JP2010521486A - ジベンゾ[b,f][1,4]オキサザピン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中
R1及びR2は、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり;
R3は、−R(この場合のみ、R3において任意選択ではなく置換されている)、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NR20、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−OR、−(C0〜C6アルク)C(O)Rk又は−(C0〜C6アルク)−NRaR19であり;
R4は、−H又は−Rであり;
各R5、R6及びR7は、独立に、−R、−(C0〜C6アルク)−OR、−(C0〜C6アルク)−NRaR19、−NO2、−ハロゲン、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルク)COORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Cak、−(C0〜C6アルク)C(O)Hca、−(C0〜C6アルク)C(O)Ar、−(C0〜C6アルク)C(O)Het又は−(C0〜C6アルク)C(O)Cakであり;
wは、0、1、2又は3であり;
xは、0、1、2又は3であり;及び
yは、0、1、2又は3であり、
各Reは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)C(O)Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)Het、−(C1〜C6アルク)C(O)Ar、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Het、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Ar、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)−OR又は−(C0〜C6アルク)−OHであり;
各Raは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)−OR、−(C1〜C6アルク)−OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)−NR19 2、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het又は−(C0〜C6アルク)Cakであり;
各Rkは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)C(O)Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)Het、−(C1〜C6アルク)C(O)Ar、−(C1〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)OR又は−(C1〜C6アルク)C(O)NR19 2であり;
各Cakは、−R、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、=O、−OH、−CN、−(C0〜C6アルク)OR、−OCH2CH2−O−、−OCH2−O−、−SO2−R、−SO2−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)Het、−SO2(C0〜C6アルク)−Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)C(O)R、−SO2(C0〜C6アルク)Ar、−SO2(C0〜C6アルク)Het及び−SO2(C0〜C6アルク)シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル基であり、
各Arは、−R、−OR、−(C0〜C6アルク)NR19 2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−(C0〜C6アルク)OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C0〜C6アルク)C(O)OH、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)ヘテロシクロアルク、−SO2R、−(C0〜C6アルク)−C)(O)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−シクロアルク、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)−アリール、−(C0〜C6アルキル)−C(O)O−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−シクロアルク、−(C0〜C6アルキル)−C(O)O−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−アリール及び−(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているアリール基であり;
各Hetは、−R、−OR、−(C0〜C6アルク)NR19 2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−(C0〜C6アルク)OH、−(C0〜C6アルク)CO2R、−(C0〜C6アルク)C(O)OH、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)ヘテロシクロアルク、−SO2R、−(C0〜C6アルク)−C(O)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−シクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)−アリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−シクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−アリール及び−(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール基であり;
各Hcaは、−R、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)−C(O)OR、−(C0〜C6アルク)−C(O)R、=O、−OH、−CN、−(C0〜C6アルク)OR、−OCH2CH2−O−、−OCH2O−、−SO2R、−SO2−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−シクロアルク、−SO2(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−SO2(C0〜C6アルク)−アリール、−SO2(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール−SO2(C0〜C6アルキル)ヘテロアリール、−SO2(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクロアルク基であり;
各R10及びR11は、独立に、−H又は−Rであり;
各R19は、独立に、−H、−OH及び−Rから選択され、任意の(C1〜C8アルク)又は−(C1〜C8ハロアルキル)基は、=O、−(C1〜C6アルコキシ)、−OH又は−ハロゲン;−(C1〜C6ハロアルキル)(この−(C1〜C6ハロアルキル)は、1から6個のハロゲンで置換されていてもよい)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−C(O)−(C1〜C6アルク)から独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されており;
各R20は、Hca又はHet環であり、−(C0〜C6アルク)C(O)NR20のNは、Hca又はHet環、例えば、ピペリジン(piperidine)、ピペリジン(piperizine)等内のヘテロ原子であり、その環は、=O、−(C1〜C6アルコキシ)、−OH又は−ハロゲン;−(C1〜C6ハロアルキル)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−C(O)−(C1〜C6アルク)から独立に選択された1個又は2個の置換基で任意選択で置換されており;
各Rは、独立に、−(C1〜C6アルコキシ)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキオキシ)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、アセトキシアルキル、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−OH、=O、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(C1〜C6アルク)、−NH2、−OC(O)(C0〜C6アルク)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−CO−(C0〜C6アルク)から独立に選択された1、2、又は3個の置換基で任意選択で置換されている−(C1〜C8アルク)、−(C3〜C8シクロアルク)、−(C3〜C12ヘテロシクロアルク)、−(C1〜C8ハロアルキル)又は−(C3〜C8ハロシクロアルク)であり;
各(C0〜C6アルク)、(C1〜C6アルク)及び−(C1〜C8アルク)は、独立に、−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルコキシ)、−OH、=O、−ハロゲン、−C(O)O(C1〜C3アルキル)及び−C(O)(C1〜C3アルキル)から独立に選択された1、2、3又は4個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。
R1及びR2が、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の少なくとも一方が、−Cl、−F、−Br又は−Iであり;
R3が、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NR20、−(C0〜C6アルク)Ar又は−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Arであり;
R4が、−H又は−Rであり;
各R5、R6及びR7が、独立に、−R、−OR、−NRaR19、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルキル)C(O)ORe、(C0〜C6アルキル)C(O)NaR19又は(C0〜C6アルキル)C(O)NaR19であり、
w、x及びyが、独立に、0、1又は2であり;
