CN108698980B - 苯并二环烷烃衍生物、其制法及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种苯并二环烷烃衍生物、其制法及用途。具体地，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化合物，其制备方法及在制备治疗疼痛的药物中的用途。

Description

苯并二环烷烃衍生物、其制法及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种苯并二环烷烃衍生物及其制备方法和作为镇痛药物的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
疼痛是临床上最常见、最困扰患者的症状。尤其对于术后、慢性疼痛性疾病及癌症患者。目前术后镇痛仍以纯阿片类镇痛药为主，呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等并发症伴随而来且发生率较高，给术后镇痛患者增添了新的烦恼。
近年来，地佐辛作为一种新型阿片类受体混合激动拮抗剂在国内外广泛应用，其镇痛效果好且不良反应少。地佐辛为人工合成的苯并二环烷烃结构的化合物，是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。因此，被广泛应用于临床术后镇痛。
然而，地佐辛的一个主要缺点是其口服生物利用度差(不高于5％)，这导致了目前使用的地佐辛均为注射剂型，而地佐辛的另一个缺点在于其给药窗口小，在低剂量下效果不明显而随着剂量逐渐提高，其效果增强的同时不良反应的发生风险显著增大，因此为保证给药浓度的平稳，其在临床上基本为灌注给药，而注射剂不仅使用不方便，其起效时间短，大约为2-3小时，血药浓度降至有效水平之下，药物效果随即消失。此外，由于血药消除快导致大剂量给药在临床上增加了呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的发生风险。
因此有必要开发新型地佐辛类似物，以提高口服生物利用度，延长起效时间，保持血药浓度恒定，降低临床上的不良反应，为临床患者提供了更好的药物选择和更好的依从性具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的地佐辛类似物，及其制备方法和用途。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体：
Figure BDA0001745107900000011
式中，
L为-CO-或-(C(R4R5)2)k-；k为1、2或3；
X为-N(R1R2)、-OR3或-CH2O-((CH2)r-O)t-CH3；r为2、3或4；t为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
Ra、Rb各自独立地为氢、甲基、-CHO、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)或-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)；
R4、R5各自独立地为氢或甲基；
R1、R2各自独立地为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、4至6元饱和单杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环或-((CH2)n-O)m-CH3；其中，n为2、3或4；m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
或R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；
R3为C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、-((CH2)p-O)q-CH3、-C(O)O-((CH2)p-O)q-CH3、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-C(O)OC3-8环烷基(优选为-C(O)OC3-6环烷基)、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)；其中，p为2、3或4；q为1、2、3或4。
所述烷基、环烷基、烷氧基、炔基、芳基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C6-10芳基、4至6元饱和单杂环、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，Ra、Rb为氢。
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或-((CH2)n1-O)m1-CH3；
R2为C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、4至6元饱和单杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环或-((CH2)n2-O)m2-CH3；其中，n1、n2各自独立地为2、3或4；m1、m2各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
或R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；
所述烷基、环烷基、芳基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C6-10芳基、4至6元饱和单杂环、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃，或为结构
Figure BDA0001745107900000031
其中y为1或2；Ry1、Ry2各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述螺环为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。
在另一优选例中，所述螺杂环为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。
在另一优选例中，所述桥环为双环或三环桥环。
在另一优选例中，所述桥杂环为为双环或三环桥杂环。
在另一优选例中，所述螺杂环为如下结构：
Figure BDA0001745107900000032
在另一优选例中，R1、R2和相连的氮原子共同形成的4至6元饱和单杂环选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C6-10芳基(优先为苯基)、4至6元饱和单杂环、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述芳基、5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，所述烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、羟基、羟甲基、羧基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、4至6元饱和单杂环、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，所述环烷基为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：羟基、羟甲基。
在另一优选例中，n1为2时，m1为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m为1、2、3、4或9)，n1为3时，m1为1；n1为4时；m1为2。
在另一优选例中，n2为2时，m2为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m2为1、2、3、4或9)，n2为3时，m2为1；n2为4时；m2为2。
在另一优选例中，R1、R2各自独立地为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；
所述烷基或环烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、羟基、羟甲基、羧基、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基、最优选为乙烯基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、4至6元饱和单杂环、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃，或为结构
Figure BDA0001745107900000041
其中y为1或2；Ry1、Ry2各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，取代的C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或取代的C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)优选以下结构：
Figure BDA0001745107900000042
Figure BDA0001745107900000043
其中“Het”表示取代或未取代的4至6元饱和单杂环，“Sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基。
在另一优选例中，-N(R1R2)选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000044
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NH2、N(CH3)2、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3；所述环烷基为未取代的或被1个羟基或羟甲基取代。
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；R2为-CH(R11)-C(O)OC1-10烷基(优选为-CH(R11)-C(O)OC1-6烷基，更优选为-CH(R11)-C(O)OC1-3烷基)或-CH(R11)-C(O)OH；R11为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，-N(R1R2)选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000051
在另一优选例中，R11为氢或甲基。
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或-((CH2)n1-O)m1-CH3；R2为-((CH2)n2-O)m2-CH3；其中，n1、n2各自独立地为2、3或4；m1、m2各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9。
在另一优选例中，n1为2；m1为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m1为1、2、3、4或9)。
在另一优选例中，n1为3；m1为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m1为1)。
在另一优选例中，n1为4；m1为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m1为2)。
在另一优选例中，n2为2；m2为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m2为1、2、3、4或9)。
在另一优选例中，n2为3；m2为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m2为1)。
在另一优选例中，n2为4；m2为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m2为2)。
在另一优选例中，-((CH2)n1-O)m1-CH3或-((CH2)n2-O)m2-CH3为-(CH2)2-O-CH3、-((CH2)2-O)2-CH3、-((CH2)2-O)3-CH3、-((CH2)2-O)4-CH3、-((CH2)2-O)9-CH3、-(CH2)3-O-CH3或-((CH2)4-O)2-CH3。
在另一优选例中，-CH(R11)-C(O)OC1-10烷基为-CH(CH3)-C(O)OC(CH3)3。
在另一优选例中，-N(R1R2)选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000052
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；R2为C6-10芳基(优选苯基)；
所述芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
所述环烷基为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：羟基、羟甲基。
在另一优选例中，所述芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、-OC(O)CH2CH3、-CONH2、-CON(CH3)2。
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；R2为5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)；
所述5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，-N(R1R2)选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000061
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；R2为4至6元饱和单杂环；
所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C6-10芳基(优先为苯基)、4至6元饱和单杂环、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃，或为结构
Figure BDA0001745107900000062
其中y为1或2；Ry1、Ry2各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000071
Figure BDA0001745107900000072
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基，其各自独立地任选存在；
Figure BDA0001745107900000073
表示与其他原子的连接。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000074
在另一优选例中，-N(R1R2)选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000075
在另一优选例中，R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元含氮饱和单杂环；
所述4至6元含氮饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、羟甲基、羧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C6-10芳基(优先为苯基)、4至6元饱和单杂环、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述4至6元含氮饱和单杂环为氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000076
Figure BDA0001745107900000081
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基，其各自独立地任选存在；
Figure BDA0001745107900000082
表示与其他原子的连接。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0001745107900000083
在另一优选例中，n为2；m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m为1、2、3、4或9)。
在另一优选例中，n为3；m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m为1)。
在另一优选例中，n为4；m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(优选m为2)。
在另一优选例中，r为2；t为1、2、3、4、5、6、7、8或9。
在另一优选例中，k为1。
在另一优选例中，p为2；q为1、2、3或4。
在另一优选例中，R1为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；R2为螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
在另一优选例中，R2为螺杂环。
在另一优选例中，所述螺杂环为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。
在另一优选例中，所述螺杂环为如下结构：
Figure BDA0001745107900000084
在另一优选例中，L为-CO-；X为-N(R1R2)、-OR3或-CH2O-((CH2)r-O)t-CH3；r、t、R1、R2、R3如前所定义。
在另一优选例中，L为-CO-；X为-N(R1R2)；R1、R2如前所定义。
在另一优选例中，L为-CO-；X为-OR3或-CH2O-((CH2)r-O)t-CH3；r、t、R3如前所定义。
在另一优选例中，R3为C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、-((CH2)p-O)q-CH3；其中，p为2、3或4；q为1、2、3或4。
在另一优选例中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-O-CH3、-((CH2)2-O)2-CH3、-((CH2)2-O)3-CH3、-((CH2)2-O)4-CH3。
在另一优选例中，L为-(C(R4R5)2)k-；X为-OR3；k、R3、R4、R5如前所定义。
在另一优选例中，R3为C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、-((CH2)p-O)q-CH3、-C(O)O-((CH2)p-O)q-CH3、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-C(O)OC3-8环烷基(优选为-C(O)OC3-6环烷基)、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)；其中，p为2、3或4；q为1、2、3或4。
在另一优选例中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-O-CH3、-((CH2)2-O)2-CH3、-((CH2)2-O)3-CH3、-((CH2)2-O)4-CH3、-C(O)O-(CH2)2-O-CH3、-C(O)O-((CH2)2-O)2-CH3、-C(O)O-((CH2)2-O)3-CH3、-C(O)O-((CH2)2-O)4-CH3、-C(O)O-环丙基、-C(O)O-环戊基、-C(O)O-环己基、-C(O)OC1-10烷基、-C(O)CH3、-C(O)-丙基、-C(O)-正丁基、-C(O)-叔丁基。
在另一优选例中，式(I)化合物选自如下：
Figure BDA0001745107900000091
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体、或如本发明第二方面所述药物组合物在制备治疗疼痛药物的应用。
本发明第四方面提供了一种治疗疼痛的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或如本发明第二方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛，由神经痛(任选为带状疱疹后神经痛或三叉神经痛)引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
在另一优选例中，所述疼痛为神经性疼痛或伤害性疼痛。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类苯并二环烷烃衍生物，与现有地佐辛相比，药效时间延长3倍以上，口服生物利用度大幅度提高，血药浓度恒定，引起的副作用更小，为临床患者提供了更好的药物选择和更好的依从性。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-8烷基为包含1至8个碳原子的烷基，可优选为C1-6烷基或C1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，可优选为C3-6环烷基，定义类似；环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
Figure BDA0001745107900000101
如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例如：
Figure BDA0001745107900000102
如本文所用，“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环基团，共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键，称为桥。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥环。例如：
Figure BDA0001745107900000111
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥杂环。例如：
Figure BDA0001745107900000112
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥环，双环可为饱和全碳双环或部分不饱和的全碳双环，双环的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0001745107900000113
如本文所用，“8至10元双杂环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥杂环，其中1、2、3、4或5个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“C1-8烷氧基”指-O-(C1-8烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代C1-8烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。卤代C3-8环烷基的例子包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0001745107900000121
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至6元饱和或部分不饱和单环”是指含3至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。3至6元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至6元饱和单杂环”是指3至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。3至6元饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等，或为结构
