EA012610B1 - Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA012610B1
EA012610B1 EA200700702A EA200700702A EA012610B1 EA 012610 B1 EA012610 B1 EA 012610B1 EA 200700702 A EA200700702 A EA 200700702A EA 200700702 A EA200700702 A EA 200700702A EA 012610 B1 EA012610 B1 EA 012610B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
sleep
another embodiment
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
EA200700702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700702A1 (ru
Inventor
Дейл М. Эдгар
Дэвид Г. Хэнгауэр
Казуми Сиосаки
Майкл Соломон
Джеймс Ф. Уайт
Original Assignee
Хипнион, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хипнион, Инк. filed Critical Хипнион, Инк.
Publication of EA200700702A1 publication Critical patent/EA200700702A1/ru
Publication of EA012610B1 publication Critical patent/EA012610B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)или его солям, сольватам, гидратам или пролекарству и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения расстройств сна, в которых применяются указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к способам лечения расстройств сна и к композициям, полезным в таких способах.
Трудности с засыпанием или сохранением сна представляют собой значительную медицинскую проблему, которая возникает по многим причинам. Иногда эти проблемы появляются из-за эндогенных состояний, таких как апноэ во сне или инсомния. В других случаях эти проблемы являются следствием экзогенных стрессов, таких как неблагоприятное воздействие изменения расписания рабочего дня и перелет на несколько часовых поясов. Независимо от того, вызваны ли они эндогенными или экзогенными причинами, трудности с засыпанием или сохранением сна могут приводить к сонливости, которая ухудшает здоровье, качество жизни и безопасность подверженных этому людей.
Существующие способы фармацевтического лечения, направленные на стимулирование сна, включают седативные или снотворные препараты, такие как производные бензодиазепина и барбитуратов. Эти способы лечения обладают многочисленными недостатками, включая возврат инсомнии, замедленное наступление желаемого седативного действия, устойчивость к седативному действию после желаемого периода сна, а также побочные эффекты, вызванные неспецифической активностью, такие как дефицит психомоторики и памяти, мышечная релаксация и нарушенная структура сна, включая подавление быстрого сна. Кроме того, седативные и снотворные средства могут вызывать привыкание, могут терять эффективность после продолжительного применения, а также могут подвергаться замедленному метаболизму у некоторых людей.
Вследствие этого врачи часто рекомендуют или прописывают антигистаминные препараты в качестве более мягкого средства для лечения расстройств сна, если снотворные подходят в меньшей степени. Однако многие антигистаминные препараты страдают большим числом побочных эффектов. Эти побочные эффекты включают увеличение продолжительности интервала ОТ на электрокардиограмме субъекта, а также побочные воздействия на центральную нервную систему (ЦНС), такие как уменьшение мышечного тонуса и полуопущенные веки. Наконец, такие соединения могут связываться с мускариновыми холинорецепторами, что ведет к антихолинергическим побочным эффектам, таким как неясное зрение, сухость во рту, запор, проблемы с выведением мочи, головокружение и тревога.
В результате существует потребность в способах лечения, стимулирующих сон с меньшими побочными эффектами. Кроме того, хотя известные соединения, вызывающие сон, эффективны для лечения инсомнии, связанной с наступлением сна, т. е. затруднениями при засыпании субъекта, до сих пор отсутствуют лекарственные средства для лечения инсомнии, связанной с сохранением сна, т.е. для поддержания сна у субъекта в течение нормального периода сна после засыпания. Следовательно, существует также потребность в улучшении фармацевтического лечения, направленного на сохранение сна у субъектов, в случае необходимости такого лечения.
Настоящее изобретение относится к аналогам локсапина и их применению для регулирования сна. Локсапин (ЬОХАРАС™, ΤΟΧΙΤΑΝΕ™ ) представляет собой трициклическое дибензоксазепиновое антипсихотическое средство, применяемое для управления проявлениями шизофрении. Локсапин (2-хлор-11(4-метил-1-пиперазинил)дибенз[Ь,1][1,4]оксазепин) имеет следующую структуру:
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι)
- 1 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где т, п, о, р и с.| независимо равны целым числам 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X и Υ отсутствуют или означают О, 8, С(О), 8О или 8О2; К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, неразветвленный С2-С6алкил, разветвленный С3-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7гетероциклил, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6гидроксиалкил или С1-С6алкокси; любой из атомов водорода групп СН2 в связующих фрагментах необязательно замещен Н, Р, С1, ОН, Вг, СР3, СН3, неразветвленным С2-С6алкилом, разветвленным С3С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, С3-С7гетероциклилом, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6гидроксиалкилом или С1-С6алкокси; К9, К10, К11 и К12 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют или связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или К11 и К12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или заместители у двух различных атомов углерода связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца; Ζ выбирают из СО2Н, СО2К13 (где К13 представляет собой С1-С6алкил), СОНК14К15 (где К14 и К15 независимо представляют собой водород или низший алкил), СОНН8(О)2-алкила, СОНН8(О)2-циклоалкила, СОНН8(О)2-гетероалкила, СОНН8(О)2-арила, СОНН8(О)2-гетероарила, 8(О)2ННСО-алкила, 8(О)2ННСО-циклоалкила, 8(О)2ННСО-гетероалкила,
8(О)2ННСО-арила, 8(О)2ННСО-гетероарила, СОНН8(О)2НН-алкила, СОНН8(О)2НН-циклоалкила, СОНН8(О)2НН-гетероалкила, СОНН8(О)2НН-арила, СОНН8(О)2НН-гетероарила, 8О3Н, 8О2Н, ηνΑ ί ζΝ 8(О)ЫНСО-алкила, 8(О)ННСО-арила, 8(О)ННСО-гетероарила, Р(О)(ОН)2, Р(О)ОН, А м (тетразол), А х А ’ а ΝΗ \ ΝΗ \ Г Ч ч ч О л ставляет собой Н или галоген, К1-К5 и К7-К12, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой сульфонамид. Примеры сульфонамидов νΗΛ чЛЛЛ.
Ανη
5 или 'о , при условии, что если Ζ представляет собой СООН или СООК13 и Кб предΝΗ
включают ацилсульфонамиды. Например, Ζ может иметь формулу или , где представляет собой заместитель, выбор которого связан с необходимостью регулирования эффектов, связанных с полярной областью поверхности фрагмента Ζ, так, чтобы получить желаемый уровень абсорбции в полости рта, проникновение в ЦНС и скорость выведения в мочу, желчь. Примеры заместителей используемых для этой цели, включают алкильные группы (необязательно содержащие двойную или тройную связь или замещенные гетероатомом, например СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3), циклоалкильные группы (необязательно содержащие двойную связь), гетероциклические группы, арильные группы или гетероарильные группы, в двух последних случаях необязательно замещенные, как показано ниже
- 2 012610
где V означает одну или несколько боковых цепей, выбранных для регулирования рКа ацилсульфонамидного фрагмента или для влияния на физические или метаболические свойства соединения. Примеры боковых цепей V включают галогены, такие как Р, С1 или Вг; С1-С6алкоксигруппы, такие как ОСН3 или ОСН2СН3; С1-С6алкильные или С3-С8циклоалкильные группы, такие как СН3, СР3 или циклопропил; С|-С6алкилы или С3-С8циклоалкилы, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3;
(и изомеры пириэлектроноакцепторные группы, такие как СЫ, кетон, амид или сульфон, дила),(и изомеры пиримидина) и I .
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой сульфамид. Примеры сульфамидов включают ацилсульфамиды.
ох о о
Ту А , где В,, и К.|:, независимо представляют
Например, Ζ может иметь формулу или собой, например, алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенные. Примеры включают следующие фрагменты:
(где V представляет собой галоген, такой как Р, С1 или Вг; С1-С6алкокси, такой как ОСН3 или ОСН2СН3; С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, такой как СН3, СР3 или циклопропил; С1-С6алкил или С3С8циклоалкил, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; электроноакцепторные V
Л V А?
группы, такие как СЫ, кетон, амид или сульфон), сн3 (и изомеры пиридила) или (и изомеры пиримидина).
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α 2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в
способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К.6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, В·, представляет собой метил, метокси, метоксиметилен (СН2ОСН3) или гидрокси. В еще одном варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, В·, представляет собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из В1-В5 и В--В8 является водородом.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из Я1-Я8 не является водородом, и остальные Я1-Я8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из В|-В8. не являющихся водородами, независимо представляет собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере два из В1-В8 не являются водородами, а остальные В1-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере 2 из В1-В8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере три из В! -В8 не являются водородами, а остальные В! -В8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере 3 из В!-В8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, В2 не является водородом. В2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, В3 не является водородом. В3 представляет собой, например, метокси, метил, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, В7 не является водородом. В7 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоя
- 4 012610 щему изобретению, К2 и К3 не являются водородами. К2 и К3 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К2 и Кб не являются водородами. К2 и Кб независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К2 и К не являются водородами. К2 и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К3 и Кб не являются водородами. К3 и Кб независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К3 и К7 не являются водородами. К3 и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, Кб и К7 не являются водородами. Кб и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К6 представляет собой метокси и К1-К5 и К- и К8 являются водородами.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К2 представляет собой метил или метокси и К.1 и К3-К8 являются водородами.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К3 представляет собой метил и К1-К2 и К4-К8 являются водородами.
В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, К7 представляет собой метокси и К1-Кб и К8 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из К2, Кб и К7 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из К2, Кб и К7 представляет собой фтор, метил или метокси.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из Кп и К12 представляет собой метил. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из К11 и К12 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, К11 и К12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Спироколыдо представляет собой, например, цикло пропил.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, с.| равно нулю. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют. В еще одном варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют и сумма т, п, о и р равна 1 или 2.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I), применяемое в способе по настоящему изобретению, выбирают из соединений 1-88. Например, соединение, применяемое в способах по настоящему изобретению, является соединением 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 1б, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 2б, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88.
В другом варианте осуществления соединение, применяемое в способе по настоящему изобретению, является соединением 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 или 84.
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (I), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (I). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию (как, например, сомнамбулизм, ночные кошмары, расстройства поведения в быстрой стадии сна, бруксизм во сне, энурез), расстройства, связанные с апноэ во сне, как, например, центральное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне, смешанное апноэ во сне, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию.
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения нарушения циркадного ритма. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения инсомнии, включая, например, экзогенную инсомнию, психофизиологическую
- 5 012610 бессонницу, высотную инсомнию, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей, инсомнию, вызванную приемом лекарственных средств, инсомнию, вызванную приемом наркотиков, инсомнию, вызванную употреблением алкоголя, и инсомнию, связанную с психическими расстройствами. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения апноэ во сне. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения нарколепсии. В еще одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения гиперсомнии.
В одном из вариантов осуществления в способе по настоящему изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом варианте осуществления в способе по настоящему изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с одним или несколькими дополнительными видами терапии.
В другом варианте осуществления субъекта, которого подвергают лечению способом по настоящему изобретению, выбирают из людей, домашних животных, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и диких животных. В одном из вариантов осуществления субъектом является человек.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
или его фармацевтически эффективной соли, где т, η и о независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 80 или 8О2; К.2, К3, К.6 и К7 независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропила, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; В9 и К10 независимо представляют собой Н, неразветвленный С|-С6алкил. разветвленный С2-С6алкил, или К.9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7членного спирокольца; Ζ представляет собой СООН, СООВ|3 (где К.|3 представляет собой С1-С6алкил), СОХН8(О)2-алкил, СОХН8(О)2-гетероалкил, СОХН8(О)2-арил, СОХН8(О)2-гетероарил, 8(О)2ХНСОалкил, 8(О)2ХНСО-гетероалкил, 8(О)2ХНСО-арил, 8(О)2ХНСО-гетероарил, СОХН8(О)2ХН-алкил,
СОХН8(О)2ХН-гетероалкил, СОХН8(О)2ХН-арил, СОХН8(О)2ХН-гетероарил или тетразол, при условии, что если Ζ представляет собой СООН или СООВ13 и К.6 представляет собой Н или галоген, В1-В5 и Κ.7-Κ.ι2 не каждый является водородом, и при условии, что если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (II), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К;, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/илл более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик:
- 6 012610 константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К;, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, К.6 не является Н, Р, С1 или Вг. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из Я2, Я3 и Я- является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2, Я3 и Я6-Я- независимо представляют собой водород, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я3 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я6 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я- не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2 и Я3 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2 и Я6 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2 и Я7 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я3 и Я6 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я3 и Я- не являются водородом. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я6 и Я- не являются водородом.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я6 означает метокси и Я2, Я3 и Я- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я2 означает метил или метокси и Я3, Я6 и Я- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Я3 означает метил и Я2, Я6 и Я- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, где Я- означает метокси, Я2, Я3 и Я6 представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из Я9 и Я10 представляет собой метил. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из Я9 и Я10 пред ставляет собой этил. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, Р9 и К.10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Указанное спирокольцо представляет собой, например, циклопропил.
В одном из вариантов осуществления, в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, о равен нулю, X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (II), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (II). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)
или его фармацевтически эффективной соли, где т и η независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 80 или 8О2; Р2, Р3. Р6 и Р- независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; Р9 и К.10 независимо представляют собой Н, нераззетвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или Р9 и Р10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Ζ выбирают из СО2Н, С0ИН8(О)2-алкила, С0НН8(О)2-циклоалкила, С0НН8(О)2-гетероалкила, С0ИН8(О)2арила, С0ИН8(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что если Ζ представляет собой СООН, и Р6 представляет собой Н, Р, С1 или Вг, К.2, Р3, К.7 и Р9-Я10 не каждый является водородом, и при условии, что если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (III), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соеди
- 8 012610 нения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, К.6 не является Н, Р, С1 или Вг. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В2, В3 и В- являются атомами водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В2, В3 и В6-В- независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В6 представляет собой метокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В6 означает метокси и В2, В3 и В- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В2 означает метил или метокси и В3, В6 и В- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В3 означает метил и В2, В6 и В- представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, где В- означает метокси и В2, В3 и В6 представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из В9 и В10 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-членного спирокольца.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, X отсутствует. В еще одном варианте осуществления X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (III), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (III). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV)
- 9 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где ΐ равен 1, 2, 3 или 4; К2, Е3. Кб и К7 независимо представляют собой Н, Е, С1, Вг, СЕ3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; К.9-К.|0 представляют собой Н, СН3, СН2СН3 или К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; и Ζ выбирают из СО2Н, СОНН8(О)2-алкила, СОНН8(О)2-циклоалкила, СОНН8(О)2-гетероалкила, СОНН8(О)2-арила, СОНН8(О)2-гетероарила или тетразола; при условии, что если Ζ представляет собой СООН и К.6 представляет собой Н, Е, С1 или Вг, К2, К3, К7 и К9-К10, не каждый, является водородом.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (IV), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соедине
- 10 012610 ния субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (IV), применяемом в способе по настоящему изобретению, I равно 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV), применяемое в способе по настоящему изобретению, выбирают из соединений формул (Ша), (1Ш). (Ше). (ΐνά) и (Шс).
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (IV), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (IV). Расстройство сна представляет собой, например, аномалию циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию.
В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,
38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,
68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически эффективной соли, где т, п, о, р и с.| независимо равны целым числам 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X и Υ отсутствуют или означают О, 8, С(О), 8Θ или 8Θ2; Κι, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, неразветвленного С2-С6алкила, разветвленного С3С6алкила, С3-С7циклоалкила, С3-С7гетероциклила, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН9ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6гидроксиалкила и С1-С6алкокси; любой из атомов водорода групп СН2 в связующих фрагментах необязательно замещен Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, неразветвленным С2-С6алкилом, разветвленным С3С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, С3-С7гетероциклилом, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6гидроксиалкилом или С1-С6алкокси; Κ9, К10, Κπ и Κ12 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или К9 и Кю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют или связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или Кп и Κι2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или заместители у двух различных атомов углерода связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца; Ζ выбирают из СО2Н, СО2К13 (где Κι3 представляет собой С1-С6алкил), ΟΟΝΚ1.1Κ15 (где К!4 и К независимо представляют собой водород или низший алкил), СОХН8(О)2-алкила, СΟNН8(О)2-циклоалкила, СΟNН8(О)2-гетероалкила, СΟNН8(О)2-арила, СΟNН8(О)2-гетероарила, 8(О)2NНСΟ-алкила, 8(О)2NНСΟ-циклоалкила, 8(О)2NНСΟ-гетероалкила,
8(О)2NНСΟ-арила, 8(О)2NНСΟ-гетероарила, сΟNН8(О)2NН-алкила, СΟNН8(О)2NН-циклоалкила, СΟNН8(О)2NН-гетероалкила, №N№^^N4^^^ СΟNН8(О)2NН-гетероарила, 8О3Н, 8О2Н,
ΗΝ\ [ N 8(О^НСО-алкила, 8(О)NНСΟ-арила, 8(О)NНСΟ-гетероарила, Р(О)(ОН)2, Р(О)ОН, Ч. Ν (тетразол),
Ανη 'о , при условии, что если Ζ представляет собой СООН или СООК13, и Кб представ чАЛГ чЛЛ Άζν \ ΝΗ ΐ ΝΗ \ ΝΡ °4 8·4 4 ° , 0 , ε или ляет собой Н или галоген, К1-К5 и Κ7-Κι2, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что если т равно нулю, X отсутствует.
- 11 012610
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой сульфонамид. Примеры сульфонамидов включают ацилсульфонамиды.
Например, Ζ может иметь формулу или , где представляет собой заместитель, выбор которого связан с необходимостью регулирования эффектов, связанных с полярной областью поверхности фрагмента Ζ, за счет чего достигается желаемый уровень абсорбции в полости рта, проникновение в ЦНС и скорость выведения в мочу, желчь. Примеры заместителей ^, используемых для этой цели, включают алкильные группы (необязательно содержащие двойную или тройную связь или замещенные гетероатомом, например СН2СН3 или СН2ОСН2СН3), циклоалкильные группы (необязательно содержащие двойную связь), гетероциклические группы, арильные группы или гетероарильные группы, необязательно замещенные, как показано ниже
где V означает одну или несколько боковых цепей, выбранных для регулирования рКа ацилсульфонамидного фрагмента или для воздействия на физические или метаболические свойства соединения. Примеры боковых цепей V включают галогены, такие как Е, С1 или Вг; С1-С6алкоксигруппы, такие как ОСН3 или ОСН2СН3; С1-С6алкильные или С3-С8циклоалкильные группы, такие как СН3, СЕ3 или циклопропил; С|-С.'6алкилы или С3-С8циклоалкилы, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3;
I V ν электроноакцепторные группы, такие как СК кетон, амид или сульфон, (и изомеры пиридила), Ν'^Ν (и изомеры пиримидина) и
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой сульфамид. Примеры сульфамидов включают ацилсульфамиды.
Например, Ζ может иметь формулу или , где К.а и К.ь независимо представляют собой, например, алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенные. Примеры включают следующие фрагменты:
(где V представляет собой галоген, как, например, Е, С1 или Вг; С1-С6алкокси, такой как ОСН3 или
ОСН2СН3; С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, такой как СН3, СЕ3 или циклопропил; С1-С6алкил или С3С8циклоалкил, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; электроноакцепторные
V О о л (Α^Ν АХАд Л й N N
СН3
(и изомеры пиридила) или группы, такие как ΟΝ, кетон, амид или сульфон), (и изомеры пиримидина).
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I) К.6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К.6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) каждый из К4-К.5 и В--В8 является водородом.
- 12 012610
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере один из К -Кд не является водородом и остальные К1-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере один из К1-К8, не являющихся водородами, независимо представляет собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере два из К1 -К8 не являются водородами и остальные К1-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере два из К.1-К8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере три из К1 -К8 не являются водородами и остальные К1-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере три из К1-К8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К2 не является водородом. К2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К3 не является водородом. К3 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К7 не является водородом. К7 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К2 и К3 не являются водородами. К2 и К3 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К2 и К6 не являются водородами. К2 и К6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К2 и К7 не являются водородами. К2 и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К3 и К6 не являются водородами. К3 и К.6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К3 и К7 не являются водородами. К3 и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К.6 и К7 не являются водородами. К6 и К7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К.6 представляет собой метокси и К4-К.5 и К7К.8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К2 представляет собой метил или метокси и К1 и К3-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) К3 представляет собой метил и К1-К2 и К4-К8 являются водородами. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К7 представляет собой метокси и К1-К6 и К8 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К2, К6 и К7 не является водородом. В другом варианте осуществления по крайней мере один из К2, К6 и К7 представляет собой фтор, метил или метокси.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) каждый из К11 и К12 представляет собой метил. В другом варианте осуществления каждый из К.п и К12 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления К11 и К12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Спирокольцо представляет собой, например, циклопропил.
В одном из вариантов осуществления с.| равно нулю. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют. В еще одном варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют и сумма т, п, о и р равна 1 или 2.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из соединений 1-88.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из соединений 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 и 84.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (II):
- 13 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где т, η и о незазисимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 8О или 8О2; И2, И3, И6 и И7 независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропил, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; И. и И10 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или И. и И10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3, 4, 5, 6 или 7членного спирокольца; Ζ представляет собой СООН, СООИ13 (где И13 представляет собой С1-С6алкил), СΟNН8(О)2-алкил, СΟNн8(О)2-гетероалкил, №N№^4^^, СΟNН8(О)2-гетероарил, 8(Ό)2ΝΗ№алкил, 8(О)2NНСΟ-гетероалкил, 8(О)2NНСΟ-арил, 8(О)2NНСΟ-гетероарил, СοNН8(О)2NН-алкил,
СΟNН8(Ο)2NН-гетероалкил, СΟNН8(О)2NН-арил, СΟNН8(О)2NН-гетероарил или тетразол, при условии, что если Ζ представляет собой СООН или СООЕ13 и И6 представляет собой Н или галоген, Е1-Е5 и Β7-Ηι2 не каждый является водородом, и при условии, что если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II) И6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) каждый из Е2-Е3 и И7 является водородом.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) Е2-Е3 и В6-И7 независимо представляют собой водород, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И2 не является водородом. И2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И3 не является водородом. И3 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И7 не является водородом. И7 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И2 и И3 не являются водородом. И2 и И3 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И2 и И6 не являются водородом. И2 и И6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И2 и И7 не являются водородом. И2 и И7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И3 и И6 не являются водородом. И3 и И6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И3 и И7 не являются водородом. И3 и И7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Е6 и И7 не являются водородом. И6 и И7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) Е6 означает метокси и И2, И3 и И7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И2 означает метил или метокси и И3, И6 и И7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) И3 означает метил и И2, И6 и И7 представляют собой атомы водорода. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II) И7 означает метокси и И2, И3 и И6 представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) каждый из И. и Κι0 представляет собой метил. В другом варианте осуществления каждый из И. и Κι0 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления И. и Κι0 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с
- 14 012610 образованием 3-7-членного спирокольца. Указанное спирокольцо представляет собой, например, цикло пропил.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II) о равен нулю. В другом варианте осуществления о равен нулю и X отсутствует. В другом варианте осуществления о равен нулю, X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (III)
/ (сн2)т х ι
или его фармацевтически эффективной соли, где т и η независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 80 или 8О2; В2, В3, В6 и В7 независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, ОН, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; В9 и К10 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или В9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Ζ выбирают из СО2Н, СОХН8(О)2-алкила, СОХН8(О)2-циклоалкила, СОХН8(О)2-гетероалкила, СОХН8(О)2арила, СОХН8(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что если Ζ представляет собой СООН и В6 представляет собой Н, Р, С1 или Вг, В2, В3, В- и В9-В10, не каждый, является водородом, и при условии, что, если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) В6 не является водородом или Р, С1 или Вг.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) В6 не является водородом или Р, С1 или Вг и В2, В3 и В7 являются атомами водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) В2, В3, В6 и В7 независимо представляют собой водород, галоген, метил, метоксиметилен, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) В6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) В6 означает метокси и В2, В3 и В7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) В2 означает метил или метокси и В3, В6 и В7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) В3 означает метил и В2, В6 и В7 представляют собой атомы водорода. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (III) В- означает метокси, В2, В3 и В6 представляют собой атомы водорода.
