JPH05163245A - ジベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
ジベンズアゼピン誘導体Info
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- JPH05163245A JPH05163245A JP35123891A JP35123891A JPH05163245A JP H05163245 A JPH05163245 A JP H05163245A JP 35123891 A JP35123891 A JP 35123891A JP 35123891 A JP35123891 A JP 35123891A JP H05163245 A JPH05163245 A JP H05163245A
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- ethoxy
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水素
原子又はハロゲン原子を、Ｙはメチレン基，酸素原子又
は硫黄原子を表し、ｍは２〜３、ｎは１〜３、ｐは１〜
３の整数を表す。）で示されるジベンズアゼピン誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
原子又はハロゲン原子を、Ｙはメチレン基，酸素原子又
は硫黄原子を表し、ｍは２〜３、ｎは１〜３、ｐは１〜
３の整数を表す。）で示されるジベンズアゼピン誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，じん麻疹等の治療剤として有用である新
規なジベンズアゼピン誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる塩に関するものである。
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，じん麻疹等の治療剤として有用である新
規なジベンズアゼピン誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物と構造類似の薬剤として
は、次式で示されるペルラピン〔催眠剤、メルクインデ
ックス，(The Merck Index) 、１１版、７１３１〕
は、次式で示されるペルラピン〔催眠剤、メルクインデ
ックス，(The Merck Index) 、１１版、７１３１〕
【化２】 が知られているが、アレルギー疾患や喘息治療に対する
使用は全く知られていない。
使用は全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の抗ヒスタミン剤
はアレルギー疾患や喘息の治療に広く使用されている
が、鎮静作用等の中枢作用が強く、また、その他に抗コ
リン作用、局所麻酔作用等の副作用も有している欠点が
あった。
はアレルギー疾患や喘息の治療に広く使用されている
が、鎮静作用等の中枢作用が強く、また、その他に抗コ
リン作用、局所麻酔作用等の副作用も有している欠点が
あった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、抗ヒスタミン作用及び抗ア
レルギー作用に優れた選択性を有し、しかも中枢抑制作
用等の副作用の少ない化合物を見い出し、本発明を完成
させた。
情を鑑み鋭意研究した結果、抗ヒスタミン作用及び抗ア
レルギー作用に優れた選択性を有し、しかも中枢抑制作
用等の副作用の少ない化合物を見い出し、本発明を完成
させた。
【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水素
原子又はハロゲン原子を、Ｙはメチレン基，酸素原子又
は硫黄原子を表し、ｍは２〜３、ｎは１〜３、ｐは１〜
３の整数を表す。） で示されるジベンズアゼピン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩に関するものである。
原子又はハロゲン原子を、Ｙはメチレン基，酸素原子又
は硫黄原子を表し、ｍは２〜３、ｎは１〜３、ｐは１〜
３の整数を表す。） で示されるジベンズアゼピン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩に関するものである。
【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表され
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、Ｘで表されるハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
が挙げられる。
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、Ｘで表されるハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
が挙げられる。
【０００７】本発明の好ましい化合物としては、 ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕プロパ
ン酸エチル ４−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕ブタン
酸エチル ３−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸 ３−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕プロパ
ン酸 ４−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕ブタン
酸 ３−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ酢酸 ２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕エトキシ酢酸
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕プロパ
ン酸エチル ４−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕ブタン
酸エチル ３−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸 ３−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕プロパ
ン酸 ４−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕ブタン
酸 ３−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ酢酸 ２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕エトキシ酢酸
【０００８】２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エト
キシ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕プロパン酸エチル ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕ブタン酸エチル ３−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エト
キシ酢酸 ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕プロパン酸 ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕ブタン酸 ３−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ酢酸 ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕エトキシ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エト
キシ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕プロパン酸エチル ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕ブタン酸エチル ３−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エト
キシ酢酸 ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕プロパン酸 ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕ブタン酸 ３−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ酢酸 ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕エトキシ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸
【０００９】２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキ
シ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕プロパン酸エチル ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕ブタン酸エチル ３−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロポ
キシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキ
シ酢酸 ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕プロパン酸 ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕ブタン酸 ３−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロポ
キシ酢酸 ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ酢酸メチル ２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキ
シ酢酸エチル ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕プロパン酸エチル ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕ブタン酸エチル ３−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロポ
キシ酢酸エチル ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸エチル ２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキ
シ酢酸 ３−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕プロパン酸 ４−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕ブタン酸 ３−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕プロポ
キシ酢酸 ２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ酢酸 ２−〔２−〔２−〔４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エトキシ酢酸
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩等が、また、アルカ
リ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，
エチルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エ
タノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基
の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩等が、また、アルカ
リ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，
エチルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エ
タノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基
の塩等が挙げられる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なジベンズアゼピン誘導体は、以下の様にして製造する
ことができる。
なジベンズアゼピン誘導体は、以下の様にして製造する
ことができる。
【００１３】即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第
一の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式(II)
一の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式(II)
【化４】 （式中、Ｘ及びＹは前述と同意義を表す。）で示される
化合物と、次の一般式(III) Ｚ−〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕p （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ’ (III) （式中、Ｒ’は低級アルキル基を、Ｚはハロゲン原子を
表し、ｍ，ｎ及びｐは前述と同意義を表す。） で示される化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、塩基の
存在下あるいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒
中、酸又は塩基で加水分解することにより製造すること
ができる。
化合物と、次の一般式(III) Ｚ−〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕p （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ’ (III) （式中、Ｒ’は低級アルキル基を、Ｚはハロゲン原子を
表し、ｍ，ｎ及びｐは前述と同意義を表す。） で示される化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、塩基の
存在下あるいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒
中、酸又は塩基で加水分解することにより製造すること
ができる。
【００１４】本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
【００１５】又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。
【００１６】又、加水分解反応において使用される酸と
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、
反応溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノー
ル，アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応
は０℃から１００℃の範囲で行われる。
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、
反応溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノー
ル，アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応
は０℃から１００℃の範囲で行われる。
【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)
【化５】 （式中、Ｘ，Ｙ，ｍ及びｐは前述と同意義を表す。） で示される化合物と、次の一般式（Ｖ） Ｚ−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ’ （Ｖ） （式中、Ｚ，Ｒ’及びｎは前述と同意義を表す。） で示される化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、塩基の
存在下あるいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒
中、酸又は塩基で加水分解することにより製造すること
ができる。
存在下あるいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒
中、酸又は塩基で加水分解することにより製造すること
ができる。
【００１８】本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
【００１９】又、使用される塩基としては、例えば、水
素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナ
トリウム，カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
ピリジン，トリエチルアミン等が挙げられ、反応は０℃
から２００℃の範囲で行われる。
素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナ
トリウム，カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
ピリジン，トリエチルアミン等が挙げられ、反応は０℃
から２００℃の範囲で行われる。
【００２０】又、加水分解反応において使用される酸と
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、
反応溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノー
ル，アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応
は０℃から１００℃の範囲で行われる。
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、
反応溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノー
ル，アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応
は０℃から１００℃の範囲で行われる。
【００２１】尚、出発原料として用いられた前記一般式
(II)及び（IV) で示される化合物のほとんどは、既にヘ
ルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta)
、５０巻、２４５頁、英国特許１００６１５６号、米
国特許４２１７４５２号及び公開特許公報５３−５９６
８６号等に開示されている公知の化合物であり、同様の
方法で合成することが出来る。
(II)及び（IV) で示される化合物のほとんどは、既にヘ
ルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta)
、５０巻、２４５頁、英国特許１００６１５６号、米
国特許４２１７４５２号及び公開特許公報５３−５９６
８６号等に開示されている公知の化合物であり、同様の
方法で合成することが出来る。
【００２２】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なジベンズアゼピン誘導体及びその薬理
学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗アレル
ギー剤は、経口、非経口のいずれにおいても投与でき
る。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤，カプセ
ル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が
挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射
剤，坐剤，吸入剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤
等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的，製
剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形
剤，崩壊剤ないし崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーテ
ィング剤，色素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助
剤，等張化剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等
が用いられる。
で示される新規なジベンズアゼピン誘導体及びその薬理
学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗アレル
ギー剤は、経口、非経口のいずれにおいても投与でき
る。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤，カプセ
ル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が
挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射
剤，坐剤，吸入剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤
等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的，製
剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形
剤，崩壊剤ないし崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーテ
ィング剤，色素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助
剤，等張化剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等
が用いられる。
【００２３】経口剤及び経皮、経粘膜投与剤において
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，Ｄ−マンニトー
ル，デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助
剤として、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤とし
て、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン
等が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タル
ク等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，白糖，酸化チタン等が、基剤として、
ワセリン，流動パラフィン，ポリエチレングリコール，
ハードファット等が、噴射剤として、フロン，ジエチル
エーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル
酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，メチルセルロー
ス，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、基布として、