Figure BDA0001745107900000122
其中y为1或2；Ry1、Ry2各自独立地为氢或C1-3烷基。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，上述任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0001745107900000131
Figure BDA0001745107900000132
其中“Sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0001745107900000133
表示与其他原子的连接。
本文所述的环烷基被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0001745107900000134
其中“Sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0001745107900000135
表示与其他原子的连接。
如本文所用，式(I)化合物可以存在于一种或多种晶型，本发明的活性化合物包括各种晶型及其混合物。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
路线1
Figure BDA0001745107900000141
步骤1：当L为-CO-时，在碱体系下，式(I-1)和式(I-2)化合物反应生成式(I-3)化合物，合适的碱，包括一系列不影响化合物生成的有机胺试剂，优选为DIPEA或合适的式(I-2)化合物如-N(R1R2)等，反应溶剂为非质子性溶剂，优选为四氢呋喃，反应温度为室温至80℃，反应时间为1至24h。式(I-1)中Lev为离去基团，包括但不限于：氯，对硝基苯酚等，式(I-1)中PG为氨基保护基，氨基保护基包括但不限于：叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；苄基(Bn)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)，三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
步骤2：式(I-3)化合物在合适的条件下，经过脱保护基反应和取代反应后，得到式(I)化合物，脱保护方法可参考本领域常规方法，取代反应可根据Rb基团的结构参照本领域常规方法进行。
路线2
Figure BDA0001745107900000142
式(I-4)化合物可与式(I-5)化合物发生缩合或在碱体系下发生取代反应生成式(I-3)化合物，随后脱保护并取代生成式(I)化合物。缩合反应方法可参考本领域常规方法；合适的碱体系包括存在于DMSO的叔丁醇钾、存在于DMF中的氢化钠、存在于DMF的碳酸钾等。式(I-5)中Lev为离去基团，包括但不限于：氯、溴、碘、磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。其他基团定义同路线1。
路线中原料、式(I-1)、式(I-2)、式(I-4)和式(I-5)化合物可根据具体结构的不同通过市购，或通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
式(I-4)化合物可以通过包括如下步骤的方法(A)制备：
方法(A)
Figure BDA0001745107900000151
式(1a.1)化合物在无水无氧条件下与甲基格式试剂反应，得到式(1a.2)化合物；式(1a.2)化合物通过消除反应得到式(1a.3)化合物；式(1a.3)化合物通过氧化反应得到式(1a.4)化合物，优选mCPBA作氧化剂；式(1a.4)化合物与1,5-二溴戊烷反应得到式(1a.5)化合物，然后用合适的碱如钠氢反应进行关环得到式(1a.6)化合物；式(1a.6)化合物与盐酸羟胺反应成肟，得到式(1a.7)化合物；式(1a.7)化合物加压氢化得到式(1a.8)化合物；对式(1a.8)化合物进行手性拆分，得到需要的构型式(1a.9)化合物，手性拆分的方法可参考本领域已知的常规方法；对式(1a.9)化合物中的氨基进行保护得到式(1a.10)化合物，可使用的保护基包括但不限于路线1中提及的保护基，上保护基的方法可参考本领域已知的常规方法；将式(1a.10)化合物的甲基脱去，得到式(I-4)化合物。
式(I-1)化合物可以通过包括如下步骤的方法(B)制备：
方法(B)
Figure BDA0001745107900000152
当L为-CO-时，式(I-4)化合物进行羰基化得到式(I-1)化合物，根据式(I-1)化合物的不同，优选的羰基化试剂有二(对硝基苯)碳酸酯或三光气等，得到式(I-4)化合物的碳酸酯并带上一个易于离去的基团Lev，Lev包括但不限于：氯，对硝基苯酚等。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
与地佐辛相比，药效时间延长2倍以上，口服生物利用度大幅度提高，血药浓度恒定，引起的副作用更小。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a的制备
Figure BDA0001745107900000161
步骤1:2升三颈烧瓶中加入干燥的四氢呋喃300mL，冰浴冷却，甲基溴化镁(350mL,3M,1050mmol)置于恒压滴定漏斗中滴入反应瓶。化合物1a.1(60.7g,344.73mmol)溶于300mL干燥四氢呋喃，并在5-10℃于1小时内滴入反应液，混合体系在0-10℃搅拌3小时，LC-MS跟踪至反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，分离有机层，EA分三次萃取水相，合并有机层，经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥后减压浓缩得到化合物1a.2(67g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：1L三颈烧瓶中分别加入化合物1a.2(67g,348.5mmol)，对甲苯磺酸(59g,343mmol)和500mL干甲苯，混合物搅拌回流3h。浓缩反应液去除甲苯，加入300mLEA溶解残留物，经饱和碳酸氢钠溶液(100mL*3)与饱和食盐水(100mL)洗涤，分离有机层并用无水Na2S04干燥，减压浓缩得到油状化合物1a.3(60g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：2L四颈烧瓶中加入1a.3(45g,258.3mmol)，碳酸钾(65g,470.3mmol)和干二氯甲烷500mL，体系经冰浴冷却。m-CPBA(60g,348.3mmol)溶于500mL二氯甲烷,冰浴下于1.5h内将该溶液逐滴加入烧瓶，0-10℃反应1h，LC-MS跟踪至结束。反应液分别用150mL饱和碳酸氢钠与100mL饱和硫代硫酸钠洗涤，分离有机层，经无水Na2S04干燥后，减压浓缩得到约400mL残留物。冰浴下向残留物中加入三氟硼烷乙醚溶液(360mg,49％,260mmol)，升至室温搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠(100mL*2)与100mL饱和食盐水洗涤，分离有机层，干燥，减压浓缩得到37.4g黄色油状物1a.4。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4：在1L三颈烧瓶中加入1a.4(19.4g,101.98mmol)，1,5-二溴戊烷(70g,304.43mmol)和甲苯120mL，经冰/乙醇浴冷却。将反应瓶置于黑暗处避光，加入TBAB(3.25g,10.08mmol)，搅拌并在-2～-10℃滴加氢氧化钠溶液(35％,200g,1.75mol)，升温至0-10℃搅拌2小时，再于10-20℃反应2小时。LC-MS跟踪至反应结束。向体系中加水100mL，甲苯萃取(200mL*3)，有机层经2N HCl(100mL*3)、饱和食盐水(100mL*2)洗涤和无水Na2S04干燥后浓缩去除甲苯，减压蒸馏去除1,5-二溴戊烷，剩下的残留物由制备液相色谱纯化得黄色油状化合物1a.5(12.8g,37％)。MS m/z(ESI):356.1[M+NH4]+。
步骤5：在2L的三颈烧瓶中加入1a.5(59.2g,174.5mmol)和干燥DMF 600mL，搅拌，冰浴下分批加入钠氢(15g,60％,375mmol)。反应体系缓慢升温至100℃，搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。停止加热，冰浴冷却并用饱和氯化铵溶液淬灭，向混合溶液中加水2L，分离有机层，EA萃取(400mL*3)后合并有机层，经水(500mL*2)、饱和食盐水(500mL)洗涤和无水Na2S04干燥，浓缩，再由制备液相色谱纯化得白色固体1a.6(24g,51.1％)。MS m/z(ESI):259.2[M+H]+。
步骤6：在500mL的三颈烧瓶中加入1a.6(5.9g,22.84mmol)，盐酸羟胺(15.9g,228.8mmol)和吡啶100mL，体系在135℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。减压浓缩反应液去除吡啶，向残留物中加水100mL，EA萃取(100mL*2)后合并有机层，经饱和食盐水100mL洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩。浓缩物用石油醚/EA＝1:1打浆，过滤得白色固体1a.7(4.93g,79％)。MS m/z(ESI):274.2[M+H]+。
步骤7：在1L的高压釜中加入1a.7(20g,73.16mmol)，Raney Ni(23g)，乙醇400mL和氨水160mL(28％-30％)，体系在60atm氢气下于60℃搅拌48小时。反应液经硅藻土过滤，浓缩滤液去除溶剂。向残留物中加入EA400mL和盐酸/1,4-二氧六环(4M,40mL)，室温搅拌2小时。反应液过滤，EA洗涤滤饼，干燥得到白色固体21g。白色固体用500mLEA溶解，冰浴下逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)。分离有机层，水层经EA萃取(300mL)，合并有机层，干燥，减压浓缩后得油状化合物1a.8(17.4g,91.7％)。MS m/z(ESI):260.3[M+H]+。
步骤8：1a.8(41.6g,160.38mmol)溶解在820mL甲醇中，加入L-酒石酸(24.1g,160.57mmol)，室温搅拌1小时。体系中加入(+)-(L)-晶种，静置两天，过滤，滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液/EA游离成自由碱，再浓缩并加入20体积的甲醇使其溶解，同时加入D-酒石酸(17.6g,117.26mmol)，室温搅拌1小时。接(-)-(D)-晶种静置1天，过滤，滤饼经甲醇重结晶得白色固体1a.9(17g,25.9％)。MS m/z(ESI):410[M+H]+。
步骤9：在250mL圆底烧瓶中加入1a.9(5.01g,12.235mmol)，Fmoc-Cl(3.96g,15.307mmol)，碳酸钠(4.28g,40.381mmol)，1,4-二氧六环50mL和水50mL，混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。体系中加水200mL，EA萃取(100mL*2)，合并有机层，饱和食盐水100mL洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩，中压制备液相色谱纯化得白色固体化合物1a.10(5.7g,96.8％)。MS m/z(ESI):482.3[M+H]+。
步骤10：在250mL圆底烧瓶中加入1a.10(5.7g,11.8mmol)和干燥的二氯甲烷80mL，冰浴下加入三溴化硼(5.9g,23.55mmol)，搅拌升至室温反应3小时。LC-MS跟踪至反应结束。饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩，中压制备液相色谱纯化得白色固体化合物1a(3.77g,68.2％)。MS m/z(ESI):466.3[M-H]-。
中间体2a的制备
Figure BDA0001745107900000171
制备方法同化合物1a，不同的是将化合物1a步骤9中的Fmoc-Cl、碳酸钠和1,4-二氧六环分别换成Cbz-Cl、碳酸钾和四氢呋喃。MS m/z(ESI):394.3[M+H]+。
中间体3a的制备
Figure BDA0001745107900000181
50mL的三口烧瓶中加入2a(4g,10.54mmol)，二(对硝基苯)碳酸酯(3.53g,11.6mmol)，DIPEA(2.74g,21.2mmol)和50mL四氢呋喃，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至反应结束。浓缩反应液去除溶剂，加100mLEA溶解残留物，分别经1M氢氧化钠溶液(100mL*4)，1M盐酸溶液(100mL*4)和100mL饱和食盐水洗涤，分离有机层，无水Na2S04干燥，浓缩，得5.9g黄色固体化合物3a。MS m/z(ESI):N/A。
中间体4a的制备
Figure BDA0001745107900000182
50mL的圆底烧瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(311mg,1.048mmol)和干燥的四氢呋喃5mL，冰浴冷却，加入三乙胺(162mg,1.601mmol)，再逐滴加入2a(200mg,0.527mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，冰浴下搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液加水淬灭，EA萃取，有机层干燥后浓缩得280mg无色油状化合物4a。4a的甲酯MS m/z(ESI):438.0[M+H]+。
中间体5a的制备
Figure BDA0001745107900000183
化合物5a.1(451mg,2.98mmol)，丙酮(1.74g,29.96mmol)，与乙酸(180mg,3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液室温搅拌20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g,8.96mmol)，再室温搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，用碳酸氢钠溶液调pH至8，EA萃取后干燥，浓缩得90mg化合物5a。MS m/z(ESI):194.2[M+H]+。
中间体6a的制备
Figure BDA0001745107900000184
化合物6a.1(500mg,2.644mmol)的甲醇(10mL)溶液加入盐酸/1,4-二氧六环(2.6mL)，混合物在室温下搅拌过夜，反应液浓缩后直接用于下一步反应。
中间体7a的制备
Figure BDA0001745107900000191
以化合物7a.1为原料，参照化合物6a方法进行。
中间体8a的制备
Figure BDA0001745107900000192
化合物8a.1(1g,4.649mmol)与环丙基胺(265mg,4.649mmol)的乙醇10mL在70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后浓缩，经combiflash纯化得120mg化合物8a。MS m/z(ESI):192.2[M+H]+。
中间体9a的制备
Figure BDA0001745107900000193
步骤1：以化合物9a.1与9a.3为原料，参照化合物1a.6的方法进行。Combiflash纯化得化合物9a.2。
步骤2：制备方法同化合物6a，不同的是将6a制法中的化合物6a.1换成化合物9a.2。
实施例1：
Figure BDA0001745107900000194
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入1a(270mg,0.577mmol)，异氰酸正丁酯(86mg,0.868mmol)，三乙胺(95mg,0.939mmol)和二氯甲烷10mL，体系在室温下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经饱和氯化铵溶液洗涤并浓缩得到322mg白色固体化合物1-1。MS m/z(ESI):567.3[M+H]+。
步骤2:100mL的圆底烧瓶中加入1-1(153mg,0.27mmol)，哌啶(115mg,1.351mmol)和二氯甲烷10mL，混合物在室温下搅拌24小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经水洗(20mL*3)，二氯甲烷反萃(20mL)，合并有机层后干燥，浓缩并经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体化合物z-1(17.1mg,18.4％)。MS m/z(ESI):345.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,3H),7.67(m,1H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.86-6.88(dd,1H),3.52(m,1H),3.15-3.18(m,1H),3.04(m,2H),2.68(m,1H),1.77(m,4H),1.31-1.44(m,12H),0.89(m,3H),0.68(m,2H).
实施例2：
Figure BDA0001745107900000195
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入1a(210mg,0.449mmol)，4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(81mg,0.498mmol)，三乙胺(95mg,0.939mmol)，DMAP(5mg,10.041mmol)和二氯甲烷10mL，混合物在室温下搅拌过夜，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):345.3[M+H]+。
步骤2：步骤1的反应液中加入哌啶1mL，室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经饱和氯化铵洗涤，分离有机层，浓缩后由制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-2(125mg,60.7％)。MS m/z(ESI):372.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,1H),6.93(d,1H),6.80-6.82(dd,1H),3.57(m,1H),3.34-3.41(m,2H),3.01-3.09(m,2H),2.61(m,1H),2.35(m,4H),2.22(s,3H),2.14(m,1H),2.03-2.08(m,2H),1.76-1.81(m,1H),1.40-1.57(m,5H),1.28(s,3H),1.08(m,1H),0.68(m,2H).
实施例3：
Figure BDA0001745107900000201
步骤1：化合物3-1的制法同2-1，不同的是将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯换成二甲氨基甲酰氯。MS m/z(ESI):539.3[M+H]+
步骤2：以化合物3-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-3(101.51mg,75％)。MS m/z(ESI):304[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.03(d,1H),6.93(d,1H),6.79-6.82(dd,1H),3.26(m,1H),3.04-3.10(m,1H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.60(m,1H),2.28(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.61-1.71(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.31(s,3H),1.12(m,1H),0.65(m,2H).
实施例4：
Figure BDA0001745107900000202
步骤1：5mL DMF中加入化合物1a(200mg,0.44mmol)，叔丁基异氰酸酯(120mg,0.88mmol)和氯化亚铜(80mg,0.88mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。待LC-MS检测反应完全后，反应液过滤，经EA/水体系萃取，分离有机层，浓缩，中压制备液相色谱纯化得到化合物4-1(200mg，77.3％)。MS m/z(ESI):589[M+H]+。
步骤2：以化合物4-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-4(30mg,34.1％)。MS m/z(ESI):345[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.45(s,1H),7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.79-6.82(dd,1H),3.19(m,1H),3.05-3.11(m,1H),2.62(m,1H),2.25(m,1H),1.92-1.98(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.61-1.65(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.27(s,9H),1.11(m,1H),0.68(m,2H).
实施例5：
Figure BDA0001745107900000203
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物1a(100mg,0.214mmol)，二(对硝基苯)碳酸酯(71mg,0.235mmol)，DIPEA(61mg,0.47mmol)和四氢呋喃10mL，混合物在室温下搅拌过夜后加入(S)-叔丁基-2-氨基丙酯(39mg,0.214mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS检测至反应完全。混合物经EA/水体系萃取，浓缩有机层，中压制备液相色谱纯化得到化合物5-1(70mg,51.3％)。MS m/z(ESI):639[M+H]+。
步骤2：以化合物5-1(60mg,0.094mmol)为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-5(9.53mg,24.3％)。MS m/z(ESI):417[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(m,1H),7.09(d,1H),6.93(d,1H),6.82-6.84(dd,1H),4.17(m,1H),3.25(m,1H),3.10(m,1H),2.65(m,1H),2.33(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.64-1.67(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.42(s,9H),1.35(s,3H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.15(m,1H),0.69(m,2H).
