ES2384036T3

ES2384036T3 - Compuesto de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina

Info

Publication number: ES2384036T3
Application number: ES08732129T
Authority: ES
Inventors: Cyrus Becker; Courtney Rubens; Jason Adams; Monica Palme; Pascal Druzgala
Original assignee: ARYx Therapeutics Inc; Andaman Therapeutics Inc
Current assignee: ARYx Therapeutics Inc; Andaman Therapeutics Inc
Priority date: 2007-03-15
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2012-06-28
Anticipated expiration: 2028-03-13
Also published as: TWI421079B; ATE548367T1; CN101641350B; RU2009138039A; ES2384036T9; MX2009009535A; EP2137180B1; KR20090119999A; US20080255088A1; JP2010521486A; EP2137180A1; IL200250A; BRPI0808828A8; BRPI0808828A2; RU2469033C2; WO2008112900A1; US8093237B2; IL200250A0; KR101521951B1; ZA200906573B

Abstract

Compuesto que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H; R3 es - (alk C0-C6) C (O) ORe, - (alk C0-C6) C (O) NRa2, - (alk C0-C6) C (O) NRaR19, - (alk C0-C6) C (O) NR192, - (alk C0-C6) -C (O) NR20, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) -O- (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) -OR, - (alk C0-C6) C (O) Rk o - (alk C0-C6) -NRaR19; R4 es -H o -R; cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, - (alk C0-C6) -OR, - (alk C0-C6) -NRaR19, -NO2, -halógeno, -CN, -OH, -OOCR, - (alk C0-C6) COORe, - (alk C0-C6) C (O) NRaR19, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) -O- (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) Het, - (alk C0-C6) -O- (alk C0-C6) Het, - (alk C0-C6) Hca, - (alk C0-C6) -O- (alk C0-C6) Hca, - (alk C0-C6) Cak, - (alk C0-C6) -O- (alk C0-C6) Cak, - (alk C0-C6) C (O) Hca, - (alk C0-C6) C (O) Ar, - (alk C0-C6) C (O) Het o - (alk C0-C6) C (O) Cak; wes 0, 1, 2 ó 3; x es 0, 1, 2 ó 3; e y es 0, 1, 2 ó 3; y porque cada Re es independientemente -H, -R, - (alk C1-C6) C (O) Hca, - (alk C1-C6) C (O) Cak, - (alk C1-C6) C (O) Het, - (alk C1-C6) C (O) Ar, - (alk C1-C6) C (O) O-Hca, - (alk C1-C6) C (O) O-Cak, - (alk C1-C6) C (O) O-Het, - (alk C1-C6) C (O) O-Ar, - (alk C0-C6) Hca, - (alk C0-C6) Het, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) Cak, - (alk C1-C6) C (O) OR, - (alk C1-C6) C (O) NR192, - (alk C0-C6) -OR o - (alk C0-C6) -OH; cada Ra es independientemente -H, -R, - (alk C1-C6) -OR, - (alk C1-C6) -OH, - (alk C0-C6) C (O) OR, - (alk 35 C1-C6) -NR192, - (alk C0-C6) Hca, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) Het o - (alk C0-C6) Cak; cada Rk es independientemente -H, -R, - (alk C1-C6) C (O) Hca, - (alk C1-C6) C (O) Cak, - (alk C1-C6) C (O) Het, - (alk C1-C6) C (O) Ar, - (alk C1-C6) Hca, - (alk C0-C6) Het, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) Cak, - (alk C1-C6) C (O) OR o - (alk C1-C6) C (O) NR192; cada Cak es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, - (alk C0-C6) C (O) OR, >=O, -OH, -CN, - (alk C0-C6) OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2- (haloalquilo C1-C6), - (alk C0-C6) C (O) NR192, - (alk C0-C6) Het, -SO2 (alk C0-C6) -Hca, - (alk C0-C6) Ar, - (alk C0-C6) Het, - (alk C0-C6) Hca, - (alk C0-C6) C (O) R, -SO2 (alk C0-C6) Ar, -SO2 (alk C0-C6) Het y -SO2 (alk C0-C6) cicloalk, cada Ar es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -OR, - (alk C0-C6) NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, - (alk C0-C6) OH, - (alk C0-C6) C (O) OR, - (alk C0-C6) C (O) OH, - (haloalquilo C1-C6), -O (haloalquilo C1-C6), - (alquil C0-C6) heterocicloalk, 50 -SO2R, - (alk C0-C6) -C (O) -heterocicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) -cicloalk, - (alquil C0-C6) -C (O) -heteroarilo, - (alk C0-C6) -C (O) -arilo, - (alquil C0-C6) -C (O) O-heterocicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) O-cicloalk, - (alquil C0-C6) -C (O) O-heteroarilo, - (alk C0-C6) -C (O) O-arilo, - (alk C0-C6) -heterocicloalquilo, - (alk C0-C6) -heteroarilo, - (alk C0-C6) -arilo y - (alk C0-C6) -cicloalk; cada Het es un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de -R, -OR, - (alk C0-C6) NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, - (alk C0-C6) OH, - (alk C0-C6) CO2R, - (alk C0-C6) C (O) OH, - (haloalquilo C1-C6), -O (haloalquilo C1-C6), - (alquil C0-C6) heterocicloalk, -SO2R, - (alk C0-C6) -C (O) -heterocicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) -cicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) -heteroarilo, - (alk C0-C6) -C (O) -arilo, - (alk C0-C6) -C (O) O-heterocicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) O-cicloalk, - (alk C0-C6) -C (O) O-heteroarilo, - (alk C0-C6) -C (O) O-arilo, - (alk C0-C6) -heterocicloalquilo, - (alk C0-C6) -heteroarilo, - (alk C0-C6) -arilo y - (alk C0-C6) -cicloalk; cada Hca es un grupo heterocicloalk, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, - (haloalquilo C1-C6), -O (haloalquilo C1-C6), - (alk C0-C6) -C (O) OR, - (alk C0-C6) -C (O) R, >=O, -OH, -CN, - (alk C0-C6) OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2- (haloalquilo C1-C6), - (alk C0-C6) C (O) NR192, - (alk C0-C6) -heterocicloalk, - (alk C0-C6) -arilo, - (alk C0-C6) -heterocicloalk, - (alk C0-C6) -cicloalk, -SO2 (alk C0-C6) -heterocicloalk, -SO2 (alk C0-C6) -arilo, -SO2 (alk C0-C6) -heteroarilo, -SO2 (alquil C0-C6) heteroarilo, -SO2 (alk C0-C6) -cicloalk; cada R10 y R11 es independientemente -H o -R; cada R19 se selecciona independientemente de -H, -OH y -R en los que cualquier grupo (alk C1-C8) o - (haloalquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de >=O, - (alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; - (haloalquilo C1-C6), en la que el - (haloalquilo C1-C6) puede estar sustituido con desde 1 hasta 6 halógenos, -SO2- (alk C1-C6) y -C (O) - (alk C1-C6); cada R20 es un anillo de Hca o Het en el que el N del - (alk C0-C6) -C (O) NR20 es un heteroátomo en el anillo de Hca o Het, el anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de >=O, - (alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; - (haloalquilo C1-C6), -SO2- (alk C1-C6) y -C (O) - (alk C1-C6), cada R es independientemente - (alk C1-C8), - (cicloalk C3-C8), - (heterocicloalk C3-C12), - (haloalquilo C1-C8) o - (halocicloalk C3-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alcoxilo C1-C6), - (hidroxialcoxilo C1-C6), - (hidroxialquilo C1-C6), acetoxialquilo, -C (O) O (alquilo C1-C6), -OH, >=O, -N (alquilo C1-C6) 2, -NH (alk C1-C6), -NH2, -OC (O) (alk C0-C6), -SO2- (alk C1-C6) y -CO- (alk C0-C6); y cada (alk C0-C6), (alk C1-C6) y - (alk C1-C8) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alquilo C1-C4), - (alcoxilo C1-C4), -OH, >=O, -halógeno, -C (O) O (alquilo C1-C3) y -C (O) (alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado.

Description

Compuestos de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina

Sector de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, y más particularmente a compuestos de 11-(piperazin-1-il)benzo[b,f][1,4]oxazapina.

Sector de la técnica

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) desempeña un papel significativo en el funcionamiento del cuerpo del mamífero. En el sistema nervioso central, 5-HT es un importante neurotransmisor y neuromodulador que está implicado en respuestas y comportamientos tan diversos como sueño, alimentación, locomoción, percepción del dolor, aprendizaje y memoria, comportamiento sexual, control de la temperatura corporal y tensión arterial. En la columna vertebral, la serotonina desempeña un importante papel en los sistemas de control de los nociceptores periféricos aferentes (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). Las funciones periféricas en los sistemas cardiovascular, hematológico y gastrointestinal también se han atribuido a 5-HT. Se ha encontrado que 5-HT media en una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos incluyendo contracción del músculo liso vascular y no vascular, y agregación plaquetaria (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). El subtipo del receptor de 5-HT2A (también denominado subclase) se expresa ampliamente aunque de forma diferenciada en el cerebro humano, incluyendo muchas de las regiones cortical, límbica y prosencefálica que se presupone que están implicadas en la modulación de funciones afectivas y cognitivas superiores.

Los receptores de serotonina son miembros de una gran familia génica humana de proteínas transmembrana que funcionan como transductores de comunicación intercelular. Existen en la superficie de diversos tipos celulares, incluyendo neuronas y plaquetas, en las que, tras su activación mediante o bien su ligando endógeno, serotonina, o bien fármacos administrados de manera exógena, cambian su estructura conformacional y posteriormente interaccionan con mediadores aguas abajo de la señalización celular. Muchos de estos receptores, incluyendo la subclase 5-HT2A, son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que señalizan mediante la activación de proteínas de unión de nucleótido de guanina (proteínas G), dando como resultado la generación o inhibición de, segundas moléculas mensajeras tales como AMP cíclico, fosfatos de inositol y diacilglicerol. Estos segundos mensajeros modulan entonces la función de una variedad de enzimas intracelulares, incluyendo cinasas y canales iónicos, que afectan en última instancia a la función y excitabilidad celular.

Tradicionalmente, se ha asumido que estos receptores existen en un estado quiescente a menos que estén activados por la unión de un agonista (un fármaco que activa un receptor). Ahora se aprecia que muchos, si no la mayoría, de los receptores de monoamina de GPCR, incluyendo receptores de serotonina, pueden existir en un estado parcialmente activado en ausencia de sus agonistas endógenos. Esta actividad basal aumentada (actividad constitutiva) puede inhibirse por los compuestos denominados agonistas inversos. Tanto los agonistas como los agonistas inversos tienen actividad intrínseca en un receptor, porque pueden activar o inactivar estas moléculas, respectivamente. Por el contrario, los antagonistas clásicos o neutros compiten contra los agonistas y agonistas inversos por el acceso al receptor, pero no tienen la capacidad intrínseca para inhibir las respuestas del receptor constitutiva o basal elevadas.

Se han identificado al menos 15 subtipos del receptor de 5-HT genéticamente distintos y asignado a una de siete familias (5-HT1-7). Cada subtipo presenta una distribución única, preferencia por diversos ligandos y correlato(s) funcional(es).

La serotonina puede ser un componente importante en diversos tipos de estados patológicos tales como trastornos psiquiátricos (depresión, agresividad, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, psicosis, esquizofrenia, tendencia suicida), trastornos neurodegenerativos (demencia tipo Alzheimer, parkinsonismo, enfermedad de Huntington), anorexia, bulimia, trastornos asociados con alcoholismo, accidentes cerebrovasculares y migraña (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Pruebas recientes implican fuertemente el subtipo del receptor de 5-HT2 en la etiología de estados médicos tales como, entre otros, hipertensión, trombosis, migraña, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos del apetito.

La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico particularmente devastador que afecta aproximadamente al 1% de la población humana. Se ha estimado que el coste económico total para el diagnóstico, tratamiento y pérdida de productividad social de individuos afectados por esta enfermedad supera el 2% del producto nacional bruto (PNB) de los Estados Unidos. El tratamiento actual implica principalmente farmacoterapia con una clase de fármacos conocidos como antipsicóticos. Los antipsicóticos son eficaces en la mejora de síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones y delirios), aunque frecuentemente no mejoran los síntomas negativos (por ejemplo, aislamiento emocional y social, apatía, y pobreza del habla).

Actualmente, se prescriben nueve clases principales de antipsicóticos para tratar síntomas psicóticos. El uso de estos compuestos es limitado, sin embargo, por sus perfiles de efectos secundarios. Casi todos los compuestos de generación más antigua o “típicos” tienen efectos adversos significativos sobre la función motora humana. Estos

5 efectos secundarios “extrapiramidales”, denominados así debido a sus efectos en los sistemas motores humanos moduladores, pueden ser tanto agudos (por ejemplo, reacciones distónicas, un síndrome maligno neuroléptico potencialmente mortal pero poco común) como crónicos (por ejemplo, acatisias, temblores y discinesia tardía). Por tanto, los esfuerzos para el desarrollo de fármacos se han centrado en los agentes “atípicos” más nuevos libres de estos efectos adversos.

10 Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos interaccionan con un gran número de receptores de neurotransmisores monoaminérgicos centrales, incluyendo receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Es probable que los efectos adversos y terapéuticos de estos fármacos estén mediados por subtipos de receptores diferentes y el grado en el que un fármaco antipsicótico

15 agoniza o antagoniza los diversos subtipos de receptores. El alto grado de homología genética y farmacológica entre estos subtipos de receptores ha dificultado el desarrollo de compuestos farmacológicos (antipsicóticos y otras indicaciones mencionadas anteriormente y en otra parte en el presente documento) que tengan un perfil farmacológico deseado en ausencia de, o con efectos secundarios no deseados reducidos de manera aceptable.

20 La solicitud de patente internacional WO 96/18629 A1 da a conocer derivados de oxazepina que son ligandos del receptor 5HT2. Estos derivados de oxazepina están sustituidos en la posición 5 del anillo de oxazepina con un anillo de piperazina que no está sustituido en la posición 3 o está sustituido en la 3 posición con un grupo metilo.

