KR101521951B1 - 디벤조[ｂ，ｆ][１，４]옥사제핀 화합물 - Google Patents

디벤조[ｂ，ｆ][１，４]옥사제핀 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(I)로 표시되는 11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 화합물, 그것의 염 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 조성물에 관한 것이며, 식에서의 변수는 명세서에 기재되어 있다. 이들 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다. 이들 화합물은 정신분열병, 치료저항성 정신분열병, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 치료저항성 우울증, 정신분열병 관련 우울증, 치료저항성 OCD, 자폐증, 노인성 정신병, 정신병적 치매, L-DOPA 유도 정신병, 심인성 다음증, 신경 장애의 정신병적 증상, 수면 장애와 같은 장애의 치료에 이용될 수 있다.
Figure 112009062987757-pct00075
세로토닌, 수용체, 정신분열병, 아포모르핀, 클로자핀

Description

디벤조[Ｂ，Ｆ][１，４]옥사제핀 화합물 {DIBENZO[B,F][1,4]OXAZAPINE COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 화합물, 보다 구체적으로는 11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 화합물에 관한 것이다.
세로토닌, 즉 5-하이드록시트립타민(5-HT)은 포유류 신체의 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 중추신경계에서, 5-HT는 수면, 식사, 이동, 통증의 인식, 학습과 기억, 성행위, 체온과 혈압의 조절과 같은 다양한 거동과 응답에 관련되어 있는 중요한 신경전달물질 및 신경조절제이다. 척주(脊柱)에 있어서, 세로토닌은 구심성(afferent) 말초 통각 수용기(peripheral nociceptor)의 제어계에서 중요한 역할을 한다(Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). 심혈관계, 혈액계 및 위장계에서의 말초 기능(peripheral function)도 5-HT에 기인하였다. 5-HT는 혈관 및 비혈관의 스무스한 근육 수축, 및 혈소판 응집을 포함하는 다양한 수축 효과, 분비 효과 및 전기생리학적 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316(1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). 5-HT2A 수용체 서브타입(서브클래스라고도 함)은, 고도의 인지 기능 및 정서적 기능의 조절(modulation)과 결부되어 있는 것으로 당연시되는 많은 외피성 영역, 변연 영역(limbic region) 및 전뇌부(forebrain) 영역을 포함하는, 사람의 뇌에서 광범위하면서도 개별적으로 발현된다.
세로토닌 수용체는 세포간 통신의 트랜스듀서(transducer)로서 작용하는 멤브레인-스패닝 단백질(membrane-spanning protein)의 커다란 인간 유전자 패밀리의 멤버이다. 세로토닌 수용체는 신경 및 혈소판을 포함하는 다양한 형태의 세포 표면에 존재하고, 그것들의 내인성 리간드 세로토닌 또는 외생적으로 투여된 약물에 의해 활성화되면, 입체 구조(conformational structure)를 변화시키고, 이어서 세포 신호 발생의 하류 매개체(mediator)와 상호반응한다. 5-HT2A 서브클래스를 포함하는 이러한 수용체 중의 많은 것들이 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질(G-단백질)을 활성화시킴으로써 신호를 발생하여, 환형 AMP, 이노시톨 포스페이트 및 디아실글리세롤과 같은 2차 메신저 분자(messenger molucular)를 발생시키거나 억제하는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다. 이러한 2차 메신저는 이어서 궁극적으로 세포 흥분성(excitability) 및 기능에 영향을 주는 키나아제 및 이온 채널(ion channel)을 포함하는 다양한 세포내 효소의 기능을 조절한다.
전통적으로, 이들 수용체는 작용제(agonist)(수용체를 활성화시키는 약물)의 결합에 의해 활성화되지 않는 한 진정된 상태로 존재하는 것으로 생각되었다. 오늘날, 세로토닌 수용체를 포함하는 많은(대부분은 아니더라도) GPCR 모노아민은 그 것들의 내인성 작용제의 부재 하에 부분적으로 활성화된 상태로 존재할 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 증가된 기본 활성(본질적 활성)은 역작용제(inverse agonist)라 불리는 화합물에 의해 억제될 수 있다. 작용제와 역작용제는 모두, 이러한 분자를 활성화시키거나 실활시킬 수 있다는 점에서 수용체에서 고유 활성(intrinsic activity)을 가진다. 대조적으로, 고전적 또는 중성의 작용제는 수용체로의 접근에 있어서 작용제와 역 작용제에 대항하여 경쟁하지만, 상승된 기본적 또는 본질적 수용체 응답을 억제하는 고유의 능력을 갖고 있지 않다.
15종 이상의 유전적으로 구별되는 5-HT 수용체 서브타입이 확인되어 7개 패밀리(5-HT1 -7) 중 하나로 지정되었다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 성호성 및 기능적 상관관계를 나타낸다.
세로토닌은 정신 장애(우울증, 공격성, 패닉 발작, 강박장애, 정신병, 정신분열병, 자살 성향), 신경퇴행성 장애(알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병), 식욕부진, 다식증, 알코올 중독과 관련된 장애, 뇌혈관 발작, 및 편두통과 같은 다양한 형태의 병리학적 상태의 중요한 성분일 수 있다(Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci, Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). 최근에 입증된 바로는, 여러 가지 중에서 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련, 국소 빈혈, 우울증, 불안, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 및 식욕 장애와 같은 의학적 증상의 병인(etiology)에 5-HT2 수용체 서브타입이 긴밀하 게 관련되어 있다.
정신분열병은 약 1%의 인구에 영향을 주는 특히 파괴적인 신경정신적 장애이다. 이러한 질병에 걸린 개인들의 진단, 치료 및 사회적 생산성 손실에 대한 총체적 비용은 미국의 국민 총생산(GNP)의 2%를 초과하는 것으로 추산되었다. 현재의 치료는 주로 항정신병약으로 알려져 있는 부류의 약물에 의한 약물요법을 포함한다. 항정신병약은 양성 증상(예컨대, 환각증상 및 망상)의 개선에는 효과가 있지만, 음성 증상(에컨대, 사회적, 정서적 위축, 무감동, 및 발표력 결여)을 개선하지 못하는 것이 보통이다.
현재, 정신병적 증상을 치료하기 위해 아홉 가지 부류의 항정신병약이 처방된다. 그러나, 이러한 화합물의 사용은 부작용 프로파일로 인해 제한된다. "전형적" 또는 구세대 화합물의 거의 전부가 사람의 운동 기능(motor function)에 대해 심각한 역효과를 가진다. 사람의 조절성 운동계에 대한 작용으로 인해 명명된 이러한 "추체외로성(extrapyramidal)" 부작용은 급성(예컨대, 근긴장 이상(dystonic) 반응, 잠재적으로 생명 위협적이지만 드물게 신경이완성 악성인 증후군)일뿐 아니라 만성(예컨대, 정좌불능(akathisia), 떨림(tremor), 및 지연성 운동장애(tardive dyskinesia))일 수도 있다. 따라서, 약물 개발의 연구는 이러한 부작용이 없는 보다 새로운 "변칙적인(atypical)" 제제에 초점이 맞추어져 있다.
항정신병 약물은 도파민작용성, 세로토닌 작용성, 아드레날린성, 무스카린 작용성 및 히스타민 작용성 수용체를 포함하는, 많은 수의 중추 모노아민 작용성 신경전달 물질 수용체와 상호작용하는 것으로 나타났다. 이러한 약물의 치료적 효 과, 및 부작용은 독특한 수용체 서브타입 및 항정신병 약물이 다양한 수용체 서브타입을 항진하거나 길항하는 정도에 의해 조절되는 것으로 보인다. 이러한 수용체 서브타입들간의 고도의 유전적 및 약제학적 상동성(homology)은, 바람직하지 않은 부작용이 없거나 허용가능할 정도로 감소된 원하는 약제학적 프로파일을 가지는 약물 화합물(항정신병적 증상, 그 밖의 본 명세서의 앞 부분과 그 밖의 여러 부분에 기재된 증상)의 개발에 방해가 되어 왔다.
본 발명의 하나의 태양은 식(I)으로 표시되는 구조를 가진 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 제공하고:
Figure 112009062987757-pct00001
식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이고;
R3은 -R(이 경우에 한하여 비선택적으로 R3에서 치환됨), -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)C(O)Rk, 또는 -(C0-C6 알크)-NRaR19이고;
R4는 -H 또는 -R이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 -R, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)-NRaR19, -NO2, -할로겐, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알크)COORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)C(O)Hca, -(C0-C6 알크)C(O)Ar, -(C0-C6 알크)C(O)Het, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)Cak이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서
각각의 Re는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)C(O)Hca, -(C1-C6 알크)C(O)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)Het, -(C1-C6 알크)C(O)Ar, -(C1-C6 알크)C(O)0-Hca, -(C1-C6 알크)C(O)O-Cak, -(C1-C6 알크)C(O)-Het, -(C1-C6 알크)C(O)O-Ar, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)-OR, 또는 -(C0-C6 알크)-OH이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)-OR, -(C1-C6 알크)-OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)-NR19 2, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, 또는 -(C0-C6 알크)Cak이고;
각각의 Rk는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)C(O)Hca, -(C1-C6 알크)C(O)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)Het, -(C1-C6 알크)C(O)Ar, -(C1-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)OR, 또는 -(C1-C6 알크)C(O)NR19 2이고;
각각의 Cak는 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기로서, 선택적으로는 -R, -(C0-C6 알크)C(O)OR, =O, -OH, -CN, -(C0-C6 알크)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)Het, -SO2(C0-C6 알크)-Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)C(O)R, -SO2(C0-C6 알크)Ar, -SO2(C0-C6 알크)Het, 및 -SO2(C0-C6 알크)시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 Ar은 아릴기로서, 선택적으로는 -R, -OR, -(C0-C6 알크)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(C0-C6 알크)OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C0-C6 알크)C(O)OH, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)헤테로시클로알크, -SO2R, -(C0-C6 알크)-C(O)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)-시클로알크, -(C0-C6 알킬)-C(O)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)-아릴, -(C0-C6 알킬)-C(O)O-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-시클로알크, -(C0-C6 알킬)-C(O)O-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)O-아릴, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알킬, -(C0-C6 알크)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-아릴, 및 -(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 Het는 헤테로아릴기로서, 선택적으로는 -R, -OR, -(C0-C6 알크)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(C0-C6 알크)OH, -(C0-C6 알크)CO2R, -(C0-C6 알크)C(O)OH, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)헤테로시클로알크, -SO2R, -(C0-C6 알크)-C(O)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)-시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)-아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)O-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)O-아릴, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알킬, -(C0-C6 알크)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-아릴, 및 -(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
각각의 Hca는 헤테로시클로알크기로서, 선택적으로는 -R, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)-C(O)OR, -(C0-C6 알크)-C(O)R, =O, -OH, -CN, -(C0-C6 알크)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2-(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-아릴, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-시클로알크, -SO2(C0-C6 알크)-헤테로시클로알크, -SO2(C0-C6 알크)-아릴, -SO2(C0-C6 알크)헤테로아릴, -SO2(C0-C6 알킬)헤테로아릴, -SO2(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H 또는 -R이고;
각각의 R19는 독립적으로 -H, -OH 및 -R로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C8 알크)기 또는 -(C1-C8 할로알킬)기는 선택적으로 =O, -(C1-C6 알콕시), -OH, 또는 -할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨; -(C1-C6 할로알킬), 여기서 -(C1-C6 할로알킬)은 1∼6개의 할로겐, -SO2-(C1-C6 알크), 및 -C(O)-(C1-C6 알크)로 치환될 수 있고;
각각의 R20은 Hca 또는 Het 환이고, -(C0-C6 알크)C(O)NR20으로부터의 N은 Hca 또는 Het 환 중의 헤테로 원자로서, 예를 들면, 피페리딘, 피페라진 등이고, 상기 환은 선택적으로는 =O, -(C1-C6 알콕시), -OH, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; -(C1-C6 할로알킬), -SO2-(C1-C6 알크) 및 -C(O)-(C1-C6 알크)이고;
각각의 R은 독립적으로 -(C1-C8 알크), -(C3-C8 시클로알크), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 할로알킬), 또는 -(C3-C8 할로시클로알크)이고, 선택적으로는 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C6 하이드록시알킬옥시), -(C1-C6 하이드록시알킬), 아세톡시알킬, -C(O)O(C1-C6 알킬), -OH, =O, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알크), -NH2, -OC(O)(C0-C6 알크), -SO2-(C1-C6 알크), 및 -CO-(C0-C6 알크)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 (C0-C6 알크), (C1-C6 알크), 및 -(C1-C8 알크)는 독립적으로 -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시), -OH, =O, -할로겐, -C(O)O(C1-C3 알킬) 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환되고; 선택적으로는 할로겐화되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(I)의 구조를 가진 화합물 및 그것의 염에 관한 것으로, 여기서
R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이되, R1과 R2 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br 또는 -I이고;
R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, 또는 -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar이고;
R4는 -H 또는 -R이고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알킬)C(O)ORe, -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19, 또는 -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19이고;
w, x 및 y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
여기서 각각의 Re는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 Ra는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 R19는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 Ar은 독립적으로, -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -C(O)OR, -(C1-C6 할로알킬) 및 -O(C1-C6 할로알킬)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 각각의 R은 독립적으로 -(C1-C8 알킬), -(C3-C8 시클로알킬), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C8 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)이고, 여기서 -(C1-C6 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C6 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)는 각각 1∼6개의 플루오르 또는 염소로 치환될 수 있고, 각각의 R은 선택적으로 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C8 하이드록시알킬), 아세톡시알킬, 및 -C(O)O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R은 독립적으로 -(C1-C8 알킬), -(C3-C8 시클로알킬), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C8 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)이고, 여기서 -(C1-C6 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C6 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)는 각각 1∼6개의 플루오르 또는 염소로 치환될 수 있고, 각각의 R은 선택적으로 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C8 하이드록시알킬), 아세톡시알킬, 및 -C(O)O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 단 적어도 하나의 R은 -(C3-C12 헤테로시클로알크)이다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(I)의 구조를 가지는 화합물 및 그의 염으로서,
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이되, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br 또는 -I이고;
R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)-C(O)NR20이고;
R4는 -H 또는 -R이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알킬)C(O)ORe, -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19, 또는 -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19이고;
w, x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2; 0 또는 1; 또는 0이다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(I)의 구조를 가지는 화합물 및 그의 염으로서,
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이되, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br 또는 -I이고;
R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe이고;
R4는 -H 또는 -R이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알킬)C(O)ORe, -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19, 또는 -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19이고;
w, x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2; 0 또는 1; 또는 가장 바람직하게는 0이다.
도 1은 화합물 K와 화합물 Q 대비 클로자핀(clozapine)의 5-HT2A 수용체 길항 작용의 쉴드 플롯(Schild plot)이다.
도 2는 화합물 K 및 클로자핀에 대한 마우스의 아포모르핀 유도로 인한 수영 능력상실의 길항 작용을 나타내는 도면이다(마이너스 아포모르핀).