实施例6：
Figure BDA0001745107900000211
50mL的圆底烧瓶中加入z-5(90mg,0.216mmol)和乙酸5mL，混合物室温搅拌2小时后，减压浓缩并经制备型高效液相色谱纯化得化合物z-6(9.25mg,11.8％)。MS m/z(ESI):361[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.69(m,1H),7.06(d,1H),6.94(d,1H),6.82-6.84(dd,1H),3.91(m,1H),3.25(m,1H),3.09(m,1H),2.64(m,1H),2.24(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.72-1.74(m,1H),1.65(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.31(d,J＝5.6Hz,3H),1.13(m,1H),0.69(m,2H).
实施例7：
Figure BDA0001745107900000212
步骤1：50mL的圆底烧瓶中分别加入化合物3a(830mg,1.524mmol)，2,5,8,11-四甘醇单甲醚-13-胺(540mg,2.605mmol)，四氢呋喃10mL和DMAP(204mg,1.67mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩并经combi-flash(0-100％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物7-1(660mg,81.8％)。MS m/z(ESI):613.4[M+H]+。
步骤2:100mL的圆底烧瓶中加入化合物7-1(660mg,1.077mmol)，EA20mL和钯/炭(5％)70mg，混合物在氢气氛围下于50℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。过滤，浓缩滤液去除溶剂，残留物加50mL水使其溶解。40mg甲酸溶在5mL水中，逐滴加入残留物体系，该混合物经EA萃取(50mL*2)，水层冷冻干燥后得黄色固体z-7(360mg,69.9％)。MS m/z(ESI):479.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.69(t,1H),7.06(d,1H),6.93(d,1H),6.82-6.85(dd,1H),3.07-3.53(m,20H),2.63(m,1H),2.29(m,1H),1.86-1.93(m,1H),1.63-1.78(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.34(s,3H),1.15(m,1H),0.68(m,2H).
实施例8
Figure BDA0001745107900000213
步骤1：制备方法同化合物7-1，不同的是将7-1制法中的2,5,8,11-四甘醇单甲醚-13-胺换成N-甲基-2,5,8,11-四甘醇单甲醚-13-胺。MS m/z(ESI):627.4[M+H]+。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中加入化合物8-1(870mg,1.388mmol)，EA20mL和钯/炭(500mg,5％)，混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩，Prep-HPLC纯化后得白色固体化合物z-8(436mg,63.7％)。MS m/z(ESI):493.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.05(d,1H),6.93(d,1H),6.81-6.83(dd,1H),3.42-3.64(m,16H),3.23(s,3H),3.17(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.06(s,1.5H),2.92(s,1.5H),2.62(m,1H),2.24(m,1H),1.93-2.00(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.60-1.63(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.32(s,3H),1.13(m,1H),0.69(m,2H).
实施例9：
Figure BDA0001745107900000221
制备方法同化合物7-1，不同的是将7-1制法中的2,5,8,11-四甘醇单甲醚-13-胺换成化合物9.1，室温搅拌过夜。MS m/z(ESI):502.1[M+2H]+/2。
步骤2：以化合物9-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-9(220mg,39.5％)。MS m/z(ESI):736.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),7.70(t,2H),7.06(d,2H),6.93(d,2H),6.82-6.85(dd,2H),3.09-3.54(m,20H),2.63(m,2H),2.32(m,2H),1.85-1.91(m,2H),1.68-1.78(m,6H),1.35-1.50(m,6H),1.33(s,6H),1.14(m,2H),0.69(m,4H).
实施例10：
Figure BDA0001745107900000222
步骤1：制备方法同化合物9-1，不同的是将9-1制法中的化合物9.1换成化合物10.1。MS m/z(ESI):417.4[M+H]+。
步骤2：以化合物9-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-10(100mg,21.7％)。MS m/z(ESI):699.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.66(t,1H),7.05(d,1H),6.92(d,1H),6.81-6.84(dd,1H),3.06-3.53(m,38H),2.63(m,1H),2.27(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.68-1.78(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.14(m,1H),0.69(m,2H).
实施例11：
Figure BDA0001745107900000223
步骤1：50mL的圆底烧瓶中分别加入化合物3a(873mg,1.603mmol)，2-甲氧基乙胺(120mg,1.598mmol)，四氢呋喃10mL和DMAP(220mg,1.801mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液中加入EA50mL，分别用NaOH(1M,30mL*3)和HCl(1M,30mL*3)洗涤，有机层干燥后浓缩并经combi-flash(0-40％的EA和正己烷)纯化得无色油状化合物11-1(750mg,83.7％)。MS m/z(ESI):481.3[M+H]+。
步骤2:以化合物11-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-11(550mg,89.8％)。MS m/z(ESI):347.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.68(t,1H),7.02(d,1H),6.90(d,1H),6.78-6.81(dd,1H),3.15-3.37(m,8H),3.03-3.10(m,1H),2.60(m,1H),2.26(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.60-1.71(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.31(s,3H),1.12(m,1H),0.65(m,2H).
实施例12：
Figure BDA0001745107900000231
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物2-(2-甲氧基乙氧基)-乙胺。MS m/z(ESI):525.3[M+H]+。
步骤2:以化合物12-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-12(470mg,83.1％)。MS m/z(ESI):391.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.70(t,1H),7.06(d,1H),6.93(d,1H),6.82-6.85(dd,1H),3.44-3.54(m,6H),3.30(m,1H),3.25(3,3H),3.18-3.22(m,1H),3.07-3.13(m,1H),2.63(m,1H),2.31(m,1H),1.86-1.93(m,1H),1.64-1.74(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.34(s,3H),1.16(m,1H),0.68(m,2H).
实施例13：
Figure BDA0001745107900000232
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物2-甲氧基-N-甲基乙胺。MS m/z(ESI):495.3[M+H]+。
步骤2:以化合物13-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-13(365mg,83.5％)。MS m/z(ESI):361.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),6.82-6.85(dd,1H),3.42-3.45(m,4H),3.27-3.30(m,4H),3.23(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.05(s,1.5H),2.91(s,1.5H),2.63(m,1H),2.29(m,1H),1.88-1.94(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.62-1.66(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.11(m,1H),0.69(m,2H).
实施例14：
Figure BDA0001745107900000233
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基乙胺。MS m/z(ESI):539.3[M+H]+。
步骤2:以化合物14-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-14(610mg,83.3％)。MS m/z(ESI):405.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),6.82-6.84(dd,1H),3.42-3.64(m,8H),3.25(s,3H),3.23(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.06(s,1.5H),2.92(s,1.5H),2.63(m,1H),2.25(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.62-1.66(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.11(m,1H),0.69(m,2H).
实施例15：
Figure BDA0001745107900000241
步骤1:250mL的三颈烧瓶中接入氮气，分别加入化合物15-1(2.5g,9.605mmol)，化合物15.1(1.41g,9.583mmol)，四氢呋喃60mL和三苯基膦(7.55g,28.785mmol)，体系经冰浴冷却后逐滴加入DIAD(5.83g,28.83mmol)，加完后升至室温反应5小时。LC-MS检测反应直至结束。反应液浓缩并由combiflash(0-30％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物15-2(3.76g,90.4％)。MS m/z(ESI):390.3[M+H]+。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中加入15-2(3.55g,9.12mmol)，乙醇20mL与水合肼(600mg,85％,10.19mmol)，体系在80℃搅拌3小时。LC-MS检测反应至结束。反应液过滤，浓缩滤液，加30mLEA溶解后再过滤。滤液(pH＝2-3)用水(50mL,)洗涤，水层pH调至9-10，浓缩去除水，残留物经EA洗涤，过滤后浓缩得黄色油状化合物15-3(1.9g,76％)。MS m/z(ESI):260.2[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物15-3。MS m/z(ESI):687.3[M+Na]+。
步骤4:100mL的圆底烧瓶中分别加入化合物15-4(1.28g,1.925mmol)，EA20mL和钯/炭(285mg,10％)，体系在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液过滤后浓缩得白色固体化合物15-5(950mg,93％)。MS m/z(ESI):531.4[M+H]+。
步骤5:100mL的圆底烧瓶中加入化合物15-5(825mg,1.56mmol)，三氟乙酸9mL和水1mL，混合物在室温下搅拌30分钟。LC-MS检测反应至结束。反应液浓缩并经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-15(220mg,28.5％)。MS m/z(ESI):451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.52-7.59(m,1H),7.02(d,1H),6.89(d,1H),6.79-6.81(dd,1H),4.90(m,1H),4.19(m,1H),3.35-3.80(m,5H),3.05-3.25(m,5H),2.59(m,1H),2.22(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.63-1.70(m,3H),1.35-1.49(m,3H),1.30(s,3H),1.11(m,1H),0.66(m,2H).
实施例16：
Figure BDA0001745107900000242
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物16.1。MS m/z(ESI):583.4[M+H]+。
步骤2：以化合物16-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-16(420mg,63.7％)。MS m/z(ESI):449.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),6.82-6.84(dd,1H),3.35-3.70(m,12H),3.24(m,1H),3.23(s,3H),3.09-3.13(m,1H),3.06(s,1.5H),2.92(s,1.5H),2.63(m,1H),2.25(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.62-1.66(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.33(s,3H),1.11(m,1H),0.69(m,2H).
实施例17：
Figure BDA0001745107900000251
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物17.1。MS m/z(ESI):569.3[M+H]+。
步骤2：以化合物17-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-17(208.9mg,59.3％)。MS m/z(ESI):435.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(t,1H),7.07(d,1H),6.93(d,2.0Hz,1H),6.83(dd,1H),3.53-3.42(m,11H),3.24-3.19(m,5H),3.10(dd,1H),2.65(d,1H),2.32(br.s.,1H),1.93-1.60(m,4.5H),1.52-1.10(m,6.8H),0.80-0.65(m,1.7H).
实施例18：
Figure BDA0001745107900000252
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成二(2-甲氧基乙基)胺。MS m/z(ESI):539.3[M+H]+。
步骤2：以化合物18-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-18(252mg,90.6％)。MS m/z(ESI):376.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,1H),6.92(d,1H),6.80(dd,8.4Hz,1H),3.52-3.42(m,8H),3.25-3.22(m,7H),3.07(dd,1H),2.62(d,1H),2.77(br.s.,1H),1.90-1.83(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.46-1.37(m,3H),1.31(s,3H),1.18-1.09(m,1H),0.71-0.59(m,2H).
实施例19：
Figure BDA0001745107900000253
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成3-甲氧基丙胺。MS m/z(ESI):495.0[M+H]+。
步骤2：以化合物19-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-19(320mg,72.7％)。MS m/z(ESI):361.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.65(t,1H),7.07(d,1H),6.92(d,1H),6.81-6.83(dd,1H),3.36(t,2H),3.23(s,3H),3.20(m,1H),3.06-3.11(m,3H),2.63(m,1H),2.24(m,1H),1.91-1.94(m,1H),1.61-1.76(m,5H),1.35-1.50(m,3H),1.32(s,3H),1.13(m,1H),0.66(m,2H).
实施例20：
Figure BDA0001745107900000254
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物20-1(5g,41.61mmol)，四氢呋喃15mL，水15mL和氢氧化钠(3.33g,83.25mmol)，体系经冰浴冷却后逐滴加入溶在20mL四氢呋喃的对甲基苯磺酰氯(8.7g,45.63mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经水洗，EA萃取，合并有机层后干燥，浓缩得10.2g无色油状化合物20-2。MS m/z(ESI):275.0[M+H]+。
步骤2:250mL的三颈烧瓶中加入苯乙胺(1.8g,16.8mmol)，化合物20-2(10.2g,37.18mmol)，碳酸钾(7g,50.65mmol)和乙腈100mL，体系搅拌回流过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液过滤，减压蒸馏去除乙腈，向残留物中加入1M盐酸溶液100mL，EA萃取，水层的pH调至9-10后再用EA萃取，合并有机层，干燥后浓缩得4.6g无色油状化合物20-3。MS m/z(ESI):312.1[M+H]+。
步骤3:100mL的圆底烧瓶中加入化合物20-3(1.08g,3.418mmol)，甲醇20mL和钯/炭(200mg,10％)，体系在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。过滤反应液后浓缩得715mg无色油状化合物20-4。MS m/z(ESI):222.1[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物20-4。MS m/z(ESI):627.0[M+H]+。
步骤5：以化合物20-4为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-20(330mg,76.5％)。MS m/z(ESI):493.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.82-6.85(dd,1H),3.45-3.63(m,16H),3.25(s,3H),3.24(s,3H),3.23(m,1H),3.07-3.13(m,1H),2.63(m,1H),2.27(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.35-1.50(m,3H),1.34(s,3H),1.15(m,1H),0.68(m,2H).
实施例21：
Figure BDA0001745107900000261
步骤1:50mL的圆底烧瓶中加入化合物21-1(290mg,1.053mmol)，甲醇10mL和盐酸/1,4-二氧六环(2mL,4M)，混合物在室温下搅拌10小时。反应液浓缩去除溶剂后得250mg无色油状化合物21-2。MS m/z(ESI):493.1[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物21-2。MS m/z(ESI):581.0[M+H]+。
步骤3：以化合物21-2为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-21(390mg,76.6％)。MS m/z(ESI):447.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.62(t,1H),7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.77-6.80(dd,1H),3.26-3.33(m,6H),3.18(s,3H),3.17(m,1H),3.01-3.09(m,3H),2.59(m,1H),2.21(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.69-1.76(m,1H),1.57-1.65(m,1H),1.35-1.55(m,11H),1.30(s,3H),1.11(m,1H),0.66(m,2H).