Objeto de la invención

25 Un aspecto de la invención proporciona compuestos que tienen la estructura representada por la fórmula I:

30 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H;

R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, - (alk

35 C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)C(O)Rk o -(alk C0-C6)-NRaR19;

R4 es -H o -R;

40 cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)-NRaR19, -NO2, -halógeno, -CN, -OH, -OOCR, -(alk C0-C6)COORe, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)C(O)Hca, -(alk C0-C6)C(O)Ar, -(alk C0-C6)C(O)Het o -(alk C0-C6)C(O)Cak;

45 wes 0, 1, 2 ó 3;

x es 0,1, 2 ó 3; e

y es 0, 1, 2 ó 3, en la que

50 cada Re es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)C(O)O-Hca, -(alk C1-C6)C(O)O-Cak, -(alk C1-C6)C(O)O-Het, -(alk C1-C6)C(O)O-Ar, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-OR o -(alk C0-C6)-OH;

55 cada Ra es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)-OR, -(alk C1-C6)-OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)-NR192, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het o -(alk C0-C6)Cak;

cada Rk es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR o -(alk C1-C6)C(O)NR192;

cada Cak es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(alk C0-C6)C(O)OR, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)Het, -SO2(alk C0-C6)-Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)C(O)R, -SO2(alk C0-C6)Ar, -SO2(alk C0-C6)Het y -SO2(alk C0-C6)cicloalk,

cada Ar es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk, -SO2R, -(alk C0-C6)-C)(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alquil C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alquil C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alquil C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk;

cada Het es un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)CO2R, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk, -SO2R, -(alk C0-C6)-C(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk;

cada Hca es un grupo heterocicloalk, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)-C(O)OR, -(alk C0-C6)-C(O)R, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-cicloalk, -SO2(alk C0-C6)-heterocicloalk, -SO2(alk C0-C6)-arilo, -SO2(alk C0-C6)-heteroarilo, -SO2(alquilo C0-C6)heteroarilo, -SO2(alk C0-C6)-cicloalk;

cada R10 y R11 es independientemente -H o -R;

cada R19 se selecciona independientemente de -H, -OH y -R en los que cualquier grupo (alk C1-C8) o -(haloalquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), en la que el -(haloalquilo C1-C6) puede estar sustituido con desde 1 hasta 6 halógenos, -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6);

cada R20 es un anillo de Hca o Het en el que el N del -(alk C0-C6)C(O)NR20 es un heteroátomo en el anillo de Hca o Het, por ejemplo, piperidina, piperizina y similares, el anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6);

cada R es independientemente -(alk C1-C8), -(cicloalk C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(haloalquilo C1-C8) o -(halocicloalk C3-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C6), acetoxialquilo, -C(O)O(alquilo C1-C6), -OH, =O, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alk C1-C6), -NH2, -OC(O)(alk C0-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -CO-(alk C0-C6); y

cada (alk C0-C6), (alk C1-C6) y -(alk C1-C8) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), - OH, =O, -halógeno, -C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O) (alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos y sales que tienen la estructura de fórmula I, en la que R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, -Br o -I;

R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar o -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar;

R4 es -H o -R;

cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil C0-C6)C(O)ORe, -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19 o -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19; y

w, x e y son independientemente 0, 1 ó 2; en la que cada Re es independientemente -H o -R, cada Ra es independientemente -H o -R, cada R19 es independientemente -H o -R, cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, - C(O)OR, -(haloalquilo C1-C6) y -O(haloalquilo C1-C6), cada R es independientemente -(alquilo C1-C8), -(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(fluoroalquilo C1-C8), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C8) o -(clorocicloalk C3-C8), en los que el -(fluoroalquilo C1-C6), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C6) o -(clorocicloalk C3-C8) pueden estar sustituidos con desde 1 hasta 6 fluoros o cloros, respectivamente, cada R opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C8), acetoxialquilo y -C(O)O(alquilo C1-C4).

En realizaciones deseables adicionales, R es independientemente -(alquilo C1-C8), -(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(fluoroalquilo C1-C8), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C8) o -(clorocicloalk C3-C8), en los que el -(fluoroalquilo C1-C6), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C6), -(clorocicloalk C3-C8) pueden estar sustituidos con desde 1 hasta 6 fluoros o cloros, respectivamente, cada R opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C8), acetoxialquilo y -C(O)O(alquilo C1-C4), con la condición de que al menos un R sea un -(heterocicloalk C3-C12).

R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20;

R4 es -H o -R;

cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, -OR, -NRaR19, -N2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil C0-C6)C(O)ORe, -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19 o -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19; y

w, x e y son independientemente 0, 1 ó 2; 0 ó 1; o 0.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos y sales que tienen la estructura de fórmula I, en la que

R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, -Br o -I;

R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe;

R4 es -H o -R;

w, x e y son independientemente 0, 1 ó 2; 0 ó 1 ; o lo más preferiblemente 0.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Gráfico de Schild del antagonismo del receptor de 5-HT2A del compuesto K y el compuesto Q frente a

clozapina. Figura 2. Antagonismo de la interrupción inducida por apomorfina de la natación en ratones para el compuesto K y la clozapina (sin apomorfina).

Figura 3. Antagonismo de la interrupción inducida por apomorfina de la natación en ratones para el compuesto K y la

clozapina (con apomorfina). Figura 4. Antagonismo de la interrupción inducida por apomorfina de la natación en ratones para el compuesto Q (con y sin apomorfina).

Figura 5. Evaluación de la catalepsia en un modelo de catalepsia de ratón para el compuesto K y el compuesto Q. Figura 6. Evaluación de la catalepsia en un modelo de catalepsia de ratón para la clozapina. Figura 7. El compuesto K y el compuesto Q restablecen déficits inducidos por el antagonista de NMDA en inhibición

prepulso. Figura 8. El compuesto K no reduce la actividad locomotora espontánea en ratas (campo abierto).

Definiciones

Tal como se usa en el presente documento, el término “alk” incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, ambos con todos los anillos o cadenas de carbono o incluyendo uno o más heteroátomos, por ejemplo, N, O o S. El término “alk Cm-Cn” significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que tiene entre m y n átomos de carbono, con la condición de que un grupo alquenilo o un grupo alquinilo debe tener al menos dos átomos de carbono. Por ejemplo, “alk C0-C6” es un grupo alquilo que tiene entre cero y seis átomos de carbono, y un grupo alquenilo que tiene entre dos y seis átomos de carbono, o un grupo alquinilo que tiene entre dos y seis átomos de carbono. Los grupos alk preferidos son alquilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” incluye grupos alquilo de un número de átomos de carbono designado, de manera deseable entre 1 y aproximadamente 12 carbonos. El término “alquilo Cm-Cn” significa un grupo alquilo que tiene entre m y n átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C0-C6” es un grupo alquilo que tiene entre cero y seis átomos de carbono. En el caso de un grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, C0), el grupo es simplemente un enlace covalente sencillo. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). Por ejemplo, el resto “-(alquilo C0-C6)-Ar” significa la conexión de un arilo a través de un enlace sencillo o un puente de alquileno que tiene entre 1 y 6 carbonos. Los ejemplos de “alquilo” incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, y similares. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el resto “alquilo” objeto tiene desde 1 hasta 12 carbonos.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” incluye grupos alquenilo que tienen al menos 2 átomos de carbono, de manera deseable entre 2 y aproximadamente 12. Como los grupos alquilo, los grupos alquenilo pueden ser lineales o ramificados, y dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente. Pueden tener uno o más dobles enlaces, y pueden estar dentro del alquenilo (por ejemplo, -CH2CH=CHCH2-), en un extremo de conexión del alquenilo (por ejemplo, -CH=CHCH(CH3)2) o en un extremo terminal del alquenilo (por ejemplo, -CH2CH2CH2C=CH). Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” también se refiere a cadenas de carbono que incluyen uno o más heteroátomos en lugar de uno o más carbonos, siendo el heteroátomo, por ejemplo, O, N o S.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquinilo” incluye grupos alquinilo que tienen al menos 2 átomos de carbono, de manera deseable entre 2 y aproximadamente 12. Como los grupos alquilo, los grupos alquinilo pueden ser lineales o ramificados, y dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente. Puede haber uno o más dobles enlaces, y pueden estar dentro del alquinilo (por ejemplo, -CH2CH=CHCH2-), en un extremo de conexión del alquinilo (por ejemplo, -CH=CH-CH(CH3)2) o en un extremo terminal del alquinilo (por ejemplo, -CH2CH2CH2C=CH). Tal como se usa en el presente documento, "alquinilo" también se refiere a cadenas de carbono que incluyen uno o más heteroátomos en lugar de uno o más carbonos, siendo el heteroátomo, por ejemplo, O, N o S.

El término “alcoxilo” representa un grupo alquilo de número de átomos de carbono indicado unido al resto molecular original a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo e isopropoxilo.

Los términos “haloalquilo” y “haloalcoxilo” se refieren a grupos alquilo y alcoxilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno y opcionalmente sustituido de manera adicional con al menos un átomo de halógeno adicional, en el que cada halógeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los halógenos preferidos son F o Cl, mientras que F es especialmente preferido. Los grupos haloalquilo y haloalcoxilo preferidos contienen, por ejemplo 1-6 carbonos, 1-4 carbonos o 1-2 carbonos. Los grupos haloalquilo y haloalcoxilo pueden estar perhalogenados, tal como en el caso de -OCF3 y -OCF2CF3. Tal como se usa en el presente documento, “haloalquilo” también se refiere a cadenas de carbono que incluyen uno o más heteroátomos en lugar de uno o más carbonos, siendo el heteroátomo, por ejemplo, O, N o S.

El término “arilo” representa un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado o unido de otro modo a otros anillos de hidrocarburo aromático o anillos de hidrocarburo no aromático. “Arilo” incluye múltiples anillos condensados en los que al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), en los que cada anillo está opcionalmente mono, di o trisustituido con los grupos identificados a continuación, así como múltiples anillos que no están condensados, tal como, por ejemplo, bifenilo o binaftilo. Los grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo. Más preferiblemente, el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Aún más preferiblemente, el grupo arilo es un fenilo.

El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de heteroarilo puede estar condensado o unido de otro modo a uno o más anillos de heteroarilo, arilo, cicloalk o heterocicloalk. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolilN-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolilN-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolilN-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolilN-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, benzotiopiranil-S,S-dióxido. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo.

El término “cicloalk” se refiere a un sistema de anillos o anillo carbocíclico no aromático, que puede estar saturado (es decir, un “cicloalquilo”) o insaturado (es decir, un “cicloalquenilo”). El anillo de cicloalk opcionalmente condensado con o unido de otro modo a otros anillos de cicloalk, anillos de heterocicloalk, anillos de arilo o anillos de heteroarilo. Los grupos cicloalk preferidos tienen desde 3 hasta 7 miembros. Los grupos cicloalk más preferidos tienen 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos cicloalk incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo y tetrahidronaftilo.

El término “heterocicloalk” se refiere a un sistema de anillos o anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que dicho heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalk puede estar saturado (es decir, un “heterocicloalquilo”) o insaturado (es decir, un “heterocicloalquenilo”). El anillo de heterocicloalk está opcionalmente condensado con o unido de otro modo a otros anillos de heterocicloalk y/o anillos de hidrocarburo no aromático y/o anillos de fenilo. Los grupos heterocicloalk preferidos tienen desde 3 hasta 12 miembros. Los grupos heterocicloalk individuales más preferidos tienen 5 ó 6 miembros; mientras que los sistemas de anillo de heterocicloalk más preferidos tienen desde 10 hasta 12 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalk incluyen, por ejemplo, azabiciclo[2.2.2]octilo (en cada caso también “quinuclidinilo” o un derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilS-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, tetrahidrotienilS-óxido, tetrahidrotienil-S,S-dióxido y homotiomorfolinil-S-óxido. Los grupos heterocicloalk especialmente deseados incluyen morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, y-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo), pirrolidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo y azúcares mono y disacáridos, por ejemplo, glucosa, fructosa, sacarosa, manosa, arabinosa y galactosa.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” o “una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases y ácidos inorgánicos y bases y ácidos orgánicos. Puesto que el compuesto de la presente invención es básico, pueden preparare sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas para el compuesto de la presente invención incluyen ácido acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Las sales de adición de ácido preferidas son las sales de cloruro y sulfato y las sales de ácidos di y tricarboxílicos, por ejemplo, tartrato, citrato, maleato, succinato, y similares.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura según la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La estructura de fórmula (I) se basa en un núcleo de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina que tiene el sistema de numeración mostrado a continuación en la fórmula (II).

10 R1 se une a una cualquiera de las posiciones 6-9 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, mientras que R2 se une a cualquiera de las posiciones 1-4. R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H. De manera deseable, R1 se une a la posición 7 u 8 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina. De manera similar, R2 se une de manera deseable a la posición 2 ó 3 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina. Según una realización deseada de la invención, al menos uno de R1 y R2 es -F, -Cl, -Br o -I. De manera más deseable, sólo uno de R1 y R2 es -F, -Cl, -Br o -I, y el otro es -H.

15 La piperazina está sustituida con R3 en un carbono distal de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, tal como se muestra en la fórmula (I). R3 puede ser -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)C(O)Rk o -(alk C0-C6)-NRaR19, en los que R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak son tal como se describe a

20 continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. En realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar o -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar. En otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. En realizaciones deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe. Aún en

25 realizaciones deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe en el que el -(alk C0-C6) es -(alk C1-C6), -(alk C1-C4) o -(alk C1-C2).

Otros sustituyentes R3 deseados tienen una sustitución gem, mono o dialquilo en alfa con respecto a un grupo funcional, por ejemplo, un grupo carbonilo. Por consiguiente, en ciertas realizaciones deseadas de la invención, cada

30 (alquilo C0-C6) conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 es un -(alquil C0-C5)C(alquilo C1-C3)2-, en el que el (alquilo C0-C5) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), -OH, =O, -halógeno, -C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O)(alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado.

35 En ciertas realizaciones especialmente deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NR8R19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. Aún en otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe. En estas realizaciones, cada alquilo C0-C6 conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 puede ser, por ejemplo, alquilo C2-C6, o alternativamente alquilo C1-C2. En ciertas realizaciones de la invención R3 es -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)ORe, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRa2,

40 -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRaR19, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)C(O)NR192, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR20, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2Ar, -(alk C0-C6)-O-(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2Ar, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2CR, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)Rk o -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2NRaR19. Finalmente, en estas realizaciones de la invención, cada R5, R6 y R7 es de manera deseable independientemente -R, -OR, -NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil C0-C2)C(O)OR o -(alquil C0-C2)C(O)NR192.

El grupo R3 formará un centro estereogénico en el anillo de piperazina. El grupo R3 puede unirse al anillo de piperazina en una configuración S o una configuración R. El compuesto o la sal pueden existir como mezcla racémica, mezcla no racémica o mezcla enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente que tiene al menos aproximadamente un 80% de exceso enantiomérico o diastereomérico en el carbono de unión del grupo R3 a la piperazina.

La piperazina está sustituida con R4 en el nitrógeno distal de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, tal como se muestra en la fórmula (I). R4 puede ser, por ejemplo, -H o -R. En ciertas realizaciones especialmente deseadas de la invención, R4 es H.

Los restos benzo del núcleo de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina pueden estar sustituidos con sustituyentes distintos de R1 y R2. Por ejemplo, tal como se muestra en la fórmula (I), las posiciones 6-9 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina pueden estar sustituidas con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 (es decir, x es 0, 1, 2 ó 3). De manera similar, las posiciones 1-4 pueden estar sustituidas con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 (es decir, y es 0, 1, 2 ó 3). Los sustituyentes R5 y R6 son independientemente -R, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)-NRaR19, -NO2, -halógeno, -CN, -OH, -OOCR, -(alk C0-C6)COORe, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)C(O)Hca, -(alk C0-C6)C(O)Ar, -(alk C0-C6)C(O)Het o -(alk C0-C6)C(O)Cak, en los que R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Los sustituyentes R5 y R6 especialmente deseados incluyen -R, -OR, -NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil C0-C2)C(O)OR y -(alquil C0-C2)C(O)NR192. De manera deseable, la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina está sustituida con 0 ó 1 sustituyentes R5 (es decir, x es 0 ó 1). De manera similar, la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina está sustituida de manera deseable con 0 ó 1 sustituyentes R6 (es decir, y es 0 ó 1). En ciertas realizaciones deseadas de la invención, la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina no está sustituida con ningún grupo R5 o R6 (es decir, tanto x como y son 0).