도 3은 화합물 K 및 클로자핀에 대한 마우스의 아포모르핀 유도로 인한 수영 능력상실의 길항 작용을 나타내는 도면이다(플러스 아포모르핀).
도 4는 화합물 Q에 대한 마우스의 아포모르핀 유도로 인한 수영 능력상실의 길항 작용을 나타내는 도면이다(플러스 및 마이너스 아포모르핀)
도 5는 화합물 K 및 화합물 Q에 대한 마우스의 강경증(catalepsy) 모델에서의 강경증 평가를 나타내는 도면이다.
도 6은 클로자핀에 대한 마우스의 강경증 모델에서의 강경증 평가를 나타내는 도면이다.
도 7은 화합물 K와 화합물 Q가 전펄스 억제(prepulse inhibition)에서 NMDA 길항제 유도 결핍을 회복시키는 것을 나타내는 도면이다.
도 8은 화합물 K가 래트의 자발적인 이동 활성을 감소시키지 못하는 것을 나타내는 도면이다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용하는 "알크(알크)"라는 용어는, 전부 탄소로 된 사슬 또는 환을 가지거나, N, 0, 또는 S와 같은 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. "Cm-Cn 알크"라는 용어는, m∼n개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 의미하되, 알케닐기 또는 알키닐기는 2개 이상의 탄소 원자를 가져야 한다. 예를 들면, "C0-C6 알크"는 0∼6개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 2∼6개의 탄소 원자를 가진 알케닐기, 또는 2∼6개의 탄소 원자를 가진 알키닐기이다. 바람직한 알크기는 알킬이다.
본 명세서에서 사용하는 "알킬"이라는 용어는 소정 개수의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 포함한다. "Cm-Cn 알킬" 이라는 용어는 m∼n개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다. 예를 들면, "C0-C6 알킬"은 0∼6개의 탄소 원자를 가진 알킬기이다. 탄소 원자수가 영(0)(즉, C0)인 알킬기의 경우, 그 기는 단 하나의 공유 결합을 가진다. 알킬기는 직쇄형, 또는 분지형일 수 있고, 문맥에 따라서는 1가의 라디칼 또는 2가의 라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다. 예를 들면, "-(C0-C6 알킬)-Ar"인 모이어티는 단일 결합을 통한 아릴의 연결 또는 1∼6개의 탄소를 가진 알킬렌 가교를 의미한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등을 들 수 있다. 탄소 원자의 수가 특정되지 않은 경우, 대상인 "알킬" 모이어티는 1∼12개의 탄소를 가진다.
본 명세서에서 사용하는 "알케닐"이라는 용어는 2개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 2∼약 12개의 탄소 원자를 가진 알케닐기를 포함한다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 문맥에 따라서는 1가의 라디칼 또는 2가의 라디칼일 수 있다. 알케닐기에는 하나 이상의 이중결합이 있을 수 있고, 알케닐의 연결단(connecting end)(예; -CH=CHCH(CH3)2)에서, 또는 알케닐의 종말단(terminal end)(예; -CH2CH2CH2C=CH)에서 알케닐(예; -CH2CH=CHCH2-)에 대해 내부일 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 "알케닐"은 또한 하나 이상의 탄소 대신에, 예를 들면, O, N, 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소 사슬을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 "알키닐"이라는 용어는 2개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 2∼약 12개의 탄소 원자를 가진 알키닐기를 포함한다. 알킬기와 마찬가지로, 알키닐기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 문맥에 따라서는 1가의 라디칼 또는 2가의 라디칼일 수 있다. 알키닐기에는 하나 이상의 이중결합이 있을 수 있고, 알키닐의 연결단(예; -CH=CH-CH(CH3)2)에서, 또는 알키닐의 종말단(예; -CH2CH2CH2C≡CH)에서 알키닐(예; -CH2CH=CHCH2-)에 대해 내부일 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 "알키닐"은 또한 하나 이상의 탄소 대신에, 예를 들면, O, N, 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소 사슬을 의미한다.
"알콕시"라는 용어는 산소 가교를 통해 모체 분자(parent molecular) 모이어티에 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 선택적으로는 하나 이상의 추가적 할로겐 원자로 더 치환된 알킬 및 알콕시기를 의미하며, 여기서 각각의 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직한 할로겐은 F 또는 Cl이지만, F가 특히 바람직하다. 바람직한 할로알킬 및 할로알콕시기는, 예를 들면 1∼6개의 탄소, 1∼4개의 탄소, 또는 1∼2개의 탄소를 함유한다. 할로알킬 및 할로알콕시기는, -OCF3 및 -OCF2CF3의 경우와 같이, 과할로겐화될 수 있다. 여기서 사용하는 "알로알킬"이라 함은 하나 이상의 탄소 대신에, 예를 들면, O, N, 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소 사슬을 의 미한다.
"아릴"이라는 용어는, 선택적으로는 융합되어 있거나, 그렇지 않으면 다른 방향족 탄화수소환 또는 비방향족 탄화수소환에 결합되어 있는 단일 환을 가진 방향족 카르보사이클형 기(예컨대, 페닐)를 나타낸다. "아릴"은, 하나 이상의 방향족을 가지고(예; 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸), 각각의 환이 선택적으로 이하에 열거하는 기로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 다중 축합환, 및 비페닐이나 비나프틸과 같은 융합되지 않은 다중환을 포함한다. 본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 플루오레닐, 테트랄리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐 등이다. 보다 바람직하게는, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 더욱 바람직하게는, 아릴기는 페닐이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴환은 융합되거나, 그렇지 않으면 하나 이상의 헤테로아릴, 아릴, 시클로알크 또는 헤테로시클로알크 환에 결합되어 있을 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마 닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딘-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드를 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다.
"시클로알크"라는 용어는, 비방향족 카르보사이클 환 또는 환 시스템으로서, 치환될 수 있는 것(즉, "시클로알킬"), 치환되지 않을 수 있는 것(즉, "시클로알케닐")을 의미한다. 시클로알크 환은 선택적으로 다른 시클로알크 환, 헤테로시클로알크 환, 아릴 환 또는 헤테로아릴 환에 융합되거나 결합될 수 있다. 바람직한 시클로알크기는 3∼7원을 가진다. 보다 바람직한 시클로알크기는 5원 또는 6원을 가진다. 시클로알크기의 예로는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필 및 테트라하이드로나프틸을 들 수 있다.
"헤테로시클로알크"라는 용어는, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비방향환 또는 환 시스템을 의미하고, 상기 헤테로 원자는 비방향환에 존재한다. 헤테로시클로알크는 치환되거나(즉, "헤테로시클로알킬"), 치환되지 않을 수 있다(즉, "헤테로시클로알케닐"). 헤테로시클로알크 환은 선택적으로는 다른 헤테로시클로알크 환 및/또는 비방향족 탄화수소환 및/또는 페닐환에 융합되거나 결합되어 있다. 바람직한 헤테로시클로알크기는 3∼12원을 가진다. 보다 바람직한 단일 헤테로시클로알크기는 5원 또는 6원을 가지며; 가장 바람직한 헤테로시클로알크 환 시스템은 10∼12원을 가진다. 헤테로시클로알크기의 예로는, 아자비시클로[2.2.2]옥틸(각각의 경우에 또한 "퀴누클리디닐" 또는 퀴누클리딘 유도체), 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 이소인돌린디오닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르 폴리닐 S,S-옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 이미다졸리도닐, 테트라하이드로티에닐 S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐 S,S-디옥사이드, 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드를 들 수 있다. 특히 바람직한 헤테로시클로알크기는, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아자-비시클로[2.2.2]옥틸, γ-부티로락토닐(즉, 옥소-치환된 테트라하이드로푸라닐), 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S,S-옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 이미다졸리도닐, 이소인돌린디오닐, 피페라지노닐, 및 모노- 및 디-사카라이드 당, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 슈크로스, 만노스, 아라비노스 및 갈락토스를 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 그것의 염"이라는 용어는, 약제학적으로 허용가능한, 무기산과 염기 및 유기산과 염기를 포함하는 무독성 산이나 염기로부터 제조되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 염기성이므로, 염은 약제학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 적합한 것은, 아세틱, 벤젠술포닉(베실레이트), 벤조익, 캄포술포닉, 시트릭, 에텐술포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루타믹, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄술포닉, 뮤식, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설피릭, 타르타릭, p-톨루엔술포닉, 등을 포함한다. 바람직한 산 부가염은 염산염과 황산염, 및 디- 및 트리-카르복시산의 염, 예를 들면, 타르타레이트, 시트레이트, 말레 이트, 숙시네이트 등이다.
본 발명의 실시예의 상세한 설명
본 발명의 일 태양은 식(I)에 따른 구조를 가진 화합물:
Figure 112009062987757-pct00002
및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이다.
식(I)의 구조는 하기 식(II)에 표시된 번호부여 시스템을 가진 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 코어를 기본으로 한다.
Figure 112009062987757-pct00003
R1은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 6∼9 위치 중 어느 하나에 결합되고, R2는 1∼4 위치 중 어느 하나에 결합된다. R1과 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이다. 바람직하게는, R1은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 7 또는 8 위치에 결합된다. 그와 유사하게, R2는 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 2 또는 3 위치에 결합된다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, R1과 R2 중 적어도 하나는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 보다 바람직하게는, R1과 R2 중 하나만 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고, 다른 하나는 -H이다.
식(I)에 나타낸 바와 같이, 피페라진은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀으로부터 먼 위치의 탄소에서 R3로 치환된다. R3은 -R(이 경우에는 비선택적으로 R3에서 치환됨), -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)(O)Rk, 또는 -(C0-C6 알크)-NRaR19이고, 여기서 R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, 또는 -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0- C6 알크)C(O)NR20이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe이고, 여기서 -(C0-C6 알크)는 -(C1-C6 알크), -(C1-C4 알크) 또는 -(C1-C2 알크)이다.
다른 바람직한 R3 치환체는 카르보닐 카본과 같은 작용기에 대해 젬(gem)-, 모노- 또는 디알킬 치환 알파를 가진다. 따라서, 본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서, R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결되어 있는 각각의 (C0-C6 알킬)은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2-이고, 여기서 (C0-C5 알킬)은 독립적으로, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시), -OH, =O, 할로겐, -C(O)O(C1-C3 알킬) 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로는 할로겐화되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 특정의 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)NR20이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크 )C(O)ORe이다. 이러한 실시예에서, R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결되어 있는 각각의 C0-C6 알킬은, 예를 들면, C2-C6 알킬, 또는 C1-C2 알킬일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시예에서, R3은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)ORe, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRa 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRaR19, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR19 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR20, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2Ar, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2CR, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)Rk, 또는 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2NRaR19이다. 마지막으로, 본 발명의 이러한 실시예에서, R5, R6 및 R7 각각은 바람직하게는 독립적으로 -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C2 알킬)C(O)OR, 또는 -(C0-C2 알킬)C(O)NR19 2이다.
R3 기는 피페라진 환에서의 스테레오제닉 센터(stereogenic center)를 형성할 것이다. R3 기는 S 형태(configuration) 또는 R 형태에서 피페라진 환에 결합될 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 라세믹(racemic) 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼 합물, 또는 피페라진에 대한 R3 기가 결합되는 탄소에서 80% 이상의 에난티오머형(enantiomeric) 또는 다이아스테레오머형(diastereomeric) 초과량(excess)을 가지는 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형으로 농축된 혼합물로서 존재할 수 있다.
피페라진은 식(I)에 나타낸 바와 같이, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀으로부터 먼 위치의 질소에서 R4로 치환된다. R4는, 예를 들면, -H 또는 -R일 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 특정 실시예에서, R4는 H이다.
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 코어의 벤조 모이어티는 R1과 R2 이외의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들면, 식(I)에 나타낸 바와 같이, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 6∼9 위치는 0, 1, 2 또는 3개의 R5 치환체(즉, x가 0, 1, 2 또는 3임)로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 1∼4 위치는 0, 1, 2 또는 3개의 R6 치환체(즉, y가 0, 1, 2 또는 3임)로 치환될 수 있다. R5 및 R6 치환체는 독립적으로, -R, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)-NRaR19, -NO2, -할로겐, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알크)COORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)-O-(C0- C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)C(O)Hca, -(C0-C6 알크)C(O)Ar, -(C0-C6 알크)C(O)Het, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)Cak이고, 여기서 R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 특히 바람직한 R5 및 R6 치환체로는 -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C2 알킬)C(O)OR, 및 -(C0-C2 알킬)C(O)NR19 2가 포함된다. 바람직하게는, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀은 0 또는 1개의 R5 치환체(즉, x가 0 또는 1임)로 치환된다. 마찬가지로, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀은 바람직하게는 0 또는 1개의 R6 치환체(즉, y가 0 또는 1임)로 치환된다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀은 R5나 R6 어느 것으로도 치환되지 않는다(즉, x와 y가 모두 0임).