实施例22：
Figure BDA0001745107900000262
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物22.1，50℃搅拌过夜。MS m/z(ESI):559.0[M+H]+。
步骤2：以化合物22-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-22(110mg,38.5％)。MS m/z(ESI):425.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.34(s,1H),7.19(s,1H),7.11(d,1H),7.04(d,1H),6.88-7.04(m,3H),3.71(s,6H),3.23(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.65(m,1H),2.27(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.67(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.31(s,3H),1.14(m,1H),0.68(m,2H).
实施例23：
Figure BDA0001745107900000271
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成对甲氧基苯胺，45℃搅拌3小时。MS m/z(ESI):529.0[M+H]+。
步骤2:50mL圆底烧瓶中加入化合物23-1(460mg,0.87mmol)和干二氯甲烷10mL，混合物经冰浴冷却后逐滴加入三溴化硼(4mL,4M,4mmol)，冰浴下搅拌2小时。LC-MS跟踪至结束。反应液在冰浴下用甲醇淬灭，pH调至9-10(氨水)，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩后由combiflash(0-20％的EA/正己烷)纯化得白色固体化合物23-2(290mg,64.7％)。MS m/z(ESI):515.0[M+H]+。
步骤3：以化合物23-2为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-23(205mg,85.4％)。MS m/z(ESI):381.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.35(s,1H),7.25(d,2H),7.11(d,1H),7.03(d,1H),6.91-6.93(dd,1H),6.70(d,2H),3.25(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.68(m,1H),2.27(m,1H),1.89-1.98(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.35-1.52(m,3H),1.35(s,3H),1.11(m,1H),0.68(m,2H).
实施例24：
Figure BDA0001745107900000272
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成正己胺。MS m/z(ESI):507.0[M+H]+。
步骤2：以化合物24-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-24(132.4mg,56％)。MS m/z(ESI):373.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(t,1H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),6.81(dd,1H),3.22(d,1H),3.13-3.00(m,3H),2.64(d,1H),2.65(br.s.,1H),1.98-1.90(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.48-1.37(m,5H),1.33-1.25(m,9H),1.20-1.05(m,1H),0.87(t,3H),0.78-0.60(m,2H).
实施例25：
Figure BDA0001745107900000281
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成二正丁胺。MS m/z(ESI):535.1[M+H]+。
步骤2：以化合物25-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-25(63.4mg,9％)。MS m/z(ESI):401.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.80(dd,1H),3.38-3.18(m,5H),3.10(dd,1H),2.65(d,1H),2.29(br.s.,1H),1.97-1.90(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.70-1.40(m,9H),1.48-1.20(m,8H),0.95-0.87(m,6H),0.78-0.61(m,2H).
实施例26：
Figure BDA0001745107900000282
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成二乙胺。MS m/z(ESI):479.0[M+H]+。
步骤2：以化合物26-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-26(170.5mg,81％)。MS m/z(ESI):345.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,1H),6.96(d,1H),6.84(dd,1H),3.42-3.34(m,2H),3.32-3.24(m,3H),3.11(dd,1H),2.66(d,1H),2.32(br.s.,1H),1.94-1.85(m,1H),1.79-1.61(m,3H),1.51-1.38(m,3H),1.36(s,3H),1.24-1.07(m,7H).0.76-0.60(m,2H).
实施例27：
Figure BDA0001745107900000283
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成对乙氧基苯胺。MS m/z(ESI):543.0[M+H]+。
步骤2：以化合物27-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-27(82.5mg,38％)。MS m/z(ESI):409.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.38(d,2H),7.10(d,1H),7.03(d,1H),6.92(dd,1H),6.90-6.85(m,2H),3.97(q,2H),3.18(d,1H),3.10(dd,1H),2.66(d,1H),2.36(br.s.,1H),2.02-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.55-1.38(m,3H),1.36-1.27(m,6H),1.21-1.07(m,1H),0.80-0.64(m,2H).
实施例28：
Figure BDA0001745107900000284
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成4-异丙基苯胺。MS m/z(ESI):541.0[M+H]+。
步骤2：以化合物28-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-28(35.8mg,47％)。MS m/z(ESI):407.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.40(d,2H),7.18(d,2H),7.11(d,1H),7.04(d,1H),6.93(dd,1H),3.21(d,1H),3.11(dd,1H),2.87-2.80(m,1H),2.67(d,1H),2.58(br.s.,1H),2.01-1.94(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.52-1.38(m,3H),1.35(s,3H),1.17(d,7H),0.80-0.64(m,2H).
实施例29：
Figure BDA0001745107900000291
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成N-乙基甲胺。MS m/z(ESI):465.0[M+H]+。
步骤2：以化合物29-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-29(92.7mg,47％)。MS m/z(ESI):331.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.47-3.24(m,3H),3.11(dd,J＝7.2Hz,16.8Hz,1H),3.01(s,1.5H),2.88(s,1.5H),2.66(d,J＝17.2Hz,1H),2.34(br.s.,1H),1.94-1.83(m,1H),1.79-1.62(m,3H),1.52-1.34(m,6H),1.24-1.06(m,4H),0.78-0.60(m,2H).
实施例30：
Figure BDA0001745107900000292
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成N-异丙基甲胺。MS m/z(ESI):479.0[M+H]+。
步骤2：以化合物30-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-30(113.6mg,62％)。MS m/z(ESI):345.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,1H),6.97(d,1H),6.85(dd,1H),4.48-4.22(m,1H),3.35(d,1H),3.12(dd,1H),2.87(s,1.5H),2.76(s,1.5H),2.67(d,1H),2.35(br.s.,1H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.62(m,3H),1.50-1.34(m,6H),1.24-1.08(m,7H),0.76-0.60(m,2H).
实施例31：
Figure BDA0001745107900000293
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成哌啶。MS m/z(ESI):491.0[M+H]+。
步骤2：以化合物31-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-31(44.8mg,26％)。MS m/z(ESI):357.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,1H),6.95(d,1H),6.83(dd,1H),3.53(s,2H),3.88(s,2H),3.22(d,1H),3.09(dd,1H),2.65(d,1H),2.66(br.s.,1H),1.98-1.89(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.78-1.37(m,11H),1.33(s,3H),1.22-1.08(m,1H),0.78-0.61(m,2H).
实施例32：
Figure BDA0001745107900000294
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成吗啉。MS m/z(ESI):493.3[M+H]+。
步骤2：以化合物32-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-32(103.9mg,71％)。MS m/z(ESI):359.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,1H),6.96(d,1H),6.84(dd,1H),3.64-3.58(m,4H),3.53(s,2H),3.37(s,2H),3.30-3.24(m,1H),3.08(dd,1H),2.63(d,1H),2.29(br.s.,1H),1.92-1.88(m,1H),1.77-1.64(m,3H),1.49-1.32(m,6H),1.22-1.06(m,1H),0.74-0.56(m,2H).
实施例33：
Figure BDA0001745107900000301
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成二丙胺。MS m/z(ESI):507.3[M+H]+。
步骤2：以化合物33-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-33(89.9mg,50％)。MS m/z(ESI):373.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),3.32-3.12(m,5H),3.07(dd,1H),2.62(d,1H),2.27(br.s.,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.34(m,9H),1.31(s,3H),1.20-1.08(m,1H),0.89-0.80(m,6H),0.74-0.59(m,2H).
实施例34：
Figure BDA0001745107900000302
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成四氢吡咯。MS m/z(ESI):477.3[M+H]+。
步骤2：以化合物34-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-34(25mg,23％)。MS m/z(ESI):343.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,1H),6.93(d,1H),6.81(dd,1H),3.45(t,2H),3.29(t,2H),3.20(br.s.,1H),3.06(dd,1H),2.62(d,1H),2.32(br.s.,1H),1.97-1.54(m,8H),1.50-1.34(m,3H),1.30(s,3H),1.19-1.05(m,1H),0.75-0.57(m,2H).
实施例35：
Figure BDA0001745107900000303
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成4-氟苯胺，室温搅拌2天。MS m/z(ESI):517.2[M+H]+。
步骤2：以化合物35-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-35(32mg,17％)。MS m/z(ESI):383.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.16-7.10(m,2H),7.08(d,1H),7.03(d,1H),3.91(dd,1H),3.08(d,1H),2.64(d,1H),2.30-2.15(br.s.,1H),2.10-1.89(m,1H),1.81-1.21(m,10H),1.19-1.05(m,1H),0.75-0.62(m,2H).
实施例36：
Figure BDA0001745107900000311
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成4-苯哌啶。MS m/z(ESI):567.3[M+H]+。
步骤2：以化合物36-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-36(69.4mg,34％)。MS m/z(ESI):433.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.24(m,4H),7.20-7.14(m,1H),7.05(d,1H),6.95(d,1H),6.84(dd,1H),4.32-4.08(m,2H),3.20(d,1H),3.07(dd,1H),2.98-2.95(m,1H)，2.78-0.69(m,1H),2.62(d,1H),2.25(br.s.,1H),2.00-1.52(m,9H),1.45-1.35(m,3H),1.31(s,3H),1.21-1.06(m,1H),0.76-0.59(m,2H).
实施例37：
Figure BDA0001745107900000312
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成1-苯基哌嗪。MS m/z(ESI):568.3[M+H]+。
步骤2：以化合物37-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-37(157mg,63％)。MS m/z(ESI):434.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.19(m,2H),7.06(d,1H),6.98(d,1H),6.95(d,2H),6.85(dd,1H),6.80(t,1H),3.69(s,2H),3.54(m,2H),3.23(d,1H),3.22-3.12(m,4H),3.08(dd,1H),2.63(d,1H),2.27(br.s.,1H),1.96-1.86(m,1H),1.77-1.57(m,3H),1.50-1.34(m,3H),1.32(s,3H),1.21-1.06(m,1H),0.74-0.62(m,2H).
实施例38：
Figure BDA0001745107900000313
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成环丙基胺。MS m/z(ESI):463.3[M+H]+。
步骤2：以化合物38-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-38(131.8mg,80％)。MS m/z(ESI):329.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,1H),7.06(d,1H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),3.20(d,1H),3.09(dd,1H),2.64(d,1H),2.57-58(m,1H),2.54(br.s.,1H),1.99-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.57-1.36(m,3H),1.33(s,3H),1.20-1.07(m,1H),0.77-0.61(m,4H),0.65-0.45(m,2H).
实施例39：
Figure BDA0001745107900000314
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成N-乙基丙胺。MS m/z(ESI):493.4[M+H]+。
步骤2：以化合物39-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-39(80.2mg,42％)。MS m/z(ESI):359.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,1H),6.91(s,1H),6.79(d,1H),3.41-3.12(m,5H),3.07(dd,1H),2.62(d,1H),2.27(br.s.,1H),1.91-1.82(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.68-1.34(m,7H),1.31(s,3H),1.20-1.04(m,4H),0.89-0.81(m,3H),0.74-0.59(m,2H).
实施例40：
Figure BDA0001745107900000321
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成N-环丙基-N-乙胺。MS m/z(ESI):491.3[M+H]+。
步骤2：以化合物40-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-40(142mg,78％)。MS m/z(ESI):357.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,1H),6.96(d,1H),6.83(dd,1H),3.4-3.28(m,2H),3.26(d,1H),3.11(dd,1H),2.76-2.63(m,2H),2.29(br.s.,1H),1.96-1.88(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.52-1.38(m,3H),1.35(s,3H),1.22-1.10(m,4H),0.82-0.63(m,6H).
实施例41：
Figure BDA0001745107900000322
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物2a。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物41-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-41(64.2mg,32％)。MS m/z(ESI):517.4[M+H]+。
实施例42：
Figure BDA0001745107900000323
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成3-甲氧基-N-甲基丙胺盐酸盐。MS m/z(ESI):509.0[M+H]+。
步骤2：以化合物42-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-42(220mg,63.6％)。MS m/z(ESI):375.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),7.05(d,1H),6.92(m,1H),6.79(m,1H),3.28-3.42(m,4H),3.22(m,1H),3.20(s,3H),3.04-3.10(m,1H),2.98(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.60(m,1H),2.25(m,1H),1.60-1.92(m,6H),1.35-1.42(m,3H),1.31(s,3H),1.11(m,1H),0.66(m,2H).
实施例43：
Figure BDA0001745107900000324
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成N-甲基丙胺。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物43-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-43(310mg,78.3％)。MS m/z(ESI):345.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.05(d,1H),6.92(m,1H),6.79(m,1H),3.32(m,1H),3.29-3.31(m,2H),3.04-3.10(m,1H),2.98(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.60(m,1H),2.25(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.48-1.64(m,7H),1.31(s,3H),1.11(m,1H),0.81-0.89(m,3H),0.66(m,2H).
实施例44：
Figure BDA0001745107900000331
步骤1：化合物二异丙基甲胺酰氯(129mg,0.79mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入化合物2a(300mg,0.79mmol)，DIPEA(204mg,1.581mmol)，DMAP(97mg,0.79mmol)和二氯甲烷8mL的混合物，体系室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经1M的盐酸溶液洗涤三次，有机层干燥，浓缩后由combiflash(0-15％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物44-1(329mg,61％)。MS m/z(ESI):507.0[M+H]+。
步骤2：以化合物44-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-44(182mg,67％)。MS m/z(ESI):373.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,1H),6.92(d,1H),6.80(dd,1H),4.02-3.94(m,2H),3.20(d,1H),3.09(dd,1H),2.65(d,1H),2.53(br.s.,1H),2.00-1.92(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.54-1.38(m,3H),1.33(s,3H),1.24(s,12H),1.18-1.08(m,1H),0.80-0.62(m,2H).