В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) каждый из В9 и В10 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-членного спирокольца, например циклопропила.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) X отсутствует. В еще одном варианте осуществления X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV)
или его фармацевтически эффективной соли, где I равен 1, 2, 3 или 4; В2, В3, В6 и В7 независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; В9-В10 представляют собой Н, СН3, СН2СН3, или В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены
- 15 012610 с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца и Ζ выбирают из СО2Н, СОХН8(О)2-алкила, СОХН8(О)2-циклоалкила, СОХН8(О)2-гетероалкила и тетразола; при условии, что, если Ζ представляет собой СООН и В6 представляет собой Н, Е, С1 или Вг, В2, В3. В- и В9-В10, не каждый, является водородом, и при условии, что, если т равно 0, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (IV) I равно 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV) выбирают из соединений формул ίνα, ΐνΒ, ГУс, ΐνά или ГУе.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединения 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 и 84.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу ноос
Соединение 1 или его соли, сольвату, гидрату или их пролекарству. Например, изобретение относится к сольвату соединения 1. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к гидрату соединения 1. В другом варианте осуществления изобретение относится к пролекарству соединения 1.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения 1. Например, соль может быть кислотно-аддитивной солью, такой как гидрохлорид.
В одном из аспектов изобретение относится к соединению:
Ν'
СООН
В другом аспекте изобретение относится к соединению
’Н‘
СООН
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы ноос или его соль, сольват, гидрат или пролекарство, а также по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном из вариантов осуществления композиция содержит сольват соединения 1. В другом варианте осуществления композиция содержит гидрат соединения 1. В одном из вариантов осуществления композиция содержит пролекарство соединения 1. В другом варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемую соль соединения 1. Например, соль может являться кислотно-аддитивной солью. Одним из вариантов кислотно-аддитивной соли является гидрохлорид.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к композиции
- 16 012610
ψ соон и по крайней мере одному фармацевтически приемлемому эксципиенту.
и по крайней мере одному фармацевтически приемлемому эксципиенту.
В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения 1
У ноос или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. Субъект представляет собой, например, человека. В одном из вариантов осуществления регулирование сна выбирают из, например, уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и увеличения максимальной продолжительности периода сна. В одном из вариантов осуществления регулирование сна воздействует на расстройства сна. Примеры расстройств сна включают нарушение циркедного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию и гиперсомнию.
В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения 1
ноос или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в виде фармацевтической композиции, которая содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Субъект представляет собой, например, человека.
В одном из вариантов осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство вводятся совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для регулирования сна у субъекта. Субъект представляет собой, например, человека.
В приведенном выше описании в общих чертах изложены наиболее важные особенности настоящего изобретения, для понимания следующего далее подробного описания изобретения, а также для лучшей оценки усовершенствований, внесенных в известный уровень данной области настоящим изобретением. Другие цели и отличительные особенности настоящего изобретения станут ясны из следующего далее подробного описания, рассматриваемого вместе с примерами.
Далее в приведенном описании изложены детали одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Хотя при практическом применении и тестировании настоящего изобретения могут использоваться любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, указанные способы и материалы описаны в настоящем описании. Другие отличи
- 17 012610 тельные особенности, цели и преимущества настоящего изобретения станут ясны из данного описания. В тексте формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на обратное. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют то же значение, которое обычно придается им специалистом в той области, к которой относится изобретение. В случае возникновения противоречий, данное описание будет иметь преимущественную силу.
Определения
Для удобства в данном разделе собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения.
«Лечение» включает любой эффект, например убывание, уменьшение, регулирование или устранение симптомов, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.д. «Лечение» или «подвергание лечению» болезненного состояния включает: (1) профилактику болезненного состояния, т. е. создание условий, при которых не развиваются клинические симптомы заболевания у субъекта, который может быть подвергнут болезненному состоянию или предрасположен к нему, но симптомы заболевания еще отсутствуют или не проявляются; (2) подавление болезненного состояния, т.е. остановка развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или (3) облегчение болезненного состояния, т. е. достижение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов. «Болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом или признак.
«Алкил» включает насыщенные алифатические группы, включающие алкильные группы с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), циклоалкильные группы, замещенные алкилом и алкильные группы, замещенные циклоалкилом. Термин «алкил» дополнительно включает алкильные группы, в которых один или несколько атомов углеводородного скелета замещены атомами кислорода, азота, серы или фосфора, например замещенные гетероатомом группы СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления алкилы с линейной или разветвленной цепью имеют в своем углеродном скелете шесть или менее атомов углерода (например, С1-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи) и в других вариантах осуществления - четыре или менее атомов. Аналогично, кольцевые структуры циклоалкилов включают от трех до восьми атомов углерода и в других вариантах осуществления в кольцевую структуру входит пять или шесть атомов углерода. Обозначение Ск-С6 включает алкильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. С2-С6 включает алкильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин «алкил» также включает как «незамещенные алкилы», так и «замещенные алкилы», причем последние относятся к алкильным фрагментам, содержащим заместители, заменяющие атом водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ΝΉ2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, заместителями, описанными выше. «Алкиларильный» или «аралкильный» фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). «Алкил» также включает боковые цепи природных и неприродных аминокислот.
«Арил» включает группы, обладающие ароматичностью, включающие 5- и 6-членные «несопряженные» или моноциклические ароматические группы, которые могут содержать 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, а также «сопряженные» или мультициклические системы, содержащие по крайней мере одно ароматическое кольцо. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.д. Кроме того, термин «арил» включает мультициклические арильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, диазопурин или индолизин. Те арильные группы, в кольцевой структуре которых имеются гетероатомы, также могут именоваться «арилгетероциклами», «гетероциклами», «гетероарилами» или «гетероароматическими заместителями». Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям описанными выше заместителями, такими как, например, алкил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокар
- 18 012610 бонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть конденсированы или связаны мостиком с алициклическими или гетероциклическими фрагментами, которые не являются ароматическими, образуя, тем самым, мультициклические системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).
«Алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, которые по длине и возможным заместителям аналогичны алкилам, описанным выше, но содержат по крайней мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с линейной цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенильные (например, алициклические) группы (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин «алкенил» дополнительно включает алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета. В некоторых вариантах осуществления углеводородный скелет алкенильных групп с линейной или разветвленной цепью включает 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (например, С2-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Аналогично, кольцевая структура циклоалкенильных групп может включать 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, и в другом варианте осуществления в кольцевую структуру могут входить пять или шесть атомов углерода. Термин «С2-С6» включает алкенильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин «алкенил» также включает как «незамещенные алкенилы», так и «замещенные алкенилы», причем последний термин относится к алкенильным фрагментам, включающим заместители, замещающие атомы водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ИН2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
«Алкинил» включает ненасыщенные алифатические группы, которые по длине и возможным заместителям аналогичны алкилам, описанным выше, но содержат по крайней мере одну тройную связь. Например, термин «алкинил» включает алкинильные группы с линейной цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил), алкинильные группы с разветвленной цепью и циклоалкил или циклоалкенил замещенные алкинильные группы. Термин «алкинил» дополнительно включает алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета. В некоторых вариантах осуществления углеводородный скелет алкинильных групп с линейной или разветвленной цепью включает 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (например, С2-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкинильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин «алкинил» также включает как «незамещенные алкинилы», так и «замещенные алкинилы», причем последний термин относится к алкинильным фрагментам, включающим заместители, заменяющие атомы водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ИН2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Если количество атомов углерода не указано специально, «низший алкил» включает алкильную группу, соответствующую данному выше определению, но имеющую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, в другом варианте осуществления в углеводородную структуру алкильной группы входит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. «Низший алкенил» и «низший алкинил» имеют длину цепи, равную, например, 2, 3, 4, 5 или 6 атомам углерода.
«Ацил» включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (СН3СО-) или карбонильную группу. «Замещенный ацил» включает ацильные группы, в которых один или несколько
- 19 012610 атомов водорода заменены, например, алкильной группой, алкинильной группой, галогенами, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатом, фосфинатом, циано, амино (включая ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонатом, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом.
«Ациламино» включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой (-Ο(Θ)Νили -ΝΟ(Θ)-). Например, указанный термин включает группы алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо.
«Ароил» включает соединения и фрагменты, содержащие арил или гетероароматический фрагмент, связанный с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.д.
«Алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают алкильные группы, описанные выше, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета, например СН3ОСН2-, ΟΗ3ΝΗΟΗ2- или СН38СН2-.
Термин «алкокси» или «алкоксил» включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп (или алкоксильных радикалов) включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентоксигруппы. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены такими групгами, как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают, но, не ограничиваются перечисленным, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.
Термин «гетероциклил» или «гетероциклильная» группа включает замкнутые кольцевые структуры, например 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10- или 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, которые содержат один или несколько гетероатомов. В одном из вариантов осуществления кольцевая структура представляет собой 5- или 6-членное кольцо. «Гетероатом» включает атомы любого элемента, отличного от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают азот, кислород, серу и фосфор.
Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными и включают, например, пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы и сультоны. Гетероциклические группы, например пиррол и фуран, могут носить ароматический характер. Гетероциклические группы включают конденсированные кольцевые структуры, такие как хинолин и изохинолин. Другие примеры гетероциклических групп включают пиридин и пурин. Гетроциклическое кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям перечисленными выше заместителями, например такими, как галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклический или ароматический или гетероароматический фрагменты. Гетероциклическая группа также может быть замещена по одному или нескольким входящим в нее атомам, например, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкокси, низшей алкилтио, низшей алкиламино, низшим алкилкарбоксилом, нитро, гидроксилом, -СТ3 или ^Ν или подобными группами.
Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, соединенный двойной связью с атомом серы
Термин «простой эфир» включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя различным атомами углерода или гетероатомами. Например, указанный термин включает «алкосиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой.
Термин «сложный эфир» включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, который связан с атомом кислорода, который, в свою очередь, связан с атомом углерода кар
- 20 012610 бонильной группы. Термин «сложный эфир» включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы соответствуют данным выше определениям.
Термин «простой тиоэфир» включает соединения и фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают, но не ограничивается перечисленным, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группами, связанными с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогично, термины «алктиоалкенилы» и «алктиоалкинилы» относятся к соединениям или фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной или алкинильной группами.
Термин «гидрокси» или «гидроксил» включают группы -ОН или -О-.
Термин «галоген» включает фтор, бром, хлор, йод и т.д. Термин «пергалогенированный», как правило, относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена.
Термин «неводородный заместитель» относится к заместителю, отличающемуся от водорода. Не ограничивающие примеры включают алкильные группы, алкоксигруппы, галогены, гидроксигруппу, арильные группы и т. д.
«Полициклил» или «полициклический радикал» относятся к двум или нескольким кольцам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), в которых два или несколько атомов углерода являются общими для соседних колец. Кольца, которые объединены через несвязанные между собой атомы, называются «мостиковыми» кольцами. Каждое из колец полициклического фрагмента может быть замещено перечисленными выше заместителями, например такими, как галоген, гидроксил, алкил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагменты.
Термин «анионная группа» в настоящем описании относится к группе, которая является отрицательно заряженной при физиологическом значении рН. Анионные группы включают карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфинат, сульфамат, тетразолил, фосфат, фосфонат, фосфинат или фосфортиоат или их функциональные эквиваленты. Предполагается, что термин «функциональные эквиваленты» анионных групп включает биоизостеры, например биоизостеры карбоксилатной группы. Биоизостеры охватывают как классические биоизостерические эквиваленты, так и не классические биоизостерические эквиваленты. Классические и не классические биоизостеры известны в данной области (см., например, 811уегшаи, В.В. Тйе Огдашс СйешПбу о£ Огид Оещди аиб Эгид Асбои, Асабешю Ргекк, Шс.: 8аи Όίβ^ο, СабТ, 1992, рр.19-23). Одним из примеров анионной группы является карбоксилат.
Термин «защитная группа» относится к группе атомов, которая, будучи присоединенной к реакционноспособной группе защищенной молекулы, снижает или предотвращает проявление указанной реакционной способности. Примеры защитных групп могут быть найдены в Сгееи аиб ^и1к, Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс СйешПбу, (ХУПеу, 2иб еб.1991); Наткои аиб Наткои е1 а1., Сошреибшш о£ 8уи1йе11с Огдашс МеШобк, Уо1к.1-8 (1ойи \УПеу аиб 8оик, 1971-1996); и Кос1еикк1, Рго1есбид Сгоирк, (Уег1ад, 3гб еб. 2003).
Предполагается, что термин «аминозащитная группа» означает функциональную группу, которая превращает амин, амид или другой азотсодержащий фрагмент в другую химическую группу, которая в основном инертна в условиях конкретной химической реакции. Аминозащитные группы предпочтительно легко и селективно удаляются с хорошим выходом, не затрагивая при этом другие функциональные группы данной молекулы. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, формил, ацетил, бензил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, третбутилоксикарбонил (Вос), п-метоксибензил, метоксиметил, тозил, трифторацетил, триметилсилил (ТМС), флуоренилметоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (СВ2), 2-триметилсилилэтансульфонил (8Е8), тритил и замещенные тритильные группы, 9-флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС), нитровератрилоксикарбонил ЩУОС) и т.п. Другие подходящие аминозащитные группы непосредственно определяются специалистом в данной области.
Примеры гидроксизащитных групп включают такие группы, где гидроксигруппа либо ацилирована, либо алкилирована, как, например, бензилом, и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры и аллиловые простые эфиры.
Имеется в виду, что термины «стабильное соединение» и «стабильная структура» указывают на соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и очистку
- 21 012610 до приемлемой степени чистоты, а также включение в состав эффективного терапевтического средства.
В настоящем описании в некоторых случаях для удобства структурная формула соединения отображает определенный изомер, но настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры у асимметрического атома углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п., которые возможны с точки зрения структуры, а также смеси изомеров, причем изобретение не ограничивается описанием приведенной для удобства формулы и может относиться к любому изомеру или смеси. Следовательно, в молекуле может присутствовать асимметрический атом углерода, и данное соединение может существовать в виде оптически активной формы и рацемической смеси, но настоящее изобретение не ограничено какой-либо из них и включает все формы. Кроме того, может иметь место полиморфизм кристаллов, который не является ограничивающим, но любая кристаллическая форма может включать кристаллы одного типа или смесь кристаллических форм, или безводных или в виде гидрата. Далее, так называемые метаболиты, которые образуются в результате распада соединений по настоящему изобретению ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.
Следует отметить, что структуры некоторых соединений по настоящему изобретению включают асимметрические (хиральные) атомы углерода. Соответственно, следует понимать, что возникающие вследствие такой асимметрии изомеры включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены в виде, в основном, чистых форм с помощью классических методов разделения и путем стереохимически регулируемого синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных формах и, следовательно, могут быть получены в виде отдельных стереоизомеров или в виде смесей.
Термин «изомерия» относится к соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются природой или последовательностью связей атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, именуются «диастереомерами», и стереоизомеры, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения, именуются «энантиомерами» или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называют «хиральным центром».
Термин «хиральный изомер» означает соединение по крайней мере с одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют «рацемической смесью». Соединение, которое содержит более одного хирального центра, обладает 2η-1 энантиомерных пар, где η означает количество хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в форме индивидуального диастереомера, либо в форме смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». Если имеется один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (К или 8) данного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, располагаются по старшинству в соответствии с правилом последовательности Кана, Ингольда и Прелога (Сайп с1 а1., Апдете. Сйегп. 1п1сг. Ε6ίΐ. 1966, 5, 385; егга!а 511; Сайп е1 а1., Апдете. Сйет. 1966, 78,413; Сайп апб 1пдо1б, 1. Сйет. 8ос. 1951 (Ьопбоп), 612; Сайп е1 а1., Ехрепепба 1956,12, 81; Сайп, 1., Сйет. Ебис. 1964, 41, 116).
Термин «геометрические изомеры» относится к диастереомерам, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Названия этих конфигураций различаются префиксами цис- и транс- или Ζ и Е, которые показывают, что группы находятся по одну или по разные стороны от двойной связи в молекуле, в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.
Далее, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящем описании, включают все их поворотные изомеры. «Поворотные изомеры» представляют собой тип стереоизомеров, в которых атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Поворотные изомеры обязаны своим существованием затрудненному вращению, которое вызвано препятствиями вращению вокруг центральной связи со стороны групп значительного размера. Такие поворотные изомеры, как правило, существуют в виде смеси, однако в последние годы в результате достижений в области хроматографических методов стало возможным в некоторых случаях разделять смеси двух поворотных изомеров.
Термины «полиморфные кристаллы» или «полиморфы» или «кристаллические формы» подразумевают кристаллические структуры, в которых может кристаллизоваться соединение (или его соль, или сольват) при различных пространственных структурах кристаллической упаковки, причем все они имеют один и тот же элементный состав. Различные кристаллические формы, как правило, имеют различающиеся картины дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотности, твердости, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость.
Используемый для перекристаллизации растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызвать преобладание одной из кристаллических форм. Кристаллические полиморфные формы соединений могут быть получены при кристаллизации в различных условиях, на
- 22 012610 пример при использовании различных растворителей или различных смесей растворителей для перекристаллизации; кристаллизации при различных температурах; различных режимах охлаждения, которые изменяются от очень быстрого до очень медленного охлаждения при кристаллизации, и т.п. Полиморфные формы также получают при нагревании или плавлении описанных соединений с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных форм определяют, исследуя твердые образцы с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса, инфракрасной спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой дифракции рентгеновских лучей и других методов, известных специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению, например соли соединений, также могут существовать либо в гидратированной, либо в дегидратированной (безводной) форме, либо в форме сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примера гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и т.д.
Термин «таутомеры» относится к соединениям, структуры которых явно различаются расположением атомов, но эти структуры сосуществуют в легком и быстром равновесии. Следует понимать, что соединения формул Ц)-(Ш) могут быть изображены в виде различных таутомеров. Кроме того, следует понимать, что если соединение имеет таутомерные формы, подразумевается, что все таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения и названия соединений не исключают любых таутомерных форм.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерной форме, которая так же, как предполагается, входит в объем настоящего изобретения.
Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енола и имина, а также форму кетона и енамина, и их геометрических изомеров и смесей. Все указанные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей различных таутомерных форм в растворе. В твердом состоянии, как правило, преобладает один из таутомеров. Даже в случаях, когда может быть описан один из таутомеров, настоящее изобретение включает все таутомеры входящих в него соединений.
Таутомер представляет собой один из двух или нескольких структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Эта реакция приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождающейся смещением соседних сопряженных двойных связей. В растворе, где возможна таутомерия, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомерных форм зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Концепция таутомеров, которые переходят друг в друга при таутомерном превращении, называется таутомерией.
Из возможных различных типов таутомерии обычно наблюдаются два. При кето-енольной таутомерии имеет место одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия демонстрируется глюкозой. Она возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-СНО) в линейной форме молекулы сахара с одной из гидроксильных групп (-ОН) той же молекулы с образованием циклической (кольцевой) формы.
Таутомерные превращения катализируются основанием: 1) отщепление протона, 2) образование делокализованного аниона (например, енолята), 3) присоединение протона к другому положению аниона; кислотой: 1) протонирование, 2) образование делокализованного катиона, 3) отщепление протона из другого положения, соседнего с катионным центром.
Обычными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, таутомерия амид-имидокислота в гетероциклических кольцах (например, в нуклеотидных основаниях гуанине, тимине и цитозине), амин-енамин и енамин-енамин. Примеры включают
«Сольваты» означают формы, включающие присоединенный растворитель, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в твердом кристаллическом состоянии имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в постоянном молярном соотношении, таким образом образуя сольваты. Если растворитель является водой, образованный сольват представляет собой гидрат, если растворитель является спиртом, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем объединения одной или нескольких молекул воды
- 23 012610 с молекулами веществ и в них вода сохраняет структуру своей молекулы Н2О, причем такие комбинации способны образовать один или несколько гидратов.
Термин «аналог» в настоящем описании относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но несколько отличается по своему составу (как при замене одного из атомов атомом другого элемента, или по наличию конкретной функциональной группы, или заменой одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое сходно или сравнимо по своим функциональным свойствам и признакам, но не по структуре и происхождению с исходным соединением.
Термин «производное» в настоящем описании относится к соединениям, которые имеют общую основную структуру и замещены различными группами, описанными в настоящем описании. Например, все соединения, представленные формулой (I), являются производными локсапина, и формула (I) является их основной структурой.
Термин «биоизостера» относится к соединению, полученному в результате замены атома или группы атомов другими, в общих чертах сходными, атомом или группой атомов. Цель биоизостерического замещения заключается в создании нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическая замена может иметь физико-химическое или топологическое обоснование. Примеры биоизостер карбоновых кислот включают ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, ΡαΙαηί аий Ьа^1е, СБеш. Кеу. 96, 3147-3176 (1996). В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой карбоновую кислоту или биоизостеру карбоновой кислоты.
Предполагается, что формулировки «соединения, подобные локсапину», или «соединения, аналогичные локсапину», или «соединения, являющиеся производными локсапина» охватывают аналоги локсапина или антигистаминных соединений, которые включают две арильные группы, связанные с одним и тем же атомом и объединенные в трициклическую кольцевую систему, например, через семичленное кислород- и азотсодержащее кольцо (т. е. сходный с соответствующим кольцом локсапина), связанное с одним из положений пиперазинового кольца.
Термин «антигистаминный» относится к соединению, которое связывается с рецептором Н1 и блокирует активность гистамина и/или уменьшает конститутивную активность рецептора.
Термин «расстройство сна» в настоящем описании включает состояния, которые признаются расстройствами сна специалистами в данной области, например состояния, известные в данной области, или состояния, которые, как предполагается, являются расстройствами сна или, как обнаружено, являются расстройствами сна. Кроме того, расстройство сна возникает у субъекта, который имеет другие медицинские расстройства, заболевания или поражения, или у субъекта, подвергаемого действию других лекарственных средств или медицинскому лечению, причем в результате у субъекта имеются затруднения при засыпании или сохранении сна, или его сон оказывается не освежающим сном, или не восстанавливающим сном, например субъект сталкивается с потерей сна.
Термин «лечение расстройства сна» также включает компонент расстройства сна других расстройств, таких как расстройства ЦНС (например, психических или неврологических расстройств, таких как тревога). Кроме того, термин «лечение расстройств сна» включает благоприятный эффект от облегчения других симптомов, связанных с данным расстройством.
