维素钠在Hobart混合机中混合15分钟。混合物用20％聚乙烯基吡咯烷酮(4mg)溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#30筛。随后将颗粒与1mg硬脂酸镁共混。使用F-Press1/4”标准凹圆冲孔器，将颗粒压缩成片剂。易受侵蚀聚合物层和双重基质片剂的制备：使用研钵将415mg羟丙基甲基纤维素、75mg微晶纤维素和6mg聚乙烯基吡咯烷酮均匀混合。粉末混合物用50％v/v醇溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#40筛网。随后将颗粒与2.5mg硬脂酸镁共混。使用CarverPress和7/16”标准凹圆冲孔器，将一半的颗粒放置在冲模腔中，随后将核放置在腔中，再将另一半的颗粒放置在冲模腔中。将该物质压缩至5,000lbs，以形成双重基质片剂。肠衣：使用螺旋桨混合器，将42g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和4.2g已蒸馏的乙酰基化的单甘油酯溶解于514mL丙酮和无水乙醇(1:1)的混合物中。使用喷雾系统，随后将双重基质片剂包布肠衣溶液。每个片剂施用约60mg包布材料(干质量)。
c)无胆汁盐(对照物)
制备方法：
核的制备：将25mg微晶纤维素、20mg甘露糖醇和10mg交联羧甲纤维素钠在Hobart混合机中混合15分钟。混合物用20％聚乙烯基吡咯烷酮(4mg)溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#30筛。随后将颗粒与1mg硬脂酸镁共混。使用F-Press1/4”标准凹圆冲孔器，将颗粒压缩成片剂。易受侵蚀聚合物层和双重基质片剂的制备：使用研钵将415mg羟丙基甲基纤维素、75mg微晶纤维素和6mg聚乙烯基吡咯烷酮均匀混合。粉末混合物用50％v/v醇溶液成粒，直至得到最佳颗粒。将颗粒于50℃下干燥过夜。随后将颗粒通过#40筛网。随后将颗粒与2.5mg硬脂酸镁共混。使用Carver Press和7/16”标准凹圆冲孔器，将一半的颗粒放置在冲模腔中，随后将核放置在腔中，再将另一半的颗粒放置在冲模腔中。将物质压缩至5,000lbs，以形成双重基质片剂。肠衣：使用螺旋桨混合器，将42g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和4.2g已蒸馏的乙酰基化的单甘油酯溶解于514mL丙酮和无水乙醇(1:1)的混合物中。使用喷雾系统，随后将双重基质片剂包布肠衣溶液。每个片剂施用约60mg包布材料(干质量)。
食物摄入的分析
将上述牛磺胆酸钠片剂(或者，当需要给定受试者的尺寸和同一性时，具有适当剂量和尺寸的类似的片剂)口服给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者，并将不含牛磺胆酸钠的对照物片剂口服给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
将上述甘氨胆酸钠片剂(或者，当需要给定受试者的尺寸和同一性时，具有适当剂量和尺寸的类似的片剂)口服给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者，并将不含牛磺胆酸钠的对照物片剂口服给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。
实施例9：吸收抑制剂
a)对照物：500mM牛磺胆酸钠
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)和0.38g苯甲酸钠溶解于100mL净化水中。搅拌下，加入4g聚山梨醇酯20和4g聚乙二醇300异硬脂酸酯，并继续搅拌15分钟。随后将混悬液注入气溶胶罐中，并通过钉牢分配器阀立即密封。随后通过向罐中泵入6.5g氟利昂12和3.5g氟利昂114将罐加压。
b)500mM牛磺胆酸钠+候选吸收抑制剂
制备方法：