实施例45：
Figure BDA0001745107900000332
步骤1：分别将化合物2a(300mg,0.79mmol)，2-氯乙基甲基醚(112mg,1.186mmol)，叔丁醇钾(89mg,0.79mmol)和碘化钾(14mg,0.079mmol)溶于10mL DMF中，混合物加热至80℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却至室温后倒入水中，再用EA萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，再经combiflash(0-10％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物45-1(128mg,37％)。MS m/z(ESI):347.3[M+H]+。
步骤2：以化合物45-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-45(15mg,15％)。MS m/z(ESI):304.1[M+H]+。
实施例46：
Figure BDA0001745107900000333
步骤1：化合物46.1(200mg,0.701mmol)，化合物2a(266mg,0.701mmol)，DMAP(10mg,0.07mmol)和二氯甲烷10mL的混合溶液在冰浴下搅拌并加入DCC(145mg,0.701mmol)，体系逐渐升至室温搅拌过夜。反应液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，再经combiflash(0-15％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物46-1(252mg,47％)。MSm/z(ESI):668.9[M+H]+。
步骤2：以化合物46-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-46(32mg,19％)。MS m/z(ESI):379.0[M+H]+。
实施例47：
Figure BDA0001745107900000341
步骤1:50mL的圆底烧瓶中分别加入异丁醇(741mg,10mmol)，TMSCl(5mL)和多聚甲醛(3.5mg,10.5mmol)，混合物在室温下搅拌2.5小时。反应液在室温下减压浓缩得800mg无色油状化合物47-2。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：50mL的圆底烧瓶中加入钠氢(165mg,60％,4.125mmol)和四氢呋喃6mL，室温搅拌下逐滴加入化合物2a(390mg,1.028mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，室温搅拌10分钟后再逐滴加入化合物47-2(700mg,5.71mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，最后加入DMF 3mL，混合物在室温下反应30分钟。LC-MS跟踪至反应结束。反应液中加水淬灭，水层经EA萃取，合并有机层，干燥浓缩后再经combiflash(0-10％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物47-3(385mg,80.5％)。MS m/z(ESI):466.0[M+H]+。
步骤3：以化合物47-3为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-47(230mg,73.7％)。MS m/z(ESI):332.1[M+H]+。
实施例48：
Figure BDA0001745107900000342
步骤1：以化合物48-1为原料，参照实施例47中步骤1的方法进行，得1.1g无色油状化合物48-2。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物48-2为原料，参照实施例47中步骤2的方法进行，得无色油状化合物48-3(490mg,77.5％)。MS m/z(ESI):480.0[M+H]+。
步骤3：以化合物48-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-48(115mg,28.8％)。MS m/z(ESI):346.1[M+H]+。
实施例49：
Figure BDA0001745107900000343
步骤1：以化合物49.1为原料，参照实施例44中步骤1的方法进行，得无色油状化合物49-1(258mg,34％)。MS m/z(ESI):574.0[M+H]+。
步骤2：以化合物49-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-49(150mg,62.8％)。MS m/z(ESI):440.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.27(s,2H),7.05(d,1H),6.94(d,1H),6.83(dd,1H),3.93-4.13(m,2H),3.32(d,1H),3.09(dd,1H),2.79-2.94(m,2H),2.64(d,1H),2.49-2.57(m,5H),2.30(br.s.,1H),1.59-1.88(m,5H),1.32-1.57(m,12H),1.25-1.43(m,8H),1.07-1.21(m,1H),0.65(m,2H).
实施例50：
Figure BDA0001745107900000351
步骤1:50mL的圆底烧瓶中加入4a(900mg,2.036mmol)，化合物50.1(150mg,1mmol)和四氢呋喃10mL，混合物在室温下搅拌30分钟后加入10滴三乙胺，室温搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液用1M盐酸溶液洗涤，EA萃取，有机层干燥，浓缩后经combiflash(0-70％EA/正己烷)纯化得白色固体化合物50-1(570mg,84.6％)。MS m/z(ESI):556.0[M+H]+。
步骤2：以化合物50-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-50(420mg,87.5％)。MS m/z(ESI):422.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.37-7.84(m,6H),7.04(d,1H),6.80-6.87(m,2H),3.24(m,1H),3.21(s,3H),3.05-3.11(m,1H),2.65(m,1H),2.26(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.64-1.72(m,3H),1.35-1.41(m,3H),1.31(s,3H),1.11(m,1H),0.66(m,2H).
实施例51：
Figure BDA0001745107900000352
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入4a(1.6g,3.625mmol)，化合物51.1(238mg,1.335mmol)和四氢呋喃10mL，室温搅拌后逐滴加入DIPEA(864mg,6.685mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，再于室温搅拌30分钟。LC-MS跟踪至反应结束。反应液用1M盐酸溶液洗涤，EA萃取，有机层干燥，浓缩后经combiflash(0-50％EA/正己烷)纯化得白色固体化合物51-1(745mg,89.2％)。MS m/z(ESI):584.2[M+H]+。
步骤2：以化合物51-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-51(420mg,63.2％)。MS m/z(ESI):450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.35-7.54(m,4H),6.67-7.04(m,3H),3.29(m,1H),3.15(s,3H),3.05(m,1H),2.97(s,3H),2.71(s,3H),2.60(m,1H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m.2H),1.28-1.45(m,3H),1.27(s,3H),1.11(m,1H),0.63(m,2H).
实施例52：
Figure BDA0001745107900000353
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物52.1(343mg,1.503mmol)，化合物2a(572mg,
1.507mmol)，DIPEA(585mg,4.526mmol)，二氯甲烷10mL和HATU(630mg,1.657mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后经combiflash(0-15％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物52-1(700mg,69.1％)。MS m/z(ESI):590.2[M+H]+。
步骤2：以化合物52-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-52(270mg,55.3％)。MS m/z(ESI):366.2[M+H]+。
实施例53：
Figure BDA0001745107900000361
步骤1:250mL的圆底烧瓶中加入化合物53-1(5.1g,33.09mmol)，碳酸氢钠(2.92g,34.76mmol)和DMF 50mL，室温搅拌后加入碘甲烷(5.7g,40.16mmol)，再于室温过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经水/EA体系萃取，有机层干燥浓缩后combiflash(0-20％EA/正己烷)纯化得红色油状化合物53-2(2.9g,52.2％)。MS m/z(ESI):169.0[M+H]+。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中加入化合物53-2(2.9g,17.25mmol)，Boc2O(7.53g,34.5mmol)，三乙胺(1.75g,17.29mmol)和四氢呋喃30mL，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，EA萃取，有机层干燥浓缩后经combiflash(0-15％EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物53-3(4.7g,74.6％)。MS m/z(ESI):390.9[M+Na]+。
步骤3：100mL的圆底烧瓶中加入化合物53-3(400mg,1.491mmol)，53.1(730mg,1.838mmol)，氧化银(1.05g,4.531mmol)，碳酸钾(830mg,6mmol)和乙腈10mL，混合物在50℃搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。硅藻土过滤反应液，浓缩滤液后经combiflash(0-40％EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物53-4(570mg,59.4％)。MS m/z(ESI):607.0[M+Na]+。
步骤4：100mL的圆底烧瓶中加入化合物53-4(510mg,0.872mmol)，二氯甲烷10mL和三氟乙酸1mL，室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠与食盐水洗涤，有机层干燥浓缩后得440mg黄色固体化合物53-5。MS m/z(ESI):485.0[M+H]+。
步骤5：100mL的圆底烧瓶中加入化合物53-5(367mg,0.758mmol)，化合物4a(1.1g,2.489mmol)，四氢呋喃10mL和DIPEA(505mg,3.907mmol)，混合物在室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。向反应液中加EA30mL并用1M盐酸(20mL*2)与饱和食盐水(20mL*1)洗涤，有机层干燥浓缩后经combiflash(0-50％EA/正己烷)纯化得黄色固体化合物53-6(460mg,68.2％)。MS m/z(ESI):912.1[M+Na]+。
步骤6：50mL的圆底烧瓶中加入化合物53-6(340mg,0.382mmol)，甲醇10mL和氢氧化锂(200mg,4.766mmol)，混合物在冰浴下搅拌4小时。LC-MS跟踪至反应结束。1M盐酸调反应液pH至3-4，加入30mL后用EA萃取(30mL*2),有机层干燥浓缩后得300mg黄色固体化合物53-7。MS m/z(ESI):772.4[M+Na]+。
步骤7：以化合物53-7为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-53(35mg,39.8％)。MS m/z(ESI):630.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.20-8.25(m,2H),7.44(d,1H),6.86-7.06(m,3H),5.40(m,1H),4.17(m,1H),3.62(s,3H),3.31-3.46(m,4H),3.16(s,3H),3.06(m,1H),2.62(m,1H),2.21(m,1H),1.91(m,1H),1.61-1.72(m,3H),1.32-1.40(m,3H),1.28(s,3H),1.11(m,1H),0.64(m,2H).
实施例54：
Figure BDA0001745107900000371
步骤1:5mL干燥的二氯甲烷于冰浴下加入化合物2a(218mg,0.575mmol)，氯甲酸乙酯(186mg,1.726mmol)和三乙胺(174mg,1.726mmol)，混合物室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。向体系中加二氯甲烷和水，分离有机层后干燥，浓缩得295mg化合物54-1粗产品，并直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):451[M+H]+。
步骤2：以化合物54-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-54(54.5mg,32.8％)。MS m/z(ESI):317[M+H]+。
实施例55：
Figure BDA0001745107900000372
步骤1:制备方法同化合物52-1，不同的是将52-1制法中的化合物52.1换成化合物55.1，于氮气氛围下室温搅拌过夜，经combiflash(石油醚：EA＝10:1)纯化得293mg油状化合物55-1。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物55-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-55(8.4mg,9.5％)。MS m/z(ESI):408[M+H]+。
实施例56：
Figure BDA0001745107900000373
化合物55-1(140mg,0.28mmol)中加入氢溴酸1mL和乙酸2mL，混合物在室温下搅拌18小时后，浓缩并经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-56(43.1mg,42％)。MSm/z(ESI):366[M+H]+。
实施例57：
Figure BDA0001745107900000374
步骤1：化合物57-1(500mg,2.427mmol)溶在10mL干燥的二氯甲烷中，冰浴冷却后缓慢加入二氯亚砜5mL，混合物在60℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩得550mg油状化合物57-2并直接用于下一步。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：化合物2a(250mg,1.12mmol)和三乙胺(160mg,1.6mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，冰浴冷却后缓慢加入化合物57-2(250mg,0.66mmol)，混合物在室温下搅拌6小时。反应液浓缩并经combiflash(石油醚：EA＝10:1)纯化得油状化合物57-3(377mg,59％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：以化合物57-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-57(151.4mg,66.2％)。MS m/z(ESI):434[M+H]+。
实施例58：
Figure BDA0001745107900000381
步骤1:制备方法同化合物52-1，不同的是将52-1制法中的化合物52.1换成(S)-2-(叔丁氧羰基胺)丙酸，经combiflash(0-10％的EA/正己烷)纯化得白色固体化合物58-1(265mg,91.4％)。MS m/z(ESI):451.4[M+H]+。
步骤2：以化合物58-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得200mg无色油状化合物58-2。MS m/z(ESI):417.3[M+H]+。
步骤3:50mL圆底烧瓶中加入化合物58-2(200mg,0.48mmol)，1,4-二氧六环10mL和盐酸/1,4-二氧六环(3mL,4M)，混合物在室温搅拌下过夜。反应液浓缩去除溶剂，经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-58(60mg,32.1％)。MS m/z(ESI):317.2[M+H]+。
实施例59：
Figure BDA0001745107900000382
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物2a(317mg,0.835mmol)，钠氢(50mg,1.254mmol)，干燥的四氢呋喃5mL和59-1(100mg,0.418mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经EA/水体系萃取，合并有机层，干燥浓缩后得195mg化合物59-2。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物59-2为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-59(27mg,29％)。MS m/z(ESI):N/A。
实施例60：
Figure BDA0001745107900000383
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物1a.9(500mg,1.221mmol)，化合物60.1(350mg,1.832mmol)，HATU(390mg,3.663mmol)，DIPEA(470mg,3.663mmol)和二氯甲烷20mL，混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液加二氯甲烷和水淬灭，合并有机层，干燥浓缩后得485mg化合物60-1。MS m/z(ESI):433[M+H]+。
步骤2：以化合物60-1(334mg,0.772mmol)为原料，参照中间体1a中步骤10的方法进行，得260mg化合物60-2粗产品。MS m/z(ESI):419[M+H]+。
步骤3：100mL的圆底烧瓶中加入化合物60-2(260mg,0.621mmol)，三乙胺(126mg,1.242mmol),1,4-二氧六环10mL，微量的DMAP和氯甲酸乙酯(101mg,0.932mmol)，混合物于室温搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经EA/水体系萃取，合并有机层，干燥浓缩后经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-60(24.8mg,8％)。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
实施例61：
Figure BDA0001745107900000391
步骤1:制备方法同中间体3a，不同的是将3a制法中的化合物2a换成化合物61-1，经combiflash纯化得826mg化合物61-2。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中分别加入化合物61-2(826mg,2.212mmol)，化合物2a(700mg,1.845mmol)，四氢呋喃15mL和DMAP(249mg,2.083mmol)，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至反应完全。混合物浓缩后经combiflash纯化得化合物61-3(923mg,68％)。MSm/z(ESI):614[M+H]+。
步骤3：以化合物61-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-61(42.5mg,6％)。MS m/z(ESI):N/A。