마찬가지로, 식(I)의 구조를 가진 피페라진 환은 R3과 R4 이외의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들면, 식(I)에 나타낸 바와 같이, 피페라진 환은 0, 1, 2, 또는 3개의 치환체(즉, w가 0, 1, 2, 또는 3임)로 치환될 수 있다. R7 치환체는 독립적으로 -R, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)-NRaR19, -NO2, -할로겐, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알크)COORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Cak, -(C0-C6 알크)C(O)Hca, -(C0-C6 알크)C(O)Ar, -(C0-C6 알크)C(O)Het, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)Cak이고, 여기서 R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 특히 바람직한 R7 치환체로는, -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C2 알킬)C(O)OR, 및 -(C0-C2 알킬)C(O)NR19 2가 포함된다. 바람직하게는, 피페라진은 0, 또는 1개의 R7 치환체(즉, w가 0 또는 1임)로 치환된다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 피페라진은 R7 기로 치환되지 않는다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 11-피페라진-1-일 디벤조[b,f][1,4-옥사제핀 코어는 R5, R6 또는 R7 기로 치환되지 않는다(즉, w, x 및 y가 각각 영(0)임). 다른 바람직한 실시예에서, w, x 및 y는 각각 영(0)이고 R4는 -H이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Re는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)C(O)Hca, -(C1-C6 알크)C(O)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)Het, -(C1-C6 알크)C(O)Ar, -(C1-C6 알크)C(O)O-Hca, -(C1-C6 알크)C(O)O-Cak, -(C1-C6 알크)C(O)O-Het, -(C1-C6 알크)C(O)-Ar, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)C(O)NR192, -(C0-C6 알크)-OR, 또는 -(C0-C6 알크)-OH일 수 있고, 여기서 R, R19, Ar, Het, Hca, Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 Re는 독립적으로 -H 또는 -R이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)OR, -(C1-C6 알크)OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)-NR19 2, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, 또는 -(C0-C6 알크)Cak일 수 있고, 여기서 R, R19, Hca, Ar, Het 및 Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 -H 또는 -R이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Rk는 독립적으로 -H, -R, -(C1-C6 알크)C(O)Hca, -(C1-C6 알크)C(O)Cak, -(C0-C6 알크)C(O)Het, -(C1-C6 알 크)C(O)Ar, -(C1-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Cak, -(C1-C6 알크)C(O)OR, 또는 -(C1-C6 알크)C(O)NR19 2일 수 있고, 여기서 R, Hca, Cak, Het, Ar 및 R19는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Cak는, -R, -(C0-C6 알크)C(O)OR, =O, -OH, -CN, -(C0-C6 알크)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)Het, -SO2(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)C(O)R, -SO2(C0-C6 알크)Ar, -SO2(C0-C6 알크)Het 및 -SO2(C0-C6 알크)시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 시클로알크 기이고, 여기서 R, R19, Het, Hca, 및 Ar은 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 각각의 시클로알크 기는, 예를 들면, 시클로알킬 기일 수 있다. 바람직하게는, Cak는 시클로알킬 기이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 각각의 Cak는 선택적으로는 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Ar은, -R, -OR, -(C0-C6 알 크)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(C0-C6 알크)OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C0-C6 알크)C(O)0H, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)헤테로시클로알크, -SO2R, -(C0-C6 알크)-C(O)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)-시클로알크, -(C0-C6 알킬)-C(O)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)-아릴, -(C0-C6 알킬)-C(O)O-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-시클로알크, -(C0-C6 알킬)-C(O)O-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)O-아릴, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알킬, -(C0-C6 알크)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-아릴, 및 -(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 아릴기이고, 여기서 R 및 R19는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 각각의 시클로알크기는, 예를 들면, 시클로알킬기일 수 있다. 각각의 헤테로시클로알크기는, 예를 들면, 헤테로시클로알킬기일 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 각각의 Ar은 선택적으로는, -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH 및 -C(O)OR로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Het는, -R, -OR, -(C0-C6 알크)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(C0-C6 알크)OH, -(C0-C6 알크)CO2R, -(C0- C6 알크)C(O)0H, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)헤테로시클로알크, -SO2R, -(C0-C6 알크)-C(O)-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)-시클로알크, -(C0-C6 알킬)-C(O)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)-아릴, -(C0-C6 알킬)-C(O)O-헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-시클로알크, -(C0-C6 알크)-C(O)O-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-C(O)O-아릴, -(C0-C6 알크)-헤테로시클로알킬, -(C0-C6 알크)-헤테로아릴, -(C0-C6 알크)-아릴, 및 -(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 헤테로아릴기이고, 여기서 R 및 R19는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 각각의 시클로알크기는, 예를 들면, 시클로알킬기일 수 있다. 각각의 헤테로시클로알크기는, 예를 들면, 헤테로시클로알킬기일 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 각각의 Het는 선택적으로 치환된, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 Hca는, -R, -(C1-C6 할로알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)-C(O)OR, -(C0-C6 알크)-C(O)R, =O, -OH, -CN, -(C0-C6 알크)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2R, -SO2-(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)헤테로시클로알크, -(C0-C6 알크)아릴, -(C0-C6 알크)-시클로알크, -SO2(C0-C6 알킬)-헤테로시클로알크, -SO2(C0-C6 알크)-아릴, -SO2(C0-C6 알킬)-헤테로아릴, -SO2(C0-C6 알킬)헤테로아릴, -SO2(C0-C6 알크)-시클로알크로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 헤테로시클로알크 기이고, 여기서 R 및 R19는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 각각의 시클로알크기는, 예를 들면, 시클로알킬기일 수 있다. 각각의 헤테로시클로알크기는, 예를 들면, 헤테로시클로알킬기일 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, Hca는 선택적으로 치환된, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아자-비시클로[2.2.2]옥틸, γ-부티로락토닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 이미다졸리도닐, 이소인돌린디오닐, 피페라지노닐이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, R10과 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 -R이고, 여기서 -R은 이하에 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, R19는 독립적으로 -H, -OH 및 -R로부터 선택되고, 여기서 -R은 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, R20은 Hca 또는 Het 환이고, 여기서 -(C0-C6 알크)C(O)NR20으로부터의 N은 Hca 또는 Het 환의 헤테로원자이고, 상기 환은 선택적으로 =O, -(C1-C6 알콕시), -OH, 또는 할로겐; -(C1-C6 할로알킬), -SO2-(C1-C6 알크) 및 -C(O)0(C1-C6 알크)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 R은, 선택적으로는 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C6 하이드록시알킬옥시), -(C1-C6 하이드록시알킬), 아세톡시알킬, -C(O)O(C1-C6 알킬), -OH, =O, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알크), -NH2, -OC(O)(C0-C6 알크), -S02-(C1-C6 알크) 및 -CO-(C0-C6 알크)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된, 독립적으로 -(C1-C8 알크), -(C3-C8 시클로알크), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 할로알킬) 또는 -(C3-C8 할로시클로알크)이다. -(C1-C8 할로알킬) 또는 -(C3-C8 할로시클로알크)는 각각, 1∼6개의 추가적 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, (C0-C6 알크), (C1-C6 알크), 및 -(C1-C8 알크)는 각각 독립적으로, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시), -OH, =O, -할로겐, -C(O)O(C1-C3 알킬) 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로는 할로겐화된다. 각각의 알크기는, 예 를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에서, 하나 이상의 알크기는 알케닐기 또는 알키닐기일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시예에서, 하나 이상의 알크기는 알케닐기 또는 알키닐기이다. 대안적으로, 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 모든 알크기는 알킬기이다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것으로, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이고, 단 R1 및 R2는 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br, 또는 -I이고; R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)-C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, 또는 -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar이고; R4는 -H 또는 -R이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -R, -OR, -NRaR19, -N02, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(C0-C6 알킬)C(O)ORe, -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19, 또는 -(C0-C6 알킬)C(O)NRaR19이고; w, x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 각각의 Re는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 Ra는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 R19는 독립적으로 -H 또는 -R이고, 각각의 Ar은 독립적으로 -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -C(O)OR, -(C1-C6 할로알킬) 및 -O(C1-C6 할로알킬)로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 -(C1-C8 알킬), -(C3-C8 시클로알킬), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C8 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)이고, 여기서 -(C1-C6 플루오로알킬), -(C3-C8 플루오로시클로알크), -(C1-C6 클로로알킬), 또는 -(C3-C8 클로로시클로알크)는 각각 1∼6개의 플루오르 또는 염소로 치환될 수 있고, 각각의 R은 선택적으로는 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C8 하이드록시알킬) 아세톡시알킬, 및 -C(O)O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 바람직한 화합물에서, R1과 R2 중 오직 하나가 -Cl, -F, -Br 또는 -I이고, 다른 하나는 H이다. 예를 들면, R1과 R2 중 하나는 Cl일 수 있고, 다른 하나는 -H일 수 있다. R1은 바람직하게는 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 7 또는 8 위치에 결합되고, R2는 바람직하게는 2 또는 3 위치에 결합되어 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 바람직한 화합물에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)-C(O)NR20이다. 보다 바람직하게는, R3은 -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, -(CH2)pC(O)NRaR19, -(CH2)pC(O)NR20, 또는 -(CH2)pCONR19 2이고, 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 예를 들면, p는 1 또는 2일 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, 또는 -(CH2)pC(O)NRaR19이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, R3 기는 그것의 작용기에 대한 젬-, 모노- 또는 디알킬 치환 알파를 가진다. R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결된 각각의 (C0-C6 알킬)은 바람직하게는 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2- 기이다. 예를 들면, R3은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)ORe, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRa 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRaR19, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR19 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR20, -(CH2)qCRd 2CO2Re, -(CH2)qCRd 2CONRa 2, -(CH2)qCRd 2CONR19 2, -(CH2)qCRd 2CONRaR19 또는 -(CH2)qCRd 2CONR20일 수 있고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4 또 는 5이고, 각각의 Rd는 개별적으로 -Me, -Et 또는 -Pr이다. q는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알킬)C(O)ORe이다. Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C3 알킬)C(O)ORe이고, 여기서 Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C1-C2 알킬)C(O)ORe이고, 여기서 Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알킬)C(O)NHRa, -(C0-C3 알킬)C(O)NHRa, 또는 -(C1-C2 알킬)C(O)NHRa이고, 여기서 Ra는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다.
본 발명의 이 태양에서, R3 기는 S 형태 또는 R 형태에서 피페라진 환에 결합될 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 라세믹 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 또는 피페라진에 대한 R3 기가 결합되는 탄소에서 80% 이상의 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형 과량을 가지는 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형으로 농축된 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 특정한 실시예에서, R4는 -H이다. 또 다른 바람 직한 실시예에서, w, x 및 y는 각각 영(0)이다.
다른 바람직한 실시예에서, 알크기는 알킬이다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(III)의 구조를 가지는 화합물:
Figure 112009062987757-pct00004
및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이다
식(III)의 구조도 앞의 식(II)에 나타낸 번호부여 시스템을 가진 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀을 기본으로 한다.
본 발명의 이 태양의 실시예에서, R1은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 8 위치에 결합되어 있고, R2는 2 위치에 결합되어 있다. R1과 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, R1과 R2는 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br, 또는 -I이다. 보다 바람직하게는, R1과 R2 중 오직 하나가 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고, 다른 하나는 -H이다.
식(III)에 나타낸 바와 같이, 피페라진은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀으로부터 먼 위치의 탄소에서, 또는 3' 위치에서 R3로 치환된다. R3은 -R(이 경우에는 비선택적으로 R3에서 치환됨), -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알 크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)-OR, -(C0-C6 알크)(O)Rk, 또는 -(C0-C6 알크)-NRaR19이고, 여기서 R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak는 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, -(C0-C6 알크)C(O)NR20, -(C0-C6 알크)Ar, 또는 -(C0-C6 알크)-O-(C0-C6 알크)Ar이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)NR20이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe이고, 여기서 -(C0-C6 알크)는 -(C1-C6 알크), -(C1-C4 알크) 또는 -(C1-C2 알크)이다.
다른 바람직한 R3 치환체는 작용기, 예를 들면 카르보닐 카본에 대한 젬-디 알킬 또는 모노알킬 치환 알파를 가진다. 따라서, 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결되어 있는 각각의 (C0-C6 알킬)은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2-이고, 여기서 (C0-C5 알킬)은 독립적으로, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시), -OH, =O, 할로겐, -C(O)O(C1-C3 알킬) 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로는 할로겐화되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 특정한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)C(O)NR20이다. 이러한 실시예에서, R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결되어 있는 각각의 C0-C6 알킬은, 예를 들면, C2-C6 알킬, 또는 대안적으로 C1-C2 알킬일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시예에서, R3은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)ORe, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRa 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRaR19, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR19 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR20, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2Ar, -(C0-C6 알크)-O-(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알 킬)2Ar, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2CR, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)Rk, 또는 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2NRaR19이다.
R3 기는 피페라진 환에서의 스테레오제닉 센터를 형성할 것이다. R3 기는 S 형태 또는 R 형태에서 피페라진 환에 결합될 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 라세믹 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 또는 피페라진에 대한 R3 기가 결합되는 탄소에서 80% 이상의 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형 초과량을 가지는 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형으로 농축된 혼합물로서 존재할 수 있다.
피페라진은 식(I)에 나타낸 바와 같이, 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀으로부터 먼 위치의 질소에서 R4로 치환된다. R4는, 예를 들면, -H 또는 -R일 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 특정 실시예에서, R4는 H이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, Re, Ra, Rk, Cak, Ar, Het, Hca는 각각 상기 식(I) 및 (II)의 섹션에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 -R이고, 여기서 -R은 이하에 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 R19는 독립적으로 -H, -OH 및 -R로부터 선택되고, 여기서 R은 이하에 기재된 바와 같다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 R20은 Hca 또는 Het 환이고, 여기서 -(C0-C6 알크)C(O)NR20으로부터의 N은 Hca 또는 Het 환 중의 헤테로 원자로서, 상기 환은 선택적으로는 =O, -(C1-C6 알콕시), -OH, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; -(C1-C6 할로알킬), -SO2-(C1-C6 알크) 및 -C(O)-(C1-C6 알크)이다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, 각각의 R은 독립적으로 -(C1-C8 알크), -(C3-C8 시클로알크), -(C3-C12 헤테로시클로알크), -(C1-C8 할로알킬), 또는 -(C3-C8 할로시클로알크)이고, 선택적으로는 -(C1-C6 알콕시), -(C1-C6 하이드록시알킬옥시), -(C1-C6 하이드록시알킬) 아세톡시알킬, -C(O)O(C1-C6 알킬), -OH, =O, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알크), -NH2, -OC(O)(C0-C6 알크), -SO2-(C1-C6 알크), 및 -CO-(C0-C6 알크)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다. -(C1-C8 할로알킬) 또는 -(C3-C8 할로시클로알크)는 또한 선택적으로는 각각 1∼6개의 추가적 할로겐으로 치환될 수 있다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 화합물에서, (C0-C6 알크), (C1-C6 알크) 및 -(C1- C8 알크)는 각각 독립적으로, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시), -OH, =O, 할로겐, -C(O)O(C1-C3 알킬) 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로는 할로겐화되어 있다. 각각의 알크기는, 예를 들면, 알킬기일 수 있다.
본 발명의 이 태양에서, 하나 이상의 알크기는 알케닐기 또는 알키닐기일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시예에서, 하나 이상의 알크기는 알케닐기 또는 알키닐기이다. 대안적으로, 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 모든 알크기는 알킬기이다.
본 발명의 이 태양에 따른 바람직한 화합물에서, R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2, -(C0-C6 알크)C(O)NRaR19, -(C0-C6 알크)C(O)NR19 2, 또는 -(C0-C6 알크)-C(O)NR20이다. 보다 바람직하게는, R3은 -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, -(CH2)pC(O)NRaR19, -(CH2)pC(O)NR20, 또는 -(CH2)pCONR19 2이고, 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 예를 들면, p는 1 또는 2일 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, R3 기는 그것의 작용기에 대한 젬-디알킬 치환 알파를 가진다. R3의 일부로서 피페라진 환에 직접 연결된 각각의 (C0-C6 알킬)은 바람직하게는 -(C0- C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2- 기이다. 예를 들면, R3은 -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)ORe, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRa 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NRaR19, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR19 2, -(C0-C5 알킬)C(C1-C3 알킬)2C(O)NR20, -(CH2)qCRd 2CO2Re, -(CH2)qCRd 2CONRa 2, -(CH2)qCRd 2CONR19 2, -(CH2)qCRd 2CONRaR19 또는 -(CH2)qCRd 2CONR20일 수 있고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 각각의 Rd는 개별적으로 -Me, -Et 또는 -Pr이다. q는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알킬)C(O)ORe이다. Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C3 알킬)C(O)ORe이고, 여기서 Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, R3은 -(C1-C2 알킬)C(O)ORe이고, 여기서 Re는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R3은 -(C0-C6 알킬)C(O)NHRa, -(C0-C3 알킬)C(O)NHRa, 또는 -(C1-C2 알킬)C(O)NHRa이고, 여기서 Ra는, 예를 들면, -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu일 수 있다.