各Reが、独立に−H又は−Rであり、各Raが、独立に−H又は−Rであり、各R19が、独立に−H又は−Rであり、各Arが、独立に、−R、−OR、−NR2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−C(O)OR、−(C1〜C6ハロアルキル)及び−O(C1〜C6ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、各Rが、独立に、−(C1〜C8アルキル)、−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C3〜C12ヘテロシクロアルク)、−(C1〜C8フルオロアルキル)、−(C3〜C8フルオロシクロアルク)、−(C1〜C8クロロアルキル)又は−(C3〜C8クロロシクロアルク)であり、ここで−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C3〜C8フルオロシクロアルク)、−(C1〜C6クロロアルキル)又は−(C3〜C8クロロシクロアルク)が、1から6個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Rが、−(C1〜C6アルコキシ)、−(C1〜C8ヒドロキシアルキル)、アセトキシアルキル及び−C(O)O(C1〜C4アルキル)から選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されている、
式Iの構造を有する化合物及び塩に関する。
R1及びR2が、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の少なくとも一方が、−Cl、−F、−Br又は−Iであり;
R3が、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2又は−(C0〜C6アルク)−C(O)NR20であり;
R4が、−H又は−Rであり;
各R5、R6及びR7が、独立に、−R、−OR、−NRaR19、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルキル)C(O)ORe、(C0〜C6アルキル)C(O)NaR19又は(C0〜C6アルキル)C(O)NaR19であり;
w、x及びyが、独立に、0、1若しくは2であり、0若しくは1であり、又は0である、
式Iの構造を有する化合物及び塩に関する。
R1及びR2が、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の少なくとも一方が、−Cl、−F、−Br又は−Iであり;
R3が、−(C0〜C6アルク)C(O)OReであり;
R4が、−H又は−Rであり;
各R5、R6及びR7が、独立に、−R、−OR、−NRaR19、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルキル)C(O)ORe、−(C0〜C6アルキル)C(O)NaR19又は(−C0〜C6アルキル)C(O)NaR19であり;
w、x及びyが、独立に、0、1若しくは2であり、0若しくは1であり、又は最も好ましくは0である、
式Iの構造を有する化合物及び塩に関する。
本明細書で使用される場合、「アルク」という用語は、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含み、全てが炭素鎖若しくは環のもの、1個又は複数のヘテロ原子、例えばN、O又はSを含むものの両方を含む。「Cm〜Cnアルク」という用語は、m個とn個の間の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味し、但しアルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも2個の炭素原子を有していなければならない。例えば、「C0〜C6アルク」は、0個及び6個の間の炭素原子を有するアルキル基、並びに2個及び6個の間の炭素原子を有するアルケニル基、又は2個及び6個の間の炭素原子を有するアルキニル基である。好ましいアルク基は、アルキルである。
及びその薬学的に許容できる塩に関する。
R1は、ジベンゾ[b,f][1,4]オキサザピンの6〜9位のいずれか1つで結合しており、R2は、1〜4位のいずれか1つで結合している。R1及びR2は、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hである。望ましくは、R1は、ジベンゾ[b,f][1,4]オキサザピンの7位又は8位で結合している。同様にR2は、望ましくはジベンゾ[b,f][1,4]オキサザピンの2位又は3位で結合している。本発明の望ましい一実施形態によれば、R1及びR2の少なくとも一方は、−F、−Cl、−Br又は−Iである。より望ましくは、R1及びR2の一方のみが−F、−Cl、−Br又は−Iであり、他方が−Hである。
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。
又はその薬学的に許容できる塩に関し、式中、R1及びR2は、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の一方は、−Cl、−F、−Br又は−Iであり、R4は、−H又は−Rであり、R8は、−H、−Me、−Et又は−Prであり、R9は、−H、−Me、−Et又は−Prであり、Bは、O又はNHであり、R12は、−H、−Me、−Et又は−Prである。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、BはOである。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、R8及びR9は、両方−Meである。本発明の他の幾つかの望ましい実施形態では、R8及びR9は、両方−Etである。本発明の他の幾つかの望ましい実施形態では、R8及びR9の一方が−Hであり、他方が−Me、−Et又は−Prである。−Clは、ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの7位、又はジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの8位で結合していてもよい。本発明の他の望ましい実施形態では、R4は−Hである。
(ヒドロキシル基は、Hに置き換わる)
に示される数に従って、1〜4位又は6〜9位で1回又は複数回ヒドロキシル化されている、本明細書に引用した化合物に関する。
該方法は、式(A)の化合物
又はその塩を、式(B)の化合物
又はその塩にそれぞれ変換するステップ(式中、Z1及びZ2は、窒素保護基である(一般に公知であり使用されているN保護基、例えばN−ベンジル、N−ニトロベンジル、N−BoC、N−オキシド、N−パラメトキシベンジル、N−ベンジルスルホニル、N−カルボベンゾイルオキシ(N−CBZ)を使用することができる));式(B)の化合物を
酸塩化物に変換した後、対応するジアジドである式(C)
に変換するステップ(式中、Z1及びZ2は、やはり窒素保護基である);式(C)の化合物
を銀触媒及びアルコールで処理して、式(D)
を生成するステップ(式中、Z1及びZ2は、窒素保護基であり、Reは、本明細書の式Iで定義した通りであり、ここではエステルの形態である。本発明のさらなる実施形態では、Reは、−(C1〜C6アルク)、−(C1〜C6アルク)−OR、−(C1〜C6アルク)−OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)−NR19 2、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het又は−(C0〜C6アルク)Cakであってよい。本発明のさらなる実施形態では、Reは、−(C1〜C6アルク)、−(C1〜C4アルク)、−(C1〜C2アルク)又は−(C2アルク)であってよい);式(D)の化合物
又はその塩を、式(E)
又はその塩にそれぞれ脱保護するステップ;式(E)の化合物
又はその塩を、式(G)の化合物
又はその塩で、式(F)の化合物
又はその塩にそれぞれアルキル化するステップ(式中、R2及びR1は、独立に、H、I、Br、Cl又はIであり、各場合、ピペリジンとカルボニル部分の間の結合は、ラセミ体のR又はSである。Reは、本明細書の式Iに定義の通りである。本発明のさらなる実施形態では、Reは、−(C1〜C6アルク)、−(C1〜C6アルク)−OR、−(C1〜C6アルク)−OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)−NR19 2、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het又は−(C0〜C6アルク)Cakであってよい。本発明のさらなる実施形態では、Reは、−(C1〜C6アルク)、−(C1〜C4アルク)、−(C1〜C2アルク)又は−(C2アルク)であってよい)
を含む。合成例については実施例1参照。
化合物K及びさらなるエステルの調製
2リットルの3つ口フラスコ中、R−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩(1)20g(98.5mmol)を、水500mL及び安定化ジオキサン500mLに溶解する。氷浴で冷却し、フェノールフタレイン指示薬を添加する。添加漏斗を使用して、pH10まで濃NaOHを添加する(溶液はちょうどピンク色に変わる)。第2の添加漏斗を使用して、ベンジルクロロホルメート30.6mL(216.7mmol)を分けて添加すると同時に、濃NaOHでピンク色を維持する(pH10)。約0.5時間かかる添加の途中で、さらなるフェノールフタレインを添加する。終夜、室温(RT)で撹拌する。エーテル1リットルで抽出する。氷冷した水相を6NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮して油約40gにする。光学純度の喪失がないことを、キラルHPLCによって確認した。
無水トルエン200mLに19.5g(49.0mmol)の2を溶解する(必要ならばSMをトルエンで共沸的に乾燥させることができる)。窒素下、氷上で冷却する。DMF1mL及び塩化オキサリル8.55mL(98.0mmol)を1分かけて添加する。約1時間撹拌冷却し、次いで約1.5時間室温で撹拌冷却する。窒素で穏やかに分散させて、HClを除去する。サンプルをピロリジンでクエンチし、希釈HCl溶液及び酢酸エチル(EA)で振とうすることによって、残りのSMを調べる。50:10:1のDCM/MeOH/NH4OHを使用して、EA層をTLCにかける。必要に応じて全てのSMを消費するために、さらなる塩化オキサリルを添加する。必要ならばデカント又は濾過し(トルエン洗浄)、不溶性物質を廃棄する。約30Cで濃縮して、オレンジ色のシロップにする。無水アセトニトリル200mLに溶解し、窒素下、氷上で冷却する。TMS−ジアゾメタン/エーテルの2M溶液を急速に添加する。短い誘導期間の後、窒素を放出する。約1時間撹拌冷却し、40Cで濃縮して油にする。EAに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。サンプルを濃縮して琥珀色のシロップ約21gにした。これをすぐに使用する。
21g(〜49mmol)の4を、エタノール200mLに溶解する。安息香酸銀2.2g(9.8mmol)溶液をTEA27mL(196mmol)に添加し、反応混合物を標準の水浴超音波処理器中で超音波処理する。数回中断して混合物を渦流しながら、添加を約5分で完了する。窒素を放出すると、褐色の沈殿物が形成する。約15分間超音波処理し、次いで濃縮して油にする。EAに溶解し、シリカプラグを介して濾過する。記載のサンプルを、シリカ250gのクロマトグラフにかけて、1:1のEA/ヘキサンで溶出して褐色の油18.4g lt.を得た。
18g(39mmol)の6を、EtOH400mLに溶解し、10%のPd/C1.8gをスラリーとしてEtOHに添加する。Parr装置で約12時間水素化し、次いでセライトを介して濾過し、濃縮して油約5.2gを得るが、これは静置状態で蝋状の結晶固体を形成する。これをそのまま使用する。
エチルピペラジン−2−アセテート5g(29mmol)、クロロイミデート(chloroimidate)4.7g(29mmol)及び3当量のTEA12mlを、EA100mL/EtOH20ml中で混合し、約80Cで約36時間加熱する。次いで反応混合物を回転蒸発(rotovap)させて濃縮し、EAと希釈炭酸ナトリウム溶液に分割し、ブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1%(10%のTEA/EtOH)/EAで溶出して、残りの出発材料を除去し3%(10%のTEA/EtOH)に次いで5%(10%のTEA/EtOH)に上昇させて、生成物4.2gを黄色の気泡として得た。