实施例62：
Figure BDA0001745107900000392
步骤1:100mL的圆底烧瓶中加入化合物62-1(1.631g,7.832mmol)，钠氢(469mg,11.748mmol)，化合物62.1(1g,8.615mmol)，和干燥的四氢呋喃30mL，混合物在室温搅拌下过夜。反应液经水淬灭后浓缩有机层得2.54g化合物62-2粗产品。
步骤2：250mL的圆底烧瓶中分别加入化合物62-2(2.54g,7.832mmol)，化合物2a(1.486g,3.916mmol)，EDCI(2.432g,15.666mmol)，DIPEA(3.036g,23.491mmol)，DMAP(47.8mg,0.392mmol)和四氢呋喃40mL，混合物在室温搅拌下过夜。反应液经EA/水体系萃取，收集有机层由饱和食盐水洗涤，分离有机层后干燥，浓缩并经combiflash纯化得300mg化合物62-3。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：以化合物62-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-62(28mg,11.6％)。MS m/z(ESI):552[M+H]+。
实施例63：
Figure BDA0001745107900000401
步骤1：制备方法同化合物46-1，不同的是将46-1制法中的化合物46.1换成化合物63-1，室温搅拌过夜，经combiflash(0-40％的EA/正己烷)纯化得白色固体化合物63-2(365mg,71.4％)。MS m/z(ESI):629.4[M+Na]+。
步骤2：以化合物63-2为原料，参照实施例53中步骤4的方法进行，得470mg油状化合物63-3。MS m/z(ESI):551.3[M+H]+。
步骤3：以化合物63-3为原料，以二氯甲烷为溶剂，参照实施例52中步骤1的方法进行，经combiflash(石油醚/EA/甲醇＝50/50/5)纯化得白色固体化合物63-4(380mg,72.9％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4：以化合物63-4为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，反应液过滤后浓缩得275mg白色固体化合物63-5。MS m/z(ESI):572.5[M+H]+。
步骤5：以化合物63-5为原料，参照实施例53中步骤4的方法进行，反应液浓缩并经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-63(97.3mg,41.5％)。MS m/z(ESI):516.4[M+H]+。
实施例64：
Figure BDA0001745107900000402
步骤1：50mL的圆底烧瓶中加入化合物2a(506mg,1.333mmol)和干燥的DMF 8mL，冰浴下加入钠氢(160mg,60％,4mmol)，再逐滴加入氯甲基甲硫醚(250mg,2.589mmol)。混合物搅拌并缓慢升至室温反应2小时。LC-MS跟踪至结束。体系中加水30mL淬灭反应，经二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗涤后干燥，浓缩得1g黄色油状化合物64-1。MS m/z(ESI):440.3[M+H]+。
步骤2：50mL的圆底烧瓶中加入化合物64-1(187mg,0.425mmol)和5mL干燥的二氯甲烷，冰浴下加入m-CPBA(100mg,60％,0.493mmol)，搅拌10分钟。体系中加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，由饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩有机层并经combiflash(0-100％EA/正己烷)纯化得无色油状化合物64-2(150mg,77.4％)。MS m/z(ESI):456.3[M+H]+。
步骤3：50mL的圆底烧瓶中加入化合物64-2(330mg,0.724mmol)，10mL乙酸酐和2滴甲磺酸，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至结束。减压浓缩反应液去除溶剂，体系中加EA溶解残留物，由饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层浓缩后得330mg黄色油状化合物64-3。MSm/z(ESI):452.3[M+H]+。
步骤4：以化合物64-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-64(87mg,37.6％)。MS m/z(ESI):318.2[M+H]+。
实施例65：
Figure BDA0001745107900000411
步骤1：100mL的圆底烧瓶中加入化合物2a(500mg,1.318mmol)，化合物65.1(480mg,1.983mmol)，Bu4NHSO4(450mg,1.325mmol)，碳酸钾(550mg,3.979mmol)，10mL二氯甲烷和10mL水，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至反应结束。体系中加水洗涤，二氯甲烷萃取，分离有机层，干燥浓缩后得750mg黄色油状化合物65-1。MS m/z(ESI):392.2[M+H]+。
步骤2：以化合物65-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-65(203mg,37.2％)。MS m/z(ESI):360.3[M+H]+。
实施例66：
Figure BDA0001745107900000412
步骤1：制备方法同化合物64-1，不同的是将64-1制法中的氯甲基甲硫醚换成化合物66.1，室温搅拌过夜，经combiflash(0-10％的EA/石油醚)纯化得黄色油状化合物66-1(495mg,69％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物66-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-66(207mg,52％)。MS m/z(ESI):318.3[M+H]+。
实施例67：
Figure BDA0001745107900000413
步骤1：吡啶(948mg,11.98mmol)加入化合物67-1(600mg,5.99mmol)与化合物67.1(772mg,5.99mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，混合物室温搅拌过夜。反应液加水洗涤，有机层干燥后浓缩并经combiflash(0-10％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物67-2(844mg,73％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物65-1，不同的是将65-1制法中的65.1换成化合物67-2，并加1当量碘化钠，混合物在40℃搅拌过夜，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物67-3(450mg,37％)。MS m/z(ESI):558.3[M+H]+。
步骤3：以化合物67-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-67(254.2mg,75.5％)。MS m/z(ESI):402.3[M+H]+。
实施例68：
Figure BDA0001745107900000421
步骤1：制备方法同化合物67-2，不同的是将67-2制法中的67-1换成异戊醇，混合物在室温搅拌下过夜，经combiflash(0-10％的EA/石油醚)纯化得黄色油状化合物68-2(819mg,80％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：碘化钠(830mg,5.536mmol)加入化合物68-2(500mg,2.768mmol)的乙腈(5mL)溶液中，混合物在氩气氛围下40℃搅拌过夜。浓缩反应液，加二氯甲烷溶解残留物形成悬浮液，过滤去除无机盐，滤液浓缩后得670mg黄色油状化合物68-3粗产品，直接用于下一步反应。
步骤3：制备方法同化合物65-1，不同的是将65-1制法中的65.1换成化合物68-3，混合物在40℃搅拌2天，经combiflash(0-10％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物68-4(410mg,32％)。MS m/z(ESI):546.3[M+Na]+。
步骤4：以化合物68-4为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-68(115.8mg,38％)。MS m/z(ESI):390.3[M+H]+。
实施例69：
Figure BDA0001745107900000422
步骤1：100mL的圆底烧瓶中加入化合物2a(500mg,1.318mmol)，化合物69.1(319mg,1.318mmol)，碳酸钾(362mg,2.619mmol)和乙腈15mL，混合物在80℃反应8小时。LC-MS跟踪至反应结束。混合物经EA/水萃取，合并有机层并经饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后combiflash纯化得化合物69-1(583mg,89％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物69-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-69(98.5mg,23％)。MS m/z(ESI):362[M+H]+。
实施例70：
Figure BDA0001745107900000423
步骤1：50mL的圆底烧瓶中加入化合物2a(200mg,0.527mmol)，干四氢呋喃10mL，钠氢(42mg,1.054mmol)，冰浴下逐滴加入氯甲基乙醚(60mg,0.632mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，混合物在室温下反应1小时。LC-MS跟踪至反应结束。体系加水淬灭，EA萃取后合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物70-1的粗产品，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物70-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-70(28.7mg,15％)。MS m/z(ESI):304[M+H]+。
实施例71：
Figure BDA0001745107900000431
步骤1：250mL的圆底烧瓶中加入化合物71-1(5g,34.972mmol)，叔丁醇(2.592g,34.97mmol)，吡啶(5.535g,69.941mmol)和50mL二氯甲烷，混合物在室温下搅拌2小时。混合物由二氯甲烷/水体系萃取，合并有机层，洗涤后干燥，浓缩并经combiflash纯化得无色油状化合物71-2(3.458g,55％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物65-1，不同的是将65-1制法中的65.1换成化合物71-2并加1当量的碘化钠。经combiflash纯化得化合物71-3(1.2g,38.2％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：以化合物71-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-71(23.8mg,3％)。MS m/z(ESI):390[M+H]+。
实施例72：
Figure BDA0001745107900000432
步骤1：制备方法同化合物1-1，不同的是将1-1制法中的异氰酸正丁酯换成化合物72.1并以四氢呋喃为溶剂。得300mg化合物72-1粗产品。MS m/z(ESI):471[M+H]+。
步骤2：以化合物72-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-72(50mg,21％)。MS m/z(ESI):437[M+H]+。
实施例73：
Figure BDA0001745107900000433
步骤1：制备方法同化合物64-3，不同的是将64-3制法中的乙酸酐换成丁酸酐。经combiflash(0-15％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物73-1(760mg,98.9％)。MS m/z(ESI):502.3[M+H]+。
步骤2：以化合物73-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-73(240mg,43.9％)。MS m/z(ESI):346.3[M+H]+。
实施例74：
Figure BDA0001745107900000434
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的氯甲基乙醚换成溴乙酸叔丁酯，室温搅拌过夜。得1.5g化合物74-2粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物52-1，不同的是将52-1制法中的化合物52.1换成化合物74-2并加入微量的DMAP，室温搅拌1小时。经combiflash(50％的EA/正己烷至5％的甲醇/EA)纯化，再经薄层色谱(EA：甲醇＝5:1)纯化得无色油状化合物74-3(650mg,71％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：以化合物74-3为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-74(165mg,30.2％)。MS m/z(ESI):714.5[M+H]+。
实施例75：
Figure BDA0001745107900000441
步骤1：制备方法同化合物71-2，不同的是将71-2制法中的71-1与叔丁醇换成75-1与正丁醇。经combiflash纯化得化合物75-2(3.678g,82％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物75-2为原料，参照实施例68中步骤2的方法进行，混合物在氮气氛围下30℃搅拌过夜。浓缩5.696g化合物75-3直接用于下一步反应。
步骤3：制备方法同化合物69-1，不同的是将69-1制法中的69.1换成75-3。经combiflash纯化得化合物75-4(200mg,10％)。MS m/z(ESI):510[M+H]+。
步骤4：以化合物75-4为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-75(370mg,74.6％)。MS m/z(ESI):376.3[M+H]+。
实施例76：
Figure BDA0001745107900000442
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的氯甲基乙醚换成溴乙酸叔丁酯，室温搅拌2小时。经combiflash(0-40％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物76-2(300mg,31.6％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物76-2，室温搅拌3天。得黄色油状化合物76-3(180mg,88.2％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：制备方法同化合物74-3，不同的是将74-3制法中的化合物74-2换成化合物76-3。combiflash(0-40％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物76-4(590mg,88.7％)。MSm/z(ESI):496.3[M+H]+。
步骤4：以化合物76-4为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-76(415mg,85.6％)。MS m/z(ESI):362.3[M+H]+。
实施例77：
Figure BDA0001745107900000451
步骤1：制备方法同化合物71-2，不同的是将71-2制法中的71-1与叔丁醇换成75-1与77-1，室温搅拌过夜，TLC跟踪至反应结束。经combiflash(0-100％的EA/正己烷)纯化得化合物77-2(1.91g,83.8％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中加入化合物77-2(1.91g,6.351mmol)，碘化钠(1.9g,12.676mmol)和20mL丙酮，混合物在40℃搅拌10小时后浓缩去除溶剂。向残留物中加化合物2a(1.5g,3.953mmol)，碳酸钾(1.12g,8.104mmol)，二氯甲烷20mL，水20mL，Bu4NHSO4(2g,5.89mmol)，体系在室温下搅拌3天，再升至40℃搅拌1天。LC-MS跟踪至反应结束。分离有机层，浓缩后经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物77-3(533mg,21％)。MS m/z(ESI):666.4[M+H]+。
步骤3：以化合物77-3为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-77(390mg,84.8％)。MS m/z(ESI):510.4[M+H]+。
实施例78：
Figure BDA0001745107900000452
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的化合物2a与氯甲基乙醚换成化合物78-1与溴乙酸叔丁酯，室温搅拌2小时。经combiflash(0-80％的EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物78-2(920mg,21.1％)。MS m/z(ESI):445.3[M+Na]+。
步骤2：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物78-2，室温搅拌过夜后升至40℃反应2天。得640mg棕色油状化合物78-3。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：制备方法同化合物74-3，不同的是将74-3制法中的化合物74-2换成化合物78-3，室温搅拌2小时。combiflash(0-10％的EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物78-4(1.1g,94.4％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4：以化合物78-4为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-78(170mg,29.7％)。MS m/z(ESI):765.5[M+H]+。
实施例79：
Figure BDA0001745107900000461
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的化合物2a与氯甲基乙醚换成化合物79-1与溴乙酸叔丁酯，室温搅拌3小时。经combiflash(0-30％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物79-2(470mg,24.1％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物79-2。得400mg黄色油状化合物79-3。MS m/z(ESI):179.1[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物74-3，不同的是将74-3制法中的化合物74-2换成化合物79-3。combiflash(0-30％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物79-4(1g,92.2％)。MS m/z(ESI):540.3[M+H]+。
步骤4：以化合物79-4为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-79(325mg,43.2％)。MS m/z(ESI):406.3[M+H]+。
实施例80：
Figure BDA0001745107900000462
步骤1：制备方法同化合物47-2，不同的是将47-2制法中的异丁醇换成化合物80-1。得2g无色油状化合物80-2粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物47-3，不同的是将47-3制法中的化合物47-2换成化合物80-2。经combiflash(0-50％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物80-3(810mg,88.8％)。MSm/z(ESI):578.3[M+H]+。