Термин «время фазы максимально глубокого медленного сна» определяется как абсолютное время фазы максимально глубокого медленного сна за час, после воздействия препарата, при введении препарата, которое имело место в циркадное время (СТ) 18, наступающее через 6 ч после выключения света у ночных лабораторных крыс, живущих при цикле чередования света и темноты БЭ 12:12 (12 ч света и 12 ч темноты). Номинальный критерий, равный 55% фазы медленного сна в час, эквивалентен 33 мин фазы медленного сна в час.
В настоящем описании термин «интегральное время фазы медленного сна» определяется как чистое общее совокупное увеличение количества минут фазы медленного сна, измеренное на протяжении всего времени снотворного действия препарата, которое, как правило, но не всегда, наступает в первые 6 ч после введения, скорректированное на чистое общее совокупное количество минут фазы медленного сна, зафиксированное в соответствующем эксперименте по определению исходного времени без введения препарата за 24 ч до момента первого измерения, по отношению к той же величине в контрольном опыте с носителем.
Термин «период сна» относится в настоящем описании к отдельному эпизоду непрерывного или почти непрерывного сна, состоящему из фазы медленного сна, фазы быстрого сна или фаз как быстрого, так медленного сна, ограниченному до и после более чем двумя непрерывными 10-секундными периодами бодрствования.
В настоящем описании термин «наибольшая продолжительность периода сна» определяется как общее количество минут, в течение которого животное остается в состоянии сна (медленного и/или быстрого сна) в течение отдельного наиболее продолжительного эпизода или «периода» сна, который имел место, начиная с данного часа после введения препарата. Критерий измерения «продолжительности периода сна» предполагает, что сон непрерывно измеряют в течение 10-секундных периодов и подсчиты
- 24 012610 вают на основании преобладающего состояния, которое рассчитывают или определяют иным образом, как дискретную стадию сна (где стадии сна определяют как фаза медленного сна, фаза быстрого сна или бодрствование) в течение 10-секундного промежутка времени, который определяет период.
Термин «средняя продолжительность периода сна» определяют как среднюю длительность (в минутах) каждого периода сна, который начинался в данном часе, независимо от индивидуальной продолжительности каждого эпизода или периода.
«Возврат инсомнии» определяют как период возврата, парадоксального или компенсаторного, бодрствования, который имеет место после стимулирующего сон действия снотворного или успокаивающего средства.
«Подавление быстрого сна» определяют как уменьшение времени фазы быстрого сна после действия препарата в момент СТ-18 (6 ч после выключения света; ЬБ 12:12) или в момент СТ-5 (5 ч после включения света; ЬБ 12:12). Соединения, которые сокращают время фазы быстрого сна более чем на 15 мин (по отношению к исходному уровню и с поправкой на эксперимент с введением носителя) при введении либо в СТ-18, либо в СТ-5 считаются неприемлемыми.
По сравнению с фазой медленного сна или бодрствованием быстрый сон вызывает ослабление дыхания и эпизодические сердечно-сосудистые изменения. В период возврата инсомнии, физиологический эффект быстрого сна усиливается и препятствует нормальным циклам сна.
В настоящем описании фраза «непропорциональное подавление локомоторной активности» означает уменьшение локомоторной активности, которое превышает нормальное и ожидаемое уменьшение активности поведения, которое может быть приписано сну.
«Комбинированная терапия» (или «котерапия») включает введение соединения по настоящему изобретению и по крайней мере второго средства как части конкретного режима лечения, предназначенного для получения благоприятного результата от совместного действия этих терапевтических средств.
Благоприятный результат от введения комбинации включает, но не ограничивается указанным, совместное фармакокинетическое или фармакодинамическое действие, являющееся результатом комбинации терапевтических средств. Комбинации соединений по настоящему изобретению и других действующих средств могут вводиться совместно, в единой комбинации или по отдельности. Если применяется отдельное введение, введение одного из лекарственных средств может предшествовать другим, происходить одновременно с ними или осуществляться после остальных средств. Введение указанных терапевтических средств в комбинации, как правило, осуществляют в течение определенного промежутка времени (обычно, минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). В одном из вариантов осуществления термин «комбинированная терапия» охватывает введение двух или нескольких лекарственных средств как части отдельных режимов монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления предполагается, что «комбинированная терапия» охватывает последовательное введение указанных терапевтических средств, т.е. когда каждое терапевтическое средство вводят в другое время, а также способ, в котором введение указанных терапевтических средств или по крайней мере двух из указанных терапевтических средств осуществляется, в основном, одновременно. В основном, одновременное введение может быть достигнуто, например, введением субъекту одной капсулы, содержащей каждое из терапевтических средств в заданном соотношении или определенного количества отдельных капсул с каждым из терапевтических средств. Последовательное или, в основном, одновременное введение каждого из терапевтических средств может быть выполнено любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь перечисленным, пероральный путь, внутривенный путь, внутримышечный путь, а также непосредственную абсорбцию через слизистые оболочки тканей.
Терапевтические средства могут вводиться одним и тем же путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации может вводиться внутривенной инъекцией, тогда как другие терапевтические средства, входящие в комбинацию, могут вводиться перорально. С другой стороны, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально или все терапевтические средства могут вводиться внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводят терапевтические средства, не имеет строго решающего значения. Кроме того, термин «комбинированная терапия» охватывает введение терапевтических средств, как описано выше в другой комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными средствами лечения (например, хирургией, радиационным лечением или лечением медицинскими приборами). Если комбинированная терапия дополнительно включает нелекарственное лечение, нелекарственное лечение может проводиться в любое удобное время, до тех пор пока от совместного применения комбинации терапевтических средств и нелекарственного лечения достигается благоприятный результат. Например, в подходящих случаях благоприятный результат сохраняется при временной отмене нелекарственного лечения и введении только лекарственных средств, возможно, на протяжении нескольких дней или даже недель.
Термины «парентеральное введение» и «введенный парентерально» в настоящем описании относятся к способам введения, отличным от введения через кишечник и местного введения, как правило, путем инъекции, и термины включают, но не ограничиваются перечисленным, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, внутриглазные, внутрисердечные,
- 25 012610 внутрикожные, интраперитонеальные, транстрахеальные, подкожные, подмускульные, внутрисуставные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии.
Термин «легочный» в настоящем описании относится к любой части, ткани или органу в организме пациента, первичной функцией которого является газообмен с внешней средой, например газообмен О2/СО2. «Легочный», как правило, относится к тканям дыхательного тракта. Таким образом, фраза «легочное введение» относится к введению состава, описанного в настоящем описании, в любую часть, ткань или орган, первичной функцией которого является газообмен с окружающей средой (например, рот, нос, глотка, ротовая часть глотки, гортанная часть глотки, гортань, трахея, киль, бронхи, бронхиолы, альвеолы). Кроме того, для целей настоящего изобретения «легочный» включает ткань или полость, которые случайно появляются в дыхательном тракте, в частности свищи.
«Фармацевтическая композиция» представляет собой состав, содержащий раскрываемые соединения в форме, подходящей для введения субъекту. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представлена в массе или в виде единичной дозированной формы. Единичной дозированной формой является любая из различных форм, включающих, например, IV мешочек (IVвнутривенный), таблетку, один баллончик аэрозольного ингалятора или пузырек. Количество активного ингредиента (например, состава раскрываемого соединения или его соли) в единичной дозе композиции представляет собой эффективное количество, причем оно изменяется в соответствии с конкретным осуществляемым лечением. Специалисту в данной области будет очевидно, что иногда необходимо осуществить стандартные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от пути введения. Предполагаются разнообразные пути, включая пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, интраназальный и т.п. Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. В одном из вариантов осуществления активное соединение в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми требуемыми консервантами, буферными составами и пропеллентами.
Термин «мгновенная доза» относится к составам описываемых соединений, которые представляют собой быстро диспергирующиеся дозированные формы.
Термин «немедленное высвобождение» определяется как высвобождение соединения из дозированной формы в относительно короткий период времени, как правило, до 60 мин. Термин «модифицированное высвобождение» согласно определению включает отсроченное высвобождение, длительное высвобождение и импульсное высвобождение. Термин «импульсное высвобождение» определяется как последовательность высвобождения лекарственного средства из дозированной формы. Термин «продолжительное высвобождение» или «длительное высвобождение» определяется как непрерывное высвобождение соединения из дозированной формы в течение длительного периода времени.
Термин «субъект» включает млекопитающих, например людей, домашних животных (например, собак, кошек, птиц и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, овец, свиней, лошадей, домашнюю птицу и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок, птиц и т.п.). Наиболее предпочтительно субъектом является человек.
В настоящем описании фраза «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые с точки зрения обоснованного мнения медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих разумному соотношению польза/риск.
«Фармацевтически приемлемый эксципиент» означает эксципиент, который применим при получении фармацевтической композиции, который является, в основном, безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения, и указанный термин включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтического применения в отношении людей. Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» в настоящем описании и формуле изобретения включает как один, так и более чем один подобный зксципиент.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, способны образовывать соли. Все такие формы также рассматриваются в объеме настоящего изобретения.
«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения.
В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных или органических кислот, образованные основными остатками, как, например, аминами, щелочные или органические соли, образованные кислотными остатками, как, например, карбоновыми кислотами, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные
- 26 012610 соли включают, но не ограничивются перечисленным, соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, гидрокарбоновой, карбоновой, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, 1, 2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутамовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромисто-водородной, хлористоводородной, йодисто-водородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изетионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дигалловой, толуолсульфоновой и часто встречающихся аминокислот, например глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д.
Другие примеры включают гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, 4хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третбутилуксусную кислоту, муконовую кислоту и т.п. Изобретение также охватывает соли, образованные в случае, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон заменен либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла, либо ионом алюминия; или связан с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Νметилглюкамин и т. п.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные формы той же самой соли с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфные формы), как определено в настоящем описании.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть образованы из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент с помощью традиционных химических способов. В основном, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящих основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, используются неводные среды, например эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Например, на приведенной ниже схеме показано образование фармацевтически приемлемой хлористо-водородной соли исходного соединения, т.е. соединения 1, при обработке хлористо-водородной кислотой.
Соедн некие 1
Количество протонированных атомов и противоионов, связанных с солью, может регулироваться и оно зависит от количества кислотных/основных атомов в исходном соединении и количества кислоты, которая используется для обработки исходного соединения. В одном из вариантов осуществления изобретения при обработке хлористо-водородной кислотой образуется моногидрохлорид исходного соединения. В другом варианте осуществления при обработке хлористо-водородной кислотой образуется дигидрохлорид исходного соединения.
Перечень подходящих солей можно найти в ΡαηίηβΙοη'δ Рйагтасси1юа1 8с1спсс5, 18'1' сб. (Маск РиЬ11§Ыпд Сотрапу, 1990). Например, соли могут включать, но не ограничиваются указанными, гидрохлориды и ацетаты соединений по настоящему изобретению, включающих фрагменты алифатических аминов, гидроксиламинные фрагменты и иминные фрагменты.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в виде сложных эфиров, например фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например метиловый, этиловый или другой эфир. Помимо этого спиртовая группа соединений может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например ацетат, пропионат или другие эфиры.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в виде пролекарств, например фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины «пролекарство» и «фармацевтически приемлемые пролекарство» в настоящем описании являются взаимозаменяемыми и относятся к любому соединению, которое образует активное исходное лекарственное соединение ίη νίνο. Поскольку пролекарства, как известно, улучшают разнообразные желаемые качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут вводиться
- 27 012610 в форме пролекарств. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства раскрываемых в настоящем описании соединений, способы доставки этих пролекарств, а также композиции, содержащие указанные пролекарства. Имеется в виду, что «пролекарства» включают любые носители с ковалентными связями, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство по настоящему изобретению ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства по настоящему изобретению получают модификацией имеющихся в соединениях функциональных групп, таким образом, чтобы модифицирующие группы отщеплялись либо при стандартных операциях, либо ίη νίνο, образуя исходное соединение. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси, амино, сульфгидрильные, карбокси или карбонильные группы связаны с любой группой, которая может отщепляться ίη νίνο с образованием свободного гидроксила, свободной аминогруппы, свободной сульфгидрильной группы, свободной карбоксигруппы или свободной карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленными, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные бензоатов) и карбаматы (например, Ν, Ν-диметиламинокарбонил), образованные гидроксигруппами, сложноэфирные группы (например, этиловые эфиры, эфиры морфолиноэтанола), образованные карбоксигруппами, Ν-ацильные производные (например, Ν-ацетил), Ν-основания Манниха, основания Шиффа и енаминоны, образованные аминогруппами, оксимы, ацетали, кетали и еноловые эфиры, образованные альдегидными и кетонными группами, имеющимися в соединениях формул ЫУе и т.д., см. ВипЕсдаагЕ. Н. Бсмди οί РгоЕгидк р1-92, Ε18еν^е^, Nе\ν-Υο^к-ΟxΓο^ά (1985).
В настоящем описании форма единственного числа также включают форму множественного, если контекст явно не указывает на обратное. Если не указано по-другому, все технические и научные термины, употребляемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно понимаются под этими терминами специалистом в области, к которой относится изобретение. В случае возникновения противоречий, данное описание будет иметь преимущественную силу.
Все процентные доли и соотношения, используемые в настоящем описании, если не указано иное, являются массовыми.
«Эффективное количество» соединения по настоящему изобретению представляет собой количество, которое при введении субъекту, имеющему заболевание или расстройство, приводит к регрессу заболевания или расстройства у субъекта. Количество раскрываемого соединения, которое следует вводить субъекту, будет зависеть от конкретного расстройства, способа введения, совместно вводимых соединений, если это введение осуществляется, а также от характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и переносимость лекарств. Компетентный специалист будет способен определить подходящие дозировки в зависимости от указанных и других факторов.
В настоящем описании, термин «эффективное количество» относится к количеству соединения или комбинации соединений по настоящему изобретению, эффективному при введении по отдельности или в комбинации в качестве средства, способствующего сну. Например, эффективное количество относится к количеству соединения, присутствующего в составе или на медицинском устройстве, даваемом подвергаемому лечению пациенту или субъекту, которое проявляет биологическую активность. Комбинация соединений необязательно является синергической комбинацией. Синергия, как описано, например, С.’1юи и Та1а1ау, Αάν.Εηζуте Кеди1. νο1. 22, рр. 27-55 (1984), имеет место, когда воздействие соединений, вводимых в комбинации, больше чем суммарное воздействие соединений при введении по отдельности, в качестве самостоятельных средств. Как правило, синергический эффект наиболее явно проявляется при концентрациях соединений ниже оптимальной. Синергия может приводить к снижению цитотоксичности, увеличению снотворного действия, уменьшению эффекта последействия и ряду других полезных результатов в случае комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, в случае введения млекопитающему для лечения заболевания, достаточно для осуществления такого лечения данного заболевания.
«Терапевтически эффективное количество» будет меняться в зависимости от соединения, от заболевания и его тяжести, а также возраста, массы и т. д. млекопитающего, подвергаемого лечению.
Термин «фармакологический эффект» в настоящем описании охватывает эффекты, вызываемые в организме субъекта, которые позволяют достичь намеченной цели лечения. В одном из вариантов осуществления фармакологический эффект означает, что первоначальные симптомы у подвергаемого лечению субъекта предотвращены, смягчены или уменьшены. Например, фармакологическим эффектом будет эффект, который приводит к предотвращению, смягчению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергаемого лечению субъекта. В другом варианте осуществления фармакологический эффект означает, что расстройства или симптомы первоначальных показаний у подвергаемого лечению субъекта предотвращены, смягчены или уменьшены. Например, фармакологический эффект будет эффектом, который приводит к предотвращению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергаемого лечению субъекта.
- 28 012610
В настоящем изобретении разработан способ регулирования сна путем введения эффективного количества аналога локсапина по настоящему изобретению, который является структурой, проявляющей антагонизм в отношении гистаминного рецептора или набора гистаминных рецепторов. Кроме того, изобретение относится к новым аналогам локсапина.
Эффективные регуляторы сна обладают определенными характеристиками, которые соответствуют повышенной эффективности и уменьшенным побочным эффектам. Эти характеристики включают желаемое время полужизни в организме субъекта, регулируемое наступление желаемого седативного действия и от минимального до не обнаруживаемого побочного воздействия на психомоторику, а также на центральную нервную систему (ЦНС) (выражающегося, например, в дефиците памяти, пониженном мышечном тонусе, полуопущенных веках или сонливости). Например, эффективные регуляторы сна обладают временем полужизни в организме людей менее 7 ч, менее 6 ч, менее 5 ч, менее 4 ч, примерно 3 ч и от 3 до 7 ч.
Один из подходов к разработке эффективных регуляторов сна стратегически заключается в получении производных известных соединений или семейств соединений, обладающих активностью в качестве регуляторов сна. Получение производных известных соединений может улучшить одно или несколько биологических свойств, что позволяет полученным соединениям действовать лучшим образом. Примеры предпочтительных биологических свойств включают, но не ограничиваются перечисленными, стимулирование дискретного сна или гипнотического состояния, активность терапевтического соединения в течение дискретного периода времени, проникновение через барьер кровь-мозг в ЦНС, например, являющееся результатом липофильности заместителей или конформационной липофильности (т.е. липофильности из-за конкретной конформации, такой как, например, образование внутренней соли между карбоксилат-анионом и протонированным амином), регулирование времени полужизни терапевтического соединения, изменение заряда, изменение фармакокинетики, изменение 1од Р на величину, равную единице или более, увеличенная селективность в отношении рецепторов, уменьшенное время периферической полужизни, возможность увеличения дозировки, увеличенное периферическое элиминирование, уменьшенная антимускариновая активность, уменьшенное антихолинергическое действие, а также любая комбинация перечисленных свойств.
Получение производных соединений приводит к разнообразным эффектам, которые могут изменить механизм действия. Например, в некоторых обстоятельствах соединение, содержащее конкретную функциональную группу, такую как, например, сложноэфирная, карбоксильная или спиртовая группа, по сравнению с соединением без указанной группы обладает лучшей селективностью в отношении желаемого рецептора по сравнению с нежелательными рецепторами. В других обстоятельствах соединение, содержащее ту или иную функциональную группу, более активно в качестве терапевтического средства для лечения расстройств сна, чем соответствующее соединение без указанной группы. Результат превращения соединения в его производное зависит от особенностей присоединяемого фрагмента.
При получении производных соединений с целью улучшения полезных биологических свойств и уменьшения нежелательных побочных эффектов имеется возможность реализации стратегии, основанной на потенциальных механистических эффектах взаимодействий. Например, в некоторых соединениях наличие фрагмента карбоновой кислоты приводит к появлению возможности образования внутримолекулярной ионной связи, которая включает соответствующий карбоксилат-анион, например в соединении возможно образование цвиттерионных частиц с атомом азота или формирование солевых мостиков. Такие взаимодействия приводят к благоприятным биологическим эффектам, таким как, например, конформационная липофильность, т.е. возрастание липофильности в результате образования конкретной конформации, например, образования внутренней соли между карбоксилат-анионом и протонированным амином. Такая конформационная липофильность делает возможным проникновение через барьер кровьмозг в ЦНС, не смотря на то что наличие двух полярных ионов, как обычно считается, препятствует прохождению через неполярный барьер кровь-мозг. Другое преимущество от присутствия фрагмента карбоновой кислоты заключается в улучшении способности соединения селективно связываться с желаемым рецептором.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть превращены в производные с целью получения пролекарств. «Пролекарство» включает форму-предшественника лекарственного соединения, которая метаболически трансформируется ίη νίνο с образованием активного лекарственного средства. Далее в настоящем изобретении рассматривается применение пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в соединения, регулирующие сон, применяемые в способах по настоящему изобретению (см., например, К.В.81Кегтап, 1992, ТНе Огдашс СЬетщру о£ Эгид Эсмдп апб Эгид Лс1юп, Лсабетк Ргс55. СНр.8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, для того, чтобы позволить соединениям, которые, как правило, не преодолевают барьер кровь-мозг, проникать через этот барьер) или фармакокинетики соединения, регулирующего сон. Например, анионная группа, такая как карбоксилат, сульфат или сульфонат, может быть этерифицирована, например, алкильной группой (например, метильной группой) или фенильной группой, с получением сложного эфира. Когда данный эфир вводят субъекту, эфир расщепляется, ферментативно или не ферментативно, восстановительно или гидролитически, высвобождая анионную группу. Такой сложный эфир может быть цикличе- 29 012610 ским, например циклическим сульфатом или сульфоном, или два или несколько анионных фрагментов могут быть этерифицированы с помощью линкерной группы. Анионная группа может быть этерифицирована фрагментами (например, в алкоксиметиловых сложных эфирах), которые отщепляются с высвобождением промежуточно образующихся соединений, регулирующих сон, которые затем разлагаются с образованием активных соединений, регулирующих сон. В одном из вариантов осуществления пролекарство является восстановленной формой карбоксилата, сульфата или сульфоната, например спиртом или тиолом, который подвергается окислению ίη νίνο с образованием соединения, регулирующего сон. Кроме того, анионный фрагмент может быть этерифицирован группой, которая активно транспортируется ίη νίνο или которая селективно поглощается органами-мишенями.
Эта стратегия применима к соединениям, регулирующим сон, для улучшения их эффективности и безопасности при клиническом применении. Одна из групп соединений, полезных при регулировании сна, связана с локсапином, который представляет собой психотерапевтическое средство, принадлежащее к семейству соединений, широко известных как трициклические антидепрессанты (ТСА). Локсапин представляет собой дибензоксазепиновое антипсихотическое средство, которое вызывает у различных видов животных фармакологические реакции, являющиеся типичными для реакций, наблюдаемых у большинства антипсихотических препаратов. Хотя точный механизм действия неизвестен, введение сукцината локсапина приводит к сильному торможению спонтанной двигательной активности. Локсапин рекомендован для лечения шизофрении.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I)
8(О)2Р1НСОСОХН8(О)2ХН-гетероалкила, 8(О)ХНСО-арила, ч/ММХ Ли ’М ” о , при усло.. 'АЛЛ
X /ν чмн
8(О)ХНСО-гетероарила, Р(О)(ОН)2, Р(О)ОН, 'Б. Ν (тетразол) или 0 где Ζ выбирают из СО2Н, СО7В13 (где В13 представляет собой С1-С6алкил, СОХК14В15, В14 и В15 независимо представляют собой водород или низший алкил), СОХН8(О)2-алкила, СОХН8(О)2циклоалкила, СОХН8(О)2-гетероалкила, СОХН8(О)2-арила, СОХН8(О)2-гетероарила, 8(О)2ХНСОалкила, 8(О)2ХНСО-циклоалкила, 8(О)2ХНСО-гетероалкила, 8(О)2ХНСО-арила, гетероарила, СОХН8(О)2ХН-алкила, СОХН8(О)2ХН-циклоалкила,
СОХН8(О)2ХН-арила, СОХН8(О)2ЫН-гетероарила, 8О3Н, 8О2Н, 8(О)ХНСО-алкила, \ ΝΗ \ ΝΗ % °4 0 . 5 . или вии, что если Ζ представляет собой СООН или СООВ13, и В6 представляет собой Н или галоген В1-В5 и К7-К12, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что, если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъ
- 30 012610 екту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В настоящем описании «линкер» представляет собой цепь атомов, связывающую атом азота пиперазина с группой Ζ.