さらなる3’−(S)置換エステルの調製
化合物K1.2g(3mmol)をTHF30mlに溶解する。BOC無水物720mg(3.3mmol)を添加し、RTで約5時間、次いで80Cで約12時間加熱する。氷上で冷却し、MeOH30ml及び4NのKOH溶液10mlを添加し、RTで終夜撹拌する。1Mのクエン酸溶液でpH3に調節し、MTBE内に抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。黄褐色の固体約1.4gに濃縮し、本発明の様々なエステルの合成のためにそれをそのまま使用する。Bocの除去のための標準のBoc脱保護条件、例えばTFA/DCM若しくは1MのHCl/EtOH、又はより高度なエステルについては、例えば1MのHCL/ジオキサン−EAを使用する。
化合物EDの調製
(S)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸(288mg、0.61mmol)を、DMF(5ml)に溶解することができる。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(222mg、1.16mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(48mg、0.39mmol)を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約15分後、R−(−)−2−メチル−2,4−ペンタンジオール(92mg、0.78mmol)を添加することができ、混合物を窒素下約50Cで加熱すべきである。生成物を、溶離液として10%のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを得ることができる。(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートをジクロロメタン(1.1ml)に溶解することができ、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として10%のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物EDが得られる。
化合物EKの調製
(S,E)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸(300mg、0.60mmol)を、DMF(0.25M)に溶解することができる。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.9mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.3mmol)を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約15分後、R−(−)−2−メチル−2,4−ペンタンジオール(0.60mmol)を添加することができ、混合物を窒素下で約50℃に加熱する。生成物を通常通り後処理し、溶離液として10%のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色気泡として得ることができる。(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無水THFに溶解し、窒素下、乾燥氷アセトン浴中で冷却することができる。ブチルリチウムのシクロヘキサン中2.0M溶液(約1モル当量)を、窒素下で滴加することができる。約15分後、ヨードメタン(約1モル当量)を、窒素下で滴加することができる。約1時間後、ブチルリチウムのシクロヘキサン中2.0M溶液(約1当量)を、窒素下で滴加することができる。約15分後、ヨードメタン(約1当量)を、窒素下で滴加することができる。約1時間後、溶液を真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(1−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色気泡として得ることができる。(S)−tert−ブチル4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(1−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを、ジクロロメタン(約1.1ml)に溶解し、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸(約0.5ml)を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させることができる。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として10%のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物EKを得ることができる。
gemジメチル化3’エステルの調製:(S,E)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸を、DMF(0.25M)に溶解することができる。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.9mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(約0.5モル当量)を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約15分後、アルコール(関連のエステルを生成するための、例えば、プロピルエステルのためのプロパノール(約1当量))を添加すべきであり、混合物を窒素下で約50℃に加熱すべきである。生成物を通常通り後処理し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、BOC保護エステルを得ることができる。BOC保護エステルを無水THFに溶解し、窒素下、乾燥氷アセトン浴中で冷却することができる。ブチルリチウムのシクロヘキサン中2.0M溶液(約1モル当量)を、窒素下で滴加することができる。約15分後、ヨードメタン(約1モル当量)を、窒素下で滴加することができる。約1時間後、ブチルリチウムのシクロヘキサン中2.0M溶液(約1当量)を、窒素下で滴加することができる。約15分後、ヨードメタン(約1当量)を、窒素下で滴加することができる。約1時間後、溶液を真空下で濃縮して、gemジメチル生成物を得ることができる。BOC保護gemジメチル生成物をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性gemジメチル生成物が得られる。
化合物BW、BXラセミ化合物の調製:モノ(S,E)−tert−ブチル4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無水THFに溶解し、窒素下で−78Cに冷却すべきである。ブチルリチウムをヘキサンに滴加すべきである。約30分後、ヨウ化メチル(0.95当量)を添加し、ゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性モノメチルBOC保護生成物が得られる。BOC保護モノメチル生成物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却すべきである。トリフルオロ酢酸を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性モノメチル生成物が得られる。以下の実施例7でスキームを参照のこと。
化合物CCの調製
モノ(S,E)−tert−ブチル4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無水THFに溶解し、窒素下で−78Cに冷却すべきである。ブチルリチウムをヘキサンに滴加すべきである。約30分後、ヨウ化メチル(約2.2当量)を添加し、ゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性gemジメチルBOC保護生成物が得られる。BOC保護gemジメチル生成物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却すべきである。トリフルオロ酢酸を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン/ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性gemジメチル生成物が得られる。
化合物N及び化合物Pのラセミ化合物の調製
(E)−8,11−ジクロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの調製
オキシ塩化リン(40mL)及びジメチルアニリン(7.6mL、60mmol)を、窒素下、アミド(7.35g、30mmol)のトルエン(120mL)中溶液に添加した。凝縮器を取り付け、窒素下で終夜加熱還流する。反応物を約48時間、100℃に加熱した。次いで反応物を冷却し、トルエン(100mL)で希釈し、次いで150℃で急速に蒸留して、最初の体積のおよそ半分にした。反応物をトルエン(120mL)で再度希釈し、再度蒸留して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。反応物を冷却し、トルエン(150mL)を添加し、次いでその混合物を酢酸エチル(200mL)に注いだ。反応物を1MのHCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いでトルエン/酢酸エチル中溶液としてすぐに使用した。
1.エチル1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボキシレートの調製
N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(216g、0.9mol)及びトリエチルアミン(300uL、2.16mol)のトルエン(650mL)中加熱(約80℃)溶液に、トルエン(650mL)中エチル2,3−ジブロモプロピオネート(240g、0.93mol)を急速に滴加した。添加後、反応混合物を80℃で約3時間撹拌した。約95℃未満の温度を維持した。重い沈殿物を濾別し、次いで溶媒及び過剰のTEAを除去した。t−ブチルメチルエーテル(約300mL)を添加した。反応物を十分に撹拌し、形成した任意の沈殿物を濾過した。反応物を濃縮して、薄黄色の油にした(約287g、約94%)。
LAH(THF中2.0M、2mL、4.0mmol)のTHF(20mL)中撹拌氷冷(0℃)溶液に、エステル溶液(1.8g、5.3mmol)を15分かけて滴加した。混合物を室温で約20時間撹拌し、次いで冷却し、添加時に反応が生じなくなるまで湿式エーテル及び水性NaOH(0.5M、200mL)で注意深く処理した。水相をエーテルで抽出し、抽出物をNaSO4で乾燥させた。反応物を濃縮して透明な油にした(1.55g、99%)。
アルコール(1.6g、5.3mmol)をクロロホルム(50mL)に溶解し、0℃に冷却した(氷浴)。塩化チオニル(3.0mL、40.3mmol)のクロロホルム(約20mL)中溶液を、約5分かけて滴加した。反応物を静置して室温に温め、TLCによってモニタした。反応フラスコに凝縮器を取り付け、反応物を約15時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、濃縮して黄色油にした。
