CN108210933A - 一种地佐辛与聚乙二醇的结合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地佐辛与聚乙二醇的结合物及其药物组合物。本发明提供的地佐辛与水溶性低聚物的结合物，具有更好的药代动力学性质、药物吸收程度高，降低了药物的副作用，在临床中可实现更小的给药剂量和更多样的给药方式如口服给药等，与地佐辛相比，本发明的结合物的镇痛作用更强、镇痛持续时间更长，可减少用药次数，提高病人的依从性，并在药物的有效性、安全性及耐药性等方面具有优势。

Description

一种地佐辛与聚乙二醇的结合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地佐辛与聚乙二醇的结合物，尤其是副作用更小的地佐辛聚乙二醇结合物及其药物组合物。
背景技术
疼痛是常见疾病，为多种疾病的症状，它使患者感受痛苦，还能引起生理功能紊乱，而某些长期的剧烈疼痛，对机体也是一种难以忍受的折磨。全世界三分之一以上人口正遭受着持续或反复发作的疼痛折磨。疼痛治疗一般以药物治疗为主，常见的止痛药有以下几类：非甾体类抗炎药(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)、阿片类止痛药、非阿片类中枢性止痛药、解痉止痛药等，其中，阿片类止痛药主要作用于阿片受体。阿片受体主要分为三个类别：μ受体、κ受体和δ受体，每种受体分别还有不同的亚型。阿片受体激动药指主要作用于μ受体的激动剂，如吗啡等，其通过激动μ受体，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用；阿片受体部分激动药，对某些受体亚型是激动剂，而对另外一些亚型则是拮抗剂，又称为阿片受体混合激动-拮抗剂，如喷他佐辛、布托啡诺、地佐辛等；阿片受体拮抗药，对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用，且拮抗强度依次为μ＞κ＞δ受体，如纳洛酮，其化学结构与吗啡相似，仅在吗啡的N-位甲基以烯丙基取代，6位羟基变为酮基，而其药理作用与吗啡完全相反。
从临床角度而言，理想的止痛药物应具备的特点包括：1)强效镇痛作用；2)给药方式无创、方便、起效快；3)用药间隔时间长；4)峰谷比低，血药浓度稳定；5)代谢完全，代谢产物无毒性作用；6)不良反应少，程度轻。
地佐辛(Dezocine)，其化学名称是：13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-亚甲基苯并环癸烯-3-醇，CAS：53648-55-8，其结构式如下：
地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，为阿片受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，对μ受体仅引起较弱的效应，当地佐辛血药浓度达5-9μg/L时便产生镇痛作用，镇痛作用强，其镇痛效果为哌替啶的5-9倍，与吗啡相当(Strain EC，Preston KL，LiebsonIA.Opioid antagonist effects of dezocine in opioid-dependent humans.ClinPharmacol Ther，1996，60(2):206-217)。研究表明，脊髓κ受体是地佐辛产生镇痛作用的重要靶位。地佐辛在体内吸收快、分布迅速、半衰期长，所以其镇痛作用起效快、镇痛时间长，且镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当，但其成瘾性小，临床上主要用于治疗术后中至重度疼痛及慢性疼痛、内脏绞痛及癌痛患者的疼痛及其他镇痛效果不佳或镇痛中副作用大的患者。
研究发现，当地佐辛的平均峰浓度达到45μg/L时出现不良反应。地佐辛的常见不良反应有嗜睡、恶心、呕吐等，也有报道出现头晕、厌食、定向障碍、幻觉、出汗、心动过速及注射部位皮肤反应等不良反应；另外，地佐辛有微小的呼吸和循环抑制，对呼吸储备量减少的患者有应用限制，需要在医院内使用，以便及时发现呼吸抑制并进行适当治疗，无形中降低了病人的依从性；在成瘾性方面，地佐辛能产生烦躁不安、镇静及精神依赖性损伤和瞳孔缩小，并呈剂量依赖性(周攀科，兰志勋.地佐辛用于术后镇痛的研究进展.实用医院临床杂志，2011,8(6)：169-172)。目前国内外上市的地佐辛只有注射剂型，在一定程度上限制了其应用。
聚乙二醇(PEG)修饰技术是将PEG活化后连接到药物分子或表面的技术，是近年来迅速发展的一种新型给药技术。专利CN201080037610.9公开了羟可酮(氧可酮)、吗啡、可待因共价连接与聚乙二醇的轭合物，并通过对大鼠进行静脉注射或口服给药相等剂量的轭合物对其进行药代动力学的检测分析。其中，与羟可酮相比，静脉注射施用具有不同低聚PEG-长度(PEG1-PEG9)的PEG化羟可酮导致可变的血浆浓度和暴露，其中具有3、5、7和9链长的PEG显示出较高的平均暴露，PEG6显示出相当的平均暴露，链长1、2或4的PEG显示出稍低的平均暴露；口服施用具有不同低聚PEG-长度(PEG1-PEG9)的PEG化羟可酮导致血浆暴露的提高，但共价连接于PEG1和PEG3的羟可酮例外，且共价连接于mPEG6的羟可酮的口服生物利用度最高，其次分别为mPEG5-羟可酮和mPEG7-羟可酮。与吗啡相比，施用具有不同PEG-长度(PEG1-PEG9)的PEG化吗啡导致较高的血浆浓度和暴露；与吗啡相比，口服施用PEG-吗啡轭合物导致口服生物利用度的减少，不同PEG长度的吗啡轭合物中，PEG4-吗啡的轭合物显示出最大的生物利用度。与可待因相比，具有不同低聚PEG-长度(PEG1-PEG9)的PEG化可待因仅略微提高了血浆暴露，口服施用PEG-可待因轭合物的生物利用度随PEG-长度从2向上增加而增加，具有PEG6的可待因轭合物达到最大的生物利用度。可见，虽然同为阿片受体激动剂，但是对于不同的药物，PEG化药物的效果是不同的，对于一种药物，不同的PEG长度的药物轭合物的药效也是不同的。且上述专利申请中，聚乙二醇分子的每个端基仅结合一个药物分子，药物分子负载率过低，给药物制剂造成较大的压力。
