ES2836429T3 - Análogo de dezocina - Google Patents

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Wentao Wu
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Guangwen Yang
Yongbo Fang
Tao Zhang
Wei Gu
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Fei Wang
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (1-7), (1-8), (1-9), (II-1), (II-2), (II-3), (III-1), (III- 2) o (III-3), una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, R12 es F, Cl o Me; cada uno de R22 y R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Me; cada uno de R11, R21 y R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Me, R23 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; L se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; dicho "hetero" representa O, S o N, el número de los cuales se selecciona de 1, 2 o 3 en cualquiera de los casos anteriores; dicho R se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, o heteroalquilo C1-3; dicho alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2; dos R geminales u orto se conectan opcionalmente al mismo átomo formando cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-6 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogo de dezocina
Campo de la invención
En la presente invención se describe un análogo de dezocina, y se describen en particular los compuestos representados por las fórmulas (I), (II) y (III), una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Figure imgf000002_0001
Técnicas anteriores
La dezocina, cuyo nombre químico es (-)-[5R-(5a,11a,13S13-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-3-ol, es un analgésico alcaloide opioide típico desarrollado por la compañía sueca Astra. Este tipo de fármacos actúan agonizando el receptor opioide. El efecto analgésico de la dezocina es más fuerte que la pentazocina y la dezocina no solo es un agonista del receptor k sino también un antagonista p. La dezocina es menos adictiva y es adecuada para el tratamiento del dolor moderado a severo después de la cirugía, el cólico visceral y el dolor de pacientes con cáncer terminal. Con una tolerabilidad y seguridad favorables, se espera que la dezocina se convierta en un analgésico alcaloide opioide con buenas perspectivas de mercado.
La estructura de la dezocina es la siguiente:
Figure imgf000002_0002
El documento US 4 001 331A describe dodecinas y análogos de las mismas que tienen actividad analgésica y antiinflamatoria y que tienen la siguiente fórmula general:
Figure imgf000002_0003
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I-7), (I-8), (I-9), (II-1) (II-2), (II-3), (III-1), (III-2) o (III-3), una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000003_0001
en donde,
R12 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y Me;
R22, R32 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Me;
Figure imgf000004_0001
R11, R21, R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en Me,
R23 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
L se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
dicho "hetero" representa O, S o N, el número de los cuales se selecciona de 1,2 o 3;
dicho R se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, o heteroalquilo C1-3;
dicho alquilo C1-3 o hetroalquilo C1-3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH y NH2;
dos R geminales u orto se conectan opcionalmente al mismo átomo formando 3-6 cicloalquilo o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones de la presente invención, L se selecciona de (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9,
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
(CH2)lO,
En algunas realizaciones de la presente invención, R23 se selecciona de
Figure imgf000004_0004
Algunas otras realizaciones de la presente invención se derivan de cualquier combinación de las variables mencionadas anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto representado por las fórmulas (I), (II) y (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica para uso en terapia analgésica.
Definición y descripción
A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos y frases utilizados en este documento están destinados a tener los siguientes significados. Un término o frase específico no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando un nombre comercial aparece en la presente memoria, pretende referirse a su correspondiente producto básico o ingrediente activo del mismo.
C1-6 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5 y C6; C3-7 se selecciona de C3, C4, C5, C6 y C7.
El alquilo o heteroalquilo C1-12, el grupo ciclo o heterociclohidrocarbilo C3-12, el alquilo o heteroalquilo C1-12 sustituido con ciclohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo C3-12 incluyen pero no se limitan a:
alquilo C1-12, alquilamino C1-12, N,N-di(C1-12 alquil)amino, alcoxi C1-12, alcanoilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, alquilsulfonilo C1-12, alquilsulfinilo C1-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquilamino C3-12, heterocicloalquilamino C3-12, cicloalquiloxi C3-12, cicloalquilacilo C3-12, cicloalquiloxicarbonilo C3-12, cicloalquilsulfonilo C3-12, cicloalquilsulfinilo C3-12, arilo o heteroarilo de 5-12 miembros, aralquilo o heteroaralquilo de 5-12 miembros;
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), ciclopropilo, ciclobutilo, propilmetileno, ciclopropionilo, benciloxi, trifluorometilo, aminometilo, hidroximetilo, metoxi, formilo, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, etoxi, acetilo, etanosulfonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo;
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3; y
fenilo, tiazolilo, bifenilo, naftilo, ciclopentilo, furilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxopentilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-azolilo, 1,2, 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, 1,3,5 triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo o quinoxalinilo;
El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son adecuados para uso en contacto con tejido humano y animal dentro del alcance del criterio médico fiable, sin demasiada toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la presente invención que se preparan a partir de los compuestos que tienen sustituyentes particulares de la presente invención con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de base en disolución pura o disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina o magnesio orgánico o sales similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de ácido en disolución pura o disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, en donde dichos ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, ácido sulfúrico, hidrógeno sulfato ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y sales de ácidos orgánicos, en donde dichos ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico y similares; y sales de aminoácidos (tal como arginina y similares), y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucurónico y similares (remítase a Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales básicos y ácidos que pueden convertirse en cualquier sal de adición de ácido o base.
Preferiblemente, poniendo en contacto la sal con la base o el ácido de una manera convencional y luego separando el compuesto precursor, se regenera así la forma neutra del compuesto. La diferencia entre la forma precursora de un compuesto y sus diversas formas de sal radica en algunas propiedades físicas, tal como la diferente solubilidad en disolventes polares.
La "sal farmacéuticamente aceptable" utilizada en este documento pertenece a derivados de los compuestos de la presente invención, en donde el compuesto precursor se modifica formando la sal con el ácido o la base. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: ácidos inorgánicos o sales de ácidos orgánicos de restos básicos tales como aminas, sales de metales alcalinos u orgánicos de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto precursor, tales como las sales formadas por ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, aquellas sales derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, en donde dichos ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos se seleccionan de ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico. , ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyoduro, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalactanal, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico , ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Además de las formas de sal, los compuestos proporcionados por la presente invención también existen en formas de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para convertirse en los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno in vivo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas o formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y ambas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. El racemato, el diastereómero, el isómero geométrico y el isómero individual están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, ambiscalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros utilizados en la presente memoria se toman de Maehr J. Chem. Ed. 1985, 62, 114-120. En 1985, 62: 114-120. A menos que se especifique de otro modo, la configuración absoluta de un centro estereogénico se representa utilizando enlaces en cuña y discontinuos ), y la configuración relativa de un centro estereogénico se representada mediante S . Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros geométricos asimétricos, incluyen isómeros geométricos E, Z a menos que se especifique de otro modo. Asimismo, todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, que incluyen isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, isómeros-(D), isómeros-(L) y mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, mezclas enriquecidas en enantiómeros o diastereoisómeros, todas las cuales pertenecen al alcance de la presente invención. Los sustituyentes tales como alquilo pueden tener átomos de carbono asimétricos adicionales. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los isómeros ópticamente activos (R) y (S), o los isómeros D y L pueden prepararse utilizando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente invención, el enantiómero puro deseado puede obtenerse mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral seguido de separar la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal de isómero diastereomérico que luego se somete a resolución diastereomérica a través de métodos convencionales en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, los enantiómeros y diastereoisómeros generalmente se separan a través de cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral y opcionalmente se combina con un método químico derivado (por ejemplo, generar carbamato generado a partir de amina).
Los compuestos de la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio de vehículo que es capaz de suministrar una cantidad eficaz de las sustancias activas de la presente invención, no interfiera con la actividad biológica de las sustancias activas y no tenga efectos secundarios tóxicos en el huesped o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetales y minerales, base de crema, base de loción, base de ungüento y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico. La información adicional sobre el vehículo puede referirse a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio necesario para formular una composición farmacéutica eficaz.
Para fármaco o agente farmacológicamente activo, el término "dosis eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente para lograr el efecto deseado del fármaco o agente. Para las formas de dosificación oral de la presente invención, una "dosis eficaz" de una sustancia activa en la composición se refiere a una cantidad requerida para lograr el efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa en la composición. Una cantidad eficaz varía de una persona a otra y se determina dependiendo de la edad y el estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. La cantidad eficaz apropiada en un caso individual puede determinarse por los expertos en la técnica basándose en un experimento de rutina.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, enfermedad o estado diana.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con sustituyentes, incluidas variantes de deuterio e hidrógeno, siempre y cuando la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es una cetona (es decir, =O), significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir con una cetona. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede ser reemplazado por un sustituyente o no, a menos que se especifique de otro modo, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario siempre y cuando sea químicamente alcanzable.
Cuando cualquier variable (tal como R) aparece en la composición o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada acontecimiento es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0­ 2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, en donde la definición de R en cada acontecimiento es independiente. Además, se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace sencillo.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos enlazados por el enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está libre, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está libre en A-X, la estructura de A-X es en realidad A.
Cuando un enlace de un sustituyente puede reticularse a dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando el sustituyente enumerativo no indica por que átomo está enlazado a un compuesto incluido en la fórmula química general pero no mencionado específicamente, dicho sustituyente puede unirse mediante cualquiera de sus átomos. Se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando tal combinación puede dar como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, la unidad estructural
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significa que puede estar sustituido en cualquier posición en el ciclohexilo o ciclohexadieno.
A menos que se especifique de otro modo, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" se entiende que incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. Alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi. "Cicloalquilo" incluye un grupo cíclico saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo 3-7 incluye cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. "Alquenilo" incluye una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, en donde pueden estar presentes uno o más dobles enlaces carbono-carbono en cualquier sitio estable en la cadena, tal como vinilo y propenilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se especifique de otro modo, el término "hetero" significa un heteroátomo o un grupo heteroátomo (es decir, un grupo de átomos que contiene un heteroátomo), que incluye todos los átomos excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H), y también que incluye grupos de átomos que contienen los heteroátomos anteriores. Los ejemplos relacionados incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y opcionalmente sustituidos -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- o -S(=O)N(H)-.
A menos que se especifique de otro modo, el término "anillo" representa un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El llamado anillo incluye un anillo sencillo, un anillo doble, un anillo en espiral, un sistema de anillos que tiene dos anillos que comparten un enlace o un anillo puenteado. El número de átomos en el anillo se define normalmente como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un círculo. A menos que se especifique de otro modo, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluyendo fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillo que contiene al menos un anillo, en donde cada anillo satisface independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique de otro modo, el término "heterociclo" significa anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos estables que contienen heteroátomos o grupos heteroátomos, que pueden estar saturados, parcialmente insaturados o insaturados (aromáticos) y pueden contener átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier heterociclo anterior puede fusionarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El heterociclo puede unirse al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en la presente memoria puede tener una sustitución en una posición del carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo es mayor que 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es mayor que 1. Como se emplea en la presente memoria, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un monociclo o biciclo estable de 5, 6, o 7 miembros o anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que se seleccionan seleccionados independientemente entre N, O y S.
El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir,
NO y S(O)p). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en un heterociclo aromático no es mayor que uno.
El anillo puenteado también se incluye en la definición de heterociclo. Se forma un anillo puenteado cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo puenteado preferido incluye, pero no se limita a: un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo puenteado, los sustituyentes en el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Ejemplos de los compuestos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinildecahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1.2.5- oxadiazolilo , 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También están incluidos compuestos de anillo fusionado y compuestos espiro.