Способы по настоящему изобретению применяются для лечения различных субъектов, включая, например, людей, домашних животных, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и диких животных.
В одном из вариантов осуществления соединение, применяемое в способе регулирования сна, является соединением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 8 4, 85, 86, 87 или 88.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. В одном из вариантов осуществления В11 и В12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7членного спирокольца. Например, В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или К.ц и В12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3 членного спирокольца циклопропила.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н, тетразол или сульфонамид. Примеры сульфонамидов включают ацилсульфонамиды. Например, Ζ может иметь формулу
или
, где V представляет собой заместитель, выбор которого связан с необходимостью регулирования эффектов, связанных с полярной областью поверхности фрагмента Ζ, так, чтобы получить желаемый уровень абсорбции в полости рта, проникновение в ЦНС и скорость выведения в мочу, желчь. Примеры заместителей V, применимых с этой целью, включают алкильные группы (необязательно содержащие двойную или тройную связь или замещенные гетероатомом, например СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3), циклоалкильные группы (необязательно содержащие двойную связь), гетероциклильные группы, ариль
- 31 012610 ные группы или гетероарильные группы, необязательно замещенные, как показано ниже:
где V означает одну или несколько боковых цепей, выбранных для регулирования рКа ацилсульфонамидного фрагмента или для воздействия на физические или метаболические свойства соединения. Примеры боковых цепей V включают галогены, такие как Р, С1 или Вг; С1-С6алкоксигруппы, такие как ОСН3 или ОСН2СН3; С1-С6алкильные или С3-С8циклоалкильные группы, такие как СН3, СР3 или циклопропил; С1-С6алкилы или С3-С8циклоалкилы, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или Д Χν
Ч. N н I I СН2ОСН2СН3; электроноакцепторные группы, такие как СЫ, кетон, амид или сульфон, (и изомеры пиридила), (и изомеры пиримидина) и I .
В другом варианте осуществления Ζ представляет собой сульфамид, например ацилсульфамид. Нао. о о «тХ Дх Л 'Ν N Н I пример, Ζ может иметь формулу или кь , где Вн и Кь независимо представляют собой, например, алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенные. Примеры включают следующие фрагменты:
(где V представляет собой галоген, такой как Р, С1 или Вг; С1-С6алкокси, такой как ОСН3 или ОСН2СН3; С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, такой как СН3, СР3 или циклопропил; С1-С6алкил или С3С8циклоалкил, замещенные гетероатомом, такие как СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; электроноакцепторные
(и изомеры пиридила),
(и группы, такие как СЫ, кетон, амид или сульфон), изомеры пиримидина).
В другом варианте осуществления, если Ζ означает СООН, по крайней мере один из ВГВ8 и по крайней мере один из Κ9-Κ12 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления В6 не является Н или галогеном. В другом варианте осуществления каждый из В1-В5 и Κ7-Κ8 является водородом и В6 не является Н или галогеном.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из ВГВ8 не является водородом и остальные В1 -В8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере два из Κι -В8 не являются водородами и остальные Κι-Κ8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере три из Κι-Κ8 не являются водородами и остальные Κι-Κ8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере четыре из Κι-Κ8 не являются водородами и остальные Κι-Κ8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления В2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К6 не является
- 32 012610 водородом. В одном из вариантов осуществления К7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К7 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К3 не являются водородами. В другом варианте осуществления К6 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из Κι-Κ8 представляет собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси. В другом варианте осуществления К2 представляет собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси. В другом варианте осуществления К3 представляет собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси. В другом варианте осуществления К6 представляет собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси. В другом варианте осуществления К7 представляет собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси.
В другом варианте осуществления по крайней мере два из К!-К8 представляют собой метил, хлор, фтор, бром, гидрокси, метоксиметилен или метокси. В другом варианте осуществления по крайней мере два из КГК8 представляют собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси и Ζ означает СООН. В другом варианте осуществления по крайней мере два из Κι-Κ8 представляют собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси; К9 и Кю являются водородами и Ζ означает СООН.
В одном из вариантов осуществления оба заместителя К3 и К6 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные Κι-Κ2, К4-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления оба заместителя К2 и Кб представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром, и остальные К1, К3-К5 и К7-К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления оба заместителя К3 и К7 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные К1-К2, К4-К6 и К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления оба заместителя К2 и К7 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные Кь К3-К6 и К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления оба заместителя К2 и К3 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные К1 и К4-К8 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления К6 представляет собой метил. В одном из вариантов осуществления К6 представляет собой метил и К2 или К3 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром. В другом варианте осуществления К6 представляет собой фтор и К2 или К3 представляют собой метил, метоксиметилен или метокси. В одном из вариантов осуществления К6 представляет собой метокси. В одном из вариантов осуществления К6 представляет собой метокси и К2 или К3 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром. В другом варианте осуществления К6 представляет собой фтор и К2 или К3 представляют собой метокси.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются метилами. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и К!-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами. В другом варианте осуществления К9 и Кю являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и К1-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и К!-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К.6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой метокси и К1-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления К9 и Кю являются этилами, К6 представляет собой метокси и К1К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и Кю являются этилами, К6 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой метокси и КГК5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
- 33 012610
В одном из вариантов осуществления К11 и К12 являются метилами. В другом варианте осуществления К11 и К12 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и К1-К5 и К7-К10 являются водородами. В другом варианте осуществления К11 и К12 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К11 и К12 являются этилами. В другом варианте осуществления К11 и К12 являются этилами, К9 представляет собой водород или галоген и К4-К5 и К7-К10 являются водородами. В другом варианте осуществления К11 и К12 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления Кп и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления Кп и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и К1-К5 и К7-К10 являются водородами. В другом варианте осуществления Кп и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К11 и К12 являются метилами и К6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления Кп и К12 являются метилами, К6 представляет собой метокси и К1К5 и К7-К10 являются водородами. В другом варианте осуществления Кп и К12 являются метилами, К9 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К11 и К12 являются этилами и К6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления К11 и К12 являются этилами, К6 представляет собой метокси и К3-К5 и К7-К10 являются водородами. В другом варианте осуществления Кп и К12 являются этилами, К6 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К11 и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены. соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила) и К6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления К11 и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Кб представляет собой метокси и К1-К5 и К7К10 являются водородами. В другом варианте осуществления К11 и К12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой метокси, К1-К5 и К7-К10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, с.| равно нулю. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют. В еще одном варианте осуществления с.| равно нулю и К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют и сумма т, п, о и р равна 1 или 2.
В одном из аспектов соединения по настоящему изобретению применяются для регулирования сна, например, путем уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом аспекте аналоги локсапина по настоящему изобретению применяются для лечения расстройств сна. Например, аналоги локсапина по настоящему изобретению применяются для лечения нарушений циркадного ритма, инсомнии, парасомнии, синдрома апноэ во сне, нарколепсии и/или гиперсомнии.
В одном из вариантов осуществления аналоги локсапина по настоящему изобретению применяются для лечения при нарушениях циркадного ритма, таких как, например, перелет на несколько часовых поясов, расстройствах, вызванных сменным режимом работы, синдроме задержки фазы сна, синдроме опережения фазы сна, а также расстройствах, обусловленных не 24-часовым циклом сон-бодрствование.
В другом варианте осуществления аналоги локсапина применяются при лечении инсомнии, включая, например, экзогенную инсомнию, психофизиологическую инсомнию, высотную инсомнию, синдром беспокойных ног, синдром периодических движений конечностей, инсомнию, вызванную приемом лекарственных средств, инсомнию, вызванную употреблением наркотиков, инсомнию, вызванную употреблением алкоголя, и инсомнию, связанную с психическими расстройствами.
В одном из вариантов осуществления аналоги локсапина по настоящему изобретению применяются для лечения парасомнии, такой как сомнамбулизм, ночные кошмары, расстройства поведения в быстрой стадии сна, бруксизм во сне и энурез.
В другом варианте осуществления аналоги локсапина применяются для лечения апноэ во сне, такого как центральное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне и смешанное апноэ во сне.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, применяются в способах регулирования сна. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль применяется совместно с одним или несколькими дополнительными способами лечения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (II)
- 34 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где т, η и о независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 80 или 802; Р2, Я3, Р6 и независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропила, ОН, ОСН3, 0СР3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; Р9 и Р10 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или Р9 и К.10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Ζ представляет собой СООН, С00Р13 (где Р13 представляет собой С1-С6алкил), С0ИН8(О)2-алкил, С0ЫН8(О)2-гетероалкил, С0ИН8(О)2-арил, С0ИН8(О)2-гетероарил, 8(О)2ИНС0алкил, 8(О)2НСО-гетероалкил, 8(О)2ИНС0-арил, 8(О)2ИНС0-гетероарил, С0ИН8(О)2ИН-алкил,
С0ИН8(0)2ИН-гетероалкил, С0МН8(О)2ЫН-арил, С0ИН8(О)2ИН-гетероарил или тетразол, при условии, что если Ζ представляет собой СООН или С00Р13 и Р6 представляет собой Н или галоген, тогда К1-К5 и К7-Я12, не каждый, является водородом, и при условии, что, если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (II), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55%
- 35 012610 времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н или тетразол. В другом варианте осуществления, если Ζ представляет собой СООН, по крайней мере один из К2, К3, К и К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом. В одном из вариантов осуществления о равно нулю.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К2, К3, К6, К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом, если Ζ представляет собой СООН. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 является метилом, метокси, метоксиметиленом или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере два из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и остальные К2, К3, К6 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления по крайней мере три из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и оставшийся заместитель из К2, К3, Кб и К7 является водородом. В одном из вариантов осуществления К2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К6 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и Кк0 является этилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и Кю является водородом.
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления, К9 и Кк0, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и Кю, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и Кю, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Кб представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, о равно нулю. В другом варианте осуществления о равно нулю и X отсутствует. В другом варианте осуществления о равно нулю, X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления регулирование сна представляет собой, например, уменьшение времени засыпания, увеличение средней продолжительности периода сна и/или увеличение максимальной продолжительности периода сна. В одном из зариантов осуществления регулирование сна заключается в лечении расстройств сна.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, применяются в способах регулирования сна у субъекта. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль применяется совместно с одним или несколькими дополнительными способами лечения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (III)
- 36 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где т и и независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О или 8; К2, К3, К6 и К7 независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, ОН, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; К9 и Кю независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или К9 и Кю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Ζ выбирают из СО2Н, СОЫН8(О)2-алкила, СоЫН8(О)2-циклоалкила, СОЫН8(О)2-гетероалкила, СОЫН8(О)2-арила,
СОЫН8(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что если Ζ представляет собой СООН и К6 представляет собой Н, Р, С1 или Вг, тогда К2, К3, К7 и К9-К10, не каждый, является водородом, и при условии, что, если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (III), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее; интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъек
- 37 012610 ту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н или тетразол. В одном из вариантов осуществления т равно нулю. В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К2, К3, К6 и К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом, если Ζ представляет собой СООН. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом, и К6 является метилом, метоксиметиленом, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 является метилом, метоксиметиленом, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере два из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и остальные К2, К3, К6 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления по крайней мере три из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и оставшийся заместитель из К2, К3, Кб и К7 является водородом. В одном из вариантов осуществления К2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К6 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является этилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является водородом.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К9 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Кб представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, X отсутствует. В другом варианте осуществления X отсутствует и сумма т и п равна 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления регулирование сна представляет собой, например, уменьшение времени засыпания, увеличение средней продолжительности периода сна и/или увеличение максимальной продолжительности периода сна. В одном из вариантов осуществления регулирование сна заключается в лечении расстройств сна.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна у субъекта согласно настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (IV)
- 38 012610
или его фармацевтически эффективной соли, где ΐ равен 1, 2, 3 или 4; Я2, Я3, Я6 и Я- независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; Κ9-Κι0 представляют собой Н, СН3, СН2СН3, или Я9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или --членного спирокольца; и Ζ выбирают из СО2Н, СОМН8(О)2-алкила, СОХН8(О)2-циклоалкила, СОХН8(О)2-гетероалкила, СОХН8(О)2-арила, СОХН8(О)2-гетероарила или тетразола; при условии, что, если Ζ представляет собой СООН и Я6 представляет собой Н, Р, С1 или Вг, Я2, Я3, Я- и К9-К10, не каждый, является водородом.
В одном из вариантов осуществления ΐ равно 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (IV), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 500 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает К1, относящуюся к рецептору Н1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В другом варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 300 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2, М3, Ό1, Ό2, α1 и α2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (К1), относящаяся к связыванию с рецептором Н1, имеет значение менее 150 нМ; К1, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из М1, М2 и М3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 1- мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызы
- 39 012610 вает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н или тетразол. В другом варианте осуществления, если Ζ представляет собой СООН, по крайней мере один из К2, К3 и К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является этилом. В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются метилами, Кб представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К9 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления регулирование сна выбирают из уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и увеличения максимальной продолжительности периода сна. В одном из вариантов осуществления регулирование сна предназначено для лечения расстройств сна.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV), применяемое в способах по настоящему изобретению, представляет собой соединения (Ша), ОШ), (Шс), (Шб) или (Шс).
если К9 и К10 соединены с образованием 3-членного спирокольца (циклопропила), соединения имеют общую формулу
если К9 и К10 являются этилами, соединения имеют общую формулу (Шс)
- 40 012610
если К9 и К1о являются этилами, и атомы углерода С-1 соединены с образованием 3-членного спирокольца (циклопропила), соединения имеют общую формулу (ГУ6)
если К9 и К10 являются атомами водорода, соединения имеют общую формулу (!Ус)
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически эффективной соли, где т, п, о, р и μ независимо равны целым числам 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X и Υ отсутствуют или означают О, 8, С(О), 80 или 8О2; К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из Н, Е, С1, Вг, СЕ3, СН3, неразветвленного С2-С6алкила, разветвленного С3-С6алкила,
- 41 012610
С3-С7 циклоалкила, С3-С7гетероциклила, ОН, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3 и С1С6гидроксиалкила; любой из атомов водорода групп СН2 в линкере необязательно замещен Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, неразветвленным С2-С6алкилом, разветвленным С3-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, С3С7гетероциклилом, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3 или С1-С6гидроксиалкилом; К9, Кю, Иц и К12 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2С6алкил, или К9 и Кю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют или связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или Иц и К12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или заместители у двух различных атомов углерода связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца; и Ζ выбирают из СО2Н, СО2К13, где К13 представляет собой С1-С6алкил, №ΝΚι4Κι5, где К14 и К!5 независимо представляют собой водород или низший алкил, СΟNН8(О)2-алкила, СΟNН8(О)2-циклоалкила, СΟNН8(О)2-гетероалкила, СΟNН8(О)2-арила, СΟNН8(О)2-гетероарила, 8(О)2NНСΟ-алкила, 8(О)2NНСΟциклоалкила, 8(О)2NНСΟ-гетероалкила, 8(О)2NНСΟ-арила, 8(О)2NНсΟ-гетероарила, ^Ν^^βΝΗалкила, СΟNН8(О)2NН-циклоалкила, СΟNН8(О)2NН-гетероалкила, СΟNН8(О)2NН-арила,
СΟNН8(О)2NН-гетероарила, 8О3Н, 8О2Н, 8(О)NНСΟ-алкила, 8(О)NНСΟ-арила, 8(О)NНСΟ-гетероарила,
ΝΗ « ΝΗ ί
3 или о , при условии, что, если Ζ представляет
Р(О)(ОН)2, Р(О)ОН, % (тетразол), собой СООН или СООК13 и К6 представляет собой Н или галоген, К1-К5 и К7-К12, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что, если т равно нулю, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления соединение является соединением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,
12, 13, 14, 15, 16, Ь7, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41,
42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70,71,
72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н, тетразол, сульфонамид или сульфамид. В другом варианте осуществления, если Ζ представляет собой СООН, по крайней мере один из К1-К8 и по крайней мере один из К9-К12 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления К6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления каждый из К1-К5 и К7-К8 является водородом и К6 не является Н или галогеном.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К1-К не является водородом и остальные КГК8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере два из К1-К8 не являются водородами и остальные К1-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере три из не являются водородами и остальные К1-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере четыре из В1-К8 не являются водородами и остальные К1-К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления К2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К6 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К7 не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К3 не являются водородами. В другом варианте осуществления К6 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К^К представляет собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси. В другом варианте осуществления К2 представляет собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси. В другом варианте осуществления К3 представляет собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси. В другом варианте осуществления К6 представляет собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси. В другом варианте осуществления К7 представляет собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси.
В другом варианте осуществления по крайней мере два из Κι -К8 представляют собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси. В другом варианте осуществления по крайней мере два из В1-К8 представляют собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси; и Ζ означает СООН. В другом варианте осуществления по крайней мере два из В1-К8 представляют собой метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гидрокси или метокси; К9 и Кю являются водородами и Ζ означает СООН.
В одном из вариантов осуществления оба заместителя К3 и К6 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, гидрокси, хлор, фтор или бром, и остальные Κι-Κ2, К4-К5 и К7-К8 являются водородами. В другом варианте осуществления оба заместителя К2 и К6 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, гидрокси, хлор, фтор или бром и остальные Κι, К3-К5 и К7-К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления оба заместителя К3 и К7 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, гидрокси, хлор, фтор или бром и остальные К1 -К2, К.4-К.6 и К8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления оба заместителя К2 и К7 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные Кь К3-К6 и К8 являются водородами. В одном из вариантов
- 42 012610 осуществления оба заместителя В2 и В3 представляют собой метил, метокси, гидрокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром и остальные В1 и В4-В8 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления В6 представляет собой метил. В одном из вариантов осуществления В6 представляет собой метил и В2 или В3 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, хлор, фтор или бром. В другом варианте осуществления В6 представляет собой фтор и В2 или В3 представляют собой метил, метоксиметилен или метокси. В одном из вариантов осуществления В6 представляет собой метокси. В одном из вариантов осуществления В6 представляет собой метокси и В2 или В3 представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, гидрокси, хлор, фтор или бром. В другом варианте осуществления В6 представляет собой фтор и В2 или В3 представляют собой метокси.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. В одном из вариантов осуществления В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют и Иц и В12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Например, В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или Вп и В12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-членного циклопропила.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10 являются водородами.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10 являются метилами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой водород или галоген и ВГВ5 и В7-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой водород или галоген, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10 являются этилами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются этилами, В6 представляет собой водород или галоген и В1-В5 и В7-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются этилами, В6 представляет собой водород или галоген, В1-В5 и В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В6 представляет собой водород или галоген и ВГВ5 и В7-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Из представляет собой водород или галоген, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой метокси и В1-В5, Β7-Β8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой метоксиметилен и В1-В5, В7-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются метилами, В6 представляет собой метоксиметилен, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления В9 и В10 являются этилами, В6 представляет собой метокси и В1В5, В7-В8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10 являются этилами, В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В другом варианте осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В6 представляет собой метокси и К4-В5, Β7-Β8 являются водородами. В другом варианте осуществления В9 и В10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопрспила), В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-В8 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления В9 и В10 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, отсутствуют.
В одном из вариантов осуществления В11 и В12 являются метилами. В другом варианте осуществления В11 и В12 являются метилами, В6 представляет собой водород или галоген и В1-В5, В7-В10 являются водородами. В другом варианте осуществления Вн и В12 являются метилами, В6 представляет собой водород или галоген, В4-В5, В7-В10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления Вп и В12 являются этилами. В другом варианте осуществления В.ц и В12 являются этилами, В6 представляет собой водород или галоген и В1-В5, В-В^ являются водородами. В другом варианте осуществления Вн и В12 являются этилами, В6 представляет собой водород или галоген, В1-В5, В7-В10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления Вн и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления В11 и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В6 представляет собой водород или галоген и Я1-В5, В—В^ являются водородами. В другом варианте осуществления В11 и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В6 представляет
- 43 012610 собой водород или галоген, В1-В5, В7-В10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления В11 и В12 являются метилами и В6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления В11 и В12 являются метилами, В6 представляет собой метокси и В^ В5, В7-В10 являются водородами. В другом варианте осуществления Вп и В12 являются метилами, В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-В10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления Вп и В12 являются этилами и В9 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления Вп и В12 являются этилами, В6 представляет собой метокси и В1-В5, В7-В10 являются водородами. В другом варианте осуществления Вп и В12 являются этилами, В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-В10 являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления В11 и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила) и В6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления Вп и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В9 представляет собой метокси и В1-В5, В7-В10 являются водородами. В другом варианте осуществления Вп и В12, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), В6 представляет собой метокси, В1-В5, В7-Вю являются водородами и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления с.| равно 0. В другом варианте осуществления с.| равно 0 и В9 и В10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления с.| равно 0, В9 и Вю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют. В еще одном варианте осуществления с.| равно 0, В9 и Вю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Υ отсутствуют и сумма ш, и, о и р равна 1 или 2.
Фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяется в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (II)
(СН,)т X
С-'к (СН2)„ ζ (И) или его фармацевтически эффективной соли, где ш, и и о независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, 8, С(О), 8О или 8О2; В2, В3, В5 и В7 независимо выбраны из Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопрспила, ОН, ОСН3, ОСР3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; В9 и Вю независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или В9 и Вю вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; и Ζ представляет собой СООН, СООВ13 (где В13 представляет собой С1-С6алкил), СОNΗ8(О)2-алкил, СОNΗ8(О)2-гетероалкил, СОNΗ8(О)2-арил, СОNΗ8(О)2-гетероарил, 8(О)2NΗСОалкил, 8(О)2NΗСО-гетероалкил, 8(О)2NΗСО-арил, 8(О)2NΗСО-гетероарил, СοNΗ8(О)2NΗ-алкил,
СОNΗ8(О)2NΗ-гетероалкил, СОNΗ8(О)2NΗ-арил, СОNΗ8(О)2NΗ-гетероарил или тетразол, при условии, что, если Ζ представляет собой СООН или СООВ13 и В6 представляет собой Н или галоген, В1-В5 и В7-В12 не каждый является водородом, и при условии, что, если ш равно 0, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н или тетразол. В другом варианте осуществления, если Ζ представляет собой СООН, по крайней мере один из В2, В3, В6 и В7 и по крайней мере один из В9-В10 не является водородом. В одном из вариантов осуществления о равно 0.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из В2, В3, В6, В7 и по крайней мере один из В9-В10 не является водородом, если Ζ представляет собой СООН. В одном из вариантов осуществления каждый из В2, В3 и В7 является водородом и В6 не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из В2, В3 и В7 является водородом и В6 является метилом, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере два из В2, В3, В6 и В7 не являются водородами и остальные В2, В3, В6 и В7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления по крайней мере три из В2, В3, В6 и В7 не являются водородами и оставшийся заместитель из В2, В3, В6 и В7 является водородом. В одном из вариантов осуществления В2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления В3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления В6 не является водородом. В одном из вариантов осуществления В7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления В3 и В6 не являются водородами. В другом варианте осуществления В2 и В6 не являются водородами.