본 발명의 이 태양에서, R3 기는 S 형태 또는 R 형태에서 피페라진 환에 결합될 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 라세믹 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 또는 피페라진에 대한 R3 기가 결합되는 탄소에서 80% 이상의 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형 과량을 가지는 에난티오머형 또는 다이아스테레오머형으로 농축된 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이 태양에 따른 특정한 실시예에서, R4는 -H이다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(IV)의 구조를 가진 화합물:
Figure 112009062987757-pct00005
또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것으로, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 -Cl, -F, -Br, -I 또는 -H이되, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -Cl, -F, -Br, 또는 -I이고; R4는 -H 또는 -R이고; R8은 -H, -Me, -Et 또는 -Pr이고; R9는 -H, -Me, -Et 또는 -Pr이고; B는 O 또는 NH이고, R12는 -H, -Me, -Et 또는 -Pr이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, B는 O이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, R8 및 R9는 모두 -Me이다. 본 발명의 다른 특정한 바람직한 실시예에서, R8 및 R9는 모두 -Et이다. 본 발명의 다른 특정한 바람직한 실시예에서, R8과 R9 중 어느 하나는 -H이고 다른 하나는 -Me, -Et 또는 -Pr이다. -Cl은 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 7 위치 또는 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 8 위치에 결합될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, R4는 -H이다.
본 발명의 또 다른 태양은 이하의 구조 중 하나를 가진 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이다:
Figure 112009062987757-pct00006
Figure 112009062987757-pct00007
Figure 112009062987757-pct00008
Figure 112009062987757-pct00009
Figure 112009062987757-pct00010
Figure 112009062987757-pct00011
Figure 112009062987757-pct00012
Figure 112009062987757-pct00013
Figure 112009062987757-pct00014
Figure 112009062987757-pct00015
Figure 112009062987757-pct00016
Figure 112009062987757-pct00017
Figure 112009062987757-pct00018
Figure 112009062987757-pct00019
Figure 112009062987757-pct00020
Figure 112009062987757-pct00021
Figure 112009062987757-pct00022
Figure 112009062987757-pct00023
모든 명칭과 구조는 Cambridgesoft(www.cambridgesoft.com)로부터 입수가능한 ChemDraw Ultra v. 9.01을 이용하여 생성되었다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(V)에 예시된 번호부여에 따른 1∼4 위치 또는 6∼9 위치에서 1회 이상 하이드록시화되어 있는, 본 명세서에 인용된 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062987757-pct00024
여기서, 하이드록실기는 H를 치환한다.
본 발명의 또 다른 태양은 식(F)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00025
을 제조하는 방법으로서,
식(A)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00026
또는 그것의 염을 화합물(B):
Figure 112009062987757-pct00027
또는 그것의 염으로 각각 변환시키는 단계(여기서 Z1 및 Z2는 질소 보호기(여기서 통상적으로 공지되고 사용되는 N 보호기, 예를 들면 N-벤질; N-니트로벤질; N-BoC; N-옥사이드; N-파라메톡시벤질; N-벤질술포닐; N-카르보벤질옥시(N-CBZ)를 사용할 수 있음),
식(B)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00028
을 산 염화물로 변환시킨 다음, 대응하는 디아자이드인 식(C)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00029
(여기서 Z1 및 Z2는 또한 질소 보호기임)로 변환시키는 단계;
식(C)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00030
을 은(silver) 촉매 및 알코올로 처리하여 식(D)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00031
(여기서 Z1 및 Z2는 질소 보호기이고, Re는 본 명세서의 식(I)에 대해 정의된 것과 같음)을 에스테르의 형태로 만드는 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, Re는 -(C1-C6 알크), -(C1-C6 알크)-OR, -(C1-C6 알크)-OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)-NR19 2, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, 또는 -(C0-C6 알크)Cak일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실 시예에서, Re는 -(C1-C6 알크), -(C1-C4 알크), -(C1-C2 알크) 또는 -(C2 알크)일 수 있고; 식(D)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00032
또는 그것의 염을 탈보호하여 각각 식(E)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00033
또는 그것의 염으로 만드는 단계; 식(E)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00034
또는 그것의 염을 각각 식(G)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00035
또는 그것의 염으로 알킬화하여 각각 식(F)의 화합물:
Figure 112009062987757-pct00036
또는 그것의 염으로 만드는 단계를 포함하고,
여기서 R2 및 R1은 독립적으로 H, I, Br, Cl 또는 I이고, 각각의 경우에 피 페라진과 카르보닐 모이어티 사이의 결합은 라세믹, R 또는 S이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, Re는 -(C1-C6 알크), -(C1-C6 알크)-OR, -(C1-C6 알크)-OH, -(C0-C6 알크)C(O)OR, -(C1-C6 알크)-NR19 2, -(C0-C6 알크)Hca, -(C0-C6 알크)Ar, -(C0-C6 알크)Het, 또는 -(C0-C6 알크)Cak일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, Re는 -(C1-C6 알크), -(C1-C4 알크), -(C1-C2 알크) 또는 -(C2 알크)일 수 있다. 합성예에 대해서는 실시예 1을 참조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양은, 본 명세서의 다른 부분에서 인용된 수용체에서 결합하는 작용제(affector)와 관련된 다양한 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 각각의 화합물, 염 및 조성물에 대한 예시적인 증상은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 하기 질환에 대한 긴급 치료 및 치료의 유지: 정신분열병, 치료저항성 정신분열병, 소아과 정신분열병, 인지적 증상 또는 손상(예; 처리 속도의 문제, 주의력/불면증, 작업 기억력, 언어 학습, 시각적 학습, 추론 및 문제 해결, 사회적 인식), 음성 증상(예; 의기소침 또는 가식적 효과, 알로지아(alogia), 애볼리션(avolition), 무쾌감증, 및 주의력 감퇴), 양극성 장애, 소아과 양극성 장애, 우울증, 정신병적 우울증, 치료저항성 우울증, 강박장애(OCD), 자폐증, 노인성 정신병, 정신병적 치매, L-DOPA 유발 정신병, 심인성 다음증(psychogenic polydipsia), 기타 망상적 상태(예; 이상 성욕, 2차 알코올 중독 등), 신경 장애와 관련된 정신병적 증상(예; 헌팅턴 무도병, 윌슨병), 수면 장애, 정신분열병과 관련 된 우울 상태(예; 자살 환자에서의 상태; 자살증), 흥분, 주의력 결핍증(ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 변칙적 정신병, 조증(mania), 분열병형 장애(schizophreniform disorder), 약물- 또는 물질-유발 정신병적 장애, 분열정동성 장애(schizoaffective disorder), A군 성격 장애, 망상적 장애, 및 단기 정신병적 장애. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 단독으로 사용할 수도 있고, 병용 요법(combination therapy), 즉 그것들 상호 또는 항우울제, 항정신병약 등과 같은 다른 제제와 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 염 및 조성물과 니코틴을 활용하는 병용 요법에 관한 것이다.
"병용 요법"(또는 "공동-요법(co-therapy)")은 본 발명의 화합물, 염 또는 조성물과, 이들 치료제의 공동 작용을 통한 이로운 효과를 제공하도록 의도된 특수 치료 요법의 일부로서 적어도 제2 제제의 투여를 포함한다. 투여의 이로운 효과는, 제한되지 않지만, 치료제의 병용으로부터 얻어지는 약물동태학적(pharmacokinetic) 또는 약력학적(pharmacodynamic) 공동 작용을 포함한다. 본 발명의 화합물과 다른 작용제의 병용은 단일 조합으로 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 분리 투여를 이용하는 경우, 한 제제의 투여는 다른 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 이루어질 수 있다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 한정된 시간에 걸쳐(보통, 선택되는 조합에 따라서 수 분, 수 시간, 수 일, 또는 수 주일) 수행된다. 일 실시예에서, "병용 요법"은 본 발명의 조합을 부수적 및 임의적으로 초래하는 분리된 단일요법 방식의 일부로서 2종 이상의 이들 치료제를 투여하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시예에서, "병용 요법"은 이들 치 료제를 순차적으로, 즉 이들 치료제의 투여와 아울러 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하거나, 2종 이상의 치료제를 실질적으로 동시에 투여하는 방식을 포함하려는 것이다. 실질적으로 동시적인 투여는, 예를 들면, 각 치료제의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 치료제에 대한 다중, 단일 캡슐을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시적인 투여는, 제한되지는 않지만, 경구, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로로 이루어질 수 있다.
치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥 내 주사로 투여되는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료제를 경구 방식으로, 또는 모든 치료제를 정맥 내 주사로 투여할 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 크게 중요한 것은 아니다. "병용 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물성 치료(예컨대, 수술, 방사선 치료, 또는 의료 장치)와 추가로 조합하여 전술한 치료제를 투여하는 방법을 포함한다. 병용 요법이 비-약물성 치료를 포함하는 경우, 비-약물성 치료는 상기 치료제와 비-약물성 치료의 조합의 공동-작용으로부터 이로운 효과가 얻어지는 한, 임의의 적당한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들면, 적절한 경우에, 비-약물성 치료가, 수 일 또는 수 주일이 될 수도 있지만, 상기 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때에도 이로운 효과가 얻어진다.
"치료하기(treating)"는, 증상, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는, 예를 들면, 경감, 감소, 변조, 또는 배제와 같은 임의의 효과를 포함한다. 질환 상태의 " 치료하기" 또는 "치료(treatment)"는 다음을 포함한다: (1) 질환 상태의 예방, 즉 상기 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉽지만, 아직은 질환 상태에 걸리거나 증상을 나타내지는 않는 환자에게서 질환 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 하는 것; (2) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발전을 저지하는 것; 또는 (3) 질환 상태의 완화, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 후퇴를 야기하는 것. "질환 상태"란 임의의 질환, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 "수면 장애"라는 용어는 당업자가 수면 장애라고 인식하는 상태, 예를 들면, 해당 분야에서 알려져 있는 상태 또는 수면 장애라고 제안되거나 수면 장애로 발견된 상태를 포함한다. 수면 장애는 또한 다른 의학적 장애, 질환, 또는 상해를 가진 환자, 또는 다른 약제 또는 의학적 치료로 처리되는 환자에게 일어나며, 여기서 상기 환자는 결과적으로 잠들기 어렵거나 또는 잠든 상태를 유지하거나, 예를 들면 수면 부족을 느끼는 것과 같이, 거뜬하지 않은 수면 또는 비회복성 수면을 겪는다. 본 발명의 화합물, 염 또는 조성물을 1종 이상 단독으로, 또는 병용하여 수면 장애를 치료하는 것은 CNS 장애(예; 불안과 같은 정신적 또는 신경병적 장애)와 같은 다른 장애의 수면 장애 컴포넌트의 치료를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 투여 속도 및 경로는 해당 분야에서 이미 사용되고 당업자에게 알려져 있는 것과 유사하다(참고 문헌예; Physicians' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000).
본 발명의 일반식 I, III, IV 및 V의 화합물은 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입이나 분무에 의해, 또는 직장을 통해, 종래의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제(adjuvant) 및 매개체(vehicle)를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다. 여기서 사용하는 비경구적이라는 용어는 경피적, 피하 방식, 혈관 내(예; 정맥 내), 근육 내, 또는 외피 내 주사 또는 점액(infusion) 기술 등을 포함한다. 또한, 일반식 I, III, IV 및 V의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 하나 이상의 일반식 I, III, IV 및 V의 화합물이, 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및 필요할 경우에는 예를 들면 다른 우울증 치료제나 항정신병 약물과 같은 다른 성분들과 함께 존재할 수 있다. 일반식 I, III, IV 및 V의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 약용 드롭스(lozenge), 수계 또는 오일상 현탁액, 분산형 분말이나 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽이나 일릭서(elixir)와 같은 형태로 되어 있을 수 있고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 글라이던트(glidant), 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제, 또는 이것들의 조합물과 조합될 수 있다.
경구용으로 계획된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대한 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 세련되고 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무 독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결합제; 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 몇몇 경우에, 그러한 코팅은, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 따라 보다 긴 시간에 걸쳐 작용을 지속시키기 위해 공지의 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 1종 이상의 코팅 없는 서방형 제형을 제조할 수도 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물이나, 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매체와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캠슐로서 제조될 수 있다.
경구용 제형은 또한 약용 드롭스로서 제조될 수 있다.
수계 현탁액은 수계 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필-메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스(tragacanth) 고무 및 아라비아 고무와 같은 현탁제이고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연산 인지질(phosphatide), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축 합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방산 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 수계 현탁액은 또한, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 슈크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 중에 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 입맛에 맞튼 경구 제제를 제공하기 위해 감미제 및 향미제를 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수계 현탁액을 제조하기에 적합한 분산형 분말 및 과립체는 분산이나 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합물을 이룬 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산이나 습윤제 또는 현탁제는 앞에서 이미 언급한 것을 예로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가적 부형제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀젼의 형태로 되어 있을 수 있다. 오일상(oily phase)은 식물성 오일 또는 미네랄 오일 또 는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연산 고무, 예를 들면 아라비아 고무 또는 트래거캔스 고무, 천연산 인지질, 예를 들면 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제와 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 일릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코오스 또는 슈크로오스와 같은 감미제와 함께 조제될 수 있다. 그러한 제형은 또한 완화제(demulcent), 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 무균 주사용 수계 또는 유질(oleaginous) 현탁액의 형태로 되어 있을 수 있다.
이 현탁액은 전술한 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사형 조제도, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사형 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 매개체 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장(isotonic) 식염 용액이다. 또한, 무균의 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 종래 방식으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 블렌드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
일반식 I, III, IV 및 V의 화합물은 또한, 예를 들어 약물의 직장 투여를 위 해 좌제(suppository)의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 용융되어 약물을 방출시키는, 적합한 비자극성 부형제와 상기 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
일반식 I, III, IV 및 V의 화합물은 무균 매체 중에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 약물은 사용되는 매개체 및 농도에 따라서, 매개체 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제는 매개체 중에 용해될 수 있다.