A menos que se especifique de otro modo, el término "hidrocarbilo" o un concepto subordinado del mismo (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo y fenilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo lineal, de cadena ramificada o cíclico o cualesquiera combinaciones de los mismos. Pueden estar totalmente saturados, mono o poliinsaturados, pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (tal como metilo), divalentes (tal como metileno) o multivalentes (tal como metenilo), también pueden incluir radicales divalentes o multivalentes y tienen un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, específicamente incluye pero no se limita a un alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "alquilo" significa un radical lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar totalmente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir un radical divalente o multivalente. Ejemplos de radicales hidrocarbilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y homólogos o isómeros de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El alquilo insaturado tiene uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros más avanzados.
A menos que se especifique de otro modo, el término "heterohidrocarbilo" o un concepto subordinado del mismo (tal como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo estable lineal, ramificado o cíclico o cualesquiera combinaciones de los mismos, que tienen un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término representa una cadena lineal estable, un radical hidrocarbonado ramificado o combinaciones de los mismos que tienen un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado.
Los heteroátomos o los radicales de heteroátomo pueden ubicarse en cualquier posición interior en un heterohidrocarbilo, que incluye la posición donde el hidrocarbilo se une a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan por sus significados convencionales y se refieren a aquellos grupos alquilo conectados a la parte restante de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tal como, -CH2-NH-OCH3.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan por sus significados convencionales y se refieren a aquellos grupos alquilo conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente.
A menos que se especifique de otro modo, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o el concepto subordinado del mismo (tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismo o en combinación con otro término representa "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p. ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique de otro modo, el término "alquilo" se utiliza para indicar una cadena lineal o un grupo hidrocarburo saturado ramificado, que puede estar monosustituido (tal como -CH2F) o polisustituido (tal como -CF3), puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o multivalente (tal como metenilo). Ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, sbutilo, t-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique de otro modo, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición en la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición en la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de estos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tiene uno o más enlaces sencillos carbono-carbono insaturados en cualquier posición en el anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de estos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición en el anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique de otro modo, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" se entiende que incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
"Alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. Alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi y s-pentoxi.
A menos que se especifique de otro modo, el término "arilo" significa un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un solo anillo o múltiples anillos (tal como uno a tres anillos; en donde al menos un anillo es aromático), que están fusionados juntos o enlazados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse a la parte restante de una molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cualesquiera de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriores se seleccionan de los sustituyentes aceptables descritos a continuación.
Por el bien de la conveniencia, cuando se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye todos los anillos arilo y heteroarilo como se definieron anteriormente. Así, el término "aralquilo" se entiende que incluye aquellos radicales (tales como bencilo, fenetilo, piridilmetilo, y similares) donde un arilo está unido a un alquilo que incluye un alquilo donde el átomo de carbono (tal como metileno) ha sido reemplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede estar sustituido con otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupos sulfonato, tal como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de nitrógeno", "grupo protector de hidroxilo" o "grupo protector de azufre". El término "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para bloquear reacciones laterales en el nitrógeno del amino. Grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (p. ej., acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como tert-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear reacciones laterales en el grupo hidroxilo. Grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo tal como metilo, etilo y t-butilo; acilo, p. ej. alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos, que incluyen las siguientes realizaciones específicas, las realizaciones formadas por las siguientes realizaciones específicas en combinación con otros métodos de síntesis química y la sustitución equivalente bien conocida por los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de la presente invención.
Todos los disolventes utilizados en la presente invención están disponibles comercialmente.
La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: ac representa agua; eq representa equivalente e igual; Tol representa tolueno; mCPBA representa ácido m-cloroperoxibenzoico; TBAB representa bromuro de tetrabutilamonio; THF representa tetrahidrofurano; DMF representa N,N-dimetilformamida; Pd(dppf)Cl2 representa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio; Pd2(dba)3 representa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; AC2O representa anhídrido acético; NBS representa N-bromosuccinimida; MeCN representa acetonitrilo; Boc representa el grupo tercbutilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; DCM representa diclorometano; NCS representa N-clorosuccinimida; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; BuLi representa n-butillitio; TEA representa trietilamina; Pd/C representa el catalizador de paladio sobre carbono; AcOH representa ácido acético glacial; AcONa representa acetato de sodio; Pd(OAc)2 representa acetato de paladio; xPhos representa 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; DMA representa dimetilacetamida.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente utilizan sus nombres de directorio de proveedores.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se describirá específicamente a continuación a modo de ejemplos, pero el alcance de la presente invención no se limita a ellos.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto 1
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Etapa 1: Preparación del compuesto 1-2
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente gota a gota una disolución de MeMgBr en éter (16,33 ml, 48,99 mmol) a una disolución del compuesto 1-1 (5,00 g, 19,60 mmol) en tolueno (100 ml) a 02C. Después la temperatura de reacción se elevó lentamente a 25 °C, la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con disolución saturada de NEUCl (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro.y se concentró al vacío hasta aproximadamente 100 ml. La disolución restante se añadió con HCl acuoso (6 M, 20 ml), la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 3 horas y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó
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mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) para dar el producto 1-2 como un aceite incoloro (4,00 g, rendimiento: 80,62%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,92 (dt, J1=1,2 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,27 (ddt, J 1=2,0 Hz, J2=4,4 Hz, J3=8,0 Hz, 2H), 2,04 (q, J=1,6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-2:
Etapa 2: Preparación del compuesto 1-3
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (4,1 g, 18,96 mmol) a una disolución del compuesto 1 -2 (4,00 g, 15,80 mmol) en diclorometano (80 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición secuencial de Na2SÜ3 y disolución saturada de NaHCÜ3 (1:1, 15 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta aproximadamente 50 ml. Se añadió complejo de eterato de trifluoruro de boro (0,2 ml) a la disolución restante a 0 °C y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C durante 1 hora. Después la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de disolución saturada de Na2CÜ3 (10 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) para dar el producto 1-3 como un sólido blanco (3,00 g, rendimiento: 70,05%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,04-7,05 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,74-6,73 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,31 -3,29 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 2H), 1,47 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-3:
Figure imgf000014_0001
Etapa 3: Preparación del compuesto 1-4
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de tetrabutilamonio (492,79 mg, 1,86 mmol) a una disolución de mezcla del compuesto 1 -3 (5,00 g, 18,58 mmol) y 1,5-dibromopentano (12,82 g, 55,73 mmol) en tolueno (50 ml) a 25 °C. Después la mezcla se enfrió a 0 °C bajo un baño de hielo, se añadió lentamente gota a gota disolución acuosa de NaOH al 35% (36 g, 315,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, luego se calentó a 25 °C y se agitó durante 14 horas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) para dar el producto 1-4 como un aceite incoloro (4,50 g, rendimiento: 57,9%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,26-3,14 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,77 2,65 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,14 (ddd, Ji=13,2 Hz, J2=12,0 Hz, Ja=4,4 Hz, 1H), 1,76 (quin, J=7,2 Hz, 2H), 1,65 (dd, J1=12,4 Hz, J2=4,4 Hz, 1 H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,08-0,83 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-4:
Figure imgf000015_0001
Etapa 4: Preparación del compuesto 1-5
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (60% en peso, 688,6 mg, 17,23 mmol) a una disolución del compuesto 1-4 (4,00 g, 9,57 mmol) en DMF (80 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución de reacción se vertió en agua helada (400 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (300 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) para dar el producto 1-5 (1,50 g, rendimiento: 46,48%). RMN 1H (400 MHz, CDCta): 57,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (dd, J1=4,4 Hz, J2=16,8 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,79 (dd, J1=4,0 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-5:
Figure imgf000016_0001
Etapa 5: Preparación del compuesto 1-6
Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100 °C la disolución mixta del compuesto 1-5 (400,00 mg, 1,19 mmol), MeB(OH)2 (142,47 mg, 2,38 mmol), K2CO3 (493,41 mg, 3,57 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (87,07 mg, 119,00 pmol) en dioxano (8 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se diluyó con 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1) para dar el producto 1 -6 como un aceite amarillo (250,00 mg, rendimiento del 77,13%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 56,66 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (dq, J1=5,2 Hz, J2=16,4 Hz, 2H), 2,76 (dd, J1=4,4 Hz, J2=9,6 Hz, 1 H), 2,40 (ddd, J1=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, J3=14,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 3H), 1,41-1,29 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-6:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Etapa 6: Preparación del compuesto 1-7
Se calentó a reflujo la disolución mixta del compuesto 1 -6 (250,00 mg, 0,92 mmol) y NH2OH-HG 63,78 mg, 0,92 mmol) en piridina (8 ml) durante 24 horas. Después de enfriarse a 25 °C, la disolución de reacción se vertió en agua helada (100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido (1 M) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el producto 1-6 (118,00 mg, rendimiento del 44,73%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1,69-1,55 (m, 8H), 1,54 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1 -7:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0002
Etapa 7: Preparación del compuesto 1-8
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió Ni-Raney (0,5 g, 50% en peso) a una disolución del compuesto 1-7 (100,00 mg, 347,95 pmol) en etanol (15 ml). El sistema de reacción se evacuó y se purgó con H2 por tres veces. Luego, la disolución de reacción se calentó a 70 °C bajo atmósfera de H2 (345 kPa (50 psi)) y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo succión y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto 1-8 (80 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. EM (m/z): 274,0 (M+1).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 1-8:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Etapa 8: Preparación del compuesto 1
Se calentó a 100 °C la mezcla de compuesto bruto 1-8 (80,00 mg) y ácido bromhídrico acuoso (5 ml, 48% en peso) y se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 1 (50 mg, rendimiento en dos etapas: 55,39%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,58 (s, 1H), 3,65 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,57 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,20 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,04-0,78 (m, 2H). EM (m/z): 260,0 (M+1).
Los compuestos 2~6 y los compuestos 8~11 se prepararon según el método del compuesto 1 (los compuestos 4, 5 y 8 a 11 no forman parte de la presente invención):
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 7: Preparación del compuesto 7 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 7-6
Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100 °C la mezcla del compuesto 7-5 (100,00 mg, 296,52 umol), hidróxido de potasio (83,19 mg, 1,48 mmol), di-tert-butil[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfina (25,18 mg, 59,30 pmol) y Pd2(dba)3 (27,15 mg, 29,65 pmol) en agua (3 ml) y dioxano (4 ml) y se agitó durante 3,5 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se diluyó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5/1) para dar 7-6 (60,00 mg, rendimiento del 73,76%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 56,35 (dd, J1=2,0 Hz, J2=12,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,10 (dd, J1=4,0 Hz, J2=16,8 Hz, 1H), 2,91 -2,81 (m, 1 H), 2,75 (dd, J1=4.0 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 2,44-2,32 (m, 1 H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 5H), 1,44-1,24 (m, 5H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 7-7
Se calentó a reflujo durante 24 horas la disolución mixta del compuesto 7-6 (70,00 mg, 255,15 pmol) y NH2OH-HG (88,65 mg, 1,28 mmol) en piridina (5 ml). Después de enfriarse a 25 °C, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido (1 M) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 7-7 (68 mg). EM (m/z): 290,0 (M+1).
Etapa 3: Preparación del compuesto 7
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió Ni-Raney (1,00 g) a una disolución del compuesto 7-7 (78,00 mg, 269,55 mmoles) en etanol (20 ml). El sistema de reacción se evacuó y se purgó con H2 por tres veces. Luego, la disolución de reacción se calentó a 70 °C bajo atmósfera de H2 y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo succión y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar 7 (30,00 mg, rendimiento del 40,42%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,33 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,67-3,56 (m, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,56-2,41 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,77-1,47 (m, 5H), 1,45 (s, 3H), 1,19 (d, J=12,4 Hz, 1H), 1,03-0,79 (m, 2H). EM (m/z): 276,1 (M+1).