De manera similar, el anillo de piperazina de la estructura de fórmula (I) puede estar sustituido con sustituyentes distintos de R3 y R4. Por ejemplo, tal como se muestra en la fórmula (I), el anillo de piperazina puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R7 (es decir, w es 0, 1, 2 ó 3). Los sustituyentes R7 son independientemente -R, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)-NRaR19, -NO2, -halógeno, -CN, -OH, -OOCR, -(alk C0-C6)COORe, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)C(O)Hca, -(alk C0-C6)C(O)Ar, -(alk C0-C6)C(O)Het o -(alk C0-C6)C(O)Cak, en los que R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Los sustituyentes R7 especialmente deseados incluyen -R, -OR, -NR192, -NO2, -Cl, - F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil C0-C2)C(O)OR y -(alquil C0-C2)C(O)NR192. De manera deseable, la piperazina está sustituida con 0 ó 1 sustituyentes R7 (es decir, w es 0 ó 1). En ciertas realizaciones deseadas de la invención, la piperazina no está sustituida con ningún grupo R7. En ciertas realizaciones especialmente deseadas de la invención, el núcleo de 11-piperazin-1-il-dibenzo[b,f][1,4]oxazapina no está sustituido con ningún grupo R5, R6 o R7 (es decir, w, x e y son cada uno cero). En otras realizaciones deseadas, w, x, e y son cada uno cero y R4 es -H.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Re puede ser independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)C(O)O-Hca, -(alk C1-C6)C(O)O-Cak, -(alk C1-C6)C(O)O-Het, -(alk C1-C6)C(O)O-Ar, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-OR o -(alk C0-C6)-OH, en los que R, R19, Ar, Het, Hca, Cak son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. De manera deseable, cada Re es independientemente -H o -R.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Ra puede ser independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)-OR, -(alk C1-C6)-OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)-NR192, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het o -(alk C0-C6)Cak, en los que R, R19, Hca, Ar, Het y Cak son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. De manera deseable, cada Ra es independientemente -H o -R.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Rk puede ser independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR o -(alk C1-C6)C(O)NR192, en los que R, Hca, Cak, Het, Ar y R19 son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Cak es un grupo cicloalk, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(alk C0-C6)C(O)OR, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)Het, -SO2(alk C0-C6)-Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)C(O)R, -SO2(alk C0-C6)Ar, -SO2(alk C0-C6)Het y -SO2(alk C0-C6)cicloalk, en los que R, R19, Het, Hca y Ar son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Cada grupo cicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo. De manera deseable, Cak es un grupo cicloalquilo. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, cada Cak está opcionalmente sustituido con ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o ciclopropilo.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Ar es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk, -SO2R, -(alk C0-C6)-C)(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alquil C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alquil C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alquilo C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk, en los que R y R19 son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Cada grupo cicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo. Cada grupo heterocicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, cada Ar es fenilo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -R, -OR, NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH y -C(O)OR.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Het es un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)CO2R, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk, -SO2R, -(alk C0-C6)-C(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk, en los que R y R19 se describen a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Cada grupo cicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo. Cada grupo heterocicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, cada Het es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo o benzotiazolilo opcionalmente sustituido.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Hca es un grupo heterocicloalk, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)-C(O)OR, -(alk C0-C6)-C(O)R, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-cicloalk, -SO2(alk C0-C6)-heterocicloalk, -SO2(alk C0-C6)-arilo, -SO2(alk C0-C6)-heteroarilo -SO2(alquil C0-C6)heteroarilo, -SO2(alk C0-C6)-cicloalk, en los que R y R19 son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. Cada grupo cicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo. Cada grupo heterocicloalk puede ser, por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, Hca es morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, y-butirolactonilo, pirrolidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo opcionalmente sustituido.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada R10 y R11 es independientemente -H o -R, en los que -R es tal como se describe a continuación.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada R19 se selecciona independientemente de -H, -OH y -R, en los que R es tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada R20 es un anillo de Hca o Het en el que el N del -(alk C0-C6)C(O)NR20, es un heteroátomo en el anillo de Hca o Het, el anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6).

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada R es independientemente -(alk C1-C8), -(cicloalk C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(haloalquilo C1-C8) o -(halocicloalk C3-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C6), acetoxialquilo, -C(O)O(alquilo C1-C6), -OH, =O, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alk C1-C6), -NH2, -OC(O)(alk C0-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -CO-(alk C0-C6). Cada -(haloalquilo C1-C8) o -(halocicloalk C3-C8), puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con desde 1 hasta 6 halógenos adicionales. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada (alk C0-C6), (alk C1-C6) y -(alk C1-C8) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), -OH, =O, -halógeno, -C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O)(alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo.

En este aspecto de la invención, uno o más de los grupos alk pueden ser grupos alquenilo o grupos alquinilo. En ciertas realizaciones de la invención, al menos uno de los grupos alk es un grupo alquenilo o un grupo alquinilo. Alternativamente, en ciertas realizaciones deseadas de la invención, todos los grupos alk son grupos alquilo.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, -Br o -I; R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk 5 C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar o -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar; R4 es -H o -R; cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, - OOCR, -(alquil C0-C6)C(O)ORe, -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19 o -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19; y w, x e y son independientemente 0, 1 ó 2, en los que cada Re es independientemente -H o -R, cada Ra es independientemente -H o -R, cada R19 es independientemente -H o -R, cada Ar es fenilo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de 10 -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -C(O)OR, -(haloalquilo C1-C6) y -O(haloalquilo C1-C6), y cada R es independientemente -(alquilo C1-C8), -(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(fluoroalquilo C1-C8), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C8) o -(clorocicloalk C3-C8), en los que el -(fluoroalquilo C1-C6), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C6) o -(clorocicloalk C3-C8) puede estar sustituido con desde 1 hasta 6 fluoros

o cloros, respectivamente, cada R opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -(alcoxilo 15 C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C8), acetoxialquilo y -C(O)O(alquilo C1-C4).

En compuestos deseados según este aspecto de la invención, sólo uno de R1 y R2 es -Cl, -F, -Br o -I, y el otro es H. Por ejemplo, uno de R1 o R2 puede ser Cl, y el otro puede ser -H. R1 se une de manera deseable en la posición 7 ó 8 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, y R2 se une de manera deseable en su posición 2 ó 3.

20 En los compuestos deseados según este aspecto de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. De manera más deseable, R3 es -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa2, -(CH2)pC(O)NRaR19, -(CH2)pC(O)NR20 o -(CH2)pCONR192 en los que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Por ejemplo, p puede ser 1 ó 2. Aún en otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(CH2)pCO2Re,

25 -(CH2)pCONRa2, -(CH2)pC(O)NRaR19. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, el grupo R3 tiene una sustitución gem, mono o dialquilo en alfa con respecto a su grupo funcional. Como tal, cada (alquilo C0-C6) conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 es de manera deseable un grupo -(alquil C0-C5)C(alquilo C1-C3)2. Por ejemplo, R3 puede ser -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)ORe, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRa2, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRaR19, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR192, -(alquil

30 C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR20, -(CH2)qCRd2CO2Re, -(CH2)qCRd2CONRa2, -(CH2)qCRd2CONR192, -(CH2)qCRd2CONRaR19 o -(CH2)qCR2CONR20, en los que q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y cada Rd es individualmente -Me, -Et o -Pr. q es de manera deseable 0, 1 ó 2. En realizaciones especialmente deseadas de la invención, R3 es -(alquil C0-C6)C(O)ORe. Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu. En realizaciones especialmente deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alquil C0-C3)C(O)ORe, en el que Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o

35 -Bu. Aún en realizaciones especialmente deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alquil C1-C2)C(O)ORe, en el que Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu. En otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alquil C0-C6)C(O)NHRa, -(alquil C0-C3)C(O)NHRe o -(alquil C1-C2)C(O)NHRa, en los que Ra puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu.

40 En este aspecto de la invención, el grupo R3 puede unirse al anillo de piperazina en una configuración S o una configuración R. El compuesto o la sal puede existir como mezcla racémica, mezcla no racémica o mezcla enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente que tiene al menos aproximadamente un 80% de exceso enantiomérico o diastereomérico en el carbono de unión del grupo R3 a la piperazina.

45 En ciertas realizaciones según este aspecto de la invención, R4 es -H. En otras realizaciones deseadas, w, x e y son cada uno cero.

En otras realizaciones preferidas, los grupos alk son alquilo.

50 Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III)

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La estructura de fórmula (III) también se basa en un núcleo de dibenzo[b,f][1,4]oxazapina que tiene el sistema de numeración mostrado anteriormente en la fórmula (II).

En realizaciones de este aspecto de la invención, R1 se une en la posición 8 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, mientras que R2 se une en la posición 2. R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H. Según una realización deseada de la invención, al menos uno de R1 y R2 es -F, -Cl, -Br o -I. De manera más deseable, sólo uno de R1 y R2 es -F, -Cl, -Br o -I, y el otro es -H.

La piperazina está sustituida con R3 en un carbono distal de la dibenzo[b,f][1,4]oxazapina, tal como se muestra en la fórmula (III), o la posición 3’. R3 puede ser -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)C(O)Rk o -(alk C0-C6)-NRaR19, en los que R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak son tal como se describe a continuación. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo. En realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(0)NR192, -(alk C0-C6)C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar o -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar. En otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NR8R19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. En realizaciones deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe. Aún en realizaciones deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe en el que el -(alk C0-C6) es -(alk C1-C6), -(alk C1-C4) o -(alk C1-C2).

Otros sustituyentes R3 deseados tienen una sustitución gem-diaquilo o monoalquilo en alfa con respecto a un grupo funcional, por ejemplo, un carbono de carbonilo. Por consiguiente, en ciertas realizaciones deseadas de la invención, cada (alquilo C0-C6) conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 es un -(alquil C0-C5)C(alquilo C1-C3)2-, en el que el (alquilo C0-C5) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), -OH, =O, -halógeno, -C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O)(alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado.

En ciertas realizaciones especialmente deseadas de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. En estas realizaciones, cada alquilo C0-C6 conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 puede ser, por ejemplo, alquilo C2-C6, o alternativamente alquilo C1-C2. En ciertas realizaciones de la invención R3 es -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)ORe, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRa2, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRaR19, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR192, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR20, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2Ar, -(alk C0-C6)-O-(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2Ar, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2CR, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)Rk o -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2NRaR19.

El grupo R3 formará un centro estereogénico en el anillo de piperazina. El grupo R3 puede unirse al anillo de piperazina en una configuración S o una configuración R. El compuesto o la sal puede existir como mezcla racémica, mezcla no racémica o mezcla enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente que tiene al menos aproximadamente un 80% de exceso enantiomérico o diastereomérico en el carbono de unión del grupo R3 a la piperazina.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada Re, Ra, Rk, Cak, Ar, Het, Hca se definen como en la sección bajo las fórmulas (I) y (II) anteriormente.

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada R20 es un anillo de Hca o Het en el que el N del -(alk C0-C6)C(O)NR20,es un heteroátomo en el anillo de Hca o Het, el anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6).

En los compuestos según este aspecto de la invención, cada (alk C0-C6), (alk C1-C6) y -(alk C1-C8) está

5 opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), -OH, =O, -halógeno, - C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O)(alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado. Cada grupo alk puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo.

En este aspecto de la invención, uno o más de los grupos alk pueden ser grupos alquenilo o grupos alquinilo. En

10 ciertas realizaciones de la invención, al menos uno de los grupos alk es un grupo alquenilo o un grupo alquinilo. Alternativamente, en ciertas realizaciones deseadas de la invención, todos los grupos alk son grupos alquilo.

En los compuestos deseados según este aspecto de la invención, R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20. De manera más deseable, R3 es

15 -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa2, -(CH2)pC(O)NRaR19, -(CH2)pC(O)NR20 o -(CH2)pCONR192 en los que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Por ejemplo, p puede ser 1 ó 2. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, el grupo R3 tiene una sustitución gem-dialquilo en alfa con respecto a su grupo funcional. Como tal, cada (alquilo C0-C6) conectado directamente al anillo de piperazina como parte de R3 es de manera deseable un grupo -(alquil C0-C5)C(alquilo C1-C3)2-. Por ejemplo, R3 puede ser -(alquil C0-C5)C(alquilo C1-C3)2C(O)ORe, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRa2,

20 -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NRaR19, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR192, -(alquil C0-C5)C(alquil C1-C3)2C(O)NR20, -(CH2)qCRd2CO2Re, -(CH2)qCRd2CONRa2, -(CH2)qCRd2CONR192, -(CH2)qCRd2CONR192 o -(CH2)qCRd2CONR192, en los que q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y cada Rd es individualmente Me, Et o Pr. q es de manera deseable 0, 1 ó 2. En realizaciones especialmente deseadas de la invención, R3 es -(alquilo C0-C6)C(O)ORe. Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu. En realizaciones especialmente deseadas adicionales de la

25 invención, R3 es -(alquil C0-C3)C(O)ORe, en el que Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu. Aún en realizaciones especialmente deseadas adicionales de la invención, R3 es -(alquil C1-C2)C(O)ORe, en los que Re puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu. En otras realizaciones deseadas de la invención, R3 es -(alquil C0-C6)C(O)NHRa, -(alquil C0-C3)C(O)NHRa o -(alquil C1-C2)C(O)NHRa, en los que Ra puede ser, por ejemplo, -H, -Me, -Et, -Pr o -Bu.

30 En este aspecto de la invención, el grupo R3 puede unirse al anillo de piperazina en una configuración S o una configuración R. El compuesto o la sal puede existir como mezcla racémica, mezcla no racémica o mezcla enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente que tiene al menos aproximadamente un 80% de exceso enantiomérico o diastereomérico en el carbono de unión del grupo R3 a la piperazina.

35 En ciertas realizaciones según este aspecto de la invención, R4 es -H.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de fórmula (IV)

40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, Br o –I; R4 es -H o -R; R8 es -H, -Me, -Et o Pr; R9 es -H, -Me, -Et o -Pr; B es O o NH, y R12 es -H, -Me, -Et o -Pr. En ciertas realizaciones deseadas de la invención, B es O.

45 En ciertas realizaciones deseadas de la invención, R8 y R9 son ambos Me. En ciertas otras realizaciones deseadas de la invención, R8 y R9 son ambos -Et. En ciertas otras realizaciones deseadas de la invención, uno de R8 y R9 es -H y el otro es -Me, -Et o -Pr. El -Cl puede unirse en la posición 7 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazepina o en la posición 8 de la dibenzo[b,f][1,4]oxazepina. En otras realizaciones deseadas de la invención, R4 es -H.

50 Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen una de las siguientes estructuras, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Compuesto: Comp.