步骤3：以化合物80-3为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-80(577mg,84.7％)。MS m/z(ESI):422.3[M+H]+。
实施例81：
Figure BDA0001745107900000463
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的化合物2a与氯甲基乙醚换成化合物81-1与溴乙酸叔丁酯，室温搅拌过夜，TLC跟踪至反应结束。经combiflash(0-60％的EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物81-2(1.12g,59.6％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物81-2，40℃搅拌过夜。得1.55g黄色油状化合物81-3。MS m/z(ESI):223.1[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物74-3，不同的是将74-3制法中的化合物74-2换成化合物81-3，室温反应30分钟。经combiflash(0-50％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物81-4(1.2g,63.2％)。MS m/z(ESI):584.3[M+H]+。
步骤4：以化合物81-4为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-81(350mg,37.9％)。MS m/z(ESI):450.4[M+H]+。
实施例82：
Figure BDA0001745107900000471
步骤1：制备方法同化合物47-2，不同的是将47-2制法中的异丁醇换成化合物82-1。得2.6g无色油状化合物82-2粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物47-3，不同的是将47-3制法中的化合物47-2换成化合物82-2。经combiflash纯化得无色油状化合物82-3(890mg,93.9％)。MS m/z(ESI):622.3[M+Na]+。
步骤3：以化合物82-3为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-82(600mg,80.3％)。MS m/z(ESI):466.4[M+H]+。
实施例83：
Figure BDA0001745107900000472
步骤1：化合物83-1(1g,5.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入乙酸酐(1.61g,15mmol)，混合物在氩气氛围下于室温搅拌7小时。体系经EA/水体系萃取，分离有机层并用食盐水洗涤，干燥，浓缩得1.1g黄色油状化合物83-2。MS m/z(ESI):254.1[M+Na]+。
步骤2：制备方法同化合物46-1，不同的是将46-1制法中的化合物46.1换成化合物83-2,，体系在氩气氛围下于室温反应16小时。经combiflash纯化得黄色油状化合物83-3(520mg,51％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物83-3，体系在氩气氛围下于室温反应16小时。得670mg棕色油状化合物83-4。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4：化合物83-4(500mg,0.74mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入化合物83.1(190mg,1.1mmol)，HATU(560mg,1.4mmol)和DIPEA(480mg,3.7mmol)混合物在氩气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经EA/水体系萃取，分离有机层并用食盐水洗涤，干燥，浓缩得400mg油状化合物83-5。MS m/z(ESI):N/A。
步骤5：以化合物83-5为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，反应液经硅藻土过滤后浓缩滤液得320mg黄色固体化合物83-6。MS m/z(ESI):558.3[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物83-6，体系在氩气氛围下于室温反应4小时。经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-83(89.5mg,16.5％)。MS m/z(ESI):502.4[M+H]+。
实施例84：
Figure BDA0001745107900000481
步骤1：100mL的圆底烧瓶中加入化合物1a(256mg,0.547mmol)，化合物84.1(120mg,0.604mmol)和三乙胺(115mg,1.136mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加哌啶1mL，室温下继续搅拌6小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经饱和氯化铵与食盐水洗涤，有机层干燥后浓缩，并由Prep-HPLC纯化后白色固体化合物z-84(40mg,16.5％)。MS m/z(ESI):408.2[M+H]+。
实施例85：
Figure BDA0001745107900000482
步骤1：制备方法同化合物1-1，不同的是将1-1制法中的异氰酸正丁酯换成氯甲酸甲酯，室温搅拌7小时。MS m/z(ESI):526[M+H]+。
步骤2：以化合物85-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-85(3mg,2％)。MS m/z(ESI):304[M+H]+。
实施例86：
Figure BDA0001745107900000483
步骤1：制备方法同化合物2-1，不同的是将2-1制法中的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯换成苯甲酰氯，室温搅拌1.5小时。MS m/z(ESI):572[M+H]+。
步骤2：以化合物86-1为原料，参照实施例2中步骤2的方法进行，得化合物z-86(39.5mg,35％)。MS m/z(ESI):350[M+H]+。
实施例87：
Figure BDA0001745107900000484
步骤1：化合物1a(308mg,0.66mmol)，丁二酰氯(47mg,0.33mmol)和三乙胺(130mg,1.32mmol)加入4mL干燥的二氯甲烷中，室温反应6小时。反应液经EA/水体系萃取，分离有机层并用食盐水洗涤，干燥浓缩，combiflash(石油醚：EA＝3:1)纯化得210mg油状化合物87-1。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物87-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-87(9.6mg,8.1％)。MS m/z(ESI):573[M+H]+。
实施例88：
Figure BDA0001745107900000491
步骤1：制备方法同化合物2-1，不同的是将2-1制法中的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯换成对苯二甲酰氯，四氢呋喃做溶剂。反应液经EA/水体系萃取，分离有机层，干燥浓缩得135mg化合物88-1粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物88-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，得化合物z-88(19.4mg,25％)。MS m/z(ESI):621[M+H]+。
实施例89：
Figure BDA0001745107900000492
制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的化合物2a与氯甲基乙醚换成化合物1a与89.1，室温搅拌3小时。经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-89(120mg,34.3％)。MS m/z(ESI):334.3[M+H]+。
实施例90：
Figure BDA0001745107900000493
步骤1：制备方法同化合物70-1，不同的是将70-1制法中的化合物2a与氯甲基乙醚换成化合物90-1与溴乙酸叔丁酯，冰浴下反应2小时。经combiflash(0-50％的EA/正己烷)纯化得黄色油状化合物90-2(400mg,51.2％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物90-2，室温反应2天。得450mg棕色油状化合物90-3。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3：制备方法同化合物62-3，不同的是将62-3制法中的化合物2a与62-2换成化合物1a与90-3。经combiflash(0-50％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物90-4(510mg,70.3％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4：50mL的圆底烧瓶中加入化合物90-4(345mg,0.482mmol)，DMF 8mL和微量TBAF，室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束，浓缩反应液经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-90(31.6mg,12.2％)。MS m/z(ESI):494.4[M+H]+。
实施例91：
Figure BDA0001745107900000494
步骤1：化合物1a(200mg,0.43mmol)的DMF(15mL)溶液中加入化合物91.1(70mg,0.43mmol)和DMAP(60mg,0.47mmol)，体系升至80℃搅拌5小时。反应结束后加水并用EA萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩后得100mg化合物91-1的粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物91-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，室温搅拌6小时。得白色固体化合物z-91(20mg,12.8％)。MS m/z(ESI):365[M+H]+。
实施例92：
Figure BDA0001745107900000501
步骤1：100mL的圆底烧瓶中加入化合物92-1(2.05g,13.833mmol)，DIPEA(592mg,4.582mmol)和干二氯甲烷40mL，冰浴冷却下逐滴加入Boc2O(1g,4.582mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，混合物在室温搅拌下过夜。反应液浓缩后经combiflash(0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化得2g黄色油状化合物92-2。MS m/z(ESI):249.2[M+H]+。
步骤2：100mL的圆底烧瓶中加入化合物92-3(810mg,5.32mmol)，溴乙酸叔丁酯(1.03g,5.31mmol)，碳酸钾(1.13g,8.176mmol)和丙酮20mL，混合物在70℃至80℃搅拌5小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液过滤后浓缩得1.5g无色油状化合物92-4粗产品。MS m/z(ESI):267[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物53-5，不同的是将53-5制法中的化合物53-4换成化合物92-4，室温反应5小时。得1.25g固体化合物92-5。MS m/z(ESI):211.1[M+H]+。
步骤4：100mL的圆底烧瓶中加入化合物92-2(1.71g,6.89mmol)，化合物92-5(720mg,3.428mmol)，HATU(560mg,1.4mmol)，DIPEA(890mg,6.886mmol)和15mL四氢呋喃，混合物在室温搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经EA/水体系萃取，分离有机层并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，combiflash(0-100％的EA/正己烷)纯化得油状化合物92-6(1.37g,79.7％)。MS m/z(ESI):463.2[M+Na]+。
步骤5：50mL的圆底烧瓶中加入化合物92-6(605mg,1.373mmol)，水合氢氧化锂(115mg,2.741mmol)，7mL四氢呋喃和7mL水，混合物室温搅拌2天。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩去除四氢呋喃，加30mL水后用EA(30mL*2)萃取，水层用0.1N的盐酸溶液在冰浴下调pH至5-6，再用EA(30mL*3)萃取，分离有机层并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，后得白色固体化合物92-7(350mg,59.8％)。MS m/z(ESI):449.2[M+Na]+。
步骤6：制备方法同化合物62-3，不同的是将62-3制法中的化合物62-2与2a换成化合物92-7与1a。经combiflash(0-80％的EA/正己烷)纯化得白色固体化合物92-8(235mg,62.2％)。MS m/z(ESI):776.5[M-Boc]+。
步骤7：以化合物92-8为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，室温搅拌过夜。得油状化合物z-92(93mg,60.8％)。MS m/z(ESI):654.5[M+H]+。
实施例93：
Figure BDA0001745107900000511
步骤1：制备方法同化合物52-1，不同的是将52-1制法中的化合物2a与52.1换成化合物1a与93.1。经combiflash得330mg白色固体化合物93-1。MS m/z(ESI):565[M-Boc]+。
步骤2：以化合物93-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，室温搅拌3小时。经combiflash纯化得200mg化合物93-2。MS m/z(ESI):443[M+H]+。
步骤3：化合物93-2(200mg,0.452mmol)中加入0.5mL盐酸/1,4-二氧六环(4M)和5mL二氯甲烷，混合物于室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。浓缩反应液经制备型高效液相色谱纯化得白色固体化合物z-93(9.7mg,6.2％)。MS m/z(ESI):343.3[M+H]+。
实施例94：
Figure BDA0001745107900000512
步骤1：化合物1a(560mg,1.198mmol)，2-甲氧基丙烯3mL和微量的化合物94.1进行封管反应，50℃过夜。浓缩反应液去除溶剂后得700mg黄色油状化合物94-1粗产品。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物94-1为原料，参照实施例1中步骤2的方法进行，室温搅拌5小时。得黄色油状化合物z-94(190mg,46.2％)。MS m/z(ESI):318.4[M+H]+。
实施例95：
Figure BDA0001745107900000513
步骤1：制备方法同化合物94-1，不同的是将94-1制法中的化合物1a与2-甲氧基丙烯换成化合物2a与3,4-二氢-2H-吡喃。反应液浓缩后经combiflash(0-10％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物95-1(515mg,84.3％)。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2：以化合物95-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得无色油状化合物z-95(280mg,76.5％)。MS m/z(ESI):330.3[M+H]+。
实施例96：
Figure BDA0001745107900000514
步骤1：100mL的三颈烧瓶中加入化合物2a(500mg,1.318mmol)和15mL四氢呋喃，冰/乙醇浴冷却后逐滴加入LiHMDS(7mL,1M)，搅拌30分钟后加入化合物96.1(1.9g,6.613mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，混合物升至室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应结束后加水淬灭，经EA萃取，有机层干燥浓缩，Prep-HPLC纯化得白色固体化合物96-1(143mg,23.4％)。MS m/z(ESI):439.3[M-(t-Bu)]+。
步骤2：以化合物96-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得白色固体化合物z-96(50mg,48.1％)。MS m/z(ESI):361.3[M+H]+。
实施例97：
Figure BDA0001745107900000521
步骤1：制备方法同中间体3a，不同的是将3a制法中的化合物2a与二(对硝基苯)碳酸酯换成化合物3a与97.1，室温搅拌3小时。反应液浓缩后得370mg黄色油状化合物97-1粗产品。MS m/z(ESI):509.3[M+H]+。
步骤2：50mL的三颈烧瓶中加入化合物97-1(370mg,0.727mmol)，2mL氢溴酸和4mL醋酸，混合物在50℃搅拌5小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后经制备型高效液相色谱纯化得22mg白色固体化合物z-97。MS m/z(ESI):347.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.49(m,1H),7.03(d,1H),6.90(d,1H),6.79-6.81(dd,1H),4.16(m,2H),3.25(m,1H),3.06-3.09(m,1H),2.60(m,1H),2.27(m,1H),1.84-1.87(m,1H),1.64-1.78(m,3H),1.35-1.50(m,3H),1.31(s,3H),1.12(m,1H),0.66(m,2H).
实施例98：
Figure BDA0001745107900000522
步骤1：制备方法同化合物7-1，不同的是将7-1制法中的2,5,8,11-四甘醇单甲醚-13-胺换成N-乙基异丙基胺，室温搅拌8小时，经combiflash(0-15％的EA/石油醚)纯化得无色油状化合物98-1(222mg,82％)。MS m/z(ESI):493[M+H]+。
步骤2：以化合物98-1为原料，参照实施例8中步骤2的方法进行，得化合物z-98(73.4mg,41％)。MS m/z(ESI):359.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,1H),6.95(d,1H),6.83(dd,1H),4.34-4.14(m,1H),3.50-3.16(m,3H),3.10(dd,1H),2.66(d,1H),2.29(br.s.,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.60(m,3H),1.53-1.38(m,3H),1.35(s,3H),1.26-1.08(m,10H),0.78-0.61(m,2H).
实施例99：
Figure BDA0001745107900000523
步骤1：制备方法同化合物57-3，不同的是将57-3制法中的化合物2a与57-2分别换成化合物23-2与丙酰氯，冰浴下搅拌1小时。经combiflash(0-30％的EA/正己烷)纯化得白色固体化合物99-1(300mg,83.3％)。MS m/z(ESI):571.0[M+H]+。
步骤2：以化合物99-1为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-99(180mg,78.6％)。MS m/z(ESI):437.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.30(s,1H),7.41-7.49(m,2H),7.04-7.10(m,4H),6.91-6.94(m,1H),3.20(m,1H),3.06-3.12(m,1H),2.62(m,1H),2.52-2.58(m,2H),2.23(m,1H),1.92(m,1H),1.65-1.76(m,3H),1.35-1.43(m,3H),1.32(s,3H),1.11(m,1H),1.09(t,3H),0.65(m,2H).