Ejemplo 12: Preparación del compuesto 12 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 12-1
Se añadió Ac2O gota a gota (1142 mg, 8,525 mmol) a una disolución del compuesto 2-7 (552 mg, 2,131 mmol) en piridina (15 ml) a temperatura ambiente. Luego, la disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después que se completó la reacción, la disolución de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 12-1 (737 mg) como un aceite amarillo. EM (m/z): 302,2 (M+1).
Etapa 2: Preparación del compuesto 12-2
Se añadió NBS (142 mg, 0,803 mmol) a una disolución del compuesto 12-1 (220 mg, 0,730 mmol) en acetonitrilo (7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con la adición de 30 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 12-2 (275 mg) como un aceite amarillo. EM (m/z): 379,9 (M+1).
Etapa 3: Preparación del compuesto 12-3
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió BBr3 (0,2 ml) a una disolución del compuesto 12-2 (145 mg, 0,382 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se añadió 20 ml de disolución acuosa saturada de K2CO3 para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 12-2 (127 mg) como un aceite amarillo. EM (m/z): 365,9 (M+1).
Etapa 4: Preparación del compuesto 12
Se añadió BBr3 (0,2 ml) a una disolución del compuesto 12-3 (50 mg, 0,143 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se añadieron 20 ml para enfriar rápidamente la reacción y el pH se ajustó a 9 con disolución acuosa saturada de K2CO3. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar 12 (5 mg, rendimiento: 10,80%). RMN 1H (400 MHz, CDCL): ó 8,84 (br. s., 3H), 7,23 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,70 (br. s., 1H), 3,18 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,83 (br. s., 1H), 2,69 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,23-1,98 (m, 3H), 1,89 (br. s., 2H), 1,63 (br. s., 6H), 0,88 (br. s., 2H). EM (m/z): 323,9 (M+1).
Ejemplo 13: Preparación del compuesto 13 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000022_0001
Se añadió DMAP (50 mg) a una disolución mixta del compuesto 2-7 (500 mg, 1,93 mmol), Boc2O (780 mg, 3,86 mmol) y trietilamina (585 mg, 5,79 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadiéron 20 ml de agua para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar el producto 13-1 como un aceite incoloro (203 mg, rendimiento: 29,29%). r Mn 1H (400 MHz, CDCh): ó 7,04-6,96 (m, 1H), 6,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, Jt=2,4 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, Ü1=5,2 Hz, Jz=10,4 Hz, 1 H), 3,82­ 3,76 (m, 3H), 3,17 (dd, J1=6,8 Hz, J2=16,4 Hz, 1 H), 2,62 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 1,91 -1,51 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,36-1,30 (m, 3H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 13-2
Se añadió NBS (163 mg, 0,919 mmol) a una disolución del compuesto 13-1 (300 mg, 0,836 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 25 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas, se añadieron 20 ml de agua para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 13-2 (439 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): ó 7,28 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,94 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,19 (dd, J1=6,8 Hz, J2=16,8 Hz, 1H), 2,61 (d, J=16,8 Hz, 1H), 1,84-1,68 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 13-3
Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante la noche la disolución mixta del compuesto 13-2 (60 mg, 0,14 mmol), éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (69 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (56 mg, 0,41 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,013 mmol) en dioxano (2 ml). Después de enfriarse, la disolución de reacción se filtró para eliminar el precipitado. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 15/1) para dar 13-3 como un aceite pardo (39 mg, rendimiento: 71,0%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,12-5,13 (m, 2H), 4,93-4,96 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,16­ 3,20 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,52-1,84 (m, 13H) , 1,26-1,33 (m, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 0,98-1,00 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según un método similar al del compuesto 13-3:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0002
Etapa 4: Preparación del compuesto 13-4
Bajo atmósfera de hidrógeno (345 kPa (50 psi)), se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución mixta del compuesto 13-3 y Pd/C (3,9 mg) en etanol (2 ml). Después de enfriarse, se filtró la disolución de reacción. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto 13-4 (40 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 56,90 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,27-3,15 (m, 2H) , 2,65-2,58 (m, 1H), 2,32 (brs, 1H), 1,83-1,62 (m, 6H), 1,50-1,25 (m, 19H), 1,00-0,98 (m, 3H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 13
Se añadió BBr3 (75 mg, 0,30 mmol) a una disolución del compuesto 13-4 (40 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. Después de calentarse a temperatura ambiente, la disolución de reacción se agitó durante 2 horas. Después que se completó la reacción, se añadieron 10 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 5). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar la sal de hidrocloruro del producto 13 (14 mg, rendimiento: 50,0%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,61 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 1 H), 2,44 (brs, 1H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 8H), 1,23-1,15 (m, 7H), 0,97-0,92 (m, 2H),. EM (m/z): 288,0 (M+1).
Los compuestos 14 y 15 (no forman parte de la presente invención) se prepararon según un método similar al del compuesto 4
Figure imgf000023_0003
Ejemplo 5: Preparación del compuesto 16 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000023_0001
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) a una disolución del compuesto 13-1 (100 mg, 0,28 mmol) y NCS (37 mg, 0,28 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 25 °C. Después de agitarse a 25 °C durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto bruto 16-1 (88 mg) como un aceite amarillo. EM (m/z): 293,9 (M+1).
Etaps 2: Preparación del compuesto 16
Se añadió BBr3 (0,2 ml) a una disolución del compuesto 16-1 (88 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0 °C. Después de agitarse a 0 °C durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 ml de disolución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con una disolución mixta de diclorometano/metanol (8:1, 10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar la sal de hidrocloruro del producto 16 (20 mg, rendimiento: 23,81%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,11 (br. s., 3H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,64 (br. s., 1H), 3,17 (dd, J1=6,4 Hz, J2=16,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,62 (br. s., 1H), 1,98-1,81 (m, 5H), 1,62 (br. s., 2H), 1,53 (s, 3H), 1,27-1,17 (m, 1H), 0,92 (br. s., 2H). EM (m/z): 279,9 (M+1).
Ejemplo 6: Preparación del compuesto 17 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000024_0001
Se añadió una disolucion de n-butillitio en tetrahidrofurano (1 ml, 2,5 mmol) a una disolución del compuesto 13-2 (190,00 mg, 433,39 gmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a -78 °C. Después de agitarse a -78 °C durante 1 hora, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de NFSI (273,33 mg, 866,78 gmol) en THF (3 ml) y se agitó a -78 °C durante otras 4 horas. Luego, se añadieron 20 ml de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 17-1 como un aceite incoloro (20,00 mg, rendimiento: 12,22%). EM (m/z): 322,1 (M+1-56).
Etapa 2: Preparación del compuesto 17
Se añadió BBr3 (39,38 mg, 158,94 gmol) a una disolución del compuesto 17-1 (20,00 mg, 52,98 gmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió rápidamente la reacción mediante la adición de 10 ml de agua. La fase acuosa se ajustó a pH=9 con disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano (10 ml x 5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar la sal de hidrocloruro del producto 17 (11 mg, rendimiento: 77,84%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,88-6,80 (m, 2H), 3,66 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,21 (dd, J1=7,2 Hz, J2=16,8 Hz, 1H), 2,74 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,01-0,83 (m, 2H). EM (m/z): 264,0 (M+1).
Ejemplo 7: Preparación del compuesto 18 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000024_0002
Etapa 1: Preparación del compuesto 18-1
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (90,01 mg, 889,56 gmol) y Pd(dppf)Cl2 (21,70 mg, 29,65 gmol) a una disolución del compuesto 1-5 (100,00 mg, 296,52 gmol) en metanol (30 ml). El sistema de reacción se evacuó y se purgó con CO por tres veces. Luego, la disolución de reacción se calentó a 70 °C bajo atmósfera de CO (345 kPa (50 psi)) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo succión y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 18-1 (70,00 mg, rendimiento: 74,61%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,27 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,44 (dd, J1=4,4 Hz, J2=17,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J1=5,6 Hz, J2=17,2 Hz, 1H), 2,75 (td, J1=5,2 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 2,51 -2,31 (m, 1H), 1,94-1,64 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 18-2
Se calentó a reflujo durante 24 horas la disolución mixta del compuesto 18-1 (70,00 mg, 221,25 gmol) y NH2OH-HCI (76,87 mg, 1,11 mmol) en piridina (4 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución de reacción se vertió en agua helada (100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido (1 M) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 18-2 (45,00 mg, rendimiento: 61,37%) como un sólido blanco. EM (m/z): 332,5 (M+1).
Etapa 3: Preparación del compuesto 18-3
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió Ni-Raney (1,0 g, 50% en peso) a una disolución del compuesto 18-2 (45,00 mg, 135,78 gmol) en etanol (20 ml). El sistema de reacción se evacuó y se purgó con H2 por tres veces. Luego, la disolución de reacción se calentó a 70 °C bajo átmosfera de H2 (345 kPa (50 psi)) y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró bajo succión y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto 18-3 (50 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. EM (m/z): 318,1 (M+1).
Etapa 4: Preparación del compuesto 18-4
Se añadió lentamente bajo atmósfera de nitrógeno, tetrahidroaluminato de litio (15,42 mg, 406,41 gmol) a una disolución del compuesto 18-3 (43,00 mg, 135,47 gmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C. Después de agitarse a 0 °C durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición sucesiva de agua (45 mg) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (15 mg). Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto 18-4 (35 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. EM (m/z): 209,0 (M+1).
Etapa 5: Preparación del compuesto 18-5
Se añadió lentamente bajo atmósfera de nitrógeno, BBr3 (90,89 mg, 362,82 gmol) a una disolución del compuesto 18­ 4 (35,00 mg, 120,94 gmol) en diclorometano (5 ml) a -78 °C. Después de calentarse a 0 °C, la disolución de reacción se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió agua (30 ml) para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 18-5 (35,00 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. EM (m/z): 399,9 (M+1)
Etapa 6: Preparación del compuesto 18-6
Se calentó a reflujo la disolución mixta de compuesto 18-5 (63,00 mg, 178,82 gmol) y acetato de sodio (73,34 mg, 894,10 gmol) en ácido acético (3 ml) y se agitó durante 1 h. Después de enfriarse, la disolución de reacción se vertió en 20 ml de agua helada para diluirla. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 18-6 como un sólido blanco (20,00 mg, rendimiento: 33,18%). EM (m/z): 318,1 (M+1).
Etapa 7: Preparación del compuesto 18
Se agitó a 25 °C durante 16 horas la disolución del compuesto 18-6 (10,00 mg, 31,50 gmol) e hidróxido de litio (73,77 mg, 157,50 gmol) en etanol (2 ml). Después de que la disolución de reacción se concentrara al vacío, se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se acidificó a pH=2 con ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 18 (6,00 mg, rendimiento: 60,55%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,84 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,69-4,50 (m, 3H), 3,65 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,08-2,82 (m, 2H), 2,54 (d, J=6,0 Hz, 1H), 1,95 (dd, J1=7,2 Hz, J2=15,6 Hz, 2H), 1,81 -1,64 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,20 (d, J=11,6 Hz, 1H), 1,04-0,82 (m, 2H). EM (m/z): 276,0 (M+1).
Ejemplo 19: Preparación del compuesto 19
Etapa 1: Preparación del compuesto 19-1
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron Pd(OAc)2 (0,15 g) y xPhos (0,62 g) a una disolución mixta de ácido sulfúrico concentrado (24 pl) y dimetilacetamida (10 ml), luego la mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 30 minutos para obtener una disolución oscura A.