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo;: A

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N- isobutilacetamida: B

(E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro ;: C

(R,E)-4-((4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) metoxi)benzoato de metilo: D

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2il)acético ;: E

(E)-4-(2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) etil)benzoato de etilo: F

(E)-4-((4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) metoxi)benzoato de metilo: G

(E)-2-(4-(7-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo: H

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de metilo ;: I

(E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo: J

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo: K

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de isopropilo: L

(E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de isopropilo: M

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de metilo: N

(R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de etilo: ; O

(R,E)-(2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acetato de metilo: ; P

ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acético: Q

ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico: R

ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico: S

ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico: ; T

ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico: ; U

ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoico: X

ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoico: ; Y

ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acético: AB

ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico: AC

ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico: AD

ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico: AE

ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico: AF

ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoico: AI

ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoico: AJ

ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AM

ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AN

ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AO

ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AP

ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AS

ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoico * (S) o (R) en el estereocentro: AT

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de etilo: AW

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de etilo: AX

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)pentanoato de etilo: AY

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo: AZ

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo: BA

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de etilo: BB

(2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BC

(2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BD

(2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BE

(2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BF

(E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BI

(E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro: BJ

(R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il) propanoato de etilo: ; BM

(S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il) propanoato de etilo: ; BN

(R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il) butanoato de etilo: ; BO

(S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il) butanoato de etilo: ; BP

(R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo: ; BS

(R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo: ; BT

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de etilo: BW

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de etilo: BX

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de etilo: ; BY

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de etilo: ; BZ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo: CC

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo: ; CD

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de metilo: ; CG

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de metilo: ; CH

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)pentanoato de metilo: ; CI

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo: ; CJ

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo: ; CK

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de metilo: ; CL

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoico: ; CM

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoico: ; CN

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)pentanoico: ; CO

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoico: ; CP

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoico: ; CQ

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilbutanoico: ; CR

(R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de metilo: ; CS

(S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de metilo: ; CT

(R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de metilo: ; CU

(S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de metilo: ; CV

(R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo: ; CY

(R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo: ; CZ

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de metilo: DC

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de metilo: DD

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de metilo: ; DE

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de metilo: ; DF

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo: DI

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo: ; DJ

(E)-2-((4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)metoxi)acetato de metilo: DM

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de etilo: DN

ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acético: DO

(E)-2-(4-(8-(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11il)piperazin-2-il)acetato de metilo: DQ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de ciclopentilo: DR

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo ;: DS

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo: DT

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo: DU

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo: DV

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de metilo: DW

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de ciclopentilo: DX

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de sec-butilo: DY

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo: DZ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de neopentilo: EA

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de 3-metoxi-3-metilbutilo: EB

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de 3-hidroxi-3-metilbutilo: EC

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo: ; ED

(S)-((R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo): ; EE

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)propanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo): ; EF

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo): ; EG

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo): ; EH

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo: ; EK

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo: ; EL

(2S,4S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de 4-hidroxipentan-2-ilo: EO

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de sec-butilo: EP

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)acetato de tetrahidrofuran-3-ilo: EQ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1isopentilpiperazin-2-il)acetato de etilo: ER

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de 1-metilpirrolidin-3-ilo: ES

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1(ciclopropilmetil)piperazin-2-il)acetato de metilo: ET

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)acetamida: EU

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2-il)acetamida: EV

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)-N,N-bis(2,2,2-trifluoroetil)acetamida: EW

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1metilpiperazin-2-il)acetato de 3-fluoropropilo: EX

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) acetamida: ; EY

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-propilacetamida: EZ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida: ; FA

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-((R)-2-hidroxipropil) acetamida: ; FB

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida: ; FC

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil) propanamida: ; FD

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil) propanamida: ; FE

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil) butanamida: ; FF

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil) butanamida: ; FG

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)-2- metilpropanamida: ; FJ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(2-metoxietil) butanamida: ; FK

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil) acetamida: ; FN

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metilacetamida: FO

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida: FP

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(2,2-difluoroetil)acetamida: FQ

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(((S)-tetrahidrofuran-2-il) metil)acetamida: ; FR

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil) acetamida: ; FS

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil) propanamida: ; FT

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil) propanamida: ; FU

(R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil) butanamida: ; FV

(S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil) butanamida: ; FW

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)-2metilpropanamida: ; FZ

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(3-hidroxipropil) butanamida: ; GA

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(3-metoxipropil)acetamida: GD

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etanona: GE

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida: GF

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-1-morfolinoetanona: ; GG

2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il) piperazin-2-il)-1-((S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etanona: ; o GH

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1(2-hidroxietil)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida: GI

Todos los nombres y estructuras se generaron usando el programa ChemDraw Ultra v. 9.01, que está disponible de Cambridgesoft (www.cambridgesoft.com).

Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para preparar un compuesto de fórmula F

que comprende convertir un compuesto de fórmula (A)

: o su sal en un compuesto de fórmula (B)

: o su sal, respectivamente, en la que Z1 y Z2 son grupos protectores de nitrógeno (pudiendo usarse grupos protectores de N usados y conocidos comúnmente, por ejemplo, N-bencilo; N-nitrobencilo; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibencilo; N-bencilsulfonilo; N-carbobenciloxilo (N-CBZ)); convertir el compuesto de fórmula (B)

en un cloruro de ácido seguido por la conversión en la diazida correspondiente, fórmula (C)

en la que Z1 y Z2 son de nuevo grupos protectores de nitrógeno; tratar un compuesto de fórmula (C)

con un catalizador de plata y un alcohol para preparar la fórmula (D)

en la que Z1 y Z2 son grupos protectores de nitrógeno, Re es tal como se define para la fórmula I en el presente documento, en este caso en forma de un éster. En realizaciones adicionales de la invención, Re puede ser -(alk C1-C6), -(alk C1-C6)-OR, -(alk C1-C6)-OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)-NR192, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Ar,

10 -(alk C0-C6)Het o -(alk C0-C6)Cak. En realizaciones adicionales de la invención, Re puede ser -(alk C1-C6), -(alk C1-C4), -(alk C1-C2) o -(C2 alk); desproteger un compuesto de fórmula (D)

15 o su sal para dar un compuesto de fórmula (E)

: o su sal, respectivamente; alquilar un compuesto de fórmula (E)

: o su sal con un compuesto de fórmula (G)

o su sal para dar un compuesto de fórmula (F)

: o su sal, respectivamente, en la que R2 y R1 son independientemente H, I, Br, Cl o I, y en la que en cada caso el enlace entre la piperizina y el resto carbonilo es racémico, R o S. Rc es tal como se define para la fórmula I en el presente documento. En realizaciones adicionales de la invención, Re puede ser -(alk C1-C6), -(alk C1-C6)-OR, -(alk C1-C6)-OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)-NR192, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het o -(alk C0-C6)Cak. En realizaciones adicionales de la invención, Re puede ser -(alk C1-C6), -(alk C1-C4), -(alk C1-C2) o -(C2 alk). Véase el ejemplo 1 para una síntesis de ejemplo.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de diversos trastornos relacionados con la unión del efector en los receptores mencionados en otra parte en el presente documento. Las indicaciones a modo de ejemplo para cada uno de los compuestos, sales y composiciones mencionados en el presente documento incluyen uno o más de los siguientes: tratamiento agudo y mantenimiento del tratamiento para: esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, esquizofrenia pediátrica, deterioro o síntomas cognitivos (por ejemplo, problemas en la velocidad de procesamiento, atención/vigilancia, memoria de trabajo, aprendizaje verbal, aprendizaje visual, razonamiento y solución de problemas y cognición social), síntomas negativos (por ejemplo, efecto enmascarado o aplanado, alogia, abulia, anhedonía y deterioro la de atención), trastorno bipolar, trastorno bipolar pediátrico, depresión, depresión psicótica, depresión resistente al tratamiento, tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), autismo, psicosis senil, demencia psicótica, psicosis inducida por L-DOPA, polidipsia psicogénica, otros estados delirantes (por ejemplo, estromanía, alcoholismo secundario, etc.), síntomas psicóticos asociados con trastornos neurológicos (por ejemplo enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson), trastornos del sueño, estados depresivos asociados con esquizofrenia (por ejemplo, en pacientes suicidas; tendencia suicida), agitación, trastorno de déficit de atención (TDA) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), psicosis atípica, manía, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico inducido por sustancia o fármaco, trastorno esquizoafectivo, trastornos de personalidad de grupo A, trastornos delirantes y breve trastorno psicótico. Pueden usarse compuestos, sales y composiciones de la invención solos, en terapia de combinación, es decir, unos con otros o en combinación con otros agentes, por ejemplo, antidepresivos, antipsicóticos, etc. La invención también se refiere a terapia de combinación que utiliza compuestos, sales y composición de la invención con nicotina.

La “terapia de combinación” (o “co-terapia”) incluye la administración de un compuesto, sal o composición de la invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, acción farmacocinética o farmacodinámica conjunta que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. Las combinaciones de los compuestos de la presente invención y los demás agentes activos pueden administrarse juntos en una combinación única o por separado. Cuando se emplea la administración separada, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente con o después de la administración de otros agentes. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo a lo largo de un periodo de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). En una realización, “terapia de combinación” abarca la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separada que dan como resultando incidental y arbitrariamente las combinaciones de la presente invención. En otra realización, “terapia de combinación” pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en la que se administra cada agente terapéutico en un tiempo diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede realizarse, por ejemplo, administrando al sujeto una cápsula individual que tiene una razón fijada de cada agente terapéutico o en múltiples, cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse mediante cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitarse a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de la membrana mucosa.

Los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante la misma vía o mediante vías diferentes. Por ejemplo, puede administrarse un primer agente terapéutico de la combinación seleccionado mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se administran no es crítica de manera exhaustiva. “Terapia de combinación” también abarca la administración de los agentes terapéuticos tal como se describió anteriormente en combinación adicional con otros principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía, tratamiento con radiación o un dispositivo médico). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, aún se logra el efecto beneficioso cuando se retira temporalmente el tratamiento no farmacológico de la administración de los agentes terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.

“Tratar” incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación o eliminación, que dé como resultado la mejora del estado, enfermedad, trastorno, etc. “Tratar” o “tratamiento” de un estado patológico incluye:

(1): prevenir el estado patológico, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado patológico, pero aún no ha experimentado o presentado síntomas del estado patológico; (2) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos; o (3) mitigar el estado patológico, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos. “Estado patológico” significa cualquier enfermedad, estado, síntoma o indicación.

Tal como se usa en el presente documento, el término “trastorno del sueño” incluye estados reconocidos por un experto en la técnica como trastornos del sueño, por ejemplo, estados conocidos en la técnica o estados que se proponen que son trastornos del sueño o se descubran que son trastornos del sueño. Un trastorno del sueño también surge en un sujeto que tiene otros trastornos médicos, enfermedades o lesiones, o en un sujeto que está tratándose con otras medicaciones o tratamientos médicos, en los que el sujeto, como resultado, tiene dificultad para quedarse dormido y/o permanecer dormido, o experiencias de sueño no reparador o sueño no restaurativo, por ejemplo, el sujeto experimenta privación del sueño. Tratar un trastorno del sueño con uno o más compuestos, sales

: o composiciones en el presente documento, solos o en combinación, también incluye tratar un componente del trastorno del sueño de otros trastornos, tales como trastornos del SNC (por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos tales como ansiedad).

Las tasas de dosificación y vías de administración de los compuestos dados a conocer son similares a las ya usadas en la técnica y conocidas por los expertos (véase, por ejemplo, Physicians’ Desk Reference, 54ª Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000).

Los compuestos de fórmulas generales I, III, IV de la invención pueden administrarse por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, mediante inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyección percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal, o técnicas de infusión y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas generales I, III, IV y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmulas generales I, III, IV pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y si se desea otros principios activos, por ejemplo, otros fármacos antidepresivos o antipsicóticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmulas generales I, III, IV pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires y como tales, pueden combinarse con al menos un deslizante, disolvente, adyuvante, diluyente, lubricante, excipiente farmacéuticamente aceptable, o combinación de los mismos.

Pueden prepararse composiciones destinadas para uso oral según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones agradables y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas. En algunos casos tales recubrimientos pueden prepararse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tubo digestivo y por tanto proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Además, pueden prepararse formulaciones de liberación retardada sin uno o más recubrimientos.

También pueden presentarse formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

También pueden prepararse formulaciones para uso oral como pastillas para chupar.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes humectantes o de dispersión pueden ser un fosfátido que se produce de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse suspensiones aceitosas suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente humectante o de dispersión, agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes humectantes o de dispersión o agentes de suspensión adecuados son aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes colorantes, aromatizantes o edulcorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se producen de manera natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes aromatizantes y edulcorantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes colorantes y aromatizantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión oleaginosa

o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles se emplean de manera convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Los compuestos de fórmulas generales I, III, IV también pueden administrarse en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de fórmulas generales I, III, IV pueden administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede o bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento pueden disolverse en el vehículo.

Las formulaciones también pueden aplicarse como gel tópico, pulverización, pomada o crema, o como supositorio, conteniendo los principios activos en una cantidad total de, por ejemplo, del 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y lo más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con o bien base de pomada parafínica o bien miscible en agua.

Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración tópica se realizará usando un parche o bien del tipo de reservorio y membrana porosa o bien de una variedad de matriz sólida. En ambos casos, el agente activo se administra de manera continua desde el reservorio o microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema de disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y un parche de poliéster. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) componen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y grasa componen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa en aceite de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente van a usarse en las formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Por tanto, la crema debería ser preferiblemente un producto no grasiento, no de tinción y que puede lavarse con consistencia adecuada para evitar fuga de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitatode 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina líquida y/o parafina blanda blanca u otros aceites minerales.

Los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de los estados indicados a continuación (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán generalmente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un principio activo. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.

Para la administración a animales no humanos, también puede añadirse la composición al pienso animal o agua potable. Puede ser conveniente formular las composiciones de pienso animal y agua potable de manera que el animal tome en una cantidad terapéuticamente apropiada la composición junto con su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición al pienso o agua potable.

Ejemplo 1

Preparación del compuesto K y ésteres adicionales:

En un matraz de 3 bocas de 2 litros, se disuelven 20 g (98,5 mmol) de diclorhidrato de ácido R-piperazincarboxílico

(1) en 500 ml de agua y 500 ml de dioxano estabilizado. Se enfría con un baño de hielo y se añade indicador de

5 fenolftaleína. Usando un embudo de adición, se añade NaOH conc. hasta pH 10 (la disolución justo se vuelve rosa). Usando un segundo embudo de adición, se añaden 30,6 ml (216,7 mmol) de cloroformiato de bencilo en porciones mientras que se mantiene el color rosa (pH 10) con NaOH conc. Se añade más fenolftaleína a la mitad de la adición que dura aproximadamente 0,5 h. Se agita durante la noche a temperatura ambiente (TA). Se extrae con 1 litro de éter. Se acidifica la fase acuosa enfriada con hielo con HCl 6 N y se extrae con acetato de etilo. Se lava con

10 salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Se concentra hasta aproximadamente 40 g de aceite. Ninguna pérdida de pureza óptica se confirmó mediante HPLC quiral.

15 Se disuelven 19,5 g (49,0 mmol) 2 en 200 ml de tolueno anhidro (SM puede secarse de manera azeotrópica con tolueno si es necesario). Se enfría sobre hielo, bajo nitrógeno. Se añade 1 ml de DMF y 8,55 ml (98,0 mmol) de cloruro de oxalilo a lo largo de 1 min. Se enfría con agitación aproximadamente 1 hora y luego a TA durante aproximadamente 1,5 h. Se burbujea suavemente con nitrógeno para eliminar el HCl. Se comprueba si queda SM mediante extinción de una muestra con pirrolidina, agitando con una disolución de HCl diluida y acetato de etilo (AE).

20 Se somete la fase de AE a CCF usando DCM/MeOH/NH4OH 50:10:1. Se añade cloruro de oxalilo adicional según sea necesario para consumir todo el SM. Se decanta o se filtra si es necesario (lavado con tolueno) desechando el material insoluble. Se concentra a aproximadamente 30ºC para dar un jarabe naranja. Se disuelve en 200 ml de acetonitrilo anhidro y se enfría sobre hielo, bajo nitrógeno. Se añade rápidamente una disolución 2 M de TMS-diazometano/éter. Tras un breve periodo de inducción, se desprende el nitrógeno. Se enfría con agitación

25 durante aproximadamente 1 hora y se concentra a 40ºC para dar un aceite. Se disuelve en AE y se lava con disolución de bicarbonato de sodio, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentró la muestra hasta aproximadamente 21 g de jarabe ámbar. Se usa directamente.