发明内容
为改善地佐辛的药代动力学性质，降低其不良反应，在临床中实现更小给药剂量和更多样的给药方式如口服给药，本发明采用地佐辛与聚乙二醇结合，提供一种如通式Ⅰ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m1为0-20的整数。
优选的，Y为H；
优选的，所述的保护基团选自：-CH3(甲基，Me)、-CH2-CH＝CH2(烯丙基)、(三甲基硅烷基，TMS)、(三乙基硅烷基，TES)、(叔丁基二甲基硅烷基，TBS)、(三异丙基硅烷基，TIPS)、(叔丁基二苯基硅烷基，TBDPS)、(苄基，Bn)、(对甲氧基苄基，PMB)、(三苯甲基，Trt)、(乙酰基，Ac)、(特戊酰基，Pv)、(苯甲酰基，Bz)、(2-四氢吡喃基，THP)、(甲氧基甲基，MOM)、(2-乙氧基乙基，EE)、(叔丁基，t-Bu)；更优选的，保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、 最优选的，保护基团为-CH3；
优选的，m1为1-10的整数，更优选为2-8的整数，进一步优选为4-6的整数，最优选为5。
在一个优选的实施方式中，所述的通式Ⅰ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
在本发明的一个更优选的实施方式中，所述的通式Ⅰ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
本发明另一方面提供如通式Ⅱ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m2为0-20的整数。
优选的，Y为H；
优选的，所述的保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、Bn、PMB、Trt、Ac、Pv、Bz、THP、MOM、EE、t-Bu；更优选的，保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TBS、TBDPS、Bn、Bz、Ac、Pv、THP、MOM、t-Bu；最优选的，保护基团为-CH3；
优选的，m2为1-10的整数，更优选为2-8的整数，进一步优选为2-5的整数，最优选为3。
在一个优选的实施方式中，所述的如通式Ⅱ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
在一个更优选的实施方式中，所述的如通式Ⅱ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
本发明另一方面提供如通式Ⅲ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m3、m4、m5独立地选自0-20的整数。
优选的，Y为H；
优选的，所述的保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、Bn、PMB、Trt、Ac、Pv、Bz、THP、MOM、EE、t-Bu；更优选的，保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TBS、TBDPS、Bn、Bz、Ac、Pv、THP、MOM、t-Bu；最优选的，保护基团为-CH3；
优选的，m3、m4、m5独立地选自0-15的整数，进一步优选为0-10的整数，更优选为1-6的整数；进一步优选为2-5的整数，最优选为2。
在一个优选的实施方式中，所述的如通式Ⅲ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
在一个更优选的实施方式中，所述的如通式Ⅲ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物具有如下结构：
本发明另一方面提供如通式Ⅳ所示的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m6、m7、m8、m9独立地选自0-20的整数。
优选的，Y为H；
优选的，所述的保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、Bn、PMB、Trt、Ac、Pv、Bz、THP、MOM、EE、t-Bu；更优选的，保护基团选自：-CH3、-CH2-CH＝CH2、TBS、TBDPS、Bn、Bz、Ac、Pv、THP、MOM、t-Bu；最优选的，保护基团为-CH3；
优选的，m6、m7、m8、m9独立地选自0-15的整数，进一步优选为0-10的整数，更优选为0-6的整数；进一步优选为1-5的整数；最优选为1。
在一个优选的实施方式中，所述的地佐辛与水溶性低聚物的结合物为
在一个更优选的实施方式中，所述的地佐辛与水溶性低聚物的结合物为
本发明另一方面提供一种上述地佐辛与聚乙二醇的结合物的制备方法，其具体步骤如下：将聚乙二醇的端基用离去基团修饰后，与地佐辛或其中间体、衍生物发生亲核取代反应得到地佐辛与聚乙二醇的结合物。
所述的离去基团选自由(-OTs)、(-OMs)、(-OBs)、(-OTf)、-F、-I、-Br和-Cl组成的组。
所述的聚乙二醇可为直链的、Y型或多分支的，即其可选自：