使用配备螺旋桨搅拌器和涡轮乳化器的不锈钢溶解容器，将26.88g牛磺胆酸钠、0.25g焦亚硫酸钾、0.3g EDTA(二钠盐)、0.38g苯甲酸钠和0.01g-20g候选吸收抑制剂溶解于100mL净化水中。搅拌下，加入4g聚山梨醇酯20和4g聚乙二醇300异硬脂酸酯，并继续搅拌15分钟。随后将混悬液注入气溶胶罐中，并通过钉牢分配器阀立即密封。随后通过向罐中泵入6.5g氟利昂12和3.5g氟利昂114将罐加压。
吸收抑制的分析
将上述泡沫经直肠给予至5个有意识的前一夜禁食的受试者(例如，Sprague Dawley大鼠)。将每个受试者暴露于预先称重的食物，通过每30分钟称重食物，确定经过6小时食物的累积消耗。在各组之间比较食物摄入。当与对照物制剂对比时，当肠内分泌肽分泌增强剂能与L-细胞较长时间相互作用(即，其不是全身性吸收)时，候选吸收抑制剂抑制肠内分泌肽分泌增强剂(在这种情况下，为牛磺胆酸钠)的吸收，从而降低食物摄入。
或者，通过测定肠内分泌肽分泌增强剂的全身性浓度，确定吸收抑制剂抑制肠内分泌肽分泌增强剂(在这种情况下，为牛磺胆酸钠)跨结肠和/或直肠粘膜吸收的能力。在给予之前以及在给予肠内分泌肽分泌增强剂一定时间后(例如，在1小时以后)，测定肠内分泌肽分泌增强剂的全身性浓度。肠内分泌肽分泌增强剂的全身性浓度降低，表明候选吸收抑制剂抑制肠内分泌肽分泌增强剂的吸收。
实施例10：抑制食物摄入的方法
在前一夜禁食之后给予(在给予胆汁盐之前8-10小时)100mgJanuvia(西格列汀)、保护GLP-1免受因蛋白水解而灭活的DDP-4抑制剂，进行研究。剂量逐步上升包括当被容忍时剂量半对数提高。计划的剂量为1、2、7和20mmol脱氧胆酸。每一种剂量在不同的天数给予，在各剂量之间间隔至少三天。
将受试者进行全部身体检查，其中实验室研究包括全血计数、葡萄糖、空腹血脂、肝功能测试、尿素和电解质、凝血酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间、血红蛋白A1C和尿分析。如果空腹血糖＞300mg/dl，如果血红蛋白A1C＞11％或者如果肝功能测试不正常(例如转氨酶水平＞正常值上限的3倍，则将该受试者排除。
在研究之前的禁食阶段期间或在研究阶段期间，口服投药法的受试者不接受这种投药法。
在4个单独的场合研究受试者，例如，以每周一次的间隔，其中在不同的场合之间间隔至少三天。在前一夜(10小时)禁食之后研究受试者。在开始程序之前10小时，每个受试者服用100mg口服Januvia(西格列汀)，DDP-4抑制剂以保护GLP-1(7-36)酰胺在循环中免受降解。将留置导管(Intracath)放置在前臂静脉中用于血液采样。取原始基础血液样品(5ml)，并将导管保持在生理盐水中。将血液样品放入EDTA Vacutainers(紫色顶)中。15分钟后，收集第二血液样品(5ml)。经过一分钟，通过注射器(类型)在每个直肠中放置掺入到20mL或60mL1％羧甲基纤维素中的安慰剂(赋形剂)或1、2、7和20mmol剂量的脱氧胆酸钠。在滴注安慰剂或脱氧胆酸盐10、20、30、40、50和60分钟之后，再收集5ml血液样品。
对于每个时间点的血浆样品，使用得自Millipore Corporation的检定试剂盒(Linco)，测定葡萄糖、胰岛素、GLP-1(活性的)和PYY(总量)。这些激素的测定提供了在产生降低的食物摄入时确定效力的终点。
此外，在灌注研究结束之后，食物摄入的测定进行两小时。在该阶段期间，为受试者提供自助午餐，其中食物过量以满足所有食欲。将餐前和餐后食物的量定量并计算卡路里摄取。在灌注研究之前、结束时和提供自助午餐之后2小时，用100mm视觉上类似的尺度对食欲进行评级(较高值代表较大的食欲)，在尺度的每一端文本表示最正性和最负性的评级。
实施例11
在某些情况下，在直肠中放置胆汁盐或其他TGR5激动剂具有一些优点，并且提供关于释放末梢肠激素、GLP-1、胃泌酸调节素和PYY的整个过程的实质信息。在人类研究中，已显示以下几点：
●血流中GLP-1和PYY水平剂量-应答性提高。