En otro matraz, se añadió la disolución preparada A (1 ml) a una disolución del compuesto 13-2 (50 mg, 0,139 mmol), Zn(CN)2 (16 mg, 0,139 mmol) y Zn (0,5 mg, 0,008 mmol) en dimetilacetamida. Luego, la disolución de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtró la disolución de reacción. El filtrado se vertió en 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar el producto 19-1 (18,0 mg, rendimiento: 40,91%). Em (m/z): 328,9 (M+1-56).
Etapa 2: Preparación del compuesto 19
Se añadió lentamente BBr3 (27 mg, 0,109 mmol) a una disolución del compuesto 19-1 (14 mg, 0,036 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml). La fase acuosa se basificó con carbonato de potasio a pH=9 y se extrajo con diclorometano (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLc para dar el producto 19 (8 mg, rendimiento: 80,0%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,01 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,61 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 3H), 1,71 -1,58 (m, 2H), 1,51 (dd, J1=6,4 Hz, J2=13,6 Hz, 2H), 1,36-1,31 (m, 3H), 1,12-0,94 (m, 3H). EM (m/z): 271,1 (M+1).
Ejemplo 20: Preparación del compuesto 20 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000026_0001
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (0,4 ml) a una disolución del compuesto 13-1 (80 mg, 0,223 mmol) y NCS (74 mg, 0,557 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 25 °C. Después de agitarse a 25 °C durante 5 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar el producto 20-1 como un aceite incoloro (40,0 mg, rendimiento: 54,79%). EM (m/z): 328,1 (M+1).
Etapa 2: Preparación del compuesto 20
Se añadió lentamente BBr3 (91 mg, 0,367 mmol) a una disolución del compuesto 20-1 (14 mg, 0,036 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. Después de agitarse a 0 °C durante 5 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml). La fase acuosa se basificó con carbonato de potasio a pH=9 y se extrajo con diclorometano (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se separó y se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 20 (3,0 mg, rendimiento: 7,89%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 7,19 (s, 1H), 4,64 (br. s., 1H), 3,63 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J1=7,6 Hz, J2=16,4 Hz, 1H), 2,40 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,69 (br. s., 2H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,35-1,16 (m, 2H), 0,95 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,87-0,76 (m, 1H). EM (m/z): 314,1 (M+1).
Ejemplo 21: Preparación del compuesto 21 y compuesto 22
Figure imgf000026_0002
EL compuesto 6 (700,00 mg, 2,66 mmol) se separó mediante SFC para dar el compuesto 21 (150 mg) y 22 (160 mg).
Condición de separación por SFC: Instrumento: Thar 80; Columna: Chiralpak AD 250x30 mm I.D., 5 um; Fase móvil: CO2 supercrítico/IPA (NH3H2O al 0,1%) = 65/35 a 50 ml/min; Temperatura de columna: 38 °C; Presión de boquilla: 100 Bar; Temperatura de boquilla: 60 °C; Temperatura del evaporador: 20 °C; Temperatura del condensador: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm.
Compuesto 21, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,54 (s, 1H), 6,36 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J=4,4 Hz, 2H), 2,39-2,27 (m, 1 H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,84-1,48 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 1,02-0,80 (m, 2H). EM (m/z): 264,0 (M+1). [a] 20D=-43,8 (C=3,1, CH3OH).
Compuesto 22, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,56 (s, 1H), 6,36 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,84-1,55 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,28-1,15 (m, 1H), 1,02­ 0,80 (m, 2H). EM (m/z): 264,0 (M+1). [a] 20D=+39,8 (C=2,0, CH3OH).
Los compuestos 23-26 se aislaron con referencia al método de separación SFC descrito anteriormente:
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 27: Preparación del compuesto 27 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 27
Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100 °C la mezcla del compuesto 7 (16,00 mg, 58,10 pmol) y ácido bromhídrico acuoso (48% en peso, 3 ml) y se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 27 (8,00 mg, rendimiento: 46,23%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,27-6,20 (m, 1H), 3,61 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,80 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,59-2,45 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 2H), 1,76-1,48 (m, 5H), 1,44 (s, 3H), 1,31 -1,12 (m, 1H), 1,05-0,88 (m, 2H). EM (m/z): 262,1 (M+1).
Ejemplo 28: Preparación del compuesto 28 y compuesto 29
Figure imgf000028_0001
Se disolvió el compuesto 1-1 (2,00 g, 10,30 mmol) en tolueno (5,00 ml) y se añadió gota a gota una disolución de EtMgBr en tetrahidrofurano (13,73 ml, 3 M, 41,19 mmol) a -782C. Después que se completó la adición gota a gota, la temperatura se elevó lentamente a 25 °C y la reacción continuó durante 2 horas. Después que se completó la reacción, se añadió agua (10 ml) para enfriar rápidamente la reacción, luego se añadió HCl (10 ml, 4 M). Se elevó la temperatura a 60 °C y la reacción continuó bajo agitación durante 3 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 28-1 como un aceite de color amarillo pálido (1,50 g, rendimiento: 70,6%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,64 (dd, J1=10,2 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J1=10,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,68 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,40 (dd, J1=7,2 Hz, J2=1,2 Hz, 2H), 2,01-2,27 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: Preparación del compuesto 28-2
Se disolvió el compuesto 28-1 (1,50 g, 7,27 mmol) en diclorometano (4,00 ml), se añadió m-CPBA (1,51 g, 8,73 mmol) en partes bajo un baño de hielo, la temperatura interna se mantuvo en 0-5 °C y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición sucesiva de Na2SÜ3 saturado (10 ml) y NaHCÜ3 (5 ml). La disolución de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml x 2) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtró. Se añadió BF3.Et2SeO (103,22 mg, 727,24 pmol) a la disolución filtrada bajo un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de NaHCO3 saturado (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10/1) para dar el producto 28-2 como un aceite amarillo pálido (1,00 g, rendimiento: 61,9%). EM (m/z): 222,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 56,54 (dd, J1=11,04 Hz, J2=2,40 Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,24 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (t, J=6,64 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,86-3,01 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,33-2,53 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,20 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 28-3
Bajo un baño de hielo, se disolvió el compuesto 28-2 (900,0 mg, 4,05 mmol) en THF (5,00 ml), luego el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por 3 veces, luego se añadió tert-butóxido de potasio (545,27 mg, 4,86 mmol). Después de agitarse a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió lentamente la disolución de reacción a una disolución de 1,4-cis dibutileno (1,01 g, 8,10 mmol) en THF (5,00 ml). Después de reaccionar a 25 °C durante 12 horas, se añadió t-BuOK (545,27 mg, 4,86 mmol), luego se elevó la temperatura a 60 °C y la reacción continuó durante 6 horas, se vertió lentamente la disolución de reacción en agua (10 ml) para enfriarla rápidamente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 28-3 como un aceite de color amarillo pálido (800,00 mg, rendimiento: 72,1%). EM (m/z): 275,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 56,46­ 6,55 (m, 2H), 5,64-5,76 (m, 1H), 5,32-5,45 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,52 (dd, J1=13,6 Hz, J2=7,2 Hz, 1H), 2,42 (dd, J1=15,6 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 2,12 (dd, J1=15,6 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 1,70 (dd, J1=13,6 Hz, J2=7,2 Hz, 1H), 1,13-1,31 (m, 2H), 0,61 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 28-4
Se disolvió el compuesto 28-3 (700,00 mg, 2,55 mmol) en piridina (5,00 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,06 g, 15,30 mmol). Después de calentarse a 100 °C y hacerse reaccionar durante 12 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml x 2). La fase orgánica se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico diluido, luego se lavó con agua (5 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo (1 ml) al residuo, luego se dejó reposar la mezcla durante la noche y precipitó un precipitado blanco. La mezcla se filtró para dar el compuesto 28-4 como un sólido blanco (600,00 mg, rendimiento: 81,3%). EM (m/z): 289,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,65 (s, 1H), 6,50 (dd, J1=11,6 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 5,58 (ddd, J1=11,2, J2=7,6, Ja=3,6 Hz, 1H), 5,17-5,35 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 1H), 2,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,53­ 2,62 (m, 1H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 28-5
Se disolvió el compuesto 28-4 (400,00 mg, 1,38 mmol) en etanol (5,00 ml), luego se añadieron níquel Raney (236,45 mg) y NH3.H2O (4,84 mg, 138,00 gmol). Después de que el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por 3 veces, se introdujo gas hidrógeno. La reacción se llevó a cabo bajo 345 kPa (50 psi) a 70 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el producto bruto 28-5 (500,00 mg) como un aceite amarillo pálido. EM (m/z): 277,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 6,66 (br, 1H), 6,53 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,77 (br, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 1,82-2,13 (m, 4H), 1,32-1,72 (m, 6H), 1,05-1,22 ( m, 2H), 0,58 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación del compuesto 28
Se disolvió el compuesto 28-5 (450,00 mg, 1,62 mmol) en ácido bromhídrico (2,00 ml) y la disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar la sal de trifluoroacetato de 28-6. El compuesto 28-6 se separó mediante SFC para dar el compuesto 28 (30 mg) en el primer pico y compuesto 29 (35 mg) en el segundo pico.
Condición de separación por SFC: Instrumento: Thar 80; Columna: Chiralpak AD 250x30 mm I.D., 5um; Fase móvil: CO2 supercrítico/IPA(NH3H2O al 0,1%) = 65/35 a 50 ml/min; Temperatura de columna: 38 °C; Presión de boquilla: 100 Bar; Temperatura de boquilla: 60 °C; Temperatura del evaporador: 20 °C; Temperatura del condensador: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm.
Compuesto 28: EM (m/z): 263,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDaOD) 5 6,55 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J1=11,2 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 3,27 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,61-2,79 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 1H), 1,78-2,13 (m, 3H), 1,26-1,74 (m, 6H), 1,05-1,22 (m, 1H), 0,52-0,65 (m, 3H).
Compuesto 29: EM (m/z): 263,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,58 (s, 1H), 6,44 (dd, J1=11,2 Hz, Ja=2,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,75-2,93 (m, 2H), 2,60 (br. s., 1H), 1,68-2,07 (m, 5H), 1,27-1,67 (m, 2H), 1,09-1,26 (m, 2H), 0,67 (t, J=7,28 Hz, 3H).