30 Se disuelven 21 g (~49 mmol) 4 en 200 ml de etanol. Se añade una disolución de 2,2 g (9,8 mmol) de benzoato de plata en 27 ml (196 mmol) de TEA mientras que se sonica la mezcla de reacción en un sonicador con baño de agua convencional. Se completa la adición en aproximadamente 5 minutos, parando varias veces para someter a flujo turbulento la mezcla. Se desprende el nitrógeno y se forma un ppt marrón. Se sonica durante aproximadamente 15

35 minutos, entonces se concentra para dar un aceite. Se disuelve en AE y se filtra a través de un tapón de sílice. Se sometió a cromatografía la muestra descrita en 250 g de sílice eluyendo con AE/hexano 1:1 proporcionando 18,4 g de aceite marrón.

Se disuelven 18 g (39 mmol) de 6 en 400 ml de EtOH y se añaden 1,8 g de Pd al 10%/C como una suspensión en EtOH. Se hidrogena en un aparato de Parr durante aproximadamente 12 horas, entonces se filtra a través de Celite y se concentra para producir aproximadamente 5,2 g de aceite, que forma un sólido cristalino ceroso en reposo. Se usa tal cual.

10 Se combinan 5 g (29 mmol) de piperazin-2-acetato de etilo, 4,7 g (29 mmol) de cloroimidato y 12 ml, 3 eq. de TEA en 100 ml de AE/20 ml de EtOH y se calienta a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 36 horas. Entonces se concentra la mezcla de reacción en rotovapor, se reparte entre AE y disolución de carbonato de sodio dil., y se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio. Se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con (TEA al 10%/EtOH) al 1%/AE para eliminar el material de partida restante y aumentar (TEA al 10%/EtOH) al 3% luego

15 (TEA al 10%/EtOH) al 5%, para producir 4,2 g de producto como una espuma amarilla.

Ejemplo 2

Preparación de ésteres 3’-(S)-sustituidos adicionales:

Se disuelven 1,2 g (3 mmol) del compuesto K en 30 ml de THF. Se añaden 720 mg (3,3 mmol) de BOC-anhídrido y se calienta a TA durante aproximadamente 5 h, luego a 80ºC durante aproximadamente 12 h. Se enfría sobre hielo y

25 se añaden 30 ml de MeOH y 10 ml de disolución de KOH 4 N y se agita a TA durante la noche. Se ajusta a pH 3 con disolución de ácido cítrico 1 M y se extrae en MTBE. Se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra hasta aproximadamente 1,4 g de un sólido de color tostado y se usa tal cual para la síntesis de diferentes ésteres según la invención. Se usan las condiciones de desprotección de Boc convencionales para la eliminación de Boc, por ejemplo, TFA/DCM o HCl 1 M/EtOH o, por ejemplo, HCL 1 M/dioxano-AE para éster superior.

Ejemplo 3

Preparación del compuesto ED:

Puede disolverse ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético (288 mg, 0,61 mmol) en DMF (5 ml). Pueden añadirse clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (222 5 mg, 1,16 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,39 mmol) respectivamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras aproximadamente quince minutos puede añadirse R-(-)-2-metil-2,4-pentanodiol (92 mg, 0,78 mmol) y debe calentarse la mezcla hasta aproximadamente 50ºC bajo nitrógeno. Puede purificarse el producto mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona al 10%/diclorometano como eluyente para proporcionar (S)-4-((E)-8clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(2-((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-iloxi)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de 10 terc-butilo. Puede disolverse el (S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(2-((R)-4-hidroxi4-metilpentan-2-iloxi)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en diclorometano (1,1 ml) y enfriarse en un baño de hielo. Debe añadirse ácido trifluoroacético (0,5 ml) gota a gota bajo nitrógeno y dejar que se alcance lentamente la temperatura ambiente mientras transcurre durante la noche. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona al 10%/diclorometano como eluyente para proporcionar el

15 compuesto ED.

Ejemplo 4

Preparación del compuesto EK:

Puede disolverse ácido (S,E)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il) acético (300 mg, 0,60 mmol) en DMF (0,25 M). Pueden añadirse clorhidrato de 5 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,3 mmol) respectivamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras aproximadamente quince minutos puede añadirse R-(-)-2-metil-2,4-pentanodiol (0,60 mmol) y calentarse la mezcla hasta aproximadamente 50ºC bajo nitrógeno. Puede someterse a tratamiento final el producto de manera habitual y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona al 10%/diclorometano como eluyente para proporcionar

10 (S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(2-((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-iloxi)-2-oxoetil)piperazin-1carboxilato de terc-butilo como una espuma blanca. Puede disolverse el (S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(2-((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-iloxi)-2-oxoetil)piperazin-1carboxilato de terc-butilo en THF anhidro y enfriarse en un baño de acetona y nieve carbónica bajo nitrógeno. Puede añadirse gota a gota una disolución 2,0 M de butil-litio en ciclohexano (aproximadamente 1 equivalente molar) bajo

15 nitrógeno. Tras aproximadamente 15 minutos, puede añadirse gota a gota yodometano (aproximadamente 1 equivalente molar) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente una hora, puede añadirse gota a gota una disolución 2,0 M de butil-litio en ciclohexano (aproximadamente 1 equivalente) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente 15 minutos, puede añadirse gota a gota yodometano (aproximadamente 1 equivalente) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente una hora puede concentrarse la disolución a vacío para proporcionar

20 (S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(1-((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma blanca. Puede disolverse el (S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-11-il)-2-(1-((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en diclorometano (aproximadamente 1,1 ml) y enfriarse en un baño de hielo. Puede añadirse gota a gota ácido trifluoroacético (aproximadamente 0,5 ml) bajo nitrógeno y dejar que se alcance lentamente temperatura ambiente mientras transcurre durante la noche. Puede concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona al 10%/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto EK.

Ejemplo 5

Preparación de ésteres 3’-gemdimetilados: Puede disolverse ácido (S,E)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético en DMF (0,25 M). Puede añadirse clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) respectivamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras aproximadamente quince minutos, debe añadirse el alcohol (para preparar el éster relevante, por ejemplo, propanol para un éster propílico (aproximadamente 1 equivalente)) y debe calentarse la mezcla hasta aproximadamente 50ºC bajo nitrógeno. Puede someterse a tratamiento final el producto de manera habitual y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar el éster protegido con BOC. Puede disolverse el éster protegido con BOC en THF anhidro y enfriarse en un baño de acetona y nieve carbónica bajo nitrógeno. Puede añadirse gota a gota una disolución 2,0 M de butil-litio en ciclohexano (aproximadamente 1 equivalente molar) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente 15 minutos, puede añadirse gota a gota yodometano (aproximadamente 1 equivalente molar) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente una hora, puede añadirse gota a gota una disolución 2,0 M de butil-litio en ciclohexano (aproximadamente 1 equivalente) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente 15 minutos, puede añadirse gota a gota yodometano (aproximadamente 1 equivalente) bajo nitrógeno. Tras aproximadamente una hora puede concentrarse la disolución a vacío para proporcionar el producto de gemdimetilo. Puede disolverse el producto de gemdimetilo protegido con BOC en diclorometano (1,1 ml) y enfriarse en un baño de hielo. Debe añadirse gota a gota ácido trifluoroacético (0,5 ml) bajo nitrógeno y dejar que se alcance lentamente temperatura ambiente mientras transcurre durante la noche. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar el producto de gemdimetilo de base libre.

Ejemplo 6

Preparación del racemato del compuesto BW, BX: Debe disolverse mono(S,E)-4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-2-(2-etoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en THF anhidro y enfriarse hasta -78ºC bajo nitrógeno. Debe añadirse gota a gota butil-litio en hexano. Tras aproximadamente 30 min. debe añadirse yoduro de metilo (0,95 eq.) y dejar que alcance lentamente la temperatura ambiente. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar un producto protegido con monometil-BOC de base libre. Debe disolverse el producto de monometilo protegido con BOC en diclorometano y enfriarse en un baño de hielo. Debe añadirse gota a gota ácido trifluoroacético bajo nitrógeno y dejar que se alcance lentamente temperatura ambiente mientras transcurre durante la noche. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar un producto de monometilo de base libre. Véase el esquema para el ejemplo 7 a continuación.

Ejemplo 7

Preparación del compuesto CC:

Debe disolverse mono(S,E)-4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)-2-(2-etoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en THF anhidro y enfriarse hasta -78ºC bajo nitrógeno. Debe añadirse gota a gota butil-litio en hexano. 5 Tras aproximadamente 30 min. debe añadirse yoduro de metilo (aproximadamente 2,2 eq.) y dejar que se alcance lentamente temperatura ambiente. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar un producto de gemdimetilo protegido con BOC de base libre. Debe disolverse el producto de gemdimetilo protegido con BOC en diclorometano y enfriarse en un baño de hielo. Debe añadirse gota a gota ácido trifluoroacético bajo nitrógeno y

10 dejar que se alcance lentamente temperatura ambiente mientras transcurre durante la noche. Debe concentrarse la mezcla a vacío y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida usando acetona/diclorometano convencional como eluyente para proporcionar un producto de gemdimetilo de base libre.

Ejemplo 8

Preparación del racemato del compuesto N y del compuesto P:

Preparación de (E)-8,11-diclorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina:

Se añadieron oxicloruro de fósforo (40 ml) y dimetilanilina (7,6 ml, 60 mmol) a una disolución de amida (7,35 g, 30 mmol) en tolueno (120 ml) bajo nitrógeno. Se equipó con un condensador y se calentó a reflujo bajo nitrógeno

durante la noche. Se calentó la reacción a 100ºC durante aproximadamente 48 h. Entonces se enfrió la reacción y se diluyó con tolueno (100 ml), entonces se destiló rápidamente a 150ºC hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial. Se diluyó de nuevo la reacción con tolueno (120 ml) y se destiló de nuevo para eliminar el oxicloruro de fósforo en exceso. Se enfrió la reacción y se añadió tolueno (150 ml), entonces se vertió la mezcla en acetato de

5 etilo (200 ml). Se lavó la reacción con disolución de HCl 1 M, y se secó sobre MgSO4, entonces se usó inmediatamente como disolución en tolueno/acetato de etilo.

Preparación de piperizina sustituida:

10 1. Preparación de 1,4-dibencilpiperazin-2-carboxilato de etilo:

A una disolución caliente (aproximadamente 80ºC) de N,N’-dibenciletilendiamina (216 g, 0,9 mol) y trietilamina (300

15 !l, 2,16 mol) en tolueno (650 ml) se le añadió rápidamente gota a gota 2,3-dibromopropionato de etilo (240 g, 0,93 mol) en tolueno (650 ml). Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante aproximadamente tres horas. Se mantuvo la temperatura por debajo de aproximadamente 95ºC. Se eliminó mediante filtración el precipitado pesado y entonces se eliminaron el disolvente y TEA en exceso. Se añadió t-butil metil éter (aproximadamente 300 ml). Se agitó bien la reacción, y se filtró cualquier precipitado que se formó. Se concentró la

20 reacción para dar un aceite amarillo pálido (aproximadamente 287 g, aproximadamente el 94%)

2. Preparación de 1,4-dibencil-2-(hidroximetil)piperazina

25 A una disolución enfriada con hielo con agitación (0ºC) de LAH (2,0 M en THF, 2 ml, 4,0 mmol) en THF (20 ml), se le añadió una disolución de éster (1,8 g, 5,3 mmol) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente, entonces se enfrió y se trató con cuidado con éter húmedo y NaOH acuoso (0,5 M, 200 ml) hasta que no se produjo más reacción tras la adición. Se extrajo la fase acuosa con

30 éter, y se secaron los extractos sobre NaSO4. Se concentró la reacción para dar un aceite transparente (1,55 g, 99%).

3. Preparación de 1,4-dibencil-2-(clorometil)piperazina

Se disolvió el alcohol (1,6 g, 5,3 mmol) en cloroformo (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC (baño de hielo). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de tionilo (3,0 ml, 40,3 mmol) en cloroformo (aproximadamente 20 ml) a lo largo de aproximadamente 5 minutos. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se monitorizó mediante CCF. Se equipó un matraz de reacción con un condensador, y se calentó la reacción a reflujo durante aproximadamente 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con diclorometano, entonces se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre NaSO4. Se filtró el producto y se concentró para dar un aceite amarillo.

4. Preparación de 1,4-dibencil-2-(cianometil)piperazina

10 A una disolución a reflujo de KCN (4,0 g, 61,5 mmol) en agua (75 ml) y etanol (80 ml) se le añadió gota a gota una disolución del haluro de la etapa anterior (12,7 g, 40,3 mmol) en etanol (20 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante aproximadamente 7 horas, entonces se concentró para eliminar el etanol. Se llevó el residuo bruto a diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Se filtró el producto y se concentró para dar 12 g de aceite naranja, que se purificó entonces en sílice usando cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc 4:1.

5. Preparación de 1,4-dibencilpiperazin-2-ilacetato de metilo

20 Se disolvió el nitrilo de la etapa anterior (0,3 g, 0,98 mmol) en metanol (aproximadamente 30 ml), al que se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Se equipó la reacción con un condensador y se calentó a reflujo durante la noche y se monitorizó la reacción mediante CCF. Se añadió ácido sulfúrico adicional (8 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante aproximadamente 20 horas. Se enfrió la reacción y se vertió en diclorometano y agua. Se neutralizó el pH con cuidado añadiendo disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 9. Se extrajo el producto resultante en

25 diclorometano y se secó sobre MgSO4, entonces se filtró y se concentró obteniendo un aceite transparente (0,3 g, 91%).

6. Preparación de piperazin-2-ilacetato de metilo

Se disolvió el éster de dibencilpiperazina (0,87 g, 2,5 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió al matraz de Parr con agitación. Se añadió hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso sobre carbono, 0,54 g). Se evacuó el matraz con H2 (3X) y se agitó bajo H2 (50 psi) durante aproximadamente 15 horas. Se filtró el producto a través de un disco de filtro

35 (Whatman 0,7 !m) para retirar el paladio sobre carbono, y entonces se concentró para dar un aceite amarillo.

7. Acoplamiento del núcleo a la piperizina sustituida

Se añadió trietilamina (14 ml, 100 mmol) a una disolución de éster de piperizina (6,3 g, 40,1 mmol) en metanol (25 ml) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC y se añadió una disolución de cloroimidato en 5 tolueno/acetato de etilo (650 ml, 0,46 M) a lo largo de aproximadamente 30 segundos con agitación. Se equipó la reacción con un condensador y se calentó a aproximadamente 90ºC (reflujo) con agitación durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y entonces se añadieron metanol (30 ml) y trietilamina (15 ml). Se sonicó la reacción durante aproximadamente 2 minutos y se calentó a reflujo durante 7 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con disolución saturada de bicarbonato y se secó sobre

10 Na2SO4. Se filtró la reacción y se concentró hasta aproximadamente 100 ml de producto bruto en tolueno, que se filtró para eliminar el precipitado de sólido blanco, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (230-400 de malla) usando elución en gradiente de hexanos/acetato de etilo 1:1 y diclorometano/MeOH/NH4OH 100:10:1. Se aisló la fracción principal y se concentró obteniendo 3,84 g (10 mmol, rendimiento del 33%) de una espuma amarilla clara de alta pureza (99% mediante HPLC).

Ejemplo 9

Preparación del compuesto FS: Se disolvió el éster etílico (400 mg, 1,0 mmol) en amina (1,5 ml, 20 mmol) en un vial de 20 ml y se calentó a 90ºC con agitación durante aproximadamente 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción

20 y se purificó directamente mediante HPLC usando acetonitrilo/agua. Se congelaron las fracciones recogidas y se liofilizaron para proporcionar el compuesto FS como un sólido blanco (95 mg, 22%).