- 44 012610
В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является этилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является водородом.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и Κι0 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются этилами, Кб представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Кб представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), Кб представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II) о равно 0. В другом варианте осуществления о равно 0 и X отсутствует. В другом варианте осуществления о равно 0, X отсутствует и сумма т и п равна 1 или 2.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, имеющему формулу (III)
или его фармацевтически эффективной соли, где т и п независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О или 8; К2, К3, К6 и К7 независимо выбраны из Н, Е, С1, Вг, СЕ3, СН3, ОН, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3, СН2ОСН3 и СН2ОСН2СН3; К9 и К10 независимо представляют собой Н, неразветвленный С1-С6алкил, разветвленный С2-С6алкил, или К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; и Ζ выбирают из СО2Н, СОКН8(О)2-алкила, СОКН8(О)2-циклоалкила, СОКН8(О)2-гетероалкила, СОКН8(О)2-арила,
СОКН8(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что, если Ζ представляет собой СООН и К6 представляет собой Н, Е, С1 или Вг, тогда К2, К3, К7 и К9-К10 не каждый является водородом, и при условии, что, если т равно 0, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н или тетразол. В одном из вариантов осуществления т равно 0. В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из К2, К3, К6 и К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом, если Ζ представляет собой СООН. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 является метилом, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и Кб не является водородом или галогеном. В одном из вариантов осуществления каждый из К2, К3 и К7 является водородом и К6 является метилом, метоксиметиленом, метокси или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления по крайней мере два из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и остальные К2, К3, К6 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления по край
- 45 012610 ней мере три из К2, К3, К6 и К7 не являются водородами и оставшийся заместитель из К2, К3, Кб и К7 является водородом. В одном из вариантов осуществления К2 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К6 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К7 не является водородом. В одном из вариантов осуществления К3 и Кб не являются водородами. В другом варианте осуществления К2 и К6 не являются водородами. В другом варианте осуществления К3 и К7 не являются водородами.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является этилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является водородом.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген, остальные К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления в соединение формулы (III) X отсутствует. В другом варианте осуществления X отсутствует и сумма т и η равна 1 или 2.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IV)
или его фармацевтически эффективной соли, где I равен 1, 2, 3 или 4; К2, К3 и К6 независимо представляют собой Н, Р, С1, Вг, СР3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3; К9-К10 представляют собой Н, СН3, СН2СН3 или К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; и Ζ выбирают из СО2Н, СОХН8(О)2-алкила, СОХН8(О)2-циклоалкила, СОХН8(О)2-гетероалкила и тетразола; при условии, что, если Ζ представляет собой СООН и К6 представляет собой Н, Р, С1 или Вг, К2, К3, К7 и К9-К10, не каждый, является водородом, и при условии, что, если т равно 0, X отсутствует.
В одном из вариантов осуществления I равно 1 или 2.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления Ζ представляет собой СО2Н, сульфонамид, сульфамид или тетразол. В другом варианте осуществления, если Ζ представляет собой СООН, по крайней мере один из К2, К3 и К7 и по крайней мере один из К9-К10 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления каждый из К9 и К10 является метилом. В другом варианте осуществления каждый из К9 и К10 является этилом. В одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием спирокольца размером от трех до семи атомов. Например, в одном из вариантов осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила).
- 46 012610
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10 являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю являются этилами, К6 представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и Кю являются метилами, К6 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
В одном из вариантов осуществления К9 и Кю, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила). В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген и К2, К3 и К7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления К9 и К10, а также атом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием трехчленного спирокольца (циклопропила), К6 представляет собой водород или галоген, К2, К3 и К7 являются атомами водорода и Ζ представляет собой СООН.
Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, также применяются в способах регулирования сна по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления, соединение формулы (IV) представляет собой соединения (IV;), (ГТЬ), (ГУс), (ГУб) или (ГУе).
Например, если К9 и К10 являются метилами, соединения имеют общую формулу (IV;)
если К9 и К10 соединены с образованием 3-членного спирокольца (циклопропила), соединения имеют общую формулу ОШ)
2 (ЛЬ);
если К9 и К10 являются этилами, соединения имеют общую формулу (Шс)
если К9 и К10 являются этилами и атомы углерода С-1 соединены с образованием 3-членного спирокольца (циклопропила), соединения имеют общую формулу (Шб)
- 47 012610
и если К9 и Кю являются атомами водорода, соединения имеют общую формулу (ГУе)
Некоторые примеры соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 1.
Таблица 1. Производные локсапина
Соединение >· вг Кз Ис К, В.» т Размер кольца Ζ
1 н н н н СИ, 1 нет соон
2 н н н н СН3 1 3 соон
3 н н н н СН3 2 нет соон
4 н н Е н СИ, 1 нет соон
5 н н ΟΙ н СНз 1 нет соон
6 н н ΟΙ н СНз 2 нет соон
7 н н С1 н СНз 1 3 соон
8 н н Вг н СНз 1 нет соон
9 н н Вг н СНз 1 3 соон
10 н н СНз н СНз 1 нет соон
11 н н СНз н СНз 2 нет соон
12 н н ОСНз н СНз 1 нет соон
13 н н ОСН, н СНз 2 нет соон
14 н н он н СНз 1 нет соон
15 н Е н н СНз 1 нет соон
16 н Е СНз н СНз 1 нет соон
17 н Вг н н СНз 1 нет соон
18 н Вг Вг н СНз 1 нет соон
19 н СН3 н н СНз 1 нет соон
20 н СН3 СНз н СНз 1 нет соон
21 н ОСН3 н н СНз 1 нет соон
22 н ОСНз Е н СНз 1 нет СООН
23 н ОСНз осн3 н СНз 1 нет соон
24 н ОН н н СНз 1 нет соон
25 н ОН он н СН3 1 нет соон
26 Е н н н СНз 1 нет соон
27 Е н СН3 н СНз 1 нет соон
28 Вг н н н СНз 1 нет соон
29 Вг н Вг н СНз 1 нет соон
30 СН3 н н н СН3 1 нет соон
31 СН3 н СН3 н СНз 1 нет соон
32 ОСН3 н Н н СНз 1 нет СООН
33 ОСН3 н Е н СИ, 1 нет соон
34 ОСНз н СН3 н СНз 1 нет соон
35 оснз н ОСНз н СНз 1 нет соон
36 ОСНз СНз н н СН3 1 нет соон
37 он н н н СНз 1 нет соон
38 он н он н СНз 1 нет соон
39 н н н ОСНз СНз 1 нет соон
40 н н н н СН3 1 нет СОЖЗОпСН,
41 н н н н СНз 1 нет тетразол
42 н ОСН3 н ОСН3 СНз 1 нет соон
43 н ОСНз СНз Η СН3 2 нет соон
44 н Вг н СН3 СНз 1 нет соон
45 н н н Вг СНз 1 нет соон
46 н н н СН3 СНз 1 нет соон
- 48 012610
47 н Е Вг н СН, 1 нет СООН
48 н Е ОСН, н СНз 1 нет СООН
49 н Вг н Вг СНз 1 нет СООН
50 н Вг СНз Н СН, 1 нет СООН
51 н Вг ОСН3 н СНз 1 нет СООН
52 н СНз н СНз СН3 1 нет СООН
53 н СН, Е н СН, 1 нет СООН
54 н СНз ОСНз н СНЭ 1 нет СООН
55 н ОСНз н СНз СН3 1 нет СООН
56 н ОСНз СНз н СН3 1 нет СООН
57 СПз н Вг н СН3 1 нет СООН
58 СН3 н осн. н СНз 1 нет СООН
59 н н СНз н Н 1 нет СООН
60 н н СН3 н н 2 нет СООН
61 н н ОСН3 н к 1 нет СООН
62 н н ОСНз н н 2 нет СООН
63 н н ОСНз н сн, 1 3 СООН
64 н Вг Вг н сн. 2 нет СООН
65 н СН3 ВГ н сн. 1 нет СООН
66 н ОН он н СНз 2 нет СООН
67 н ОСНз н Р сн, 1 нет СООН
68 н СНз н Р СН, 1 нет СООН
69 н Н н г сн, нет СООН
70 н н ОСНз н сн. 1 нет тетразол
71 н н ОСНз н СН, 1 нет СОИНЗОзСН,
72 Вг н ОСН3 н СНз 1 нет СООН
73 он н ОСНз н сн. 1 нет СООН
74 н н ОСНз н н 1 нет тетразол
75 н н ОСНз н н 1 нет СОМНЗОзСН,
76 н н ОСНз н н 2 нет тетразол
77 н н ОСНз н н 2 нет СОИНВОзСН,
78 н н ОСН, н сн. 2 нет тетразол
79 н н ОСН, н СНз 2 нет СОИНЗОзСНз
80 н н ОСНз н СНз 1 3 тетр азол
81 н н ОСНз н СН, 1 3 СОШ8О2СН,
82 н н ОСНз н СН3 2 3 тетразол
83 н н ОСНз н СН, 2 3 СОЙНВОзСНз
84 н н ОСНз н сн. 2 3 СООН
85 н ОСН3 Е н СНз 1 нет СООН
86 н Вг Н ОСН3 сн. 1 нет СООН
87 н СНз н ОСНз сн. нет СООН
88 СН, н Е н сн. нет СООН
Некоторые примеры включают
Соединение 4
Соединение I
Соединение 3
Соединение 2
Соединение 6
Соединение 7
Соединение 8
Соединение 5
- 49 012610
Соединение 13 Соединение 14 Соединение 15
НООС
НООС
НООС
Соединение 19
- 50 012610
ноос
Соединение 31
НООС
Соединение 34
ОН
НООС
Соединение 37
Соединение 40
Соединение 41 Соединение 42
- 51 012610
Соединение 49 Соединение 50 Соединение 51
Соединение 52 Соединение 53 Соединение 54
'к
СООН СООН СООН
Соединение 55 Соединение 56 Соединение 57
Соединение 58 Соединение 59 Соединение 60
Соединение 64 Соединение 65 Соединение 66
- 52 012610
- 53 012610
В другом аспекте настоящее изобретение в основном относится к применению аналогов локсапина формул РХГУе) для регулирования сна. Предпочтительно соединения формул ф-^Уе) регулируют сон с незначительными побочными эффектами: например, данные соединения не подавляют быстрый сон (следовательно, сон, вызванный этими соединениями, может более точно соответствовать естественным циклам сна субъекта), применение описываемых соединений не приводит к возврату инсомнии, и/или соединения по настоящему изобретению не подавляют локомоторную активность или не оказывают нежелательного влияния на температуру тела.
Критерии отбора ίη νΐΐτο для аналогов локсапина по настоящему изобретению показаны в табл. 2.
Таблица 2
Связывание с Н1 (основная мишень) КК500 нМоль
Нецелевое связывание - Холинергические ΜΙ, М2, М3 - Дофаминовые ϋΐ, 02 - Адренергические αΐ, <х2 Κί>10 раз, чем Κί, измеренная для рецептора Н1 Κί>10 раз, чем Κί, измеренная для рецептора Н1 Κί>10 раз, чем Κί, измеренная для рецептора Н1
В одном из вариантов осуществления константа нецелевого связывания К в 50 раз превосходит К измеренную для рецептора Н1. В некоторых вариантах осуществления константа нецелевого связывания К в 100 раз превосходит К измеренную для рецептора Н1.
Исследования связывания ΐη νΐΐτο используют для определения связывания с Н1 (т.е. связывания с основной мишенью) и связывания с М1, М2 и М3 (т.е. нецелевого связывания). В этих исследованиях связывания измеряют способность аналогов локсапина заменять известные стандартные соединения у рецепторов Н1, М1, М2 и М3, где Н1 представляет собой гистаминный рецептор, и М1, М2 и М3 являются холинергическими (мускариновыми) рецепторами. Подобные исследования осуществляли для Н1 и дофаминовых рецепторов (Б1 и Б2), а также для Н1 и адренергических рецепторов (α1 и α2).
Исследования связывания с гистаминным рецептором, т.е. Н1, выявляют аффинность связывания и, следовательно, результаты исследований связывания являются показателем активности аналогов локсапина. Исследования связывания с мускариновыми рецепторами выявляют степень связывания исследуемых соединений с мускариновыми рецепторами, ответственными за антихолинергическую активность соединения. Связывание с мускариновыми рецепторами приводит к нескольким нежелательным побочным эффектам многих известных антигистаминных препаратов, например сухости во рту. Уменьшение связывания соединений с рецепторами М1-М3 по сравнению со связыванием соединения с рецептором Н1 является показателем большей специфичности соединения в отношении гистаминного рецептора в сравнении с мускариновым рецептором. Кроме того, лекарственное средство с повышенной специфичностью в отношении гистаминного рецептора обладает меньшими антихолинергическими побочными эффектами.
Связывание Н1 с аналогами локсапина по настоящему изобретению (также называемыми в настоящем описании «тестируемыми соединениями» или «соединениями по настоящему изобретению») опре
- 54 012610 деляют путем измерения специфического связывания данного тестируемого соединения или ряда тестируемых соединений с рецептором Н1 и сравнения полученной величины со специфическим связыванием известного стандарта (например, эталонного соединения). Эталонные соединения, используемые в данном исследовании связывания с Н1, включают, например, трипролидин (К1 3,3 нМ), хлорфенирамин (К1 103,0 нМ), пириламин (К1 1,9 нМ), ципрогептадин (К1 8,5 нМ), циметидин (К1>10000) и димаприт (К1>10000) (см., например, Сйапд е! а1., 1.№игосйет., 32:1653-63 (1979) (с изменениями); МагНиех-Мй, е! а1., Вгаш Ке8., 526:322-27 (1990); и Нааккте, е! а1., Рйагтас. Тйег., 47:73-104 (1990)).
Например, в одном из вариантов осуществления исследований связывания с Н1 рецептор Н1 получают из бычьих клеточных мембран и для определения специфического связывания с рецептором Н1 используют радиоактивный лиганд [3Н] пириламин (15-25 Кюри/моль) при конечной концентрации лиганда 2,0 нМ. Характеристики анализа включают Кс (аффинность связывания), равную 1,3 нМ, и Втах (количество рецептора), равное 6,2 фмоль/мг ткани (масса во влажном состоянии). В качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контроля используют трипролидин (10 мкМ). Реакции связывания проводят в 50 мМ Ыа-КРО4 (рН 7,5) при 25°С в течение 60 мин. Реакции прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Измеряют уровень поглощенной фильтром радиоактивности и сравнивают с контрольными величинами для установления какоголибо взаимодействия между данным тестируемым соединением и сайтом связывания Н1.
В исследованиях связывания с М1 определяют связывание тестируемых соединений с М1 путем измерения специфического связывания данного тестируемого соединения с М1 и его сравнения со специфическим связыванием эталонного соединения (см., например, Виск1еу, е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 35:469-7 6(1989) (с изменениями)). Эталонные соединения, используемые в анализе связывания с М1, включают, например, скополаминметил Вг (К1 0,09 нМ), 4-ЭАМР метилйодид (К1 0,27 нМ); пирензепин (К1 2,60 нМ); НН8Ш (К1 5,00 нМ) и метоктрамин (К1 29,70 нМ).
Например, в одном из вариантов осуществления исследований связывания с М1 мускариновый рецептор М1 представляет собой человеческий рекомбинантный М1, экспрессируемый в клетках СНО, и для определения специфического связывания с рецептором М1 используют радиоактивный лиганд [3Н] скополамин-Ν-метилхлорид (80-100 Кюри/моль) при конечной концентрации лиганда 0,5 нМ. Характеристики анализа включают Кс (аффинность связывания), равную 0,05 нМ, и Втах (количество рецептора), равное 4,2 пмоль/мг белка. В качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контроля используют (-)-скополаминметилбромид (метилскополаминбромид) (1,0 мкМ). Реакции связывания проводят в РВ8 в течение 60 мин при 25°С. Реакции прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Измеряют уровень поглощенной фильтром радиоактивности и сравнивают с контрольными величинами для установления какого-либо взаимодействия между данным тестируемым соединением и сайтом связывания клонированного мускаринового рецептора М1.
В исследованиях связывания с М2 определяют связывание тестируемых соединений с М2 путем измерения специфического связывания данного тестируемого соединения с М2 и его сравнения со специфическим связыванием эталонного соединения (см., например, Виск1еу, е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 35:46976 (1989) (с изменениями)). Эталонные соединения, используемые в анализе связывания с М2, включают, например, скополаминметил Вг (К1 0,3 нМ), 4-ЭАМР метилйодид (К1 20,7 нМ); метоктрамин (К1 20,4 (50 нМ); НН8Ш (К1 212,7 нМ) и пирензепин (К1 832,9 нМ).
Например, в одном из вариантов осуществления исследований связывания с М2 мускариновый рецептор М2 представляет собой человеческий рекомбинантный М2, экспрессируемый в клетках СНО, и для определения специфического связывания с рецептором М2 используют радиоактивный лиганд [3Н]скополамин-№метилхлорид (80-100 Кюри/моль) при конечной концентрации лиганда 0,5 нМ. Характеристики анализа включают Кс (аффинность связывания), равную 0,29 нМ, и Втах (количество рецептора), равное 2,1 пмоль/мг белка. В качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контроля используют (-)-скополаминметилбромид (метилскополаминбромид) (1,0 мкМ).
Реакции связывания проводят в РВ8 в течение 60 мин при 25°С. Реакции прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Измеряют уровень поглощенной фильтром радиоактивности и сравнивают с контрольными величинами для установления какого-либо взаимодействия между данным тестируемым соединением и сайтом связывания клонированного мускаринового рецептора М2.
В исследованиях связывания с М3 определяют связывание тестируемых соединений с М3 путем измерения специфического связывания данного тестируемого соединения с М3 и его сравнения со специфическим связыванием эталонного соединения (см., например, Виск1еу, е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 35:46976 (1989) (с измерениями)). Эталонные соединения, используемые в анализе связывания с М3, включают, например, скополаминметил Вг (К1 0,3 нМ), 4-ЭАМР метилйодид (К1 0,8 нМ); НН8Ю (К1 14,5 нМ); пирензепин (К1 153,3 нМ) и метоктрамин (К1 700,0 нМ).
Например, в одном из вариантов осуществления исследований связывания с М3 мускариновый рецептор М3 представляет собой человеческий рекомбинантный М3, экспрессируемый в клетках СНО, и для определения специфического связывания с рецептором М3 используют радиоактивный лиганд
- 55 012610 [3Н]скополамин-Ы-метилхлорид (80-100 Кюри/моль) при конечной концентрации лиганда 0,2 нМ. Характеристики анализа включают Кс (аффинность связывания), равную 0,14 нМ, и Втах (количество рецептора), равное 4,0 пмоль/мг белка. В качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контроля используют (-)-скополаминметилбромид (метилскополаминбромид) (1,0 мкМ). Реакции связывания проводят в 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12, в течение 60 мин при 25°С. Реакции прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Измеряют уровень поглощенной фильтром радиоактивности и сравнивают с контрольными величинами для установления какого-либо взаимодействия между данным тестируемым соединением и сайтом связывания клонированного мускаринового рецептора М3.
Критерии отбора ίη νίίΓΟ для аналогов локсапина по настоящему изобретению показаны в табл. 3.
Таблица 3
Связывание с Н1 КК300 нМоль
(основная мишень)
Нецелевое связывание
- Холинергический М1 - К1>1 мкМ
- Холинергический М2 - Κί >1 мкМ
- Холинергический М3 - Κί>1 мкМ
Другие критерии отбора ίη νίίτο для аналогов локсапина по настоящему изобретению показаны в табл. 4.
Таблица 4
Связывание с Н1 (основная мишень) Κί<150 нМоль
Нецелевое связывание
- Холинергический М1 - Κϊ>10 мкМ
- Холинергический М2 - Κί>10 мкМ
- Холинергический М3 - Κί>10 мкМ
Связывание с Н1 (связывание с основной мишенью) и связывание с М1, М2 и М3 (нецелевое связывание) определяют, применяя методики исследования связывания с Н1, М1, М2 и М3, описанные выше.
Другой критерий отбора ίη νίίτο для аналогов локсапина по настоящему изобретению включает связывание НЕКС. Связывание с основной мишенью и нецелевое связывание определяют, как описано выше. Если тестируемое соединение демонстрирует желаемое связывание с основной мишенью (Н1) и желаемое соотношение целевого/нецелевого связывания, связывание НЕКС (нецелевое связывание) определяют с использованием сравнительного исследования блокирования НЕКС для оценки влияния данного тестируемого соединения на клонированные каналы НЕКС, экспрессируемые в клетках млекопитающих (см., например, Вго\уп апб Катре, Рйаттасеибса1 Ые\\'8 7:15-20 (2000); Катре с1 а1., РЕВ8 ЬсИ.. 417:28-32 (1997); \Уетс11 апб Άηίοηί, Вак1с Кек. Сагбю1. 93 8ирр1. 1: 125-32(1998); и Уар апб Сатт, С1т. Ехр. А11егду, 29 8ирр1 3, 174-81 (1999)).
Нецелевое связывание НЕКС, т.е. сердечного калиевого канала, ответственного за быстрый компонент задержанного реполяризующего калиевого тока (Σ^.) в желудочках сердца человека, определяют в связи с тем, что ингибирование является наиболее распространенной причиной увеличения продолжительности потенциала действия сердечной мышцы при употреблении лекарственных средств, не предназначенных для сердца (см. Вго\\'п апб Катре (2000), Аетсй апб Αηίοηί (1998); и Уар апб Сатт (1999)). Увеличенная продолжительность потенциала действия вызывает увеличение интервала ОТ, которое связано с опасной аритмией желудочков, т.е. двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардией (Вго\\'п апб Катре (2000)).
При исследовании НЕКС каналы НЕКС экспрессируются в клетках человеческой эмбриональной почечной линии (НЕК 293), в которых имеется недостаток эндогенных ТКг. Экспрессия в линии клеток млекопитающих является предпочтительной по сравнению с транзиторной экспрессией в овоцитах рода Хепорик (шпорцевых лягушек), поскольку последние устойчиво демонстрируют в 10-100 раз меньшую чувствительность к блокаторам НЕКС канала (см. Катре 1997).
В одном из вариантов осуществления исследования НЕКС положительным контролем (т. е. эталонным соединением) является терфенадин (81дта, Ξΐ.Εοιιίκ МО), который, как было показано, при концентрациях 60 нМ блокирует ток НЕКС приблизительно на 75%. Тестируемые соединения поступают в смеси НЕРЕ8-забуференный физиологический солевой раствор (НВ-Р8)+0,1% диметилсульфоксид (ДМСО). Каждым тестируемым соединением при концентрации 10 мкМ воздействуют на клетки НЕК 293, экспрессирующие НЕКС (п>3, где п=количеству клеток). Клетки подвергают действию тестируемого соединения в течение времени, необходимого для достижения устойчивого блокирования, но не более 10 мин. Положительным контролем (60 мМ тетрафенадина) воздействуют на две клетки (п>2).
Затем обработанные клетки переносят в камеру для регистрации параметров и покрывают сверху раствором НВ-Р8. Пипеточный раствор, используемый при регистрации всех параметров клеток, включает аспартат калия (130 мМ), МдС12 (5 мМ), ЕСТА (5 мМ), АТФ (4 мМ) и НЕРЕ8 (10 мМ) при рН, доведенном до 7,2 добавлением КОН. Начало и равновесное состояние блокирования тока НЕКС под действием тестируемого соединения измеряют с использованием импульсной модели с фиксированными амплитудами (деполяризация: +20 мВ в течение 2 с; реполяризация: -50 мВ в течение 2 с), которую повто
- 56 012610 ряют с 10-секундными интервалами при исходном потенциале -80 мВ. Максимальный остаточный ток измеряют в течение 2-секундного интервала до -50 мВ. Равновесное состояние поддерживают в течение 30 с перед введением тестируемого соединения или положительного контрольного соединения. Максимальные остаточные токи измеряют до достижения нового равновесного состояния.