KCN(4.0g、61.5mmol)の水(75mL)及びエタノール(80mL)中還流溶液に、先のステップのハロゲン化物(12.7g、40.3mmol)のエタノール(20mL)中溶液を滴加した。混合物を撹拌し、約7時間還流し、次いで濃縮してエタノールを除去した。粗残渣をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、濃縮してオレンジ色の油12gにし、次いでそれを、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して4:1のHex/EtOAcで精製した。
先のステップからのニトリル(0.3g、0.98mmol)をメタノール(約30mL)に溶解し、それに濃硫酸(5mL)を添加した。反応物に凝縮器を取り付け、終夜加熱還流し、TLCによって反応をモニタした。追加の硫酸(8mL)を添加し、混合物を約20時間加熱還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタン及び水に注いだ。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、pH9までpHを注意深く中和した。得られた生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過し濃縮して、透明な油(0.3g、91%)を得た。
ジベンジルピペリジンエステル(0.87g、2.5mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、Parr振とうフラスコに添加した。水酸化パラジウム(炭素上20wt%のPd、0.54g)を添加した。フラスコをH2(3×)で排気し、H2(50psi)下で約15時間振とうした。生成物を、濾過ディスク(Whatman 0.7um)を介して濾過して、炭素上のパラジウムを除去し、次いで濃縮して黄色油にした。
トリエチルアミン(14mL、100mmol)を、窒素下でピペリジンエステル(6.3g、40.1mmol)のメタノール(25mL)中溶液に添加した。反応混合物を50℃に加熱し、クロロイミデートのトルエン/酢酸エチル(650mL、0.46M)中溶液を、撹拌しながら約30秒かけて添加した。反応物に凝縮器を取り付け、終夜撹拌しながら約90℃に加熱した(還流)。反応混合物を冷却し、次いでメタノール(30mL)及びトリエチルアミン(15mL)を添加した。反応物を約2分間超音波処理にかけ、さらに7時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。反応物を濾過し、濃縮して、トルエン中粗生成物約100mLにし、それを濾過して白色固体沈殿物を除去し、1:1のヘキサン/酢酸エチル及び100:10:1のジクロロメタン/MeOH/NH4OH勾配の溶離液を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー(230〜400メッシュ)によって精製した。主な画分を分離し、濃縮して、高純度(HPLCによって99%)の薄黄色の気泡3.84g(10mmol、33%収率)を得た。
化合物FSの調製:エチルエステル(400mg、1.0mmol)を、20mLのバイアル中、アミン(1.5mL、20mmol)に溶解し、撹拌しながら90℃で約48時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル/水を使用してHPLCによって直接精製した。収集した画分を冷凍し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物FSを得た(95mg、22%)。
方法
神経培養。新生ラットから大脳皮質を取り出し、0.25%のトリプシンで処理して細胞を解離した。解離した細胞を、10%の血漿由来ウマ血清(PDHS)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に再懸濁し、ポリ−L−リシンでコーティングした、35mmのNunc製プラスチックの組織培養皿(3.0×106個の細胞/皿/培地2ml)に入れた。培養物を、CO2が5%/空気が95%の雰囲気下で維持した。
電気生理学的記録:膜のイオン電流の電圧固定記録を、Axopatch 200B及びAxoclamp ID増幅器(Axon Instruments、カリフォルニア州フォスターシティ)を使用して実施した。電気生理学的記録のために、神経細胞を12日及び20日の間、インビトロで使用した。実験中、神経細胞が保持電流の著しい変化又は過渡容量の振幅若しくは形状の顕著な変化を示した場合、その神経細胞からのデータを破棄した。パッチ型微小電極を、2段階の垂直ピペット引き上げ器(puller)(Narishige、ニューヨーク州イーストメドウ)を使用して、1.5mmのホウケイ酸ガラス管から引き上げた。記録用溶液で充填した場合、パッチ型微小電極は、3〜5MΩの抵抗を有することになる。作動薬含有溶液を神経細胞に急速に適用するために、SF−77B系(Warner Instrument Corp.、コネティカット州ハムデン)を使用した。その他に、自作の浴適用(bath−application)系によって、細胞外溶液をよりゆっくり交換した。
GABAA受容体機能に対するATI−9000化合物の急性効果
電気生理学的記録
GABA受容体によって媒介されたmIPSCに対するATI−9000化合物の効果を研究するために、NMDA受容体実験に使用した細胞外溶液中ビククリン(20μM)及びピペット内溶液中グルコン酸Cs(135mM)を、1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ニトロ−2,3−ジオキソ−ベンゾ[f]キノキサリン−7−スルホンアミド(NBQX;5〜10μM)及びKCl(135mM)でそれぞれ置き換えた。全てのIPSCを、−60mVの保持電位で記録した。デジタル化データは、Mini−Analysis Program(Synaptosoft、ニュージャージー州レオニア)を使用して、mEPSC振幅の検知閾値を≧8pAに設定してオフラインで分析した。
化合物Qではなく化合物KがD2S及びD2Lドーパミン受容体に結合する
D2受容体は、クロザピンの活性に関与する受容体サブタイプであることが知られている。化合物Kは、D2S及びD2L受容体に対して低いマイクロモルIC50結合親和性を有している。D2S及びD2L受容体に対する化合物Kの親和性を、これらの受容体に対するクロザピンの親和性と比較することができた。
標準の競合放射性リガンド結合アッセイと一致して、該方法は、対象となる受容体を担持している組織(又は細胞系)からの放射性リガンドの置換を基にした(Cheng、Y.及びPrusoff、W.H.(1973年)。Biochem.Pharmacol.22、3099〜3108頁)。測定は、様々な濃度の非標識リガンドの存在下での、単一濃度の放射標識リガンドの結合を基にした。
化合物KはヒトのD2S受容体における部分的作動薬である
インビトロアッセイを、ヒトのD2S受容体を安定に発現するように遺伝子組み換えした細胞におけるアデニリルシクラーゼ刺激を基にして実施した。化合物Kは、クロザピンのような部分的なD2受容体作動薬及びD2受容体拮抗薬であるように思われた。化合物Kの推定IC50は13μMである。
HitHunter(商標)cAMP XS(DiscoveRx、カリフォルニア州)は、作動薬及び拮抗薬両方の反応に対して大きなシグナル対バックグラウンド比を有する、Gi結合したGPCRをモニタするのに理想的に適した化学発光アッセイである。それは、インビトロ系の競合免疫測定法である。細胞溶解物からの遊離cAMPは、抗体結合を求めて標識化ED−cAMP共役、β−ガラクトシダーゼ(β−gal)の小ペプチド断片と競合する。遊離cAMPがない場合、ED−cAMP共役は抗体によって捕捉され、相補作用には利用できなくなり低シグナルをもたらす。遊離cAMPの存在下では、抗体部位が占領され、ED−cAMP共役がEAで自由に補完されるままになり、基質の加水分解に対して活性なβ−galのEFC酵素を形成して、化学発光シグナルを生成する。抗体が結合した遊離cAMPの量に正比例して、プラスのシグナルが生じる。
化合物Kは強力な5−HT2A受容体拮抗薬である
5−HT2A受容体機能に影響を及ぼす抗精神病薬の能力は、それらの治療特性に寄与することが広く示唆されてきた。化合物Kは、クロザピン(pA2=8.4)と比較して5−HT2A受容体の強力な拮抗薬である(pA2=8.5)。5−HT2A受容体に対する化合物Qの親和性は、化合物Kよりも8倍低かった。図1参照。
ラットの大動脈(約7cm)を分離し、動物から取り出した(雄性Sprague Dawleyラット、Charles River Laboratories、カリフォルニア州ホリスター)。内皮細胞を機械的に取り出した。8本の組織の帯(長さ0.5cm)に切り、Krebs溶液(mMでの組成:NaCl(118.2)、KCl(4.6)、CaCl2(2.5)、MgSO4(1.2)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(24.8)及びデキストロース(10.0))を含む、37℃に維持した10mlの器官浴内に入れ、それにカルボゲン(carbogen)ガス(O295%/CO25%)を絶えず供給してpH7.4を得た。組織に2gの静止張力をかけた(15分空けて3回、Krebs溶液中で平衡化)。次いで組織を15分後に洗浄した。次いで、10分後に組織を0.1μMのフェニレフリンに曝した。最大効果時に1μMのアセチルコリンを添加して、内皮細胞の欠如を確認し、次いで2分空けて2回洗浄した。15分後、ビヒクル(DMSO)、参照化合物(クロザピン)又は試験化合物(化合物K又は化合物Q、10nM〜0.3μM又は0.1〜1μM)を浴に添加し、組織をビヒクル、クロザピン、化合物K又は化合物Qで60分間、10分ごとに洗浄した。次いで、5−HTに対する非累積濃度効果曲線(セロトニン0.01μM〜0.1mM又は最大反応が得られるまで)を作成した。
化合物Kは、アポモルヒネ誘発性水泳障害の強力な拮抗薬である
マウスにおけるアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗作用(Warawa、E.J.ら(2001年)、「非ジスキネジー性ドーパミン拮抗薬への行動療法アプローチ:セロクエルの識別」(Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists:identification of seroquel)J.Med.Chem.、44、372〜389頁)を使用して、試験化合物を評価した。アポモルヒネ処理したマウスは、水泳チャンバの壁を引っかき、又は水泳に失敗し、泳ぎ損なってその場所に留まる。特定の非定型抗精神病化合物は、かかるマウスの水泳挙動を「正常化」する。
動物(Swiss Webster、雌性、約20g;Charles River)に本発明の化合物を投与し(0.1μg/kg〜30mg/kg、腹腔内)、その30分後、動物にアポモルヒネHClを皮下で1.25mg/kg投与した。試験化合物注入から27分後及びアポモルヒネ注入から15分後、各マウスを2分間、円形の水泳槽に入れ、「水泳」の回数を計数した。槽の高さは15cmであり、直径は28cmである。直径10.5cm及び高さ17cmの円形の障害物を槽の中心に置き、幅8.75cmの円形水泳路を作成した。水位は5.5cmであり、水は室温(約20℃)に維持した。槽の床及び側部に180度離して印をつける。マウスが1つの印から別の印まで泳ぐ度に、「水泳」を得点し、全てのマウスについての水泳の回数の中央値を、その処理に対する得点として使用した。
化合物K及び強硬症
強硬症のマウスモデルを使用して、抗精神病薬の潜在的な副作用を調査した。化合物Kは、腹腔内最大30mg/kgの濃度では強硬症を生じなかったが、より多量のクロザピン(30mg/kg)は強硬症を誘発した。それぞれ図5及び6参照。
