JPH0578292A - 三環系化合物 - Google Patents

三環系化合物

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JPH0578292A
JPH0578292A JP4075587A JP7558792A JPH0578292A JP H0578292 A JPH0578292 A JP H0578292A JP 4075587 A JP4075587 A JP 4075587A JP 7558792 A JP7558792 A JP 7558792A JP H0578292 A JPH0578292 A JP H0578292A
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JP
Japan
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ylidene
methylamino
propyl
oxepin
dibenz
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JP4075587A
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Hiroyuki Sawanishi
啓之 澤西
Yasuo Ito
安夫 伊藤
Hideo Kato
日出男 加藤
Eiichi Ecchu
栄一 越中
Nobuo Ogawa
信男 小川
Koji Morikawa
宏二 森川
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Abbott Japan Co Ltd
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−Ｏ−
を、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は低級
アルキル基を、ｎは１から５の整数を表す。）で示され
る三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は、副作用の少ない選択性に優れ
た抗ヒスタミン剤，抗アレルギー剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン剤，抗ア
レルギー剤として有用な次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−Ｏ−
を、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は低級
アルキル基を、ｎは１から５の整数を表す。）で示され
る三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物と類似母核を有する医薬品
としては、例えば、次式（II）
【化３】 で示されるシクロベンザプリン〔筋弛緩剤，メルクイン
デックス（The Merck Index)、１１版、２７１９〕及び
次式（III)
【化４】 で示されるドキセピン〔抗うつ剤・鎮痒剤，メルクイン
デックス（The Merck Index)、１１版、３４２５〕等が
知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】シクロベンザプリンの
副作用としては、眠気，目まい，疲労感，口渇，悪心，
便秘，消化不良等が挙げられ、又、ドキセピンの副作用
としては、眠気，口渇，便秘等が挙げられる。これらの
副作用はシクロベンザプリン並びにドキセピンが種々の
薬理作用、即ち、筋弛緩作用や抗うつ作用，抗ヒスタミ
ン作用以外に、中枢神経作用，抗コリン作用等を併せ持
つことによるものである。
【０００４】本発明の目的は、シクロベンザプリン並び
にドキセピン等が有するこれら種々の薬理作用を分離
し、選択性に優れた副作用の少ない薬剤を提供すること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な三環
系化合物が副作用の少ない選択性に優れた抗ヒスタミン
剤，抗アレルギー剤として有用であることを見い出し、
本発明を完成させた。
【０００６】即ち、本発明は前記一般式（Ｉ）で示され
る新規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しう
る塩に関するものである。
【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ
2 で示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，tert- ブチル基等が挙げられる。
【０００８】本発明の好ましい化合物としては、以下の
様な化合物が挙げられる。 （１）〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酢酸エチル （２）３−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕プロピオン酸エチル （３）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕酪酸エチル （４）５−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕吉草酸エチル （５）６−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕ヘキサン酸エチル （６）〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酢酸 （７）３−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕プロピオン酸 （８）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕酪酸 （９）５−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕吉草酸 （１０）６−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ヘキサン酸 （１１）〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕酢酸エチル （１２）（Ｅ）−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕酢酸エチル （１３）（Ｚ）−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕酢酸エチル （１４）３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕プロピオン酸エチル （１５）（Ｅ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸エチル （１６）（Ｚ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸エチル （１７）４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕酪酸エチル （１８）（Ｅ）−４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕酪酸エチル （１９）（Ｚ）−４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕酪酸エチル （２０）５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕吉草酸エチル （２１）（Ｅ）−５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕吉草酸エチル （２２）（Ｚ）−５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕吉草酸エチル （２３）６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ヘキサン酸エチル （２４）（Ｅ）−６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキサン酸エチル （２５）（Ｚ）−６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキサン酸エチル （２６）〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕酢酸 （２７）（Ｅ）−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕酢酸 （２８）（Ｚ）−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕酢酸 （２９）３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕プロピオン酸 （３０）（Ｅ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸 （３１）（Ｚ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸 （３２）４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕酪酸 （３３）（Ｅ）−４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕酪酸 （３４）（Ｚ）−４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕酪酸 （３５）５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕吉草酸 （３６）（Ｅ）−５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕吉草酸 （３７）（Ｚ）−５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕吉草酸 （３８）６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ヘキサン酸 （３９）（Ｅ）−６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキサン酸 （４０）（Ｚ）−６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキサン酸 （４１）〔Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９−イリデ
