TW202328113A - Shp2抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了以下化合物或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，以及含有本發明的化合物的藥物組合物。還提供本發明化合物在製備與SHP2磷酸酶相關疾病藥物中的應用。本發明還提供與SHP2磷酸酶相關疾病的治療方法，
Description
本發明屬藥物化學領域，更具體地涉及SHP2抑制劑、包含其的藥物組合物及其醫藥用途。
SHP2(Src同源結構域，The Src homology-2domain)是一個由PTPN11基因編碼的非受體酪氨酸磷酸酶。其遍在表現於各種組織及細胞類型中，包含一個保守的酪氨酸磷酸酶結構域、兩個N-端SH2結構域、一個C-端尾巴。兩個SH2結構域決定了SHP2的亞細胞定位及功能調節。在非活化狀態下，N-端SH2結構域會與PTP結構域結合，並使之失去活性。當SH2結構域與受體或者與接頭蛋白上的特定酪氨酸殘基結合時，PTP結構域會被釋放出來。例如，通過細胞因子和生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的活化。SHP2在調控細胞生物過程的各種信號傳導路徑中起著重要作用，且涉及各種生長因子及細胞介素的信號傳導路徑。在單個信號傳導路徑內，SHP2可同時在細胞內信號傳導過程中起積極(信號增強)作用及消極(信號衰減)作用。據信，SHP2通過使其相關信號傳導分子去磷酸化，從而使局部信號傳導流衰減而起作用。然而，SHP2活動在大部分信號傳導路徑(例如，生長因子、細胞介素及細胞外基質受體)中的主要作用為增強信號轉導。舉例而言，SHP2為ERK/MAPK信號傳導路徑的正調控劑，其在調控細胞增殖及存活方面起關鍵作用。(SHP2磷酸酶的概述參見(例如)K.S.Grossman等人，Adv.Cancer Res.2010,106,53-89；及其中所引用的參考文獻)。
在基礎狀態下，SHP2通常由於其N端SH2(N-SH2)結構域與其催化(PTP)結構域之間的分子內相互作用而自動抑制，從而阻斷對催化位點的接近。活化與SH2結構域相互作用的蛋白質誘導使此抑制逆轉且允許受質接近催化位點的構
形改變。PTPN11基因中影響SHP2的基礎抑制所涉及的N-SH2或PTP結構域殘基的突變產生SHP2蛋白的更易活化形式，其會引起不受調控或增加的SHP2活性。SHP2表達廣泛，且參與到多條細胞信號過程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR，以及胰島素受體和NF-kB通路，在細胞增殖、分化、細胞週期和遷移中起重要作用。
由種系或體細胞突變引起的SHP2的超活化已經在努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、青少年骨髓單核細胞白血病(Juvenilemyelomonocytic leukemia)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia)和急性骨髓性白血病中發現。另外，PTPN11的活化突變也在實體瘤中發現，如肺癌、結腸癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤和肝癌。因此，人類腫瘤中或其它疾病中活化的SHP2或者上調的SHP2蛋白成為新的治療靶點，迫切需要研發SHP2抑制劑。
本發明的發明人發現如下述式1所示的化合物具有SHP2抑制活性，因此可提供一種SHP2小分子抑制劑，其體現了靶向降解SHP2的活性。具體而言，本發明提供式I所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，
式1所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，
式1中，
“
”表示化學鍵為雙鍵或者單鍵；“---”表示化學鍵為單鍵或者不存在，
X為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素、甲基、乙基、異丙基、環丙基，進一步優選為鹵素，
X1為NR4、O或S，優選為O或S，更優選為O，
X7為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亞磺醯基、磺醯基中的一種或多種組合而成的二價基團，優選為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、-O-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-中的一種或多種組合而成的二價基團，
X2、X3、X4、X5和X6各自獨立地為CR6或N，優選為CR6，
“---”表示的化學鍵為單鍵時，X8為NR2、O或S，優選為O或S，更優選為O，
“---”表示的化學鍵為不存在時，X8為H、N(R2)2、OR2或SR2，優選OR2或SR2，更優選為OR2，
R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基中的一種，
R2為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為H、C1-6烷基，進一步優選為選自H、甲基、乙基中的一種，特別優選為H，
R3為CR4R5、NR4、
、O或S，優選為NR4、
、O或
S，進一步優選為NR4、
或O，
R4、R5各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，
R6為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或C6-12芳烷基，
R為H、鹵素、NH2、OH、SH、氨基、取代或未取代的C2-10的脂肪族烴基、取代或未取代的飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、取代或未取代的C6-10芳基、或者取代或未取代的5-14元雜芳基；R優選為鹵素、OH、SH、鹵代烷基、氨基、飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C1-6
烷基取代氨基、
、
或者
，
其中，V1為選自C(R8)2、C(R8)2-C(R8)2、CR8=CR8、C=O、C(=O)C(R8)2、
C(R8)2C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)NR、N=CR8、CR8=N、NR8-C(R8)2或C(R8)2-NR8中的一種；
R7為選自H、鹵素、氰基、硝基、羥甲基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6亞烷基、或者
中的一種，
R9各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代、氨基、C1-6烷基取代氨基、氰基、硝基、-Si(R8)3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-C(=O)R8、-OC(=O)R8、-C(=O)OR8、-OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R8)2、-N(R8)2、-C(=O)N(R8)2、-NR8-C(=O)R8、-NR8-C(=O)OR8、-NR8-S(=O)2-R8、-NR8-C(=O)-N(R8)2、-C1-6亞烷基-N(R8)2、-C1-6亞烷基-OR8、-C1-6亞烯基-OR8和-O-C1-6亞烷基-N(R8)2；m為0~5的整數，n為0~4的整數，當m不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構，當n不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構；
R8為H、C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基或者C6-10芳基，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置；
L是連接基團，其表示直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈，其中所述直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈可選地被一或多個選自-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、亞磺醯基、磺醯基、亞磺醯氧基、磺醯氧基、-氨基磺醯基氨基-、亞炔基、亞烯基、亞環烷
基、
或它們的任意組合中的二價基團中斷一或多次，
E3為下述基團
Z1為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；
當
為雙鍵時，Z2為N或CH，Z3為N或CH；
當
為單鍵時，Z2為O、S、NH、CH2或C=O，優選為NH；Z3為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；
Z4為N或CH，Z4與Z1、Z2、Z3中任一可相連的位置相連；
Z5為N或CH，優選為N；
E3進一步優選為
；
F為H或
，
Z10選自化學鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基，優選為化學鍵、C1-6亞烷基；
Rc為鹵素、氰基、硝基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、取代C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，優選為C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，
上述表述中，
表示連接的位置，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置。
本發明中設計合成的化合物能有效抑制SHP2的功能，同時也能降低細胞內SHP2的含量，具有較好的體內體外抗實體腫瘤和血液腫瘤的活性，對正常細胞毒性較低。
本發明的化合物在結構上具有獨創性。該類化合物能夠抑制SHP2的磷酸酯酶活性，抑制SHP2磷酸酯酶依賴性的信號通路傳達，抑制下游蛋白ERK、STAT3、STAT5，c-SRC和JAK2等蛋白的活性，抑制腫瘤的惡性增殖和遠端轉移；同時可以阻斷SHP2重要的磷酸酯酶非依賴的下游信號傳達，抑制KRAS、NRAS等原癌基因活性，亦能穩定抑癌基因TP53，達到抑制腫瘤生長，浸潤和轉移的目的；該類化合物還可以有效的提高腫瘤微環境中T細胞的活性，一定程度上防止腫瘤細胞逃逸免疫監視。因此，本申請的化合物能夠從SHP2磷脂酶依賴和磷脂酶非依賴兩個途徑影響SHP2的功能，達到抗腫瘤的目的，因此可解釋為特異性抑制SHP2兩方面功能，能夠獲得高效低毒的活性化合物。
以下對本發明的各要素進行更加詳細的說明。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意
圖與本領域技術人員通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本領域技術人員顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本領域技術人員很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語“亞烷基”表示飽和二價烴基，優選表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語“烷基”定義為線性或支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語“C1-6烷基”指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作“鹵代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。術語“C1-4烷基”指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語“烯基”意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個雙鍵，且具有2-6個碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有烯基時，所述化合物可以純E(異側(entgegen))形式、純Z(同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語“炔基”表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其優選具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語“環烷基”指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等))，其任選地被1或多個(諸如1
至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語“C3-6環烷基”指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語“亞環烴基”、“環烴基”和“烴環”是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，“亞環烷基”和“環烷基”)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵和/或三鍵)單環或多環烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語“雜環基”、“亞雜環基”和“雜環”是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環原子、其中至少一個環原子是選自N、O和S的雜原子且其餘環原子是C的飽和(即，雜環烷基)或部分不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵和/或三鍵)環狀基團。例如，“3-10元(亞)雜環(基)”是具有2-9個(如2、3、4、5、6、7、8或9個)環碳原子和獨立地選自N、O和S的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的飽和或部分不飽和(亞)雜環(基)。亞雜環基和雜環(基)的實例包括但不限於：(亞)環氧乙烷基、(亞)氮丙啶基、(亞)氮雜環丁基(azetidinyl)、(亞)氧雜環丁基(oxetanyl)、(亞)四氫呋喃基、(亞)二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、(亞)吡咯烷基、(亞)吡咯烷酮基、(亞)咪唑烷基、(亞)吡唑烷基、(亞)吡咯啉基、(亞)四氫吡喃基、(亞)呱啶基、(亞)嗎啉基、(亞)二噻烷基(dithianyl)、(亞)硫嗎啉基、(亞)呱嗪基或(亞)三噻烷基(trithianyl)。所述基團也涵蓋雙環系統，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如8-氮雜螺[4.5]癸烷、3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)。亞雜環基和雜環(基)可任選地被一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)適合的取代基取代。
如本文中所使用，術語“(亞)芳基”和“芳環”指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語“C6-10(亞)芳基”和“C6-10芳環”意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如(亞)苯基(苯環)或(亞)萘基(萘環)。(亞)芳基和芳環任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，術語“(亞)雜芳基”和“雜芳環”指單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜
原子(所述雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，“(亞)雜芳基”或“雜芳環”選自(亞)噻吩基、(亞)呋喃基、(亞)吡咯基、(亞)噁唑基、(亞)噻唑基、(亞)咪唑基、(亞)吡唑基、(亞)異噁唑基、(亞)異噻唑基、(亞)噁二唑基、(亞)三唑基、(亞)噻二唑基等，以及它們的苯並衍生物；或(亞)吡啶基、(亞)噠嗪基、(亞)嘧啶基、(亞)吡嗪基、(亞)三嗪基等，以及它們的苯並衍生物。
如本文中所使用，術語“芳烷基”優選表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，所述雜芳基可具有5-14個環原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語“鹵代”或“鹵素”基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語“含氮雜環”指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子和至少一個氮原子，其還可任選地包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C=O、S、S=O和S(=O)2的環成員，其通過所述含氮雜環中的氮原子以及任一其餘環原子與分子的其餘部分連接，所述含氮雜環任選地為苯並稠合的，並且優選通過所述含氮雜環中的氮原子以及所稠合的苯環中的任一碳原子與分子的其餘部分連接。
術語“取代”指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變量的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為“任選地被取代”，則取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨和/或一起被獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自被獨立地選擇的任選的取代基替代。
優選地，“取代”，是指被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷基醯基、C1~C6烷氧基、取代C1~C6烷基、飽和或部分
不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基中的基團取代，優選被C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、C6-10芳基、C6-12芳烷基中的基團所取代。
如果取代基被描述為“獨立地選自”一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語“一個或多個”意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子質量或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。被同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線和/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的被同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
術語“立體異構體”表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以兩種或更多種處於快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本申請的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90
%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構體或其混合物。
本文中可使用實線(
)、實楔形(
)或虛楔形(
)描繪本發明的化合物的化學鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物意欲可以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
本發明涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
還應當理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、N-氧化物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及“本發明的化合物”時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽，包括但不限於含有氫鍵或配位鍵的鹽。
適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
適合的堿加成鹽由形成藥學可接受鹽的堿來形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨
酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本領域技術人員已知的。
如本文中所使用，術語“酯”意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(優選水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
本領域技術人員會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成N-氧化物；本領域技術人員會識別能夠形成N-氧化物的含氮雜環。本領域技術人員還會認識到叔胺能夠形成N-氧化物。用於製備雜環和叔胺的N-氧化物的合成方法是本領域技術人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環和叔胺。這些用於製備N-氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法制得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他信息可參見“Pro-drugs as Novel Delivery
Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本發明的前藥可例如通過用本領域技術人員已知作為“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的和/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
術語“約”是指在所述數值的±10%範圍內，優選±5%範圍內，更優選±2%範圍內。
化合物
本發明提供一種式1所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，
式1中，
“
”表示化學鍵為雙鍵或者單鍵；“---”表示化學鍵為單鍵或者不存在，
X為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素、甲基、乙基、異丙基、環丙基，進一步優選為鹵素，
X1為NR4、O或S，優選為O或S，更優選為O，
X7為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-
NHCONH-、-NH-、-S-、亞磺醯基、磺醯基中的一種或多種組合而成的二價基團，優選為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、-O-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-中的一種或多種組合而成的二價基團，
X2、X3、X4、X5和X6各自獨立地為CR6或N，優選為CR6，
“---”表示的化學鍵為單鍵時，X8為NR2、O或S，優選為O或S，更優選為O，
“---”表示的化學鍵為不存在時，X8為H、N(R2)2、OR2或SR2，優選OR2或SR2，更優選為OR2，
R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基中的一種，
R2為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為H、C1-6烷基，進一步優選為選自H、甲基、乙基中的一種，特別優選為H，
R3為CR4R5、NR4、
、O或S，優選為NR4、
、O或
S，進一步優選為NR4、
或O，
R4、R5各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，
R6為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或C6-12芳烷基，
R為H、鹵素、NH2、OH、SH、氨基、取代或未取代的C2-10的脂肪族烴基、取代或未取代的飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、取代或未取代的C6-10芳基、或者取代或未取代的5-14元雜芳基；R優選為鹵素、OH、SH、鹵代烷基、氨基、飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C1-6
烷基取代氨基、
、
或者
，
其中，V1為選自C(R8)2、C(R8)2-C(R8)2、CR8=CR8、C=O、C(=O)C(R8)2、C(R8)2C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)NR、N=CR8、NR8、CR8=N、NR8-C(R8)2或C(R8)2-NR8中的一種；
R7為選自H、鹵素、氰基、硝基、羥甲基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、
C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6亞烷基、或者
中的一
種，
R9各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代、氨基、C1-6烷基取代氨基、氰基、硝基、-Si(R8)3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-C(=O)R8、-OC(=O)R8、-C(=O)OR8、-OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R8)2、-N(R8)2、-C(=O)N(R8)2、-NR8-C(=O)R8、-NR8-C(=O)OR8、-NR8-S(=O)2-R8、-NR8-C(=O)-N(R8)2、-C1-6亞烷基-N(R8)2、-C1-6亞烷基-OR8、-C1-6亞烯基-OR8和-O-C1-6亞烷基-N(R8)2；m為0~5的整數，n為0~4的整數，當m不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構，當n不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構；