本明細書で使用した強硬症の方法は、Tada、M.ら((2004年).Psychopharmacol.、176、94〜100頁)並びにWangら((2000年).J.Neurosci.、20、8305〜8314頁)から取り入れた。
化合物K及び化合物Qはプレパルス抑制におけるNMDA拮抗薬誘発性欠陥を修復する
この研究の目的は、ラットにおける聴覚のプレパルス抑制(PPI)傷害に対する、独自の化合物の効果を評価するためのものであった。PPI手順では、強烈な音によってもたらされる全身驚愕反射は、それより弱い音(プレパルス)を予め聞かせることによって低減又は阻害される。PPIは、感覚運動ゲーティングの測度であり、統合失調症で破壊される(Braff、D.L.ら(1995年)、「統合失調症傷害におけるゲーティング及び馴化の欠陥」(Gating and habituation deficits in the schizophrenia disorders)Clin.Neurosci.、3、131〜139頁)。というのは、グルタミン酸機能の低下は、統合失調症の症状に寄与すると仮定されているからである(Carlsson、M.及びCarlsson、A.(1990年)。「大脳基底核内のグルタミン酸作動系とモノアミン作動系の間の相互作用:統合失調症及びパーキンソン病への影響」(Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia:Implications for schizophrenia and Parkinson’s disease)Trends Neurosci.、13、272〜276頁)。MK−801、PCP及びアポモルヒネ障害性PPIは、特異的神経化学的不均衡の動物モデルとして提案されている。動物に、クロザピン又は試験化合物などの抗精神病薬を投与し、誘発された傷害に拮抗させて、このモデルにおけるそれらの潜在的な有益な効果を評価した。図7参照。
本明細書で使用したPPI法は、Bast、T.ら((2000年)、「プレパルス抑制に対するMK−801及び神経遮断薬の効果:2種の血統のラットにおける再調査」(Effects of MK−801 and neuroleptics on prepulse inhibition:re−examination in two strains of rats)Pharmacol.Biochem.Behav.、67、647〜658頁)並びにBubenikovaら((2005年)「MK−801障害性感覚運動ゲーティングに対するゾテピン、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンの効果」(The effect of zotepine、risperidone、clozapine and olanzapine on MK−801−disrupted sensorimotor gating)Pharmacol.Biochem.Behav.、80、591〜596頁)から取り入れた。
化合物Kはラットの自発的運動活性(オープンフィールド)を低減しなかった
多くの抗精神病薬の共通の副作用の1つは鎮静である。ヒトに鎮静作用を有する薬剤は、動物においても同じ作用を有することが示されている。これらの試験の目的は、ラットの自発運動に対する試験化合物の効果を評価することであったが、これを抗精神病化合物の鎮静特性を評価するために使用する。
動物(雄性Sprague Dawleyラット、約300〜450g;Charles River)を、ビヒクル又は試験化合物前30分間及びその後30分間、歩行について評価した。動物を、十字型の光電池光線(photocellbeam)を備えた透明なPlexiglasシリンダ(16×16)からなるオープンフィールドチャンバ(San Diego Instruments、米国)に入れた。自発運動を、動物が3×10分の数回の間隔にわたって横切る光線(photobeam)の数によって定量化する。
ヒト肝臓ミクロソーム調製物を使用する代謝研究
化合物を、NADPH産生系を含む又は含まない保存しておいたヒト肝臓ミクロソーム(HLM)中でインキュベートした。NADPHは、シトクロムP450(CYP)及びHLMに存在する他の酸化酵素の活性に必要であるが、エステラーゼ活性には必要でない。HLMがない状態で追加のインキュベーションを実施して、化合物の安定性を評価した。親の消失及び対応する酸代謝物の出現を、LC−MS/MSを使用してインキュベーションの経過時間中モニタした。
ブタの肝臓のエステラーゼを使用する代謝研究
エステラーゼによって媒介されるこれらの化合物の代謝を、ヒト血漿タンパクの存在下及びそれがない状態で、市販のブタの肝臓のエステラーゼを使用して研究した。LC−UV検出系を使用して、インキュベーションの経過時間中、親の消失をモニタした。
以下の表では、様々な受容体についての独自の化合物のpKi及びpKb値(それぞれ負のログKi及び負のログKb)を1〜5の尺度で報告し、pKi及びpKbの尺度は、以下のように各受容体について定義される。
hD2S受容体及びh5−HT7受容体アッセイ条件の概略
hD2L受容体及びhH1受容体アッセイ条件の概略
hM1受容体及びhM3受容体アッセイ条件の概略
h5−HT1A受容体及びh5−HT2C受容体アッセイ条件の概略
Claims (39)
- 構造
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩
(式中、
R1及びR2は、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり;
R3は、−R(この場合のみ、R3において任意選択ではなく置換されている)、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NR20、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−OR、−(C0〜C6アルク)C(O)Rk又は−(C0〜C6アルク)−NRaR19であり;
R4は、−H又は−Rであり;
各R5、R6及びR7は、独立に、−R、−(C0〜C6アルク)−OR、−(C0〜C6アルク)−NRaR19、−NO2、−ハロゲン、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルク)COORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C0〜C6アルク)−O−(C0〜C6アルク)Cak、−(C0〜C6アルク)C(O)Hca、−(C0〜C6アルク)C(O)Ar、−(C0〜C6アルク)C(O)Het又は−(C0〜C6アルク)C(O)Cakであり;
wは、0、1、2又は3であり;
xは、0、1、2又は3であり;及び
yは、0、1、2又は3であり、
各Reは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)C(O)Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)Het、−(C1〜C6アルク)C(O)Ar、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Het、−(C1〜C6アルク)C(O)O−Ar、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)−OR又は−(C0〜C6アルク)−OHであり;
各Raは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)−OR、−(C1〜C6アルク)−OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C1〜C6アルク)−NR19 2、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het又は−(C0〜C6アルク)Cakであり;
各Rkは、独立に、−H、−R、−(C1〜C6アルク)C(O)Hca、−(C1〜C6アルク)C(O)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)Het、−(C1〜C6アルク)C(O)Ar、−(C1〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Cak、−(C1〜C6アルク)C(O)OR又は−(C1〜C6アルク)C(O)NR19 2であり;
各Cakは、−R、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、=O、−OH、−CN、−(C0〜C6アルク)OR、−OCH2CH2−O−、−OCH2−O−、−SO2−R、−SO2−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)Het、−SO2(C0〜C6アルク)−Hca、−(C0〜C6アルク)Ar、−(C0〜C6アルク)Het、−(C0〜C6アルク)Hca、−(C0〜C6アルク)C(O)R、−SO2(C0〜C6アルク)Ar、−SO2(C0〜C6アルク)Het及び−SO2(C0〜C6アルク)シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル基であり、
各Arは、−R、−OR、−(C0〜C6アルク)NR19 2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−(C0〜C6アルク)OH、−(C0〜C6アルク)C(O)OR、−(C0〜C6アルク)C(O)OH、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)ヘテロシクロアルク、−SO2R、−(C0〜C6アルク)−C)(O)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−シクロアルク、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)−アリール、−(C0〜C6アルキル)−C(O)O−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−シクロアルク、−(C0〜C6アルキル)−C(O)O−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−アリール及び−(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているアリール基であり;
各Hetは、−R、−OR、−(C0〜C6アルク)NR19 2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−(C0〜C6アルク)OH、−(C0〜C6アルク)CO2R、−(C0〜C6アルク)C(O)OH、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)ヘテロシクロアルク、−SO2R、−(C0〜C6アルク)−C(O)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−シクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)−アリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−シクロアルク、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−C(O)O−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルキル、−(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール、−(C0〜C6アルク)−アリール及び−(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール基であり;