ン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕酢酸エチル （４２）３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕プロピオン酸
エチル （４３）４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕酪酸エチル （４４）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕吉草酸エチル （４５）６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕ヘキサン酸エ
チル （４６）〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン
−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕酢酸 （４７）３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕プロピオン酸 （４８）４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕酪酸 （４９）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕吉草酸 （５０）６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕ヘキサン酸
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ
付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カル
シウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，エ
チルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エタ
ノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基の
塩等が挙げられる。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物には、場合によっては立体異性体が存在し得るが、本
発明にはこれら立体異性体並びにそれらの混合物も包含
される。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な三環系化合物は、以下の様にして製造することができ
る。
【００１３】即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第
一の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式(IV)
【化５】 （式中、Ｘ及びＲ1 は前述と同意義を表す。）で示され
る化合物と、次の一般式（Ｖ） Ｙ−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ2 あるいはＣＨ＝ＣＨ2 ＣＯＯＲ2 （Ｖ） （式中、Ｒ2 及びｎは前述と同意義を表し、Ｙはハロゲ
ン原子を表す。）で示される化合物とを無溶媒あるいは
溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下ある
いは非存在下で反応させ、必要に応じて、更に溶媒中、
酸又は塩基で加水分解することにより製造することがで
きる。
【００１４】本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等が挙げられる。
【００１５】又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。
【００１６】又、加水分解反応において使用される酸と
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、たとえば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等
が、反応溶媒としては水，メタノール，エタノール，ア
セトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０℃
から１００℃の範囲で行われる。
【００１７】出発原料として用いられる前記一般式(IV)
で示される化合物の合成法の詳細については、参考例に
記載した。尚、それらの化合物の一部は、既にCollect.
Czech. Chem. Commun.,３２巻，２８２６〜２８３９
頁，ベルギー特許公報６４５８７７号及び特表平３−５
０００５３号等に開示されている公知の化合物である。
【００１８】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に
許容しうる塩を有効成分として含有する医薬は、経口、
非経口のいずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤
型としては、例えば、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒
剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口
投与剤の剤型としては、例えば、注射剤，坐剤，吸入
剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤等が挙げられ
る。これらの製剤の調製には薬理学的，製剤学的に許容
しうる添加物を加えることができ、賦形剤，崩壊剤ない
し崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーティング剤，色
素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助剤，等張化
剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等が用いられ
る。
【００１９】経口剤及び経皮、経粘膜投与剤において
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，D-マンニトール，
デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助剤と
して、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、
ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン等
が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タルク
等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，白糖，ポリエチレングリコール，酸化チ
タン等が、基剤として、ワセリン，流動パラフィン，ポ
リエチレングリコール，ゼラチン，カオリン，グリセリ
ン，精製水，ハードファット等が、噴射剤として、フロ
ン，ジエチルエーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、
ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，メ
チルセルロース，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、
基布として、木綿布あるいはプラスチックシートなどの
製剤用成分が、又、注射剤においては水性あるいは用時
溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤とし
て、注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール
等が、等張化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，D-
マンニトール，グリセリン等が、pH調節剤として、無機
酸，有機酸又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使
用される。
【００２０】本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。
【００２１】
【作用】以下、本発明化合物が有する優れた作用の一例
として、抗ヒスタミン作用，抗アレルギー作用及び抗ア
セチルコリン作用の試験結果を以下に示す。尚、対照薬
物としては、以下の化合物を用いた。 シクロベンザプリン (II) ドキセピン (III)
【００２２】試験例１抗ヒスタミン作用 Hartley 系雄性モルモット（５〜８週令）より回腸を摘
出した。標本は、９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2混合ガスを通気
した２８℃のLocke-Ringer栄養液（NaCl:154mM, KCl:5.