상기 제형은 또한, 활성 성분을 예를 들면 0.075∼30% w/w, 바람직하게는 0.2∼20% w/w, 가장 바람직하게는 0.4∼15% w/w의 총량으로 함유하는, 국소적 젤, 스프레이, 연고나 크림, 또는 좌제로서 적용될 수 있다. 연고제 형태로 조제될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 오일-인-워터 크림 베이스와 함께 크림 상태로 조제될 수 있다. 필요할 경우, 크림 베이스의 수상(aqueous phase)은, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이것들의 혼합물과 같은 다가 알코올을 30% w/w 이상 포함할 수 있다. 국소적 제형은 바람직하게는, 피부 또는 다른 감염된 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 증강제의 예는 디메틸설폭사이드 및 그와 관련된 동족체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 저장 용기와 다공성 멤브레인 형 또는 고체 매트릭스 이종(variety)의 패치를 이용하여 국소 투여를 달성할 수 있다. 어느 경우에든, 활성제는 저장 용기나 마이크로캡슐로부터 멤브레인을 통해 투여 대상의 피부나 점막과 접촉되어 있는 활성제 투과성 접착제 내로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면, 제어 상태에서 활성제의 소정의 유동이 투여 대상에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제는 멤브레인으로서 기능할 수도 있다. 경피 패치는 아크릴계 에멀젼과 같은 접착제 시스템을 구비한 적합한 용매 시스템 중의 화합물 및 폴리에스테르 패치를 포함할 수 있다. 본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분들로 구성될 수 있다. 상기 상은 유화제만을 포함할 수도 있지만, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일의 혼합물 또는 지방과 오일과의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 또한, 오일과 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)을 포함하거나 포함하지 않는 유화제(들)은 이른바 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하며, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는, 여러 가지가 있지만 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다. 상기 제형용으로 적합한 오일이나 지방의 선택은 얻고자 하는 미용성(cosmetic property)의 성취에 의거하는데, 그것은 약제학적 에멀젼 제형에서 사용할 것으로 예상되는 대부분의 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 그러 므로, 크림은 바람직하게는 기름기가 없고 얼룩이 없으며, 튜브나 기타 용기로부터 누설되지 않도록 적합한 점도를 가진 세척가능한 생성물이어야 한다. 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트와 같은 직쇄형 또는 분지형 1염기성 또는 2염기성 알킬 에스테르 또는 분지형 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있다. 이것들은 요구되는 성질에 따라서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질, 또는 그 밖의 미네랄 오일을 사용할 수 있다.
이하에 기재된 증상의 치료에 있어서, 체중 1kg당 1일 약 0.1mg 내지 약 140mg 수준의 투여 레벨이 유용하다(환자당 1일 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일 투여량을 만들기 위해 캐리어 물질과 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주 및 특정의 투여 방식에 따라 변동될 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 투여량은 1일당 1회 내지 4회 투여량으로 투여될 수 있다.
그러나, 어느 특정한 환자에 대한 특정 투여 레벨은, 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 움식뮬, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설률을 포함하는 다양한 인자, 및 약물 조합 및 치료가 행해지는 특정한 질병의 심각성에 의존한다는 것을 이해할 것이다.
사람이 아닌 동물에 대한 투여에 있어서, 상기 조성물은 동물 사료나 식수에 첨가될 수도 있다. 동물이 음식물과 함께 치료학상 적절한 양의 조성물을 섭취하도록 동물 사료와 식수 조성물을 조제하는 것이 편리할 수 있다. 또한, 사료나 식수에 첨가하기 위한 프리믹스로서 조성물을 제공하는 것이 편리할 수도 있다.
실시예 1
화합물 K 및 부가적 에스테르의 제조:
Figure 112009062987757-pct00037
2리터 용량의 3구 플라스크에, R-피페라진카르복시산 디하이드로클로라이드(1) 20g(98.5mmol)을 물 500ml 및 안정화된 디옥산 500ml 중에 용해시킨다. 얼음 배스에서 냉각하고 페놀프탈레인 지시약을 가한다. 첨가 깔때기를 사용해서, pH 10이 되도록 고농도 NaOH를 가한다(용액이 분홍색으로 변할 때까지). 제2 첨가 깔때기를 사용하여, 고농도 NaOH에 의해 분홍색(pH 10)을 유지하면서 벤질 클로로포르메이트 30.6ml(216.7mmol)을 소량씩 가한다. 약 0.5시간이 걸리는 상기 첨가 과정의 중간에 페놀프탈레인을 추가한다. 실온(RT)에서 하룻밤 교반한다. 에테르 1리터로 추출한다. 얼음 냉각시킨 수층을 6N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 약 40g의 오일이 되도록 농축한다. 카이랄 HPLC에 의해 광학적 순도가 상실되지 않았음을 확인했다.
Figure 112009062987757-pct00038
화합물 2 19.5g(49.0mmol)을 무수 톨루엔 200ml 중에 용해시킨다(필요할 경우, SM은 톨루엔을 사용하여 공비 방식으로 건조될 수 있다). 얼음 위에서 질소 하에 냉각시킨다. DMF 1ml 및 옥살릴 클로라이드 8.55ml(98.0mmol)를 1분 동안에 가한다. 냉각 상태에서 약 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한다. HCl을 제거하기 위해 완만하게 질소를 살포한다. 샘플을 피롤리딘으로 급랭시키고 묽은 HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)와 함께 진탕하여 SM 잔량을 체크한다. DCM/MeOH/NH4OH 50:10:1 혼합액을 사용하여 EA 층을 TLC 분석한다. SM 전량을 소비하는 데 필요한 만큼 추가량의 옥살릴 클로라이드를 첨가한다. 필요할 경우, 상층액을 따르거나 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 약 30℃에서 농축하여 오렌지색 시럽이 되도록 한다. 무수 아세토니트릴 200ml에 용해시키고, 얼음 위에서 질소 하에 냉각시킨다. TMS-디아조메탄/에테르의 2M 용액을 신속히 가한다. 짧은 유도 시간을 거친 후, 질소를 유출시킨다. 냉각 상태에서 약 1시간 동안 교반하고, 40℃에서 오일이 되도록 농축한다. EA 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액, 소금물로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 샘플을 농축하여 약 21g의 황색 시럽으로 만든다. 바로 사용한다.
Figure 112009062987757-pct00039
화합물 4 21g(∼49mmol)을 에탄올 200ml 중에 용해시킨다. 표준 수조 초음파 발생장치(sonicator)에서 반응 혼합물을 초음파 처리하면서, TEA 27ml(196mmol) 중의 벤조산은(silver benzoate) 2.2g(9.8mmol)의 용액을 가한다. 혼합물의 교반을 수차례 중단하면서 약 5분 동안에 첨가를 완료한다. 질소를 유출시키고 갈색 침전물을 형성한다. 약 15분 동안 초음파 처리한 다음, 오일이 되도록 농축한다. EA 중에 용해시키고, 실리카 플러그(plug)를 통해 여과한다. 상기 샘플을 EA/헥산 1:1을 용리액으로 하여 실리카 250g 상에서 크로마토그래피 처리하여 18.4g의 갈색 오일을 얻었다.
Figure 112009062987757-pct00040
화합물 6 18g(39mmol)을 EtOH 400ml 중에 용해시키고, EtOH 중의 슬러리로서 10% Pd/C 1.8g을 가한다. Parr 장치를 사용하여 약 12시간 동안 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 약 5.2g의 오일을 얻는데, 이것은 정치시켰을 때 왁스형 결정성 고체를 형성한다. 그 자체를 사용한다.
Figure 112009062987757-pct00041
에틸 피페라진-2-아세테이트 5g(29mmol), 클로로이미데이트 4.7g(29mmol) 및 3eq. TEA 12ml를 EA 100ml/EtOH 20ml 중에서 혼합하고, 약 80℃로 36시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 회전식 증발기로 농축하고, EA와 묽은 탄산나트륨 용액을 분리하고, 소금물로 세척한다. 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 1% (10% TEA/EtOH)/EA를 용리액으로 하여 실리카 250g 상에서 크로마토그래피 처리하여 잔류 출발 물질을 제거하고, 3% (10% TEA/EtOH)/EA에 이어 5% (10% TEA/EtOH)/EA로 증가시켜, 황색 포말(foam)로서 생성물 4.2g을 수득한다.
실시예 2
부가적 3'-(S) 치환된 에스테르의 제조:
Figure 112009062987757-pct00042
화합물 K 1.2g(3mmol)을 THF 30ml 중에 용해시킨다. BOC-무수물 720mg(3.3mmol)을 가하고, 실온에서 약 5시간 동안 가열한 다음, 80℃에서 12시간 동안 가열한다. 얼음으로 냉각시키고, MeOH 30ml 및 4N KOH 10ml를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 1M 시트르산 용액으로 pH 3으로 조절하고, MTBE로 추출한 다. 소금물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 약 1.4g의 황갈색 고체가 되도록 농축하고, 이것을 본 발명에 따른 여러 가지 에스테르의 합성용으로 사용한다. Boc 제거를 위해, 예를 들면, TFA/DCM 또는 1M HCl/EtOH, 또는 고급 에스테르의 경우에 1M HCl/디옥산-EA와 같은, 표준 Boc 탈보호(deprotection) 조건을 이용한다.
실시예 3
화합물 ED 의 제조:
Figure 112009062987757-pct00043
(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산(288mg, 0.61mmol)을 DMF(5ml) 중에 용해시킬 수 있다. 질소 분위기 하에 실온에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(222mg, 1.16mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(48mg, 0.39mmol)을 각각 첨가할 수 있다. 약 15분 후, R-(-)-2-메틸-2,4-펜탄디올(92mg, 0.78mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 약 50℃로 가열한다. 생성물을, 용리액으로서 10% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻는다. (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 디클로로메탄(1.1ml) 중에 용해시키고 얼음 배스에서 냉각시킨다. 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 적하하여 가하고, 하룻밤 방치하면서 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 10% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 ED를 얻는다.
실시예 4
화합물 EK 의 제조:
Figure 112009062987757-pct00044
(S,E)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산(300mg, 0.60mmol)을 DMF(0.25M) 중에 용해시킬 수 있다. 질소 분위기 하에 실온에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.9mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.3mmol)을 각각 첨가할 수 있다. 약 15분 후, R-(-)-2-메틸-2,4-펜탄디올(0.60mmol)을 가하고, 혼합물 을 질소 분위기 하에서 약 50℃로 가열한다. 생성물을 통상적인 방법으로 형성하고, 용리액으로서 10% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 포말로서 얻는다. (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트는 무수 THF 중에 용해될 수 있고, 질소 하에 드라이아이스 아세톤 배스에서 냉각될 수 있다. 질소 하에 시클로헥산(약 1 몰당량) 중의 부틸 리튬 2.0M 용액을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 15분 후, 질소 하에서 요오도메탄(약 1 몰당량)을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 1시간 후, 질소 하에 시클로헥산(약 1 몰당량) 중의 부틸 리튬 2.0M 용액을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 15분 후, 질소 하에서 요오도메탄(약 1 당량)을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 1시간 후, 상기 용액을 진공 하에서 농축하여 (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(1-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 포말로서 얻을 수 있다. (S)-tert-부틸 4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(1-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트는 디클로로메탄(약 1.1ml) 중에 용해될 수 있고, 얼음 배스에서 냉각될 수 있다. 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산(약 0.5ml)을 적하하여 가하고, 하룻밤 방치하면서 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액 으로서 10% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 EK를 얻는다.
실시예 5
젬디메틸화 ( gemdimethylated ) 3' 에스테르의 제조: (S,E)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산을 DMF(0.25M) 중에 용해시킬 수 있다. 질소 분위기 하에 실온에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.9mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(약 0.5 몰당량)을 각각 첨가할 수 있다. 약 15분 후, 알코올(대응하는 에스테르, 예를 들면 프로필 에스테르에 대한 프로판올을 만들기 위해(약 1 당량))을 가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 약 50℃로 가열한다. 생성물을 통상적인 방법으로 형성하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 BOC 보호된 에스테르를 얻는다. BOC 보호된 에스테르는 무수 THF에 용해될 수 있고, 질소 하에 드라이아이스 아세톤 배스에서 냉각될 수 있다. 질소 하에 시클로헥산(약 1 몰당량) 중의 부틸 리튬 2.0M 용액을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 15분 후, 질소 하에서 요오도메탄(약 1 몰당량)을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 1시간 후, 질소 하에 시클로헥산(약 1 당량) 중의 부틸 리튬 2.0M 용액을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 15분 후, 질소 하에서 요오도메탄(약 1 당량)을 적하하여 첨가할 수 있다. 약 1시간 후, 상기 용액을 진공 하에서 농축하여 젬디메틸 생성물을 얻을 수 있다. BOC 보호된 젬디메틸 생성물은 디클로로메탄(약 1.1ml) 중에 용해될 수 있고, 얼음 배스에서 냉각될 수 있다. 질소 분 위기 하에서 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 적하하여 가하고, 하룻밤 방치하면서 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프리 베이스(free base) 젬디메틸 생성물을 얻는다.
실시예 6
화합물 BW , BX 라세미체의 제조: 모노(S,E)-tert-부틸 4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 무수 THF 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시킨다. 부틸리튬을 헥산 중에 적하하여 가한다. 약 30분 후, 메틸 요오다이드(0.95eq.)를 가하고, 방치하여 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프리 베이스 모노메틸 BOC 보호된 생성물을 얻는다. BOC 보호된 모노메틸 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시킨다. 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산을 적하하여 가하고, 하룻밤 방치하면서 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프리 베이스 모노메틸 생성물을 얻는다. 실시예 7에 대한 스킴을 이하에 나타낸다.
실시예 7
화합물 CC 의 제조:
Figure 112009062987757-pct00045
모노(S,E)-tert-부틸 4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 무수 THF 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시킨다. 부틸리튬을 헥산 중에 적하하여 가한다. 약 30분 후, 메틸 요오다이드(2.2eq.)를 가하고, 방치하여 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프리 베이스 젬디메틸 BOC 보호된 생성물을 얻는다. BOC 보호된 젬디메틸 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시킨다. 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산을 적하하여 가하고, 하룻밤 방치하면서 실온에 도달할 때까지 서서히 냉각시킨다. 혼합 물을 진공 하에서 농축하고, 용리액으로서 표준 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프리 베이스 젬디메틸 생성물을 얻는다.
실시예 8
화합물 N 및 화합물 P 라세미체의 제조:
(E)-8,11-디클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 제조:
Figure 112009062987757-pct00046
질소 분위기 하에서, 오염화인(40ml)과 디메틸아닐린(7.6ml, 60mmol)을 톨루엔(120ml) 중의 아미드(7.35g, 30mmol)의 용액에 가했다. 응축기를 장착하고, 질소 하에 환류 상태로 하룻밤 가열했다. 반응물을 약 48시간 동안 100℃로 가열했다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 톨루엔(100ml)으로 희석한 다음, 초기 체적의 약 1/2이 되도록 150℃에서 급속히 증류했다. 반응물을 다시 톨루엔(120mm)으로 희석하고, 과량의 오염화인을 제거하기 위해 재증류했다. 반응물을 냉각시키고, 톨루엔(150ml)을 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트(200ml) 내에 주입했다. 반응물을 1M HCl 용액으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 다음, 톨루엔/에틸아세테이트 중의 용액으로서 즉시 사용했다.
치환된 피페라진의 제조:
1. 에틸 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실레이트의 제조:
Figure 112009062987757-pct00047
톨루엔(650ml) 중의 고온(약 80℃)의 N,N'-디벤질에틸렌디아민(216g, 0.9mol) 및 트리에틸아민(300㎕, 2.16mol)의 용액에, 톨루엔(650ml) 중의 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트(240g, 0.93mol)을 신속히 적하하여 가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 80℃에서 약 3시간 동안 교반했다. 약 95℃ 미만의 온도를 유지했다. 침전물을 여과하여 제거한 다음, 용매와 과량의 TEA를 제거했다. t-부틸 메틸에테르(약 300ml)를 가했다. 반응물을 잘 교반하고, 형성된 침전물을 여과했다. 반응물을 농축하여 담황색의 오일을 얻었다(약 287g, 약 94%).