R8為H、C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基或者C6-10芳基，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置；
L是連接基團，其表示直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈，其中所述直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈可選地被一或多個選自-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、亞磺醯基、磺醯基、亞磺醯氧基、磺醯氧基、-氨基磺醯基氨基-、亞炔基、亞烯基、亞環烷基、
或它們的任意組合中的二價基團中斷一或多次，
E3為下述基團
Z1為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；
當
為雙鍵時，Z2為N或CH，Z3為N或CH；
當
為單鍵時，Z2為O、S、NH、CH2或C=O，優選為NH；Z3為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；
Z4為N或CH，Z4與Z1、Z2、Z3中任一可相連的位置相連；
Z5為N或CH，優選為N；
E3進一步優選為
；
F為H或
，
Z10選自化學鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基，優選為化學鍵、C1-6亞烷基；
Rc為鹵素、氰基、硝基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、取代C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，優選為C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，
上述表述中，
表示連接的位置，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置。
上述的取代或未取代中的取代，優選的是指被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷基醯基、C1~C6烷氧基、取代C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基中的基團取代，優選被C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、C6-10芳基、C6-12芳烷基中的基團所取代。
在本發明優選的實施方式中，式1所述化合物具有下述式2的結構，
其中，“
”表示化學鍵為雙鍵或者單鍵，
在式2中，X為鹵素、C1-6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素，
在式2中，R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為乙基，
在式2中，X8為O或S，優選為O
在式2中，R3為NR4、
、O或S,優選為NR4、
、O或S，進一步優選為NR4、
或O，在式2中，R4各自獨立地為H、C1-6烷基，R4優選為H，
在式2中，R、L、E3和F表達的意思與請求項1中相同，上述表述中，
表示連接的位置。
在本發明優選的實施方式中，式1所述化合物具有下述式3所示的結構，
在式3中，X為鹵素、C1-6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素，R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為乙基，
在式3中，R3為CR4R5、NH、
、O或S，優選為NR4、O或S，R4、R5各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，R3進一步優選為NH或O，
在式3中，R、L、E3和F表達的意思與請求項1中相同，上述表述中，
表示連接的位置。
在本發明優選的實施方式中，本發明的化合物的E3為選自下述基團中的一種，
以上基團通過*─或**─標記的兩個位置之一與L連接，並且另一個位置與F連接。
在本發明優選的實施方式中，本發明的化合物的F為H或下述基團中的一種，
在本發明優選的實施方式中，本發明的化合物中，
X7為化學鍵或者選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-O-、-CONH-、-NHCO-中的一種或多種組合而成的二價基團，優選為化學鍵、亞甲基、亞乙基、亞甲基氧基、亞乙基-CONH-、亞甲基-CONH-，
R為
、
或者
，其中，V1為選自CH2、CH2-CH2、CH=CH、NH-CH2或CH2-NH中的一種；R7為選自H、C1~C6烷基、C1~C6
烷氧基取代C1~C6亞烷基或者
中的一種，R9與請求項1中的定義相同；
R9各自獨立地選自鹵素、氨基、C1-6烷基取代氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、-C(=O)R8、-OC(=O)R8、-C(=O)OR8、-OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R8)2、-N(R8)2、-C(=O)N(R8)2、-NR8-C(=O)R8、-NR8-C(=O)OR8、-NR8-S(=O)2-R8、-NR8-C(=O)-N(R8)2；m為0~5的整數，n為0~4的整數，當m不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構，當n不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構；
R8為H、C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基或者C6-10芳基，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置，
進一步詳細的描述，本發明的化合物中，R優選為下列基團：
在本發明優選的實施方式中，本發明的化合物的L優選為式5所示的二價基團，
n0為0或1
m為1-5的整數、優選為2或3；n1為0-3的整數，優選為1；n2為0-3的整數，優選為1；n3為0-3的整數，優選為1；n4為0-3的整數，優選為1；n5為0-3的整數，優選為1；
Z0為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
Z1為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
Z2為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
進一步優選L為以下二價基團中的一種，
為了更加詳細的說明本發明的化合物，以下例舉出的代表性的具體結構，但是本發明並不限定於以下結構，表中還示出相應分子的編號和分子量。
本發明化合物獲得的一般方法
本發明式1所示的化合物可以通過公知方法獲得，例如通過公知的有機合成方法進行合成。以下給出了實例性的合成路線，但是本領域人員也可以通過公知的其他方法獲得。
代表性技術路線可以分為以下的路線一和路線二，兩者主要區別在於R3位置的基團不同。路線一的合成方法可以參考合成例1~13，路線二的合成方法可以參考合成例14~27。在本發明中，通過後述的具體實施例對所述化合物的合成方法進行說明，需要說明的是這裡，選取X1為O，X2、X3、X4和X5都為CH的式1的代表性化合物的合成路線進行舉例，X1~X5為其他並列技術方案的化合物的合成可通過替換相應的原料來實現。
藥物組合物和治療方法
本發明提供一種藥物組合物，其包含預防或治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，以及藥學上可接受的載體，所述藥物組合物優選為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。
本發明提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥或者、藥物組合物在製備用於治療SHP2磷酸酶調節的疾病的藥物中的用途。
所述SHP2磷酸酶調節的疾病為腫瘤，例如實體腫瘤、血液腫瘤、惡性腫瘤、難治性腫瘤、原發或轉移復發的腫瘤等。
所述SHP2磷酸酶調節的疾病，一般而言選自努南綜合征、豹皮綜合征、幼年性骨髓單核細胞白血病、成神經細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤，但是並不限於這些。
本發明提供一種治療SHP2磷酸酶調節的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝
物、螯合物、絡合物、包合物或前藥或者本發明藥物組合物。
本發明的治療方法，的目標疾病選自晚期實體腫瘤，包括原發或轉移復發的NSCLC，肺鱗癌，肺腺癌，頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等；也包括乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞瘤、成神經細胞瘤、黑素瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤；惡行血液腫瘤疾病包括幼年性骨髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病；SHP2異常表達相關的其他疾病如努南綜合征、豹皮綜合征、Ⅱ型糖尿病和肥胖症等。
本發明中“藥學上可接受的載體”是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類和/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、值物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當所述藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本發明的藥物組合物可以系統地作用和/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透粘膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的藥物組合物。
所述劑型包括但不限於片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑、糖漿劑。
如本文中所使用的術語“有效量”指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需響應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
所給藥的本發明的化合物的量會取決於所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約50mg，例如約0.01至約10mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70kg的人而言，這會合計為約0.007mg/日至約3500mg/日，例如約0.7mg/日至約700mg/日。在一些情況下，不高於前述範圍的下限的劑量水平可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下採用較大劑量，條件是首先將所述較大劑量分成數個較小劑量以在一整天中給藥。
本發明的化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01mg至約1000mg，適合地是0.1-500mg，優選0.5-300mg，更優選1-150mg，特別優選1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物還可以包含一種或多種另外的治療劑或預防劑。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例
提供這些實施例並非意在限制本發明的範圍。
化合物的結構通過核磁共振波譜(1H NMR)和/或質譜(MS)進行確證。
化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)為單位給出。1H NMR的測定在Bruker 400或Varian 300核磁儀上進行，測試溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
LC-MS的測定在Agilent LC-MS-1110液質聯用儀、Agilent LC-MS-6110液質聯用儀、Agilent LC-MS-6120液質聯用儀(生產商：安捷倫)或者Shimadzu LC-MS 2020上進行。
製備高效液相色譜法使用MS觸發自動純化系統(Waters)、Gilson GX-281(Gilson)或半製備液相色譜儀(創新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm l0μm))進行。
薄層色譜法(TLC)使用黃海牌HSGF 254(5×20cm)矽膠板進行，製備薄層色譜法採用規格為煙臺產GF 254(0.4~0.5nm)矽膠板進行。
採用薄層色譜法(TLC)或LC-MS檢測反應，使用的展開劑體系包括二氯甲烷和甲醇體系、正己烷和乙酸乙酯體系以及石油醚和乙酸乙酯體系，根據要分離的化合物的極性不同對展開劑體系進行調節(通過調節溶劑的體積比或者加入三乙胺等進行)。
微波反應使用CEM Discovery Sp(400W，RT~300℃)微波反應器進行。
柱色譜法一般使用于成化工200~300目矽膠為固定相。洗脫劑的體系包括二氯甲烷和甲醇體系和正己烷和乙酸乙酯體系，根據要分離的化合物的極性不同對洗脫劑體系進行調節(通過調節溶劑的體積比或者加入三乙胺等進行)。
如在實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫(20℃~30℃)。
實施例中所使用的試劑購自Aldrich Chemical Company、上海畢得醫藥科技有限公司、北京格林凱默有限公司、韶遠科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
合成實施例1
化合物3的合成
取7g化合物1和3.6g化合物2加入150mL THF並攪拌10分鐘，在室溫條件下加入5.12g叔丁醇鉀，攪拌30分鐘緩慢升到60℃繼續反應1-10小時，TLC檢測產品rf=0.4(DCM：MeOH=15：1)，加水終止反應。萃取、乾燥、旋乾得到產品16g直接做下一步。MS：[M+H]=447；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.27(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.80(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),7.43(d,J=15.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.09(td,J=8.2,2.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),1.52(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例2
化合物4的合成
取16g化合物3加入500ml DMSO中攪拌溶清再加入2.8克碘，加熱到150度繼續反應1-10小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入飽和食鹽水500ml。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾。TLC檢測產品rf=0.5(DCM：MeOH=10：1)，柱層析得到9g化台物4(兩步總收率89%，純度94%)。
MS：[M+H]=445；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.62(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),1.56(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例3
化合物6的合成
取5g化合物4加入108g化合物5中攪拌，加熱到40-100度繼續反應3-24小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入150ml乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水150ml萃取，NaSO4乾燥，旋乾。柱層析得到3.5g化合物6(收率50%，純度80%)。MS：[M+H]=618,
合成實施例4
化合物7的合成
取2g化合物6和350mg三乙胺加入到30mlDCM中攪拌，降溫到0度滴加443mgMsCl繼續反應1-12小時，送LCMS監控反應完全，直接旋乾。柱層析得到1.2g化合物7(收率70%，純度90%)。MS：[M+H]=696；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.75(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=7.7Hz,2H),5.30(br,1H),4.41-4.35(m,2H),4.19(t,J=7.0Hz,2H),3.80-3.76(m,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.68(d,J=7.5Hz,8H),3.36(t,J=5.1Hz,2H),3.06(s,3H),1.55(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例5
化合物9的合成
取1.2g化合物7和475mg化合物8加入到10mlDMF中攪拌，在室溫的條件下加入174mg NaHCO3和320mg KI並升溫到40-100度繼續反應2-6小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接柱層析得到750mg化合物9(收率57%，純度93%)。MS：[M+H]=873。
合成實施例6
化合物11的合成
(1)化合物11-11A的合成
取11-1(7g,1eq.)和SM2(7.2g,2.0eq.)加入150mL THF並攪拌10分鐘，在0度的條件下加入t-BuOK(5.12g,2eq.)，攪拌30分鐘緩慢升到室溫繼續反應2小時，點板11-1消失，TLC檢測產品rf=0.4(DCM：MeOH=25：1)，加水終止反應。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾，得到產品16g粗品，直接做下一步。MS：[M+H]=447
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.27(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.80(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),7.43(d,J=15.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.09(td,J=8.2,2.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),1.52(t,J=7.0Hz,3H).
(2)化合物11-12的合成
取11-11A(16g,1eq.，粗品)加入100ml DMSO中攪拌溶清再加入I2(280mg,0.05eq.)，加熱到150度繼續反應1.5小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入飽和食鹽水700ml。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾。TLC檢測產品rf=0.5(DCM：MeOH=30：1)，過正向Flash(柱子330g,DCM：MeOH=20：1)得到9g(兩步總收率89%，純度94%)。
MS：[M+H]=445,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.62(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),1.56(t,J=7.0Hz,3H).
(3)化合物11-14的合成
取11-12(5g,1eq.)加入2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol(10.8g,5.0eq.)中攪拌，加熱到110度繼續反應6小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入乙酸乙酯(150ml)溶解，飽和食鹽水150ml和5ml濃鹽酸。萃取，NaSO4乾燥，旋乾。過反向Flash(柱子330g,ACN/0.05%FA的water)得到3.5g(收率50%，純度80%)。MS：[M+H]=618,
(4)化合物11-15的合成
取11-14(2g,1eq.)和三乙胺(650mg,2.0eq.)加入到DCM(30ml)中攪拌，降溫到0度滴加MsCl(443mg,1.2eq.)繼續反應2小時，送LCMS監控反應完全，直接旋乾。過正向Flash(柱子330g,DCM：EA=3：1)得到1.2g(收率70%，純度90%)。MS：[M+H]=696。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.75(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=7.7Hz,2H),5.30(br,1H),4.41-4.35(m,2H),4.19(t,J=7.0Hz,2H),3.80-3.76(m,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.68(d,J=7.5Hz,8H),3.36
(t,J=5.1Hz,2H),3.06(s,3H),1.55(t,J=7.0Hz,3H).
(5)化合物11-16的合成
取11-15(1.2g,1eq.),SM3(570mg,1.2eq.)到DMF(10ml)中攪拌，在室溫的條件下加入NaHCO3(290mg,2eq.)和KI(320mg,1.2eq.)，升溫到75度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接過反向Flash(柱子C18，330g,ACN/0.05%FA的water)得到750mg(收率57%，純度93%)。MS：[M+H]=873。
(6)化合物11的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-羥甲基苯硼酸(53mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到35mg灰白色的固體(收率36%，純度94%)。MS：[M+H]=854.31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),7.27(s,1H),6.79(d,J=2.3Hz,1H),6.70(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.65(t,J=5.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.23(t,J=5.8Hz,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),4.33(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),3.80(t,J=4.6Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.60-3.53(m,8H),3.28(q,J=5.4Hz,2H),2.88(ddd,J=17.7,14.0,5.3Hz,1H),2.71-2.52
(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例7
化合物12的合成
取11-16(100mg,1eq.),2,3-二氫-1H-茚-5-硼酸(55.6mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC
(DCM：MeOH=20：1)得到46.28mg灰白色的固體(收率46.8%，純度93%)。MS：[M+H]=864.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.82(s,1H),7.79(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J=1.8Hz,2H),7.24(s,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.65(t,J=5.6Hz,1H),6.49(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.33(t,J=4.6Hz,2H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),3.80(t,J=4.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.60-3.54(m,8H),3.30-3.26(m,2H),2.91(td,J=7.3,4.8Hz,5H),2.58(d,J=17.7Hz,2H),2.06(p,J=7.5Hz,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例8
化合物13的合成
取11-16(100mg,1eq.),2-氟-5-醛基苯硼酸(57.6mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到75.92mg灰白色的固體(收率76%，純度93%)。MS：[M+H]=870.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),10.04(s,1H),8.04(d,J=6.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.51(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.34(s,1H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),6.75-6.62(m,2H),6.53(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.33(t,J=4.6Hz,2H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),3.80(t,J=4.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.5Hz,2H),3.58-3.54(m,8H),3.28(d,J=5.7Hz,2H),2.93-2.86(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.26(s,3H).