实施例100
Figure BDA0001745107900000531
步骤1：制备方法同化合物11-1，不同的是将11-1制法中的2-甲氧基乙胺换成化合物100.1。MS m/z(ESI):509[M+H]+。
步骤2：化合物100-1(263mg,0.517mmol)的10mL甲醇溶液中氢氧化钠(2mL,1M)，混合物在40℃搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。浓缩去除甲醇，加水溶解，用盐酸调pH至2，混合物过滤得滤饼即化合物100-1。MS m/z(ESI):495.2[M+H]+。
步骤3：以化合物100-2为原料，参照实施例7中步骤2的方法进行，得化合物z-100(129mg,78％)。MS m/z(ESI):361.3[M+H]+。
Figure BDA0001745107900000532
实施例的目标化合物如式(I)所示，取代基R如下表所示。
通用步骤:
化合物z-101至z-107，z-109至z-129，z-131至z-135,z-137、z-138，z-140至z-144,z-146至z-157是以3a或4a为原料，参照实施例7的类似方法进行制备。
化合物z-108，参照实施例54的类似方法进行制备。
化合物z-130、z-136、z-139、z-145，参照实施例100的类似方法进行制备。
Figure BDA0001745107900000533
Figure BDA0001745107900000541
Figure BDA0001745107900000551
测试例1：大鼠体内试验
应用LC-MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性SD大鼠(体重200-300g，3只，禁食)，由上海斯莱克实验动物有限公司提供；
给药方式与剂量：SD大鼠灌胃给药，16mg/kg或24mg/kg，10mL/kg，5％1,2-Propanediol(1,2-丙二醇，上海泰坦科技股份有限公司，批号：P1057349)。
血样采集：首先对给药前挑选符合实验要求的动物，称重标记。采集血样前，绑定大鼠，每一只给药的大鼠在预定的采血时间点，分别于给药前，给药后的0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8h采血，共9个时间点)，通过眼眦静脉采血约150μL。血液转移至预先加入K2EDTA的1.5mL试管中。采完的血样放在湿冰上，4℃条件下2000g离心5min，取出血浆，整个过程在采血后15min内完成。所有的样品都需要存放于-70℃冰箱直到样品分析。
应用LC-MS/MS法测定药物浓度，地佐辛和本发明部分实施例化合物在相同剂量和给药方式下，大鼠体内的药代动力学性质参数如表1和表2所示，Frel为相对生物利用度，其计算公式为：(AUC化合物/AUC地佐辛)*100。mpk表示mg/kg。
表1对大鼠口服给药后地佐辛后药代动力学参数
(地佐辛给药剂量为10mpk)
化合物 AUC(hr*ng/mL)
地佐辛 58.6
表2对大鼠口服给药测试化合物后的地佐辛药代动力学参数
(给药剂量等量于地佐辛10mpk)
Figure BDA0001745107900000552
Figure BDA0001745107900000561
由表1和表2对比可知，相对于地佐辛口服给药，本发明化合物具有较好的药代动力学性质，相对生物利用度得到大幅度提高，药效时间延长2倍以上，降低了给药剂量和给药次数，引起的副作用更小。此外，本发明化合物的结构对药代动力学性质有较大的影响，当与氮连接基团为苯或吡啶基时，相对生物利用度大幅降低。
测试例2：对hERG钾离子通道的抑制作用
2.1细胞培养
2.1.1本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系(由丹麦Sophion Bioscience公司提供)，细胞代数为P15。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于Invitrogen)：Ham’s F12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μl/ml潮霉素B，100μl/ml Geneticin。
2.1.2CHO hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，CHO hERG细胞被转移放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻璃片上CHO hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
2.2实验溶液下列溶液(由Sophion推荐)用于电生理记录。本试验所用试剂由Sigma提供。
表3细胞內液与外液的组成成分
试剂 外液(mM) 內液(mM)
CaCl<sub>2</sub> 2 5.37
MgCl<sub>2</sub> 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
Glucose 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na-ATP - 4
PH 7.4(用NaOH调节) 7.25(用KOH调节)
渗透压 渗透压～305mOsm 渗透压～295mOsm
2.3电生理记录系统
本实验采用手动膜片钳系统(HEKA EPC-10信号放大及数字转换系统，购自德国HEKA Electronic)作全细胞电流的记录。表面生长有CHO hERG细胞的圆形玻璃片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试药物，直到药物对hERG电流抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到hERG电流回复到加药物之前的大小。一个细胞上可以测试一个或多个药物，或者同一种药物的多个浓度，但是在不同药物之间需要以细胞外液冲洗。Cisapride(西沙比利，购自Sigma)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞质量正常。
2.4化合物处理和稀释
化合物先用DMSO溶解成10mM的浓度，然后再直接用细胞外液将化合物1000倍稀释成最终的10μM测试浓度。化合物测试液中DMSO的最终浓度为等于0.1％。阳性对照Cisapride(西沙比利)的测试浓度为0.1μM。所有贮备液和测试溶液都经过常规的5-10分钟的超声和振荡以保证化合物完全溶解。
2.5数据分析
试验数据由HEKA Patchmaster(V2x73.2)，Microsoft Excel以及Graphpad Prism5.0提供的数据分析软件进行分析。
表4本发明代表性化合物对hERG钾离子通道的抑制作用
化合物编号 hERG抑制率/10μM 化合物编号 hERG抑制率/10μM
Z-49 14.39％ Z-109 17.20％
Z-110 13.32％ Z-113 16.02％
Z-114 17.07％ Z-115 12.90％
Z-116 11.22％ Z-117 20.59％
Z-121 21.22％ Z-122 1.91％
Z-123 8.84％ Z-126 4.92％
Z-127 9.95％ Z-130 3.24％
Z-131 39.88％ Z-158 15.31％
Z-23 71.45％ Z-119 78％
从表4可以看出，本发明代表性化合物对hERG钾离子通道的抑制活性很小，因此对钾离子通道具有选择性抑制作用。此外，本发明化合物的结构对hERG的抑制有较大的影响，当与氮连接基团为苯或吡啶基时，对hERG钾离子通道的抑制活性大幅提高。
测试例3：对CYP酶的抑制作用
1.预热0.1M磷酸钾盐缓冲液(K-buffer),pH 7.4：
100mM K-Buffer：混合9.5mL A储备液和40.5mL B储备液,然后加超纯水至500mL，用KOH或H3PO4滴定pH至7.4。
储备液A(1M磷酸二氢钾:136.5g磷酸二氢钾溶解于1L超纯水中；
储备液B(1M磷酸氢二钾):174.2g磷酸氢二钾溶解于1L超纯水中。
2.在96孔板中配制测试化合物和参考抑制剂的连续的稀释液(400×)：
2.1 8μL 10mM测试化合物中加入12μL CAN(乙腈)。
2.2配制单独的抑制剂溶液作为对照：8μL抑制剂DMSO储备液中加入12μL CAN。
2.3用DMSO:ACN混合溶剂(v/v:40:60)配制1:3连续稀释液。
3.配4×NADPH辅酶(66.7mg NADPH溶于10mL 0.1M K-buffer，pH7.4)
4.配4×底物(每个亚型配制2mL)具体配制如下面表格所示(肝微粒体需要在冰上加)。
5.在冰上配制0.2mg/mL肝微粒体溶液(每10μL 20mg/mL的肝微粒体加入990μL0.1M K-buffer)。
6.在冰上加200μL 0.2mg/mL肝微粒体于96孔板中，然后加入1μL测试化合物和参考化合物于相应的孔位中。
7.在冰上将以下溶液加入96孔板中(复孔)
7.1加入30μL 2×测试化合物和参考化合物的0.2mg/mL肝微粒体混合溶液；
7.2加入15μL 4×底物溶液。
8.在37℃预热96孔板和NADPH溶液5分钟。
9.加入15μL预热后的8mM NADPH溶液于实验板上启动反应。
10.在37℃孵育实验，3A4亚型孵育5min。
11.加120μL含有内标的ACN终止反应。
12.混合后，在振荡器上(IKA,MTS 2/4)震动实验板5min(600rpm/min)，然后在3750rpm转速下离心15min(Allegra X-12R centrifuge)。
13.取离心后的每个孔中的上清样品50μL加入含70μL屈臣氏水的96孔板中，混合以后进行LC/MS分析。
表5 CYP3A4抑制作用测试体系
Figure BDA0001745107900000581
表6亚型3A4三种规格的配制方法
Figure BDA0001745107900000582
表7本发明代表性化合物对CYP3A4的抑制作用
Figure BDA0001745107900000583
Figure BDA0001745107900000591
从表7可以看出，本发明代表性化合物对CYP3A4的抑制活性很小，并且本发明化合物的结构对CYP3A4的抑制有较大的影响，当与氮连接基团为苯或吡啶基时，对CYP3A4的抑制活性大幅提高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或立体异构体：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)
式中，
L为-CO-；
X为-N(R1R2)；
Ra、Rb各自独立地为氢；
R1为氢或C1-10烷基；
R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、或4至6元饱和单杂环；
或R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；
所述烷基、环烷基、4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、4至6元饱和单杂环、-C(O)OC1-10烷基；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，R1为氢或C1-10烷基；
R2为4至6元饱和单杂环；
或R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；
所述烷基、4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、羟甲基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、4至6元饱和单杂环、-C(O)OC1-10烷基；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，R1为氢或C1-10烷基；R2为C1-10烷基或C3-8环烷基；
所述烷基或环烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、羟基、羟甲基；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，R1为氢或C1-10烷基；R2为4至6元饱和单杂环；
所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：C1-8烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，R1、R2和相连的氮原子共同形成4至6元含氮饱和单杂环；
所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure 494026DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 336080DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 544338DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 234077DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 118856DEST_PATH_IMAGE010
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Figure DEST_PATH_IMAGE011
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Figure 258326DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
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Figure 270276DEST_PATH_IMAGE014
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Figure DEST_PATH_IMAGE015
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Figure 1471DEST_PATH_IMAGE016
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Figure DEST_PATH_IMAGE017
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Figure DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 499897DEST_PATH_IMAGE020
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Figure DEST_PATH_IMAGE021
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Figure 47028DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 445780DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 750990DEST_PATH_IMAGE026
。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，L为-CO-；X为-N(R1R2)；其中-N(R1R2)选自以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 54933DEST_PATH_IMAGE028
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Figure DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 143106DEST_PATH_IMAGE030
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Figure DEST_PATH_IMAGE031
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Figure 659013DEST_PATH_IMAGE032
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Figure DEST_PATH_IMAGE033
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Figure 56496DEST_PATH_IMAGE034
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Figure DEST_PATH_IMAGE035
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Figure 598467DEST_PATH_IMAGE036
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Figure DEST_PATH_IMAGE037
、
Figure 739599DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 50625DEST_PATH_IMAGE040
。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，L为-CO-；X为-N(R1R2)；其中-N(R1R2)选自以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE041
、
Figure 884589DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure DEST_PATH_IMAGE043
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Figure 648277DEST_PATH_IMAGE044
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Figure DEST_PATH_IMAGE045
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Figure 403219DEST_PATH_IMAGE046
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Figure DEST_PATH_IMAGE047
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Figure 818020DEST_PATH_IMAGE048
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Figure 573617DEST_PATH_IMAGE050
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Figure 73869DEST_PATH_IMAGE052
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Figure DEST_PATH_IMAGE053
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Figure 307535DEST_PATH_IMAGE054
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Figure 756468DEST_PATH_IMAGE060
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Figure 390318DEST_PATH_IMAGE070
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Figure 384950DEST_PATH_IMAGE072
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Figure DEST_PATH_IMAGE073
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Figure 636940DEST_PATH_IMAGE074
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Figure DEST_PATH_IMAGE075
、
Figure 370320DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure DEST_PATH_IMAGE077
。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，式(I)化合物选自如下：
Figure 998747DEST_PATH_IMAGE078
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Figure DEST_PATH_IMAGE079
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Figure 175782DEST_PATH_IMAGE080
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Figure DEST_PATH_IMAGE087
、
Figure 934605DEST_PATH_IMAGE088
、
Figure DEST_PATH_IMAGE089
。
9.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其特征在于，选自以下任一化合物：
Figure 541779DEST_PATH_IMAGE090
Figure DEST_PATH_IMAGE091
Figure 212932DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE093
Figure 199473DEST_PATH_IMAGE094
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Figure 272472DEST_PATH_IMAGE096
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Figure 115794DEST_PATH_IMAGE098
Figure DEST_PATH_IMAGE099
Figure 24975DEST_PATH_IMAGE100
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure 64475DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE103
Figure 739783DEST_PATH_IMAGE104
Figure DEST_PATH_IMAGE105
Figure 940957DEST_PATH_IMAGE106
Figure DEST_PATH_IMAGE107
Figure 337434DEST_PATH_IMAGE108
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Figure 649467DEST_PATH_IMAGE110
Figure DEST_PATH_IMAGE111
Figure 447790DEST_PATH_IMAGE112
Figure DEST_PATH_IMAGE113
Figure 819865DEST_PATH_IMAGE114
Figure DEST_PATH_IMAGE115
Figure 765956DEST_PATH_IMAGE116
Figure DEST_PATH_IMAGE117
。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体；以及药学可接受的载体。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体、或如权利要求10所述药物组合物在制备治疗疼痛药物的应用。
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