6mM, CaCl2・2H2O:2.2mM, MgCl2・6H2O:2.1mM, NaHCO3:
5.9mM, glucose:2.8mM)を満たした液槽中に懸垂し、
０．５ｇの負荷をかけ、その張力を等張性トランスジュ
ーサーを介してレコーダーに記録した。ヒスタミンの累
積適用を約４０分間隔で３回行い、２回目を対照群とし
３回目の３０分前に被験化合物を添加した後の用量反応
曲線と比較した。拮抗薬の解離定数ＫB（Ｍ）の算出
は、Furchgott の方法に従って行った。結果を表１に示
す。
【００２３】
【表１】
【００２４】本発明化合物は、優れた抗ヒスタミン作用
を示した。
【００２５】試験例２抗アレルギー作用（ＰＣＡ反応抑制作用） 牧野らの方法(Japan J.Pharmacology, 52, 87-94(199
0)) に従い行った。Wistar系雄性ラット（６週令）の背
部皮内に抗 dinitrophenylated ascarisextract (DNP-A
s) ラット1gE 血清を0.1ml注射し、その４８時間後に抗
原 (DNP-As) 1mgを含む１％Evans blue生理食塩水を尾
静脈内に投与し、３０分後に放血致死させ、青斑部の色
素量を1N KOHで抽出し、620nmにおける吸光度で定量し
た。あらかじめ上記受動感作ラットを１６〜１８時間絶
食して被験薬物1mg/kgを経口投与し、その１時間後に抗
原を投与し、対照群の色素量と比較してその抑制率
（％）を求めた。結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】本発明化合物は、優れた抗アレルギー作用
を示した。
【００２８】試験例３ Hartley 系雄性モルモット（５〜８週令）より回腸を摘
出した。標本は、９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2混合ガスを通気
した２８℃のLocke-Ringer栄養液（NaCl:154mM, KCl:5.
6mM, CaCl2・2H2O:2.2mM, MgCl2・6H2O:2.1mM, NaHCO3:
5.9mM, glucose:2.8mM)を満たした液槽中に懸垂し、
０．５ｇの負荷をかけ、その張力を等張性トランスジュ
ーサーを介してレコーダーに記録した。アセチルコリン
の累積適用を約４０分間隔で３回行い、２回目を対照群
とし３回目の３０分前に被験化合物を添加した後の用量
反応曲線と比較した。拮抗薬の解離定数ＫB（Ｍ）の算
出は、Furchgott の方法に従って行った。結果を表３に
示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】本発明化合物は、ほとんど抗アセチルコリ
ン作用を示さなかった。
【００３１】以上、本発明化合物は、抗アセチルコリン
作用に起因する口渇，排尿困難等の副作用発現の危険性
も少なく、選択性に優れた抗ヒスタミン剤及び抗アレル
ギー剤として期待できる化合物である。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を参考例並びに実施例によって
説明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定さ
れるものではない。
【００３３】参考例１ 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
ギ酸エチル １１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピリデン〕−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン・塩酸塩
２０．０ｇのクロロホルム２００ml溶液に飽和重曹水５
０mlを加え、クロロホルム層を分取し、水洗, 脱水後、
溶媒を留去した。残渣にトルエン１００mlを加え、８０
℃に加温しながら、クロロ炭酸エチル１８mlを滴下し、
６時間還流した。反応液に氷水を加え、ベンゼンで抽出
した。有機層を水洗, 脱水後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔n-ヘキサン−酢
酸エチル（３：１）〕にて精製して、淡黄色粘稠液体１
５．０ｇを得た。 マススペクトル m/z： 337 (M +) ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1700 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.16(3H,t,J=
7.0Hz),2.39(2H,q,J=7.0Hz),2.74(3H,s),3.37(2H,q,J=
7.0Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),5.20(2H,br-s),5.98(1H,t,
J=7.0Hz),6.66-7.43(8H,m)
【００３４】参考例１の方法に準拠して、参考例２及び
３の化合物を得た。
【００３５】参考例２ 〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ギ
酸エチル 性状 無色粘稠液体 マススペクトル m/z： 333 (M +) ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1702 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.13(3H,t,J=
7.0Hz),2.28(2H,q,J=7.0Hz),2.72(3H,s),3.27(2H,q,J=
7.0Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),5.48(1H,t,J=7.0Hz),6.82
(2H,S),7.10-7.60(8H,m)
【００３６】参考例３ 〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９−イ
リデン）プロピル〕アミノ〕ギ酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1704 マススペクトル m/z： 323 (M +) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),2.78(3H,br-s),2.83-3.00(2H,m),3.37-3.55(2H,
m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),5.73-5.90(1H,m),7.00-7.20(4
H,m),7.20-7.37(2H,m),7.47-7.60(2H,m)
【００３７】参考例４ １１−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−６，１
１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン・塩酸塩 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