其中，m1-9独立地选自1-19的整数。
优选的，所述的亲核取代反应在极性非质子溶剂中进行反应，反应温度为-20℃～100℃；
优选的，所述极性非质子溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMP)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿组成的组；更优选的，所述极性非质子溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃组成的组；最优选的，所述极性非质子溶剂为四氢呋喃；
优选的，所述反应温度优选为-20℃～80℃；更优选的，所述反应温度为0℃～50℃；最优选的，所述反应温度为室温。
优选的，所述的亲核取代反应在碱性条件下进行，更优选的，所述的碱性条件为NaH碱性条件下。
优选的，所述的L选自-OTs、-OMs、-Br和-Cl组成的组。更优选的，所述的L为-OTs、-OMs。
优选的，上述地佐辛与聚乙二醇的结合物的制备方法中，还包括脱去上述保护基团的步骤，所述的脱保护基团的步骤为将地佐辛与聚乙二醇的结合物溶解，加入脱保护试剂，反应后分离纯化得产物；
所述的脱保护试剂包括酸性试剂和碱性试剂，优选酸性试剂；
在本发明的一个实施例中，所述的脱保护试剂为三溴化硼。
本发明另一方面提供包含上述地佐辛与水溶性低聚物的结合物与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
优选的，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂等剂型。
本发明另一方面提供上述地佐辛与水溶性低聚物的结合物及其药物组合物在制备药物中的应用；
优选的，所述的药物为镇痛药物。
本发明提供的地佐辛与水溶性低聚物的结合物，具有更好的药代动力学性质、药物吸收程度高，降低了药物的副作用，在临床中可实现更小的给药剂量和更多样的给药方式如口服给药等，与地佐辛相比，本发明的结合物的镇痛作用更强、镇痛持续时间更长，可减少用药次数，提高病人的依从性，并在药物的有效性、安全性及耐药性等方面具有优势。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中，下列术语的使用依照以下说明的定义：
“水溶性低聚物”中的“水溶性”是指，在室温下，聚合物至少35％(以重量计，下同)可溶于水，优选为95％以上溶于水。水溶性聚合物优选为至少35％可溶于水为宜，更优选为至少50％可溶于水，进一步优选为至少70％可溶于水，再进一步优选为至少85％可溶于水，最优选为至少95％可溶于水或完全可溶于水。“低聚物”是指具有1-30个单体的聚合物，低聚物的结构可以不同，在本发明中使用的特定低聚物包括那些具有各种几何形状(如直链型、Y型、多分支型等)的低聚物。
“PEG”或“聚乙二醇”包含所有水溶性聚(环氧乙烷)，除非另有说明，“PEG”或“聚乙二醇”的所有重复单元均为-CH2-CH2-O-，可能含有不同的封端基或官能团。典型地，在本发明中使用的PEG包含以下两种结构：“-(CH2CH2O)m-”或“-(CH2CH2O)m-1-CH2CH2-”，取决于终端氧是否被取代。
“封端基”一般指结合到PEG终端氧的非反应性基团，为了本发明的目的，优选的封端基具有相对较低的分子量，如甲基或乙基。封端基也可包含可检出的标记物，这类标记物包括但不限于荧光剂、化学发光剂、酶标记物、比色标记物(如染料)、金属离子和放射性成分。
“保护基团”是防止或阻止一个分子中具有化学反应性的特定官能团在一定反应条件下起反应的部分。根据受保护的化学反应基团和待采用的反应条件，以及分子中是否存在其他反应基或保护基，保护基可有所差异。可能受保护的官能团包括羧酸基、氨基、羟基、硫醇基、羰基等，对于羟基的保护主要通过将其转变为相应的醚、酯等，以醚更为常见，一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷氧基取代的甲基醚等，这些保护基为本领域技术人员熟知。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选用通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。本发明的药物组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
本发明的结合物或药物组合物也可配制成液体形式给药的剂型，例如使用约0.5至约50％的活性成分和选择性存在的药物辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
以下实施例用来说明本发明，但不用来限制本发明。
实施例中所用的地佐辛及其中间体VII和X参考文献(徐国联.地佐辛原料药中间体合成工艺过程优化.南京：南京理工大学，2012：6-42)制备，其合成路线如下所示。聚乙二醇原料由北京键凯科技有限公司提供，其他试剂均为商业试剂。
实施例1单甲氧基六甘醇地佐辛结合物(JK-2215D01)的制备
反应瓶中加入六甘醇单甲醚(10.0g，131.6mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌冷却至0℃。滴入三乙胺(26.6g，263.2mmol)，反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入甲基磺酰氯(22.6g，197.4mmol)，室温搅拌反应，待反应完全后，向反应混合物中加入蒸馏水，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物(1)17.3g，收率86.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(t,2H),3.56(m,22H),3.40(s,3H),3.18(s,3H)。
