CN108602757A - 地佐辛类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地佐辛类似物，具体公开了式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体。

Description

地佐辛类似物 技术领域
本发明公开了一种地佐辛类似物，具体公开了式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体。
背景技术
地佐辛，化学名为(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司研发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛有良好的耐受性和安全性，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。
地佐辛结构如下：
发明内容
本发明提供式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
其中，
X1、X2、X3分别独立地选自单键、CH2、C(RR)、NH、N(R)、O或S；
R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或杂烷基、3～7元环烷基或杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H；
R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或杂烷基、3～7元环烷基或杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基；
n为1、2或3；
R11、R21、R31分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R23选自任选被1、2或3个R取代的：C1-12烷基、C1-12杂烷基、C3-7环烷基、或3～7元杂环烷基；
L选自任选被1、2或3个R取代的：C1-12烷基、C1-12杂烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基；
所述“杂”代表O、S或N，上述任意一种情况下其数目选自1、2或3；
所述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3杂烷基；
所述C1-3烷基或C1-3杂烷基任选地被1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2所取代；
两个偕位或邻位R任选地连接到同一原子上形成一个3～6元环烷基或杂环烷基。
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基。
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H；
R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基。
本发明的一些方案中，上述R12选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
本发明的一些方案中，上述R12选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H；
R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H；
R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
本发明的一些方案中，上述R11、R21、R31分别独立地选自Me、三氟甲基、单氟甲基、
本发明的一些方案中，上述L选自(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、(CH2)7、(CH2)8、(CH2)9、(CH2)10、
本发明的一些方案中，上述R23选自
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H；R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R12选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R11、R21、R31分别独立地选自Me、三氟甲基、单氟甲基、 其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述L选自(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、(CH2)7、(CH2)8、(CH2)9、(CH2)10、其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R23选自 其他变量如上述定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其选自：
其中，L、R11、R12、R21、R22、R23、R31和R32如上述定义。
本发明还提供了化合物选自：
本发明还提供了化合物选自：
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述治疗有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在镇痛药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
C1-6选自C1、C2、C3、C4、C5和C6；C3-7选自C3、C4、C5、C6和C7。
C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,；和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被 转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。))。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烃基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原 子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷 酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；Tol代表甲苯；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；TBAB代表四丁基溴化铵；THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；AC2O代表醋酸酐；NBS代表N-溴琥珀酰亚胺；MeCN代表乙腈；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；DCM代表二氯甲烷；NCS代表N-氯琥珀酰亚胺；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；BuLi代表正丁基锂；TEA代表三乙胺；Pd/C代表钯碳催化剂；AcOH代表冰醋酸；AcONa代表醋酸钠；Pd(OAc)2代表醋酸钯；xPhos代表2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；DMA代表二甲基乙酰胺。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出一下实施例，但本发明的范围并非限定于此。
实施例1:化合物1的制备
步骤1：化合物1-2的制备
氮气保护下，在0℃，向化合物1-1(5.00g,19.60mmol)的甲苯溶液(100mL)中缓慢滴加MeMgBr乙醚溶液(16.33mL,48.99mmol)。反应温度缓慢升至25℃后，继续搅拌3小时。用饱和的NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(150mL x3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空下浓缩至约100mL。向剩余溶液中加入HCl水溶液(6M,20mL)，混合物在25℃剧烈搅拌3小时后，用乙酸乙酯萃取(200mL x3)。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)得到无色油状产物1-2(4.00g,产率：80.62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.92(dt,J1＝1.2Hz,J2＝4.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.84(t,J＝8.0Hz,2H),2.27(ddt,J1＝2.0Hz,J2＝4.4Hz,J3＝8.0Hz,2H),2.04(q,J＝1.6Hz,3H)。
以下化合物使用与化合物1-2类似的方法合成得到：
步骤2：化合物1-3的制备
0℃下，向化合物1-2(4.00g,15.80mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)加入间氯过氧苯甲酸(4.1g,18.96mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟后，依次加入Na2SO3和NaHCO3饱和溶液(1:1,15mL)淬灭反应。水相使用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩至约50mL。0℃下，向剩余溶液中加入三氟化硼乙醚复合物(0.2mL)，并在0℃继续搅拌1小时。加入Na2CO3饱和溶液(10mL)淬灭反应后，水相用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)得到白色固体产物1-3(3.00g,产率：70.05％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-7.05(d,J＝2.8Hz,1H),6.74-6.73(d,J＝2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.51(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.11(m,1H),2.64-2.51(m,2H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
以下化合物使用与化合物1-3类似的方法合成得到：
步骤3：化合物1-4的制备
氮气保护下，在25℃，向化合物1-3(5.00g,18.58mmol)和1，5-二溴戊烷(12.82g,55.73mmol)的甲苯混合液(50mL)加入四丁基溴化铵(492.79mg,1.86mmol)。混合液用冰浴冷却至0℃后，缓慢滴入35％的NaOH水溶液(36g,315.80mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时后，升温至25℃继续搅拌14小时。水相用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)得到无色油状产物1-4(4.50g,产率：57.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.14(ddd,J1＝13.2Hz,J2＝12.0Hz,J3＝4.4Hz,1H),1.76(quin,J＝7.2Hz,2H),1.65(dd,J1＝12.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),1.40(s,3H),1.38-1.30(m,2H),1.08-0.83(m,2H)。
以下化合物使用与化合物1-4类似的方法合成得到：
步骤4：化合物1-5的制备
氮气保护下，在25℃，向化合物1-4(4.00g,9.57mmol)的DMF溶液(80mL)加入NaH(60％wt，688.6mg,17.23mmol)。反应液在室温下搅拌10分钟后，加热到60℃继续搅拌1小时。冷却到室温后，将反应液倒入至冰水中(400mL)。水相用乙酸乙酯萃取(400mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)得到产物1-5(1.50g,产率：46.48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.26(dd,J1＝4.4Hz,J2＝16.8Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),2.79(dd,J1＝4.0Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.70-1.48(m,4H),1.42-1.30(m,5H)。
以下化合物使用与化合物1-5类似的方法合成得到：
步骤5：化合物1-6的制备
氮气保护下，将化合物1-5(400.00mg,1.19mmol)，MeB(OH)2(142.47mg,2.38mmol),K2CO3(493.41mg,3.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(87.07mg,119.00umol)的二氧六环(8mL)混合液加热到100℃搅拌2小时。冷却后，反应液用50mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到黄色油状产物1-6(250.00mg,产率：77.13％)。.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66(m,2H),3.80(s,3H),2.94(dq,J1＝5.2Hz,J2＝16.4Hz,2H),2.76(dd,J1＝4.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.40(ddd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,J3＝14.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.81-1.67(m,2H),1.65-1.46(m,3H),1.41-1.29(m,5H)。
以下化合物使用与化合物1-6类似的方法合成得到：
步骤6：化合物1-7的制备
将化合物1-6(250.00mg,0.92mmol)和NH2OH-HCl 63.78mg,0.92mmol)的吡啶(8mL)混合液加热回流24小时。冷却到25℃后，将反应液倒入至冰水中(100mL)。水相用稀盐酸(1M)酸化后，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物用乙酸乙酯重结晶得到产物1-6(118.00mg,产率：44.73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝7.2Hz,1H),2.92-2.77(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.15-2.03(m,1H),1.69-1.55(m,8H),1.54(s,3H)。
以下化合物使用与化合物1-7类似的方法合成得到：
步骤7：化合物1-8的制备
氮气保护下，向化合物1-7(100.00mg,347.95umol)的乙醇溶液(15mL)加入Raney-Ni(0.5g,50％wt)。反应体系抽真空，用H2置换，重复三次。然后在H2氛下(50psi)，加热到70℃搅拌48小时。反应混合物抽滤后，滤液真空下浓缩得到粗产物1-8(80mg)，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z):274.0(M+1).
以下化合物使用与化合物1-8类似的方法合成得到：
步骤8：化合物1的制备
将粗品化合物1-8(80.00mg)和氢溴酸水溶液(5mL,48％wt)的混合物加热至100℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空下浓缩。剩余物用HPLC制备柱分离纯化得到产物1(50mg,两步产率：55.39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.58(s,1H),3.65(d,J＝5.2Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.57(d,J＝5.2Hz,1H),2.23(s,3H),2.02-1.88(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.64-1.50(m,3H),1.46(s,3H),1.20(d, J＝12.0Hz,1H),1.04-0.78(m,2H)。MS(m/z):260.0(M+1).