●随之提高胰岛素分泌和降低葡萄糖水平。
●剂量-应答性和实质降低食物摄入。
●直肠中的胆汁盐高局部浓度上升，而不会腹泻。
实施例12
在前一夜禁食之后给予(在给予胆汁盐之前8-10小时)100mg西格列汀、保护GLP-1免受因蛋白水解而灭活的DDP-4抑制剂，进行研究。剂量逐步上升包括牛磺胆酸的剂量半对数提高。所用的剂量为0.66、2.0、6.66和20.0mmol(358、1075、3584、10,754mg)牛磺胆酸。以20ml1％羧甲基纤维素凝胶的总体积，通过注射器将牛磺胆酸给予到直肠中。每个剂量在不同的天数给予，在各剂量之间间隔至少三天。图9举例说明在经直肠给予牛磺胆酸之后循环GLP-1水平的提高。图10举例说明在经直肠给予牛磺胆酸之后循环PYY水平的提高。

Claims (1)

1.由肠内分泌肽分泌增强剂和药学可接受的载体组成的药物组合物在制备用于在有需要的个体中治疗肥胖或糖尿病的回肠、结肠或直肠非全身递送的药物中的用途，其中所述肠内分泌肽分泌增强剂为胆汁酸、胆汁盐、或其组合，其中配制所述药物组合物以使全身性递送少于10% wt/wt。
2. 权利要求1的用途，其中所述药物经直肠或口服给予。
3. 权利要求1的用途，其中所述药物升高胃泌酸调节素水平。
4. 权利要求1的用途，其中所述药物增强高血糖素样肽-1 (GLP-1)分泌或高血糖素样肽-2 (GLP-2)分泌。
5. 权利要求1的用途，其中所述药物增强胰多肽折叠肽分泌。
6. 权利要求1的用途，其中所述药物增强肽YY (PYY)分泌。
7. 权利要求1的用途，所述药物还包含粘液粘合剂。
8. 权利要求7的用途，其中所述粘液粘合剂选自甲基纤维素、聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。
9. 权利要求1的用途，所述药物还包括治疗有效量的二肽基肽酶-4(DPP-IV) 抑制剂。
10. 权利要求1的用途，其中所述肠内分泌肽分泌增强剂为式(I)代表的化合物：
其中：
每个R1独立地为H、OH、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
L为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
每个R2独立地为H、OH、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R3为H、OH、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
A为COOR4、S(O)nR4或OR5；
R4为H、阴离子、药学上可接受的阳离子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基酸；
n为1-3；
R5为C1-C6烷基或H。
11. 权利要求1的用途，其中所述肠内分泌肽分泌增强剂被配制成栓剂、灌肠剂溶液、直肠泡沫、直肠凝胶或包肠衣的口服剂型。
12. 权利要求1的用途，其中所述肠内分泌肽分泌增强剂为胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺二氢梭链孢酸盐、牛磺脱氧胆酸、胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸或其盐、或其组合。
13. 由肠内分泌肽分泌增强剂和药学可接受的载体组成的药物组合物在制备用于在有需要的个体中治疗代谢病症或与代谢病症相关的状况的回肠、结肠或直肠非全身递送的药物中的用途，其中所述肠内分泌肽分泌增强剂为胆汁酸、胆汁盐、或其组合，其中配制所述药物组合物以使全身性递送少于10% wt/wt。
14. 权利要求13的用途，其中所述代谢病症为削弱的葡萄糖耐受、葡萄糖代谢病症或胰岛素抵抗性。
15. 权利要求13的用途，其中所述与代谢病症相关的状况为重量增加、食欲、或食物摄入。
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