Помимо описанных выше критериев отбора ίη νίίτο, аналоги локсапина по настоящему изобретению отбирают с использованием следующих циклов сон-пробуждение ίη νίνο и физиологических оценок:
Медленный сон: отбирают аналоги локсапина, если у взрослых мужских особей крыс XV Маг (ί) продолжительность фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% фазы медленного сна в час, но не позже 3 ч после введения соединения; и (ίί) природа этого увеличения фазы медленного сна такова, что чистое интегральное увеличение времени фазы медленного сна в первые 6 ч после введения препарата (скорректированное на исходный уровень в соответствующее циркадное время 24 ч ранее и по отношению к контрольному введению носителя) составляет, в общем, не менее 20 мин для доз соединения, вызывающих максимальную консолидацию сна, что измеряют по продолжительности периода сна при пероральном введении препарата.
Термин «время фазы максимально глубокого медленного сна» определяется как абсолютная продолжительность фазы максимально глубокого медленного сна в час после введения препарата, причем введение лекарственного средства осуществляется в циркадное время (СТ) 18, которое наступает через 6 ч после выключения света, ночным лабораторным крысам, живущим в условиях цикла свет-темнота ЬВ 12:12 (12 ч света и 12 ч темноты).
В настоящем описании термин «интегральная фаза медленного сна» определяется как чистое общее совокупное увеличение количества минут медленной фазы сна, измеренное на протяжении всей продолжительности снотворного действия препарата, которое, как правило, но не всегда, продолжается в первые 6 ч после введения, скорректированное на чистое общее совокупное количество минут фазы медленного сна, которое было зафиксировано в качестве исходного значения без введения препарата 24 ч ранее, по отношению к аналогичной величине при контрольном введении носителя.
В настоящем описании термин «период сна» относится к отдельному эпизоду непрерывного или почти непрерывного сна, в который входит фаза медленного сна, фаза быстрого сна или обе фазы, как медленного, так и быстрого сна, ограниченному предыдущим и последующим эпизодами, которые включают более чем два непрерывных 10-секундных эпизода бодрствования. Следующее неограничивающее описание иллюстрирует эту концепцию: ^^^^8888^8888888^^8888888^^^^, где каждая буква представляет преобладающее состояние активности ЦНС (8=сон, ^=бодрствование), наблюдаемое каждые 10 с. Измеренный «период» сна составляет 21 десятисекундный фрагмент или 3,5 мин продолжительности.
Консолидация сна: отбирают аналоги локсапина, если у взрослых мужских особей крыс ХУМаг (ί) абсолютная длительность самых продолжительных непрерывных эпизодов сна (т. е. «периодов сна») после введения препарата превышает 13 мин; (ίί) чистый наиболее продолжительный период сна после введения препарата, скорректированный на исходное значение, полученное на 24 ч ранее, и рассчитанный по отношению к опыту с введением носителя, больше или равен 3 мин и (ίίί) средняя абсолютная длительность каждого периода сна, усредненная по часу, на основе каждого часа превышает или равняется 5 мин. Упомянутые выше критерии отбора предполагают, что стадии сна и бодрствования определяются непрерывно каждые 10 с (например, 10-секундный сон считается «фрагментом»), что сон и бодрствование измеряются с помощью полиграфа, с использованием критериев БЕС и ЕМС, и эпизоды сна (в которые входит медленный и/или быстрый сон) определяются как непрерывные «периоды» до тех пор, пока эпизод не прерывается более чем двумя следующими друг за другом 10-секундными фрагментами бодрствования.
В настоящем описании термин «наибольшая продолжительность периода сна» определяется как общее количество минут, в течение которого животное остается спящим (фазы медленного и/или быстрого сна) в течение одного самого продолжительного периода сна, который наблюдался, начиная с данного часа после введения препарата. Критерий измерения «продолжительность периода сна» предполагает, что проводятся непрерывные измерения сна в течение 10-секундных периодов дискретизации и ведется подсчет на основании преобладающего состояния, которое вычисляется или определяется иным образом как дискретная стадия сна (где стадии сна определяются как фаза медленного сна, фаза быстрого сна или бодрствование) на протяжении 10-секундного интервала, который определяет данный период дискретизации.
Одновременно измеренные побочные эффекты: отбирают аналоги локсапина, если у взрослых мужских особей крыс ХУМаг эти соединения (ί) не вызывают заметного количества случаев возврата инсомнии; (ίί) заметно не подавляют быстрый сон и (ίίί) не оказывают непропорционального подавляющего воздействия на локомоторную активность и/или моторный тонус по отношению к нормальному действию сна как такового. Определения, ограничивающие различные случаи трех указанных побочных эффектов, являются следующими.
«Возврат инсомнии» определяется как период возобновления, парадоксального или компенсаторного, бодрствования, который наступает после эффекта стимулирования сна снотворным или усыпляющим
- 57 012610 средством. Возврат инсомнии, как правило, наступает во время обычной циркадной фазы отдыха через 618 ч после введения препаратов в СТ-18 (6 часов после выключения света, при Ш 12:12), но может иметь место в любой момент времени в течение первых 30 ч после введения препарата. Возврат инсомнии считается неприемлемым, если у взрослых мужских особей крыс ^15каг избыточное совокупное время бодрствования, связанное с возвратом инсомнии, превышает 10% сокращения среднего времени фазы медленного сна за час, в течение циркадной фазы покоя после введения препарата (свет включен).
У взрослых мужских особей крыс \У181аг возврат инсомнии выявляется, как увеличение времени бодрствования по сравнению с исходным уровнем соответствующего времени (на 24 ч ранее), следующее за эффектом сна, вызванного лекарственным препаратом, причем возврат инсомнии измеряют по совокупному времени.
«Подавление быстрого сна» определяется как сокращение времени фазы быстрого сна после введения препарата в СТ-18 (6 ч после выключения света; ЬО 12:12) или в СТ-5 (5 ч после включения света; ЬЭ 12:12). Вещества, которые уменьшают время фазы быстрого сна более чем на 15 мин (по отношению к исходному уровню и скорректированное на результат опыта с введением носителя) при введении либо в СТ-18, либо в СТ-5, считаются неприемлемыми.
В настоящем описании «непропорциональное подавление локомоторной активности» представляет собой уменьшение локомоторной активности, которое превосходит нормальное и ожидаемое уменьшение активности поведения, которое можно отнести ко сну. Логика указывает на то, что если животное находится в состоянии сна, это естественно приводит к соответствующему сокращению локомоторной активности. Если снотворное или усыпляющее соединение уменьшает уровни локомоторной активности на 20% или более по сравнению с теми, которые можно объяснить состоянием сна, данное соединение считается неприемлемым. Локомоторная активность (ЬМА) или моторный тонус могут быть объективно количественно охарактеризованы с использованием любой формы наблюдения за поведенческой локомоторной активностью (неспецифические движения, наблюдение за активностью на основе телеметрии, 3-мерные приборы для обнаружения движения, активность движения в «беличьем колесе», исследовательские измерения, фиксация электромиографических параметров и т. д.) при условии, что активность измеряется одновременно с объективными измерениями цикла сон-бодрствование у того же животного.
В одном из вариантов осуществления локомоторную активность в клетке животного измеряют с использованием биотелеметрического прибора, хирургически имплантированного в брюшную полость животного; имплантируемый прибор и соответствующее устройство для получения телеметрических данных позволяют обнаружить, двигается ли животное в клетке и как много. Одновременно измеряют сон и бодрствование в течение дискретных 10-секундных периодов. Количество локомоторной активности за единицу времени делят на одновременно определенное количество времени бодрствования за тот же период времени, получая меру «интенсивности локомоторной активности» (ЪМАЦ за выбранную единицу времени. Снотворные или усыпляющие соединения, введенные в СТ-18 (6 ч после выключения света; ЬО 12:12), которые снижают локомоторную активность за единицу времени бодрствования, более чем на 20% по отношению к носителю, считаются неприемлемыми.
В другом варианте осуществления отбирают аналоги локсапина по настоящему изобретению, используя критерии на основе ίη νίνο цикла сон-бодрствование и физиологические критерии оценки, показанные в табл. 5.
Таблица 5
Критерий оценки 5СОКВ-2000™ Абсолютное значение Изменение оф исходного уровня по отношению к введению только носителя
Время фазы максимально глубокого медленного сна >55% сна/час максимум Не применимо
Совокупное время медленного сна Не применимо >20 минут при ЕЕНОО для МЗВЬ в момент Τι-е
Наиболее продолжительный период сна >17 минут в абсолютном максимуме >5 минут
Средний период сна >6 минут в абсолютном максимуме Не применяется при сокращении ЗАК
Возврат инсомнии <10% сокращения в среднем от времени фазы медленного сна в час во время циркадной фазы покоя после введения препарата {свет включен) Не применим
Подавление быстрого сна не применимо не более 15 минут, Кх в момент СТ5
ЬМАЕ не применимо не более 20% уменьшения ЬМА!
- 58 012610
Способы определения указанных критериев на основе цикла сон-бодрствование и физиологических критериев оценки описаны выше. «Абсолютное значение», показанное во втором столбце табл. 5, относится к значению, определенному для каждого тестируемого соединения, в то время как значение «изменение», показанное в третьем столбце табл. 5, отражает скорректированную величину, в которой абсолютное значение является разностью с холостым опытом с носителем, где холостой опыт скорректирован на исходное значение.
В некоторых вариантах осуществления наиболее продолжительный период сна превышает по длительности 13 мин. В других вариантах осуществления этот период превышает по длительности 1- мин. В некоторых вариантах осуществления чистый наиболее продолжительный период сна после введения препарата больше или равен по длительности 3 мин. В других вариантах осуществления этот период больше или равен по длительности 6 мин.
Другие критерии, основанные на цикле сон-бодрствование ίη νίνο, и физиологические критерии оценки, используемые для отбора аналогов локсапина по настоящему изобретению, включают измерение температуры в активном состоянии и температуры тела в состоянии покоя в виде изменений по отношению к исходному уровню относительно носителя. Изменение температуры тела в активном состоянии не должно превышать -0,50°С и изменение температуры тела в состоянии покоя не должно превышать +0,50°С в период времени 1-6 ч. Температура тела в активном состоянии (Т1.6) корректируется на соответствующую исходную величину, измеренную на 24 ч раньше, и вычисляется разность с результатом для носителя (уменьшение по отношению к носителю). Температура тела в состоянии покоя, измеренная через --18 ч после воздействия препарата (Т--18), корректируется на соответствующую исходную величину, измеренную на 24 ч раньше, и вычисляется разность с результатом для носителя (увеличение по отношению к носителю).
В настоящем изобретении разработан способ регулирования сна путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул Ц)-(^е) или его фармацевтически эффективной соли. Указанные соединения регулируют сон несколькими путями, включая уменьшение времени засыпания, увеличение средней продолжительности периода сна и увеличение максимальной продолжительности периода сна.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят перорально, назально, трансдермально, через легкие, с помощью ингаляции, буккально, сублингвально, интраперитонеально, внутривенно, ректально, интраплеврально, интратекально и парентерально. В одном из вариантов осуществления соединения вводят перорально. Специалист в данной области оценит преимущества тех или иных путей введения.
Способ регулирования сна путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул Ц)-(ГУе) или его фармацевтически эффективной соли применяется для лечения большого числа расстройств сна, включая нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию и/или гиперсомнию. В одном из вариантов осуществления данный способ применяют для лечения при нарушениях циркадного ритма, как, например, при перелете на несколько часовых поясов, расстройствах, вызванных сменным режимом работы, синдроме задержки фазы сна, синдроме опережения фазы сна, а также расстройствах, обусловленных не 24-часовым режимом сонбодрствование. В другом варианте осуществления способ применяют для лечения инсомнии, включая экзогенную инсомнию, психофизиологическую инсомнию, высотную инсомнию, синдром беспокойных ног, синдром периодических движений конечностей, инсомнию, вызванную приемом лекарственных средств, инсомнию, вызванную употреблением наркотиков, инсомнию, вызванную употреблением алкоголя, и инсомнию, связанную с психическими расстройствами.
В другом варианте осуществления способ применяют для лечения различных видов парасомнии, включая сомнамбулизм, ночные кошмары, расстройства поведения на стадии быстрого сна, бруксизм во сне и энурез. В еще одном варианте осуществления способ применяют для лечения апноэ во сне, включая центральное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне и смешанное апноэ во сне. Кроме того, способ применяют для лечения других расстройств сна, таких как нарколепсия или гиперсомния.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул Ц)-(^е) вводят в виде фармацевтически приемлемых солей. Специалист в данной области оценит различные способы получения фармацевтически приемлемых солей и выявления подходящей соли. В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включены в фармацевтическую композицию.
В настоящем описании термин «расстройство сна» включает состояния, признанные расстройствами сна специалистом в данной области, например состояния, известные в данной области, или состояния, которые, как предполагают, являются расстройствами сна, или в отношении которых обнаружено, что они являются расстройствами сна. См., например, Тбогру, М1 !п1егпа(1опа1 С1а881Г1са11оп οί 81еер Όίδοτбег8, Яе^'йеб: Б1адпо8бс апб Собтд Мапиа1. Лшепсап 81еер Бйогбег ΛδδοάαΙίοη; Яосбе51ег. М1ппе§о1а 199-; и [СБ-9-СМ, [п(егпа(1опа1 С1а55|ПсаЬоп оГ Бйеакеу ΝίπΐΗ Яеν^5^οη. Сбшса1 МобШсабоп, ΝαΙίοηα1 СегИег Гог Неабб ШабШс^ Нуабэтбе, МБ.
- 59 012610
Например, расстройства сна могут быть, в общем, классифицированы на диссомнии, например эндогенные, экзогенные и расстройства, связанные с нарушением циркадного ритма; парасомнии, например расстройства, связанные с активацией, расстройства перехода сон-бодрствование и расстройства, связанные с фазой быстрого сна (КЕМ), а также другие парасомнии; расстройства, связанные с психическими, неврологическими и другими заболеваниями; а также прочие расстройства сна.
Эндогенные расстройства сна включают, например, психофизиологическую инсомнию, нарушение восприятия структуры сна, идиопатическую инсомнию, нарколепсию, периодическую гиперсомнию, идиопатическую гиперсомнию, посттравматическую гиперсомнию, синдром обструктивного апноэ во сне, синдром центрального апноэ во сне, синдром центральной альвеолярной гиповентиляции, синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног.
Экзогенные расстройства сна включают, например, расстройство сна, обусловленное плохой гигиеной сна, расстройство сна, обусловленное факторами окружающей среды, высотную инсомнию, расстройство сна, обусловленное приспособительными реакциями, синдром недостаточного сна, расстройство сна, обусловленное нарушением режима отхода ко сну, ассоциативно обусловленное расстройство засыпания, инсомнию, обусловленную пищевой аллергией, синдром ночной еды (питья), расстройство сна, вызванное употреблением снотворных препаратов, расстройство сна, вызванное употреблением стимуляторов, расстройство сна, вызванное употреблением алкоголя, и расстройство сна, вызванное токсическим воздействием.
Расстройства сна, связанные с нарушением циркадных ритмов, включают, например, синдром смены часовых поясов (синдром перелетов), расстройство сна, вызванное сменным режимом работы, нерегулярный режим сна-бодрствования, синдром задержки фазы сна, синдром раннего наступления фазы сна и расстройство сна, обусловленное не 24-часовым циклом сон-бодрствование.
Расстройства сна, связанные с активацией, включают, например, спутанность сознания при пробуждении, снохождение и ночные ужасы.
Расстройства перехода сон-бодрствование включают, например, расстройство ритмических движений, старты сна (вздрагивания при засыпании), сноговорение и ночные судороги ног.
Расстройства сна, связанные с фазой быстрого сна (КЕМ), включают, например, ночные кошмары, сонный паралич, расстройство эрекции, связанное со сном, болезненные эрекции, связанные со сном, остановку синусового узла, связанную с фазой быстрого сна, и расстройство поведения в быстрой стадии сна.
Другие парасомнии включают, например, бруксизм во сне, энурез, синдром нарушения глотания во сне, ночную пароксизмальную дистонию, синдром внезапной ночной смерти без видимых причин, неосложненный храп, младенческое апноэ, синдром врожденной центральной гиповентилляции, синдром внезапной младенческой смерти и слабый миоклонус новорожденного во сне.
«Расстройство сна», кроме того, появляется у субъекта, у которого имеются другие медицинские расстройства, заболевания или поражения, или у субъекта, подвергаемого лечению другими медикаментами или другому виду медицинского лечения, причем в результате этого субъект испытывает трудности с засыпанием и/или продолжением пребывания в состоянии сна, или у него наблюдается не освежающий сон или не восстанавливающий сон, например субъект сталкивается с потерей сна. Например, у некоторых субъектов имеются затруднения, связанные со сном, после прохождения медицинского лечения по поводу других состояний, например химиотерапии или хирургического лечения или в результате боли или других результатов физических повреждений.
В данной области хорошо известно, что некоторые медицинские расстройства, например расстройства центральной нервной системы (ЦНС), например психические или неврологические расстройства, например тревожность, могут иметь компонент, относящийся к расстройству сна, например потерю сна. Таким образом, «лечение расстройства сна» также включает лечение компонента других расстройств, относящегося к расстройству сна, например расстройств ЦНС. Кроме того, лечение компонента расстройств ЦНС, относящегося к расстройству сна, также может оказать благоприятное воздействие на облегчение других симптомов, связанных с данными расстройствами. Например, у некоторых субъектов, страдающих от тревожности в сочетании с потерей сна, лечение компонента, относящегося к потере сна, также является лечением компонента тревожности. Таким образом, настоящее изобретение также включает способ лечения таких медицинских расстройств.
Например, расстройства сна, связанные с психическими расстройствами, включают психозы, расстройства настроения, тревожные расстройства, паническое расстройство, зависимости и т. п. Конкретные психические расстройства включают, например, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство, аффективный невроз/расстройство, депрессивный невроз/расстройство, тревожный невроз; психическую депрессию, расстройство поведения, расстройство настроения, шизофрению, маниакальную депрессию, бредовое состояние и алкоголизм.
Расстройства сна, связанные с неврологическими расстройствами, включают, например, дегенеративные заболевания мозга, цеменцию, Паркинсонизм, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, фатальную семейную инсомнию, связанную со сном эпилепсию, электрографические признаки эпилептического припадка во сне, связанные со сном головные боли. Расстройства сна, связанные с другими забо
- 60 012610 леваниями, включают, например, гиперсомнию, обусловленную трипаносомозом, ночную ишемию миокарда, хроническую обструктивную болезнью легких, связанную со сном астму, связанный со сном гастроэзофагальный рефлюкс, язвенную болезнью желудка и 12-перстной кишки и фибромиалгию.
В некоторых обстоятельствах расстройства сна также связаны с болью, например невропатической болью, связанной с синдромом беспокойных ног, болью при мигрени, гипералгезии, фибромиалгии; повышенной или чрезмерной чувствительностью к боли, как, например, гипералгезией, каузалгией и аллодинией; острой болью; жгучей болью; атипичной фасциальной болью; невропатической болью; болью в спине; комплексным регионарным болевым синдромом I и II; болью при артрите; болью при спортивных травмах; болью, вызванной инфекцией, например ВИЧ, постполиомиелитным синдромом и постгерпетической невралгией; фантомной болью в отсутствующей конечности; болью при родах; раковой болью; постхимиотерапевтической болью; болью после инсульта; послеоперационной болью; невралгией; состояниями, связанными с висцеральной болью, в т.ч. синдромом раздраженного кишечника, мигренью и стенокардией.
Другие расстройства сна включают, например, малоспящих, долгоспящих, синдром неполного бодрствования, фрагментарный миоклонус, потливость во сне, расстройство сна, связанное с менструацией, расстройство сна, связанное с беременностью, ужасающие гипнагогические галлюцинации, связанное со сном нейрогенное тахипноэ, связанный со сном ларингоспазм и синдром удушья во сне.
Инсомнию, как правило, подразделяют на инсомнию, связанную с засыпанием, при наличии которой субъект затрачивает более 30 мин на засыпание; и инсомнию, связанную с сохранением состояния сна, при наличии которой у субъекта наблюдается более чем 30-минутное бодрствование во время предполагаемого периода сна или, например, бодрствование перед желаемым временем пробуждения, причем обратное погружение в сон затруднено или невозможно. Раскрываемые соединения могут быть эффективными при лечении инсомний, связанных с засыпанием и сохранением сна, инсомнии, вызванной расстройствами адаптации к циркадному ритму, или инсомнии, вызванной расстройствами ЦНС. Один из вариантов осуществления относится к лечению субъекта в случае расстройств, связанных с адаптацией к циркадному ритму. Другой вариант осуществления относится к лечению субъекта в случае инсомнии, вызванной расстройством настроения. В других вариантах осуществления субъекта подвергают лечению от апноэ во сне, сомнамбулизма, ночных ужасов, синдрома беспокойных ног, инсомнии, связанной с засыпанием, и/или инсомнии, связанной с сохранением сна; или более предпочтительно инсомнии, связанной с засыпанием, или инсомнии, связанной с сохранением сна. Раскрываемые соединения могут быть эффективны для лечения инсомнии, связанной с засыпанием. Раскрываемые соединения, кроме того, могут быть эффективны для лечения инсомнии, связанной с сохранением сна.
Режимы дозировки при применении соединений по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть подвергаемого лечению состояния; путь введения; функционирование почек и печени пациента; а также конкретное применяемое соединение или его соль. Рядовой врач или ветеринар, обладающие соответствующими навыками, способны легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для профилактики, противодействия или остановки развития того или иного состояния.
Пероральные дозировки соединений по настоящему изобретению при их применении для достижения указанных эффектов будут находиться в пределах примерно от 0,01 мг/кг в день до примерно 100 мг/кг в день и предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мг/кг в день. Методы введения раскрываемых в настоящем изобретении соединений могут быть найдены в Кет1пд1оп: 1йе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ Рйагтасу, 194Ь ебйюп, Маск РиЬйкЫпд Со., Еа§1оп, РА (1995).
Например, в некоторых вариантах осуществления кислотная соль соединения, содержащего амино или другую основную группу, получают взаимодействием соединения с подходящей органической или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная, бромисто-водородная, уксусная кислота, перхлорная кислота и т.п.
Соединения с четвертичной аммониевой группой также содержат противоион, такой как хлорид, бромид, йодид, ацетат, перхлорат и т.п., другие примеры подобных солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота.
Соли соединений, содержащие фрагмент карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, получают взаимодействием с подходящим основанием. Такую фармацевтически приемлемую соль получают взаимодействием с основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион, в число которых входят соли щелочных металлов (в особенности натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (в особенности кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, Ν-бензил-в-фенетиламин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабиетиламин, глюка
- 61 012610 мин, Ν-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, а также основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.