各Hcaは、−R、−(C1〜C6ハロアルキル)、−O(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)−C(O)OR、−(C0〜C6アルク)−C(O)R、=O、−OH、−CN、−(C0〜C6アルク)OR、−OCH2CH2−O−、−OCH2O−、−SO2R、−SO2−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−アリール、−(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−(C0〜C6アルク)−シクロアルク、−SO2(C0〜C6アルク)−ヘテロシクロアルク、−SO2(C0〜C6アルク)−アリール、−SO2(C0〜C6アルク)−ヘテロアリール−SO2(C0〜C6アルキル)ヘテロアリール、−SO2(C0〜C6アルク)−シクロアルクから独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクロアルク基であり;
各R10及びR11は、独立に、−H又は−Rであり;
各R19は、独立に、−H、−OH及び−Rから選択され、任意の(C1〜C8アルク)又は−(C1〜C8ハロアルキル)基は、=O、−(C1〜C6アルコキシ)、−OH又は−ハロゲン;−(C1〜C6ハロアルキル)(この−(C1〜C6ハロアルキル)は、1から6個のハロゲンで置換されていてもよい)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−C(O)−(C1〜C6アルク)から独立に選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されており;
各R20は、Hca又はHet環であり、−(C0〜C6アルク)C(O)NR20のNは、Hca又はHet環内のヘテロ原子であり、前記環は、=O、−(C1〜C6アルコキシ)、−OH又は−ハロゲン;−(C1〜C6ハロアルキル)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−C(O)−(C1〜C6アルク)から独立に選択された1個又は2個の置換基で任意選択で置換されており;
各Rは、独立に、−(C1〜C6アルコキシ)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキオキシ)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、アセトキシアルキル、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−OH、=O、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH(C1〜C6アルク)、−NH2、−OC(O)(C0〜C6アルク)、−SO2−(C1〜C6アルク)及び−CO−(C0〜C6アルク)から独立に選択された1、2、又は3個の置換基で任意選択で置換されている−(C1〜C8アルク)、−(C3〜C8シクロアルク)、−(C3〜C12ヘテロシクロアルク)、−(C1〜C8ハロアルキル)又は−(C3〜C8ハロシクロアルク)であり;
各(C0〜C6アルク)、(C1〜C6アルク)及び−(C1〜C8アルク)は、独立に、−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルコキシ)、−OH、=O、−ハロゲン、−C(O)O(C1〜C3アルキル)及び−C(O)(C1〜C3アルキル)から独立に選択された1、2、3又は4個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている)。 - R3が、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2、−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19、−(C0〜C6アルク)C(O)NR19 2又は−(C0〜C6アルク)−C(O)NR20である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−(C0〜C6アルク)C(O)OReである、請求項2に記載の化合物。
- 各アルク基がアルキル基である、請求項3に記載の化合物又は塩。
- R1及びR2の少なくとも一方が、−F、−Cl、−Br又は−Iである、請求項3に記載の化合物又は塩。
- x及びyの両方が0である、請求項3に記載の化合物又は塩。
- w、x及びyの全てが0である、請求項3に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素においてS配置を有する、請求項3に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素においてR配置を有する、請求項3に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素において各種配置の混合物を有する、請求項3に記載の化合物又は塩。
- w、x及びyの全てが0であり、R4が−Hである、請求項3に記載の化合物又は塩。
- R1及びR2が、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の少なくとも一方が、−Cl、−F、−Br又は−Iであり、
R3が、−(C0〜C6アルク)C(O)ORe、−(C0〜C6アルク)C(O)NRa 2又は−(C0〜C6アルク)C(O)NRaR19であり、
R4が、−H又は−Rであり、
各R5、R及びR7が、独立に、−R、−OR、−NRaR19、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−OOCR、−(C0〜C6アルキル)C(O)ORe、−(C0〜C6アルキル)C(O)NRaR19又は−(C0〜C6アルキル)C(O)NRaR19であり、
w、x及びyが、独立に、0、1又は2であり、
各Reが、独立に−H又は−Rであり、
各Raが、独立に−H又は−Rであり、
各R19が、独立に−H又は−Rであり、
各Arが、独立に、−R、−OR、−NR2、−NO2、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−OH、−C(O)OR、−(C1〜C6ハロアルキル)及び−O(C1〜C6ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
各Rが、独立に、−(C1〜C8アルキル)、−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C3〜C12ヘテロシクロアルク)、−(C1〜C8フルオロアルキル)、−(C3〜C8フルオロシクロアルク)、−(C1〜C8クロロアルキル)又は−(C3〜C8クロロシクロアルク)であり、前記−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C3〜C8フルオロシクロアルク)、−(C1〜C6クロロアルキル)又は−(C3〜C8クロロシクロアルク)が、1〜6個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Rが、−(C1〜C6アルコキシ)、−(C1〜C8ヒドロキシアルキル)、アセトキシアルキル及び−C(O)O(C1〜C4アルキル)から選択された1、2又は3個の置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物又は塩。 - 各アルク基がアルキル基である、請求項12に記載の化合物又は塩。
- R3が−(C0〜C6アルキル)C(O)OReである、請求項12に記載の化合物又は塩。
- Reが、−H、−Me、−Et、−Pr又は−Buである、請求項14に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素においてS配置を有する、請求項12に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素においてR配置を有する、請求項12に記載の化合物又は塩。
- R3基の結合炭素において各種配置の混合物を有する、請求項12に記載の化合物又は塩。
- R4が−Hである、請求項12に記載の化合物又は塩。
- w、x及びyがそれぞれ0である、請求項12に記載の化合物又は塩。
- 構造
(式中、
R1及びR2は、独立に、−Cl、−F、−Br、−I又は−Hであり、但し、R1及びR2の少なくとも一方は、−Cl、−F、−Br又は−Iであり、
R4は、−H又は−Rであり、
R8は、−H、−Me、−Et又は−Prであり、
R9は、−H、−Me、−Et又は−Prであり、
Bは、O又はNHであり、
R12は、−H、−Me、−Et又は−Prである)
を有する、請求項1に記載の化合物又は塩。 - BがOである、請求項21に記載の化合物又は塩。
- (E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−イソブチルアセトアミド;
(E)−エチル2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート(*立体中心において(S)又は(R));
(R,E)−メチル4−((4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)ベンゾエート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(E)−エチル4−(2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)エチル)ベンゾエート;
(E)−メチル4−((4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)ベンゾエート;
(E)−エチル2−(4−(7−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−エチル2−(4−(7−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−イソプロピル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−イソプロピル2−(4−(7−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(R)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(R)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(2R)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(2R)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(2S)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(E)−2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(E)−2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタノエート;