将化合物VII(5.2g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下冷却到-20℃，再滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，60mL)，滴完后体系自然升到室温，反应过夜。加入水(100mL)，混合液搅拌1h，分液，水层中加入氨水，用乙醚提取(100mL×3)，提取液合并后用饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得产品(2)3.7g，收率76％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.86(d,1H),6.77(s,1H),6.51(d,1H),2.86(d,2H),2.73(m,1H),1.92(t,2H),1.55(m,5H),1.31(m,6H)。
反应瓶中加入中间体(2)(5.0g，19.3mmol)，用四氢呋喃(100mL)溶解，氮气保护下冰浴冷却，加入氢化钠(1.2g，29.0mmol)，反应30min，再滴入单甲氧基六甘醇甲磺酸酯(8.7g，23.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)的溶液，滴完后撤去冰浴，继续在室温下反应。反应完全后，浓缩至干，残分中加入水(200mL)，用稀盐酸和饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得产品(3)7.7g，收率74.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(d,1H),6.77(s,1H),6.51(d,1H),3.96(d,2H),3.55(m,22H),3.40(d,2H),3.35(s,3H),2.82(d,2H),2.75(m,1H),1.83(t,2H),1.45(s,3H),1.52(m,2H),1.29(m,8H)。
反应瓶中加入化合物(3)(7.2g，20mmoL)、盐酸羟胺(7g，100mmol)和吡啶(60mL)，加热到40～50℃反应5h，再回流反应过夜。减压浓缩回收吡啶到无液体滴出，得粘稠固体。加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，将有机相进一步浓缩，剩余物冷却到室温后静置过夜，抽滤，用冷乙酸乙酯洗涤，抽干，干燥得白色粗品。粗品用20倍异丙醇热溶，加入活性炭回流1h，趁热过滤，冷却，析晶，抽滤，固体用冷异丙醇洗涤，抽干，干燥得产品(4)5.7g，收率76％。
将氢氧化钠(55g)溶于水中，搅拌下分次加入铝镍合金(10g)，加完后搅拌10min，再在沸水浴中搅拌30min，过滤，滤饼先用水洗涤，再用95％乙醇洗，将所得固体加入高压反应釜中。将化合物(4)(5.2g，13.9mmol)，95％乙醇(20mL)和氨水(5mL)加入高压反应釜，于40～50℃，加压反应20h。冷却后过滤，滤液蒸干。所得固体加到95％乙醇中，滴加浓盐酸，加热回流30min，冷到室温后冰水浴冷却，过滤析出的固体，干燥得化合物(5)的盐酸盐4.1g。
将化合物(5)的盐酸盐用氨水转化成碱，溶于甲醇中，再加到L-(+)-酒石酸的甲醇溶液中，反应得粗品。用甲醇重结晶，得白色结晶产品，再用氨水转化成碱，得JK-2215D011.4g，收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.84(d,1H),6.78(s,1H),6.52(d,1H),3.97(d,2H),3.56(m,22H),3.41(d,2H),3.34(s,3H),2.83(d,2H),2.75(m,1H),1.84(t,2H),1.47(s,3H),1.53(m,2H),1.28(m,8H)。
实施例2单甲氧基六甘醇地佐辛结合物(JK-2215D02)的制备
反应瓶中加入中间体X(5.0g，19.3mmol)，用四氢呋喃(100mL)溶解，氮气保护下冰浴冷却，加入氢化钠(1.2g，29.0mmol)，反应30min，再滴入单甲氧基六甘醇甲磺酸酯(8.7g，23.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)的溶液，滴完后撤去冰浴，继续在室温下反应。反应完全后，浓缩至干，残分中加入水(200mL)，用稀盐酸和饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(6)7.7g，收率74.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δδ6.85(d,1H),6.78(s,1H),6.51(d,1H),3.84(s,3H),3.56(m,22H),3.34(s,3H),2.83(d,2H),2.75(s,3H),1.84(t,2H),1.55(m,5H),1.29(m,6H)。