化合物2～6和化合物8～11参照化合物1的方法合成得到：
实施例7：化合物7的制备
步骤1：化合物7-6的制备
氮气保护下，将化合物7-5(100.00mg,296.52umol)，氢氧化钾(83.19mg,1.48mmol)，二叔丁基[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷(25.18mg,59.30umol)和Pd2(dba)3(27.15mg,29.65umol)在水(3mL)和二氧六环(4mL)中的混合物加热到100℃搅拌3.5小时。冷却后，加入20mL水稀释反应液。水相用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得到7-6(60.00mg,产率：73.76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.35(dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.52(s,1H),3.10(dd,J1＝4.0Hz,J2＝16.8Hz,1H),2.91-2.81(m,1H),2.75(dd,J1＝4.0Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),1.99-1.85(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.68-1.48(m,5H),1.44-1.24(m,5H)。
步骤2：化合物7-7的制备
将化合物7-6(70.00mg,255.15umol)和NH2OH-HCl(88.65mg,1.28mmol)的吡啶(5mL)混合液加热回流24小时。冷却到25℃后，将反应液倒入至冰水中(20mL)。水相用稀盐酸(1M)酸化后，用二氯甲烷萃 取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物7-7(68mg)。MS(m/z):290.0(M+1).
步骤3：化合物7的制备
氮气保护下，向化合物7-7(78.00mg,269.55umol)的乙醇溶液(20mL)加入Raney-Ni(1.00g)。反应体系抽真空，用H2置换，重复三次。然后在H2氛下，加热到70℃搅拌48小时。反应混合物抽滤后，滤液真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到7(30.00mg,产率：40.42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.33(s,1H),3.81(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.91(s,1H),2.84-2.70(m,1H),2.56-2.41(m,1H),2.00-1.85(m,2H),1.77-1.47(m,5H),1.45(s,3H),1.19(d,J＝12.4Hz,1H),1.03-0.79(m,2H)。MS(m/z):276.1(M+1)。
实施例12：化合物12的制备
步骤1：化合物12-1的制备
室温下，往化合物2-7(552mg,2.131mmol)的吡啶溶液(15mL)中滴加Ac2O(1142mg,8.525mmol)。然后，反应液在室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到黄色油状粗产物12-1(737mg)。MS(m/z):302.2(M+1).
步骤2：化合物12-2的制备
室温下，往化合物12-1(220mg,0.730mmol)的乙腈溶液(7mL)中加入NBS(142mg,0.803mmol)。室温下搅拌2小时后，加入30mL水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到黄色油状粗产物12-2(275mg)。MS(m/z):379.9(M+1).
步骤3：化合物12-3的制备
氮气保护下，在0℃，往化合物12-2(145mg,0.382mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)加入BBr3(0.2mL)。0℃下搅拌1小时后，加入20mL K2CO3饱和水溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到黄色油状粗产物12-2(127 mg)。MS(m/z):365.9(M+1).
步骤4：化合物12的制备
室温下，往化合物12-3(50mg,0.143mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入BBr3(0.2mL)。0℃下搅拌1小时后，加入20mL淬灭反应，用K2CO3饱和水溶液调pH值至9。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余产物经HPLC制备柱分离纯化得到12(5mg,产率:10.80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(br.s.,3H),7.23(s,1H),6.89(s,1H),3.70(br.s.,1H),3.18(d,J＝11.2Hz,1H),2.83(br.s.,1H),2.69(d,J＝17.2Hz,1H),2.23-1.98(m,3H),1.89(br.s.,2H),1.63(br.s.,6H),0.88(br.s.,2H).MS(m/z):323.9(M+1).
实施例13：化合物13的制备
步骤1：化合物13-1的制备
室温下，往化合物2-7(500mg,1.93mmol)，Boc2O(780mg,3.86mmol)和三乙胺(585mg,5.79mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入DMAP(50mg)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入20mL水淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到无色油状产物13-1(203mg,产率：29.29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-6.96(m,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.95(d,J＝10.4Hz,1H),4.10(dd,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),3.82-3.76(m,3H),3.17(dd,J1＝6.8Hz,J2＝16.4Hz,1H),2.62(d,J＝16.4Hz,1H),1.91-1.51(m,8H),1.48(s,9H),1.36-1.30(m,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：化合物13-2的制备
25℃下，往化合物13-1(300mg,0.836mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入NBS(163mg,0.919mmol)。25℃下搅拌2小时后，加入20mL水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到黄色固体粗产物13-2(439mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),6.73(s,1H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),3.88(s,3H),3.19 (dd,J1＝6.8Hz,J2＝16.8Hz,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),1.84-1.68(m,4H),1.67-1.56(m,4H),1.51(s,9H),1.35(s,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,2H).
步骤3：化合物13-3的制备
氮气保护下，将化合物13-2(60mg,0.14mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(69mg,0.41mmol)，K2CO3(56mg,0.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.013mmol)的二氧六环(2mL)混合液加热到回流搅拌过夜。冷却后，反应液过滤除去沉淀突物。滤液真空下浓缩。剩余物使用薄板层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到棕色油状物13-3(39mg,产率：71.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(s,1H),6.70(s,1H),5.12-5.13(m,2H),4.93-4.96(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.83(s,3H),3.16-3.20(m,1H),2.89-2.96(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.32(s,1H),2.13(s,3H),1.52-1.84(m,13H),1.26-1.33(m,3H),1.20-1.30(m,1H),0.98-1.00(m,4H).
以下化合物使用与化合物13-3类似的方法合成得到：
步骤4：化合物13-4的制备
氢氛下(50psi)，化合物13-3和Pd/C(3.9mg)的乙醇(2mL)混合液加热回流2小时。冷却后，过滤。滤液真空下浓缩得到13-4粗产物(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(s,1H),6.64(s,1H),4.96-4.93(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.80(s,3H),3.27-3.15(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.32(brs,1H),1.83-1.62(m,6H),1.50-1.25(m,19H),1.00-0.98(m,3H).
步骤5：化合物13的制备
0℃，往化合物13-4(40mg,0.10mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入BBr3(75mg,0.30mmol)。升温至室温后，搅拌2小时。反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 5)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物13的盐酸盐(14mg,产率:50.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.89(s,1H),6.63(s,1H),3.61(d,J＝5.2Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),2.75-2.71(m,1H),2.44(brs,1H),1.93-1.91(m,2H),1.70-1.45(m,8H),1.23-1.15(m,7H),0.97-0.92(m,2H),.MS(m/z):288.0(M+1)
化合物14、15参照化合物4类似的方法合成得到：
实施例5：化合物16的制备
步骤1：化合物16-1的制备
25℃下，往化合物13-1(100mg,0.28mmol)和NCS(37mg,0.28mmol)的乙腈溶液(2mL)中滴加浓盐酸(0.2mL)。25℃下搅拌2小时后，加入10mL水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(10mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到黄色油状粗产物16-1(88mg)。MS(m/z):293.9(M+1).
步骤2：化合物16的制备
0℃，往化合物16-1(88mg,0.3mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入BBr3(0.2mL)。0℃搅拌2小时后，加入10mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷/甲醇混合液萃取(8：1，10mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物16的盐酸盐(20mg,产率:23.81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(br.s.,3H),7.11(s,1H),6.90(s,1H),3.64(br.s.,1H),3.17(dd,J1＝6.4Hz,J2＝16.4Hz,1H),2.72(d,J＝17.2Hz,1H),2.62(br.s.,1H),1.98-1.81(m,5H),1.62(br.s.,2H),1.53(s,3H),1.27-1.17(m,1H),0.92(br.s.,2H)。MS(m/z):279.9(M+1).
实施例6：化合物17的制备
步骤1：化合物17-1的制备
-78℃，往化合物13-2(190.00 mg,433.39 umol)的四氢呋喃溶液(3 mL)中加入正丁基锂四氢呋喃溶液(1mL,2.5 mmol)。-78℃下搅拌1小时后，缓慢加入NFSI(273.33 mg,866.78 umol)THF溶液(3 mL)。-78℃下继续搅拌4小时。加入20 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(10 mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(10 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物无色油状产物17-1(20.00 mg,产率：12.22％)。MS(m/z):322.1(M+1-56).
步骤2：化合物17的制备
室温下，往化合物17-1(20.00 mg,52.98 umol)的二氯甲烷溶液(1 mL)中加入BBr3(39.38 mg,158.94umol)。室温搅拌2小时后，加入10 mL水淬灭反应。水相用饱和碳酸钾溶液调至pH＝9后，用二氯甲烷萃取(10 mL x 5)。合并后的有机相用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物17的盐酸盐(11mg,产率:77.84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.88-6.80(m,2H),3.66(d,J＝5.2 Hz,1H),3.21(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝16.8 Hz,1H),2.74(d,J＝17.2 Hz,1H),2.47(d,J＝5.6 Hz,1H),2.02-1.88(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.47(s,3H),1.25-1.15(m,1H),1.01-0.83(m,2H).MS(m/z):264.0(M+1).
实施例7：化合物18的制备
步骤1：化合物18-1的制备
氮气保护下，向化合物1-5(100.00mg,296.52umol)的甲醇溶液(30mL)加入三乙胺(90.01mg,889.56umol)和Pd(dppf)Cl2(21.70mg,29.65umol)。反应体系抽真空，用CO置换，重复三次。然后在CO氛下(50psi)，加热到70℃搅拌24小时。反应混合物抽滤后，滤液真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物18-1(70.00mg,产率：74.61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.44(dd,J1＝4.4Hz,J2＝17.2Hz,1H),3.22(dd,J1＝5.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),2.75(td,J1＝5.2Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.51-2.31(m,1H),1.94-1.64(m,4H),1.35(s,3H),1.33-1.23(m,3H).