合成實施例9
化合物14的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-乙醯基苯硼酸(56.3mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2
(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到31.76mg灰白色的固體(收率32%，純度92%)。MS：[M+H]=866.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.82(dd,J=7.6,5.8Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,4.1Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.66(t,J=5.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.3Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),3.80(t,J=4.6Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.59-3.54(m,8H),3.28(d,J=5.6Hz,2H),2.88(ddd,J=17.4,13.9,5.3Hz,1H),2.64(s,3H),2.61-2.54(m,2H),2.01(s,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例10
化合物15的合成
取11-16(100mg,1eq.),2-氟-4-甲氧基苯硼酸(58.3mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到39.04mg灰白色的固體(收率39%，純度93%)。MS：[M+H]=872.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.35(t,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.91(dd,J=12.1,2.5Hz,1H),6.87(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.65(t,J=5.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.33(t,J=4.6Hz,2H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.80(dd,J=5.6,3.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.58-3.53(m,8H),3.30-3.26(m,2H),2.88(ddd,J=17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.68-2.51(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.27(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例11
化合物16的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-氨基甲醯基苯硼酸(56.6mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到58.13mg灰白色的固體(收率58%，純度93%)。MS：[M+H]=867.31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.94(s,1H),7.88(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.66(t,J=5.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.33(dd,J=5.7,3.4Hz,2H),4.22(q,J=6.9Hz,2H),3.80(dd,J=5.4,3.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.58-3.53(m,8H),3.28(d,J=5.6Hz,2H),2.88(ddd,J=17.3,14.0,5.3Hz,1H),2.57(dd,J=16.1,11.8Hz,2H),2.07-1.96(m,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例12
化合物17的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-氟-5-甲醯基苯硼酸(57.6mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到70.95mg灰白色的固體(收率71%，純度93%)。MS：[M+H]=870.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.15(s,1H),10.08(s,1H),8.00(d,J=3.8Hz,2H),7.84-7.76(m,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=7.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.80(s,1H),6.73-6.64(m,2H),6.53(s,1H),5.08(s,1H),4.33(s,2H),4.25(d,J=7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.65(s,2H),3.58-3.53(m,8H),3.28(s,2H),2.88(ddd,J=17.3,14.0,5.3Hz,1H),2.58(d,J=17.3Hz,2H),2.02(s,1H),1.34(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例13
化合物18的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-甲醯基苯硼酸(51.4mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到64.73mg灰白色的固體(收率66%，純度93%)。MS：[M+H]=852.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),10.09(s,1H),8.11(t,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(ddd,J=7.8,3.0,1.5Hz,2H),7.79(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.32(s,1H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),6.71(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.67(t,J=5.6Hz,1H),6.53(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.33(t,J=4.6Hz,2H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),3.80(dd,J=5.3,3.6Hz,2H),3.65(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),3.60-3.53(m,8H),3.28(q,J=5.4Hz,2H),2.88(ddd,J=17.1,14.0,5.3Hz,1H),2.57(dd,J=15.9,12.0Hz,2H),2.02(dq,J=11.3,6.2,4.5Hz,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例14
化合物20的合成
取3g化合物2加入184g化合物19中，攪拌2-50分鐘，在室溫的條件下加入1.6g NaHCO3固體，攪拌30分鐘緩慢升到40-100度繼續反應2-24小時，送LCMS監控原料消失，TLC檢測產品rf=0.5(DCM：MeOH=15：1)，加水終止反應。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾，柱層析後得到4.5g淺黃色油狀化合物20。MS：[M+H]=333
合成實施例15
化合物21的合成
在0-30度條件下2.71g化合物20，2.5g化合物1分別加入100ml THF和50ml MeOH中攪拌溶清，再加，1.35g叔丁醇鉀，攪拌5分鐘並緩慢升溫到50-90℃繼續反應1-12小時，送LCMS監控反應完全，加入飽和食鹽水700ml。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾得到6g粗品化合物21，直接投下一步。MS：[M+H]=621,
合成實施例16
化合物22的合成
取6g粗品化合物21溶於50ml DMSO中攪拌並加入1.0g碘單質，加熱到40-150度繼續反應2-12小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入乙酸乙酯(150ml)溶解，飽和食鹽水150ml。萃取，NaSO4乾燥，旋乾。柱層析得到4g化合物22(兩步收率80%，純度93%)。MS：[M+H]=619,
合成實施例17
化合物23的合成
取2.8g化合物22和549mg三乙胺加入到30ml DCM中攪拌，降溫到-20度滴加1034mg MsCl繼續反應2-12小時，送LCMS監控反應完全，直接旋乾。柱層析得到2.5g化合物23(收率80%，純度94%)。MS：[M+H]=697。
合成實施例18
化合物25的合成
取2.4g化合物23,1.92g化合物24到30ml DMF中攪拌，在40℃的條件下加入402mg NaHCO3和1.28g碘化鉀，升溫到60-120℃繼續反應2-10小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接柱層析得到2.1g化合物25(收率70%，純度93%)。MS：[M+H]=875。
合成實施例19
化合物26的合成
26-61的合成
(1)化合物26-61的合成
取2-氯-4-氟苯甲醛(3g,1eq.)加入SM1(18.4g,5.0eq.)，並攪拌2分鐘，在室溫的條件下加入NaHCO3(3.2g,2eq.)，攪拌30分鐘緩慢升到130度繼續反應16小時，送LCMS監控原料消失，TLC檢測產品rf=0.5(DCM：MeOH=25：1)，加水終止反應。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾，過正向Flash(柱子330g,DCM：MeOH=20：1)得到4.5g淺黃色油。MS：[M+H]=333
(2)化合物26-62的合成
在0度和N2氣條件下26-61(5.42g,2eq.)，SM2(2.5g,1eq.)加入THF(100ml)和MeOH(10ml)中攪拌溶清再加入叔丁醇鉀(3.6g,4eq.)，攪拌30分鐘並緩慢升到室溫繼續反應1.5小時，送LCMS監控反應完全，加入飽和食鹽水700ml。乙酸乙酯萃取，NaSO4乾燥，旋乾得到6g粗品，直接投下一步。MS：[M+H]=621,
(3)化合物26-63的合成
取26-62(6g，粗品.)溶於DMSO(50ml)中攪拌並加入碘單質(100mg,0.05eq.)，加熱到130度繼續反應2小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫，加入乙酸乙酯(150ml)溶解，飽和食鹽水150ml。萃取，NaSO4乾燥，旋乾。過反向Flash(柱子330g,ACN/0.05%FA的water)得到4g(兩步收率80%，純度93%)。MS：[M+H]=619,
(4)化合物26-64的合成
取26-63(2.8g,1eq.)和三乙胺(915mg,2.0eq.)加入到DCM(30ml)中攪拌，降溫到0度滴加MsCl(620mg,1.2eq.)繼續反應2小時，送LCMS監控反應完全，直接旋乾。過正向Flash(柱子330g,DCM：EA=3：1)得到2.5g(收率80%，純度94%)。MS：[M+H]=697.18。
(5)化合物26-65的合成
取26-64(2.4g,1eq.),2-(2,6-二氧代-呱啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮(1.15g,1.2eq.)到DMF(30ml)中攪拌，在室溫的條件下加入NaHCO3(670mg,2eq.)和KI(770mg,1.2eq.)，升溫到75度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接過反向Flash(柱子C18，330g,ACN/0.05%FA的water)得到2.1g(收率70%，純度93%)。MS：[M+H]=875。
26的合成
取26-65(100mg,1eq.),3-氨基苯硼酸(47mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到68.33mg灰白色的固體(收率70%，純度92%)。MS：[M+H]=840.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.53(p,J=8.8,7.8Hz,3H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),7.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.76(t,J=2.0Hz,1H),6.72-6.68(m,1H),6.57(ddd,J=8.0,2.3,1.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.08(dd,J=12.9,
5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.21(q,J=2.9,2.0Hz,4H),3.81(dd,J=5.6,3.5Hz,2H),3.76(dd,J=5.3,3.4Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),3.57-3.55(m,4H),2.64-2.51(m,1H),2.44(t,J=7.3Hz,2H),2.01(td,J=7.5,7.0,4.1Hz,1H),1.33(d,J=7.0Hz,3H).
合成實施例20
化合物27的合成
取2765(100mg,1eq.),2-氟-3-甲氧羰基苯基硼酸(67.9mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到63.97mg灰白色的固體(收率64%，純度92%)。MS：[M+H]=901.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),7.89(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.82-7.74(m,4H),7.71(ddd,J=7.6,6.6,1.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.12(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.56(s,1H),5.09(dd,J=12.8,5.4Hz,-1H),4.35-4.33(m,2H),4.24-4.20(m,4H),3.88(s,3H),3.83-3.81(m,2H),3.78-3.76(m,2H),3.66(dd,J=5.9,3.5Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),3.57-3.55(m,4H),2.89(ddd,J=17.5,14.0,5.4Hz,1H),2.69-2.52(m,2H),2.03(ddd,J=11.8,6.1,3.6Hz,1H),1.26(d,J=7.0Hz,3H).
合成實施例21
化合物28的合成
取27-65(100mg,1eq.),2-氟-4-(甲基磺醯基)苯硼酸(74.8mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到35.41mg灰白色的固體(收率33%，純度92%)。MS：[M+H]=921.34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.92(s,1H),7.87(ddd,J=11.7,8.5,1.8Hz,2H),7.82-7.73(m,3H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.57(s,1H),5.08(dd,J=
12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.27-4.20(m,4H),3.83-3.79(m,2H),3.77(t,J=4.6Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=6.1,3.3Hz,2H),3.57-3.54(m,4H),3.36(s,3H),2.88(ddd,J=17.8,14.0,5.3Hz,1H),2.57(td,J=13.9,3.9Hz,2H),2.06-1.98(m,1H),1.28(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例22
化合物29的合成
取27-65(100mg,1eq.),5-醛基吡啶-3-硼酸(51.8mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到27.89mg灰白色的固體(收率28.4%，純度92%)。MS：[M+H]=854.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.19(s,1H),9.07(dd,J=5.9,2.1Hz,2H),8.44(t,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.29-4.21(m,4H),3.81(t,J=4.6Hz,2H),3.77(dd,J=5.4,3.7Hz,2H),3.65(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=6.3,3.5Hz,2H),3.56(dd,J=5.9,3.4Hz,4H),2.88(ddd,J=18.0,14.1,5.4Hz,1H),2.71-2.52(m,2H),2.01(dd,J=11.5,5.9Hz,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例23
化合物30的合成
取27-65(100mg,1eq.),(2-fluoro-4-(morpholinosulfonyl)phenyl)boronic acid(62mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到16.14mg灰白色的固體(收率16%，純度92%)。MS：[M+H]=884.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.30(d,J=3.3Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.12.(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),
6.98(s,1H),6.54(d,J=4.5Hz,1H),5.39(s,2H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.5Hz,2H),4.22(d,J=6.6Hz,4H),3.81(t,J=4.7Hz,2H),3.79-3.74(m,2H),3.65(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),3.59(d,J=6.0Hz,2H),3.56(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),2.95-2.78(m,1H),2.70-2.52(m,2H),2.01(s,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例24
化合物31的合成
取27-65(100mg,1eq.)，異苯並呋喃-1(3H)-酮-5-硼酸頻哪醇酯(89mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到46.04mg灰白色的固體(收率45%，純度92%)。MS：[M+H]=881.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=4.0Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.57(s,1H),5.48(s,2H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.27-4.21(m,4H),3.83-3.79(m,2H),3.77(dd,J=5.5,3.6Hz,2H),3.65(dd,J=6.0,3.5Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),3.56(dd,J=6.1,3.4Hz,4H),2.95-2.81(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.33(s,3H).
合成實施例25
化合物32的合成
取27-65(100mg,1eq.),(3-amino-5-carbamoylphenyl)boronic acid(61.7mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到8.67mg灰白色的固體(收率8.6%，純度92%)。MS：[M+H]=883.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.91(s,1H),7.84-7.73(m,3H),7.52
(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.17-7.10(m,2H),7.06(s,1H),6.91(s,1H),6.54(s,1H),5.29(br,2H),5.08(dd,J=12.8,5.3Hz,1H),4.34(d,J=4.9Hz,2H),4.21(d,J=6.7Hz,4H),3.81-3.79(m,2H),3.76-3.74(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.57-3.54(m,4H),2.95-2.81(m,1H),2.58(d,J=17.4Hz,2H),2.00(d,J=7.4Hz,1H),1.34(s,3H).
合成實施例26
化合物33的合成
取26-65(100mg,1eq.),2-氟-4-(嗎啉磺醯基)苯硼酸(99mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到51.18mg灰白色的固體(收率45%，純度92%)。MS：[M+H]=992.42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.67(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.57(s,1H),5.09(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.37-4.32(m,2H),4.28-4.21(m,4H),3.81(t,J=4.5Hz,2H),3.79-3.75(m,2H),3.67(dt,J=6.5,3.2Hz,6H),3.60-3.58(m,2H),3.57-3.55(m,4H),3.09(t,J=4.7Hz,4H),2.95-2.82(m,1H),2.57(dd,J=16.1,12.1Hz,2H),2.09-1.95(m,1H),1.35(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例27
化合物34的合成
取26-65(100mg,1eq.),4-(嗎啉磺醯基)苯硼酸(93mg,3eq.)和KF(40mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到53.1mg灰白色的固體(收率45%，純度92%)。MS：[M+H]=974.43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,
2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=4.2Hz,1H),7.54(dd,J=15.0,8.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.35(q,J=4.8Hz,2H),4.28-4.21(m,4H),3.81(t,J=4.6Hz,2H),3.77(t,J=4.5Hz,2H),3.66(p,J=2.9Hz,6H),3.61-3.59(m,2H),3.56(dd,J=6.0,3.4Hz,4H),2.94(t,J=4.6Hz,4H),2.83(d,J=12.2Hz,1H),2.63-2.52(m,2H),2.02(d,J=12.3Hz,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例28
化合物35的合成
(1)化合物35-1的合成
實驗過程
2.00g 35-SM溶解到20ml THF中，加入4ml MeOH，4ml H2O，攪拌下加入1.75g LiOH.H2O
3h後，TLC監測顯示原料反應完全(PE：EA=3：1)
反應液濃縮，濃縮物加入80ml水，攪拌下加入1N HCl至PH為3，有白色固體析出，EA 50ml提取3次，合併有機相，飽和食鹽水80ml洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得1.9g白色固體，直接用於下一步反應。
(2)化合物35-2的合成
1.00g 35-1溶解到DCM中，0℃下，加入1.74g三苯基膦，白色懸濁液，1.18g NBS，橙色澄清液，15min後升至室溫，依次加入0.65g二甲羥胺鹽酸鹽和0.49g三乙胺，顏色逐漸變深
1h後，取樣，送LC-MS，顯示主要為目標產物268.