将化合物(6)(5.0g，9.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下冷却到-20℃，再滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，27.9mL)，滴完后体系自然升到室温，反应过夜。加入水(100mL)，混合液搅拌1h，分液，水层中加入氨水，用乙醚提取(100mL×3)，提取液合并后用饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(JK-2215D02)3.7g，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δδ6.84(d,1H),6.77(s,1H),6.52(d,1H),3.56(m,22H),3.35(s,3H),2.83(d,2H),2.74(s,3H),1.85(t,2H),1.56(m,5H),1.28(m,6H)。
实施例3五甘醇地佐辛结合物(JK-2215D03)的制备
反应瓶中加入五甘醇(10.0g，42.0mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌冷却至0℃。滴入三乙胺(17.0g，168.0mmol)，反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入甲基磺酰氯(14.4g，126.0mmol)，室温搅拌反应，待反应完全后，向反应混合物中加入蒸馏水，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物(7)19.6g，收率85.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.81(m,4H),3.62(m,4H),3.56(m,12H),3.18(s,6H)。
反应瓶中加入中间体X(5.0g，19.3mmol)，用四氢呋喃(100mL)溶解，氮气保护下冰浴冷却，加入氢化钠(2.3g，57.9mmol)，反应30min，再滴入五甘醇甲磺酸酯(7)(5.3g，9.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)的溶液，滴完后撤去冰浴，继续在室温下反应。反应完全后，浓缩至干，残分中加入水(200mL)，用稀盐酸和饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体(8)4.2g，收率72.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δδ6.85(d,2H),6.78(s,2H),6.51(d,2H),3.83(s,6H),3.56(m,12H),3.50(d,4H),2.96(m,4H),2.83(m,4H),2.75(d,2H),1.95(m,2H),1.64(m,4H),1.57(s,6H),1.33(m,4H),1.29(m,12H)。
将化合物(8)(3.7g，0.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下冷却到-20℃，再滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，3.6mL)，滴完后体系自然升到室温，反应过夜。加入水(100mL)，混合液搅拌1h，分液，水层中加入氨水，用乙醚提取(100mL×3)，提取液合并后用饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(JK-2215D03)2.8g，收率78.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.86(d,2H),6.79(s,2H),6.52(d,2H),3.55(m,12H),3.51(d,4H),2.97(m,4H),2.82(m,4H),2.74(d,2H),1.96(m,2H),1.62(m,4H),1.55(s,6H),1.31(m,4H),1.28(m,12H)。
实施例4三臂聚乙二醇地佐辛结合物(JK-2215D04)的制备
反应瓶中加入三臂聚乙二醇(20.0g，40.0mmol)和二氯甲烷(200mL)，搅拌冷却至0℃。滴入三乙胺(4.2g，240.0mmol)，反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入甲基磺酰氯(20.6g，180.0mmol)，室温搅拌反应，待反应完全后，向反应混合物中加入蒸馏水，然后用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物(9)24.5g，收率83.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(d,18H),3.66(d,18H),3.45(d,6H),3.28(s,9H),2.48(m,1H)。
反应瓶中加入中间体X(9.3g，36.0mmol)，用四氢呋喃(200mL)溶解，氮气保护下冰浴冷却，加入氢化钠(6.5g，162.0mmol)，反应30min，再滴入三臂聚乙二醇甲磺酸酯(8.8g，12.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)的溶液，滴完后撤去冰浴，继续在室温下反应。反应完全后，浓缩至干，残分中加入水(200mL)，用稀盐酸和饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(10)10.9g，收率74.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(d,3H),6.78(s,3H),6.51(d,3H),3.83(s,9H),3.56(m,12H),3.50(d,6H),3.37(d,6H),2.96(m,6H),2.83(t,6H),2.75(t,3H),2.57(s,1H),1.95(m,3H),1.64(m,6H),1.57(s,9H),1.28(m,24H)。