(2R)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(2S)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(2R)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(2S)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(R)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(S)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタノエート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタン酸;
(R)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(S)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−メチル2−((4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)メトキシ)アセテート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)酢酸;
(E)−メチル2−(4−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−シクロペンチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−キヌクリジン−3−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(R)−キヌクリジン−3−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−キヌクリジン−3−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−シクロペンチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
sec−ブチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−ネオペンチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−3−メトキシ−3−メチルブチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(2S,4S)−4−ヒドロキシペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
sec−ブチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−テトラヒドロフラン−3−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−イソペンチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(R)−1−メチルピロリジン−3−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)−N−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)−N,N−ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(S,E)−3−フルオロプロピル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−メチルピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−プロピルアセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチル−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)アセトアミド;
2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチルプロパンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド;
2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−1−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エタノン;
2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−1−モルホリノエタノン;
2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−1−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エタノン;又は
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド
である、請求項1に記載の化合物又は塩。 - (E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(R)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(R)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(S)−2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(R,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(2R)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(2R)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(2S)−2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(E)−2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(E)−2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタノエート;
(2R)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(2S)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(2R)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(2S)−エチル2−(4−((E)−2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−エチル2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−エチル2−(4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(R)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−エチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(S)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタノエート;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ペンタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタン酸;
(E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルブタン酸;
(R)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−メチル2−((R)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(S)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−((R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル) 2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)ブタノエート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(R)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチルブタノエート;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチル−N−(2−メトキシエチル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチルプロパンアミド;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−エチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ブタンアミド;
である、請求項1に記載の化合物又は塩。 - (S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)アセテート;
(S)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−エチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S,E)−エチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート;
(S)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(R)−メチル2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパノエート;
(S,E)−メチル2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート
である、請求項21に記載の化合物又は塩。 - (S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸;
(R)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−4−((E)−8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)プロパン酸;
(S,E)−2−(4−(8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸
である、請求項21に記載の化合物又は塩。 - 請求項1に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 請求項3に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 請求項12に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 請求項21に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 請求項23に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 請求項24に記載の化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む組成物。