2. 1,4-디벤질-2-(하이드록시메틸)피페라진의 제조
Figure 112009062987757-pct00048
THF(20ml) 중의 얼음 냉각된 LAH 용액(THF 중 2.0M, 2ml, 4.0mmol)을 교반하면서 에스테르의 용액(1.8g, 5.3mmol)을 15분 동안에 적하하여 가했다. 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 습윤 에테르 및 NaOH(0.5M, 200ml) 수용액을 조심스럽게 가하여 첨가해도 더 이상 반응이 일어나지 않을 때까 지 처리했다. 수층을 에테르로 추출하고, 추출물을 NaSO4 위에서 건조시켰다. 반응물을 농축하여 투명한 오일을 얻었다(1.55g, 99%).
3. 1,4-디벤질-2-(클로로메틸)피페라진의 제조
Figure 112009062987757-pct00049
알코올(1.6g, 5.3mmol)을 클로로포름(50ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각했다(얼음 배스). 클로로포름(약 20ml) 중의 티오닐 클로라이드의 용액(3.0ml, 40.3mmol)을 약 5분 동안에 적하하여 가했다. 반응물을 방치하여 실온까지 승온시키고, TLC로 모니터했다. 반응 플라스크에 응축기를 장착하고, 반응물을 약 15시간 동안 환류 상태로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, NaSO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻었다
4. 1,4-디벤질-2-(시아노메틸)피페라진의 제조
Figure 112009062987757-pct00050
물(75ml) 및 에탄올(80ml) 중 환류 상태의 KCN(4.0g, 61.5mmol) 용액에 선행 단계에서 얻어진 에탄올(20ml) 중의 할로겐화물(12.7g, 40.3mmol)의 용액을 적하하여 가했다. 혼합물을 교반하고 약 7시간 동안 환류시킨 다음, 농축하여 에탄올을 제거했다. 크루드(crude) 잔류물을 디클로로메탄 중에 탈취하고, 물로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 농축하여 12g의 오렌지색 오일을 얻은 다음, 4:1 Hex/EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제했다.
5. 메틸 1,4-디벤질피페라진-2-일아세테이트의 제조
Figure 112009062987757-pct00051
선행 단계에서 얻어진 니트릴(0.3g, 0.98mmol)을 메탄올(약 30ml)에 용해시키고, 여기에 농축된 황산(5ml)을 가했다. 반응 용기에 응축기를 장착하고, 하룻밤 환류 상태로 가열하고, TLC에 의해 반응을 모니터했다. 추가적 황산(8ml)을 가하고, 혼합물을 약 20시간 동안 환류 상태로 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 중에 주입했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하여 pH가 9가 되도록 주의 깊게 중화시켰다. 얻어진 생성물을 디클로로메탄 중에서 추출하고, MgSO4 위에서 건조한 다음, 농축하여 투명한 오일을 얻었다(0.3g, 91%).
6. 메틸 피페라진-2-일아세테이트의 제조
Figure 112009062987757-pct00052
디벤질 피페라진 에스테르(0.84g, 2.5mmol)를 에탄올(10ml) 중에 용해시키고, Parr 진탕 플라스크에 가했다. 수산화팔라듐(탄소 상의 20중량% Pd, 0.54g)을 첨가했다. 플라스크를 H2(3X)로 배기시키고, H2(50psi) 하에서 약 15분간 진탕시켰다. 생성물을 필터 디스크(Whatman 0.7㎛)를 통해 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거한 다음 농축하여 황색 오일을 얻었다.
7. 치환된 피페라진에 대한 코어의 커플링
Figure 112009062987757-pct00053
질소 하에서, 트리에틸아민(14ml, 100mmol)을 메탄올(25ml) 중의 피페라진 에스테르의 용액(6.3g, 40.1mmol)에 가했다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 교반하면서 톨루엔/에틸아세테이트 중의 클로로이미데이트 용액(650ml. 0.46M)을 약 30초에 걸쳐 가했다. 반응 용기에 응축기를 장착하고, 하룻밤 교반하면서 약 90℃로 가열했다(환류). 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 메탄올(30ml)과 트리에틸아민(15ml)을 가했다. 반응물을 약 2분간 초음파 처리하고, 추가로 7시간 동안 환류 상태로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트(250ml)로 희석하고, 포화 중탄산 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 반응물을 여과하고, 농축하여 톨루엔 중의 조생성물 약 100ml를 얻고, 이것을 여과하여 백색 고체 침전물을 제거하고, 1:1 헥산/에틸아세테이트 및 100:10:1 디클로로메탄/MeOH/NH4OH 기울기 용리(gradient elution)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피(230∼400메쉬)에 의해 정제했다. 주생성물 부분을 분리하고, 농축하여 고순도(HPLC법으로 99%)의 담황색 포말 3.84g(10mmol, 수율 33%)을 얻었다.
실시예 9
화합물 FS 의 제조: 20ml 바이얼에서 에틸 에스테르(400mg, 1.0mmol)을 아민(1.5ml, 20mmol)에 용해시키고, 교반하면서 약 48시간 동안 90℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴/물을 이용한 HPLC에 의해 직접 정제했다. 포집된 분획을 냉동시키고 냉동건조시켜 백색 고체로서 화합물 FS를 수득했다(95mg, 22%).
Figure 112009062987757-pct00054
실시예 10
방법
뉴런 배양물. 신생 래트로부터 대뇌 피질을 절개하고, 0.255 트립신으로 처 리하여 세포를 분리했다. 분리된 세포를 10% 플라즈마 유도 말 혈청(PDHS)을 함유하는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM) 중에 재현탁시키고, 폴리-L-리신 코팅된 35mm Nunc 플라스틱 조직 배양 접시(3.0×106세포/접시/배지 2ml)에서 평판 배양했다. 배양액을 5% CO2/95% 공기의 분위기에서 유지시켰다.
NMDA 수용체 기능에 대한 본 발명의 화합물의 급성 효과
전기생리학적 기록: 멤브레인 이온 전류의 전압-클램프 기록은 Axopatch 200B 및 Axoclamp 1D 증폭기(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재 Axon Instruments 제조)를 이용하여 수행했다. 시험관 내 12일 내지 20일의 전기생리학적 기록을 위해 뉴런을 사용했다. 상기 실험 과정에서, 뉴런이 전류의 유지에 현저한 변화를 나타내거나, 뚜렷한 진폭의 변동 또는 커패시턴스의 형상의 변동을 나타낼 경우에는, 그 뉴런으로부터의 데이터는 폐기했다. 2-스테이지 수직형 피펫 인출기구(미국 뉴욕주 이스트 메도우 소지 Narishige 제조)를 사용하여 1.5mm 보로실리케이트 유리관으로부터 패치 마이크로전극(patch microelectrode)을 빼냈다. 기록 용액으로 채웠을 때, 패치 마이크로전극은 3∼5MΩ의 저항을 가진다. 작용제 함유 용액을 뉴런에 신속히 도포하기 위해, SF-77B 시스템(미국 코네티컷주 햄든 소재 Warner Instrument Corp. 제조)을 사용했다. 그렇지 않으면, 홈-메이드 배스-적용(home-made bath-application) 시스템에 의해 상대적으로 느린 세포외 용액의 변화를 실행했다.
NMDA 수용체 활성도를 멤브레인 전류의 표준 편차(SD)로서 측정했다. 약물 의 급성 효과를 검토하기 위해, 멤브레인 전류의 SD를 매개체 컨트롤 용액 중에서 약물의 여러 가지 농도(1∼100μM)의 존재 하에 측정했다. 스크리닝을 위해, 대부분의 화합물에 대해 1μM과 10μM을 사용했다. 선두 화합물과 전형적인 컴퍼레이터(comparator)(예컨대, 클로자핀)에 대해서, 완벽한 농도-감응 곡선을 만들었다. 약물은 10분 이상의 시간으로 적용했다. 매개체 컨트롤은 동일한 시간에 걸쳐 모니터했다. 약물의 만성적 노출 시 NMDA 수용체 기능에서의 기능적 변화를 측정하기 위해, NMDA의 농도(1mM)를 포화시킴으로써 발생되는 전류를 약물 처리 배약액과 컨트롤 배양액에 기록했다. 뉴런을 5∼7일간 평판 배양한 후, 배양액 접시의 절반을 고정 농도의 약물로 처리하고, 나머지 절반은 매개체만으로 처리했다. 약물 적용하고 7∼14일 후 기록을 행했다. 매개체 컨크롤 및 처리된 배양액에서의 NMDA-유도 전류의 크기를 비교했다. 멤브레인 전류 및 NMDA-유도 전류의 SD를 TTX-함유(0.3∼1μM) 세포외 용액에서 기록했다. NMDA 수용체-조정된 mEPSC 기록의 경우에, Mg2 +는 세포외 용액으로부터 생략되었다. 글루타메이트 수용체-조정된 전류의 NMDA 성분을 분리하기 위해, 비-NMDA(AMPA/카이네이트) 수용체 길항제 NBQX(10∼20μM)를 세포외 용액에 첨가했다(Vh=-60mV). NMDA-유도 전류는 Mg2 +의 생리학적 농도(1mM)의 존재 하에 -30mV에서 기록되었다. 글리신 및 GABA 수용체를 각각 블록킹하기 위해 모든 경우에 세포외 용액에 스트리크닌(strychnine)(1μM) 및 피크로톡신(picrotoxin)(100μM)을 첨가했다. 염기성 세포외 용액은 다음을 함유했다(단위: mM): NaCl(140), KCl(4), CaCl2(2), MgCl2(1), 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라 진에탄술폰산(HEPES)(10), 및 글루코오스(11). 세포외 용액의 pH는 NaOH를 사용하여 7.4로 조절했다. 패치 전극을 채우기 위한 주된 용액은 다음을 함유했다(단위: mM): Cs 글루코네이트(135), NaCl(5), KCl(10), MgCl2(1), CaCl2(1), EGTA(11), HEPES(10), Na2ATP(2), Na2GTP(0.2). 세포내 용액의 pH는 CsOH를 사용하여 7.4로 조절했다. 전술한 프로토콜에 따라, 다양한 농도의 클로자핀 및 ATI-화합물을 세포외 용액에 첨가했다.
계수화한 데이터를 Mini-Analysis Program(미국 뉴저지주 레오니아 소재 Synaptosoft 제조) 또는 pCLAMP9(미국 캘리포니아주 유니언 시티 소재 Axon Instruments 제조)를 이용하여 오프-라인으로 분석했다.
실시예 11
GABAA 수용체 기능에 대한 ATI -9000 화합물의 급성 효과
전기생리학적 기록
GABA 수용체-조정된 mIPSC에 대한 ATI-9000 화합물의 효과를 검토하기 위해, NMDA 수용체 실험을 위해 사용된 세포외 용액 중의 비큐쿨린(bicuculline)(20μM) 및 피펫내(intrapipette) 용액 중의 및 Cs 글루코네이트(135mM)를 1,2,3,4-테트라하이드로-6-니트로-2,3-디옥소-벤조[f]퀴녹살린-7-술폰아미드(NBQX; 5∼10μM) 및 KCl(135mM)으로 각각 대체했다. 모든 IPSC는 -60mV의 고정 전위차에서 기록되었다. 계수화된 데이터를 Mini-Analysis Program(미국 뉴저지주 레오니아 소재 Synaptosoft 제조)을 이용하여 mEPSC 진폭에 대한 검출 문턱값을 ≥8pA로 설정하여 오프-라인으로 분석했다.
실시예 12
화합물 K(화합물 Q는 제외)가 D 2S 및 D 2L 도파민 수용체에 결합함
D2 수용체는 클로자핀의 활성도에 수반되는 수용체 서브타입인 것으로 알려져 있다. 화합물 K는 D2S 및 D2L 수용체에 대해 낮은 마이크로몰 IC50 결합 친화력(binding affinity)을 가진다. D2S 및 D2L 수용체에 대한 화합물 K의 친화력은 이들 수용체에 대한 클로자핀의 친화력과 동등했다.
화합물 K 및 그것의 대사성 화합물 Q도 H1, 5-HT1A 및 5-HT2C에 결합하지만, M3 및 M1 수용체에 대한 친화력은 매우 낮다. H1 및 5-HT2C에 수용체에 대한 화합물 K의 친화력은 69-로서, 클로자핀보다 1.2배 더 낮았고, 5-HT1A 수용체에 대해서는 4배 더 높았다.
라디오리간드 ( radioligand ) 결합 분석 방법
표준 경쟁 라디오리간드 결합 분석과 일치하게, 상기 방법은 검토 대상의 수용체를 가진 조직(또는 세포계)로부터의 라디오리간트의 변위(displacement)에 기초했다(cheng, Y. 및 Prusoff, W.H. (1973). Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). 상기 측정은 다양한 농도의 라벨링되지 않은 리간드의 존재 하에서 단일 농도의 라디오라벨링된 리간드의 결합에 의거했다.
평형 상태의 라디오리간드의 존재 하에서, 소정 농도 범위의 테스트 화합물 (라디오라벨링되지 않은 것)의 존재 하에서, 조직(또는 세포 플라즈마 멤브레인 분획)을 배양하고, 변위된 라디오리간드를 여과에 의해 멤브레인으로부터 분리했다. 라디오리간드가 수용체에 결합하는 것을 블록킹하는 것으로 알려져 있는 화합물의 존재 하에서 라디오리간드의 변위를 측정함으로써, 비특이적 결합을 평가했다. 마지막으로, 라디오리간드 변위에 대한 농도-감응 관계(비특이적 결합에 대해 교정됨)를 이용하여 수용체에 대한 테스트 화합물의 결합을 평가했다.
프로토콜 조건은 표 1(도 9)에 종합되어 있다.
실시예 13
화합물 K는 인간 D 2S 수용체에서 부분적 작용제 임
인간 D2S 수용체를 안정적으로 발현하도록 엔지니어링된 세포에서 아데닐릴 시클라아제(adenylyl cyclase) 자극에 의거하여 시험관 내 분석을 행했다. 화합물 K는 클로자핀과 마찬가지로, 부분적 D2 수용체 작용제 및 D2 수용체 길항제인 것으로 나타났다. 화합물 K의 추정 IC50은 13μM이다.
아데닐릴 시클라아제 방법
HitHunterTM cAMP XS(미국 캘리포니아주 DiscoveRx 제조)는 작용제와 길항제 감으 모두에 있어서 백그라운드 비율에 대한 견실한 신호로 Gi-커플링된 GPCR을 모니터하기에 매우 적합한 화학발광 분석법(chemiluminescent assay)이다. 이것은 시험관내 기준의 경쟁적 면역분석법(immunoassay)이다. 세포파쇄액(cell lysate) 로부터의 유리(free) cAMP는 β-갈락토시아아제(β-gal)의 작은 펩티드 단편인 라벨링된 ED-cAMP 컨쥬게이트에 맞서서 항체 결합에 있어서 경쟁한다. 유리 cAMP가 없으면, ED-cAMP 컨쥬게이트는 항체에 의해 포획되고 상보성에 활용할 수 없어서 낮은 신호를 초래한다. 유리 cAMP가 없으면, 항체 자리는 점유되어 EA로 보충되도록 EC-cAMP 컨쥬게이트가 유리 상태로 남게 되고, 기재 가수분해용 활성 β-gal EFC 효소를 형성하여 화학발광 신호를 생성한다. 항체에 의해 결합된 유리 c-AMP의 양에 정비례하여 포지티브 신호가 발생된다.