25 Ejemplo 10

Métodos

Cultivos neuronales. Se disecaron cortezas cerebrales de ratas recién nacidas y se trataron con tripsina al 0,25%

30 para disociar las células. Se resuspendieron las células disociadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de caballo derivado de plasma al 10% (PDHS) y se sembraron en placa en placas de cultivo de tejido plástico Nunc de 35 mm recubiertas con poli-L-lisina (3,0 x 106 células/placa/2 ml de medios). Se mantuvieron los cultivos en una atmósfera del 5% de CO2/95% de aire.

35 Efectos agudos de los compuestos de la invención sobre la función del receptor de NMDA

Registros electrofisiológicos: Se realizaron registros de control de voltaje de corrientes iónicas de la membrana usando los amplificadores Axopatch 200B y Axoclamp 1D (Axon Instruments, Foster City, CA). Se usaron neuronas para los registros electrofisiológicos entre 12 y 20 días in vitro. Si una neurona mostraba o bien un cambio marcado 40 en la corriente de fijación o bien una alteración perceptible en la amplitud o forma de transitorios de capacitancia durante el experimento, se desechaban los datos de esta neurona. Se extrajeron microelectrodos de parche desde un tubo de vidrio de borosilicato de 1,5 mm usando un extractor de pipetas vertical de dos fases (Narishige, East Meadow, NY). Cuando se carga con disolución de registro, los microelectrodos de parche tendrán una resistencia de 3-5 MO. Para la aplicación rápida de disoluciones que contienen agonista a neuronas, se usó el sistema SF-77B

45 (Warner Instrument Corp., Hamden, CT). De lo contrario se realizó un intercambio más lento de disolución extracelular mediante un sistema de aplicación de baño casero.

Se midió la actividad del receptor de NMDA como la desviación estándar (DE) de la corriente de membrana. Para estudiar los efectos agudos de fármacos se midió la DE de la corriente de membrana en la disolución de control de 50 vehículo y en presencia de diferentes concentraciones de fármacos (1-100 !M). Con fines de examen, se usaron 1 y

10 !M para la mayoría de los compuestos. Para los compuestos líder y comparadores clásicos (por ejemplo, clozapina), se crearon curvas de concentración-respuesta completas. Se aplicaron fármacos al menos durante 10 min. Se monitorizó el control de vehículo en el mismo periodo de tiempo. Para medir los cambios funcionales en la función del receptor de NMDA durante la exposición crónica de fármacos se registraron las corrientes provocadas por la concentración de saturación de NMDA (1 mM) en el cultivo tratado con fármaco y el control. Tras sembrar en placa neuronas durante 5-7 días, se trataron la mitad de las placas de cultivo con una concentración fija de fármaco y la otra mitad con vehículo solo. Se realizaron los registros tras 7-14 días de aplicación de fármaco. Se comparó la amplitud de las corrientes inducidas por NMDA en los cultivos de control de vehículo y los tratados. Se registró la DE de la corriente de membrana y las corrientes inducidas por NMDA en disolución extracelular que contenía TTX (0,31 !M). En el caso de los registros de mEPSC mediados por el receptor de NMDA, se omitió Mg2+ de la disolución extracelular. Con el fin de aislar el componente de NMDA de corrientes mediadas por el receptor de glutamato, se añadió antagonista del receptor distinto de NMDA (AMPA/kainato) NBQX (10-20 !M) a disoluciones extracelulares, Vh=-60 mV. Se registraron las corrientes inducidas por NMDA a -30 mV en presencia de concentración fisiológica de Mg2+ (1 mM). Se añadieron estricnina (1 !M) y picrotoxina (100 !M) en todos los casos a la disolución extracelular para bloquear los receptores de glicina y GABA, respectivamente. La disolución extracelular básica contenía (en mM): NaCl (140), KCl (4), CaCl2 (2), MgCl2 (1), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (HEPES) (10) y glucosa (11). Se ajustó el pH de la disolución extracelular a 7,4 usando NaOH. La disolución principal para cargar los electrodos de parche contenía (en mM): gluconato de Cs (135), NaCl (5), KCl (10), MgCl2 (1), CaCl2 (1), EGTA (11), HEPES (10), Na2ATP (2), Na2GTP (0,2) mM. Se ajustó el pH de la disolución intracelular a 7,4 usando CsOH. Se añadieron diversas concentraciones de clozapina y compuestos ATI a la disolución extracelular según los protocolos descritos.

Se analizaron fuera de línea los datos digitalizados usando el programa Mini-Analysis (Synaptosoft, Leonia, NJ) o pCLAMP9 (Axon Instruments, Union City, CA).

Ejemplo 11

Efectos agudos de los compuestos ATI-9000 sobre los registros electrofisiológicos de la función del receptor de GABAA

Para estudiar el efecto de los compuestos ATI-9000 sobre las mIPSC mediadas por el receptor de GABA, se sustituyeron la bicuculina (20 !M) en la disolución extracelular y el gluconato de Cs (135 mM) en la disolución intrapipeta, que se usaban para los experimentos del receptor de NMDA, por 1,2,3,4-tetrahidro-6-nitro-2,3-dioxobenzo[f]quinoxalin-7-sulfonamida (NBQX; 5-10 !M) y por KCl (135 mM), respectivamente. Se registraron todas las IPSC a un potencial de fijación de -60 mV. Se analizaron fuera de línea los datos digitalizados usando el programa Mini-Analysis (Synaptosoft, Leonia, NJ) con un umbral de detección para una amplitud de mEPSC fijado a �8 pA.

Ejemplo 12

El compuesto K, pero no el compuesto Q, se une a los receptores de dopamina D2S y D2L

Se sabe que los receptores de D2 son un subtipo del receptor implicado en la actividad de clozapina. El compuesto K tiene baja afinidad de unión de CI50 micromolar por los receptores de D2S y D2L. La afinidad del compuesto K por los receptores de D2S y D2L era comparable a la afinidad de la clozapina por estos receptores.

El compuesto K y su metabolito, el compuesto Q, también se unen a H1, 5-HT1A y 5-HT2C, pero con muy baja afinidad a los receptores de M3 y M1. La afinidad del compuesto K por los receptores de H1 y 5-HT2C era 69 y 1,2 veces menor que para la clozapina y 4 veces superior para los receptores de 5-HT1A.

Metodología de ensayo de unión de radioligando

De acuerdo con los ensayos de unión de radioligando competitivo patrón, la metodología se basó en el desplazamiento de radioligando de tejidos (o líneas celulares) que portaban el receptor de interés (Cheng, Y. y Prusoff, W.H. (1973). Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). Las mediciones se basaron en la unión de una concentración individual de ligado radiomarcado en presencia de diversas concentraciones de ligando no marcado.

Se incubaron los tejidos (o fracciones de membrana plasmática celular) en presencia de radioligando en equilibrio y en presencia de un intervalo de concentraciones de los compuestos de prueba (que no estaban radiomarcados), y se separó el radioligando desplazado de las membranas mediante filtración. Se evaluó la unión no específica midiendo el desplazamiento del radioligando en presencia de un compuesto conocido por bloquear la unión del radioligando al receptor. Finalmente, se usó la relación concentración-respuesta para el desplazamiento de radioligando (corregida para la unión no específica) para evaluar la unión del compuesto de prueba al receptor.

En la tabla 1 se resumen las condiciones de protocolo (figura 9).

Ejemplo 13

El compuesto K es un agonista parcial en el receptor de D2S humano

Se realizaron ensayos in vitro basándose en la estimulación de adenilil ciclasa en células modificadas mediante ingeniería para expresar de manera estable el receptor de D2S humano. El compuesto K parecía ser un agonista del receptor de D2 parcial y un antagonista del receptor de D2, como la clozapina. La CI50 estimada del compuesto K es de 13 !M.

Metodología de adenilil ciclasa

HitHunter™ cAMP XS (DiscoveRx, CA) es un ensayo quimioluminiscente adecuado de manera ideal para monitorizar los GPCR acoplados a Gi con fuerte relación señal a fondo tanto para respuestas agonistas como antagonistas. Es un inmunoensayo competitivo basado in vitro. El AMPc libre de lisados celulares compite por la unión a anticuerpo con un conjugado ED-AMPc marcado, un pequeño fragmento de péptido de 1-galactosidasa (1gal). En ausencia de AMPc libre, los conjugados ED-AMPc se capturan por el anticuerpo y no están disponibles para complementación, dando como resultado una señal baja. En presencia de AMPc libre, los sitios de anticuerpo están ocupados, dejando el conjugado ED-AMPc libre para complementarse con AE, formando una enzima de EFC 1-gal activa para hidrólisis del sustrato para producir una señal quimioluminiscente. Se genera una señal positiva en proporción directa a la cantidad de AMPc libre unido por el anticuerpo.

Se recogieron células HEK 293 que expresan receptores de D2S humanos funcionales (Scottish Biomedical) y se resuspendieron con tampón PBS (medio libre de suero). Se sembraron en placa las células en una placa de 96 pocillos a 20.000 células/pocillo. Se sometieron a prueba diluciones en serie de forskolina y dopamina (controles positivos para el ensayo agonista). Se sometieron a prueba diluciones en serie de compuestos propietarios a un volumen de 10 !l en presencia de forskolina 27 !M (ensayo agonista) o en presencia tanto de forskolina 27 !M como dopamina 30 nM (ensayo antagonista). Se incubaron las placas a 37ºC durante 30 minutos. Tras la inducción celular, se añadieron los reactivos de ensayo y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se hizo una lectura de la luminiscencia usando un detector TopCount NXT (PerkinElmer).

Ejemplo 14

El compuesto K es un antagonista del receptor de 5-HT2A potente

Se ha sugerido ampliamente que la capacidad de fármacos antipsicóticos para afectar a la función del receptor de 5-HT2A contribuye a sus propiedades terapéuticas. El compuesto K es un antagonista potente para los receptores de 5-HT2A (pA2 = 8,5), comparable con clozapina (pA2 = 8,4). La afinidad del compuesto Q por los receptores de 5-HT2A era 8 veces menor que para el compuesto K. Véase la figura 1.

Metodología de baños de órganos

Se aisló la aorta de rata (aproximadamente 7 cm) y se extrajo del animal (ratas Sprague-Dawley macho, Charles River Laboratories, Hollister, CA). Se extrajo mecánicamente el endotelio. Se cortaron ocho tiras de tejido (0,5 cm de longitud) y se montaron en baños de órganos de 10 ml mantenidos a 37ºC con solución de Krebs (composición en mM: NaCl (118,2), KCl (4,6), CaCl2 (2,5), MgSO4 (1,2), KH2PO4 (1,2), NaHCO3 (24,8) y dextrosa (10,0)) que se aireó constantemente con gas carbógeno (95% de O2/5% de CO2) obteniendo un pH de 7,4. Se sometieron los tejidos a una tensión de reposo de 2 g (3 veces, con separación de 15 minutos, equilibrados en solución de Krebs). Entonces se lavaron los tejidos 15 minutos después. Diez minutos después, se expusieron entonces los tejidos a fenilefrina 0,1 !M. En el efecto máximo, se añadió acetilcolina 1 !M para confirmar la ausencia de endotelio y entonces se lavó dos veces, con separación de 2 minutos. Quince minutos después, se añadió un vehículo (DMSO), un compuesto de referencia (clozapina) o el compuesto de prueba (compuesto K o compuesto Q, 10 nM - 0,3 !M o 0,1 – 1 !M) a los baños y se lavaron los tejidos cada 10 minutos durante 60 minutos con vehículo, clozapina, compuesto K o compuesto Q. Entonces se construyó una curva de concentración-efecto no acumulativa con respecto a 5-HT (serotonina, 0,01 !M-0,1 !M o hasta que se obtuvo la respuesta máxima).

Se registraron las contracciones como cambios en la tensión con respecto a la inicial y se expresaron como porcentaje de la respuesta máxima de la curva de concentración-efecto del agonista (5-HT). Se ajustaron las curvas de concentración-respuesta del agonista usando un programa de ajuste iterativo no lineal (GraphPad Prism) usando la relación de Parker y Waud (Parker, R. B. y Waud, D. R. (1971). Pharmacological estimation of drug-receptor dissociation constants. Statistical evaluation. I. Agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 177, 1-12). Se expresó la potencia del agonista como CE50 (concentración molar del agonista que produce el 50% de la respuesta máxima). Se determinaron las razones de concentración (RC) a partir de los valores de CE50 en presencia y ausencia de antagonista y se determinaron estimaciones de afinidad por el antagonista (valores de pKB y pA2). Se expresan todos los datos como media ± error estándar de la media.

Ejemplo 15

El compuesto K es un antagonista potente de interrupción inducida por apomorfina de la natación

Se usó el antagonismo de interrupción inducida por apomorfina de la natación en ratones (Warawa, E. J. et al. (2001). Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of seroquel. J. Med. Chem., 44, 372-389) para evaluar los compuestos de prueba. Los ratones tratados con apomorfina no podían nadar y permanecían en el sitio, tocando con la pata las paredes de la cámara de natación, o intentando nadar sin éxito. Determinados compuestos antipsicóticos atípicos “normalizan” el comportamiento de natación de tales ratones.

El compuesto K era más potente que la clozapina en antagonizar la interrupción inducida por apomorfina de la natación en ratones (véanse las figuras 2, 3). El compuesto Q también invirtió la interrupción inducida por apomorfina de la natación (3 y 10 mg/kg; figura 4).

Metodología de la prueba de natación

Se administraron a los animales (Swiss Webster, hembra, aproximadamente 20 g; Charles River) compuestos de la invención (0,1 !g/kg – 30 !g/kg i.p.) treinta minutos antes de que se les dosifica apomorfina HCl a 1,25 mg/kg s.c. Veintisiete minutos tras la inyección del compuesto de prueba, y quince minutos tras la inyección de apomorfina, se colocó cada ratón en un tanque de natación circular durante 2 minutos y se contaron el número de “nados”. La altura del tanque es de 15 cm y el diámetro es de 28 cm. Se colocó un obstáculo circular, 10,5 cm de diámetro y 17 cm de altura, en el centro del tanque creando un canal de natación circular 8,75 cm de anchura. El nivel de agua era de 5,5 cm y se mantuvo el agua a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC). Se colocaron marcas en el suelo y el lateral del tanque con una separación de 180 grados. Se anotó un “nado” cada vez que un ratón nadaba desde una marca hasta la otra y se usó el número mediano de nados para todos los ratones como la puntuación para este tratamiento.

Ejemplo 16

Compuesto K y catalepsia

Se usó un modelo de ratón de catalepsia para investigar un posible efecto secundario de agentes antipsicóticos. El compuesto K no provocó catalepsia a concentraciones de hasta 30 mg/kg, i.p., mientras que la dosis más alta de clozapina (30 mg/kg) indujo catalepsia. Véanse las figuras 5 y 6, respectivamente.

Metodología de catalepsia

La metodología de catalepsia usada en el presente documento se ha adaptado de Tada, M. et al. ((2004). Psychopharmacol., 176, 94-100) así como Wang et al. ((2000). J. Neurosci., 20, 8305-8314).

Se administraron a los animales (Swiss Webster, hembra, aproximadamente 20 g; Charles River) compuestos de la invención (1 !g/kg – 30 mg/kg i.p.). Veintisiete minutos tras la inyección del compuesto de prueba se colocaron las patas delanteras de los ratones sobre una barra de acero horizontal (0,2 cm de diámetro), se elevaron 3-5 cm por encima de la parte superior de la mesa y se registró el tiempo que tardaban los animales en retirar ambas las patas durante hasta 2 min.