反應液倒入到100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，有白煙放出，用DCM 75ml提取3次，合併有機相，100ml飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。
純化：DCM溶解，3g矽膠拌樣，0-50% EA\PE洗脫，收集濃縮，0.99g白色固體。
(3)化合物35-3的合成
77mg 35-2置於單口瓶中，氮氣保護，加入2ml超乾四氫呋喃溶解，0℃加入0.3ml 1M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液，為淡黃色澄清液
維持0℃攪拌1h。
加入5ml 5%的HCl\EtOH溶液，攪拌5min後，加入20ml飽和食鹽水，之後用20ml DCM提取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濃縮物56mg白色固體。
(4)化合物35-4的合成
100mg 35-3溶解到5ml 1,4-二氧六環中，加入170mg雙聯頻哪醇硼酸酯，131mg乙酸鉀，98mg pd(dppf)Cl2,N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。取樣，送LC-MS，主要電離為190，反應液濃縮。純化：80g C18預裝矽膠柱，濃縮物用2ml MeOH溶解上樣。0-60% ACN\H2O洗脫40℃濃縮，66mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸。
(5)化合物35-0的合成
107mg 35-4和100mg 35-L1溶解到2-MTHF中，加入KF和25mg Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜，反應液中加入無水硫酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得78mg白色固體。
(6)化合物35的合成
78mg 35-0溶解到超乾乙腈中，加入催化量的氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜.過濾，濃縮，純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得56mg白色固體。MS：[M+H]：910.33，純度：91.66%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.44(s,1H),8.34-8.27(m,3H),8.06(s,1H),7.79(dd,J=17.5,8.6Hz,2H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.28-4.21(m,4H),3.65-3.54(m,8H),3.29(s,1H),2.68(s,3H),2.05-1.95(m,3H),1.37-1.21(m,17H).
合成實施例29
化合物36
取35-L1(100mg,1eq.),3-乙醯基苯硼酸(56.3mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到30.55mg灰白色的固體(收率31%，純度96.2%)。MS：[M+H]=866.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11-8.01(m,2H),7.91(m,H),7.68-7.52(m,4H),7.51-7.40(m,1H),7.10(s,1H),7.05(m,H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.45(m,1H),5.87(m,,1H),5.23(m,1H),4.17-4.05(m,4H),3.78(m,2H),
3.74-3.57(m,11H),3.42(m,H),2.93-2.80(m,1H),2.68-2.48(m,5H),2.15-2.02(m,1H),1.32(m,3H).
合成實施例30
化合物40
取26-65(150mg,1eq.),(3-amino-5-(methoxycarbonyl)phenyl)boronic acid(100mg,3eq.)和KF(62mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(12.5mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到40mg灰白色的固體。MS：[M+H]=898.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.71(m,2H),7.57-7.43(m,4H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.54(s,1H),5.17-5.01(m,1H),4.34(s,2H),4.22(d,J=6.3Hz,4H),3.83(s,5H),3.76(s,2H),3.65(d,J=5.3Hz,2H),3.57(s,6H),2.95-2.81(m,1H),2.58(d,J=17.3Hz,2H),2.02(s,1H),1.34(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例31
化合物41
取5-(2-(2-(2-(2-(3-chloro-4-(7-ethoxy-6-iodo-4-oxo-4H-chromen-2-yl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(100mg,1eq.),(5-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl)boronic acid(92mg,3eq.)和KF(80mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到55mg灰白色的固體。MS：[M+H]=898.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),9.08(s,1H),9.00(d,J=1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=10.2Hz,2H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.34-4.21(m,6H),3.79(s,4H),3.64-3.54(m,8H),2.96-2.83(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.35(dt,J=12.0,7.0Hz,6H).
合成實施例32
化合物42
(1)化合物42-0的合成
取26-65(150mg,1eq.),(3-cyano-5-methylphenyl)boronic acid(83mg,3eq.)和KF(83mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(15mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到100mg灰白色的固體。MS：[M+H]=864.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=6.5Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.56(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,4H),3.81(t,J=4.6Hz,2H),3.77(t,J=4.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=6.2,3.3Hz,2H),3.56(dd,J=5.9,3.4Hz,4H),2.96-2.81(m,1H),2.57(dd,J=15.9,11.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.01(s,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
(2)化合物42的合成
取42-0(100mg,1eq.),Pt(cas 173416-05-2)(0.1eq.)到四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中攪拌，在N2氣條件下，升溫到60度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-
TLC(DCM：MeOH=20：1)得到50mg灰白色的固體。MS：[M+H]=882.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=6.5Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.56(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,4H),3.81(t,J=4.6Hz,2H),3.77(t,J=4.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=6.2,3.3Hz,2H),3.56(dd,J=5.9,3.4Hz,4H),2.96-2.81(m,1H),2.57(dd,J=15.9,11.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.01(s,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例33
化合物43
(1)化合物43-1的合成
572mg 43-SM1加入10ml ACN中，然後加入4493mg TEA、1503mg HOBT、2124mg EDCI、595mg NH4Cl、1ml H2O，加畢RT攪拌，LC-MS監控並補加TEA、HOBT、EDCI、NH4Cl直至TDP102150-SM1剩餘不變。用濃HCl將體系調至pH=3，加100ml H2O，3×100ml EA萃取，合併EA相，40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相Flash分離，75% ACN洗脫出目標物，得230mg(yield：40.81%，Purity：98.20%)，MS：[M+H]256,258。
(2)化合物43-2的合成
取430mg 43-1加入10ml 1,4-dioxame中，然後加入642mg BPDB、498mg AcOK、372mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102150-1無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，45% ACN洗脫出目標物，得132mg，MS：[M+H]222。
(3)化合物43的合成
取40mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入44mg 43-2A、16mg KF、10mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至70℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102117-66無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)後，又經反相柱層析分離，85% ACN洗脫出目標物，得25mg(yield：58.88%，Purity：97.14%)，MS：[M+H]924.40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(q,J=6.5Hz,4H),3.79(s,4H),3.58(dd,J=13.7,3.8Hz,8H),3.02-2.77(m,1H),2.56(s,2H),2.06-1.98(m,1H),1.36(s,9H),1.32(d,J=7.0Hz,3H).
合成實施例34
化合物44
(1)化合物44-0的合成
取26-65(150mg,1eq.),(3-cyano-5-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid(111mg,3eq.)和KF(70mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(15mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到80mg灰白色的固體。MS：[M+H]=918.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),8.08(s,1H),7.83-7.73(m,2H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.36-4.32(m,2H),4.28-4.20(m,4H),3.81(t,J=4.6Hz,2H),3.77(t,J=4.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.62-3.58(m,2H),3.56(dd,J=5.9,3.5Hz,4H),2.94-2.81(m,1H),2.58(d,J=17.3Hz,2H),2.02(d,J=11.8Hz,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
(2)化合物44的合成
取44-0(70mg,1eq.),Pt(cas 173416-05-2)(0.1eq.)到四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中攪拌，在N2氣條件下，升溫到60度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-
TLC(DCM：MeOH=20：1)得到35mg灰白色的固體。MS：[M+H]=936.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),8.36(s,2H),8.21(s,1H),8.11(d,J=15.7Hz,2H),7.84-7.73(m,2H),7.66(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34(t,J=4.6Hz,2H),4.28-4.20(m,4H),3.79(dt,J=17.7,4.6Hz,4H),3.65(dd,J=5.9,3.7Hz,2H),3.58(ddt,J=9.4,6.5,4.0Hz,6H),2.88(ddd,J=17.9,14.1,5.4Hz,1H),2.63-2.52(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例35
化合物45
取26-656(100mg,1eq.),3-氨基甲醯基苯硼酸(56.5mg,3eq.)和K3PO4(72.7mg,3.0eq.)到1,4-dioxame(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到58.13mg灰白色的固體(收率58%，純度93%)。MS：[M+H]=868.29。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.94(s,1H),7.88(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.66(t,J=5.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.08(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.33(dd,J=5.7,3.4Hz,2H),4.22(q,J=6.9Hz,2H),3.80(dd,J=5.4,3.5Hz,2H),3.65(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.58-3.53(m,8H),3.28(d,J=5.6Hz,2H),2.88(ddd,J=17.3,14.0,5.3Hz,1H),2.57(dd,J=16.1,11.8Hz,2H),2.07-1.96(m,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例36
化合物46
(1)化合物46-0的合成
取26-65(90mg,1eq.),(5-cyano-2-hydroxyphenyl)boronic acid(85mg,3eq.)和KF(70mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(11mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到50mg灰白色的固體。MS：[M+H]=866.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),10.65(s,1H),7.82(d,J=8.9Hz,2H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,2H),7.44(s,1H),7.27(d,J=6.5Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.11(dd,J=12.6,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.26-4.14(m,4H),3.78(s,4H),3.59(d,J=10.4Hz,8H),2.56(s,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
(2)化合物46的合成
取46-0(35mg,1eq.),Pt(cas 173416-05-2)(0.1eq.)到四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中攪拌，在N2氣條件下，升溫到60度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到21mg灰白色的固體。MS：[M+H]=884.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),9.94(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.75(dd,J=5.3,3.1Hz,4H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.27
(s,2H),7.16-7.03(m,2H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.31(d,J=4.6Hz,2H),4.22(d,J=4.4Hz,2H),4.17(q,J=6.9Hz,2H),3.78(s,4H),3.60(dd,J=5.3,2.7Hz,4H),3.57(d,J=4.9Hz,4H),2.67-2.52(m,2H),1.25(d,J=6.9Hz,3H).
合成實施例37
化合物50
237mg 50-SM溶解到3ml THF中，加入100mg 11-16，56mg caesium carbonate，17mg palladium diacetate，11mg XPhos，1ml水，N2保護，70攝氏度攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，反應液加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。
純化：40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫，濃縮，凍乾，46mg灰白色固體。
MS：[M+H]=1094.59，純度：94.9%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,1H),7.68-7.58(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.67-6.57(m,2H),6.22(dd,1H),5.12(t,1H),5.00(s,1H),4.91(ddd,1H),4.12-3.99(m,3H),3.77-3.67(m,3H),3.61(tdd,2H),3.52-3.38(m,4H),3.35-3.14(m,9H),2.96-2.84(m,1H),2.70(t,2H),2.65-2.53(m,2H),2.13-2.02(m,3H),1.72(p,1H),1.43(t,3H),0.98(qd,1H),0.89(qd,1H),0.79(qd,1H),0.67(qd,1H).
合成實施例38
化合物51的合成
119mg 51-SM溶解到3ml THF中，加入100mg T11-16，56mg caesium carbonate，17mg palladium diacetate，11mg XPhos，1ml水，N2保護，70攝氏度攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，反應液加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。
純化：40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
濃縮，凍乾，37mg灰白色固體
MS：[M+H]=888.37，純度：95.5%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),7.62(t,1H),7.49(dd,1H),7.36(d,1H),7.22(dd,1H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.63(dd,1H),5.24(s,2H),5.11(t,1H),4.60(dq,1H),4.32(s,1H),4.14(dqd,2H),4.01(dq,1H),3.75(dd,1H),3.71-3.61(m,1H),3.61-3.37(m,6H),3.40-3.27(m,4H),3.30-3.21(m,4H),3.25-3.11(m,2H),2.97-2.85(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.26(dt,1H),2.13-2.02(m,1H),1.87-1.63(m,3H),1.56(ddt,2H),1.43(t,3H),1.39-1.27(m,1H).
合成實施例39
化合物52的合成
78mg 52-SM溶解到5ml DMSO中，加入100mg 11-16，38mg叔丁醇鉀，150攝氏度微波反應1h。
取樣，送LC-MS，反應液加入50ml水，EA提取3次，合併，brine洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。
純化：40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
濃縮，凍乾，32mg灰白色固體
MS：[M+H]=897.33，純度：97.5%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),7.78(dd,1H),7.71(s,2H),7.70-7.61(m,2H),7.50(td,1H),7.44-7.35(m,2H),7.25(dd,1H),7.11-7.01(m,3H),6.88(s,1H),6.63(dd,1H),5.24-5.08(m,3H),4.29(s,1H),4.36-4.10(m,3H),3.94(ddd,1H),3.84-3.61(m,3H),3.50(ddd,1H),3.39-3.26(m,3H),3.28(s,2H),3.29-3.18(m,5H),2.96-2.84(m,1H),2.65-2.53(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.43(t,3H).
合成實施例40
化合物53的合成
(1)化合物53-1的合成
取11-16(200mg,1eq.),4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane(106mg,3eq.)和KF(83mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(17mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到124mg白色的固體。MS：[M+H]=775.2。
(2)化合物53-2的合成
取53-1(124mg,1eq.),K2OsO4.H2O(7mg,0.1eq.)和NMO(130mg,5.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中攪拌3h，送LCMS監控反應完全。直接往反應瓶中加入飽和食鹽水和EA，萃取，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到100mg白色的固體。MS：[M+H]=809.2。
(3)化合物53-3的合成
取53-2(100mg,1eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中再加入高碘酸鈉(1.5eq.)攪拌3h，送LCMS監控反應完全。直接往反應瓶中加入飽和食鹽水和EA，萃取，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到90mg白色的固體。MS：[M+H]=777.2。
(4)化合物53的合成
取53-3(35mg,1eq.),(R)-pyrrolidin-2-ylmethanol(3eq.13.6mg)到DCM(4ml)中再加入NaBH(OAc)3(1.5eq.)攪拌2h，送LCMS監控反應完全。直接把反應液旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到14mg白色的固體。MS：[M+H]=861.34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.24-4.15(m,4H),3.78(dt,J=8.9,4.9Hz,4H),3.60(dd,J=5.4,2.8Hz,4H),3.54(dd,J=18.5,4.9Hz,6H),3.38(s,1H),2.96-2.82(m,2H),2.67-2.52(m,2H),2.33(s,1H),2.03(dd,J=10.1,5.0Hz,1H),1.91(s,2H),1.65(dd,J=15.7,6.9Hz,4H),1.40(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例41
化合物82的合成
製備方法：與化合物53的製備方法相同，其中中間體11-16，變為中間體26-65。
MS：[M+H]=862.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.24-4.15(m,4H),3.78(dt,J=8.9,4.9Hz,4H),3.60(dd,J=5.4,2.8Hz,4H),3.54(dd,J=18.5,4.9Hz,6H),3.38(s,1H),2.96-2.82(m,2H),2.67-2.52(m,2H),2.33(s,1H),2.03(dd,J=10.1,5.0Hz,1H),1.91(s,2H),1.65(dd,J=15.7,6.9Hz,4H),1.40(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例42
化合物54的合成
54-10的合成
(1)化合物54-10的合成
5g T54-SM加入200ml dioxane和20mL H2O中，然後加入4.1g環己烯硼酸、1.85g Pd(dppf)Cl2和6.98g K2CO3，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮體系，矽膠柱純化，20%EtOAc在石油醚中洗脫出目標產物濃縮得產品3.5g(yield：70%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]199.11
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.03(s,1H),6.89-6.83(m,1H),6.76(s,1H),6.11(dt,J=3.9,2.3Hz,1H),3.84(s,2H),2.31(q,J=6.0Hz,2H),2.20(tt,J=6.1,3.1Hz,2H),1.80-1.72(m,2H),1.67-1.61(m,2H).