- 統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害(OCD)、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、L−DOPA誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、統合失調症に関連する鬱状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項1に記載の化合物又は塩を投与するステップを含む上記方法。
- 統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害(OCD)、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、L−DOPA誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、統合失調症に関連する鬱状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項23に記載の化合物又は塩を投与するステップを含む上記方法。
- 統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害(OCD)、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、L−DOPA誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、統合失調症に関連する鬱状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項24に記載の化合物又は塩を投与するステップを含む上記方法。
- かかる治療を必要とする患者に投与される請求項1に記載の化合物又は塩が、1つ又は複数の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又はニコチンと併用投与される、請求項33に記載の方法。
- かかる治療を必要とする患者に投与される請求項23に記載の化合物又は塩が、1つ又は複数の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又はニコチンと併用投与される、請求項34に記載の方法。
- かかる治療を必要とする患者に投与される請求項24に記載の化合物又は塩が、1つ又は複数の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又はニコチンと併用投与される、請求項35に記載の方法。
- 式Fの化合物の調製方法であって、
1)式(A)の化合物
又はその塩を、式(B)の化合物
又はその塩にそれぞれ変換するステップ(式中、Z1及びZ2は窒素保護基である);
2)式(B)の化合物
を酸塩化物に変換した後、ジアジドである式(C)
に変換するステップ(式中、Z1及びZ2は窒素保護基である);
3)式(C)の化合物
を銀触媒及びアルコールで処理して、式(D)
を生成するステップ(式中、Z1及びZ2は窒素保護基であり、ReはC1〜C6アルクである);
4)式(D)の化合物
又はその塩を、式(E)
又はその塩にそれぞれ脱保護するステップ(ReはC1〜C6アルクである);
5)式(E)の化合物
又はその塩を、式(G)の化合物
又はその塩(式中、R1及びR2は、独立に、H、I、Br、Cl又はIである)で、式(F)の化合物
又はその塩にそれぞれアルキル化するステップ(式中、ReはC1〜C6アルクであり、R1及びR2は、独立に、H、I、Br、Cl又はIであり、各場合、ピペリジンとカルボニル部分の間の結合は、ラセミ体のR又はSである)
を含む方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014518280A (ja) * | 2011-07-08 | 2014-07-28 | イーライ リリー アンド カンパニー | 二重作用H1インバースアゴニスト/5−HT2Aアンタゴニストとしての(チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾオキサゼピン−4−イル)ピペラジン−1−イル化合物 |
JP2019500329A (ja) * | 2015-11-20 | 2019-01-10 | エヌエイチダブリュエイ、ファーマ.コーポレイションNhwa Pharma. Corporation | ラクタム化合物誘導体およびその応用 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11649218B2 (en) | 2018-03-09 | 2023-05-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same |
WO2023064768A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Baylor College Of Medicine | G-protein-coupled receptor regulators and methods of use thereof |
TWI820605B (zh) * | 2022-02-18 | 2023-11-01 | 國立臺灣大學 | 抗菌化合物、其製備方法及其用途 |
CN117164526A (zh) * | 2022-05-27 | 2023-12-05 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996018629A1 (en) * | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-ht2 receptor ligands |
JPH10511981A (ja) * | 1995-04-07 | 1998-11-17 | シェーリング コーポレイション | G−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物 |
JP2007505106A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | アゼピン、オキサゼピン、およびチアゼピンの置換ピペラジン |
JP2007534656A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-11-29 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ムスカリンアゴニストとしてのアミノ置換ジアリール[a,d]シクロヘプテン類似体および精神神経疾患の治療方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA979441A (en) * | 1967-02-27 | 1975-12-09 | American Cyanamid Company | 11-(piperazinyl) dibenz (b,f) (1,4) oxazepines and analogous thiazepines |
US3683084A (en) * | 1969-02-06 | 1972-08-08 | Jean Schmutz | Basically substituted heterocycles as anti-emetics |
DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
JPH0940662A (ja) * | 1995-05-24 | 1997-02-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 三環式化合物 |
ATE380818T1 (de) | 2002-03-28 | 2007-12-15 | Lilly Co Eli | Piperazine-substituierte aryl-benzodiazepinen und ihre verwendung als dopaminrezeptor-antagonisten zur behandlung von psychose |
DK1546134T3 (da) | 2002-08-05 | 2007-09-10 | Lilly Co Eli | Piperazinsubstituerede arylbenzodiazepiner |
WO2004056182A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Basf Aktiengesellschaft | Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives |
JP5049129B2 (ja) * | 2004-09-21 | 2012-10-17 | ハイプニオン・インコーポレイテッド | ロキサピン類縁体およびそれらの使用方法 |
-
2008
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-
2011
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996018629A1 (en) * | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-ht2 receptor ligands |
JPH10511981A (ja) * | 1995-04-07 | 1998-11-17 | シェーリング コーポレイション | G−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物 |
JP2007505106A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | アゼピン、オキサゼピン、およびチアゼピンの置換ピペラジン |
JP2007534656A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-11-29 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ムスカリンアゴニストとしてのアミノ置換ジアリール[a,d]シクロヘプテン類似体および精神神経疾患の治療方法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014518280A (ja) * | 2011-07-08 | 2014-07-28 | イーライ リリー アンド カンパニー | 二重作用H1インバースアゴニスト/5−HT2Aアンタゴニストとしての(チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾオキサゼピン−4−イル)ピペラジン−1−イル化合物 |
JP2019500329A (ja) * | 2015-11-20 | 2019-01-10 | エヌエイチダブリュエイ、ファーマ.コーポレイションNhwa Pharma. Corporation | ラクタム化合物誘導体およびその応用 |
JP2020158520A (ja) * | 2015-11-20 | 2020-10-01 | エヌエイチダブリュエイ、ファーマ.コーポレイションNhwa Pharma. Corporation | ラクタム化合物誘導体およびその応用 |
JP7035118B2 (ja) | 2015-11-20 | 2022-03-14 | エヌエイチダブリュエイ、ファーマ.コーポレイション | ラクタム化合物誘導体およびその応用 |
Also Published As
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