В отдельных вариантах осуществления некоторые соединения и их соли также существуют в форме сольватов, например гидратов, и настоящее изобретение включает каждый из таких сольватов и их смесей.
В одном из вариантов осуществления описанные в настоящем описании соединения и их фармацевтически приемлемые соли применяются в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые эксципиенты или разбавители, а также стерильные водные или органические растворы. Соединения должны присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемых дозировок в указанных в настоящем описании диапазонах. Методики создания составов на основе раскрываемых в настоящем изобретении соединений и их введения пациентам могут быть найдены в Вештдои: 1йе 8с1еисе аиб Ргасйсе о£ Рйагшасу, см. ссылку выше.
Как правило, получают препараты соединений для перорального введения, в которых раскрываемые соединения или их соли объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем в форме капсул, таблеток, пилюль, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п.
Таблетки, пилюли, капсулы и подобные содержат примерно от 1 до примерно 99 мас.% активного ингредиента, а также связующее вещество, такое как смола трагаканта, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновую кислоту; лубрикант, такой как стеарат магния; и/или подсластитель, такой как сахароза, лактоза, сахарин, ксилит и т.п. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она часто содержит, в дополнение к веществам указанных выше типов, жидкий носитель, такой как жирное масло.
В некоторых вариантах осуществления присутствуют другие разнообразные материалы в качестве покрытий или для модификации физической формы лекарственного препарата. Например, в некоторых вариантах осуществления таблетки покрыты шеллаком, сахаром или обоими этими веществами. В некоторых вариантах осуществления сироп или эликсир в качестве дополнения к активному ингредиенту содержит сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель или ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор, и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, относящихся к парентеральному введению, раскрываемые соединения или их соли, сольваты или полиморфные формы могут быть объединены со стерильной водной или органической средой с образованием пригодных для инъекций растворов или суспензий. Пригодными для инъекций композициями предпочтительно являются водные изотонические растворы или суспензии. Такие композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные составы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Композиции получают согласно общепринятым методам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содержат примерно от 0,1 до 75%, предпочтительно примерно от 1 до 50% активного ингредиента.
Например, пригодные для инъекций растворы получают, используя такие растворители, как кунжутное и арахисовое масло или водный пропиленгликоль, а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых солей соединений. В некоторых вариантах осуществления получают дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов. Термины «парентеральное введение» и «введенный парентерально» в настоящем описании означают способы введения, отличающиеся от введения через кишечник и местного введения, как правило, с помощью инъекции, и указанные термины включают, но не ограничиваясь указанным, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, внутриглазные, внутрисердечные, внутрикожные, интраперитонеальные, транстрахеальные, подкожные, субкутикулярные, интраартикулярные, субкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии.
Подходящими фармацевтическими композициями для ректального введения являются, например, местные препараты, суппозитории или клизмы. Суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Такие композиции могут быть стерилизованы и/или они могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные составы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Композиции получают согласно общепринятым методам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содерхат примерно от 0,1 до 75%, предпочтительно примерно от 1 до 50% активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению включены в составы для доставки активного средства путем введения через легкие, например введения аэрозольного со
- 62 012610 става, содержащего активное средство, из, например, ручного распылителя с насосом, аэрозольного аппарата или ингалятора под давлением, отмеряющего дозу препарата. В некоторых вариантах осуществления подходящие составы такого типа также включают другие средства, такие как антистатические средства, для сохранения раскрываемых соединений в состоянии эффективных аэрозолей.
Устройство для доставки лекарственного средства в форме аэрозоли включает подходящую аэрозольную емкость с мерным клапаном, содержащую описанный фармацевтический аэрозольный состав, и корпус привода, приспособленный для удержания емкости и позволяющий подавать лекарственное средство. В емкости устройства для доставки лекарственного средства имеется незаполненное пространство, занимающее более примерно 15% общего объема емкости. Часто полимер, предназначенный для введения через легкие, растворен, суспендирован или эмульгирован в смеси растворителя, ПАВ и пропеллента. Смесь содержат под давлением в емкости, которая плотно закрыта мерным клапаном.
Для назального введения может использоваться либо твердый, либо жидкий носитель. Твердый носитель включает крупный порошок с размером частиц в диапазоне, например, примерно от 20 до примерно 500 мкм, и такой состав вводят при помощи быстрого вдыхания через носовой проход. В некоторых вариантах осуществления в случае использования жидкого носителя состав вводят в виде назального спрея или капель, причем состав включает масляные или водные растворы активных ингредиентов.
Кроме того, в объем изобретения входят составы, которые представляют собой быстро диспергирующиеся дозированные формы, известные также как дозированные формы «мгновенной дозировки». В частности, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, которые высвобождают активные ингредиенты в течение короткого периода времени, например, как правило, менее примерно 5 мин, предпочтительно менее примерно 90 с, более предпочтительно менее примерно 30 с и наиболее предпочтительно менее примерно 10 или 15 с. Такие составы подходят для введения субъекту различными путями, например путем помещения в какую-либо полость организма или нанесения на влажную поверхность тела или нанесения на открытую рану.
Как правило, дозированная форма «мгновенной дозировки» представляет собой твердую дозированную форму, которую вводят перорально, которая быстро распадается во рту и, следовательно, не требует больших усилий при проглатывании и позволяет соединению быстро всосаться или абсорбироваться через слизистые оболочки рта. В некоторых вариантах осуществления подходящие быстро диспергирующиеся дозированные формы также применяются в других приложениях, включая лечение ран и других телесных повреждений и болезненных состояний, при которых невозможно высвобождение лекарственного средства за счет поступающей извне влаги.
Формы «мгновенной дозировки» известны в данной области; см., например, шипучие дозированные формы и покрытия, способствующие быстрому высвобождению нерастворимых микрочастиц в патентах США № 5578322 и 5607697; лиофилизованные пены и жидкости в патентах США № 4642903 и 5631023; формирование волокон дозированных форм из расплава в патентах США № 4855326, 5380473 и 5518730; изготовление твердых препаратов произвольной формы в патенте США № 6471992; матрицу на основе носителя из сахаридов и жидкое связующее вещество в патентах США №5587172, 5616344, 6277406 и 5622719; а также другие формы, известные в данной области.
Аналоги локсапина по настоящему изобретению также включают в составы с «импульсным высвобождением», в которых данный аналог высвобождается из фармацевтических композиций в виде ряда отдельных этапов (т.е. импульсов). Кроме того, аналоги локсапина включают в составы с «замедленным высвобождением», в которых данный аналог непрерывно высвобождается из фармацевтической композиции на протяжении длительного периода.
В данном изобретении также рассматриваются составы, например жидкие составы, включающие циклические или ациклические инкапсулирующие или сольватирующие средства, например циклодекстрины, полиэфиры или полисахариды (например, метилцеллюлоза), или более предпочтительно полианионные производные β-циклодекстринов, включающие солевые группы сульфоната натрия, отделенные от липофильной полости фрагментом группы простого алкилового эфира или полисахаридов. В одном из вариантов осуществления средство представляет собой метилцеллюлозу. В другом варианте осуществления средство является полианионным производным β-циклодекстрина, включающим солевую группу сульфоната натрия, отделенную от липофильной полости фрагментом группы простого бутилового эфира, например СЛР8[ТОГ'а® (СуОех, Оуег1апб, К8). Специалист в данной области может определить подходящие соотношения компонентов средство/соединение по настоящему изобретению в составе, приготавливая раствор средства в воде, например 40 мас.% раствор; получая ряд последовательных разведений, например получая растворы с концентрациями 20, 10, 5, 2,5, 0% (контроль) и т.п.; добавляя избыток (по сравнению с количеством соединения, которое может быть солюбилизировано средством) соединения по настоящему изобретению; смешивая в подходящих условиях, например при нагревании, перемешивании, действии ультразвука и т.п.; центрифугируя или фильтруя полученные растворы для получения прозрачных растворов и анализируя растворы для определения концентрации соединений по настоящему изобретению.
В дополнение к описанным выше терапевтическим составам лечение, включающее соединения по
- 63 012610 настоящему изобретению, необязательно включает совместное применение одного или нескольких дополнительных видов терапии, например лекарственной, или физических или поведенческих способов лечения (например, световой терапии, электрической стимуляции, изменения поведения, когнитивной терапии, изменения циркадного ритма и т.п.). Такую практику называют «комбинированной терапией». Другие виды терапии или терапий в рамках комбинированной терапии включают виды терапии, которые признаны желательными специалистом в данной области в сочетании с применением соединения по настоящему изобретению, например виды терапии, известные в данной области, которые предложены или обнаружены в данной области для лечения расстройств сна или лечения заболеваний, связанных с расстройствами сна, например предназначенных для лечения любого из расстройств сна или других состояний, раскрываемых в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в рамках комбинированной терапии, тогда как в других вариантах осуществления его вводят в виде монотерапии.
Как правило, введение соединения осуществляется в виде монотерапии.
Специалисту в данной области будет очевидно, что терапия, осуществляемая в сочетании с введением соединений по настоящему изобретению, направлена на то же самое или другое целевое расстройство по отношению к тому расстройству, на которое направлено введение соединений по настоящему изобретению. Введение соединений по настоящему изобретению осуществляется в первую очередь и за ним следует применение другой терапии; или, альтернативно, первым может следовать назначение другой терапии. Другая терапия является любой известной в данной области терапией для лечения, профилактики или уменьшения симптомов целевого расстройства, например расстройства сна или других расстройств, например других расстройств ЦНС. Помимо этого, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, применяемым в комбинации с другими известными видами терапии для лечения целевого расстройства. Кроме того, другие виды терапии включают любое средство, приносящее пользу пациенту, при назначении в комбинации с раскрываемым в настоящем изобретении соединением.
Например, в некоторых вариантах осуществления, если другая терапия представляет собой введение лекарственного средства, его вводят в виде отдельного состава или в том же составе, что и соединение по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению вводят в рамках комбинированной терапии совместно с одним или несколькими любыми коммерчески доступными, продаваемыми без рецепта или по рецепту лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь перечисленными, антигистаминные препараты, противомикробные средства, фунгистатические средства, бактерицидные средства, гормоны, жаропонижающие средства, противодиабетические средства, бронхолитические средства, противодиарейные средства, средства против аритмии, средства для расширения коронарных сосудов, гликозиды, спазмолитики, противогипертонические средства, антидепрессанты, средства для борьбы с тревожностью, другие психотерапевтические средства, стероиды, кортикостероиды, аналгетики, средства против простуды, витамины, успокаивающие средства, снотворные средства, контрацептивы, нестероидные противовоспалительные средства, средства для снижения уровня глюкозы в крови, средства для снижения уровня холестерина, антиконвульсанты, другие антиэпилептические средства, иммуномодуляторы, антихолинергические средства, спазмолитики, симпатомиметики, сосудорасширяющие средства, антикоагулянты, средства против аритмии, простагландины с различной фармакологической активностью, диуретики, средства для сна, антигистаминные средства, средства против новообразований, онколитические средства, антиандрогены, антималярийные средства, средства против проказы и другие различные типы лекарственных препаратов. См. Сообщав авб Οίπιαη'δ Тйе Важ οί Тйегареибск (Е1дй!й Ε6ίΐίοη, Ре^датοη Рге§8, Шс., И8Л 1990) и Тйе Мегск Шбех (Ыеуейй Ε6ίΐίοη, Мегск & Со., Шс., И8Л, 1989).
Примеры лекарственных средств, применяемых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь перечисленным, АМВШЫ® 8ТI^N0X® (золпидем тартрат), индиплон, Е8Т0РКА™ (эсзопиклон), ΝΕυΡ0Υ!Ν® (габапентин), БУРКА® (прегабалин), эпливансерин, 80NАТА® (залеплон), Е8Т0РКА™ (эсзопиклон), Ζ0ΡΚΕ0ΝΕ'ΙΛ1 (имован), ОЕ8УРЕБ™ (тразодон гидрохлорид), 8ЕР0ОБЕБ® (кветиапин фумарат), ί.Ε0ΖΛΡΡΚ® (клозапин), ΖΥΡΡΕΚΛ™ (оланзапин), К18РЕЯЭАБ® (риспердон), М100907 и БиКЕ8ТА™.
В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению применимы в комбинации с механической терапией, такой как СРАР. «СРАР» или «постоянное положительное давление в дыхательных путях» является механическим прибором для лечения апноэ во сне и других расстройств дыхания, связанных со сном (включая храп). Лечение прибором СРАР, как правило, проводят через нос или рот пациента.
При лечении СРАР субъект во время сна надевает поверх носа плотно подогнанную пластиковую маску. Маску присоединяют к компрессору, который подает воздух в нос, создавая положительное давление в дыхательных путях субъекта. Основа данного способа заключается в том, что создание давления в дыхательных путях обеспечивает механическое «фиксирующее» действие, которое предотвращает или уменьшает сжатие дыхательных путей и, следовательно, обструктивное апноэ во сне. Хотя эффективная
- 64 012610 терапевтическая реакция наблюдается у большинства субъектов, подвергаемых лечению СРАР, многие субъекты не могут переносить аппаратуру и давление и отказываются от лечения. Кроме того, последние исследования с использованием скрытого наблюдения показали, что соблюдение пациентами условий лечения СРАР является очень плохим. Известно, что субъекты снимают маски во время сна.
С одном из аспектов соединение по настоящему изобретению вводят в сочетании с применением прибора СРАР для стимулирования сна. В другом аспекте соединение по настоящему изобретению вводят в сочетании с применением прибора СРАР для улучшения сна. В другом аспекте соединение по настоящему изобретению вводят в сочетании с применением прибора СРАР для улучшения согласия пациентов с условиями лечения СРАР. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, можно предположить, что при введении субъекту эффективного количества стимулирующего сон соединения по настоящему изобретению при сочетании с лечением СРАР субъект будет спать лучше и более глубоким сном и, следовательно, удаление маски не будет столь вероятным.
В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению вводят перед лечением СРАР. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению, как правило, вводят одновременно с лечением СРАР. В одном из вариантов осуществления проводят параллельное введение эффективного количества соединения с помощью добавления дополнительного аэрозольного канала к части прибора СРАР, осуществляющей лечение давлением воздуха, тем самым вводя соединение по настоящему изобретению в распыленной форме через носовую или ротовую маску прибора СРАР. Альтернативно эффективное количество соединения может быть добавлено в воду или в резервуар с жидкостью, который, как правило, является частью прибора для лечения СРАР.
При применении лечения с помощью маски СРАР соединение по настоящему изобретению вводят в низкой концентрации на протяжении всей ночи или в более высокой концентрации в виде болюсного введения в различные моменты времени в начале и в течение ночи.
Все публикации и патентные документы, цитируемые в настоящем описании, включены в данное описание посредством ссылок, как если бы в отношении каждой такой публикации и документа было конкретно и отдельно указано, что они включены в настоящее описание посредством ссылки. Цитирование публикаций и патентных документов не является признанием того, что любая часть настоящего изобретения относится к известному уровню техники, а также ни в коей мере не является признанием в отношении содержания или данных настоящего изобретения. Поскольку настоящее изобретение было изложено в виде письменного описания, специалисту в данной области будет понято, что настоящее изобретение может быть применено на практике в виде многочисленных вариантов осуществления и что предшествующее описание и следующие далее примеры приведены с целью иллюстрации, а не ограничения приведенной ниже формулы изобретения.
Пример 1. Синтез аналогов локсапина.
Соединения по настоящему изобретению, а также родственные производные могут быть синтезированы способами, известными специалисту в данной области.
Пример 2. Снотворные свойства соединений по настоящему изобретению.
Сон у млекопитающих может быть подразделен на сон, имеющий место во время периодов быстрого движения глаз (КЕМ, фаза быстрого сна), который сопровождается значительной активностью мозга, и сон, имеющий место во время периодов, когда быстрое движение глаз отсутствует (ΝΕΕΜ, фаза медленного сна), сопровождающийся пониженной активностью мозга. Как правило, период нормального сна в ночное время заполнен, в основном, медленным сном и, таким образом, накопление времени медленного сна может служить мерой общего времени накопленного сна, например значительное сокращение времени медленного сна может быть связано с инсомнией и накоплением «задолженности по сну», например накопленной физиологической потребности во сне, которая имеет тенденцию сохраняться до того, как будет накоплено достаточное количество дополнительного сна. Таким образом, увеличение времени медленного сна, связанное с лечением, может показывать эффективность того или иного способа при лечении инсомнии.
Качество сна может быть связано с непрерывностью сна или сохранением сна. Например, субъект с апноэ во сне неоднократно просыпается во время периода сна, например субъект сталкивается с затруднениями при сохранении непрерывного сна. Хотя такой субъект может накопить типичную ночную продолжительность сна, например 8 ч, сон не является освежающим и восстанавливающим из-за пробуждений, вызванных апноэ во сне. Таким образом, увеличение наиболее продолжительного непрерывного периода сна (Ьи8В, также известного как наиболее продолжительный период сна), связанное с лечением, может показывать эффективность лечения в улучшении непрерывности сна и, следовательно, в лечении инсомнии, относящейся к сохранению сна.
Наблюдения за циклами сон-бодрствование, локомоторной активностью и температурой тела самцов крыс ^1йаг, подвергаемых действию тестируемых соединений (т.е. аналогов локсапина), осуществляют в исходной концентрации 10 мг/кг. Для отбора соединений исследуют действие более высоких и более низких доз (например, высоких доз, таких как 45 мг/кг, и низких, таких, чтобы установить дозу, не вызывающую эффекта). Соединения вводят в СТ-18, т.е. максимум периода доминируемой активности (6 ч после выключения света), причем они оказывают снотворное (стимулирующее сон) действие, характе
- 65 012610 ризующееся увеличением времени медленного сна, повышением непрерывности сна, но без признаков подавления быстрого сна или возврата инсомнии.
Наблюдение за циклами сон-бодрствование, локомоторной активностью и температурой тела проводят ίη νίνο для некоторых из раскрытых снотворных средств (например, соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 50, 51, 52, 54, 56 и 58), а также других соединений, перечисленных в табл. 1. Взрослых самцов крыс ХУШаг (массой 250 г на момент хирургического вмешательства, С11аг1с5 ККсг ЬаЬога1ог1е8, \УПттд1оп МА) подвергают анестезии (2% изофлуран с кислородом медицинской степени чистоты) и хирургически вводят черепной имплантат для получения возможности постоянной регистрации электроэнцефалограммы (ЕЕС) и электромиограммы (ЕМС). За температурой тела и локомоторной активностью наблюдают с помощью миниатюрного передатчика (М1ш-М111сг, Вспб, ОК), хирургически помещенного в брюшную полость. Черепной имплантат состоит из винтов, изготовленных из нержавеющей стали: двух лобных (+3,2 АР от брегмы, +2,0МЬ) и двух затылочных (-6,9АР, ±5,5 МЬ) для регистрации ЕЕС. Два провода из нержавеющей стали, покрытой тефлоном®, размещают под затылочными трапециевидными мышцами для регистрации ЕМС. Перед хирургическим вмешательством все проводники припаивают к миниатюрным коннекторам и подвергают газовой стерилизации в этиленоксиде. Собранные имплантаты прикрепляют к черепу стоматологическим акриловым полимером. Животным дают восстановиться по крайней мере в течение трех недель после хирургического вмешательства.
Каждую крысу помещают на постоянное жительство в ее собственную отдельную клетку, оборудованную для регистрации необходимых параметров и размещенную в отдельном, вентилируемом отсеке шкафа из нержавеющей стали стандартной конструкции. Каждую клетку снабжают вертикальной трубой с верхним фильтром и вращающимся переключателем с низким усилием вращения. Животные имеют свободный доступ к питью и корму. На протяжении всего исследования поддерживается 24-часовой цикл свет-темнота (12 ч света, 12 ч темноты). Животных не беспокоят по крайней мере 48 ч до и после введения препаратов.
Сон и бодрствование определяют с использованием 8СОКЕ-2000™ (Нуршоп, ^огссйсг, МА) системы наблюдения за состоянием сон-бодрствование и физиологическим состоянием, основанной на использовании Интернета. Эта система непрерывно и одновременно следит за усиленной ЕЕС (полоса пропускания 1-30 Гц), интегрированной ЕМС (полоса пропускания 1-100 Гц), температурой тела, неспецифической локомоторной активностью (ЬМА) с помощью телеметрии, а также за питьевой активностью. Состояния активности каждые 10 с классифицируются оп 1тс как медленный (ИКЕМ) сон, быстрый (КЕМ) сон, бодрствование или бодрствование с доминирующей тета-активностью. Общие параметры локомоторной и питьевой активности и температуры тела количественно измеряют и регистрируют каждую минуту с использованием алгоритмов, позволяющих выделять характерные особенности ЕЕС и проводить сравнение с образцом. Из этих данных получают наиболее продолжительный период непрерывного сна (ЬИ8В). Алгоритм классификации использует установленные для отдельных животных шаблоны ЕЕС, соответствующие тому или иному состоянию активности, плюс критерии на основе ЕМС для того, чтобы отличить медленный сон от бодрствования с доминирующей тета-активностью, плюс зависящие от поведения, конкретно установленные правила (например, если животное пьет, значит оно бодрствует). Интенсивность питьевой и локомоторной (ЬМА) активности фиксируют каждые 10 с, тогда как температуру тела регистрируют каждую минуту. Локомоторную активность определяют с помощью телеметрического приемника (М1ш-М111сг) под клеткой. Телеметрические измерения (ЬМА и температуры тела) не входят в алгоритм оценки; таким образом, система оценки сна и телеметрические данные являются независимыми измерениями.
Соединения вводят в СТ-18, т.е. максимум периода доминирующей активности, достаточное время наблюдают за ходом действия препарата с течением времени перед включением света (6 ч после введения). Соединения суспендируют в стерильной 0,25 или 0,5% метилцеллюлозе (1-2 мл/кг). Введение препарата осуществляют перорально в виде болюсной дозы.
Применяют методику исследования с участием параллельной группы. Контрольных животных для введения носителя отбирают из большой группы (N>200): из отобранных животных выбирают подгруппу для экспериментов с носителем с помощью компьютерного подбора пар к животным исследуемой группы, по результатам измерения исходных параметров, полученным за 24 ч до воздействия препаратов.
Значения параметров ИКЕМ и ЬИ8В измерены для таких производных локсапина, как соединения 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 50, 51, 52, 54, 56 и 58, а также других соединений, перечисленных в табл. 1. Полученные результаты показаны в табл. 6.