(2)化合物54-11的合成
將3g 54-10加入50ml MeOH和30ml H2O，然後加入3M HCl(4.5mL),0℃加入溶解1g的亞硝酸鈉的水溶液，繼續加入11.5g雙聯硼酸頻哪酯，加畢攪拌，然後在N2保護下室溫攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮體系，矽膠柱純化，20%EtOAc在石油醚中洗脫出目標產物濃縮得粗產品1.2g(yield：22%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]310.24。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.02-7.98(m,1H),7.92(t,J=1.4Hz,
1H),7.69(t,J=1.7Hz,1H),6.19(hept,J=1.8Hz,1H),2.43-2.35(m,2H),2.22(tt,J=6.1,3.1Hz,2H),1.84-1.75(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.35(s,12H),
(3)化合物54-12的合成
取1.2g 54-11加入100ml THF和20mL H2O中，然後加入100mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮體系，矽膠柱純化，20%EtOAc在石油醚中洗脫出目標產物濃縮得粗產品700mg(yield：55%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]328.09。
(4)化合物54-13的合成
取700mg 54-12加入100ml MeOH中，然後加入100mg Pd/C，加畢攪拌，然後在H2氛下室溫攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，反應液矽藻土過濾，有機相體系經濃縮蒸去，直接得到目標產物得500mg(yield：71%，Purity：98.80%)。MS：[M+H]330.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(s,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J=19.3Hz,1H),7.65(s,1H),2.58(s,1H),1.82(d,J=10.6Hz,6H),1.43(dt,J=24.5,11.1Hz,6H),1.33(s,9H).
(5)化合物54的合成
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.84-7.74(m,3H),7.60(s,1H),7.59-7.46(m,2H),7.44(d,J=1.9Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=13.0,5.4Hz,1H),4.30(d,J=4.4Hz,2H),4.21(q,J=6.8Hz,4H),3.79(s,4H),3.58(dd,J=13.7,3.8Hz,8H),2.56(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.84(t,J=14.0Hz,4H),1.45(dt,J=25.1,12.1Hz,4H),1.33(t,J=6.9Hz,4H).
合成實施例43
化合物55的合成
(1)化合物55-1的合成
500mg 55-SM加入50ml dioxane和10mL H2O中，然後加入518mg苯硼酸、282mg Pd(dppf)Cl2和1.62g K3PO4，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，60% ACN洗脫出目標產物得200mg(yield：40%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]258.12
(2)化合物55-2的合成
200mg 55-1加入50ml DMF，然後加入253mg雙聯硼酸頻哪酯、56.14mg Pd(dppf)Cl2和150mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得150mg(yield：86%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]224.22。
(3)化合物55-3的合成
取100mg 55-2和100mg 26-65加入10ml 2-Me-THF和2mL H2O中，然後加入17mg Pd(dppf)Cl2和40mg KF，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得40mg(yield：38%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]925.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.11(s,1H),8.20-8.14(m,2H),8.04(d,J=10.6Hz,2H),7.81(d,J=8.1Hz,3H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,2H),7.48-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.27(ddt,J=19.4,8.8,4.6Hz,6H),3.78(q,J=6.2Hz,4H),3.64-3.54(m,8H),2.95-2.81(m,1H),2.63-2.51(m,2H),
2.06-1.99(m,1H),1.35(t,J=6.9Hz,3H).
(4)化合物55的合成
取40mg 55-3加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入20mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得17.8mg(yield：44.5%，Purity：98.80%)。MS：[M+H]944.39。，1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 9.51(s,1H),8.25(s,1H),7.99(t,J=2.1Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.62-7.32(m,9H),7.06-6.99(m,2H),6.92(d,J=2.1Hz,1H),6.84-6.73(m,2H),5.24(t,J=3.5Hz,1H),4.17-4.07(m,6H),3.78(t,J=5.0Hz,4H),3.74-3.62(m,7H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.37(d,J=12.5Hz,1H).
合成實施例44
化合物83的合成
與化合物55的製備方法相同，講中間體26-65替換為11-16.
MS：[M+H]943.39，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J=14.8Hz,3H),7.85-7.74(m,4H),7.53(t,J=7.7Hz,3H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.29-4.21(m,4H),3.82-3.75(m,4H),3.58(dd,J=13.9,3.9Hz,8H),2.92(s,1H),2.58(d,J=17.5Hz,2H),2.18(t,J=7.5Hz,1H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)
合成實施例45
化合物56的合成
(1)化合物56-1的合成
2g 56-SM加入100ml dioxane和20mL H2O中，然後加入1.55g吡啶硼酸、860mg Pd(OAc)2和429mg DPPF，1g CuCl和5g Cs2CO3加畢攪拌，然後在N2保護下控溫100℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，加水，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮，剩餘物上矽膠柱，40% EtOAc在石油醚中得到目標產物濃縮得1.2g(yield：60%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]259.46
(2)化合物56-2的合成
1.2g 56-1加入50ml DMF，然後加入1.2g雙聯硼酸頻哪酯、336mg Pd(dppf)Cl2和900mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得600mg(yield：60%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]225.15。
(3)化合物56-3的合成
取100mg 56-2和100mg 26-65加入10ml 2-Me-THF和2mL H2O中，然後加入17mg Pd(dppf)Cl2和40mg KF，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，70% ACN洗脫出目標產物得60mg(yield：56.7%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]926.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(d,J=4.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),8.01-7.92(m,1H),7.79(dd,J=19.2,8.5Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34-4.20(m,6H),3.78(q,J=6.3Hz,4H),3.63-3.54(m,8H),2.95-2.81(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
(4)化合物56的合成
取40mg 56-3加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入20mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得12mg(yield：30%，Purity：98.80%)。MS：[M+H]945.38。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 9.51(s,1H),8.77(m,1H),8.33-8.23(m,2H),8.05(m,2H),7.90(d,m 1H),7.71(dd,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59(d,1H),7.46(s,2H),7.20(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.92(d,,1H),6.80(m,1H),6.75(s,1H),5.24(m,1H),4.18-4.06(m,6H),3.78(m,4H),3.74-3.61(m,8H),2.93-2.80(m,1H),2.65-2.48(m,2H),2.16-2.02(m,1H),1.37(m,3H).
合成實施例46
化合物84的合成
製備方法與化合物56相同，將中間體26-65替換為11-16.
MS：[M+H]943.28 HNMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.17-8.04(m,3H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.80(dd,J=16.0,8.5Hz,2H),7.51-7.32(m,5H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.33-4.21(m,6H),3.83-3.75(m,4H),3.65-3.54(m,8H),2.07-1.95(m,2H),1.35(s,3H).
合成實施例47
化合物57的合成
(1)化合物57-1的合成
500mg 57-SM加入50ml dioxane和10mL H2O中，然後加入518mg吡啶硼酸、282mg Pd(dppf)Cl2和1.62g K3PO4，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，60% ACN洗脫出目標產物得200mg(yield：40%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]259.14
(2)化合物57-2的合成
200mg 57-1加入50ml DMF，然後加入253mg雙聯硼酸頻哪酯、56.14mg Pd(dppf)Cl2和150mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得150mg(yield：86%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]225.33。
(3)化合物57-3的合成
取100mg 57-2和100mg 26-65加入10ml 2-Me-THF和2mL H2O中，然後加入17mg Pd(dppf)Cl2和40mg KF，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得40mg(yield：16%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]927.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.04(s,1H),8.65(d,J=5.0Hz,1H),8.25(d,J=17.4Hz,3H),8.10(d,J=4.9Hz,2H),7.79(dd,J=19.8,8.5Hz,2H),7.60-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.40-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.29-4.21(m,4H),3.59(d,J=9.9Hz,8H),2.89(s,1H),2.52(s,2H),2.02(d,J=7.4Hz,1H),1.36-1.32(m,3H).
(4)化合物57的合成
取40mg 57-3加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入20mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得17.8mg(yield：44.5%，Purity：98.80%)。MS：[M+H]945.38。，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.01(s,1H),8.62(d,J=3.2Hz,
1H),8.20(d,J=11.6Hz,3H),8.14-8.05(m,3H),7.79(dd,J=17.2,8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=6.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),4.27(s,1H),4.24(d,J=6.9Hz,3H),3.79(s,4H),3.59(d,J=9.8Hz,8H),2.89(s,1H),2.52(s,2H)2.05-1.96(m,1H),1.34(t,J=7.0Hz,3H).
合成實施例48
化合物58的合成
(1)化合物58-1的合成
500mg 58-SM加入50ml dioxane和10mL H2O中，然後加入518mg吡啶硼酸、282mg Pd(dppf)Cl2和1.62g K3PO4，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，60% ACN洗脫出目標產物得200mg(yield：40%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]259.32
(2)化合物58-2的合成
200mg 58-1加入50ml DMF，然後加入253mg雙聯硼酸頻哪酯、56.14mg Pd(dppf)Cl2和150mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得150mg(yield：86%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]225.15。
(3)化合物58-3的合成
取90mg 58-2和100mg 26-65加入10ml 2-Me-THF和2mL H2O中，然後加入17mg Pd(dppf)Cl2和40mg KF，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得40mg(yield：41%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]927.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.04(s,1H),8.65(d,J=5.0Hz,1H),8.25(d,J=17.4Hz,3H),8.10(d,J=4.9Hz,2H),7.79(dd,J=19.8,8.5Hz,2H),7.60-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.40-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.29-4.21(m,4H),3.59(d,J=9.9Hz,8H),2.89(s,1H),2.52(s,2H),2.02(d,J=7.4Hz,1H),1.36-1.32(m,3H).
(4)化合物58的合成
取40mg 58-3加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入20mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得17.8mg(yield：44.5%，Purity：98.80%)MS：[M+H]945.38。，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.11(s,1H),8.75(d,J=5.6Hz,2H),8.35(d,J=7.1Hz,2H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J=5.8Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.2Hz,1H),4.34-4.22(m,6H),3.78(q,J=6.2Hz,4H),3.63-3.55(m,8H),2.93-2.81(m,1H),2.56(s,2H),2.06-1.99(m,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例49
化合物59的合成
(1)化合物59-1的合成
203mg 59-SM溶解到20ml 1,4-二氧六環中，加入311mg雙聯頻哪醇硼酸酯，240mg乙酸鉀，179mg pd(dppf)Cl2
N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，產物硼酸和硼酸酯，反應液濃縮。
純化：40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
40℃濃縮，177mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸
(2)化合物59-2的合成
原料溶解到2-MTHF中，加入KF和Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜，反應液中加入無水硫酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮，純化：預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得69mg白色固體。
(3)化合物59的合成
原料溶解到超乾乙腈中，加入催化量的氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜，過濾，濃縮純化：預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得29mg白色固體。MS：[M+H]934.35,純度：97.7%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),8.29-8.22(m,2H),8.07(dt,2H),7.71-7.61(m,3H),7.56(d,1H),7.41(dd,1H),7.13(d,1H),7.05(s,1H),7.00(s,1H),6.87(dd,1H),6.32-6.28(m,2H),4.41(ddt,2H),4.28-4.17(m,3H),3.94(ddd,1H),3.79(ddd,1H),3.45-3.38(m,2H),3.36-3.18(m,9H),2.96-2.84(m,1H),2.65-2.53(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.45(t,3H).
合成實施例50
化合物60的合成
(1)化合物60-1的合成
2g 60-SM加入200ml DMSO中，然後加入0.79g咪唑、295mg CuI和471mg L-proline，3.2g K2CO3加畢攪拌，然後在N2保護下控溫110℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，60% ACN洗脫出目標產物得1.1g(yield：57%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]248.38
(2)化合物60-2的合成
500mg 60-1加入50ml DMF，然後加入768mg雙聯硼酸頻哪酯、146mg Pd(dppf)Cl2和392mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得300mg(yield：69%，Purity：97.90%)。MS：[M+H]214。
(3)化合物60-3的合成
取90mg 60-2和100mg 26-65加入10ml 2-Me-THF和2mL H2O中，然後加入8.3mg Pd(dppf)Cl2和40mg KF，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得40mg(yield：41%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]916.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=4.5Hz,2H),8.04(d,J=1.7Hz,2H),7.88-7.74(m,3H),7.73-7.66(m,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),5.11(dd,J=13.0,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.27-4.21(m,4H),3.79(s,4H),3.63-3.55(m,8H),2.12(s,1H),1.48(d,J=10.3Hz,3H).
(4)化合物60的合成
取40mg 60-3加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入20mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得17.8mg(yield：44.5%，Purity：98.80%)MS：[M+H]934.35。，
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=4.5Hz,2H),8.04(d,J=1.7Hz,2H),7.88-7.74(m,3H),7.73-7.66(m,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),5.11(dd,J=13.0,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.27-4.21(m,4H),3.79(s,4H),3.63-3.55(m,8H),2.12(s,1H),1.48(d,J=10.3Hz,3H).
合成實施例51
化合物61
(1)化合物61-1的合成
203mg 61-SM溶解到20ml 1,4-二氧六環中，加入311mg雙聯頻哪醇硼酸酯，240mg乙酸鉀，179mg pd(dppf)Cl2。N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。送LC-MS，產物硼酸和硼酸酯，反應液濃縮。C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。40℃濃縮，186mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸.
(2)化合物61-2的合成
(3)化合物61的合成
原料溶解到超乾乙腈中，加入氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜，過濾，濃縮，預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫收集層析液，濃縮，得23mg白色固體。
MS：[M+H]934.35，純度：96.1%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),8.32(t,1H),8.25(s,1H),8.15(t,1H),8.10(t,1H),7.88(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.56(d,1H),7.41(dd,1H),7.35(d,1H),7.05(s,1H),7.00(s,1H),6.87(dd,1H),6.34(s,2H),5.12(t,1H),4.40(p,2H),4.28-4.17(m,3H),3.94(ddd,1H),3.80(ddd,1H),3.45-3.38(m,2H),3.36-3.18(m,9H),2.96-2.84(m,1H),2.65-2.53(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.45(t,3H).