Ejemplo 17

El compuesto K y el compuesto Q restablecen déficits inducidos por el antagonista de NMDA en inhibición prepulso

El fin de los estudios era evaluar el efecto de los compuestos propietarios sobre la interrupción de la inhibición prepulso (PPI) auditivo en ratas. Con el procedimiento de PPI, se reduce o se inhibe un reflejo de sobresalto en todo el cuerpo que se produce por un sonido intenso mediante la presentación previa de un sonido más débil (prepulso). PPI es una medición de activación sensorimotora, que está alterada en pacientes esquizofrénicos (Braff, D. L. et al. (1995). Gating and habituation deficits in the schizophrenia disorders. Clin. Neurosci., 3, 131-139). Debido a que se presupone que la función de glutamato reducida contribuye a la sintomatología esquizofrénica (Carlsson, M. y Carlsson, A. (1990). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia: Implications for schizofrenia and Parkinson’s disease. Trends Neurosci., 13, 272-276), se proponen MK-801-, PCP- y también PPI alterado por apomorfina como modelos animales para desequilibrios neuroquímicos específicos. Se administraron a los animales antipsicóticos tales como clozapina o compuestos de prueba para antagonizar la alteración inducida para evaluar sus posibles efectos beneficiosos en este modelo. Véase la figura 7.

Metodología de PPI

Se adaptó la metodología de PPI usada en el presente documento de Bast, T. et al. ((2000) Effects of MK-801 and neuroleptics on prepulse inhibition: re-examination in two strains of rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 67, 647-658) así como Bubenikova et al. ((2005) The effect of zotepine, risperidone, clozapine and olanzapine in MK-801disrupted sensorimotor gating. Pharmacol. Biochem. Behav., 80, 591-596).

Se inyectaron a las ratas (Sprague Dawley, 300-450 g; Charles River) vehículo (DMSO) o compuestos i.p. (0,5 ml/kg) 45 min. antes del experimento de PPI. Se administró PCP (1,5 mg/kg, 0,5 ml/kg) s.c. 15 min. antes del ensayo de PPI. Entonces se colocaron los animales en una cámara de sobresalto (SR-LAB, San Diego Instruments, EE.UU.) que consistía en un cilindro de Plexiglas transparente (8,2 cm de diámetro, 10x20 cm) que descansaba sobre un acelerómetro piezoeléctrico dentro de una cámara ventilada e iluminada. El acelerómetro piezoeléctrico detectaba y translucía el movimiento dentro del cilindro. Un altavoz de alta frecuencia dentro de la cámara (24 cm por encima del animal) produjo tanto un ruido de fondo de 77 dB como estímulos acústicos. Se presentó el ruido de fondo (77 dB) sólo durante 5 min. (periodo de aclimatización) y entonces continuó durante toda la sesión. Tras el periodo de aclimatización, la prueba comenzó con 5 estímulos de sobresalto iniciales seguidos por diferentes tipos de ensayo presentados en un orden aleatorio: monoimpulso 120 dB, duración de 20 ms; prepulso (83, 86 ó 89 dB), duración de 20 ms, 100 ms antes del inicio del impulso solo; prepulso solo (83, 86 ó 89 dB), duración de 20 ms; sin estímulos. Se proporcionaron un total de 5 presentaciones de cada tipo de ensayo con un intervalo entre estímulos de aproximadamente 30 s. Se midió el PPI como una diferencia entre los valores promedio del monoimpulso y ensayos de prepulso-impulso y se expresó como un porcentaje del PPI [100-(respuesta media para ensayos prepulsoimpulso/respuesta de sobresalto para ensayos de monoimpulso)x100].

Ejemplo 18

El compuesto K no redujo la actividad locomotora espontánea (campo abierto) en ratas

Uno de los efectos secundarios comunes de muchos fármacos antipsicóticos es la sedación. Se ha mostrado que los agentes que tienen acciones sedantes en el ser humano tienen el mismo efecto en animales. El fin de estos estudios era evaluar el efecto de los compuestos de prueba con respecto a la actividad locomotora en ratas, lo que se usa para evaluar las propiedades sedantes de compuestos antipsicóticos.

El compuesto K (0,03-10 mg/kg) o el compuesto Q (10 mg/kg) no redujeron la actividad locomotora en rata (véase el gráfico a continuación), mientras que la clozapina demostró una tendencia hacia la sedación. Véase la figura 8.

Metodología de campo abierto

Se evaluaron los animales (ratas Sprague-Dawley macho, aproximadamente 300-450 g; Charles River) para determinar la ambulación durante 30 minutos antes y durante 30 min. tras el vehículo o los compuestos de prueba. Se colocaron los animales en una cámara de campo abierto (San Diego Instruments, EE.UU.) que consistía en un cilindro de Plexiglas transparente (16x16) equipado con haces de células fotoeléctricas de cruzamiento. Se cuantifica la actividad locomotora mediante el número de haces fotoeléctricos cruzados por el animal a lo largo de varios intervalos de 3x10min.

Ejemplo 19

Estudios de metabolismo que usan preparaciones microsómicas de hígado humano

Se incubaron compuestos en microsomas de hígado humano (HLM) reunidos en presencia o ausencia de un sistema de generación de NADPH. Se requiere NADPH para la actividad de citocromo P450 (CYP) y otras enzimas oxidantes presentes en HLM, pero no para la actividad esterasa. Se llevó a cabo una incubación adicional en ausencia de HLM para evaluar la estabilidad del compuesto. Se monitorizaron la desaparición del original y la aparición del correspondiente metabolito de ácido a lo largo del transcurso de tiempo de las incubaciones usando CL-EM/EM.

Se preparó una disolución madre (20 mM) de cada compuesto propietario en DMSO y se almacenó a -20ºC hasta cuando era necesaria. Se preparó una disolución madre de trabajo (0,2 mM) para cada compuesto propietario añadiendo una alícuota de la disolución madre (10 !l) a acetonitrilo (990 !l).

Se retiró una alícuota de la disolución de HLM del congelador a -80ºC y se colocó en hielo. Se preincubó tampón Tris (50 mM, pH 7,4) que contenía MgCl2 (hexahidratado, 5 mM) en un baño de agua a 37ºC. Se marcó apropiadamente un conjunto de tubos de Eppendorf de microcentrífuga (1,5 ml). A cada tubo se le añadió tampón Tris con o sin el sistema de generación de NADPH. Se añadió una alícuota de HLM reunidos en todas las incubaciones excepto aquéllas que eran el control de tampón.

Se preincubaron los tubos durante 5 min. en un baño en incubadora con agitación (37ºC, 900 rpm) y se inició la reacción añadiendo una alícuota de la disolución de trabajo propietaria (5 !l). Se cronometraron las adiciones con cuidado con el fin de coordinar las recogidas de la muestra a continuación. Se retiró una pequeña muestra de alícuota (50 !l) a 0, 5, 15, 30, 60 y 90 min. y se administró a los respectivos tubos que contenían dextrorfano (100 !l de una disolución 0,5 !g/ml) disuelto en metanol o acetonitrilo. Se centrifugaron las muestras a 14000 g durante 15 minutos a 4ºC. Se transfirió el sobrenadante a viales de inyección de HPLC marcados trasparentes y se almacenaron a -80ºC hasta que se analizaron. Se añadió una alícuota del sobrenadante (25 !l) a agua (75 !l), se

5 mezcló y se inyectó sobre el sistema CL-EM/EM para su análisis. Los resultados para algunos compuestos de la invención pueden encontrarse a continuación en la tabla en el ejemplo 20.

Ejemplo 20

10 Estudios de metabolismo usando esterasa de hígado de cerdo

Se estudió el metabolismo mediado por esterasa de estos compuestos usando esterasa de hígado de cerdo comercialmente disponible en presencia y ausencia de proteínas de plasma humano. Se monitorizó la desaparición del original a lo lardo del transcurso de tiempo de las incubaciones usando un sistema de detección CL-UV.

15 Se prepararon una disolución madre y una disolución madre de trabajo para cada compuesto propietario tal como se describió para las incubaciones microsómicas de hígado humano. Se prepararon disoluciones de trabajo de esterasa de hígado de cerdo en tampón fosfato de potasio (10 mM, pH 7,4) y esterasa de hígado de cerdo en proteína de plasma humano disolviendo esterasa de hígado de credo (2,51 mg) en el tampón fosfato o disoluciones de proteína

20 de plasma, respectivamente.

Se marcó de manera apropiada un conjunto de tres tubos de Eppendorf de microcentrífuga (1,5 ml). A cada tubo se le añadieron 1,5 ml de tampón fosfato, esterasa de hígado de cerdo en tampón, o esterasa de hígado de cerdo en disolución de proteína de plasma humano. Se preincubaron estas disoluciones (37ºC, 900 rpm) y se iniciaron las

25 reacciones añadiendo una alícuota (37,5 !l) de la disolución de trabajo del compuesto propietario a cada tubo. Se retiró una alícuota (100 !l) de cada tubo en el tiempo 0, 5, 30, 60 y 120 min. y se añadió a un tubo que contenía acetonitrilo (200 !l) para detener la reacción.

Se centrifugaron las muestras a 14000 g por 15 minutos a 4ºC. Se transfirió el sobrenadante a viales de inyección de

30 HPLC marcados trasparentes y se almacenaron a -80ºC hasta que se analizaron. Se inyectó una alícuota del sobrenadante (25 !l) sobre el sistema CL-UV para su análisis. Los resultados para algunos compuestos de la invención se presentan en la tabla a continuación.

Compuesto: HLM Esterasa de hígado de cerdo (t1/2 min.)

t1/2 (min.): Enzima (+)plasma (-) plasma

A: (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo 30 Esterasa 15 <5

J: (E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin -11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo 10 Esterasa 15 <5

L: (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin11-il)piperazin-2-il)acetato de isopropilo 30 P450 30 <5

M: (E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de isopropilo 30 P450 15 <5

DR: (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de ciclopentilo 30 Esterasa 15 <5

DV: (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo 60 Esterasa 15 <5

DY: 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2il)acetato de sec-butilo <5 Esterasa 30 <5

EQ: (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de tetrahidrofuran-3-ilo 15 Esterasa 30 5

ER: (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)-1-isopentilpiperazin-2il)acetato de etilo 5 Esterasa 60 <5

EU: (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4] oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)-N(2,2,3,3,3-pentafluoropropil) acetamida 60 P450 Estable Estable

35 Ejemplo 21

En las siguientes tablas, se notifican los valores de pKi y pKb del compuesto propietario (logKi negativo y logkb negativo, respectivamente) para diversos receptores a una escala de 1 a 5, en la que se define la escala de pKi y pKb para cada receptor tal como sigue:

Receptor: 1 2 3 4 5

5HT2A: :;,00 7,01-7,50 7,51-8,00 8,01-8,50 �8,5�

D2S: :5,00 5,01-5,60 5,61-6,20 6,21-6,80 �_,8�

D2L: :5,00 5,01-5,60 5,61-6,20 6,21-6,80 �_,8�

5HT1A: :5,00 5,01-6,00 6,01-7,00 7,01-8,00 �8,0�

5HT2C: :5,00 5,01-6,00 6,01-7,00 7,01-8,00 �8,0�

M3: :5,00 5,01-5,10 5,11-5,20 5,21-5,30 �5,1�

H1: :5,00 5,01-6,00 6,01-7,00 7,01-8,00 �8,0�

5HT7: :5,00 5,01-5,40 5,41-5,80 5,81-6,20 �_,1�

M1: :5,00 5,01-5,30 5,31-5,60 5,61-5,90 �5,1�

Compuesto: 5HT2A (pKb) D2S (pKi) D2L (pKi) 5HT1A (pKi) 5HT2C (pKi) M3 (pKi) H1 (pKi) 5HT7 (pKi) M1 (pKi)

A: 3 2 3 3 4 1 3 2

B: 2 4 1

C: 2 2 1

D: 2 3 3 1

E: 2 1 1 2 3 1 3 1

F: 1 3 2 4

G: 3 2 2 2

H: 2 3 3 4 1 3 1

I: 3 2 2 3 4 1 3 2

J: 2 2 2 3 3 1 3 1

K: 4 3 3 3 4 1 3 4 1

L: 3 2 3 3 4 1 3 1

M: 3 1 2 3 3 1 2 1

N: 4 3 3 3 4 1 3 4 2

O: 2 2 2 3 4 1 3

P: 2 2 2 2 3 1 3

Q: 3 1 1 3 3 1 3 1

AB: 2 1 1 1 3 1 3

DM: 3 1

DN: 2 2 2 3 1 3 3

DO: 1 2 3 4

DQ: 1 2 2 3 3 1 2 2 1

DR: 3 3 3 4 4 1 2 3 4

DS: 1 1 2 2 1 1

DT: 1 1 1 3 3 1 2 1 2

DU: 1 2 2 4 3 1 3 2 2

DV: 4 3 2 4 4 1 2 3 1

DW: 2 1 2 2 3 1 3 2 5

DX: 3 2 2 2 3 1 3 1 2

DY: 3 2 2 3 1 4 1 1

DZ: 2 2 3 3 1 1

EA: 3 2 4 4 1 3 1 4

EB: 3 3 5 4 1 4 3 2

EC: 3 3 4 4 1 4 4 1

ED: 4 3 3 4 5 1 4 4 2

EO: 3 3 5 4 1 4 4 1

EP: 3 4 4 3 2

EQ: 4 3 4 4 2

ER: 2 2 2 3 1

ES: 1 2 4 1

ET: 1 3 2 3 3

EU: 1 2 2 3 1

EV: 2 2 2 4 2

EW: 1 1 2 2 3 2

EX: 2 2 3 4 2

EY: 4 3 3 4 4 1 4 4 1

EZ: 2 2 2 5 4 1 4 4 1

FA 9313: 4 3 3 4 4 1 4 4 1

FB: 5 3 3 4 4 1 4 4 1

FC: 4 3 3 4 4 1 4 4 1

FN: 4 3 3 4 4 1 4 4 1

FO: 3 2 2 3 4 1 4 4 3

FP: 3 3 3 5 4 1 4 3 2

FQ: 3 3 3 4 4 1 4 4 2

FR: 4 4 4 4 4 1 4 4 1

FS: 4 3 3 4 4 1 5 5 1

GD: 3 3 3 4 4 1 4 4 1

GE: 3 2 3 3

GF: 3 3 2 3 4 1 4 4 1

GG: 4 2 2 4 4 2 5 4 4

GH: 2 2 3 3 3 2 4 3 5

GI: 2 1 2 1

Ejemplo 22 Vista general de las condiciones de ensayo del receptor de hD2S y el receptor de h5-HT7

Receptor de hD2S: Receptor de h5-HT7

Fuente: membranas de células de ovario de hámster chino transfectadas con receptores de dopamina D2s humana membranas de células de ovario de hámster chino transfectadas con receptores de 5HT7 humano

Ligando: [3H]espiperona 0,1 nM/0,2 nM [3H]5-CT 0,3 nM

KD: 0,1 nM 0,2 nM

BMAX: proteína 2,5 pmol/mg proteína 1,6 pmol/mg

Ligando no específico: (+)-butaclamol 5 !M Clozapina 25 mM

Unión específica: 78% 66%

Vehículo: DMSO al 0,1% DMSO al 0,1%

Tiempo de incubación: 180 min. 120 min.