ギ酸エチル１０．１ｇ、水酸化カリウム８．４２ｇ及び
n-ブタノール５０mlの混合液を３時間還流した。反応液
に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗, 脱水後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノール（１
０：１）〕にて精製した後、常法により塩酸塩とした。
塩化メチレンとベンゼンの混合液から再結晶し、融点２
２４〜２２７℃の無色結晶４．５３ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＮＯ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,71.63; Ｈ, 6.68; Ｎ, 4.64 実験値 Ｃ,71.74; Ｈ, 6.64; Ｎ, 4.56 本化合物は、立体異性体（Ｅ，Ｚ）の混合物であり、Ｅ
体（保持時間：２２分）とＺ体（保持時間：１７分）の
混合比は、以下のＨＰＬＣ条件で約７０：３０であっ
た。 カラム：ULTRON ES-OVM (4.6mmφ×150mm) 移動相：20mM-KH2PO4buffer (pH4.0) :EtOH (7:1) 流 速：０．６ml／分 検出器：紫外部吸光光度計（225nm ） 上記で得られた混合物をイソプロパノールから２回再結
晶して、（Ｅ）−１１−〔３−（メチルアミノ）プロピ
リデン〕−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン・塩酸塩を得た。 ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ： 2.38-2.54(2
H,m),2.91-3.07(2H,m),3.21(3H,s),5.21(2H,br-s),6.02
(1H,t,J=7.5Hz),6.72(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),6.90(1H,td,
J=7.5,1.0Hz),7.15(1H,td,J=7.5,1.0Hz),7.27(1H,dd,J=
7.5,1.0Hz),7.31-7.52(4H,m),8.74(2H,br-s) 純度 ９７％ （Ｅ体：Ｚ体＝９７：３；ＨＰＬＣ試
験）
【００３８】参考例４の方法に準拠して、参考例５及び
６の化合物を得た。
【００３９】参考例５ ５−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン 性状 無色粘稠液体 マススペクトル m/z： 261 (M +) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.56(1H,s),2.
07-2.88(4H,m),2.30(3H,s),5.53(1H,t,J=7.0Hz),6.87(2
H,s),7.11-7.60(8H,m)
【００４０】参考例６ ９−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−９Ｈ−キ
サンテン・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (iso-PrOH) 融点 １８３〜１８５．５℃ 元素分析値 Ｃ17Ｈ17ＮＯ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,70.95; Ｈ, 6.30; Ｎ, 4.87 実験値 Ｃ,70.76; Ｈ, 6.30; Ｎ, 4.74
【００４１】実施例１ ３−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸エチル ５−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン２．６１ｇ，アクリル
酸エチル１．２０ｇ及びエタノール１３mlの混合物を２
時間還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣をアルミナ
カラムクロマトグラフィー〔n-ヘキサン−エーテル
（１：１）〕にて精製して、微黄色粘稠液体３．２２ｇ
を得た。 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.20(3H,t,J=
7.0Hz),1.96-2.81(8H,m),2.15(3H,s),4.11(2H,q,J=7.0H
z),5.53(1H,t,J=7.0Hz),6.84(2H,s),7.23-7.42(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ27ＮＯ2 理論値 m/z ： 361.2042 実験値 m/z ： 361.1970
【００４２】実施例２ 〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕酢
酸エチル ５−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン２．６１ｇ，ブロモ酢
酸エチル２．００ｇ，炭酸カリウム１．３８ｇ及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１３mlの混合物を７０℃にて
４時間攪拌した。反応後、反応液に水を加え、エーテル
で抽出した。エーテル層は、水洗，乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー〔n-ヘキ
サン−エーテル（１：１）〕にて精製して、微黄色粘稠
液体１．８８ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1734 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.98-2.73(4H,m),2.28(3H,s),3.16(2H,s),4.13
(2H,q,J=7.0Hz),5.56(1H,t,J=7.0Hz),6.85(2H,s),7.21-
7.41(8H,m)
【００４３】実施例１あるいは２の方法に準拠して、実
施例３〜５及び１１〜１２の化合物を得た。
【００４４】実施例３ ４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酪酸エチル 性状 微黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.21(3H,t,J=
7.0Hz),1.56-1.94(2H,m),2.12(3H,s),2.12-2.46(8H,m),
4.11(2H,q,J=7.0Hz),5.56(1H,t,J=7.0Hz),6.85(2H,s),
7.21-7.38(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ25Ｈ29ＮＯ2 理論値 m/z ： 375.2198 実験値 m/z ： 375.2175