步骤2：化合物18-2的制备
将化合物18-1(70.00mg,221.25umol)和NH2OH-HCl(76.87mg,1.11mmol)的吡啶(4mL)混合液加热回流24小时。冷却到室温后，将反应液倒入至冰水中(100mL)。水相用稀盐酸(1M)酸化后，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体产物18-2(45.00mg,产率：61.37％)。MS(m/z):332.5(M+1).
步骤3：化合物18-3的制备
氮气保护下，向化合物18-2(45.00mg,135.78umol)的乙醇溶液(20mL)加入Raney-Ni(1.0g,50％wt)。反应体系抽真空，用H2置换，重复三次。然后在H2氛下(50psi)，加热到70℃搅拌48小时。反应混合物抽滤后，滤液真空下浓缩得到粗产物18-3(50mg)，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z):318.1(M+1)。
步骤4：化合物18-4的制备
氮气保护下，在0℃，向化合物18-3(43.00mg,135.47umol)的四氢呋喃溶液(20mL)缓慢加入四氢铝锂(15.42mg,406.41umol)。0℃下搅拌2小时后，依次加入水(45mg)和15％的氢氧化钠水溶液(15mg)淬灭反应。过滤后，滤液在真空下浓缩得到粗产物18-4(35mg),该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z):209.0(M+1)。
步骤5：化合物18-5的制备
氮气保护下，在-78℃，向化合物18-4(35.00mg,120.94umol)的二氯甲烷溶液(5mL)缓慢加入BBr3(90.89mg,362.82umol)。升温至0℃后，继续搅拌1小时。然后，加入水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物18-5(35.00mg)。该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z):399.9(M+1)。
步骤6：化合物18-6的制备
化合物18-5(63.00mg,178.82umol)和乙酸钠(73.34mg,894.10umol)的乙酸溶液(3mL)加热至回流搅拌1小时。冷却后，反应液倒入20mL冰水中稀释。水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯 化得到白色固体产物18-6(20.00mg,产率：33.18％)。MS(m/z):318.1(M+1)。
步骤7：化合物18的制备
25℃下，化合物18-6(10.00mg,31.50umol)和氢氧化锂(73.77mg,157.50umol)的乙醇溶液(2mL)搅拌16小时。反应液真空下浓缩后，加入20mL水，并用稀盐酸酸化至pH＝2。水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯化得到产物18(6.00mg,产率：60.55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.69-4.50(m,3H),3.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.08-2.82(m,2H),2.54(d,J＝6.0Hz,1H),1.95(dd,J1＝7.2Hz,J2＝15.6Hz,2H),1.81-1.64(m,2H),1.64-1.50(m,3H),1.47(s,3H),1.20(d,J＝11.6Hz,1H),1.04-0.82(m,2H)。MS(m/z):276.0(M+1)。
实施例19：化合19的制备
步骤1：化合物19-1的制备
氮气保护下，向浓硫酸(24μL)和二甲基乙酰胺(10mL)混合液中加入Pd(OAc)2(0.15g)和xPhos(0.62g)。然后加热至80℃搅拌30分钟得到深色的溶液A。
在另一个瓶中，向化合物13-2(50mg,0.139mmol)，Zn(CN)2(16mg,0.139mmol)和Zn(0.5mg,0.008mmol)的二甲基乙酰胺溶液加入以上制备好的溶液A(1mL)。然后，反应液加热至90℃搅拌过夜。冷却到室温后，过滤。滤液倒入10mL水中。水相用乙酸乙酯萃取(10mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到产物19-1(18.0mg,产率：40.91％)。MS(m/z):328.9(M+1-56).
步骤2：化合物19的制备
室温下，向化合物19-1(14mg,0.036mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)缓慢加入BBr3(27mg,0.109mmol)。室温下，搅拌5小时后，加入水(10mL)淬灭反应。水相用碳酸钾碱化至pH＝9后，用二氯甲烷萃取(10mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物。粗产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物19(8mg,产率：80.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.01(s,1H),6.67(s,1H),3.08-2.98(m,2H),2.61(d,J＝16.0Hz,1H),2.27-2.19(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.80-1.72(m,3H),1.71-1.58(m,2H),1.51(dd,J1＝6.4Hz,J2＝13.6Hz,2H),1.36-1.31(m,3H),1.12-0.94(m,3H)。MS(m/z):271.1(M+1).
实施例20：化合物20的制备
步骤1：化合物20-1的制备
25℃下，往化合物13-1(80mg,0.223mmol)和NCS(74mg,0.557mmol)的乙腈溶液(2mL)中滴加浓盐酸(0.4mL)。25℃下搅拌5小时后，加入10mL水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(10mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到无色油状产物20-1(40.0mg,产率：54.79％)。MS(m/z):328.1(M+1).
步骤2：化合物20的制备
0℃下，向化合物20-1(14mg,0.036mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)缓慢加入BBr3(91mg,0.367mmol)。0℃下，搅拌5小时后，加入水(10mL)淬灭反应。水相用碳酸钾碱化至pH＝9后，用二氯甲烷萃取(10mL x 4)。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物。粗产物经HPLC制备柱分离纯化得到产物20(3.0mg,产率：7.89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.19(s,1H),4.64(br.s.,1H),3.63(d,J＝4.8Hz,1H),2.83(d,J＝17.2Hz,1H),2.60(dd,J1＝7.6Hz,J2＝16.4Hz,1H),2.40(d,J＝6.4Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.74(s,3H),1.69(br.s.,2H),1.63-1.52(m,2H),1.35-1.16(m,2H),0.95(d,J＝12.8Hz,1H),0.87-0.76(m,1H).MS(m/z):314.1(M+1).
实施例21：化合物21与化合物22的制备
化合物6(700.00mg,2.66mmol)经SFC分离得到化合物21(150mg)和22(160mg)。
SFC分离条件：Instrument:Thar 80；Column:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；Mobile phase:Supercritical CO2/IPA(0.1％NH3H2O)＝65/35at 50mL/min；Column Temp:38℃；Nozzle Pressure:100Bar；Nozzle Temp:60℃；Evaporator Temp:20℃；Trimmer Temp:25℃；Wavelength:220nm.
化合物21 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.54(s,1H),6.36(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.09(d,J＝5.2Hz,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,2H),2.39-2.27(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.84-1.48(m,6H),1.35(s,3H),1.30-1.21(m,1H),1.02-0.80(m,2H)。MS(m/z):264.0(M+1)。[α]20D＝-43.8(C＝3.1,CH3OH).
化合物22 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.56(s,1H),6.36(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.67(d,J＝5.2Hz,1H),2.95-2.80(m,2H),2.60-2.51(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.84-1.55(m,5H),1.48(s,3H),1.28-1.15(m,1H),1.02-0.80(m,2H)。MS(m/z):264.0(M+1)。[α]20D＝+39.8(C＝2.0,CH3OH).