合成實施例52
化合物62
(1)化合物62-3的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入147mg 62-SM、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102117-66無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得93mg(yield：92.78%，Purity：95.15%)，MS：[M+H]879.15。
(2)化合物62的合成
93mg 62-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入3mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至TDP102163-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得66mg(yield：69.47%，Purity：97.66%)，MS：[M+H]897.33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.78(dd,J=24.5,8.5Hz,2H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,2H),7.12(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.90(s,1H),6.54(s,1H),5.88(d,J=5.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.0,5.3Hz,1H),4.30(d,J=4.5Hz,2H),4.21(q,J=6.9Hz,4H),3.78(s,4H),3.62-3.54(m,8H),2.86(d,J=11.9Hz,1H),2.74(d,J=4.9Hz,3H),2.64-2.52(m,2H),2.10-1.96(rm,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例53
化合物63的合成
(1)化合物63-3的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入155mg 63-SM、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102117-66無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得94mg(yield：92.30%，Purity：91.24%)，MS：[M+H]893.35。
(2)化合物63的合成
94mg 63-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入3mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至TDP102164-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得52mg(yield：54.41%，Purity：95.98%)，MS：[M+H]911.36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.00(s,0H),7.96(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=1.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.55(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(t,J=6.8Hz,4H),3.78(s,4H),3.58(dd,J=13.7,3.9Hz,8H),2.98(s,6H),2.93-2.83(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例54
化合物64的合成
(1)化合物64-1的合成
取1000mg 64-SM溶於8ml DCM中，加入602mg吡啶攪拌降溫至0℃，0℃緩慢滴加598mg乙醯氯，加畢0℃攪拌5min後置於RT攪拌，LC-MS監控直至TDP102174-SM1無剩餘。體系於40℃減壓濃縮至乾，適量DMF溶解後經反相Flash分離，40% can洗脫出目標物，得1.2g黃色固體(purity：94.44%，yield：98.90%)，MS：[M+H]239.31。
(2)化合物64-2的合成
取1200mg 64-1加入10ml 1,4-dioxane中，然後加入1912mg BPDB、1478mg AcOK、1105mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102169-1無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，46% ACN洗脫出目標物，得815mg(yield：79.57%，Purity：98%)，MS：[M+H]205.13。
(2)化合物64-3的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入164mg 64-21、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102117-66無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得30mg(yield：29.04%，Purity：88.30%)，MS：[M+H]907.25。
(3)化合物64的合成
30mg 64-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入7mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至64-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1，展開兩遍)，得16mg(yield：49.18%，Purity：97.86%)，MS：[M+H]925.34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),10.13(s,1H),8.04(d,J=8.9Hz,3H),7.98(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.23(q,J=7.1Hz,4H),3.78(s,4H),3.62-3.55(m,8H),2.86(d,J=13.2Hz,1H),2.57-2.52(m,2H),2.07(s,3H),2.01(s,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例55
化合物65的合成
(4)化合物65-1的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入124mg 65-21、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至TDP102117-66無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1，展開兩遍)，得94mg(yield：89.60%，Purity：96.91%)，MS：[M+H]921.12。
(4)化合物65的合成
94mg 65-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入26mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至65-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1，展開兩遍)，得79mg(yield：59.71%，Purity：98.12%)，MS：[M+H]939.37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,2H),7.85-7.71(m,4H),7.54(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34-4.28(m,2H),4.22(dd,J=8.0,3.9Hz,4H),3.78(q,J=6.6Hz,4H),3.62-3.55(m,8H),3.22(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.32(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例56
化合物66的合成
(1)化合物66-21的合成
4000mg 66-SM中加入4ml 2-MTHF、4ml H2O，然後加入214mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至66-SM無剩餘。加入適量DCM：MeOH=10：1，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液經矽膠過濾後40℃減壓濃縮至乾，得4.2g淡黃色固體(yield：96.21%，Purity：98.71%)，MS：[M+H]214.91,216.91。
(2)化合物66-22的合成
取1000mg 66-21溶於4ml DCM中，加入4ml吡啶攪拌降溫，緩慢滴加800mg甲磺醯氯，加畢撤去冰浴攪拌直至66-21無剩餘。體系於40℃減壓濃縮至乾，適量DMF溶解後經反相Flash分離，50% ACN洗脫出目標物，得860mg(purity：98%，yield：63.35%)，MS：[M+H]292.91,294.92。
(3)化合物66-23的合成
取860mg 66-22加入10ml 1,4-dioxane中，然後加入1118mg BPDB、864mg AcOK、646mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至66-22無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，38% ACN洗脫出目標物，得733mg(purity：174-23/174-231=50/14.6，yield：73.45%)，MS：[M+H]341.77,259.56。
(4)化合物66的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入116mg 66-23、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得63mg(yield：57.55%，Purity：95.88%)，MS：[M+H]961.39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),9.95(s,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.83-7.74(m,3H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.45(s,2H),7.36(d,J=9.8Hz,2H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.57(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.23(d,J=6.5Hz,4H),3.78(s,4H),3.62-3.54(m,8H),3.05(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.35(t,J=6.8Hz,3H).
合成實施例57
化合物67的合成
(1)化合物67-21的合成
4.0g 67-SM中加入4ml 2-MTHF、4ml H2O，然後加入214mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至67-SM無剩餘。加入適量DCM：MeOH=10：1，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液經矽膠過濾後40℃減壓濃縮至乾，得4.3g淡黃色固體(yield：96.21%，Purity：97.62%)，MS：[M+H]228.99、230.99。
(2)化合物67-22的合成
取1.1g 67-21溶於4ml DCM中，加入4ml吡啶攪拌降溫，緩慢滴加800mg甲磺醯氯，加畢撤去冰浴攪拌直至67-21無剩餘。體系於40℃減壓濃縮至乾，適量DMF溶解後經反相Flash分離，50% ACN洗脫出目標物，得887mg(purity：97.77%，yield：63.35%)，MS：[M+H]306.97、308.97。
(3)化合物67-23的合成
取887mg 67-22加入10ml 1,4-dioxame中，然後加入1118mg BPDB、864mg AcOK、646mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至67-22無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，38% ACN洗脫出目標物，得762mg(yield：72.11%)，MS：[M+H]354.07，273.06。
(4)化合物67的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入117mg 67-23、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得57mg(yield：56.23%，Purity：96.22%)，MS：[M+H]975.42。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 9.12(s,1H),8.23(s,1H),7.93(d,1H),7.88(t,1H),7.59-7.52(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.05(s,1H),6.98(s,1H),6.90-6.81(m,2H),6.74(t,1H),6.27(s,2H),4.36(ddd,2H),4.29-4.14(m,4H),3.48-3.37(m,
4H),337-3.26(m,11H),3.20(s,3H),2.96-2.84(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.45(t,3H).
合成實施例58
化合物68的合成
(1)化合物68-22的合成
取1000mg 68-21溶於4ml DCM中，加入4ml吡啶攪拌降溫至0℃，緩慢滴加1233mg苯磺醯氯，加畢撤去冰浴攪拌直至68-21無剩餘。體系於40℃減壓濃縮至乾，適量DMF溶解後經反相Flash分離，55% ACN洗脫出目標物，得663mg(purity：98%，yield：40.28%)，MS：[M+H]354.97,356.97。
(2)化合物68-23的合成
取663mg 68-22加入10ml 1,4-dioxame中，然後加入711mg BPDB、550mg AcOK、411mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至
68-22無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，48% ACN洗脫出目標物，得615mg(purity：18023/180-231=3/80，yield：81.94%)，MS：[M+H]403.13,321.45。
(3)化合物68的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入138mg 68-23、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得63mg(yield：54.06%，Purity：95.40%)，MS：[M+H]1023.46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),10.52(s,0H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.82-7.72(m,5H),7.63(s,1H),7.58(q,J=7.7,7.1Hz,3H),7.50(s,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=13.0,5.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.21(dd,J=13.1,5.8Hz,4H),3.78(s,4H),3.59(dd,J=15.2,5.1Hz,8H),2.93-2.83(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.14-1.86(m,1H),1.29(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例59
化合物69的合成
(1)化合物69-21的合成
800mg 69-11中加入4ml 2-MTHF、4ml H2O，然後加入40mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至69-11無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相Flash分離，50%can洗脫出目標物，得740mg(yield：85.64%，Purity：99.64%)，MS：[M+H]228.99,230.99
(2)化合物69-22的合成
取570mg 69-21溶於3ml DCM中，加入3ml吡啶攪拌降溫至0℃，緩慢滴加659mg苯磺醯氯，加畢撤去冰浴攪拌直至69-21無剩餘。體系於40℃減壓濃縮至乾，適量DMF溶解後經反相Flash分離，65% ACN洗脫出目標物，得530mg(purity：99.73%，yield：57.68%)，MS：[M+H]369.12,371.24。
(3)化合物69-231的合成
取530mg 69-22加入10ml 1,4-dioxane中，然後加入547mg BPDB、422mg AcOK、317mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至69-22無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，55% ACN洗脫出目標物，得400mg(purity：96.37%，yield：83.15%)，MS：[M+H]335.17。
(4)化合物69的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入114mg 69-231、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至70℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DMF溶解後經反相Flash分離，85% ACN洗脫出目標物，得60mg(yield：50.80%，Purity：98.95%)，MS：[M+H]1037.49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.74(dd,J=14.8,7.9Hz,2H),7.60(dt,J=10.7,6.1Hz,5H),7.49-7.42(m,3H),7.40-7.30(m,2H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),4.25-4.17(m,4H),3.79(d,J=7.7Hz,4H),3.62-3.54(m,8H),3.21(s,3H),2.95-2.82(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.28(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例60
化合物70的合成
(1)化合物70-3的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入172mg 70-12、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得70mg(yield：66.67%，Purity：95.89%)，MS：[M+H]922.13。
(2)化合物70的合成
70mg 70-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入2mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至70-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得57mg(yield：79.85%，Purity：97.92%)，MS：[M+H]940.36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.70(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.75(m,3H),7.59(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.06(d,J=4.7Hz,1H),5.11(dd,J=12.8,5.3Hz,1H),4.30(d,J=4.6Hz,2H),4.23(d,J=6.6Hz,4H),3.78(s,4H),3.62-3.55(m,8H),2.93-2.83(m,1H),2.66(d,J=4.6Hz,3H),2.62-2.54(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H).
合成實施例61
化合物71的合成
(1)化合物71-3的合成
取100mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入207mg 71-13、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得77mg(yield：68.61%，Purity：89.45%)，MS：[M+H]984.35。
(2)化合物71的合成
77mg 71-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入3mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至TDP102184-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得73mg(yield：93.47%，Purity：98.76%)，MS：[M+H]1002.43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.31-7.26(m,3H),7.13(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.33-4.29(m,2H),4.24(q,J=6.5,6.0Hz,4H),3.78(t,J=8.1Hz,4H),3.62-3.54(m,8H),2.93-2.83(m,1H),2.55(d,J=9.3Hz,2H),2.02(dd,J=14.6,6.6Hz,1H),1.36(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例62
化合物72的合成
84mg 72-SM溶解到5ml DMF中，加入100mg 26-65，52mg tris-(o-tolyl)phosphine，攪拌下加入47mg碳酸鉀
攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，反應液過濾，濃縮，加入50ml水稀釋，EA提取3次，合併，brine洗一次，濃縮。
純化：40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
濃縮，凍乾，56mg灰白色固體
MS：[M+H]896.34，純度：94.9%
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 9.12(s,1H),8.09(s,1H),7.93(d,1H),7.71-7.60(m,2H),7.60-7.52(m,3H),7.41(dd,1H),7.30(t,2H),7.13(d,1H),7.11-7.03(m,1H),7.05(s,1H),6.90-6.83(m,2H),5.16-5.07(m,1H),4.45(ddt,2H),4.29-4.16(m,3H),3.94(ddd,1H),3.79(ddd,1H),3.45-3.37(m,2H),3.36-3.19(m,9H),3.24-3.14(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.83(tdd,1H),2.70-2.60(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.14-2.01(m,1H),1.43(t,3H).
合成實施例63
化合物73的合成
(1)化合物73-1的合成
1000mg 73-SM加入15ml HBr的醋酸溶液，加熱至50℃攪拌，LC-MS監控並補加HBr的醋酸溶液直至73-SM剩餘不變。體系40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相Flash分離，47% ACN洗脫出目標物，得700mg(yield：74.86%，Purity：99.39%)，MS：[M+H]215.96,217.96。
(2)化合物73-2的合成
取700mg 73-1加入10ml 1,4-dioxane中，然後加入1234mg BPDB、954mg AcOK、713mg PdCl2(dppf)，加畢置換N2後N2保護下升溫至85℃攪拌。LC-MS監控直至736-1無剩餘。40℃減壓濃縮至乾，殘留物經反相柱層析分離，45% ACN洗脫出目標物，得98mg(purity：80.23%，yield：16.71%)，MS：[M+H]182.32。
(3)化合物73的合成
取40mg 26-65加入3ml 2-MTHF中，然後加入25mg 73-2A、16mg KF、10mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至70℃攪拌。LC-MS監控直至26-65無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=15：1)，得21mg(yield：51.70%，Purity：96.47%)，MS：[M+H]884.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),9.71(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.32(s,2H),7.27(s,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.55(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(d,J=6.6Hz,4H),3.78(s,4H),3.58(dd,J=13.7,3.7Hz,8H),2.92-2.83(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H).
合成實施例64
化合物74的合成
(1)化合物74-0的合成
取26-65(90mg,1eq.),(3,5-dicyanophenyl)boronic acid(95mg,3eq.)和KF(70mg,6.0eq.)到2-甲基四氫呋喃(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(11mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應8小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到45mg灰白色的固體。MS：[M+H]=875.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(dd,J=6.7,1.5Hz,3H),8.04(s,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.10(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.74(q,J=3.6,2.4Hz,2H),4.32(t,J=4.3Hz,2H),4.25-4.18(m,4H),3.65(dd,J=5.9,3.3Hz,2H),3.58(dq,J=9.2,4.8,4.2Hz,8H),3.24(t,J=5.6Hz,1H),2.86(s,1H),2.61(d,J=18.6Hz,1H),2.04(d,J=6.4Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H).
(2)化合物74的合成
取74-0(30mg,1eq.),Pt(0.1eq.)到四氫呋喃(3ml)和水(3ml)中攪拌，在N2氣條件下，升溫到60度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到15mg灰白色的固體。MS：[M+H]=911.31。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=14.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.00(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.51(s,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.12(d,J=10.0Hz,1H),6.59(s,1H),5.06(dd,J=12.8,5.5Hz,1H),4.32(d,J=4.9Hz,2H),4.24(dd,J=14.5,7.6Hz,4H),3.82(s,2H),3.78(s,2H),3.68-3.64(m,
2H),3.57(dd,J=7.3,4.8Hz,7H),3.53(d,J=4.3Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.63(d,J=17.7Hz,2H),2.21(t,J=7.4Hz,1H),1.33(s,3H).