HEK 293 세포 발현 기능성 인간 D2S 수용체(Scottish Biomedical)을 수확하고 PBS 버퍼(혈청 불포함 배지)로 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에서 20,000 세포/웰로 평판 배양했다. 포르스콜린(forskolin) 및 도파민의 순차적 희석을 시험했다(작용제 분석에 대한 포지티브 컨트롤). 27μM 포르스콜린의 존재 하에서(작용제 분석), 또는 27μM 포르스콜린과 30nM 도파민 양자의 존재 하에서(길항제 분석) 10㎕ 체적에서 독점적 화합물의 순차적 희석을 시험했다. 상기 플레이트를 37℃에서 30분간 배양했다. 세포 유도(cell induction) 후, 분석 시약을 첨가하고, 실온에서 60분간 배양했다. TopCount NXT 검출기(PerkinElmer)를 사용하여 발광을 판독했다.
실시예 14
화합물 K는 유력한 5- HT 2A 수용체 길항제임
5-HT2A 수용체 기능에 작용하는 항정신병 약물의 능력은 치료성에 기여하는 것으로 널리 제시되어 왔다. 화합물 K는 클로자핀(pA2=8.4)과 대등하게 5-HT2A 수용체에 대해 유력한(pA2=8.5) 길항제이다. 5-HT2A 수용체에 대한 화합물 Q의 친화력은 화합물 K보다 8배 더 낮았다. 도 1에 나타나 있다.
기관 배스 방법( organ bath methodology )
래트의 대동맥(약 7cm)을 분리하고 그 동물(Sprague Dawley 래트, 숫컷, Charles River Laboratories, hollister, CA)로부터 제거했다. 기구를 사용하여 내피 세포를 제거했다. 8개의 조직 스트립(0.5cm 길이)을 절단하고, pH 7.4가 되도록 카르보겐 가스(95% O2/5% CO2)로 지속적으로 폭기되는 Krebs 용액(조성(단위는 mM): NaCl(118.2), KCl(4.6), CaCl2(2.5), MgSO4(1.2), KH2PO4(1.2), NaHCO3(24.8) 및 덱스트로오스(10.0))을 수용하여 37℃로 유지된 10ml의 기관 배스 내에 장착했다. 상기 조직에 2g의 정지 상태의 장력을 적용했다(3회, 15분 간격, Krebs 용액 중에서 평형화). 이어서, 15분 후에 조직을 세척했다. 10분 후, 조직을 0.1μM 페닐에프린에 노출시켰다. 효과가 최대일 때, 1μM의 아세틸콜린을 가하여 내피 세포의 부재를 확인한 다음, 2분 간격으로 2회 세척했다. 15분 후, 매개체(DMSO), 기준 화합물(클로자핀) 또는 테스트 화합물(화합물 K 또는 화합물 Q, 10nM∼0.3μM 또는 0.1∼1μM)을 배스에 첨가하고, 매 10분마다 60분 동안 매개체, 클로자핀, 화합물 K 또는 화합물Q로 조직을 세척했다. 그런 다음, 5HT(세로토닌, 0.01μM∼0.1mM, 또는 최대 감응이 얻어질 때까지)에 대한 비-누적형 농도 효과 곡선을 얻었다.
기준선으로부터 장력의 변화로서 수축률을 기록하고, 작용제(5-HT) 농도-효과 곡선의 최대 감응의 퍼센트로서 표현했다. 작용제 농도-감응 곡선은 Parker 및 Waud의 관계식을 이용한 비선형 반복적 맞춤 프로그램(GraphPad Prism)을 이용하여 맞추었다(Parker, R.B. 및 Waud, D.R.(1971). Pharmacological estimation of drug-receptor dissociation constant. Statistical evaluation. I. Agonists. j. Pharmacol. Exp. ther., 177, 1-12). 작용제 효능(potency)은 EC50(최대 감응의 50%를 생성하는 작용제의 몰 농도)으로 표현했다. 농도-비(CR)는 길항제의 존재 및 부재 하에서 EC50 값으로부터 판정했고, 길항제 친화력 추정치(pKB 및 pA2 값)을 결정했다. 모든 데이터는 평균±s.e. 평균으로 표현된다.
실시예 15
화합물 K는 아포모르핀 -유도된 수영( swimming ) 능력상실( disruption )에 대한 유력한 길항제임
마우스에서의 아포모르핀-유도된 수영 능력상실에 대한 길항 효과(Warawa, E.J. et al.(2001). Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of seroquel. J. Med. Chem., 44, 372-389)를 이용하여 테스트 화합물을 평가했다. 아포모르핀으로 처리된 마우스는 수영을 못하고 제자리에 머물거나, 수영 쳄버의 벽을 긁거나, 수영에 실패한다. 특정한 변형 항정신병 화합물은 그러한 마우스의 수영 행태를 "정상화"시킨다.
화합물 K는 마우스에 있어서 아포모르핀-유도된 수영 능력상실을 길항시키는 데 있어서 클로자핀보다 더 유력했다(도 2, 3 참조), 화합물 Q도 수영의 아포모르핀-유도된 능력상실을 역전시켰다(3mg/kg 및 10mg/kg; 도 4).
수영 테스트 방법
시험 동물(Swiss Webster, 암컷, 약 20g; Charles River)에 대해, 아포모르핀 HCl을 1.25mg/kg sc.로 투여하기 30분 전에 본 발명의 화합물(0.1㎍/kg∼30mg/kg ip)을 투여했다. 테스트 화합물을 주사하고 27분 경과 후, 또한 아포모르핀을 주사하고 15분 후에, 각각의 마우스를 원형 수영 탱크에 2분간 넣고, "수영"의 개수를 카운트했다. 탱크의 높이는 15cm이고 직경은 28cm이다. 직경 10.5cm 및 높이 17cm인 원형 장애물을 탱크 중앙에 설치하여, 폭 8.75cm의 원형 수영 채널을 만들었다. 수심은 5.5cm이고, 물은 실온(약 20℃)으로 유지했다. 탱크의 바닥과 측면에 180도 간격으로 마크를 설치했다. 마우스가 하나의 마크로부터 다른 마크로 수영할 때마다 "수영" 점수를 매기고, 모든 마우스의 수영의 중간 개수를 그 처치에 대한 점수로 사용했다.
실시예 16
화합물 K 및 강경증
강경증 마우스 모델을 이용하여 항정신병 제제의 잠재적 부작용을 조사했다. 화합물 K는 30mg/kg, IP까지의 농도에서 강경증을 유발하지 않은 반면, 클로자핀의 최고 투여량(30mg/kg)은 강경증을 유도했다. 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다.
강경증 방법
본 실시예에서 사용한 강경증 방법은 Tada, M. 외의 논문((2004), Psychopharmacol., 176, 94-100) 및 Wang 외의 논문((2000), J. Neurosci., 20, 8305-8314)으로부터 채택했다
시험 동물(Swiss Webster, 암컷, 약 20g; Charles River)에 대해 본 발명의 화합물(1㎍/kg∼30mg/kg ip)을 투여했다. 테스트 화합물을 주사하고 27분 경과 후, 마우스의 앞발을 탁자 위 3∼5cm 높이에 있는 수평 강철봉(직경 0.2cm) 상에 올려 놓고, 동물이 양발을 제거할 때까지 걸리는 시간을 최대 2분까지 기록했다.
실시예 17
화합물 K 및 화합물 Q는 NMDA 길항제-유도에 의한 전펄스 억제( prepulse inhibition)의 결핍을 회복시킴
본 연구의 목적은 래트에서의 청각 전펄스 억제(PPI)의 능력상실에 대한 독점적 화합물의 효과를 평가하려는 것이었다. PPI 절차에 있어서, 집중적 음향에 의해 생성되는 전신 경악 반사(startle reflex)가 감소되거나, 또는 약한 음향의 사전 적용(전펄스)에 의해 억제된다. PPI는 정신분열병 환자에서 손상되는 지각 운동 양식(sensorimotor gating)의 척도이다(Braff, D.L. et al. (1995). Gating and habituation defitics in the schizophrenia disorders. Clin. Neurosci., 3, 131-139). 감소된 글루타메이트 기능은 정신분열병 증후군에 기여하는 것으로 간주되기 때문이다(Carlsson, M. and Carlsson, A. (1990). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia: Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neurosci., 13, 272-276). MK-801-, PCP- 및 아포모르핀-손상된 PPI는 특정한 신경화학적 불균형 에 대한 동물 모델로 제안되어 있다. 이들 모델에서의 잠재적 유익 효과를 평가하기 위해 유도된 손상을 상쇄하도록, 클로자핀과 같은 항정신병약 또는 테스트 화합물을 동물에게 투여했다. 도 7을 참조할 수 있다.
PPI 방법
여기서 사용된 PPI 방법은 Bast, T. 외의 논문((2000) Effects of MK-801 and neuroleptics on prepulse inhibition: re-examination in two strains of rats. Pharmacol. biochem. Behav., 67, 647-658) 및 Bubenikova 외의 논문((2005) The effect of zotepine, risperidone, clozapine and olanzapine on MK-801-disrupted sensorimotor gating. Pharmacol. biochem. Behav., 80, 591-596)으로부터 채택되었다.
래트(sprague Dawley, 300-450g; Charles river)에게, PPI 실험을 행하기 45분 전에 매개체(DMSO) 또는 화합물 ip.(0.5ml/kg)을 주사했다. PPI 분석을 행하기 15분 전에 PCP(1.5mg/kg, 0.5ml/kg) s.c.를 부여했다. 이어서, 상기 동물을, 배기시키고 조명이 행해진 챔버 내의 압전 가속도계(piezoelectric accelerometer) 상에 놓여진 투명한 Plexglas 실린더(직경 8.2cm, 10×20cm)로 구성된 경악 챔버(startle chamber)(SR-LAB, 미국 San Diego Instruments 제조)에 넣었다. 압전 가속도계는 실린더 내의 운동을 검출하고 변환시켰다. 챔버 내부(동물 상부 24cm 위치)의 고주파 스피커가 77dB의 배경 소음과 아울러 음향 자극을 생성했다. 배경 소음(77dB)은 단독으로 5분간(순화 기간) 제공되었고, 이어서 실험 내내 계속되었다. 순화 기간 후에, 5회의 초기 경악 자극으로 테스트를 시작하고 다음과 같은 무작위 순서로 제공된 여러 가지 시도 형태를 행했다: 120dB, 지속시간 20ms의 단일 펄스; 지속시간 20ms, 펄스 단독으로 행하기 전 100ms의 전펄스(83, 86 또는 89dB); 지속시간 20ms의 전펄스 단독(83, 86 또는 89dB); 무자극. 각각의 시도 형태의 총 5회의 제공을 자극간 약 30초의 간격으로 부여했다. 단일 펄스와 전펄스-펄스 시도의 평균값 사이의 차이로서 PPI를 측정하고, PPI의 퍼센트로서 표현했다[100-(단일 펄스 시도에 대한 전펄스-펄스 시도에 대한 평균 감응/경악 감응)×100].
실시예 18
화합물 K는 래트에서의 자발적 보행 활동(locomotor activity)(오픈 필드)를 감소시키지 않았음
많은 항정신병 약물의 통상적 부작용 중 하나는 진정 상태(sedation)이다. 사람에 있어서 진정 작용을 가지는 제제는 동물에게서도 동일한 효과를 가지는 것으로 나타났다. 이 연구의 목적은 래트에 있어서 보행 활동에 대한 테스트 화합물의 효과를 평가하는 것이었으며, 이것은 항정신병 화합물의 진정 성질을 평가하는 데 사용되는 것이다.
화합물 K(0.03∼10mg/kg) 또는 화합물 Q(10mg/kg)는 래트에 있어서 보행 활동을 감소시키기 않았으나(이하 그래프 참조), 클로자핀은 진정 방향의 경향을 나타냈다. 도 8을 참조할 수 있다.
오픈 필드 방법
매개체 또는 테스트 화합물 투여하기 30분 전 및 30분 후의 보행에 대해 동 물(수컷 Sprague Dawley 래트, 약 300∼450g; Charles River)을 평가했다. 상기 동물을 십자형 포토셀빔(photocellbeam)을 구비한 투명한 Plexglas 실린더(16×16)로 구성된 오픈 필드 챔버(미국 San Diego Instruments 제조)에 넣었다. 여러 번의 3×10분 간격에 걸쳐 동물이 지나간 포토빔의 수에 의해 보행 활동을 정량화했다.
실시예 19
인간 간 미소체( microsoma ) 제조에 사용되는 대사 연구
NADPH-발생 시스템의 존재 또는 부재 하에서 공용 사감의 간 미소체(human liver microsome; HLM)에서 화합물을 배향했다. NADPH는 HLM에 존재하는 시토크롬 P450(CYP) 및 그 밖의 산화성 효소에 대해서 필요하지만, 에스테라아제 활성에 대해서는 필요하지 않다. 화합물 안정성을 평가하기 위해 HLM의 부재 하에서 추가로 배양을 수행했다. 모체의 소멸과 대응하는 산 대사물의 출현을 LC/MS/MS를 이용하여 배향 과정에 걸쳐 모니터했다.
DMSO 중의 독점적 화합물 각각의 저장액(20mM)을 제조하고, 사용 시까지 -20℃에서 보관했다. 상기 저장액(10㎕)의 등분(aliquot)을 아세토니트릴(990㎕)에 첨가하여 독점적 화합물 각각에 대한 작업용 저장액(0.2mM)을 제조했다.
HLM 용액의 등분을 -80℃ 냉동기로부터 꺼내어 얼음 위에 올려놓았다. MgCl2(6수화물, 5mM)를 함유하는 트리스 버퍼(50mM, pH 7.4)를 37℃ 수조에서 예비배양했다. 1세트의 Eppendorf 마이크로퓨즈(micorfuge) 튜브(1.5mL)를 적절히 라 벨링했다. 각각의 튜브에 NADPH 발생 시스템을 사용하거나 사용하지 않고 트리스 버퍼를 첨가했다. 공용의 HLM의 등분을 버퍼 컨트롤인 것을 제외한 모든 배양액에 첨가했다.
튜브를 진탕형 배양조(37℃, 900rpm)에서 5분간 에비배양하고, 독점적 장업 용액(5㎕)의 등분을 첨가함으로써 반응을 개시했다. 이하의 샘플 포집을 조정하기 위해 상기 첨가의 시간을 주의깊게 조절했다. 소량의 등분(50㎕)을 0, 5, 15, 30, 60 및 90분에 꺼내어, 메탄올 또는 아세토니트릴에 용해시킨 덱스트로판(0.5㎍/ml 용액 100㎕)을 수용하는 각각의 튜브에 이송했다. 샘플을 4℃에서 15분간 14,000g으로 원심분리했다. 상청액을 투명 라벨링된 HPLC 주입 바이얼에 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 보관했다. 상청액의 등분(25㎕)을 물(75㎕)에 첨가하고, 혼합한 다음 LC-MS/MS 시스템에 주입하고 분석했다. 본 발명의 화합물 몇 가지에 대한 결과는 하기 실시예 20의 표에서 알 수 있다.