【００４５】実施例４ ５−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕吉草酸エチル 性状 微黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.30-1.70(4H,m),2.07(3H,s),2.10-2.35(8H,m),
4.10(2H,q,J=7.0Hz),5.53(1H,t,J=7.0Hz),6.82(2H,s),
7.19-7.37(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ26Ｈ31ＮＯ2 理論値 m/z ： 389.2355 実験値 m/z ： 389.2323
【００４６】実施例５ ６−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ヘキサン酸エチル 性状 微黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.20-1.85(6H,m),2.07(3H,s),2.10-2.40(8H,m),
4.10(2H,q,J=7.0Hz),5.56(1H,t,J=7.0Hz),6.81(2H,s),
7.20-7.37(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ27Ｈ33ＮＯ2 理論値 m/z ： 403.2511 実験値 m/z ： 403.2530
【００４７】参考例４で得られた１１−〔３−（メチル
アミノ）プロピリデン〕−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン（Ｅ体：Ｚ体＝７０：３０）を出
発原料とし、実施例１あるいは２の方法に準拠して、実
施例６〜１０の化合物を得た。 実施例６ 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
酢酸エチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1740 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.23(3H,t,J=
7.0Hz),2.27-2.73(4H,m),2.29(3H,s),3.17(2H,s),4.16
(2H,q,J=7.0Hz),5.20(2H,br-s),6.04(1H,t,J=7.0Hz),6.
66-7.40(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ22Ｈ25ＮＯ3 理論値 m/z ： 351.1835 実験値 m/z ： 351.1803
【００４８】実施例７ ３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸エチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1738 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.20(3H,t,J=
7.0Hz),2.10-2.79(8H,m),2.14(3H,s),4.10(2H,q,J=7.0H
z),5.23(2H,br-s),5.93(1H,t,J=7.0Hz),6.60-7.34(8H,
m) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3 理論値 m/z ： 365.1991 実験値 m/z ： 365.1977
【００４９】実施例８ ４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酪酸エチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.15(3H,t,J=
7.0Hz),1.53-1.91(2H,m),2.05-2.51(8H,m),2.07(3H,s),
4.06(2H,q,J=7.0Hz),5.23(2H,br-s),6.00(1H,t,J=7.0H
z),6.62-7.36(8H,m)
【００５０】実施例９ ５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕吉草酸エチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1738 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),1.36-1.76(4H,m),2.16(3H,s),2.20-2.63(8H,m),
4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.23(2H,br-s),6.06(1H,t,J=7.0H
z),6.69-7.46(8H,m)
【００５１】実施例１０ ６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ヘキサン酸エチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1738 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.19-1.83(6H,
m),1.21(3H,t,J=7.0Hz),2.07-2.66(8H,m),2.13(3H,s),
4.13(2H,q,J=7.0Hz),5.23(2H,br-s),6.00(1H,t,J=7.0H
z),6.66-7.10(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ26Ｈ33ＮＯ3 理論値 m/z ： 407.2461 実験値 m/z ： 407.2482
【００５２】実施例１１ ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕プロピオン酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1736 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.23(3H,t,J=
7.5Hz),2.31(3H,s),2.40-2.87(8H,m),4.12(2H,q,J=7.5H
z),5.82-5.90(1H,m),7.08-7.18(4H,m),7.22-7.31(2H,
m),7.51-7.58(2H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ22Ｈ25ＮＯ3 理論値 m/z ： 351.1834 実験値 m/z ： 351.1812
【００５３】実施例１２ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕酪酸エチル・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (acetone-Et2O) 融点 １３８〜１４１℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ27ＮＯ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,68.73; Ｈ, 7.02; Ｎ, 3.48 実験値 Ｃ,68.75; Ｈ, 7.04; Ｎ, 3.57