合成實施例65
化合物75的合成
(1)化合物75-1的合成
2.00g 75-SM溶解到20ml THF中，加入4ml MeOH，4ml H2O，攪拌下加入1.75g LiOH.H2O
3h後，TLC監測顯示原料反應完全(PE：EA=3：1)
反應液濃縮，濃縮物加入80ml水，攪拌下加入1N HCl至PH為3，有白色固體析出，EA 50ml提取3次，合併有機相，飽和食鹽水80ml洗一次，無水硫
酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得1.9g白色固體，直接用於下一步反應。
(2)化合物75-2的合成
1.00g 75-1溶解到DCM中，0℃下，加入1.74g三苯基膦，白色懸濁液，1.18g NBS，橙色澄清液，15min後升至室溫，依次加入0.65g二甲羥胺鹽酸鹽和0.49g三乙胺，顏色逐漸變深
1h後，取樣，送LC-MS，顯示主要為目標產物268.
反應液倒入到100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，有白煙放出，用DCM 75ml提取3次，合併有機相，100ml飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。
純化：DCM溶解，3g矽膠拌樣，0-50% EA\PE洗脫，收集濃縮，0.99g白色固體。
(3)化合物75-3的合成
77mg 75-2置於單口瓶中，氮氣保護，加入2ml超乾四氫呋喃溶解，0℃加入0.3ml 1M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液，為淡黃色澄清液
維持0℃攪拌1h。
加入5ml 5%的HCl\EtOH溶液，攪拌5min後，加入20ml飽和食鹽水，之後用20ml DCM提取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濃縮物56mg白色固體。
(4)化合物75-4的合成
100mg 75-3溶解到5ml 1,4-二氧六環中，加入170mg雙聯頻哪醇硼酸酯，131mg乙酸鉀，98mg pd(dppf)Cl2,N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。取樣，送LC-MS，主要電離為190，反應液濃縮。純化：80g C18預裝矽膠柱，濃縮物用2ml MeOH溶解上樣。0-60% ACN\H2O洗脫40℃濃縮，66mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸
(5)化合物75-0的合成
105mg 75-4和100mg 26-65原料溶解到3ml 2-MTHF中，加入40mg KF和25mg Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜，反應液中加入無水硫酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得78mg白色固體。
(6)化合物75的合成過程
78mg 75-0溶解到3ml超乾乙腈中，加入催化量的氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜.過濾，濃縮，純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得56mg白色固體。MS：
[M+H]910.33，純度：91.66%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(t,J=2.1Hz,1H),8.11-8.03(m,3H),7.81-7.75(m,1H),7.77(s,2H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,7.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.80(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.74(s,1H),5.40(t,J=3.5Hz,1H),4.16(t,J=4.9Hz,2H),4.16-4.06(m,4H),3.78(td,J=5.0,3.0Hz,4H),3.73-3.61(m,8H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.32(t,J=6.3Hz,3H).
合成實施例66
化合物76的合成
(1)化合物76-1的合成
1.反應方程式
210mg 76-SM溶解到10ml DCM中，再加入151mg CDI，溶液變澄清，攪拌，20min後，滴入甲胺醇溶液，2h後取樣，送LC-MS，LC-MS顯示主要為目標產物，純化：反應液直接上，0-10% MeOH\DCM洗脫，收集層析液，合併濃縮195mg白
色固體
76-2
實驗過程
195mg 76-1溶解到20ml 1,4-二氧六環中，加入311mg雙聯頻哪醇硼酸酯，240mg乙酸鉀，179mg pd(dppf)Cl2,N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。取樣，送LC-MS，主要電離為205、287，分別為產物硼酸和硼酸酯，反應液濃縮。40g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。40℃濃縮，185mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸
(2)化合物76-0的合成
上步反應中的76-2和850mg 26-52溶解到2-MTHF中，加入KF和Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜反應液中加入無水硫酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫收集層析液，濃縮，得65mg白色固體。
(3)化合物76的合成
65mg 76-0溶解到超乾乙腈中，加入催化量的氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜過濾，濃縮30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫收集層析液，濃縮，得25mg白色固體。
MS：[M+H]925.34，純度：93.04%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,2H),8.06(s,1H),7.79(dd,J=17.7,8.5Hz,2H),7.49(s,2H),7.36(d,J=6.4Hz,2H),6.58(s,1H),4.23(s,4H),3.78(s,4H),3.59(d,J=10.0Hz,8H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),1.34-1.29(m,6H).
合成實施例67
化合物77的合成
(1)化合物77-1的合成
502mg 77-SM溶解到15ml DMF中，依次加入570mg HOBt、809mg EDCI、947mg DIPEA，溶液由無色變為褐色，之後加入344mg二甲胺鹽酸鹽，室溫攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，結果顯示主要為目標產物
反應液加入60ml水稀釋，用40ml EA提取三次，合併有機相，有機相用60ml水洗一次，brine洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得0.71g橙色油狀物。
純化：粗品用DCM稀釋，加入1.50g矽膠拌樣，0-30% EA\PE洗脫
470mg桔黃色糖稀。
(2)化合物77-2的合成
470mg 77-1溶解到45ml 1,4-二氧六環中，加入707mg雙聯頻哪醇硼酸酯，547mg乙酸鉀，409mg pd(dppf)Cl2
N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，主要電離為218，反應液濃縮。
純化：80g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
40℃濃縮，185mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸得到
(3)化合物77-3的合成
124mg 77-2和100mg 26-65溶解到3ml 2-MTHF中，加入40mg KF和25mg Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜反應液中加入無水硫酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮
純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫
收集層析液，濃縮，得68mg白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,2H),7.78(dd,J=21.9,8.5Hz,2H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=13.1,5.3Hz,1H),4.27(dd,J=26.1,5.8Hz,6H),3.82-3.76(m,4H),3.58(dd,J=14.4,3.1Hz,9H),3.02(s,3H),2.96(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.32(t,J=6.9Hz,3H),1.07(s,2H).
(4)化合物77的合成
68mg 77-3溶解到3ml超乾乙腈中，加入10mg催化劑Ghaffar-Parkins，攪拌過夜
過濾，濃縮
純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫
收集層析液，濃縮，得33mg白色固體。
MS：[M+H]939.37，純度：95.24%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.79(dd,J=19.7,8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.36(s,2H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),6.56(s,1H),5.32(s,1H),4.31(s,2H),4.23(d,J=7.1Hz,4H),3.78(s,4H),3.58(d,J=9.5Hz,9H),3.00(d,J=15.1Hz,7H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),2.05-1.95(m,6H).
合成實施例68
化合物78的合成
(1)化合物78-1的合成
1.04g 78-SM溶解到15ml DMF中，加入0.43g苯胺、0.56g DMAP、1.15g EDCI
室溫攪拌，黃色澄清液
48h後取樣，送LC-MS，結果顯示主要為目標產物
反應液加入60ml水稀釋，用40ml EA提取三次，合併有機相，有機相用60ml水洗一次，brine洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得0.71g橙色油狀物。
純化：粗品用DCM稀釋，加入1.50g矽膠拌樣，0-30% EA\PE洗脫得到0.98g淺黃色固體。
(2)化合物78-2的合成
559mg 78-1溶解到45ml 1,4-二氧六環中，加入707mg雙聯頻哪醇硼酸酯，547mg乙酸鉀，409mg pd(dppf)Cl2
N2保護，置換3次，80℃加熱攪拌過夜。
取樣，送LC-MS，主要電離為218，反應液濃縮。
純化：80g C18預裝矽膠柱，濃縮物用4ml MeOH溶解上樣。
0-60% ACN\H2O洗脫
40℃濃縮，185mg灰白色固體，純化過程中硼酸酯水解成硼酸
480mg
(3)化合物78-3的合成
151mg 78-2和100mg 16-65溶解到31m 2-MTHF中，加入40mg KF和25mg Pd(dppf)Cl2，之後加入1ml水，N2保護，70℃，攪拌過夜反應液中加入無水硫
酸鈉，過濾，用DCM洗2次，濃縮
純化：30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫，收集層析液，濃縮，得77mg白色固體。
(4)化合物78的合成
77mg 78-3溶解到1ml超乾乙腈中，加入催化量的氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，攪拌過夜，過濾，濃縮，30g預裝矽膠柱，DCM溶解上樣，0-5% DCM\MeOH洗脫收集層析液，濃縮，得45mg白色固體。MS：[M+H]987.41，純度：97.03% 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),10.44(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,2H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.80(q,J=8.4Hz,4H),7.56(s,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dt,J=10.2,3.1Hz,4H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.12(t,J=7.3Hz,2H),6.59(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.34-4.20(m,6H),3.79(d,J=8.6Hz,4H),3.63-3.54(m,8H),2.63-2.52(m,2H),2.01(s,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H).
合成實施例69
化合物79的合成
(1)化合物79-1的合成
5g 79-SM加入200ml DMSO中，然後加入1.38g硫化鈉、加畢攪拌，然後在N2保護下室溫攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，產品加稀鹽酸。乙酸乙酯萃取，有機相乾燥。旋乾目標產物得粗品2g，產物直接用於下一步不純化。MS：[M-H]245.15
(2)化合物79-2的合成
1g 79-1加入50ml ACN，然後緩慢滴入雙氧水(10mL)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標產物得300mg(yield：30%，Purity：97.90%)。MS：[M-H]277.27。
(3)化合物79-3的合成
取300mg 79-2加入10ml DMF中，然後加入200mg HATU和100mg TEA，加畢攪拌，然後在N2保護下室溫攪拌0.5h。然後加入氨的乙醇溶液(10mL)液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% can洗脫出目標產物得60mg(yield：20%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]278.34。
(4)化合物79-4的合成
取60mg 79-3加入10ml DMF，然後加入60mg雙聯硼酸頻哪酯、17.14mg Pd(dppf)Cl2和40mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18
反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標。旋乾粗品產物得50mg，反應直接用於下一步合成。MS：[M+H]244.42。
(5)化合物79的合成
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.44-8.35(m,3H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.79(dd,J=16.0,8.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.59(s,1H),5.11(dd,J=12.7,5.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.25(d,J=7.0Hz,4H),3.79(s,4H),3.64-3.54(m,8H),2.87(t,J=9.0Hz,1H),2.56(s,2H),2.02(d,J=7.4Hz,1H),1.33(t,J=6.8Hz,3H).
合成實施例70
化合物80的合成
(1)化合物80-1的合成
5g 80-SM加入200ml DMSO中，然後加入1.38g硫化鈉、加畢攪拌，然後在N2保護下室溫攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，產品加稀鹽酸。乙酸乙酯萃取，有機相乾燥。旋乾目標產物得粗品2g，產物直接用於下一步不純化。MS：[M-H]212.17
(2)化合物80-2的合成
1.2g 80-1加入50ml ACN，然後緩慢滴入雙氧水(10mL)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去出粗產物得1.3g,，反應直接用於下一步合成。MS：[M-H]260.15。
(3)化合物80-3的合成
取1.2g 80-2加入58ml SOCl2中，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h，反應液旋乾，然後在0℃加入氨的乙醇溶液(10mL)，液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，40% ACN洗脫出目標產物得106mg(yield：8%，Purity：96.26%)，MS：[M+H]261.33。
(4)化合物80-4的合成
取106mg 80-3加入10ml dioxane，然後加入126mg雙聯硼酸頻哪酯、17mg Pd(dppf)Cl2和38mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標。旋乾粗品產物得109mg，反應直接用於下一步合成。MS：[M+H]227。
(5)化合物80-5的合成
(6)化合物80的合成
取37mg 80-5加入10ml THF和2mL H2O中，然後加入15mg氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，加入無水硫酸鈉，有機相體系經濃縮蒸去，適量DCM溶解殘留物上樣Prep-TLC，經展開劑DCM/MeOH(15：1)，冷凍乾燥，目標產物得12mg(yield：70.1%，Purity：97.40%)。MS：[M+H]947.36。，
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.67(t,1H),8.56(t,1H),8.49(t,1H),8.24(s,1H),7.89(d,1H),7.78(s,2H),7.53(d,1H),7.46(d,3H),7.25(dd,1H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),6.91(dd,1H),5.16(t,,1H),4.53(dq,1H),4.38-4.27(m,2H),4.23-4.08(m,3H),3.77(ddd,1H),3.65(ddtd,3H),3.51-3.06(m,8H),2.96-2.83(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.45(t,3H).
合成實施例71
化合物81的合成
(1)化合物81-1的合成
5g TDP102178-SM加入200ml DMSO中，然後加入1.38g硫化鈉、加畢攪拌，然後在N2保護下室溫攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，產品加稀鹽酸。乙酸乙酯萃取，有機相乾燥。旋乾目標產物得粗品2g，產物直接用於下一步不純化。MS：[M-H]212.25
(2)化合物81-2的合成
1.2g 811加入50ml ACN，然後緩慢滴入雙氧水(10mL)，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去出粗產物得1.3g,，反應直接用於下一步合成。MS：[M-H]260.35。
(3)化合物81-3的合成
取1.3g 81-2加入60ml SOCl2中，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h，反應液旋乾，然後在0℃加入甲氨的乙醇溶液(10mL)，液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，40% ACN洗脫出目標產物得110mg(yield：8%，Purity：95.16%)，MS：[M+H]275.51。
(4)化合物81-4的合成
取110mg 81-3加入10ml dioxane，然後加入130mg雙聯硼酸頻哪酯、17.14mg Pd(dppf)Cl2和40mg KOAc，加畢攪拌，然後在N2保護下控溫90℃攪拌16h。液質監控原料消失，產品生成，體系經濃縮蒸去，適量DMF溶解殘留物上樣C18反相柱，經反相分離，10% ACN洗脫出目標。旋乾粗品產物得100mg，反應直接用於下一步合成。MS：[M+H]240.35。
(5)化合物81-5的合成
(6)化合物81的合成
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.37(s,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.79(dd,J=17.0,8.5Hz,2H),7.67-7.60(m,2H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.36(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.28(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.11(dd,J=12.8,5.2Hz,1H),4.33-4.20(m,6H),3.79(s,4H),3.58(dd,J=13.7,3.8Hz,8H),2.58(d,J=17.6Hz,2H),2.47(d,J=5.0Hz,3H),2.11-1.93(m,2H),1.33(t,J=6.9Hz,3H).
合成實施例72
化合物85的合成
製備方法：與化合物53的製備方法相同，其中中間體26-65，變為中間體11-16。
MS：[M+H]=867.30 1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 9.51(s,1H),8.21(s,1H),8.01(t,1H),7.83(m,1H),7.74(m,1H),7.66(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.48(m,1H),7.05(m,1H),6.91(s,1H),6.84(d,,1H),6.75(s,1H),6.57(m,1H),5.41(m,1H),4.59(t,1H),4.18(m,2H),4.11(m,2H),3.79(t,J=4.9Hz,2H),3.74-3.60(m,10H),3.42(m,,2H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.37(m,1H).