Ejemplo 30: Preparación del compuesto 30
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 30-1
Se disolvió el compuesto 1-1 (2,00 g, 10,30 mmol) en tolueno (10,00 ml) y se añadió gota a gota una disolución de PrMgBr en tetrahidrofurano (7,73 ml, 2 M, 15,46 mmol) a -782C. Después que se completó la adición gota a gota, la temperatura se elevó lentamente a 25 °C y la reacción continuó durante 2 horas. Después que se completó la reacción, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml) y luego se añadió HCl (25,75 ml, 4 M). La temperatura se elevó a 60 °C y la reacción continuó durante 3 horas bajo agitación. Después de enfriarse, la disolución de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 30-1 (1,50 g, rendimiento: 66,2%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5=6,72 (s, 1H), 6,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, Ü1=2,4 Hz, Ü2=11,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 1H), 5,91 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,23 (t, J=3,2 Hz, 1H), 3,81 -3,78 (m, 6H), 2,84 (br. s., 1H), 2,68 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,61 -2,43 (m, 1H), 2,37 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,32-2,03 (m, 5H), 1,96-1,74 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 4H), 1,07 (t, J=7,6 Hz, 1H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: Preparación del compuesto 30-2
Se disolvió el compuesto 30-1 (1,50 g, 6,81 mmol) en diclorometano (5,00 ml), luego se añadieron sucesivamente Na2CÜ3 (1,08 g, 10,21 mmol) y m-CPBA (1,41 g, 8,17 mmol) bajo un baño de hielo, la temperatura interna se mantuvo en 0-5 °C y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de disolución saturada de Na2SÜ3 (5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3), luego la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtró. El residuo obtenido después de la concentración al vacío se disolvió en diclorometano (10,00 ml). Se añadió BF3.Et2Ü (150,17 mg, 1,06 mmol) a la disolución de diclorometano bajo un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de disolución saturada de Na2SÜ3 (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 30-2 como un aceite amarillo pálido (0,4 g, rendimiento: 16%). EM (m/z): 236,8 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 56,53 (dd, J=2,4, 11,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,37 (t, J=6,8 Hz, 1H), 3,20-2,87 (m, 2H), 2,72-2,37 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,37-1,19 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 30-3
Se disolvió el compuesto 30-2 (300,0 mg, 1,27 mmol) en THF (5,00 ml) bajo un baño de hielo y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, luego se añadió tert-butóxido de potásio (170,96 mg, 1,52 mmol). Después de agitarse a la misma temperatura durante 1 hora, la disolución de reacción se añadió lentamente a una disolución de 1,4-cis dibutileno (238,07 mg, 1,90 mmol) en THF (5,00 ml). Después de que la mezcla reaccionó a 25 °C durante 12 horas, se añadió t-BuOK (170,96 mg, 1,52 mmol), luego se elevó la temperatura a 60 °C y la reacción continuó durante 6 horas, se vertió lentamente la disolución de reacción en agua (5 ml) para enfriarla rápidamente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 30-3 como un aceite de color amarillo pálido (200,00 mg, rendimiento: 54,61%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J1=2,0 Hz, Ja=11,2 Hz, 1H), 5,77-5,63 (m, 1H), 5,50­ 5,25 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,06 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,54-2,36 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 1,12-0,93 (m, 1H), 0,85-0,82 (m, 3H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 30-4
Se disolvió el compuesto 30-3 (200,00 mg, 0,69 mmol) en etanol (5,00 ml), luego se añadieron sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (481,9 mg, 6,94 mmol) y piridina (548,62 mg, 6,94 mmol). La disolución de reacción se calentó a 80 °C y se hizo reaccionar durante 12 horas. Después que se completó la reacción, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido (1 M, 5 ml x 2) y salmuera saturada (10 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 30-4 como un sólido blanco (150,00 mg, rendimiento: 71,29%). EM (m/z): 304,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,29 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,46 (dd, J=2,4, 11,2 Hz, 1H), 5,70-5,52 (m, 1H), 5,30 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,88-2,62 (m, 2H), 2,51-2,20 (m, 5H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,38-1,24 (m, 2H), 0,95-0,86 (m, 1H), 0,85 (d, J=4,8 Hz, 3H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 30-5
Se disolvió el compuesto 30-4 (150,00 mg, 494,45 mmoles) en etanol (2,00 ml), luego se añadieron níquel Raney (84,72 mg) y NH3.H2O (100,00 pl). Después de que el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, se introdujo gas hidrógeno. La reacción se llevó a cabo bajo 345 kPa (50 psi) a 80 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el producto bruto 30-5 (180 mg) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 6,67 (br. s., 1H), 6,54-6,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,81 -2,67 (m, 2H), 2,41 -2,27 (m, 1H), 2,08-1,84 (m, 5H), 1,59-1,27 (m, 7H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación del compuesto 30
Se disolvió el compuesto 30-5 (150 mg, 514,76 gm) en ácido bromhídrico (5,00 ml) y la disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 30 como un aceite amarillo (31,71 mg, rendimiento: 22,21%). EM (m/z): 278,0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 6,60 (s, 1H), 6,43 (dd, J=2,4, 11,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,59 (dd, J1=2,8 Hz, J2=5,0 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,93-1,67 (m, 4H), 1,65-1,29 (m, 4H), 1,18 (td, J1=5,2 Hz, J2=10,0 Hz, 2H), 0,92-0,76 (m, 4H).
Ejemplo 31: Preparación del compuesto 31 (no forma parte de la presente invención)
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 31-1
Se disolvió el compuesto 1-1 (5,00 g, 25,75 mmol) en diclorometano (20,00 ml), luego se añadieron sucesivamente anhídrido trifluorometanosulfónico (8,72 g, 30,90 mmol) y carbonato de sodio (5,46 g, 51,50 mmol), la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. Después que se completó la reacción, se añadió agua (30 ml) para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 31-1 (7,50 g, rendimiento: 89,28%) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 6,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J1=2,4 Hz, J2=10,8 Hz, 1H), 6,08 (t, J=4,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,52 (dt, J1=4,8 Hz, J2=8,4 Hz, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 31-2
Se disolvió el compuesto 31-1 (3,00 g, 9,20 mmol) en tolueno (20,00 ml), luego se añadieron sucesivamente ácido isobutilborónico (4,69 g, 46,00 mmol), Pd(PPh3)4 (531,56 mg, 460,00 gmol), KF (1,28 g, 22,08 mmol) y Cs2CO3 (2,40 g, 7,36 mmol). El sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, luego la disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con 20 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto 31-2 (600,00 mg, rendimiento: 27,83%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 6,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J1=11,2 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 5,88 (t, J=4,4 Hz, 1H), 3,82-3,78 (m, 3H), 2,69 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 2H), 1,93-1,73 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 6H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 31-3
Se disolvió el compuesto 31-2 (600,00 mg, 2,56 mmol) en diclorometano (2,00 ml), luego se añadieron sucesivamente Na2CO3 (407,11 mg, 3,84 mol) y m-CPBA (530,28 mg, 3,07 mmol) bajo un baño de hielo, la temperatura interna se mantuvo en 0-5 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de disolución saturada de Na2SO3 (5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro.y se filtró. El residuo obtenido después de la concentración al vacío se disolvió en diclorometano (5,00 ml). Se añadió BF3.Et2O (68,04 mg, 479,00 gmol) a la disolución de diclorometano bajo un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 31-3 como un aceite amarillo pálido (0,4 g, rendimiento: 33,36%). EM (m/z): 251,0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 56,53 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,21-2,93 (m, 2H), 2,69 (td, J1=5,6 Hz, Ja=17,2 Hz, 1H), 2,51-2,29 (m, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 3H), 0,95 (t, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 31-4
Se disolvió el compuesto 31-3 (300,00 mg, 1,20 mmol) en THF (2,00 ml) bajo un baño de hielo. Después de que el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, se añadió tert-butóxido de potásio (161,38 mg, 1,44 mmol). Después la disolución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, la disolución de reacción se añadió lentamente a una disolución de 1,4-cis dibutileno (225,00 mg, 1,80 mmol) en THF (2,00 ml). Después de reaccionar a 25 °C durante 12 horas, se añadió t-BuOK (161,38 mg, 1,44 mmol), luego se elevó la temperatura a 60 °C y la reacción continuó durante 6 horas, se vertió lentamente la disolución de reacción en agua (10 ml) para enfriarla rápidamente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 31-4 como un aceite amarillo pálido (200,00 mg, rendimiento: 55,12%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 6,49 (s, 2H), 5,71-5,61 (m, 1H), 5,37-5,26 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,56 (dd, J1=8,4 Hz, Ja=13,6 Hz, 1H), 2,40 (dd, J1=7,6 Hz, Ja=15,6 Hz, 1H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,70 (dd, J1=5,6 Hz, Ja=13,6 Hz, 1H), 1,46-1,30 (m, 1H), 0,74-0,59 (m, 6H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 31-5
Se disolvió el compuesto 31-4 (200,00 mg, 661,42 pmol) en etanol (1,00 ml), luego se añadieron sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (459,62 mg, 6,61 mmol) y piridina (523,18 mg, 6,61 mmol). La reacción se calentó a 80 °C y se hizo reaccionar durante 12 horas, luego se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido (1 M, 5 ml x 2) y salmuera saturada (10 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 31 -5 como un sólido blanco (150,00 mg, rendimiento: 71,45%). EM (m/z): 318,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 6,58 (s, 1H), 6,46 (dd, J1=2,4 Hz, Ja=11,2 Hz, 1H), 5,61-5,51 (m, 1H), 5,23 (br. s., 1H), 4,31-4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,95-2,70 (m, 2H) , 2,59-2,38 (m, 3H), 2,31-2,15 (m, 2H), 1,78 (dd, J1 =6,4 Hz, Ja=13,6 Hz, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 0,78 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,58 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación del compuesto 31-6
Se disolvió el compuesto 31-5 (150,00 mg, 472,59 mmoles) en etanol (2,00 ml), luego se añadieron níquel Raney (80,97 mg) y NH3.H2O (100,00 pl). Después de que el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, se introdujo gas hidrógeno. La reacción se llevó a cabo bajo 345 kPa (50 psi) a 80 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el producto bruto 31-6 (130 mg) como un aceite amarillo pálido. EM (m/z): 306,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,71 (s, 1H), 6,52 (dd, J=2,4, 11,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,47-2,29 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,88-1,37 (m, 8H) ), 1,17 (d, J=6,4 Hz, 1H), 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,51 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa 7: Preparación del compuesto 31
Se disolvió el compuesto 31-6 (100,00 mg, 327,41 pml) en ácido bromhídrico (2,00 ml) y la disolución se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar el producto 31 en forma de aceite amarillo (9,12 mg, rendimiento: 9,56%). EM (m/z): 292,0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,66 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J1 =2,4 Hz, Ja=11,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,8 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,64 (br. s., 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,15-1,88 (m, 4H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,68-1,41 (m, 5H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,13 (dt, J1=4,4 Hz, Ja=7,5 Hz, 1H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 32: Preparación del compuesto 32 y compuesto 33
Etapa 1: Preparación del compuesto 32-1
Se disolvió el compuesto 6-3 (1,50 g, 7,20 mmol) en THF (10,00 ml) bajo un baño de hielo y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, luego se añadió tert-butóxido de potásio (969,98 mg, 8,64 mmol). Después de agitarse a la misma temperatura durante 1 hora, la disolución de reacción se añadió lentamente a una disolución de 1,4-cis dibutileno (1,80 g, 14,41 mmol) en THF (5,00 ml). Después de reaccionar a 25 °C durante 12 horas, se añadió t-BuOK (1,21 g, 10,81 mmol), luego se elevó la temperatura a 60 °C y la reacción continuó durante 6 horas. La disolución de reacción se vertió lentamente en agua (5 ml) para enfriarla rápidamente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el producto 32-1 como un aceite amarillo pálido (1,2 g, rendimiento: 64,0%). EM (m/z): 260,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,57 (s, 1H), 6,45-6,51 (m, 1H), 5,80 (ddd, Ü1=14,8 Hz, J2=7,6 Hz, J3=3,2 Hz, 1H), 5,38-5,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02-3,07 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,34-2,47 (m, 2H), 2,26 (br. s., 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 1,56 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 32-2
Se disolvió el compuesto 32-1 (900,00 mg, 3,46 mmol) en piridina (5,00 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,40 g, 34,60 mmol), luego se elevó la temperatura a 100 °C y la reacción continuó durante 12 horas. Después que se completó la reacción, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo (2 ml) y luego se dejó reposar la mezcla durante la noche y precipitó el precipitado. La mezcla se filtró para dar el compuesto 32-2 como un sólido blanco (400,00 mg, rendimiento: 81,3%). Em (m/z): 275,9 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,70 (br. s., 2H), 6,55 (dd, J=11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,44-6,50 (m, 1H), 5,67 (td, J1=7,6 Hz, J2=3,64 Hz, 1H), 5,32 (td, J1=7,6 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 4,05-4,37 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,74-2,80 (m, 3H), 2,41-2,57 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,77-1,24 (m, 3H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 32-3
Se disolvió el compuesto 32-2 (350,00 mg, 1,27 mmol) en etanol (2,00 ml), luego se añadió níquel Raney (217,60 mg), NH3.H2O (4,45 mg, 127,00 pmol). Después de que el sistema de reacción se purgó con nitrógeno por tres veces, se introdujo gas hidrógeno. La reacción se llevó a cabo bajo 345 kPa (50 psi) a 70 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar el producto bruto 32-3 (500,00 mg) como un aceite amarillo pálido. EM (m/z): 263,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,71 (d, J=19,2 Hz, 1H), 6,47-6,57 (m, 1H), 3,77 (d, J=2,8 Hz, 3H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,71-2,95 (m, 1H), 2,32-2,54 (m, 1H), 1,79-2,14 (m, 2H), 1,38-1,73 (m, 4H), 1,35 (d, J=9,2 Hz, 3H), 0,84-1,18 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 32 y compuesto 33
Se disolvió el compuesto 32-3 (450,00 mg, 1,71 mmol) en ácido bromhídrico (2,00 ml) y la disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de HPLC para dar dos epímeros como 32 (40 mg, rendimiento: 9,38%) y 33 (45 mg, rendimiento: 10,56%).