化合物23～26参照上述SFC分离方法得到：
实施例27：化合物27的制备
步骤1：化合物27的制备
氮气保护下，将化合物7(16.00mg,58.10umol)和氢溴酸水溶液(48％wt，3mL)的混合物加热至100℃搅拌1小时。冷却至室温后，反应液在真空下浓缩。剩余物使用HPLC制备柱分离纯化得到产物27(8.00mg,产率：46.23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.27-6.20(m,1H),3.61(d,J＝5.2Hz,1H),2.90(s,1H),2.80(d,J＝7.2Hz,1H),2.59-2.45(m,1H),2.04-1.83(m,2H),1.76-1.48(m,5H),1.44(s,3H),1.31-1.12(m,1H),1.05-0.88(m,2H)。MS(m/z):262.1(M+1)。
实施例28：化合物28与化合物29的制备
步骤1：化合物28-1的制备
将化合物1-1(2.00g,10.30mmol)溶解在甲苯(5.00mL)中，-78℃下滴加EtMgBr四氢呋喃溶液(13.73mL,3M,41.19mmol)。滴完后缓慢升温至25℃继续反应2小时。反应结束后加水(10mL)淬灭反应，再加HCl(10mL,4M)，升温至60℃继续搅拌反应3小时。冷却后反应液用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物28-1(1.50g,产率：70.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(dd,J1＝10.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.4Hz,1H)，5.92(t,J＝4.4Hz,1H)，3.82(s,3H)，2.68(t,J＝8.4Hz,2H)，2.40(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,2H)，2.01-2.27(m,2H)，1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物28-2的制备
将化合物28-1(1.50g,7.27mmol)溶解在二氯甲烷(4.00mL)中,冰浴下分批加入m-CPBA(1.51g,8.73mmol)，维持内温0-5℃，继续搅拌2小时。依次加入饱和Na2SO3(10mL)和NaHCO3(5mL)溶液淬灭反应。反应液用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，合并后的有机相用无水Na2SO4干燥、过滤。冰浴下，往过滤后的溶液中加入BF3.Et2O(103.22mg,727.24umol)，同样温度下搅拌0.5小时。反应液用饱和NaHCO3(10mL)溶液淬灭，水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤、硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)得到淡黄色油状产物28-2(1.00g,产率：61.9％)。MS(m/z):222.9(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.54(dd,J1＝11.04Hz,J2＝2.40Hz,1H),6.49(d,J＝2.24Hz,1H)，3.79(s,3H)，3.30(t,J＝6.64Hz,1H)，3.08(s,1H)，2.86-3.01(m,1H)，2.57-2.71(m,1H)，2.33-2.53(m,1H)，1.84-1.94(m,2H)，0.89(t,J＝7.20Hz, 3H)。
步骤3：化合物28-3的制备
冰浴下，将化合物28-2(900.0mg,4.05mmol)溶解在THF(5.00mL)中，反应体系用氮气置换3次后，加入叔丁醇钾(545.27mg,4.86mmol)。同样温度下反应搅拌1小时后，再将此反应液缓慢加入1,4-顺二丁烯(1.01g,8.10mmol)的THF(5.00mL)溶液中。25℃反应12小时后，再加入t-BuOK(545.27mg,4.86mmol)，升温到60℃反应6小时后，将反应液缓慢倒入水中(10mL)淬灭。水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物28-3(800.00mg,产率：72.1％)。MS(m/z):275.1(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46-6.55(m,2H),5.64-5.76(m,1H)，5.32-5.45(m,1H)，3.79(s,3H)，3.02-3.12(m,1H),2.95-3.00(m,2H)，2.52(dd,J1＝13.6Hz,J2＝7.2Hz,1H)，2.42(dd,J1＝15.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)，2.12(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H)，1.70(dd,J1＝13.6Hz,J2＝7.2Hz,1H)，1.13-1.31(m,2H)，0.61(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物28-4的制备
将化合物28-3(700.00mg,2.55mmol)溶解在吡啶(5.00mL)中，加入盐酸羟胺(1.06g,15.30mmol)。升温到100℃反应12小时后，加入水(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相再用水(5mL x 2)洗涤。有机相用稀盐酸调至PH＝5-6,再用水洗(5mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物中加入乙酸乙酯(1mL),静置过夜有白色沉淀析出。过滤，得到白色固体化合物28-4(600.00mg,产率：81.3％)。MS(m/z):289.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.65(s,1H),6.50(dd,J1＝11.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),5.58(ddd,J1＝11.2,J2＝7.6,J3＝3.6Hz,1H),5.17-5.35(m,1H),3.77(s,3H),2.76-2.85(m,1H),2.71(d,J＝7.2Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.26-2.41(m,2H),2.17-2.26(m,1H),1.88-2.01(m,1H),0.66(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物28-5的制备
将化合物28-4(400.00mg,1.38mmol)溶解在乙醇(5.00mL)中，加入雷尼镍(236.45mg)，NH3.H2O(4.84mg,138.00umol)。反应体系用氮气置换3次后，通入氢气。70℃，50Psi下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，真空下浓缩得到淡黄色油状粗产物28-5(500.00mg)。MS(m/z):277.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.66(br，1H)，6.53(d,J＝10.8Hz,1H)，3.77(br,3H)，2.66-2.81(m,2H)，1.82-2.13(m,4H)，1.32-1.72(m,6H)，1.05-1.22(m,2H)，0.58(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6：化合物28的制备
将化合物28-5(450.00mg,1.62mmol)溶解在氢溴酸(2.00mL)中，100℃搅拌反应3小时。冷却后，反应液真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯化得到28-6三氟乙酸盐。化合物28-6经SFC分 离得到第一个峰为化合物28(30mg)和第二个峰为化合物29(35mg)。
SFC分离条件：Instrument:Thar 80；Column:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；Mobile phase:Supercritical CO2/IPA(0.1％NH3H2O)＝65/35at 50mL/min；Column Temp:38℃；Nozzle Pressure:100Bar；Nozzle Temp:60℃；Evaporator Temp:20℃；Trimmer Temp:25℃；Wavelength:220nm.
化合物28：MS(m/z):263.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.55(d,J＝1.6Hz,1H)，6.35(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H)，3.27(d,J＝3.2Hz,1H)，2.61-2.79(m,2H)，2.31-2.44(m,1H)，1.78-2.13(m,3H)，1.26-1.74(m,6H)，1.05-1.22(m,1H)，0.52-0.65(m,3H)。
化合物29：MS(m/z):263.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.58(s,1H),6.44(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H)，3.79(d,J＝3.2Hz,1H)，2.75-2.93(m,2H)，2.60(br.s.,1H)，1.68-2.07(m,5H)，1.27-1.67(m,2H)，1.09-1.26(m,2H)，0.67(t,J＝7.28Hz,3H)。
实施例30：化合物30的制备
步骤1：化合物30-1的制备
将化合物1-1(2.00g,10.30mmol)溶解在甲苯(10.00mL)中，-78℃下滴加PrMgBr四氢呋喃溶液(7.73mL,2M,15.46mmol)。滴完后缓慢升温至25℃继续反应2小时。反应结束后缓慢加水(10mL)淬灭反应，再加HCl(25.75mL,4M)，升温至60℃继续搅拌反应3小时。冷却后，反应液用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到无色油状产物30-1(1.50g,产率：66.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.72(s,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),6.48(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),5.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.23(t,J＝3.2Hz,1H),3.81-3.78(m,6H),2.84(br.s.,1H),2.68(t,J＝7.2Hz,3H),2.61-2.43(m,1H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.32-2.03(m,5H),1.96-1.74(m,1H),1.58-1.51(m,4H),1.07(t,J＝7.6Hz,1H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物30-2的制备
将化合物30-1(1.50g,6.81mmol)溶解在二氯甲烷(5.00mL)中,冰浴下依次加入Na2CO3(1.08g,10.21 mmol)和m-CPBA(1.41g,8.17mmol),维持内温0-5℃，继续搅拌1小时。加入饱和Na2SO3(5mL)溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并后的有机相，用无水Na2SO4干燥、过滤。真空下浓缩得到的剩余物溶于二氯甲烷(10.00mL)。冰浴下，往二氯甲烷溶液中加入BF3.Et2O(150.17mg,1.06mmol),同样温度下搅拌0.5小时。反应液用饱和NaHCO3(10mL)溶液淬灭，水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤、硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物30-2(0.4g,产率：16％)。MS(m/z):236.8(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.37(t,J＝6.8Hz,1H),3.20-2.87(m,2H),2.72-2.37(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.37-1.19(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物30-3的制备
冰浴下，将化合物30-2(300.0mg,1.27mmol)溶解在THF(5.00mL)中，反应体系用氮气置换3次后，加入叔丁醇钾(170.96mg,1.52mmol)。同样温度下反应搅拌1小时后，再将此反应液缓慢加入1,4-顺二丁烯(238.07mg,1.90mmol)的THF(5.00mL)溶液中。25℃反应12小时后，再加入t-BuOK(170.96mg.1.52mmol)。升温到60℃反应6小时后，将反应液缓慢倒入水中(5mL)淬灭。水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物30-3(200.00mg,产率：54.61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),5.77-5.63(m,1H),5.50-5.25(m,1H),3.79-3.77(m,3H),3.64(s,1H),3.57(s,1H),3.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.99-2.91(m,2H),2.54-2.36(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.13(d,J＝2.0Hz,1H),1.12-0.93(m,1H),0.85-0.82(m,3H).
步骤4：化合物30-4的制备
将化合物30-3(200.00mg,0.69mmol)溶解在乙醇(5.00mL)中，再依次加入盐酸羟胺(481.9mg,6.94mmol)和吡啶(548.62mg,6.94mmol)。升温到80℃反应12小时。反应结束后，加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(5mL x 2)萃取。合并后的有机相再依次用稀盐酸(1M,5mL x 2)和饱和食盐水(10mL x2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体产物30-4(150.00mg,产率：71.29％)。MS(m/z):304.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)8.29(s，1H)，6.60(s，1H)，6.46(dd，J＝2.4,11.2Hz,1H),5.70-5.52(m,1H),5.30(d,J＝3.2Hz,1H),4.24(d,J＝4.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.88-2.62(m,2H),2.51-2.20(m,5H),1.90-1.75(m,1H),1.38-1.24(m,2H),0.95-0.86(m,1H),0.85(d,J＝4.8Hz,3H).
步骤5：化合物30-5的制备
将化合物30-4(150.00mg,494.45umol,)溶解在乙醇(2.00mL)中，加入雷尼镍(84.72mg)和NH3.H2O (100.00uL)。反应体系用氮气置换3次后，通入氢气。80℃，50Psi下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，真空下浓缩得到淡黄色油状粗产物30-5(180mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.67(br.s.,1H),6.54-6.47(m,1H),3.77(s,3H),3.28-3.22(m,1H),2.81-2.67(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.08-1.84(m,5H),1.59-1.27(m,7H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：化合物30的制备
将化合物30-5(150mg,514.76umol)溶解在氢溴酸(5.00mL)中，100℃搅拌反应5小时。冷却后，反应液真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯化得到黄色油状产物30(31.71mg,产率：22.21％)。MS(m/z):278.0(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)6.60(s，1H)，6.43(dd，J＝2.4,11.2Hz,1H),3.79(d,J＝2.8Hz,1H),2.88-2.73(m,2H),2.59(dd,J1＝2.8Hz,J2＝5.0Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.93-1.67(m,4H),1.65-1.29(m,4H),1.18(td,J1＝5.2Hz,J2＝10.0Hz,2H),0.92-0.76(m,4H).