【００５４】参考例４で得られた（Ｅ）−１１−〔３−
（メチルアミノ）プロピリデン〕−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを出発原料とし、実施例
１の方法に準拠して、実施例１３の化合物を得た。 実施例１３ （Ｅ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１−（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロピオン酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1734 マススペクトル m/z： 366 (M + +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 1.21(3H,t,J=
7.5Hz),2.03-2.78(11H,m),4.09(2H,q,J=7.5Hz),4.81(1
H,br-s),5.52(1H,br-s),6.00(1H,t,J=7.5Hz),6.75(1H,d
d,J=7.5,1.0Hz),6.86(1H,td,J=7.5,1.0Hz),7.11(1H,td,
J=7.5,1.0Hz),7.22(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.22-7.40(4H,
m)
【００５５】実施例１４ ３−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸 ３−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸エチル１．８１ｇのメタノール１９ml
溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、３０
分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を温水に溶解
後、２Ｎ塩酸で中和した。析出結晶を濾取して、無色結
晶１．２３ｇを得た。含水エタノールより再結晶し、融
点１１９〜１２０℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＮＯ2 理論値 Ｃ,79.25; Ｈ, 6.95; Ｎ, 4.20 実験値 Ｃ,79.20; Ｈ, 7.01; Ｎ, 3.98
【００５６】実施例１５ ４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酪酸 ４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酪酸エチル１．８８ｇのメタノール１９ml溶液に、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、３０分間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣を温水に溶解後、２Ｎ塩
酸で中和し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層は、水洗，乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）〕にて精製して、淡黄色粘稠液体１．
５３ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1578 (CO0- ) ＮＭＲスペクトル δ（CD3OD) ppm ： 1.50-1.89(2H,
m),2.19-3.06(8H,m),2.49(3H,s),5.49(1H,t,J=7Hz),6.9
2(2H,s),7.23-7.50(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＮＯ2 理論値 m/z ： 347.1885 実験値 m/z ： 347.1862
【００５７】実施例１４あるいは１５の方法に準拠し
て、実施例１６〜２６の化合物を得た。
【００５８】実施例１６ 〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕酢
酸 性状 無色結晶 (aq.EtOH) 融点 ９７〜９８℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＮＯ2 理論値 Ｃ,78.97; Ｈ, 6.63; Ｎ, 4.39 実験値 Ｃ,78.82; Ｈ, 6.88; Ｎ, 4.44
【００５９】実施例１７ ５−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕吉草酸 性状 無色プリズム晶 (aq.EtOH) 融点 １３３〜１３４℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＮＯ2 理論値 Ｃ,79.74; Ｈ, 7.53; Ｎ, 3.87 実験値 Ｃ,79.55; Ｈ, 7.80; Ｎ, 3.65
【００６０】実施例１８ ６−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ヘキサン酸 性状 無色結晶 (aq.EtOH) 融点 １２９．５〜１３０．５℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＮＯ2 理論値 Ｃ,79.96; Ｈ, 7.78; Ｎ, 3.73 実験値 Ｃ,80.11; Ｈ, 7.99; Ｎ, 3.96
【００６１】実施例１９ 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
酢酸 性状 無色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1644 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CD3OD) ppm ： 2.37-2.91(2
H,m),2.71(3H,s),3.10-3.56(2H,m),3.46(2H,s),5.23(2
H,br-s),6.00(1H,t,J=7Hz),6.63-7.50(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ20Ｈ21ＮＯ3 理論値 m/z ： 323.1522 実験値 m/z ： 323.1527
【００６２】実施例２０ ３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1725 ,1608 (CO
0) ＮＭＲスペクトル δ（CD3OD) ppm ： 2.30-2.90(4H,
m),2.63(3H,s),2.90-3.30(4H,m),5.23(2H,br-s),6.08(1