合成實施例73
化合物86的合成
合成實施例74
化合物87的合成
取26-65(1.2g,1eq.),(5-acetylpyridin-3-yl)boronic acid(680mg,3eq.)和KF(494mg,6eq.)到2-Me-THF(30ml)和水(10ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(100mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應16小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到520mg灰白色的化合物87固體。MS：[M+H]=868.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),9.11(d,J=2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.1Hz,1H),8.46(t,J=2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.10(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.34-4.28(m,2H),4.27-4.21(m,4H),3.78(q,J=6.4Hz,4H),3.60(d,J=2.6Hz,4H),3.58-3.54(m,4H),2.86(d,J=12.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.63-2.52(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H).
合成實施例75
化合物88的合成
(1)化合物88-2的合成
取88-1(60mg,1.1eq.),DIEA(31mg,2eq.)和HATU(68.6mg,1.5eq.)到DMF(2mL)中攪拌，室溫繼續反應4小時，送LCMS監控反應完全。直接往反應瓶中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯，分液，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到60mg灰白色的固體。MS：[M+H]=991.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.78(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.15(m,1H),7.09(d,1H),6.86-6.72(m,3H),5.40(m,1H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.61(m,H),4.11(m,H),4.05(m,H),3.86(m,1H),3.54-3.34(m,4H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.17-2.02(m,5H),1.93-1.75(m,4H),1.39(t,J=6.2Hz,3H).
(2)化合物88的合成
取88-2(60mg,1eq.),(3-acetylphenyl)boronic acid(30.1mg,3.0eq.)，KF(21.8mg,6eq.)和Pd(dppf)Cl2(4.5mg,0.1eq.)到2-MeTHF(3mL)和水1(mL)中攪拌，70度繼續反應4小時，送LCMS監控反應完全。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到30mg灰白色的固體。MS：[M+H]=983.42。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.78(m,1H),7.63(m,1H),7.64-7.55(m,3H),7.50-7.41(m,1H),7.15(m,H),7.12-
7.07(m,2H),6.82(m,1H),6.74(s,1H),5.40(m,H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.61(m,H),4.11(m,H),4.05(m,1H),3.86(m,H),3.54-3.34(m,4H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.17-2.02(m,5H),1.93-1.75(m,4H),1.32(m,H).
合成實施例76
化合物89的合成
合成實施例77
化合物90的合成
取11-16(100mg,1eq.),3-乙醯基苯硼酸(56.3mg,3eq.)和K3PO4(72.8mg,3.0eq.)到1,4-dioxane(3ml)和水(1ml)中攪拌，在N2氣條件下加入Pd(dppf)Cl2(8.3mg,0.1eq.)，升溫到75度繼續反應1小時，送LCMS監控反應完全並降溫到室溫。直接往反應瓶中加入無水硫酸鈉除水，過濾，旋乾，過Prep-TLC(DCM：MeOH=20：1)得到31.76mg灰白色的固體(收率32%，純度92%)。MS：[M+H]=866.31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10-8.02(m,2H),7.91(m,1H),7.67-7.58(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.10(s,1H),7.05(m,1H),6.84(m,H),6.74(s,1H),6.45(m,H),5.87(m,1H),5.23(m,1H),4.16-4.06(m,4H),3.78(m,1H),3.73-3.58(m,10H),3.42(m,2H),2.92-2.81(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.32(m,3H).
合成實施例78
化合物91的合成
(1)化合物91-2的合成
(2)化合物91的合成
取100mg 91-1加入3ml 2-MTHF中，然後加入164mg 64-21、40mg KF、25mg PdCl2(dppf)、1ml H2O，加畢置換N2後N2保護下升溫至80℃攪拌。LC-MS監控直至91-1無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1)，得29.3mg(yield：28.25%，Purity：88.30%)，MS：[M+H]907.08。
30mg 64-3中加入1ml 2-MTHF、1ml H2O，然後加入7mg PC，加熱至60℃攪拌，LC-MS監控直至64-3無剩餘。加入適量DCM，Na2SO4乾燥後抽濾，濾液40℃減壓濃縮至乾，殘留物用適量DCM溶解後經Pre-TLC分離(DCM：MeOH=20：1，展開兩遍)，得16mg(yield：49.18%，Purity：97.86%)，MS：[M+H]925.33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),10.13(s,1H),8.04(d,J=8.9Hz,3H),7.98(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.23(q,J=7.1Hz,4H),3.78(s,4H),3.62-3.55(m,8H),2.86(d,J=13.2Hz,1H),2.57-2.52(m,2H),2.07(s,3H),2.01(s,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).
藥理活性測試實驗
本發明化合物生物活性通過以下方法測定：
試劑：完全DMEM培養基，Gibco公司產品。胎牛血清，ThermoFisher出品。胰蛋白酶。ThermoFisher公司生產。SHP-2抗體由CST公司生產。
細胞株，MV411，雙表型B-粒單核細胞白血病患者的母細胞，由Rovera建立。
測定方法：取對數期生長的細胞，收集懸浮於含10%胎牛血清的DMEM中，用移液管輕輕吹打成單細胞懸液，顯微鏡下計算活細胞。10cm培養皿中接
種培養細胞懸液9ml，細胞終濃度為2X105/ml，在37℃、5%CO2的培養條件下預培養24小時後，加入不同濃度的本發明的化合物的DMSO溶液(DMSO的終濃度不超過0.5%)，陰性Control組加入相同體積的DMSO。再績效培養24小時。收集所有細胞並使用PBS清洗，使用RIPA裂解液裂解細胞，收集到1.7mltube中。95%金屬浴5分鐘，充分變性蛋白。Westem凝聚上樣後100V恒壓電泳，溴酚藍條帶到終點是停止。採用濕法轉醋酸纖維素膜，恒流300-500mA45分鐘，使用5%BSA進行封閉室溫1-2小時。使用1：500-1：8000的一抗進行孵育，25℃ 40分鐘，後清洗三遍。採用二抗進孵育室溫15-40分鐘。使用Enlight等超敏ECL發光液來檢測蛋白，用X光片自動洗片機。通過曝光灰度計算半數降解的濃度。實驗結果如表2所示，本發明化合物具有SHP2抑制活性。
本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細方法，但本發明並不局限於上述詳細方法，即不意味著本發明必須依賴上述詳細方法才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
Claims (16)
- 一種式1所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，
式1中，“”表示化學鍵為雙鍵或者單鍵；“---”表示化學鍵為單鍵或者不存在，
X為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素、甲基、乙基、異丙基、環丙基，進一步優選為鹵素，X1為NR4、O或S，優選為O或S，更優選為O，X7為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亞磺醯基、磺醯基中的一種或多種組合而成的二價基團，優選為化學鍵或者選自C1-6亞烷基、-O-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-中的一種或多種組合而成的二價基團，X2、X3、X4、X5和X6各自獨立地為CR6或N，優選為CR6，“---”表示的化學鍵為單鍵時，X8為NR2、O或S，優選為O或S，更優選為O，“---”表示的化學鍵為不存在時，X8為H、N(R2)2、OR2或SR2，優選OR2 或SR2，更優選為OR2，R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為選自甲基、乙基、異丙基、環丙基中的一種，R2為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為H、C1-6烷基，進一步優選為選自H、甲基、乙基中的一種，特別優選為H，R3為CR4R5、NR4、、O或S，優選為NR4、
、O或S，進一步優選為NR4、
或O，
R4、R5各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，R6為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或C6-12芳烷基，R為H、鹵素、NH2、OH、SH、氨基、取代或未取代的C2-10的脂肪族烴基、取代或未取代的飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、取代或未取代的C6-10芳基、或者取代或未取代的5-14元雜芳基；R優選為鹵素、OH、SH、鹵代烷基、氨基、飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C1-6烷基取代氨基、、
或者
，
其中，V1為選自C(R8)2、C(R8)2-C(R8)2、CR8=CR8、C=O、C(=O)C(R8)2、C(R8)2C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)NR、NR8、N=CR8、CR8=N、NR8- C(R8)2或C(R8)2-NR8中的一種；R7為選自H、鹵素、氰基、硝基、羥甲基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6亞烷基、或者的一種，
R9各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代、氨基、C1-6烷基取代氨基、氰基、硝基、-Si(R8)3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-C(=O)R8、-OC(=O)R8、-C(=O)OR8、-OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R8)2、-N(R8)2、-C(=O)N(R8)2、-NR8-C(=O)R8、-NR8-C(=O)OR8、-NR8-S(=O)2-R8、-NR8-C(=O)-N(R8)2、-C1-6亞烷基-N(R8)2、-C1-6亞烷基-OR8、-C1-6亞烯基-OR8和-O-C1-6亞烷基-N(R8)2；m為0~5的整數，n為0~4的整數，當m不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構，當n不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構；R8為H、C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基或者C6-10芳基，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置；L是連接基團，其表示直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈，其中所述直鏈或支鏈的C3~C29的亞烷基鏈可選地被一或多個選自-O-、-CO-、-C(=O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、亞磺醯基、磺醯基、亞磺醯氧基、磺醯氧基、-氨基磺醯基氨基-、亞炔基、亞烯基、亞環烷基、或它們的任意組合中的二價基團中斷一或多次，
E3為下述基團
表示單鍵或雙鍵，優選為單鍵；
Z1為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；當為雙鍵時，Z2為N或CH，Z3為N或CH；
當為單鍵時，Z2為O、S、NH、CH2或C=O，優選為NH；Z3為O、S、NH、CH2或者C=O，優選為CH2或者C=O；
Z4為N或CH，Z4與Z1、Z2、Z3中任一可相連的位置相連；Z5為N或CH，優選為CH；E3進一步優選為；
F為H或，
Z10選自化學鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、飽和或部分不飽和的C3-10亞環烴基，優選為化學鍵、C1-6亞烷基；Rc為鹵素、氰基、硝基、羥基、醯胺基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、取代C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，優選為C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，上述表述中，表示連接的位置，“─”劃過的環結構的表達方式，表 示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，所述化合物具有下述式2的結構，
其中，“”表示化學鍵為雙鍵或者單鍵，
在式2中，X為鹵素、C1-6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素，在式2中，R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為乙基，在式2中，X8為O或S，優選為O，在式2中，R3為NR4、、O或S，優選為NR4、
、O 或S，進一步優選為NR4、
或O，在式2中，R4各自獨立地為H、C1-6烷基，R4優選為H，
在式2中，R、L、E3和F表達的意思與請求項1中相同，上述表述中，表示連接的位置。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，所述化合物具有下述式3所示的結構，
在式3中，X為鹵素、C1-6烷基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為鹵素，R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基，優選為C1-6烷基，進一步優選為乙基，在式3中，R3為CR4R5、NH、、O或S，優選為NR4、O或S，R4、R5各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基或者C6-12芳烷基，R3進一步優選為NH或O，
在式3中，R、L、E3和F表達的意思與請求項1中相同，上述表述中，表示連接的位置。
- 如請求項1~3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，E3為選自下述基團中的一種，
以上基團通過*─或**─標記的兩個位置之一與L連接，並且另一個位置與F連接，F為H或下述基團中的一種，
- 如請求項1~4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，X7為化學鍵或者選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-O-、-CONH-、-NHCO-中的一種或多種組合而成的二價基團，優選為化學鍵、亞甲基、亞乙基、亞甲基氧基、亞乙基-CONH-、亞甲基-CONH-，R為、
或者
，其中，V1為選自CH2、CH2-CH2、CH=CH、NH-CH2或CH2-NH中的一種；R7為選自H、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基取代C1~C6亞烷基或者
中的一種，R9與請求項1中的定義相同；
優選為選自
、
、
、
中的一種，其中R7進一步優選為選自H、甲基、乙基、CONH2、
、
、
中的一種，
R9各自獨立地選自鹵素、氨基、C1-6烷基取代氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、-C(=O)R8、-OC(=O)R8、-C(=O)OR8、-OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R8)2、-N(R8)2、-C(=O)N(R8)2、-NR8-C(= O)R8、-NR8-C(=O)OR8、-NR8-S(=O)2-R8、-NR8-C(=O)-N(R8)2；m為0~5的整數，n為0~4的整數，當m不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構，當n不為0時，多個R9之間可以互相連接形成環結構；R8為H、C1~C6烷基、飽和或部分不飽和的C3-6環烴基、飽和或部分不飽和的3-10元雜環基或者C6-10芳基，“─”劃過的環結構的表達方式，表示連接位點於該環結構上任意能夠成鍵的位置，表示連接的位置。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，R為以下基團中的一種，
表示連接的位置。
- 如請求項1~6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，L為式5所示的二價基團，
n0為0或1m為1-5的整數、優選為2或3；n1為0-3的整數，優選為1；n2為0-3的整數，優選為1；n3為0-3的整數，優選為1；n4為0-3的整數，優選為1；n5為0-3的整數，優選為1；Z0為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
、-CO-或-C(=O)O-；
Z1為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
、-CO-或-C(=O)O-；
Z2為-CH2-、-NH-、-O-、-S-、
、-CO-或-C(=O)O-；
表示連接的位置，兩端連接方向任意調換。
- 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，L為以下二價基團中的一種，
表示連接的位置，兩端連接方向任意調換。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，其中，所述化合物具有以下的結構，
- 一種藥物組合物，其包含預防或治療有效量的如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，以及藥學上可接受的載體，所述藥物組合物優選為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。
- 如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，或者請求項10的藥物組合物在製備用於治療SHP2磷酸酶調節的疾病的藥物中的用途。
- 一種請求項11的用途，其中，所述疾病為腫瘤，例如為實體腫瘤、血液腫瘤、惡性腫瘤、難治性腫瘤、原發或轉移復發的腫瘤等。
- 一種請求項11的用途，其中所述疾病選自原發或轉移復發的NSCLC、肺鱗癌、肺腺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等；也包括乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞瘤、成神經細胞瘤、黑素瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤、惡行血液腫瘤疾病包括幼年性骨髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病、努南綜合征、豹皮綜合征、Ⅱ型糖尿病和肥胖症。
- 一種治療SHP2磷酸酶調節的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人有效量的如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素 標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥或者請求項10的藥物組合物。
- 如請求項14所述的治療方法，其中，所述疾病為腫瘤，例如為實體腫瘤、血液腫瘤、惡性腫瘤、難治性腫瘤、原發或轉移復發的腫瘤等。
- 如請求項14所述的治療方法，其中，所述疾病選自原發或轉移復發的NSCLC、肺鱗癌、肺腺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等；也包括乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞瘤、成神經細胞瘤、黑素瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤、惡行血液腫瘤疾病包括幼年性骨髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病、努南綜合征、豹皮綜合征、Ⅱ型糖尿病和肥胖症。
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