실시예 20
돼지 간 에스테라아제를 이용한 대사 연구
인간 플라즈마 단백질의 존재 및 부재 하에서 상업적으로 입수가능한 돼지 간 에스테라아제를 사용하여, 이들 화합물의 에스테라이제-조절된 대사를 연구했다. LC-UV 검출 시스템을 이용하여 모체의 소멸 을 배양 과정에 걸쳐 모니터했다.
시람 간 미소체 배양에 대해 기술한 바와 같이 각각의 독점적 화합물에 대해 저장액과 작업용 저장액을 제조했다. 돼지 간 에스테라아제(2.51mg)를 인산염 버퍼 또는 플라즈마 단백질 용액에 각각 용해시킴으로써, 안산칼륨 버퍼 중의 돼지 간 에스테라아제(10mM, pH 7.4) 및 인간 플라즈마 단백질 중의 돼지 간 에스테라아제의 작업용 용액을 제조했다.
1세트의 Eppendorf 마이크로퓨즈 튜브(1.5mL)를 적절히 라벨링했다. 각각의 튜브에 1.5ml의 인산염 버퍼, 버퍼 중의 돼지 간 에스테라아제, 또는 인간 플라즈마 단백질 용액 중의 돼지 간 에스테라아제를 첨가했다. 이들 용액을 예비배양하고(37℃, 900rpm), 독점적 화합물의 작업용 용액의 등분(37.5㎕)을 각각의 튜브에 첨가함으로서 반응을 시작시켰다. 각각의 튜브로부터 등분(100㎕)을 0, 5, 30, 60 및 120분에 꺼내고, 아세토니트릴(200㎕)을 수용하는 튜브에 가하여 반응을 정지시켰다.
샘플을 4℃에서 15분간 14,000g으로 원심분리했다. 상청액을 투명 라벨링된 HPLC 주입 바이얼에 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 보관했다. 상청액의 등분(25㎕)을 LC-UV 시스템에 주입하고 분석했다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112009062987757-pct00055
Figure 112009062987757-pct00056
실시예 21
이하의 표에서, 다양한 수용체에 대한 독점적 화합물 pKi 및 pKb 값(각각, 네거티브 logKi 및 네거티브 logKb)이 1 내지 5의 스케일로 보고되어 있는데, 여기서 pKi 및 pKb 스케일은 각각의 수용체에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure 112009062987757-pct00057
Figure 112009062987757-pct00058
Figure 112009062987757-pct00059
실시예 22
hD2S 수용체 및 h5-HT7 수용체 분석 조건의 개요
hD2S 수용체 h5-HT7 수용체
공급원 인간 D2S 도파민 수용체로
트랜스펙션된 중국 햄스터
난소 세포로부터의 멤브레인		 인간 5HT7 수용체로
트랜스펙션된 중국 햄스터
난소 세포로부터의 멤브레인
리간드 0.1nM/0.2nM[3H]스피페론 0.3nM[3H]5-CT
KD 0.1nM 0.2nM
BMAX 2.5pmole/단백질 mg 1.6pmole/단백질 mg
비특이적
리간드		 5μM(+)-부타클라몰 25mM 클로자핀
특이적
결합		 78% 66%
매개체 0.1% DMSO 0.1% DMSO
배양 시간 180분 120분
배양 온도 26℃ 27℃
배양 버퍼 20mM Hepes, pH 7.4, 1mM EGTA,
6mM MgCl2*6H2O, 1mM EDTA		 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 10mM
MgSO4*6H2O, 0.5mM EDTA
실시예 23
hD2L 수용체 및 hH1 수용체 분석 조건의 개요
hD2L 수용체 hH1 수용체
공급원 인간 D2L 도파민 수용체를
발현하는 곤충 sf9 세포
로부터의 멤브레인		 인간 H1 수용체로 트랜스펙션된
중국 햄스터 난소 세포
로부터의 멤브레인
리간드 0.4nM[3H]스피페론 2.0nM[3H]피릴아민
KD 0.4nM 1.1nM
BMAX 1.36pmole/단백질 mg 1.55pmole/단백질 mg
비특이적
리간드		 1μM(+)-부타클라몰 1μM 피릴아민
특이적
결합		 81% 88%
매개체 0.1% DMSO 0.1% DMSO
배양 시간 60분 60분
배양 온도 27℃ 27℃
배양 버퍼 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 120mM
NaCl, 1mM EDTA, 10mM MgCl2*6H2O, 		50mM Tris-HCl, 10㎍/ml
사포닌, pH 7.4
실시예 24
hM1 수용체 r 및 hM3 수용체 분석 조건의 개요
hM1 수용체 hM3 수용체
공급원 인간 M1 수용체로 트랜스펙션된
중국 햄스터 난소 세포
로부터의 멤브레인		 인간 M3 수용체로 트랜스펙션된
중국 햄스터 난소 세포
로부터의 멤브레인
리간드 1nM[3H]스피페론 0.1nM[3H]NMS
KD 0.49nM 0.1nM
BMAX 1.42pmole/단백질 mg 3.57pmole/단백질 mg
비특이적
리간드		 2μM NMS 5μM 피릴아민
특이적
결합		 90% 96%
매개체 0.1% DMSO 0.1% DMSO
배양 시간 60분 135/75분
배양 온도 25℃ 26℃
배양 버퍼 50mM Tris-HCl, 10㎍/ml
사포닌, pH 7.4		 DPBS, 칼슘 또는 마그네슘
불포함, pH 7.4
실시예 25
h5-HT1A 수용체 및 h5-HT2C 수용체 분석 조건의 개요
h5-HT1A 수용체 h5-HT2C 수용체
공급원 인간 5HT1A 수용체로 트랜스펙션된
중국 햄스터 난소 세포
로부터의 멤브레인		 인간 5HT2C 수용체를 발현하는
인간 태아 신장 세포
로부터의 멤브레인
리간드 2.5nM[3H]8OH-DPAT 1.2nM[3H]메술러진
KD 9nM 1.2nM
BMAX 4.98pmole/단백질 mg 1.7pmole/단백질 mg
비특이적
리간드		 4μM 5-HT 크레아티닌 설페이트 1μM 미안세린
특이적
결합		 84% 68%
매개체 0.1% DMSO 0.1% DMSO
배양 시간 120분 60분
배양 온도 37℃ 27℃
배양 버퍼 50mM Tris-HCl, pH 7.4,
5mM MgSO4*7H2O		 50mM Tris-HCl, pH 7.4,
0.1% BSA, 1mM EDTA,
10mM MgCl2*6H2O
이상과 같이 본 발명, 본 발명의 제조 및 사용 방법을, 해당 분야의 어느 당업자라도 제조하고 이용할 수 있도록 충분히, 명확하고 간결하게, 정확한 용어로 기술하였다. 이상 기재된 내용은 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하는 것이며, 청구의 범위에 제시된 본 발명의 사상이나 범위를 벗어나지 않고도 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명으로 간주되는 대상을 특정적으로 지적하고 명확히 청구하기 위해, 이하의 청구 범위는 본 명세서를 완결시키는 것이다.

Claims (39)

  1. 하기 구조를 가진 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염:
    Figure 112014092602963-pct00060
    식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -Cl 또는 -H이고;
    R3은 -(C0-C6 알크)C(O)ORe, -(C0-C6 알크)C(O)NRa 2 또는 -(C0-C6 알크)C(O)NR20이고;
    R4는 -H 또는 -R이고;
    w, x, y는 각각 0이고;
    여기서
    각각의 Re는 독립적으로 -H, -R 또는 -(C0-C6 알크)-OH이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 -H, -R 또는 -(C1-C6 알크)-OH이고;
    각각의 R20은 헤테로시클로알크 환이고, 여기서 -(C0-C6 알크)C(O)NR20으로부터의 N은 환 중의 헤테로 원자이고;
    각각의 R은 독립적으로 -(C1-C8 알크)임.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R3이 -(C0-C6 알크)C(O)ORe인, 화합물 또는 그것의 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나 이상이 -Cl인, 화합물 또는 그것의 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    R3 기가 결합되어 있는 탄소에서 S 형태(configuration)를 가지는, 화합물 또는 그것의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R3 기가 결합되어 있는 탄소에서 R 형태를 가지는, 화합물 또는 그것의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R3 기가 결합되어 있는 탄소에서 S 형태와 R 형태의 혼합된 형태를 가지는, 화합물 또는 그것의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R4가 -H인, 화합물 또는 그것의 염.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    Re가 -H, -Me, -Et, -Pr 또는 -Bu인, 화합물 또는 그것의 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서,
    하기 구조를 가진 화합물 또는 그것의 염:
    Figure 112014092602963-pct00061
    여기서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -Cl 또는 -H이되, R1과 R2 중 하나 이상이 -Cl이고;
    R4는 -H 또는 -R이고;
    R8은 -H, -Me, -Et 또는 -Pr이고;
    R9는 -H, -Me, -Et 또는 -Pr이고;
    B는 O 또는 NH이고;
    R12는 -H, -Me, -Et 또는 -Pr임.
  22. 제21항에 있어서,
    B가 O인, 화합물 또는 그것의 염.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-N-이소부틸아세트아미드;
    (E)-에틸 2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)
    * 스테레오센터에서 (S) 또는 (R);
    (R,E)-메틸 4-((4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)메톡시)벤조에이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세트산;
    (E)-에틸 4-(2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)에틸)벤조에이트;
    (E)-메틸 4-((4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)메톡시)벤조에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(7-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-에틸 2-(4-(7-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-이소프로필 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-이소프로필 2-(4-(7-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (R,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세트산;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)아세트산;
    (R)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (S)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (R)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부탄산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (2R)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (2S)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (2R)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부탄산;
    (2S)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로판산;
    (E)-2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (E)-2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)펜타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)-2-메틸부타노에이트;
    (2R)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (2S)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (2R)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (2S)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (R)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (S)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)펜타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸부타노에이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)펜탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸부탄산;
    (R)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (R,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-메틸 2-((4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)메톡시)아세테이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세트산;
    (E)-메틸 2-(4-(8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-시클로펜틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-테트라하이드로-2H-피란-4-일 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-시클로펜틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    sec-부틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-테트라하이드로-2H-피란-4-일 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-네오펜틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-3-메톡시-3-메틸부틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-3-하이드록시-3-메틸부틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (2S,4S)-4-하이드록시펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    sec-부틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-이소펜틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-(시클로프로필메틸)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)-N-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
    (S,E)-3-플루오로프로필 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-프로필아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-((R)-2-하이드록시프로필)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸프로판아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)아세트아미드;
    2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)아세트아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)프로판아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)프로판아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)-2-메틸프로판아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-메톡시프로필)아세트아미드;
    2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-1-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논;
    2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)아세트아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-1-모르폴리노에타논;
    2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-1-((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논; 또는
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-1-(2-하이드록시에틸)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드인,
    화합물 또는 그것의 염.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (R,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산;
    (R)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (S)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (R)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (S)-2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (R,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (2R)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (2S)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (2R)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (2S)-2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (E)-2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (E)-2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)펜타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸부타노에이트;
    (2R)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (2S)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (2R)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (2S)-에틸 2-(4-((E)-2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (R)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-에틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (R,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (S)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)펜타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸부타노에이트;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)펜탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부탄산;
    (E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸부탄산;
    (R)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((R)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-((R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일) 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)부타노에이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (R)-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸부타노에이트;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸프로판아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(2-메톡시에틸)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)아세트아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)프로판아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)프로판아미드;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)-2-메틸프로판아미드; 또는
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-에틸-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드인,
    화합물 또는 그것의 염.
  25. 제21항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세테이트;
    (S)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (S,E)-에틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트;
    (R)-메틸 2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로파노에이트; 또는
    (S,E)-메틸 2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로파노에이트인,
    화합물 또는 그것의 염.
  26. 제21항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)아세트산;
    (R)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산;
    (S)-2-((S)-4-((E)-8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)프로판산; 또는
    (S,E)-2-(4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판산인,
    화합물 또는 그것의 염.
  27. 제1항, 제3항, 제21항, 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 글라이던트(glidant), 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제, 또는 이것들의 조합물을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 정신분열병, 치료 저항성 정신분열병, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 치료 저항성 우울증, 강박장애(OCD), 자폐증, 노인성 정신병, 정신병적 치매, L-DOPA 유발 정신병, 심인성 다음증, 신경 장애와 관련된 정신병적 증상, 수면 장애, 및 정신분열병과 관련된 우울 상태의 치료용으로 사용되는, 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제1항, 제23항 또는 제24항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그것의 염이, 정신분열병, 치료 저항성 정신분열병, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 치료 저항성 우울증, 강박장애(OCD), 자폐증, 노인성 정신병, 정신병적 치매, L-DOPA 유발 정신병, 심인성 다음증, 신경 장애와 관련된 정신병적 증상, 수면 장애, 및 정신분열병과 관련된 우울 상태의 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그것의 염.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제33항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그것의 염이, 하나 이상의 항정신병약, 항우울제, 항불안제 또는 니코틴과 병용하여, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그것의 염.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 하기 식(F)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112009062987757-pct00062
    1) 하기 식(A)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00063
    또는 그것의 염을 하기 식(B)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00064
    또는 그것의 염으로 변환하는 단계, 여기서 Z1 및 Z2는 질소 보호기임;
    2) 하기 식(B)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00065
    을 산 염화물로 변환시킨 다음, 하기 식(C)
    Figure 112009062987757-pct00066
    의 디아자이드로 변환하는 단계, 여기서 Z1 및 Z2는 질소 보호기임;
    3) 하기 식(C)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00067
    을 은(silver) 촉매 및 알코올로 처리하여 하기 식(D)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00068
    을 만드는 단계, 여기서 Z1 및 Z2는 질소 보호기이고, Re는 C1-C6 알크임;
    4) 하기 식(D)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00069
    또는 그것의 염을 보호하여, 하기 식(E)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00070
    또는
    Figure 112009062987757-pct00071
    그것의 염으로 각각 만드는 단계, 여기서 Re는 C1-C6 알크임;
    5) 하기 식(E)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00072
    또는 그것의 염을 하기 식(G)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00073
    또는 그것의 염(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Br, Cl, 또는 I)으로 알킬화하여, 각각 하기 식(F)의 화합물
    Figure 112009062987757-pct00074
    또는 그것의 염으로 만드는 단계(여기서 Re는 C1-C6 알크이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Br, Cl 또는 I이고, 각각의 경우에 피페라진과 카르보닐 모이어티간의 결합은 라세믹(racemic), R 또는 S임)
    를 포함하는 제조 방법.
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