实施例31：化合物31的制备
步骤1：化合物31-1的制备
将化合物1-1(5.00g,25.75mmol)溶解在二氯甲烷(20.00mL)中,依此加入三氟甲磺酸酐(8.72g,30.90mmol)和碳酸钠(5.46g,51.50mmol)，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应。水相用二氯甲烷(30mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物31-1(7.50g,产率：89.28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.8Hz,1H),6.08(t,J＝4.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.88-2.73(m,2H),2.52(dt,J1＝4.8Hz,J2＝8.4Hz,2H).
步骤2：化合物31-2的制备
将化合物31-1(3.00g,9.20mmol)溶解在甲苯(20.00mL)中，依次加入异丁基硼酸(4.69g,46.00mmol)、Pd(PPh3)4(531.56mg,460.00umol)、KF(1.28g,22.08mmol)、Cs2CO3(2.40g,7.36mmol)。反应体系用氮气置换3次后，80℃下搅拌12小时。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤液用20mL水稀释。水相用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水20mL洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、 真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到无色油状化合物31-2(600.00mg,产率：27.83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),5.88(t,J＝4.4Hz,1H),3.82-3.78(m,3H),2.69(t,J＝8.0Hz,2H),2.28-2.25(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.93-1.73(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤3：化合物31-3的制备
将化合物31-2(600.00mg,2.56mmol)溶解在二氯甲烷(2.00mL)中,冰浴下依次加入Na2CO3(407.11mg,3.84mol)和m-CPBA(530.28mg,3.07mmol),维持内温0-5℃，继续搅拌1小时。加入饱和Na2SO3(5mL)溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并后的有机相，用无水Na2SO4干燥、过滤。真空下浓缩得到的剩余物溶于二氯甲烷(5.00mL)。冰浴下，往二氯甲烷溶液中加入BF3.Et2O(68.04mg,479.00umol)，同样温度下搅拌0.5小时。反应液用饱和NaHCO3(3mL)溶液淬灭，水相用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤、硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物31-3(0.4g,产率：33.36％)。MS(m/z):251.0(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),6.46(s,1H),3.79(s,3H),3.44(t,J＝7.2Hz,1H),3.21-2.93(m,2H),2.69(td,J1＝5.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),2.51-2.29(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.65-1.53(m,3H),0.95(t,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4：化合物31-4的制备
冰浴下，将化合物31-3(300.00mg,1.20mmol)溶解在THF(2.00mL)中，反应体系用氮气置换3次后，加入叔丁醇钾(161.38mg,1.44mmol)。同样温度下反应搅拌1小时后，再将此反应液缓慢加入1,4-顺二丁烯(225.00mg,1.80mmol)的THF(2.00mL)溶液中。25℃下反应12小时后，再加入t-BuOK(161.38mg,1.44mmol)。升温到60℃反应6小时后，将反应液缓慢倒入水中(10mL)淬灭。水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物31-4(200.00mg,产率：55.12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,2H),5.71-5.61(m,1H),5.37-5.26(m,1H),3.77(s,3H),3.14-3.04(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.56(dd,J1＝8.4Hz,J2＝13.6Hz,1H),2.40(dd,J1＝7.6Hz,J2＝15.6Hz,1H),2.32-2.24(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.70(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz,1H),1.46-1.30(m,1H),0.74-0.59(m,6H).
步骤5：化合物31-5的制备
将化合物31-4(200.00mg,661.42umol)溶解在乙醇(1.00mL)中，再依次加入盐酸羟胺(459.62mg,6.61mmol)和吡啶(523.18mg,6.61mmol)。升温到80℃反应12小时后，加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(5mL x 2)萃取。合并后的有机相再依次用稀盐酸(1M,5mL x 2)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物使用薄层层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙 酯＝10/1)得到白色固体产物31-5(150.00mg,产率：71.45％)。MS(m/z):318.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.58(s,1H),6.46(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),5.61-5.51(m,1H),5.23(br.s.,1H),4.31-4.05(m,1H),3.78(s,3H),2.95-2.70(m,2H),2.59-2.38(m,3H),2.31-2.15(m,2H),1.78(dd,J1＝6.4Hz,J2＝13.6Hz,1H),1.63-1.58(m,1H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H),0.58(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6：化合物31-6的制备
将化合物31-5(150.00mg,472.59umol,)溶解在乙醇(2.00mL)中，加入雷尼镍(80.97mg)和NH3.H2O(100.00uL)。反应体系用氮气置换3次后，通入氢气。80℃，50Psi下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，真空下浓缩得到淡黄色油状粗产物31-6(130mg)。MS(m/z):306.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(s,1H),6.52(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.79-2.72(m,2H),2.47-2.29(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.88-1.37(m,8H),1.17(d,J＝6.4Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.51(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤7：化合物31的制备
将化合物31-6(100.00mg,327.41umol)溶解在氢溴酸(2.00mL)中，100℃搅拌反应5小时。冷却后，反应液真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯化得到黄色油状产物31(9.12mg,产率：9.56％)。MS(m/z):292.0(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.66(d,J＝1.6Hz,1H),6.47(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝2.4Hz,1H),2.8(d,J＝7.2Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.57-2.43(m,1H),2.15-1.88(m,4H),1.84-1.70(m,1H),1.68-1.41(m,5H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(dt,J1＝4.4Hz,J2＝7.5Hz,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例32：化合物32与化合物33的制备
步骤1：化合物32-1的制备
冰浴下，将化合物6-3(1.50g,7.20mmol)溶解在THF(10.00mL)中，反应体系用氮气置换3次后，加入叔丁醇钾(969.98mg,8.64mmol)。同样温度下反应搅拌1小时后，再将此反应液缓慢加入1,4-顺二丁烯(1.80g,14.41mmol)的THF(5.00mL)溶液中。25℃反应12小时后，再加入t-BuOK(1.21g,10.81mmol)，升温到60℃反应6小时后，将反应液缓慢倒入水中(5mL)淬灭。水相用二氯甲烷(5mL x 2)萃取。 合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩。剩余物使用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到淡黄色油状产物32-1(1.2g,产率：64.0％)。MS(m/z):260.9(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H)，6.45-6.51(m,1H)，5.80(ddd,J1＝14.8Hz,J2＝7.6Hz,J3＝3.2Hz,1H)，5.38-5.59(m,1H)，3.78(s,3H)，3.02-3.07(m,1H)，2.93-3.01(m,1H)，2.34-2.47(m,2H)，2.26(br.s.,1H)，2.09-2.18(m,1H)，1.56(s,3H)。
步骤2：化合物32-2的制备
将化合物32-1(900.00mg,3.46mmol)溶解在吡啶(5.00mL)中，加入盐酸羟胺(2.40g,34.60mmol)，升温到100℃反应12小时。反应结束后，加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并后的有机相再用盐酸调PH＝5-6,再用水洗2次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。加入乙酸乙酯(2mL),静置过夜有沉淀析出。过滤，得到白色化合物32-2(400.00mg,产率：81.3％)。MS(m/z):275.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.70(br.s.,2H)，6.55(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)，6.44-6.50(m,1H)，5.67(td,J1＝7.6Hz,J2＝3.64Hz,1H)，5.32(td,J1＝7.6Hz,J2＝4.4Hz,1H)，4.05-4.37(m,2H)，3.75(s,3H)，3.78(s,3H)，2.74-2.80(m,3H)，2.41-2.57(m,2H)，2.18-2.32(m,2H)，2.03-2.16(m,2H)，1.60(s,3H)，1.44(s,3H)，0.77-1.24(m,3H)。
步骤3：化合物32-3的制备
将化合物32-2(350.00mg,1.27mmol)溶解在乙醇(2.00mL)中，加入雷尼镍(217.60mg)，NH3.H2O(4.45mg,127.00umol)。反应体系用氮气置换3次后，通入氢气。70℃，50Psi下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，真空下浓缩得到淡黄色油状粗产物32-3(500.00mg)。MS(m/z):263.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(d,J＝19.2Hz,1H)，6.47-6.57(m,1H)，3.77(d,J＝2.8Hz,3H)，2.98-3.07(m,1H)，2.71-2.95(m,1H)，2.32-2.54(m,1H)，1.79-2.14(m,2H)，1.38-1.73(m,4H)，1.35(d,J＝9.2Hz,3H)，0.84-1.18(m,1H)。
步骤4：化合物32和化合物33的制备
将化合物32-3(450.00mg,1.71mmol)溶解在氢溴酸(2.00mL)中，100℃搅拌反应2小时。冷却后，反应液真空下浓缩得到粗产物。粗产经HPLC制备柱分离纯化得到两个差向异构体32(40mg，产率：9.38％)和33(45mg，产率：10.56％)。
化合物32：MS(m/z):249.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.66(d,J＝1.24Hz,1H)，6.43(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.60(d,J＝3.2Hz,1H),2.72-3.02(m,2H),2.57(br.s.,1H),1.77-2.08(m,3H),1.44-1.68(m,3H),1.42(s,3H),1.35-1.41(m,1H),1.02-1.22(m,1H),
化合物33：MS(m/z):249.9(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.63(d,J＝1.20Hz,1H),6.45(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.24Hz,1H),3.59(d,J＝3.2Hz,1H),2.68-2.76(m,2H),2.48-2.61(m,1H),2.17(s,1H), 1.89-2.05(m,1H),1.61-1.82(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.36-1.43(m,3H),1.14-1.28(m,1H),0.89-1.07(m,1H).