H,t,J=7Hz),6.69-7.56(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3 理論値 m/z ： 337.1678 実験値 m/z ： 337.1740 本化合物は、立体異性体（Ｅ，Ｚ）の混合物であり、Ｅ
体（保持時間：２８分）とＺ体（保持時間：３２分）の
混合物は、以下のＨＰＬＣ条件で約７０：３０であっ
た。 カラム：TSK gel ODS-80TM (4.6mm φ×150mm) 移動相：0.01M-KH2PO4・Na2HPO4 buffer (pH6.0) : MeO
H (3:2) 流 速：１．０ml／分 検出器：紫外部吸光光度計（225nm ）
【００６３】実施例２１ ４−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕酪酸 性状 黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1713 ,1608 (CO
0) ＮＭＲスペクトル δ（CD3OD) ppm ： 1.56-2.00(2H,
m),2.10-3.23(8H,m),2.50(3H,s),5.23(2H,br-s),5.97(1
H,t,J=7Hz),6.64-7.54(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ22Ｈ25ＮＯ3 理論値 m/z ： 351.1834 実験値 m/z ： 351.1818
【００６４】実施例２２ ５−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕吉草酸 性状 無色プリズム晶 (MeOH-Et2O) 融点 １５０〜１５１℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ27ＮＯ3 理論値 Ｃ,75.59; Ｈ, 7.45; Ｎ, 3.83 実験値 Ｃ,75.60; Ｈ, 7.43; Ｎ, 4.02
【００６５】実施例２３ ６−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ヘキサン酸 性状 無色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1716 ,1608 (CO
0) ＮＭＲスペクトル δ（CD3OD) ppm ： 1.10-1.90(6H,
m),2.00-3.25(8H,m),2.63(3H,s),5.23(2H,br-s),6.02(1
H,t,J=7Hz),6.63-7.56(8H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ29ＮＯ3 理論値 m/z ： 379.2148 実験値 m/z ： 379.2146
【００６６】実施例２４ ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕プロピオン酸 性状 淡黄色泡状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm-1 ： 1600 (COO- ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ： 2.24(3H,s),
2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.60-2.71(4H,m),2.68(2H,t,J=7.0
Hz),5.95-6.00(1H,m),7.13-7.23(4H,m),7.27-7.33(1H,
m),7.33-7.39(1H,m),7.59-7.63(2H,m)
【００６７】実施例２５ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕酪酸・塩酸塩 性状 無色針状晶 (iso-PrOH) 融点 １８５〜１８７℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ23ＮＯ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,67.46; Ｈ, 6.47; Ｎ, 3.75 実験値 Ｃ,67.25; Ｈ, 6.37; Ｎ, 3.73
【００６８】実施例１３の化合物を原料とし、実施例１
４の方法に準拠して、実施例２６の化合物を得た。 実施例２６ （Ｅ）−３−〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−１１−（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロピオン酸 性状 無色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm-1 ： 1602 マススペクトル m/z： 338 (M ++1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 2.36(3H,s),2.
42-2.58(4H,m),2.68-2.89(4H,m),4.81(1H,br-s),5.55(1
H,br-s),5.95(1H,t,J=7.5Hz),6.76(1H,d,J=7.5Hz),6.88
(1H,t,J=7.5Hz),7.13(1H,td,J=7.5,2.0Hz),7.19(1H,dd,
J=7.5,2.0Hz),7.19-7.43(4H,m) 純度 ９６％ （Ｅ体：Ｚ体＝９６：４；ＨＰＬＣ試
験） 尚、ＨＰＬＣ試験は、実施例２０に示した条件で行っ
た。
【００６９】実施例２７ 下記の方法により、錠剤を製造する。
【００７０】実施例２８ 下記の方法により、カプセル剤を製造する。 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。
【００７１】実施例２９ 下記の方法により、散剤を製造する。
【００７２】実施例３０ 下記の方法により、注射剤を製造する。
【００７３】実施例３１ 下記の方法により、坐剤を製造する。
【００７４】実施例３２ 下記の方法により、貼付剤を製造する。
【００７５】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
は、副作用の少ない選択性に優れた抗ヒスタミン剤，抗
アレルギー剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 313/12 6701−4Ｃ (72)発明者 森川 宏二 福井県勝山市旭町２丁目６−63

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−Ｏ−
    を、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は低級
    アルキル基を、ｎは１から５の整数を表す。）で示され
    る三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩。
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