Temperatura de incubación: 26ºC 27°C

Tampón de incubación: Hepes 20 mM, pH 7,4, EGTA 1 mM, MgCl2*6H2O 6 mM, EDTA 1 mM Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgSO4*7H20 10 mM, EDTA 0,5 mM

Ejemplo 23 Vista general de las condiciones de ensayo del receptor de hD2L y el receptor de hH1

Receptor de hD2L: Receptor de hH1

Fuente: membranas de células sf9 de insecto que expresan receptores de dopamina D2L humana membranas de células de ovario de hámster chino transfectadas con receptores de H1 humano

Ligando: [3H]espiperona 0,4 nM [3H]pirilamina 2,0 nM

KD: 0,4 nM 1,1 nM

BMAX: proteína 1,36 pmol/mg proteína 1,55 pmol/mg

Ligando no específico: (+)-butaclamol 1 !M pirilamina 1 !M

Unión específica: 81% 88%

Vehículo: DMSO al 0,1% DMSO al 0,1%

Tiempo de incubación: 60 min. 60 min.

Temperatura de incubación: 27ºC 27ºC

Tampón de incubación: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, MgCl2*6H2O 10 mM Tris-HCl 50 mM, saponina 10 !g/ml, pH 7,4

Ejemplo 24 Vista general de las condiciones de ensayo del receptor de hM1 y el receptor hM3

Receptor de hM1: Receptor de hM3

Fuente: membranas de células de ovario membranas de células de ovario

de hámster chino transfectadas con receptores de M1 humano: de hámster chino transfectadas con receptores de M3 humano

Ligando: [3H]NMS 1 nM [3H]NMS 0,1 nM

KD: 0,49 nM 0,1 nM

BMAX: proteína 1,42 pmol/mg proteína 3,57 pmol/mg

Ligando no específico: NMS 2 !M atropina 5 !M

Unión específica: 90% 96%

Vehículo: DMSO al 0,1% DMSO al 0,1%

Tiempo de incubación: 60 min. 135/75 min.

Temperatura de incubación: 25ºC 26ºC

Tampón de incubación: Tris-HCl 50 mM, saponina 10 !g/ml, pH 7,4 DPBS sin calcio o magnesio, pH 7,4

Ejemplo 25 Vista general de las condiciones de ensayo del receptor de h5-HT1A y el receptor de h5-HT2C

Receptor de h5-HT1A: Receptor de h5-HT2C

Fuente: membranas de células de ovario de hámster chino transfectadas con receptores de 5HT1A humano membranas de células de riñón de embrión humano que expresan receptores de 5HT2C humano

Ligando: [3H]8OH-DPAT 2,5 nM [3H]Mesulergina 1,2 nM

KD: 9 nM 1,2 nM

BMAX: proteína 4,98 pmol/mg proteína 1,7 pmol/mg

Ligando no específico: sulfato de 5-HT creatinina 4 !M mianserina 1 !M

Unión específica: 84% 68%

Vehículo: DMSO al 0,1% DMSO al 0,1%

Tiempo de incubación: 120 min. 60 min.

Temperatura de incubación: 37ºC 27ºC

Tampón de incubación: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgSO4*7H2O 5 mM Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 1 mM, MgCl2*6H2O 10 mM

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque

R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H;

10 R3 es –(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-C(O)NR20, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)C(O)Rk o -(alk C0-C6)-NRaR19;

15 R4 es -H o -R;

cada R5, R6 y R7 es independientemente -R, -(alk C0-C6)-OR, -(alk C0-C6)-NRaR19, -NO2, -halógeno, -CN, -OH, -OOCR, -(alk C0-C6)COORe, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Cak,

20 -(alk C0-C6)-O-(alk C0-C6)Cak, -(alk C0-C6)C(O)Hca, -(alk C0-C6)C(O)Ar, -(alk C0-C6)C(O)Het o -(alk C0-C6)C(O)Cak;

wes 0, 1, 2 ó 3;

25 x es 0, 1, 2 ó 3; e

y es 0, 1, 2 ó 3;

y porque cada Re es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk

30 C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)C(O)O-Hca, -(alk C1-C6)C(O)O-Cak, -(alk C1-C6)C(O)O-Het, -(alk C1-C6)C(O)O-Ar, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR, -(alk C1-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-OR o –(alk C0-C6)-OH;

cada Ra es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)-OR, -(alk C1-C6)-OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk 35 C1-C6)-NR192, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het o -(alk C0-C6)Cak;

cada Rk es independientemente -H, -R, -(alk C1-C6)C(O)Hca, -(alk C1-C6)C(O)Cak, -(alk C1-C6)C(O)Het, -(alk C1-C6)C(O)Ar, -(alk C1-C6)Hca, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Cak, -(alk C1-C6)C(O)OR o -(alk C1-C6)C(O)NR192;

40 cada Cak es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(alk C0-C6)C(O)OR, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)Het, -SO2(alk C0-C6)-Hca, -(alk C0-C6)Ar, -(alk C0-C6)Het, -(alk C0-C6)Hca, -(alk C0-C6)C(O)R, -SO2(alk C0-C6)Ar, -SO2(alk

45 C0-C6)Het y -SO2(alk C0-C6)cicloalk,

cada Ar es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)C(O)OR, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk,

50 -SO2R, -(alk C0-C6)-C(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alquil C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alquil C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alquil C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk; cada Het es un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de -R, -OR, -(alk C0-C6)NR192, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(alk C0-C6)OH, -(alk C0-C6)CO2R, -(alk C0-C6)C(O)OH, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)heterocicloalk, -SO2R, -(alk C0-C6)-C(O)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)-arilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-cicloalk, -(alk C0-C6)-C(O)O-heteroarilo, -(alk C0-C6)-C(O)O-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalquilo, -(alk C0-C6)-heteroarilo, -(alk C0-C6)-arilo y -(alk C0-C6)-cicloalk;

cada Hca es un grupo heterocicloalk, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -R, -(haloalquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)-C(O)OR, -(alk C0-C6)-C(O)R, =O, -OH, -CN, -(alk C0-C6)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2-(haloalquilo C1-C6), -(alk C0-C6)C(O)NR192, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-arilo, -(alk C0-C6)-heterocicloalk, -(alk C0-C6)-cicloalk, -SO2(alk C0-C6)-heterocicloalk, -SO2(alk C0-C6)-arilo, -SO2(alk C0-C6)-heteroarilo, -SO2(alquil C0-C6)heteroarilo, -SO2(alk C0-C6)-cicloalk;

cada R10 y R11 es independientemente -H o -R;

cada R19 se selecciona independientemente de -H, -OH y -R en los que cualquier grupo (alk C1-C8) o -(haloalquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), en la que el -(haloalquilo C1-C6) puede estar sustituido con desde 1 hasta 6 halógenos, -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6);

cada R20 es un anillo de Hca o Het en el que el N del -(alk C0-C6)-C(O)NR20 es un heteroátomo en el anillo de Hca o Het, el anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de =O, -(alcoxilo C1-C6), -OH o -halógeno; -(haloalquilo C1-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -C(O)-(alk C1-C6),

cada R es independientemente -(alk C1-C8), -(cicloalk C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(haloalquilo C1-C8) o -(halocicloalk C3-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C6), acetoxialquilo, -C(O)O(alquilo C1-C6), -OH, =O, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alk C1-C6), -NH2, -OC(O)(alk C0-C6), -SO2-(alk C1-C6) y -CO-(alk C0-C6); y

cada (alk C0-C6), (alk C1-C6) y -(alk C1-C8) está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -(alquilo C1-C4), -(alcoxilo C1-C4), -OH, =O, -halógeno, -C(O)O(alquilo C1-C3) y -C(O) (alquilo C1-C3); y está opcionalmente halogenado.
2.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2, -(alk C0-C6)C(O)NRaR19, -(alk C0-C6)C(O)NR192 o -(alk C0-C6)-C(O)NR20.
3.

Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe.
4.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque cada grupo alk es un grupo alquilo.
5.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque al menos uno de R1 y R2 es -F, - Cl, -Br o -I.
6.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque tanto x como y son 0.
7.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque todos de w, x e y son 0.
8.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque tiene configuración S en el carbono de unión del grupo R3.
9.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque tiene configuración R en el carbono de unión del grupo R3.
10.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque tiene una mezcla de configuraciones en el carbono de unión del grupo R3.
11.

Compuesto o sal según la reivindicación 3, caracterizado / a porque todos de w, x e y son 0 y R4 es -H.
12.

Compuesto o sal según la reivindicación 1, caracterizado / a porque R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, -Br o -I;

R3 es -(alk C0-C6)C(O)ORe, -(alk C0-C6)C(O)NRa2 o -(alk C0-C6)C(O)NRaR19;

R4 es -H o -R;

cada R5, R y R7 es independientemente -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(alquil 5 C0-C6)C(O)ORe, -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19 o -(alquil C0-C6)C(O)NRaR19; y

w, x e y son independientemente 0, 1 ó 2; en el/la que

cada Re es independientemente -H o -R, 10 cada Ra es independientemente -H o -R,

cada R19 es independientemente -H o -R,

15 cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -C(O)OR, -(haloalquilo C1-C6) y -O(haloalquilo C1-C6),

cada R es independientemente -(alquilo C1-C8), -(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalk C3-C12), -(fluoroalquilo C1-C8), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C8) o -(clorocicloalk C3-C8), en los que el -(fluoroalquilo

20 C1-C6), -(fluorocicloalk C3-C8), -(cloroalquilo C1-C6) o -(clorocicloalk C3-C8) pueden estar sustituidos con desde 1 hasta 6 fluoros o cloros, respectivamente, cada R opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -(alcoxilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C8), acetoxialquilo y -C(O)O(alquilo C1-C4).

25 13. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque cada grupo alk es un grupo alquilo.
14. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque R3 es -(alquil C0-C6)C(O)ORe.
15.

Compuesto o sal según la reivindicación 14, caracterizado / a porque Re es -H, -Me, -Et, -Pr o - Bu. 30
16. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque tiene configuración S en el carbono de unión del grupo R3.
17.

Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque tiene configuración R en el carbono de 35 unión del grupo R3.
18. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque tiene una mezcla de configuraciones en el carbono de unión del grupo R3.

40 19. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque tiene una mezcla de configuraciones en el carbono de unión del grupo R3.
20. Compuesto o sal según la reivindicación 12, caracterizado / a porque w, x e y son cada uno 0. 45 21. Compuesto o sal según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

caracterizada porque

50 R1 y R2 son independientemente -Cl, -F, -Br, -I o -H, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea -Cl, -F, -Br o -I;

R4 es -H o -R;

55 R8 es -H, -Me, -Et o -Pr;

R9 es -H, -Me, -Et o -Pr;

B es O o NH, y

R12 es -H, -Me, -Et o -Pr.
22.

Compuesto o sal según la reivindicación 21, caracterizada porque B es O.
23.

Compuesto o sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-isobutilacetamida; (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo * (S) o (R) en el estereocentro; (R,E)-4-((4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)metoxi)benzoato de metilo; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; (E)-4-(2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)etil)benzoato de etilo; (E)-4-((4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)metoxi)benzoato de metilo; (E)-2-(4-(7-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; (E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de isopropilo; (E)-2-(4-(7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de isopropilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (R,E)-(2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de etilo; (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de metilo; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoico; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (E)-2-((4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)metoxi)acetato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de etilo; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acético; (E)-2-(4-(8-(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de ciclopentilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de quinuclidin-3-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de ciclopentilo; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de sec-butilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de neopentilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de 3-metoxi-3-metilbutilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de 3-hidroxi-3-metilbutilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (S)-((R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (2S,4S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de 4-hidroxipentan-2-ilo; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de sec-butilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de tetrahidrofuran-3-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-isopentilpiperazin-2-il)acetato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de 1-metilpirrolidin-3-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-(ciclopropilmetil)piperazin-2-il)acetato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil) acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)-N-(1,3-difluoropropan-2-il)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)-N,N-bis(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-metilpiperazin-2-il)acetato de 3-fluoropropilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-propilacetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-((R)-2-hidroxipropil)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)propanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)propanamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)butanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)-2-metilpropanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(2-metoxietil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metilacetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2,2-difluoroetil)acetamida; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil) acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)propanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)propanamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)butanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)-2-metilpropanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(3-hidroxipropil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-metoxipropil)acetamida; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etanona; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) acetamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-1-morfolinoetanona; 2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-1-((S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il) etanona; o (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-1-(2-hidroxietil)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida.
24. Compuesto o sal según la reivindicación 1, caracterizado/ a porque el compuesto es

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético; ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico;

(E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de etilo; (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (2S)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (2R)-2-(4-((E)-2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (2S)-2-(4-((E)-2-chtorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de etilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoato de metilo; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)pentanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoico; ácido (E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilbutanoico; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S)-2-((R)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (R,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)butanoato de ((R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo); (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etilbutanoato de 4-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)propanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-l)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)propanamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)butanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(2-metoxietil)-2-metilpropanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(2-metoxietil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)propanamida;

5 (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)propanamida; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)butanamida; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)butanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)-2-metilpropanamida; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-etil-N-(3-hidroxipropil)butanamida.
25. Compuesto o sal según la reivindicación 21, caracterizado / a porque el compuesto es

(S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acetato de metilo;

15 (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f]1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de etilo; (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo; (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo; (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoato de metilo;

20 (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo.
26. Compuesto o sal según la reivindicación 21, caracterizado / a porque el compuesto es

ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)acético;

25 ácido (R)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S)-2-((S)-4-((E)-8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)propanoico; ácido (S,E)-2-(4-(8-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-2-il)-2-metilpropanoico.
27. Composición caracterizada porque comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las

30 reivindicaciones 1-26, y al menos un deslizante, disolvente, adyuvante, diluyente, lubricante, excipiente farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.
28. Uso de un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado / a porque se usará para la preparación de un medicamento para tratar esquizofrenia, esquizofrenia resistente al

35 tratamiento, trastorno bipolar, depresión psicótica, depresión resistente al tratamiento, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), autismo, psicosis senil, demencia psicótica, psicosis inducida por L-DOPA, polidipsia psicogénica, síntomas psicóticos asociados con trastornos neurológicos, trastornos del sueño, estados depresivos asociados con esquizofrenia.

40 29. Uso según la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto o la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 se administra a un paciente que necesita que se le administre tal tratamiento en combinación con uno o más agentes antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos o nicotina.
30. Método para preparar un compuesto de fórmula F 45

caracterizado porque comprende: 1) convertir un compuesto de fórmula (A)

o su sal en un compuesto de fórmula (B)

o su sal, respectivamente, en la que Z1 y Z2 son grupos protectores de nitrógeno; 2) convertir el compuesto de fórmula (B)

en un cloruro de ácido seguido por la conversión en la diazida de fórmula (C)

en la que Z1 y Z2 son grupos protectores de nitrógeno; 3) tratar un compuesto de fórmula (C)

con un catalizador de plata y un alcohol para preparar la fórmula (D)

en la que Z1 y Z2 son grupos protectores de nitrógeno, Re es alk C1-C6; 4) desproteger un compuesto de fórmula (D)

o su sal para dar un compuesto de fórmula (E)

o su sal, respectivamente, en la que Re es alk C1-C6; 5) alquilar un compuesto de fórmula (E)

o su sal con un compuesto de fórmula (G)

o su sal, en la que R1 y R2 son independientemente H, I, Br, Cl o I, para dar un compuesto de fórmula (F)

o su sal, respectivamente, en la que Re es alk C1-C6, R1 y R2 son independientemente H, I, Br, Cl o I, y en la que en cada caso el enlace entre la piperazina y el resto carbonilo es racémico, R o S.