实施例34：化合物34的制备
步骤1：化合物34-1的制备
将化合物21(3g,11.39mmol)和三乙胺(1.38g,13.67mmol)溶于DMF(10mL)，然后加入(Boc)2O(2.98g,13.67mmol)。15℃下搅拌1小时后，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。合并后的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到褐色油状粗产物。粗产物经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)得到褐色油状产物34-1(2.9g)。MS(m/z):308.1(M-56+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),6.43(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),5.44(br.s.,1H),4.95(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(dd,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),2.89-2.73(m,2H),2.36(br.s.,1H),1.87-1.49(m,15H),1.29(s,3H),1.01-0.81(m.,3H).
步骤2：化合物34-2的制备
将34-1(363mg,998.71umol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入己二酰氯(73mg,399.48umol)和三乙胺(60mg,599.22umol)。15℃下搅拌2小时后，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到深黄色油状粗产物。粗产物通过硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至6/1)得到浅黄色油状产物34-2(250mg)。MS(m/z):859.8(M+1).
以下化合物使用与化合物34-2类似的方法合成得到：
步骤3：化合物34的制备
将34-2(250mg,298.67umol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后滴加三氟乙酸(1.5mL)。加完后，在15℃下继续搅拌1小时。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，调pH值至7左右，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并后的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到深黄色油状粗产物。粗产物通过高效液相制备柱分离纯化(甲酸体系)得到化合物34的甲酸盐(32mg,产率：16.8％)。MS m/z:659.6[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)8.40-8.26(m,2H),6.73(s,2H),6.69(d,J＝9.6Hz,2H),3.35(br.s.,2H),2.88(br.s.,4H),2.60-2.46(br.s.,6H),1.84-1.78(m,10H),1.72-1.48(m,10H),1.38(s,6H),1.13-0.98(m,2H),0.79(br.s.,2H).
以下化合物使用与化合物34类似的方法合成得到：
实施例36：化合物36的制备
步骤1：化合物36-1的制备
将地佐辛(1.00g,4.08mmol)和三乙胺(824.84mg,8.15mmol)溶于DMF(8mL)，然后加入(Boc)2O(1.07g,4.89mmol)。25℃下搅拌1.5小时后，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mL x 4)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物36-1(2.9g)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J1＝2.4,Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(dd,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),3.15(dd,J1＝7.2Hz,J2＝16.4Hz,1H),2.65(d,J＝16.4Hz,1H),2.24(br.s.,1H),1.82- 1.68(m,4H),1.51(s,12H),1.29(s,3H),1.23-1.11(m,1H),1.08-0.97(m,1H),0.95-0.85(m,2H).
步骤2：化合物36-2的制备
将36-1(100.00mg,289.46umol)和己二酸(19.21mg,131.45umol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冷却至0℃后，依次加入4-二甲氨基吡啶(73mg,399.48umol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63.00mg,328.63umol)。0℃下搅拌5小时后，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗产物36-2(108mg)，粗产物未经纯化直接用于下一步反应。MS(m/z):823.5(M+1).
以下化合物使用与化合物36-2类似的方法合成得到：
步骤3：化合物36的制备
将36-2(108.0mg,134.82umol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后在10℃下加入三氟乙酸(15.4mg,134.82umol)。10℃下搅拌4小时后，加入5％NaHCO3水溶液淬灭反应，调pH值至7左右，水相用二氯甲烷(10mL x 4)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗产物。粗产物通过高效液相制备柱分离纯化(中性体系)得到无色油状化合物36(27mg,产率：31.8％)。MS(m/z): 601.4(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.92(d,J=2.4 Hz,2H),6.83(dd,J1=2.4 Hz,J2=8.4 Hz,2H),3.21-3.11(m,4H),2.70(d,J=17.2 Hz,2H),2.63(br.s.,4H),2.24(br.s.,2H),2.06-1.96(m,2H),2.01-1.88(m,4H),1.79-1.53(m,12H),1.35(s,6H),1.06-0.94(m,2H),0.91-0.72(m,4H).
以下化合物使用与化合物36类似的方法合成得到：
实施例42：化合物42的制备
步骤1：化合物42-2的制备
将42-1(20.00g,192.03mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中。搅拌下，依次加入三乙胺(8.16g,80.65mmol)和三苯基氯甲烷(11.24g,40.33mmol)。缓慢升至回流，继续搅拌5小时。冷却后，倒入100mL水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)得到无色液体42-2(20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.20(m,15H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),1.76-1.38(m,6H).
步骤2：化合物42-3的制备
将42-2(12.00g,34.64mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，依次加入4-二甲胺基吡啶(846mg,6.93mmol)、三乙胺(4.56g,45.03mmol)和对甲苯磺酰氯(7.92g,41.56mmol)。15℃下搅拌16小时后，倒入100mL水中淬灭反应，水相用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。合并后的有机相用50mL水和50mL饱和食盐水各洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)得到浅黄色粘稠液体42-3(12g,产率：69.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.17(m,17H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.67-1.49(m,4H),1.45-1.34(m,2H).
步骤3：化合物42-4的制备
将化合物42-2(7.00g,20.20mmol)溶于THF(50mL)中。0℃下，加入氢化钠(1.62g,40.40mmol，60％纯度)。升温至15℃后，继续搅拌15分钟。加入42-3(12.03g,24.04mmol)的DMF(100mL)溶液，15℃下搅拌16小时后，反应液倒入100mL水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并后的有机相 用20mL水和30mL饱和食盐水各洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)得到无色液体42-4(12.0g).MS m/z:697.5(M+23)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.20(m,30H),3.38(t,J＝6.8Hz,4H),3.08(t,J＝6.4Hz,4H),1.71-1.60(m,4H),1.59-1.49(m,4H),1.48-1.37(m,4H).
步骤4：化合物42-5的制备
将化合物42-4(12.0g,17.78mmol)溶于THF(50mL)和甲醇(50mL)的混合溶液中，然后加入对甲苯磺酸(612mg,3.56mmol)。15℃下搅拌16小时后，反应液直接在真空下浓缩得到粗品。粗产品硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)得到浅黄色液体42-5(2.50g,产率：73.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝6.4Hz,4H),3.42(t,J＝6.4Hz,4H),1.84-1.55(m,8H),1.49-1.36(m,4H).
步骤5：化合物42-6的制备
将高碘酸(3.29g,14.45mmol)加入到乙腈(45mL)中，15℃剧烈搅拌15分钟。然后降温至0℃，加入42-5(1.10g,5.78mmol)和PCC(25mg,115.60umol,0.02eq)。缓慢升温至15℃后，继续搅拌16小时。将沉淀滤除后，滤液倒入50mL半饱和食盐水中，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用40mL饱和NaHSO3水溶液和30mL饱和食盐水各洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到浅黄色固体粗产物42-6(800.0mg)。粗产品未经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.41(m,4H),2.47-2.37(m,4H),1.83-1.57(m,8H).
步骤6：化合物42-7的制备
将42-6(300mg,1.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。依次加入4-二甲胺基吡啶(167mg,1.37mmol)、34-1(1.07g,2.95mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(735mg,3.84mmol)。15℃下拌16小时后，倒入30mL水中淬灭反应，水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并后的有机相用10mL水和10mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)得到无色粘稠固体42-7(323mg,产率：26.0％)。MS m/z:931.7(M+23)。
步骤7：化合物42的制备
将化合物42-7(430mg,472.97umol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.8mL)。15℃下反应16小时后，倒入50mL乙酸乙酯中稀释，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7左右，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经高效液相制备柱分离纯化(HCl体系)得到化合物42的盐酸盐(200mg,产率：54.1％)。MS m/z:709.3(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,2H),6.82(d,J＝9.8Hz,2H),3.73(d,J＝4.4Hz,2H),3.53(t,J＝6.0Hz,4H),3.11-2.91(m,4H),2.72-2.55(m,6H),2.04-1.92(m,4H),1.85-1.68(m,12H),1.61(d,J＝9.2Hz,6H),1.51(s,6H),1.30-1.20(m,2H),0.90-0.75(m,4H).
实施例43：化合物43的制备
步骤1：化合物43-1的制备
将34-1(200mg,550umol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入己酰氯(74mg,550umol)和三乙胺(83mg,825umol)。15℃下搅拌2小时后，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并后的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到深黄色油状粗产物。粗产物通过硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)得到白色固体产物43-1(180mg,产率：70.9％)。MS(m/z):484.3(M+23).