将化合物(10)(6.1g，5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下冷却到-20℃，再滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，45mL)，滴完后体系自然升到室温，反应过夜。加入水(100mL)，混合液搅拌1h，分液，水层中加入氨水，用乙醚提取(100mL×3)，提取液合并后用饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(JK-2215D04)4.5g，收率76.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.86(d,3H),6.77(s,3H),6.52(d,3H),3.57(m,12H),3.51(d,6H),3.35(d,6H),2.94(m,6H),2.82(t,6H),2.74(t,3H),2.55(s,1H),1.96(m,3H),1.64(m,6H),1.58(s,9H),1.29(m,24H)。
实施例5四臂聚乙二醇地佐辛结合物(JK-2215D05)的制备
反应瓶中加入四臂聚乙二醇(10.0g，20.5mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌冷却至0℃。滴入三乙胺(16.6g，164.0mmol)，反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入甲基磺酰氯(14.1g，123.0mmol)，室温搅拌反应，待反应完全后，向反应混合物中加入蒸馏水，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物(11)14.1g，收率86.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(d,24H),3.66(d,24H),3.56(d,8H),3.28(s,12H)。
反应瓶中加入中间体X(12.4g，48.0mmol)，用四氢呋喃(150mL)溶解，氮气保护下冰浴冷却，加入氢化钠(11.5g，288.0mmol)，反应30min，再滴入四臂聚乙二醇甲磺酸酯(9.6g，12.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)的溶液，滴完后撤去冰浴，继续在室温下反应。反应完全后，浓缩至干，残分中加入水(150mL)，用稀盐酸和饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(12)12.8g，收率73.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(d,4H),6.78(s,4H),6.51(d,4H),3.83(s,12H),3.56(m,16H),3.50(d,8H),3.37(d,8H),2.96(m,8H),2.83(d,8H),2.75(t,4H),1.95(m,4H),1.64(m,8H),1.57(s,12H),1.50(m,4H),1.28(m,32H)。
将化合物(12)(7.3g，5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下冷却到-20℃，再滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，60mL)，滴完后体系自然升到室温，反应过夜。加入水(100mL)，混合液搅拌1h，分液，水层中加入氨水，用乙醚提取(100mL×3)，提取液合并后用饱和盐水洗涤，干燥。过滤后浓缩，粗品用柱层析纯化，得固体产品(JK-2215D05)5.9g，收率85.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.86(d,4H),6.77(s,4H),6.52(d,4H),3.55(m,16H),3.51(d,8H),3.34(d,8H),2.95(m,8H),2.84(d,8H),2.76(t,4H),1.95(m,4H),1.65(m,8H),1.56(s,12H),1.51(m,4H),1.29(m,32H)。
实施例6药代实验(SD大鼠口服给药后血浆及脑组织内的药物浓度)
实验方法：
选用健康SD大鼠，雄性，6-8周龄，体重230-260克。将动物随机分为5组，分别口服给予JK-2215D00(地佐辛)及受试品JK-2215D01、JK-2215D02、JK-2215D03、JK-2215D04、JK-2215D05，剂量都为10mg/kg。并分别于药前(0时)及药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时收集动物的血液及脑组织，每个时间点3只动物。每只动物通过眼眶取血，约300μL，收集于肝素钠抗凝管。在取血15分钟内离心分离血浆(2000g，5分钟)。取血后处死动物，按SOP收集动物脑组织。将取出的脑组织立即用冰PBS(无Ca2+和Mg2+)进行冲洗并称重。随后按组织重量与PBS缓冲液(无Ca2+和Mg2+)体积1:4的比例加入PBS，并进行匀浆，取上清液进行分析。以上各血浆及脑组织样本都以LC-MS/MS法测定其中药物浓度。
实验结果：
实验结果如表1所示，各受试品口服给药后的药代动力学特性与地佐辛(JK-2215D00)明显不同，主要表现为口服吸收明显增强，血浆AUC值均约为地佐辛的4-6倍，且血浆半衰期有不同程度的延长；另一明显区别为脑通透性，受试品相较于地佐辛都有一定程度的降低，表现为AUClast Ratio(脑/血浆)值降低。但同时，各样品在脑内保留的时间也明显延长，脑内消除的半衰期约为地佐辛的8-10倍，脑内的AUC值也相应高于相同剂量的地佐辛。