Compuesto 32: EM (m/z): 249,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,66 (d, J=1,24 Hz, 1H), 6,43 (dd, J1=11,2 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 3,60 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,72-3,02 (m, 2H), 2,57 (br. s., 1H), 1,77-2,08 (m, 3H), 1,44-1,68 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,02-1,22 (m, 1H),
Compuesto 33: EM (m/z): 249,9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,63 (d, J=1,20 Hz, 1H), 6,45 (dd, J1=11,2 Hz, J2=2,24 Hz, 1H), 3,59 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,48-2,61 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,89-2,05 (m, 1H), 1,61­ 1,82 (m, 2H), 1,44-1,59 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 3H), 1,14-1,28 (m, 1H), 0,89-1,07 (m, 1H).
Ejemplo 34: Preparación del compuesto 34
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 34-1
Se disolvieron el compuesto 21 (3 g, 11,39 mmol) y trietilamina (1,38 g, 13,67 mmol) en DMF (10 ml), luego se añadió (Boc)2O (2,98 g, 13,67 mmol). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 1 hora, luego se vertió en agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 100/1 a 20/1) para dar el producto 34-1(2,9 g) como un aceite marrón. EM (m/z): 308,1 (M-56+1). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 56,50 (s, 1H), 6,43 (dd, J1=2,0 Hz, J2=10,4 Hz, 1H), 5,44 (br. s., 1 H), 4,95 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J1=5,2 Hz, J2=10,4 Hz, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,36 (br. s., 1H), 1,87-1,49 (m, 15H), 1,29 (s, 3H), 1,01-0,81 (m., 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 34-2
Se disolvió el compuesto 34-1 (363 mg, 998,71 pmol) en diclorometano (2 ml), luego se añadieron cloruro de adipoilo (73 mg, 399,48 pmol) y trietilamina (60 mg, 599,22 pmol). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 2 horas, luego se vertió en agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo oscuro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 6/1) para dar el producto 34-2 (250 mg) como un aceite amarillo pálido. EM (m/z): 859,8 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó según un método similar al del compuesto 34-2:
Figure imgf000034_0002
Etapa 3: Preparación del compuesto 34
Se disolvió el compuesto 34-2 (250 mg, 298,67 pm) en diclorometano (10 ml) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para enfriar rápidamente la reacción, el pH se ajustó a aproximadamente 7 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo oscuro. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de fase líquida de alto rendimiento (sistema de ácido fórmico) para dar la sal de formiato del compuesto 34 (32 mg, rendimiento: 16,8%). EM m/z: 659,6 [M+23]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,40-8,26 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,69 (d, J=9,6 Hz, 2H), 3,35 (br. s., 2H), 2,88 (br. s., 4H), 2,60-2,46 (br. s., 6 H), 1,84-1,78 (m, 10H), 1,72-1,48 (m, 10H), 1,38 (s, 6 H), 1,13-0,98 (m, 2H), 0,79 (br. s., 2H).
El siguiente compuesto se preparó según un método similar al del compuesto 34:
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 36: Preparación del compuesto 36
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 36-1
Se disolvieron dezocina (1,00 g, 4,08 mmol) y trietilamina (824,84 mg, 8,15 mmol) en DMF (8 ml), luego se añadió (Boc)2Ü (1,07 g, 4,89 mmol). Después de agitarse a 25 °C durante 1,5 horas, la disolución de reacción se vertió en agua para enfriarse rápidamente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1) para dar el producto 36-1 (2,9 g). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,92 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J1=2 ,4 , Hz, J2=8,4 Hz, 1 H), 6,14 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J1 =5,2 Hz, J2=10,4 Hz, 1H), 3,15 (dd, J1=7,2 Hz, J2=16,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,24 (br. s., 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,51 (s, 12H), 1,29 (s, 3H), 1,23-1,11 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 1 H), 0,95-0,85 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 36-2
Se disolvieron el compuesto 36-1 (100,00 mg, 289,46 pmol) y ácido adípico (19,21 mg, 131,45 pmol) en diclorometano (2 ml) y la disolución se enfrió a 25 °C, se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (73 mg, 399,48 pmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63,00 mg, 328,63 pmol). La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas, luego se vertió en agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 36-2 (108 mg). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (m/z): 823,5 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar con el compuesto 36-2:
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Etapa 3: Preparación del compuesto 36
Se disolvió el compuesto 36-2 (108,0 mg, 134,82 pm) en diclorometano (2 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (15,4 mg, 134,82 pmol) a 10 °C. La disolución de reacción se agitó a 10 °C durante 4 horas, luego se enfrió rápidamente mediante la adición de disolución acuosa de NaHCÜ3 al 5%. El pH se ajustó a aproximadamente 7 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa líquida de alto rendimiento (sistema neutro) para dar el compuesto 36 como un aceite incoloro (27 mg, rendimiento: 31,8%). EM (m/z): 601,4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCh): ó 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J=2,4 Hz, 2H), 6,83 (dd, J1=2,4 Hz, J2=8,4 Hz, 2H), 3,21 -3,11 (m, 4H), 2,70 (d, J=17,2 Hz, 2H), 2,63 (br. s., 4H), 2,24 (br. s., 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 2,01 -1,88 (m, 4H), 1,79-1,53 (m, 12H), 1,35 (s, 6 H), 1,06-0,94 (m, 2H), 0,91-0,72 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar con el compuesto 36:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 42: Preparación del compuesto 42
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 42-2
Se disolvió el compuesto 42-1 (20,00 g, 192,03 mmol) en acetato de etilo (200 ml). Se añadieron sucesivamente con agitación trietilamina (8,16 g, 80,65 mmol) y trifenilclorometano (11,24 g, 40,33 mmol). La disolución se calentó lentamente a reflujo y luego se agitó durante 5 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se enfrió rápidamente vertiéndola en 100 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de agua y 30 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3/1) para dar 42-2 (20 g) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 57,46-7,20 (m, 15H), 3,63 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,76-1,38 (m, 6 H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 42-3
Se disolvió el compuesto 42-2 (12,00 g, 34,64 mmol) en diclorometano (200 ml), luego se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (846 mg, 6,93 mmol), trietilamina (4,56 g, 45,03 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (7,92 g, 41,56 mmol). Después de agitarse a 15 °C durante 16 horas, la disolución de reacción se enfrió rápidamente vertiéndola en 100 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3/1) para dar el compuesto 42-3 como un líquido viscoso amarillo pálido (12 g, rendimiento: 69,2%). RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 5 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45-7,17 (m, 17H), 4,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 42-4
Se disolvió el compuesto 42-2 (7,00 g, 20,20 mmol) en THF (50 ml). Se añadió hidruro de sodio (1,62 g, 40,40 mmol, 60% de pureza) a 0 °C. La disolución se calentó a 15 °C y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una disolucion de 42-3 (12,03 g, 24,04 mmol) en DMF (100 ml). Después de agitarse a 15 °C durante 16 horas, la disolución de reacción se enfrió rápidamente vertiéndola en 100 ml de agua, luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua y 30 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 5/1) para dar el compuesto 42-4 como un líquido incoloro (12,0 g). EM m/z: 697,5 (M+23). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,48-7,20 (m, 30H), 3,38 (t, J=6,8 Hz, 4H), 3,08 (t, J=6,4 Hz, 4H), 1,71 -1,60 (m, 4H), 1,59-1,49 (m, 4H), 1,48-1,37 (m, 4H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 42-5
Se disolvió el compuesto 42-4 (12,0 g, 17,78 mmol) en la disolución mixta de THF (50 ml) y metanol (50 ml), luego se añadió ácido p-toluenosulfónico (612 mg, 3,56 mmol). Después de agitarse a 15 °C durante 16 horas, la disolución de reacción se concentró directamente al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1) para dar el compuesto 42­ 5 como un líquido amarillo pálido (2,50 g, rendimiento: 73,9%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,64 (t, J=6,4 Hz, 4H), 3,42 (t, J=6,4 Hz, 4H), 1,84-1,55 (m, 8H), 1,49-1,36 (m, 4H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 42-6
Se añadió ácido periódico (3,29 g, 14,45 mmol) a acetonitrilo (45 ml) y la disolución se agitó vigorosamente a 15 °C durante 15 minutos. Luego, la disolución se enfrió a 0 °C y se añadió con 42-5 (1,10 g, 5,78 mmol) y PCC (25 mg, 115,60 gmol, 0,02 eq). La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 horas. Después el precipitado se separó por filtración, el filtrado se vertió en 50 ml de salmuera semisaturada y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de disolución acuosa saturada de NaHSÜ3 y 30 ml de salmuera saturada respectivamente, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 42-6 (800,0 mg) como un sólido amarillo pálido. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 53,47-3,41 (m, 4H), 2,47-2,37 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 8H).
Etapa 6 : Preparación del compuesto 42-7
Se disolvió el compuesto 42-6 (300 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (167 mg, 1,37 mmol), 34-1 (1,07 g, 2,95 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (735 mg, 3,84 mmol). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas, luego se enfrió rápidamente vertiéndola en 30 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 3/1) para dar el compuesto 42-7 como un sólido viscoso incoloro (323 mg, rendimiento: 26,0%). EM m/z: 931,7 (M+23).
Etapa 7: Preparación del compuesto 42
Se disolvió el compuesto 42-7 (430 mg, 472,97 gm) en diclorometano (10 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (1,8 ml). Después de reaccionar a 15 °C durante 16 horas, la disolución de reacción se vertió en 50 ml de acetato de etilo para diluirla, luego se añadió lentamente una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 7, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de fase líquida de alto rendimiento (sistema de HCl) para dar la sal de clorhidrato del compuesto 42 (200 mg, rendimiento: 54,1%). EM m/z: 709,3 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 56,94 (s, 2H), 6,82 (d, J=9,8 Hz, 2H), 3,73 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,11 -2,91 (m, 4H), 2,72-2,55 (m, 6 H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,85-1,68 (m, 12H), 1,61 (d, J=9,2 Hz, 6 H), 1,51 (s, 6H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 4H).