以下化合物使用与化合物43-1类似的方法合成得到：
步骤2：化合物43的制备
将化合物43-1(150mg,324umol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后滴加三氟乙酸(500uL)，加完后，在15℃下继续搅拌2小时。反应液用20mL二氯甲烷稀释，然后加入饱和NaHCO3水溶液，调pH至7左右。静置分层，有机相用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到浅黄色油状粗产物。粗产物经高效液相制备柱分离纯化(甲酸体系)得到产物43的甲酸盐(58mg,产率：49.4％)。MS(m/z):362.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),6.92(s,1H),6.81(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.0Hz,1H),3.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.65-2.51(m,3H),2.01-1.90(m,2H),1.86-1.55(m,7H),1.48(s,3H),1.45-1.37(m,4H),1.28-1.13(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.79(m,2H)。
以下化合物使用与化合物43类似的方法合成得到：
实施例50：化合物50的制备
步骤1：化合物50-2的制备
将化合物50-1(2g,17mmol)溶于THF(25mL)中，N2保护下，加入TMSCl(2.28g,21mmol)和CuI(333mg,1.75mmol)。降温至-15℃后，加入正戊基溴化镁溶液(20.4mmol,38.8mL)，然后升温至20℃并搅拌16小时。加入氯化铵饱和水溶液(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)进行萃取。合并后的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到黄色油状粗产物50-2(3.30g)。粗产物不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),2.17(s,2H)1.35-1.24(m,8H),0.98(s,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：化合物50-3的制备
将50-2(3.3g,17.71mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入氢氧化钾(1g,17.82mmol)的水(2mL)溶液。20℃下搅拌16小时后，加入稀盐酸溶液(2M,10mL)调pH至4左右，再加入乙酸乙酯(50mL)，静置分层。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到浅黄色油状粗产物50-3(2.5g)。粗产物没有进一步纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(s,2H),1.34-1.24(m,8H),1.02(s,6H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：化合物50-4的制备
将50-3(150mg,870.78umol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入草酰氯(221mg,1.74mmol)和DMF(6mg,87umol)。20℃下搅拌0.5小时后，直接真空下浓缩得到白色固体粗产物50-4(170.00mg)。粗产物不 需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物50-5的制备
将化合物34-1(220mg,605.28umol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入50-4(115mg,605.28umol)和三乙胺(122mg,1.21mmol)。20℃下搅拌1小时后，反应液直接在真空下浓缩得到深黄色油状粗产物。粗产物通过硅胶制备板分离纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体产物50-5(210mg，产率：67.0％)。MS(m/z):540.4(M+1).
步骤5：化合物50的制备
将50-5(210mg,405umol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(500uL)。20℃下搅拌16小时后，反应液用20mL二氯甲烷稀释，然后加入饱和NaHCO3水溶液调pH至7左右，静置分层。有机相用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到浅黄色油状粗产物。将粗产物经高效液相制备柱分离纯化(甲酸体系)得到化合物50的甲酸盐(85.00mg,产率：50.2％)。MS(m/z):418.4(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(br.s.,1H),6.88(s,1H),6.79(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),3.64(d,J＝4.4Hz,1H),3.08-2.93(m,2H),2.56(br.s.,1H),2.48(s,2H),2.03-1.89(m,2H),1.87-1.54(m,5H),1.49(s,3H),1.44-1.16(m,9H),1.11(s,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),0.89-0.77(m,2H)。
实施例51：化合物51的制备
步骤1：化合物51-2的制备
将硫酸镁(27.96g,232.32mmol)加到二氯甲烷(100m L)中，再加入浓硫酸(5.70g,58.08mmol)。剧烈搅拌15分钟后，加入环丙基甲酸(5.00g,58.08mmol)和叔丁醇(21.52g,290.39mmol)。25℃下搅拌反应12小时后，加入饱和碳酸钠溶液，直到硫酸镁溶解。再加入二氯甲烷(50m L)，静止分层。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到淡黄色油状液体51-2(4.20g,产率：50.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.47(m,1H),1.45(s,9H),0.93-0.89(m,3H),0.80-0.72(m,2H)。
步骤2：化合物51-3的制备
将化合物51-2(3.70g,26.02mmol)溶于四氢呋喃(5m L)中，冷却至-78℃后，缓慢加入二异丙胺基锂四氢呋喃正庚烷混合溶液(2M,15.61m L)。在此温度下搅拌0.5小时后，再缓慢加入1-溴己烷(5.15g, 31.22mmol)。加完后，缓慢升温至25℃，并在此温度下搅拌12小时。加入10mL水淬灭反应，水相用10mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10m L x 3)、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到棕色油状液体51-3(4.20g)。粗产物未经纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物51-4的制备
将化合物51-3(4.2g,18.5mmol)溶解在二氯甲烷(10m L)中，再加入三氟乙酸(2.54g,22.27mmol)。25℃下搅拌3小时后，加入10m L水和10m L二氯甲烷。静置分层，有机相再加入10m L饱和碳酸钠溶液混合搅拌。水相用10m L二氯甲烷反萃后，加入5m L浓盐酸酸化，水相用10m L二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10m L x 3)、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到黄色油状液体51-4(800mg,产率：25.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.41(m,4H),1.36-1.22(m,8H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.75(q,J＝3.6Hz,2H)。
步骤4：化合物51-5的制备
将化合物51-4(140.52mg,825.38umol)溶解在二氯甲烷(2m L)中，加入一滴DMF和草酰氯(125.72mg,990.45umol)。25℃下拌0.5小时后，反应液直接在真空下浓缩。剩余物溶于二氯甲烷(2m L)中，再加入到34-1(200.00mg,550.25umol)的二氯甲烷(2m L)溶液中。25℃下搅拌反应12小时后，加入二氯甲烷(5mL)和水(5m L)淬灭反应。静止分层，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到黄色油状粗产物51-5(400mg)。MS m/z:460.3(M-56+1).
步骤5：化合物51的制备
将化合物51-5(350mg,678.69umol)溶解在二氯甲烷(3m L)中，加入三氟乙酸(462mg,4.05mmol)。25℃下反应2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH至7左右。有机相用饱和食盐水涤(5m L x 3)、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得粗产物。粗产物经高效液相制备柱(甲酸体系)分离纯化得到化合物51的甲酸盐(120mg,产率：37.2％)。MS(m/z):416.3(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),6.88(s,1H),6.80-6.74(m,1H),3.66(d,J＝5.2Hz,1H),3.13-2.87(m,2H),2.71-2.45(m,1H),2.09-1.87(m,2H),1.85-1.53(m,9H),1.49(s,3H),1.42-1.29(m,8H),1.27-1.07(m,1H),0.98-0.76(m,7H)。
实施例52：化合物52的制备
步骤1：化合物52-2的制备
将52-1(5.0g,48.93mmol)溶于THF(30mL)中。0℃下，依次加入氢化钠(196mg,4.89mmol,60％纯度)和丙烯酸甲酯(6.30g,73.18mmol)。缓慢升温至回流后，继续搅拌16小时。冷却后，倒入40mL水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝50/1至30/1)得到无色液体粗产物52-2(2.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71-3.67(m,5H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.72-1.19(m,8H),0.95-0.83(m,3H)。
步骤2：化合物52-3的制备
将52-2(1.00g,5.31mmol)溶于THF(30mL)和H2O(30mL)的混合溶液中，然后加入Na2CO3(2.25g,21.25mmol)。升温至50℃后，搅拌反应3小时。倒入2N的NaOH水溶液(20mL)中淬灭反应。水相用二氯甲烷(40mL)洗涤后，用6N的HCl调pH至2左右，然后用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用10mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到浅黄色液体52-3(240mg,产率：25.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.63-1.51(m,2H),1.38-1.22(m,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：化合物52-4的制备
将52-3(300mg,1.72mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后依次加入4-二甲胺基吡啶(210mg,1.72mmol)、34-1(750mg,2.06mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(320mg,2.06mmol)。15℃下搅拌2小时后，倒入40mL水中淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。合并后的有机相用15mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经硅胶层析柱分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1)得到无色粘稠固体52-4(775mg,产率：86.0％)。MS m/z:420.4(M-100+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75-6.68(m,2H),4.92(d,J＝10.4Hz,1H),4.22-3.98(m,1H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.40(br.s.,1H),1.84-1.53(m,10H),1.49(s,9H),1.40-1.24(m,9H),1.10-0.80(m,5H)。
步骤4：化合物52的制备