木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分
が、又、注射剤においては水性あるいは用時溶解型注射
剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等が、等張
化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，Ｄ−マンニト
ール，グリセリン等が、pH調節剤として、無機酸，有機
酸又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使用され
る。
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，Ｄ−マンニトー
ル，デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助
剤として、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤とし
て、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン
等が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タル
ク等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，白糖，酸化チタン等が、基剤として、
ワセリン，流動パラフィン，ポリエチレングリコール，
ハードファット等が、噴射剤として、フロン，ジエチル
エーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル
酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，メチルセルロー
ス，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、基布として、
木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分
が、又、注射剤においては水性あるいは用時溶解型注射
剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等が、等張
化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，Ｄ−マンニト
ール，グリセリン等が、pH調節剤として、無機酸，有機
酸又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使用され
る。
【００２４】本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。
【００２６】実施例１ ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル ６−（１−ピペラジニル）−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン４．２３ｇ，２−クロロエトキシ酢酸メチ
ル３．４９ｇ，炭酸カリウム２．３１ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１４mlの混合物を１１０℃で１．５
時間加熱攪拌した。反応溶液を水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗，脱水後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、塩化メチレン）で処理して、無色液体３．３５ｇ
を得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1756 マススペクトル m/z ： 393 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.52-2.79(6H,
m),3.45-3.80(4H,m),3.54(1H,d,J=13Hz),3.62(1H,d,J=1
3Hz),3.74(3H,s),4.13(2H,s),6.87-7.42(8H,m)
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル ６−（１−ピペラジニル）−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン４．２３ｇ，２−クロロエトキシ酢酸メチ
ル３．４９ｇ，炭酸カリウム２．３１ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１４mlの混合物を１１０℃で１．５
時間加熱攪拌した。反応溶液を水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗，脱水後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、塩化メチレン）で処理して、無色液体３．３５ｇ
を得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1756 マススペクトル m/z ： 393 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.52-2.79(6H,
m),3.45-3.80(4H,m),3.54(1H,d,J=13Hz),3.62(1H,d,J=1
3Hz),3.74(3H,s),4.13(2H,s),6.87-7.42(8H,m)
【００２７】実施例２ ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸 ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル３．
３５ｇ，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．５ml及びメタ
ノール３０mlの混合物を５０℃で１０分間加熱した。溶
媒を減圧留去後、残渣に１０％塩酸を加えて液性を約pH
６に調整し、析出した結晶を濾取し、エタノール水溶液
で再結晶して、融点１７７〜１８０℃の無色針状晶１．
６７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 ・1/2Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ，65.01; Ｈ，6.94; Ｎ，10.34 計算値 Ｃ，65.16; Ｈ，7.09; Ｎ，10.30
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸 ２−〔４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸メチル３．
３５ｇ，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．５ml及びメタ
ノール３０mlの混合物を５０℃で１０分間加熱した。溶
媒を減圧留去後、残渣に１０％塩酸を加えて液性を約pH
６に調整し、析出した結晶を濾取し、エタノール水溶液
で再結晶して、融点１７７〜１８０℃の無色針状晶１．
６７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 ・1/2Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ，65.01; Ｈ，6.94; Ｎ，10.34 計算値 Ｃ，65.16; Ｈ，7.09; Ｎ，10.30
【００２８】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規なジベンズアゼピン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作
用を有し、しかも、中枢抑制作用を示さないことより、
種々のアレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として
極めて有用である。
規なジベンズアゼピン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作
用を有し、しかも、中枢抑制作用を示さないことより、
種々のアレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として
極めて有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＭ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 267/18 281/16 8314−4Ｃ (72)発明者 斎藤 惠子 福井県勝山市遅羽町大袋19−19 (72)発明者 倉田 栄 福井県勝山市旭町１丁目６−56
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水素
原子又はハロゲン原子を、Ｙはメチレン基，酸素原子又
は硫黄原子を表し、ｍは２〜３、ｎは１〜３、ｐは１〜
３の整数を表す。） で示されるジベンズアゼピン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35123891A JPH05163245A (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | ジベンズアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35123891A JPH05163245A (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | ジベンズアゼピン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163245A true JPH05163245A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=18415991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35123891A Pending JPH05163245A (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | ジベンズアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05163245A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664281B1 (en) * | 1998-08-27 | 2003-12-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US11046651B2 (en) | 2019-10-21 | 2021-06-29 | Alairion, Inc. | Piperazine substituted azapine derivatives and uses thereof |
-
1991
- 1991-12-13 JP JP35123891A patent/JPH05163245A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664281B1 (en) * | 1998-08-27 | 2003-12-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US7241784B2 (en) | 1998-08-27 | 2007-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient |
| US11046651B2 (en) | 2019-10-21 | 2021-06-29 | Alairion, Inc. | Piperazine substituted azapine derivatives and uses thereof |
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