表1地佐辛及其PEG衍生物在ICR小鼠口服给药后血内及脑内的药代参数
实施例7药效实验(地佐辛及其PEG衍生物对CFA大鼠模型的作用)
实验方法：
选用健康SD大鼠，雄性，6-8周龄，体重230-260克。适应性饲养7天后，于左后足足底皮下注射CFA诱导剂，每只动物50μL(M.Tuberculosis,H37RA at a concentration of4mg/mL)。注射3天后，测定动物弗莱毛痛阈的基础值，根据基础值将动物随机分为6组。给药方案如表2所示。测定给药后0.25、2、6及24小时每只动物的弗莱毛痛阈值，重复测试2-3次，取均值作为动物弗莱毛刺激的最终痛阈值。实验结果以“均值±标准差”表示。各组数据采用SPSS 17.0软件包进行数据统计，统计方法采用单因素方差分析法(One-Way ANOVA)比较给药组和溶剂组之间有无统计学差异，P<0.05表示有统计学意义。
表2实验动物分组及给药情况
分组 治疗药物 剂量(mg/kg) 给药途径 动物数量(只)
1 溶剂 - 口服 8
2 JK-2215D00 10 口服 8
3 JK-2215D01 10 口服 8
4 JK-2215D02 10 口服 8
5 JK-2215D03 10 口服 8
6 JK-2215D04 10 口服 8
7 JK-2215D05 10 口服 8
实验结果：
实验结果如表3所示，地佐辛及其各PEG衍生物口服给药后均具有一定的镇痛作用。整体而言，N原子上的PEG衍生物镇痛活性明显强于同样剂量的地佐辛，且其镇痛作用的持续时间也明显长于地佐辛，在药后24小时各样品仍具有明显的镇痛活性，而地佐辛在给药后6小时的镇痛作用已经不显著。这可能与各样品在脑内保留时间较长有关。
与地佐辛相比，地佐辛在N原子的聚乙二醇结合物具有更大的分子量，在相同的给药剂量(10mg/kg)下，上述结合物中地佐辛的给药量更小，但同时可提供更多样的给药方式如口服给药，且药物吸收更好，镇痛效果更强且作用时间更长。
表3各组动物弗莱毛刺激痛阈值(平均值±标准差)
注：与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种通式Ⅰ的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m1为0-20的整数。
2.如权利要求1所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，m1为1-10的整数。
3.如权利要求1或2任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
4.如权利要求3所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
5.一种通式Ⅱ的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m2为0-20的整数。
6.如权利要求5所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，m2为1-10的整数。
7.如权利要求5或6任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
8.如权利要求7所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
9.一种通式Ⅲ的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m3、m4、m5独立地选自0-20的整数。
10.如权利要求9所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，m3、m4、m5独立地选自0-10的整数。
11.如权利要求9或10任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
12.如权利要求11所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
13.一种通式Ⅳ的地佐辛与聚乙二醇的结合物：
其中，Y选自：H或保护基团；m6、m7、m8、m9独立地选自0-20的整数。
14.如权利要求13所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，m6、m7、m8、m9独立地选自0-10的整数。
15.如权利要求13或14任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
16.如权利要求15所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物，其特征在于，所述的结合物具有如下结构：
17.一种如权利要求1-16任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物的制备方法，其具体步骤如下：将聚乙二醇的端基用离去基团修饰后，与地佐辛或其中间体、衍生物发生亲核取代反应得到地佐辛与聚乙二醇的结合物。
18.一种包括如权利要求1-16任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
19.一种如权利要求1-16任一项所述的地佐辛与聚乙二醇的结合物及其药物组合物在制备药物中的应用。
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