将化合物52-4(700mg,1.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(2.0mL)。15℃下反应3小时后，倒入60mL乙酸乙酯中稀释，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7左右，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用20mL水和20mL饱和食盐水各洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空下浓缩得到粗品。粗产品经高效液相制备柱分离纯化得到化合物52的盐酸盐(250mg,产率：44.1％)。MS m/z:420.6(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(br.s.,2H),6.84-6.66(m,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H), 3.75-3.61(m,1H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),3.00-2.85(m,3H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.29-2.00(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.71-1.50(m,9H),1.44-1.19(m,6H),0.96-0.70(m,5H)。
体外活性测试
实验目的：
通过荧光成像读板仪FLIPR检测细胞内钙信号变化,以化合物的EC50及IC50值为指标，来评价化合物对μ、κ及δ阿片类受体的激活或抑制作用。
实验材料:
细胞系：HEK293-μ，HEK293-κ和HEK293-δ稳转细胞株HEK293-μ,HEK293-κ和HEK293-δ细胞培养基(DMEM,Invitrogen#11965118,10％胎牛血清Invitrogen#10099141，Geneticin Selective Antibiotic(G418)300μg/ml，Invitrogen#10131027，Blasticidin-S HCL 2ug/ml Invitrogen#A1113902)
胰酶(Invitrogen,#25200-072)
DPBS(Hyclone,#SH30028.01B)
Fluo-4Direct(Invitrogen#F10471)
HBSS(Invitrogen#14025126)
HEPES(Invitrogen#15630130)
384细胞板(Greiner#781946)
384化合物板(Greiner#781280)
CO2培养箱(Thermo#371)
离心机(Eppendorf#5810R)
Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)
POD 810 Plate Assembler全自动微孔板预处理系统
Labcyte FLIPR，Molecular Device。
实验步骤和方法：
1.细胞接种(HEK293-μ,HEK293-κ和HEK293-δ细胞)
1)37℃水浴预热培养基、胰酶、DPBS。吸掉细胞培养瓶的培养基，用10mL DPBS清洗；
2)加入经预热的胰酶溶液至细胞培养瓶中，轻微旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶细胞表面,然后放到37℃、5％CO2培养箱中消化1-2分钟；
3)每个T150cm2细胞培养瓶用10-15mL培养基垂悬细胞，800rpm离心5分钟，用10mL培养基重悬细胞，吸取1mL细胞重悬液，用Vi-cell计数；
4)用培养基稀释HEK293-μ,HEK293-κ和HEK293-δ细胞到5×105/mL,用排枪将稀释好的细胞加入到384板(Greiner#781946)(50μL/孔,HEK293-μ,HEK293-κ和HEK293-δ细胞均为25000cells/孔)。将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱过夜。
2.化合物加样:
1)用DMSO将化合物稀释成20mM，3倍稀释，8个梯度，双复孔，用Echo超声波液体工作站设备(Echo liquid handler)加到化合物板中。
3.FLIPR实验：
1)用真空泵洗掉384板中的细胞培养基，加入20μL Fluo-4Direct荧光染料，37℃、5％CO2培养箱孵育50分钟，室温再平衡10分钟。
2)EC50测试：加入20ul的HBSS缓冲液(含有20mM HEPES)至化合物板中，混匀并离心。分别把细胞板、化合物板，放入FLIPR中，读取荧光值。
3)EC50测试完后，将细胞板放入37℃、5％CO2培养箱孵育25分钟。通过阳性激动剂的EC50值，计算出EC80值，准备4×EC80溶液，用排枪加到384化合物板中，混匀离心。
4)IC50测试：在FLIPR中，依次放入4×EC80板，细胞板，FLIPR枪头，运行程序，读取荧光值。
4.分析数据:用Prism5.0来分析数据，计算化合物的EC50和IC50值。
表1.体外活性测试结果
注：A≤0.1uM；0.1uM＜B≤1uM；1uM＜C≤10uM；10uM＜D≤100uM；E>100uM。
体外活性测试证明：本发明化合物对Mu受体具有激动和拮抗双重作用，对Kapp受体则具有较弱的拮抗作用。
药物代谢实验
实验目的：
通过大鼠体内药物代谢实验,以化合物在体内的Cmax、t1/2、AUC、MRT和B/P ratio等数值为指标，来评价化合物在大鼠体内的代谢情况。
1.大鼠静脉推注地佐辛及其类似物的药代动力学研究
测试化合物与适量20％聚乙二醇400的生理盐水溶液混合，涡旋并超声，以盐酸调节pH至4～5，制备得到5mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取6至9周龄的SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)，静脉注射给予测试化合物溶液，剂量为1mg/kg。收集一定时间的全血，制备得到血浆。以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
2.大鼠静脉推注地佐辛及类似物的脑部分布的研究
使用与实例1相同的方法静脉注射给予测试化合物溶液，剂量为1mg/kg。给药后15分钟及2小时，以二氧化碳处死动物，采集全血及脑组织样品，全血离心制备得到血浆，脑组织以3倍体积去离子水匀浆。血浆及脑匀浆样品以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并计算脑组织与血浆的浓度比(B/P ratio)。
3.大鼠肌肉注射化合物21及其前药的药代动力学研究
测试化合物与适量芝麻油混合，涡旋并超声，制备得到25μmol/mL的均匀混悬液。选取6至9周龄的SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)，肌肉注射给予测试化合物的混悬液，剂量为20μmol/kg或40μmol/kg。收集一定时间的全血，加入沉淀剂(乙腈、甲醇及分析内标)并离心。上清溶液以LC-MS/MS方法分析药物浓度(如果测试药物为前药，则同时分析前药和水解后的母体药物浓度)，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
表2.地佐辛及其类似物静脉注射药代实验结果
化合物编号 地佐辛 化合物21 化合物23
C0(nM) 684 493 362
T1/2(hr) 1.26 1.42 1.60
Vdss(L/kg) 12.2 16.2 20.6
Cl(mL/min/kg) 139 155 165
AUC0-last(nM.hr) 485 387 341
MRT0-last(hr) 1.22 1.35 1.65
B/P ratio(0.25h/2h) 9.29/12.9 13.3/19.8 16.7/27.9
注：所有化合物的给药量均为1mg/kg
静脉注射药代实验数据表明：本发明化合物相对于地佐辛具有更高的B/P ratio，更容易穿透血脑屏障。
表3.化合物21肌肉注射药代实验结果
化合物编号 化合物21
Cmax(nM) 1753
Tmax(hr) 0.50
t1/2(hr) 4.20
AUC0-last(nM.hr) 3989
MRT0-last(hr) 2.82
注：给药量为40μmol/kg
表4.化合物21羧酸二酯前药肌肉注射药代实验结果
注：所有化合物的给药量均为20μmol/kg。每20μmol羧酸二酯前药理论上可水解出40μmol化合物21的有效成份。ND＝不能确定(由于未端消除相不能充分定义，参数不能确定)。
表5.化合物21羧酸单酯前药肌肉注射药代实验结果
注：所有化合物的给药量均为40μmol/kg。每40μmol羧酸单酯前药理论上可水解出40μmol化合物21的有效成份。ND＝不能确定(由于未端消除相不能充分定义，参数不能确定)。
肌肉注射药代实验结果证明：化合物21的羧酸二酯前药和羧酸单酯前药的芝麻油悬浮液通过肌注给药后，在体内均能缓慢释放后，很快水解成母体药物化合物21，能够显著延长母体药物化合物21在大鼠体内的保留时间，并降低Cmax，从而达到延长药物作用时间和提高安全性的目的。

Claims (14)

  1. 式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
    其中，
    X1、X2、X3分别独立地选自单键、CH2、C(RR)、NH、N(R)、O或S；
    R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、或任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或杂烷基、3～7元环烷基或杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H；
    R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、或任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或杂烷基、3～7元环烷基或杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基；
    n为1、2或3；
    R11、R21、R31分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基或C1-6杂烷基；
    R23选自任选被1、2或3个R取代的：C1-12烷基、C1-12杂烷基、C3-7环烷基、或3～7元杂环烷基；
    L选自任选被1、2或3个R取代的：C1-12烷基、C1-12杂烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基；
    所述“杂”代表O、S或N，上述任意一种情况下其数目选自1、2或3；
    所述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3杂烷基；
    所述C1-3烷基或C1-3杂烷基任选地被1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2所取代；
    两个偕位或邻位R任选地连接到同一原子上形成一个3～6元环烷基或杂环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R12选自H、F、Cl、Br、 I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基，并且，当X为CH2时，R12不为H。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R12选自：
    H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、 并且，当X为CH2时，R12不为H。
  4. 根据权利要求3所述的述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R12选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、并且，当X为CH2时，R12不为H。
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，或任选被1、2或3个R取代的：C1-5烷基或杂烷基，3～5元环烷基或杂环烷基，5～6元的芳基或杂芳基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
  7. 根据权利要求6所述的述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R22、R32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、
  8. 根据权利要求1～4任意一项所述的述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R11、R21、R31分别独立地选自Me、三氟甲基、单氟甲基、
  9. 根据权利要求1～4任意一项所述的述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，L选自(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、(CH2)7、(CH2)8、(CH2)9、(CH2)10、
  10. 根据权利要求1～4任意一项所述的述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R23选自
  11. 根据权利要求1～10任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其选自：
    其中，L、R11、R12、R21、R22、R23、R31和R32如权利要求1～10所定义。
  12. 下式化合物：
  13. 下式化合物：
  14. 权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
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