Ejemplo 43: Preparación del compuesto 43
Figure imgf000038_0001
Se disolvió el compuesto 34-1 (200 mg, 550 gmol) en diclorometano (10 ml), luego se añadieron cloruro de hexanoílo (74 mg, 550 gmol) y trietilamina (83 mg, 825 gmol). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 2 horas, luego se vertió en agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo oscuro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10/1) para dar el producto 43-1 como un sólido blanco (180 mg, rendimiento: 70,9%). EM (m/z): 484,3 (M+23).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar con el compuesto 43-1:
Figure imgf000039_0001
Etapa 2: Preparación del compuesto 43
Se disolvió el compuesto 43-1 (150 mg, 324 pmol) en diclorometano (5 ml), luego se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (500 pl). Después de que la adición se completó, se continuó agitando a 15 °C durante 2 horas. La disolución de reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y luego se añadió NaHCÜ3 acuoso saturado para ajustar el pH a aproximadamente 7. La mezcla se dejó reposar hasta dividirse y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo pálido. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de fase líquida de alto rendimiento (sistema de ácido fórmico) para obtener la sal de formiato del producto 43 (58 mg, rendimiento: 49,4%). EM (m/z): 362,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,54 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,81 (dd, Ü1=2,0 Hz, J2=10,0 Hz, 1 H), 3,63 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,86-1,55 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,37 (m, 4H), 1,28-1,13 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,92-0,79 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar con el compuesto 43:
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 50: Preparación del compuesto 50
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 50-2
Se disolvió el compuesto 50-1 (2 g, 17 mmol) en THF (25 ml), luego se añadieron bajo N2 TMSCl (2,28 g, 21 mmol) y CuI (333 mg, 1,75 mmol). La disolución se enfrió a -15 °C, se añadió con disolución de n-bromuro de pentilmagnesio (20,4 mmol, 38,8 ml), luego se calentó a 20 °C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto 50-2 (3,30 g) como un aceite amarillo. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 53,64 (s, 3H), 2,17 (s, 2H) 1,35-1,24 (m, 8 H), 0,98 (s, 6 H), 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 50-3
Se disolvió el compuesto 50-2 (3,3 g, 17,71 mmol) en metanol (10 ml), luego se añadió una disolución de hidróxido de potasio (1 g, 17,82 mmol) en agua (2 ml). Después de agitar a 20 °C durante 16 horas, se añadió una disolución diluida de ácido clorhídrico (2 M, 10 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 4, seguido de la adición de acetato de etilo (50 ml), luego la mezcla se dejó reposar hasta dividirse. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 50-3 (2,5 g) como un aceite amarillo pálido. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 52,23 (s, 2H), 1,34-1,24 (m, 8H), 1,02 (s, 6 H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 50-4
Se disolvió el compuesto 50-3 (150 mg, 870,78 pmol) en diclorometano (10 ml), luego se añadieron sucesivamente cloruro de oxalilo (221 mg, 1,74 mmol) y DMF (6 mg, 87 pmol). Después de agitarse a 20 °C durante 0,5 h, la disolución de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto 50-4 (170,00 mg) como un sólido blanco. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 4: Preparación del compuesto 50-5
Se disolvió el compuesto 34-1 (220 mg, 605,28 mmoles) en diclorometano (5 ml), seguido de la adición sucesiva de 50-4 (115 mg, 605,28 mmoles) y trietilamina (122 mg, 1,21 mmoles). Después de agitarse a 20 °C durante 1 hora, la disolución de reacción se concentró directamente al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo oscuro. El producto bruto se purificó mediante placa preparativa de gel de sílice (disolvente de desarrollo: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1) para dar el producto 50-5 como un sólido blanco (210 mg, rendimiento: 67,0%). EM (m/z): 540,4 (M+1).
Etapa 5: Preparación del compuesto 50
Se disolvió el compuesto 50-5 (210 mg, 405 pmol) en diclorometano (5 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (500 pl). Después de agitarse a 20 °C durante 16 horas, la disolución de reacción se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y luego se añadió disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 para ajustar el pH a aproximadamente 7 y la mezcla se dejó reposar hasta dividirse. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo pálido. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de fase líquida de alto rendimiento (sistema de ácido fórmico) para obtener la sal de formiato del compuesto 50 (85,00 mg, rendimiento: 50,2%). EM (m/z): 418,4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,55 (br. s., 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79 (dd, J=2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,56 (br. s., 1H), 2,48 (s, 2H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,87-1,54 (m, 5H) , 1,49 (s, 3H), 1,44-1,16 (m, 9H), 1,11 (s, 6 H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,89-0,77 (m, 2H).
Ejemplo 51: Preparación del compuesto 51
Figure imgf000041_0001
Se añadió sulfato de magnesio (27,96 g, 232,32 mmol) a diclorometano (100 ml), luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,70 g, 58,08 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 15 minutos, se añadieron ácido ciclopropanocarboxílico (5,00 g, 58,08 mmol) y tert-butanol (21,52 g, 290,39 mmol). Después de agitar a 25 °C durante 12 horas, se añadió una disolución saturada de carbonato de sodio hasta que se disolvió el sulfato de magnesio. Se añadió diclorometano (50 ml) y la mezcla se dejó reposar hasta dividirse. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 51-2 como un líquido aceitoso amarillo claro (4,20 g, rendimiento: 50,9%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,56-1,47 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,93-0,89 (m, 3H), 0,80-0,72 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 51-3
Se disolvió el compuesto 51 -2 (3,70 g, 26,02 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de que la disolución se enfrió a -78 °C, se añadió lentamente diisopropilaminolitio en tetrahidrofurano y n-heptano (2 M, 15,61 ml). Después de agitar durante 0,5 horas a esta temperatura, se añadió lentamente 1-bromohexano (5,15 g, 31,22 mmol). Después de que la adición se completó, la temperatura se elevó lentamente a 25 °C y la disolución de reacción se agitó a esta temperatura durante 12 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 51-3 (4,20 g) como un líquido aceitoso marrón. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: Preparación del compuesto 51-4
Se disolvió el compuesto 51 -3 (4,2 g, 18,5 mmol) en diclorometano (10 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (2,54 g, 22,27 mmol). Después de agitar a 25 °C durante 3 horas, se añadieron 10 ml de agua y 10 ml de diclorometano. La mezcla se dejó reposar hasta hasta dividirse y la fase orgánica se mezcló adicionalmente con 10 ml de disolución saturada de carbonato de sodio y se agitó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 ml de diclorometano, se acidificó con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y la fase acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 51-4 como un líquido aceitoso amarillo (800 mg, rendimiento: 25,3%). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 51,54-1,41 (m, 4H), 1,36-1,22 (m, 8H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,75 (q, J=3,6 Hz, 2H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 51-5
Se disolvió el compuesto 51-4 (140,52 mg, 825,38 pmol) en diclorometano (2 ml), luego se añadieron una gota de DMF y cloruro de oxalilo (125,72 mg, 990,45 pmol). Después de agitarse a 25 °C durante 0,5 horas, la disolución de reacción se concentró directamente al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió a una disolución de 34-1 (200,00 mg, 550,25 pmol) en diclorometano (2 ml). Después de agitarse a 25 °C durante 12 horas, la disolución de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla se dejó reposar hasta dividirse y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto 51-5 (400 mg) como un aceite amarillo. EM m/z: 460,3 (M-56+1).
Etapa 5: Preparación del compuesto 51
Se disolvió el compuesto 51-5 (350 mg, 678,69 pmol) en diclorometano (3 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (462 mg, 4,05 mmol). Después de reaccionar a 25 °C durante 2 horas, se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 7. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (5 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna preparativa de fase líquida de alto rendimiento (sistema de ácido fórmico) para obtener la sal de formiato del compuesto 51 (120 mg, rendimiento: 37,2%). EM (m/z): 416,3 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,55 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 3,66 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,13-2,87 (m, 2H), 2,71-2,45 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 2H), 1,85-1,53 (m, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,42-1,29 (m, 8H), 1,27-1,07 (m, 1H), 0,98-0,76 (m, 7H).
Ejemplo 52: Preparación del compuesto 52
Figure imgf000042_0001
Se disolvió el compuesto 52-1 (5,0 g, 48,93 mmol) en THF (30 ml). Se añadieron sucesivamente hidruro de sodio (196 mg, 4,89 mmol, 60% de pureza) y acrilato de metilo (6,30 g, 73,18 mmol) a 0 °C. La disolución se calentó lentamente a reflujo y se agitó durante 16 horas. Después de enfriarse, la disolución de reacción se vertió en 40 ml de agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 30/1) para dar el producto bruto 52-2 (2,20 g) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 53,71-3,67 (m, 5H), 3,43 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,72­ 1,19 (m, 8H), 0,95-0,83 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 52-3
Se disolvió el compuesto 52-2 (1,00 g, 5,31 mmol) en una disolución mixta de THF (30 ml) y H2O (30 ml), luego se añadió Na2CO3 (2,25 g, 21,25 mmol). Después de calentarse a 50 °C, la disolución de reacción se agitó durante 3 horas. La disolución de reacción se vertió en una disolución acuosa de NaOH 2N (20 ml) para enfriarla rápidamente. La fase acuosa se lavó con diclorometano (40 ml), se ajustó a pH 2 con HCl 6N y luego se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 52-3 como un líquido amarillo claro (240 mg, rendimiento: 25,9%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 53,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,46 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,38-1,22 (m, 6H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 52-4
Se disolvió el compuesto 52-3 (300 mg, 1,72 mmol) en diclorometano (15 ml), luego se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (210 mg, 1,72 mmol), 34-1 (750 mg, 2,06 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (320 mg, 2,06 mmol). Después de agitarse a 15 °C durante 2 horas, la reacción se vertió en 40 ml de agua para enfriarla rápidamente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 15/1 a 5/1) para dar 52-4 (775 mg, rendimiento: 86,0%) como un sólido viscoso incoloro. EM m/z: 420,4 (M-100+1). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 56,75-6,68 (m, 2H), 4,92 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,22-3,98 (m, 1H), 3,80 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,81 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,40 (br. s., 1H), 1,84-1,53 (m, 10H), 1,49 (s, 9H), 1,40-1,24 (m, 9H), 1,10-0,80 (m, 5H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 52
Se disolvió el compuesto 52-4 (700 mg, 1,35 mmol) en diclorometano (10 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). Después de agitarse a 15 °C durante 3 horas, la disolución de reacción se vertió en 60 ml de acetato de etilo para diluirla, luego se añadió lentamente una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 7, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de preparación líquida de alto rendimiento para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto 52 (250 mg, rendimiento: 44,1%). EM m/z: 420,6 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,91 (br. s., 2H), 6,84-6,66 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,48 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,81 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,29-2,00 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,71­ 1,50 (m, 9H), 1,44-1,19 (m, 6 H), 0,96-0,70 (m, 5H).
Ensayo de actividad in vitro
Objetivo del experimento:
Se utilizó el lector de placas de imágenes de fluorescencia FLIPR para detectar cambios en las señales de calcio intracelular. Se utilizaron los valores de EC50 e IC50 de los compuestos como indicadores para evaluar la activación o inhibición de los compuestos en los receptores opioides q, k y 5.
Materiales experimentales:
Líneas celulares: HEK293-q, HEK293-K y HEK293-5, líneas celulares transfectadas de forma estable HEK293-q, HEK293-K y HEK293-5; Medios de cultivo celular (DMEM, Invitrogen #11965118, 10% de suero fetal bovino Invitrogen #10099141, Antibiótico selectivo Geneticina (g 418) 300 qg/ml, Invitrogen #10131027, Blasticidina-S HCl 2ug/ml Invitrogen #A1113902)
Enzima pancreática (Invitrogen, #25200-072)
DPBS (Hyclone, #SH30028.01B)
Fluo-4 Direct (Invitrogen #F10471)
HBSS (Invitrogen #14025126)
HEPES (Invitrogen #15630130)
Placa celular 384 (Greiner #781946)
Placa de 384 compuestos (Greiner #781280)
Incubador de CO2 (Thermo #371)
Centrífuga (Eppendorf #5810R)
Contador de células Vi-cell (Beckman Coulter)
Ensamblador de placas POD 810, sistema de pretratamiento automático de microplacas
FLIPR de Labcyte, Molecular Device
Procedimientos y métodos experimentales:
1. Siembra célular (células HEK293-q, HEK293-K y HEK293-5)
1) Precalentar el medio, enzima pancreática y DPBS en un baño de agua a 37 °C. Aspirar el medio de cultivo del matraz de cultivo celular y lavarlo con 10 ml de DPBS;
2) Añadir la disolución de enzima pancreática precalentada al matraz de cultivo celular, girar el matraz ligeramente para hacer que las enzimas pancreáticas cubran uniformemente la superficie celular del matraz y luego ponerlo en el incubador de CO2 al 5% a 37 °C para digerirlas durante 1 -2 minutos;
3) Suspender las células con 10-15 ml de medio de cultivo en cada matraz de cultivo celular T150 cm2, centrifugar a 800 rpm durante 5 minutos y resuspender las células con 10 ml de medio de cultivo, aspirar 1 ml de resuspensión celular para contarlas con Vi-cell;
4) Diluir las células HEK293-p, HEK293-K y HEK293-5 a 5 x 105/ml con medio de cultivo, utilizar una pipeta multicanal para añadir células diluidas en la placa 384 (Greiner #781946) (50 pl/pocillo, 25000 células/pocillo para células HEK293-p, HEK293-K y HEK293-5). Colocar la placa celular en el incubador de CO2 al 5% a 37 °C durante la noche.
2. Adición de muestras de compuestos:
1) Diluir el compuesto a 20 mM con DMSO, diluido 3 veces, 8 gradientes, pocillos reduplicativos dobles, y añadirlo a la placa del compuesto utilizando un dispositivo manipulador de líquidos ultrasónico Echo (manipulador de líquidos Echo).
3. Experimento FLIPR:
1) Lavar el medio de cultivo celular en una placa 384 con una bomba de vacío, añadir 20 pl de tinte fluorescente Fluo-4 Direct, luego incubar en el incubador de CO2 al 5% a 37 °C durante 50 minutos, seguido de equilibrar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
2) Ensayo EC50: añadir 20 ul de tampón HBSS (que contiene HEPES 20 mM) a la placa del compuesto, mezclar bien y centrifugar. Colocar la placa celular y la placa del compuesto en el FLIPR y leer el valor de fluorescencia.
3) Después del ensayo EC50, colocar la placa celular en el incubador de CO2 al 5% a 37 °C para incubarse durante 25 minutos. Calcular el valor de EC80 con el valor de EC50 del agonista positivo, preparar la disolución 4 x EC80, añadirla a la placa de 384 compuestos mediante la pipeta multicanal, mezclar bien y centrifugar.
4) Ensayo IC50: en el FLIPR, colocar sucesivamente la placa 4 x EC80, placa celular, puntas FLIPR, ejecutar el programa y leer el valor de fluorescencia.
4. Análisis de datos: utilizar Prism 5.0 para analizar los datos y calcular los valores EC50 e IC50 de los compuestos. Tabla 1. Resultados de los ensayos de actividad in vitro
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Nota: A<0,1 uM; 0,1 uM<B<1 uM; 1 uM<C<10 uM; 10 uM<D<100 uM; E>100 uM.
Los ensayos de actividad in vitro demostraron: los compuestos de la presente invención tienen un efecto dual agonista y antagonista sobre el receptor Mu, y un efecto antagonista más débil sobre el receptor Kappa.
Experimento del metabolismo de fármacos
Objetivo del experimento:
A través del ensayo del metabolismo de fármacos in vivo en ratas, valores tal como Cmax, t1/2, AUC, MRT y la relación B/P del compuesto in vivo se utilizaron como indicadores para evaluar el metabolismo del compuesto en ratas.
1. Estudio farmacocinético de la inyección intravenosa de dezocina y análogos de la misma en ratas
Mezclar el compuesto de ensayo con una cantidad apropiada de disolución salina fisiológica de polietilenglicol 400 al 20%, seguido de vórtice y sonicación, y ajustar el pH a 4-5 con ácido clorhídrico para obtener aproximadamente una disolución clara de 5 mg/ml, filtrar la disolución mediante película microporosa filtrante para utilizarla. Seleccionar ratas SD de 6 a 9 semanas de edad (Shanghai Sleek Laboratory Animal Co., Ltd.) e inyectar por vía intravenosa la disolución del compuesto de ensayo a una dosis de 1 mg/kg. Recolectar la sangre total en un tiempo determinado para preparar y obtener plasma. Analizar las concentraciones de fármacos mediante el método LC-MS/MS y calcular los parámetros farmacocinéticos utilizando el software Phoenix WinNonlin (Pharsight, EE.UU.).
2. Estudio de la distribución cerebral de la inyección intravenosa de dezocina y análogos de la misma en ratas
Inyectar por vía intravenosa la disolución del compuesto de ensayo de la misma manera que en el ejemplo 1 a una dosis de 1 mg/kg. Ejecutar animales con dióxido de carbono 15 minutos y 2 horas después de la dosificación, recolectar la sangre total y muestra de tejido cerebral, centrifugar la sangre total para obtener el plasma y homogeneizar el tejido cerebral con volúmenes triples de agua desionizada. Analizar la concentración de fármaco de las muestras de homogeneizado de plasma y cerebro mediante el método LC-MS/MS y calcular la relación de concentración de tejido cerebral a plasma (relación B/P).
3. Farmacocinética de la inyección intramuscular del compuesto 21 y profármaco del mismo en ratas
Mezclar el compuesto de ensayo con una cantidad apropiada de aceite de sésamo, seguido de vórtice y sonicación, para preparar y obtener una suspensión homogénea de 25 ^mol/ml. Seleccionar ratas SD de 6 a 9 semanas de edad (Shanghai Sleek Laboratory Animal Co., Ltd.), inyectar por vía intramuscular la suspensión del compuesto de ensayo a una dosis de 20 ^mol/kg o 40 ^mol/kg. Recolectar la sangre total en un tiempo determinado, añadir precipitante (acetonitrilo, metanol y patrón interno analítico) y centrifugar. Analizar la concentración de fármaco (si el fármaco de ensayo es un profármaco, las concentraciones de fármaco del profármaco y del fármaco precursor hidrolizado se analizan simultáneamente) de la disolución sobrenadante mediante el método LC-MS/MS y calcular los parámetros farmacocinéticos utilizando el software Phoenix WinNonlin (Pharsight, EE.UU.).
Tabla 2. Resultados del ensayo de farmacocinética intravenosa de dezocina y análogos de la misma
Figure imgf000046_0001
Nota: Todos los compuestos se administraron a dosis de 1 mg/kg.
Los datos farmacocinéticos de la inyección intravenosa indican que: los compuestos de la presente invención tienen una relación B/P más alta que la dezocina y son más fáciles de penetrar la barrera hematoencefálica.
Tabla 3. Resultados del ensayo farmacocinético de la inyección intramuscular del compuesto 21
Figure imgf000046_0002
Nota: la dosis fue 40 gmol/kg.
Tabla 4. Resultados de la inyección intramuscular del profármaco de diéster carboxílico del compuesto 21.
Figure imgf000046_0003
Nota: Todos los compuestos se administraron a dosis de 20 gmol/kg. Cada profármaco de diéster carboxílico de 20 |umol hidroliza teóricamente 40 gmol de ingrediente activo del compuesto 21. ND = no se puede determinar (los parámetros no se pueden determinar porque la fase de eliminación final no se puede definir completamente).
Tabla 5. Resultados de la inyección intramuscular del profármaco de monoéster carboxílico del compuesto 21.
Figure imgf000047_0001
Nota: Todos los compuestos se administraron a dosis de 40 pmol/kg. Cada profármaco de monoéster de ácido carboxílico de 40 pmol hidroliza teóricamente 40 pmol de ingrediente activo del compuesto 21. ND = no se puede determinar (los parámetros no se pueden determinar porque la fase de eliminación final no se puede definir completamente).
Los resultados del ensayo farmacocinético de la inyección intramuscular mostraron que: después de que las suspensiones de aceite de sésamo de profármaco de diéster carboxílico y profármaco de monoéster carboxílico del compuesto 21 se administraron por inyección intramuscular, ambos pueden liberarse lentamente in vivo, seguido de que son hidrolizados rápidamente al compuesto 21 del fármaco precursor, lo cual pueden prolongar significativamente el tiempo de retención del compuesto 21 del fármaco precursor en ratas y reducir la Cmax para lograr el propósito de prolongar el tiempo de acción del fármaco y mejorar la seguridad.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (1-7), (1-8), (1-9), (II-1), (II-2 ), (II-3), (III-1), (III- 2) o (III-3), una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
en donde,
R12 es F, Cl o Me;
cada uno de R22 y R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Me;
cada uno de R11, R21 y R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000049_0002
R23 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
L se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
dicho "hetero" representa O, S o N, el número de los cuales se selecciona de 1 ,2 o 3 en cualquiera de los casos anteriores;
dicho R se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, o heteroalquilo C1-3;
dicho alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2; dos R geminales u orto se conectan opcionalmente al mismo átomo formando cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
2. El compuesto, la sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde L se selecciona de (CH2K (CH2K (CH2K
Figure imgf000049_0003
3. El compuesto, la sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R23 se selecciona de
Figure imgf000049_0004
4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000050_0001
Ċ
Figure imgf000051_0001
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000052_0001
6. El compuesto, la sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en terapia analgésica.
7. Una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto, la sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2925355T3 (es) * 2017-07-03 2022-10-17 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Forma cristalina y forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina
US10744109B2 (en) 2017-07-04 2020-08-18 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release suspension containing dezocine analogue ester and preparation method therefor
CN108299173B (zh) * 2018-01-26 2021-01-12 扬子江药业集团有限公司 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法
US20210087156A1 (en) * 2018-04-24 2021-03-25 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of benzodicycloalkane derivative, polymorphic substance thereof, and application thereof
CN115490581A (zh) * 2021-06-18 2022-12-20 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种阿片类重要中间体有关物质及其制备方法及用途
CN116478060A (zh) * 2023-03-07 2023-07-25 杭州同舟生物技术有限公司 一种地佐辛半抗原和人工抗原及其制备方法与应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US3976693A (en) * 1970-12-03 1976-08-24 American Home Products Corporation Benzobicycloalkanone oximes
US4001326A (en) * 1972-06-14 1977-01-04 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane imines
US3957872A (en) * 1972-06-14 1976-05-18 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amine n-oxides and the salts thereof
US3937736A (en) * 1972-06-14 1976-02-10 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
US3931328A (en) * 1972-06-14 1976-01-06 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane ketones
US4001331A (en) * 1972-06-14 1977-01-04 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane
US3869512A (en) * 1973-02-20 1975-03-04 American Home Prod Dibenzobicycloalkane amines and related compounds
US3979434A (en) * 1973-12-03 1976-09-07 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
US3976696A (en) * 1973-12-03 1976-08-24 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
US4049701A (en) * 1975-02-26 1977-09-20 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
US4034041A (en) * 1975-03-13 1977-07-05 American Home Products Corporation 1,3-Bridged amino tetralins
AU2009249069A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Carbonate prodrugs and methods of using the same
JP2013523599A (ja) * 2009-04-02 2013-06-17 シャイア エルエルシー 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途
CN102503840B (zh) * 2011-12-15 2013-06-19 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种地佐辛的制备方法
CN108698980B (zh) * 2016-11-17 2021-05-07 上海海雁医药科技有限公司 苯并二环烷烃衍生物、其制法及其用途
ES2925355T3 (es) * 2017-07-03 2022-10-17 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Forma cristalina y forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina

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