- 66 012610
Таблица 6. Снотворные свойства* соединений
№ Д<ва ΝΚΕΜ ΙΛΙ5Β
1 1 6.0 ±2.3
3 39±6 18.8 ±3.0
10 19.7 ±6.7
2 1
3
10 33 ±7 12.6 ±3.4
3 1
3
10 32±8 6.1 ±1.8
5 1
3 13.5 ±4.0
10 38±9 8.7 ± 3.3
1
6 3 10.5 ±1.7
10 46±5 17.0± 5.0
7
3
10 27+9 11.3 + 3.5
8
3
10 47± 10 16.7 ±3.0
9
10 36 ±7 17,7 ±4,2
30 8.9 ±3.7
10 12.5 ± 3.1
3 17.0±4.9
10 37*7 14.5 ±3.2
12 1 7.7 ± 3.2
3 8.3 ± 3.0
10 49 ±10 18.1 ±2.1
14 1
3 -2.9 ±1.8
10 26 + 7 5.1+1.4
17 1
3
10 39 ±10 5.0 ±2.0
Ϊ9 1
3 18.6 ±3.3
10 44±6 11.7 ±4.0
20 1
3
10 -11 ±5 4.7 ±2.3
40 3 5.6 ±2.1
10 30 ±7 7.6 ±4.2
30 43 ±4 16.4 ±2.9
21 1
3 9.9± 1.8
10 49±5 9.2 ±3.4
23 1
3 4.8 ±2.6
10 28±7 9.6 ±2.0
30
3 9.2 ±3.3
10 30±7 10.7 ±2.4
31
3 17.5 ±7.6
10 42±8 20.7 ±2-9
32
3
10 34 ±8 16 ±2.6
39
3
10 33±5 12-2 ±2-7
42
3
10 14±7 4.8 ±2,7
46 4.1 ±1.6
3 17 ±4.4
10 50±8 11.1 ±3.7
50
3
10 -И ±6 3.4 ±2.6
51 1
3
10 49±9 10.1 ±3.6
52 1
3
10 24±б 15.9 ±2.3
54 1
3
10 23±6 11.1 ±2.9
56 1
3
10 20±4 11.7±2.3
58 1
3
10 34± 8 12.2 ±2.5
* доза в мг/кг; ΝΒΕΜ и Ьи8В приведены в минутах
- 67 012610
Пример 3. Скрининг побочных эффектов по Ирвину.
Скрининг по Ирвину может предоставить полезную информацию по потенциальным побочным эффектам на основании общих физиологических и поведенческих функций. Данный скрининг проводят путем перорального введения тестируемых соединений в 0,25% водной метилцеллюлозе с использованием самцов крыс У18каг, т.е. разновидности крыс, часто используемой в подобных исследованиях, для которой легко доступны данные предыдущего уровня техники.
В скрининге по Ирвину проводят исследование многочисленных параметров у животных, которым вводят тестируемые соединения. Например, в методику скрининга могут входить эффекты в клетке, например рассредоточенность, частота дыхания, локомоторная активность, беспокойное состояние, драки, настороженность, апатия и экзофтальм; эффекты «в открытом поле», например переход в возбужденное состояние, пространственная локомоция, птоз, вздрагивание, подъем хвоста, пилоэрекция, бегство при прикосновении, пассивность положения, каталепсия, рефлекторное сжатие, визуальное размещение, сила хватки, ушная раковина, роговица, реакция на боль и движения на проволоке; параметры, наблюдаемые при осмотре животного, например цианоз, кожный кровоток, гипотермия, тонус тела, размер зрачков, реакция зрачка на свет, слезотечение, груминг, появление красных пятен, слюноотделение и спровоцированное кусание; общие показатели, например боязливость, раздражительность, аномальная походка, аномальная осанка тела, треморы, судороги, конвульсии, неестественное поведение, корчи, издавание звуков, диарея, количество дефекаций, количество мочеиспусканий, агония, смертность и обнаруженные аномалии. Дополнительные подробности могут быть найдены в [ηνίη, 8; С'отргс11сп5П'С ο050Γν;·ιΙίοη;·ι1 ак5С55тсп1: Та. А куккетайс, ςυαηΐίΐαΐίνο ргосейиге Тог α55055ίη§ кНе Ье11а\юга1 αηά ρΗνδίοΙοβίοαΙ ккаке οΓ кйе тоике. Р8усйοрйа^тасο1οд^а (Вег1.) 13:222-257, 1968, все идеи которой включены в настоящее описание посредством ссылки.
Скрининг по Ирвину раскрываемых в настоящем изобретении снотворных средств проведен Сюνаηсе (Р^^исекοи, N1), согласно методике Ирвина, см. выше. Стандартная методика проведения исследования Сονаηсе (текущая версия 8ОР РНАКМ 8.10); основные регулирующие рекомендации руководства ЮТ (Международный комитет по гармонизации), рекомендации (Τορκ 87А; СРМР/ЮТ/539/00) по безопасности фармакологических исследований лекарственных препаратов, предназначенных для людей (ноябрь 2000); и все действия, произведенные над живыми животными, подпадают под положения британского законодательства, в частности Акта о животных (научные методики), 1986, который обязывает все лаборатории в Великобритании на местном уровне поддерживать наблюдения за этикой исследований с целью гарантии, что использование всех животных в научном учреждении тщательно рассмотрено и признано оправданным; что надлежащим образом приняты во внимание все возможности для сокращения, усовершенствования или замены и что достигнуты высокие стандарты содержания и ухода.
Все используемые химические реактивы приобретены у Οοίοιυοη, Ькй, ΟηΠΓοΓά КеиТ, ИК, если не указано другое, и степень их чистоты соответствует АС8 или выше. Составы на основе всех тестируемых соединений приготовлены Сονаηсе Наггодаке □ йрещагу в день введения. Тестируемые соединения добавляют в 0,25% водную метилцеллюлозу в количестве, требуемом для получения наивысшей требуемой концентрации. Более низкие дозировки получают последовательным разведением состава с наиболее высокой концентрацией, используя 0,25% водную метилцеллюлозу. Уровни дозировки выражают в количестве введенного тестируемого соединения, безотносительно к чистоте активного содержимого. Все составы хранят при комнатной температуре (как правило, от 10 до 30°С) в плотно закрытых емкостях, защищая от света.
Самцов крыс У18каг (С^1:УI(61x/ВК^/Наи)ВК:УН) получают в необходимом количестве от Сйаг1е5 К^ег Ькй. (Магдаке, КеШ, Ишкей 1<ίη§άοιη). Возраст крыс составляет примерно 5 недель и масса при поступлении от 150 до 170 г. Животных размещают группами, не более чем по шесть особей, в полипропиленовые клетки (33x15x13 см) или (45x28x20 см) с твердым полом и деревянными стеллажами СгаДе 10 (ИаЮ^-шй Ькй., СйекЫге, ИшкеД 1<ίη§άοιη) в качестве места для сна. Перед использованием клетки чистят и сушат. В клетки в качестве формы обогащения окружающей среды помещают бруски древесины тополя для жевания животными. Стандартно температуру и относительную влажность в клетках с животными поддерживают в приемлемых границах (номинально от 19 до 25° С и от 40 до 70%, соответственно). Жилища животных освещают флуоресцентным светом в течение 12 ч каждого 24-часового цикла, причем создают условия таким образом, чтобы воздух в жилищах заменялся свежим не менее 15 раз в час. Корм (КМ1.(Е).8ОС.(8рес1а1 И1ек5 8етсе5 ЬкД. ХУйНат, ИшкеД 1<ίη§άοιη) и вода без ограничений поступают из подающей системы с выпускным отверстием (кроме моментов проведения экспериментов над животными). Воду и корм стандартно анализируют на присутствие специфических компонентов, причем не обнаруживается наличие любых биологических или химических объектов, которые могут оказать влияние на тестируемую систему. В момент поступления всех животных испытывают с целью обнаружения особей с плохим состоянием здоровья. Период акклиматизации животных составляет не менее 5 дней. В это время животных опознают по их меткам в клетках. До начала осуществления каждого эксперимента проводят ветеринарное исследование, чтобы гарантировать, что животные подходят для исследования. Перед началом исследований животных случайным образом распределяют по группам для ис
- 68 012610 пытания того или иного соединения, и когда они попадают в руки, наносят индивидуальные метки на хвост. В конце исследования животных подвергают эвтаназии.
Каждому животному проводят однократное пероральное введение носителя или одного из испытуемых соединений в одной и той же дозе 1 мг/кг. Индивидуальные дозы определяют на основании индивидуальной массы тела, полученной в день введения препаратов.
Указанные выше параметры скрининга Ирвина подвергают систематической оценке, согласуясь с соответствующими результатами контрольных опытов. В основном вызванные препаратами изменения отсутствуют у нормальных животных, причем учет изменений ведется с использованием возрастающих целых чисел от «0», соответствующего нормальному состоянию (также могут использоваться +/-, присутствует/отсутствует). Параметры, имеющиеся у нормальных животных, для записи учитывают с использованием целых чисел, которые допускают как увеличение, так и уменьшение. Подробные обследования проводят через 30, 60, 90, 180 и 300 мин после введения препаратов. Животных оставляют на 7дневный период после введения препаратов, в течение которого ежедневно обследуют для обнаружения явных признаков токсичности и определения смертности.
Пример 4. Побочные эффекты соединений, раскрываемых в настоящем изобретении, связанные с ЬЕКС.
Сердечный калиевый канал, т.е. ЬЕКС, несет ответственность за быстрый компонент задержанного реполяризующего калиевого тока (Е,·) в желудочках сердца человека. Этот канал был выбран для оценки, т.к. ингибирование является наиболее распространенной причиной увеличения продолжительности потенциала действия сердечной мышцы при употреблении не предназначенных для сердца лекарственных средств. Увеличенная продолжительность потенциала действия вызывает увеличение интервала ОТ, которое связано с опасной аритмией желудочков, т. е. двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардией (Βτο^η, А.М.; Катре, Ό. (2000). Бгид-тЕисеЕ 1οη§ ОТ кунЕюще: 1к ЬЕКС 1Ье τοοΐ οί а11 е\з1&; и РЬагтасеийса1 №\хк 7, 15-20; Катре, Ό; ^у, МЬ; Бслик, А; Βτο^η, АМ (1997), описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки). Молекулы канала ЬЕКС экспрессируются в клетках человеческой эмбриональной почечной линии (НЕК 293), в которых имеется недостаток эндогенных Экспрессия в линии клеток млекопитающих является предпочтительной по сравнению с транзиторной экспрессией в овоцитах рода Хегюрич поскольку последние устойчиво демонстрируют в 10-100 раз меньшую чувствительность к блокаторам ЬЕКС канала. См. также, например, А тесЬашкт ίοτ 1Ье ргааггЬу!Ьтю еПсс(к οί скарпЕе (Ргорик1Е): Ь1дЬ пГПпПу ЬкскаЕе οί 1Ье Ьитаи сагШас рοΐакк^ит сЬапηе1 ЬЕКС. РЕВ8 Ьей. 411, 28-32; АетсЬ, 1; АпЮпг Н. (1998); Κаΐе-ΕереηΕеηсе οί аий-аггЬу1Ьт1с аиЕ ргааггЬу!Ьтю ргорегЦек οί с1акк I аиЕ с1акк III аий-аггЬу1Ьт1с Егидк. Вайс Кек СагЕю1 93 8ирр1 1, 125-132; и Уар, УС; Сатт, АЕ (1999); и Α^^ЬуΐЬтοдеη^с тесЬашктк οί ηοη-кеΕайηд аийшйаттек. С1т. Ехр. А11егду 29 8ирр1 3, 174-181. Все содержание приведенных статей включено в настоящее описание посредством ссылки.
Ш νίίτο влияние раскрываемых в настоящем изобретении снотворных средств на ток (!□, т.е. быстро активирующийся, задержанный реполяризующий калиевый ток) канала ЬЕКС (Ьитаη еΐЬе^-а-дο-дοге1а(еЕ дета) определяют с помощью СЬаиТей (С^е1аиЕ, ОН), согласно стандартным методикам применения СЬ-пТсЧ.
Все используемые химические реактивы приобретены у 81дта (8ΐ.Εοπίκ, МО), если не указано иное, и степень их чистоты соответствует АС8 или выше. Исходные растворы тестируемых соединений и терфенадина (положительный контроль) получают с использованием диметилсульфоксида (ДМСО) и хранят в замороженном состоянии. Требуемые концентрации тестируемых соединений и положительного контрольного соединения получают разведением исходных растворов в забуференном НЕРЕ8 (Ν-[2гидроксиэтил]пиперазин-Х-[2-этансульфоновая кислота]) физиологическом солевом растворе (НВ-Р8) (состав в мМ): №С1, 137; КС1, 4,0; СаС12, 1,8; МдС12, 1; НЕРЕ8, 10; глюкоза, 10; рН доведено до 7,4 добавлением №1ОН (готовят каждую неделю и хранят до использования охлажденным). Поскольку предшествующие результаты показывают, что 0,3% ДМСО не оказывает влияния на ток канала, все тестируемые и контрольные растворы содержат 0,1% ДМСО. Если для достижения необходимой концентрации тестируемого соединения конечная концентрация ДМСО должна быть выше 0,3%, осуществляют отдельный контрольный тест с носителем с η>2 при более высокой конечной концентрации ДМСО. Тестируемые и контрольные растворы получают из исходных растворов ежедневно.
Используемые клетки представляют собой человеческие эмбриональные клетки почечного эпителия (НЕК 293; исходная линия, Атенсат Туре СиЙиге ^1ΚΛίοη, Малаккак, УА; сублиния, Ск-тТекЕ С1еуе1ацЕ, ОН), трансформированные ДНК аденовируса 5 и трансфецированные кДНК ЬЕКС. Стабильные трансфектанты отбирают коэкспрессией с С-418-устойчивым геном, включенным в плазмиду экспрессии. Давление отбора поддерживают включением в культуральную среду С418. Клетки культивируют в среде Еад1е, модифицированной □икеста/питательной смеси Р-12 (Б-МЕМ/Р-32), с добавкой 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина С натрия, 100 мкг/мл сульфата стрептомицина и 500 мкг/мл С418.
Сбор и анализ данных осуществляют с применением пакета программ рСЬАМР (Α.χοη ШкйитеШк, СА). Устойчивое состояние характеризуется ограниченной постоянной скоростью изменений со време
- 69 012610 нем (линейная зависимость от времени) до и после добавления тестируемого соединения. Уменьшение амплитуды тока при достижении устойчивого состояния используется для расчета процента блокирования относительно контроля.
Все эксперименты проводят при комнатной температуре (18-24°С). Каждая клетка является саморегулирующейся. Каждое из тестируемых соединений в одной и той же концентрации (10 мкМ) добавляют к клеткам, экспрессирующим 11ЕКС (п>3, где п=количество клеток). Продолжительность воздействия каждой концентрации ограничена временем, необходимым для достижения состояния устойчивого блокирования, но не более 10 мин. Одну концентрацию положительного контрольного соединения (60 нМ терфенадина) добавляют к двум клеткам (п>2). Клетки переносят в регистрирующую камеру и покрывают сверху раствором НВ-Р8. Пипеточный раствор, используемый при регистрации всех параметров клеток, содержит (состав в мМ): аспартат калия - 130; МдС12 - 5; ЕСТА (тетраацетат этиленгликоля) - 5; АТФ (аденозинтрифосфат) - 4; НЕРЕ8 - 10; рН доводят до 7,2 добавлением КОН. Пипеточный раствор приготовляют порциями, делят на аликвоты, хранят замороженным и каждый день размораживают свежую аликвоту. Вспомогательные пипетки изготавливают из стеклянных капиллярных трубок, используя прибор для вытягивания микропипеток Р-97 (8и!!ег ШкБитейк, СА). Для записей сигналов всех клеток используют коммерческий усилитель с зажимом. До преобразования в цифровую форму зафиксированные значения тока проходят чрез низкочастотный фильтр на частоте, равной одной пятой частоты дискретизации.
Начало и устойчивое состояние блокирования тока йЕКС, вызванное тестируемым соединением, измеряют с использованием импульсной модели с фиксированными амплитудами (деполяризация: +20 мВ в течение 2 с; реполяризация -50 мВ в течение 2 с), которую повторяют с 10-секундными интервалами при исходном потенциале -80 мВ. Максимальный остаточный ток измеряют в течение 2-секундного интервала до -50 мВ. Устойчивое состояние поддерживают в течение по крайней мере 30 с перед введением тестируемого соединения или положительного контрольного соединения. Максимальные остаточные токи измеряют до достижения нового равновесного состояния.
В табл. 7 показан процент блокирования канала йЕКС при указанных концентрациях для различных снотворных средств, раскрываемых в настоящем описании. Как правило, в качестве желаемых рассматривают значения, равные примерно 10% или менее, значения примерно от 12 до примерно 30% могут являться приемлемыми, если соединение обладает сильным снотворным действием и не имеет других побочных эффектов; и значения более примерно 30% рассматриваются как нежелательные.
Таблица 7. Блокирование йЕКС
Соединение ЦЕКС при 10 мкМ Соединение ЬЕКС при 10 мкМ
1 6,2% 30 4,50%
2 19% 31 3,80%
3 3,8% 32 1,60%
4 8% 35 0, 10%
5 36% 39 61,40%
6 27% 40 5, 6%
7 42,8% 42 5,80%
8 49% 44 65,90%
9 59% 46 20,40%
10 14% 50 45,00%
12 7,20% 51 32%
14 0, 30% 52 19,80%
17 30,10% 54 6,10%
19 9,90% 56 0,30%
20 5,30% 58 0,20%
21 0% 72 10,90%
23 8,90% 86 86,90%
Пример 5. Специфичность в отношении гистаминных рецепторов Н1.
Исследования связывания проводят, используя раскрываемые снотворные средства и выбранные из их числа производные, перечисленные в табл. 1, в конкурентных анализах связывания с известными стандартами для гистаминного рецептора Н1, а также для мускариновых рецепторов М1, М2 и М3, рецепторов альфа1 и альфа2 и рецепторов Ό1 и Ό2.
Методики анализа для гистаминного рецептора Н1 описаны в Сйапд, е! а1., Не!егодепейу о£ Н1к!аШ1пе Н1-Кесер!огк: 8рес1ек Vа^^аΐ^οη ш [3Н]Меругатте Вшбтд о£ Вгат МетЬгапек. 1оита1 о£ №игосйет1к!гу. 32: 1653-1663 (1979); МаЛтех-Ми, М.Е, Ро11агб, Н., Могеаи, 1., е! а1. Тйгее Шйатте Кесер!огк (Н1, Н2, апб Н3) ^киай/еб т !йе Вгат о£ Нитап апб №п-Нитап Рпта!ек. Вгат Кек. 526: 322-327 (1990); Нааккта, Е.Е.Е, Ьеигк, К. апб Т1ттегтап, Н. Шйатте Кесер!огк: 8иЬс1аккек апб 8ресШс Ыдапбк. Рйагтас. Тйег. 47: 73-104(1990). Методики анализа для мускариновых рецепторов описаны в Виск1еу, Ν.Ι., Воппег, Т.Е, Виск1еу, СМ. и Вгапп, М.К. Ап!адошк! Втбтд Ргорегйек о£ Етее С1опеб Миксапшс Кесер!огк Ехргеккеб ш СНО-К1 Се11к. Мо1.Рйагтасо1. 35:469-476 (1989). Исследования проводят согласно методикам представленных выше статей со следующими модификациями. Химические реактивы для описанных
- 70 012610 ниже исследований получают от 81дта, 8!.Ьошк, МО.
Гистаминные рецепторы Н1 для проведения исследования получают из ткани бычьей мозжечковой мембраны с Втах (количеством рецепторов) 6,2 фемтомоль/мг ткани (сырая масса) и КО (сродством к связыванию) 1,3 нМ. Используют радиоактивный лиганд ([3Н]пириламин (15-25)Кюри/моль, К1 1,9 нМ, конечная концентрация 2,0 нМ) и 10 мкМ трипролидин (К1 3,3 нМ) используют в качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контрольного соединения. Рецептор и радиоактивный лиганд добавляют к тестируемому соединению при диапазоне концентраций тестируемого соединения примерно от 10~10 до примерно 10-6М и смесь инкубируют в 50 мМ Ыа-КРО4 (рН 7,5) при 25°С в течение 60 мин. Реакцию прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Определяют задержанную фильтрами радиоактивность из замещенного радиоактивного лиганда и сравнивают с контрольными значениями для измерения любых взаимодействий тестируемого соединения с сайтом связывания гистаминного рецептора Н1.
Мускариновые рецепторы для проведения исследования получают из человеческих рекомбинантных рецепторов, экспрессируемых в клетках СНО (Регк1иЕ1тег, Шс., ^е11ек1еу, МА). В качестве радиоактивного лиганда используют [3Н]-скополамин-Ы-метилхлорид (80-100 Кюри/моль). 1,0 мкМ (-)-скополаминметилбромид используют в качестве неспецифичной детерминанты, эталонного соединения и положительного контрольного соединения. После инкубирования реакцию прерывают быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стекловолокна. Определяют задержанную фильтрами радиоактивность из замещенного радиоактивного лиганда и сравнивают с контрольными значениями для измерения любых взаимодействий тестируемого соединения с соответствующим рецептором.
Для исследования связывания с рецептором М1, Втах (количество рецептора) составляет 4,2 пмоль/мг белка и Кс (аффинность связывания) рецептора составляет 0,05 нМ. Радиоактивный лиганд используют при конечной концентрации 0,5 нМ, тогда как (-)-скополаминметилбромид имеет К1, равную 0,09 нМ. Рецептор и радиоактивный лиганд добавляют к тестируемому соединению при диапазоне концентраций тестируемого соединения примерно от 10-12 до примерно 10-5М, инкубируют в забуференном фосфатом солевом растворе ИиНессо (РВ8) в течение 60 мин при 25°С и обрабатывают, как описано выше.
Для исследования связывания с рецептором М2, Втах (количество рецептора) составляет 2,1 пмоль/мг белка и Кс (аффинность связывания) рецептора составляет 0,29 нМ. Радиоактивный лиганд используют при конечной концентрации 0,5 нМ, тогда как (-)-скополаминметилбромид имеет К1, равную 0,3 нМ. Рецептор и радиоактивный лиганд добавляют к тестируемому соединению при диапазоне концентраций тестируемого соединения примерно от 10-12 до примерно 10-5М, инкубируют в забуференном фосфатом солевом растворе ИиНессо (РВ8) в течение 60 мин при 25°С и обрабатывают, как описано выше.
Для исследования связывания с рецептором М3, Втах (количество рецептора) составляет 4,0 пмоль/мг белка и Кс (аффинность связывания) рецептора составляет 0,14 нМ. Радиоактивный лиганд применяется при конечной концентрации 0,2 нМ, тогда как (-)-скополаминметилбромид имеет К1, равную 0,3 нМ. Рецептор и радиоактивный лиганд добавляют к тестируемому соединению при диапазоне концентраций тестируемого соединения примерно от 10-12 до примерно 10-5М, инкубируют в 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12 и 1 мМ ЕИТА в течение 60 мин при 25°С и обрабатывают, как описано выше.
Исследование связывания с аденозиновым пуринергическим рецептором А1 осуществляют согласно опубликованной методике. См., например, Вгиик, е1 а1., Ыаипуи 8сНт1ейеЬегдк АгсБ. Рйагтасо1., 335(1):59-63 (1987), с небольшими изменениями; и Рег1апу, е! а1. Игид Иеу. Кек. 9: 85-93 (1986).
Исследование связывания с аденозиновым пуринергическим рецептором А2 осуществляют согласно опубликованной методике. См., например, ГнуК е1 а1., I. РБагтасо1. Ехрег. ТБег. 251(3): 888-93 (1989) с изменениями; и Вгиик, е! а1., Мо1. РБагтасо1. 29(4):331-46 (1986) с изменениями.
Исследование связывания с дофаминовым рецептором Э1 (человеческим рекомбинантным) осуществляют согласно опубликованной методике. См., например, 1агу1е, е! а1., I. Кесер! Кек., 13(1-4): 573-90 (1993); и ВШагй, е! а1. ЫГе 8с1еисек, 35(18): 1885-93 (1984), с изменениями.
Связывание с Н1 может являться показателем желаемой снотворной активности соединения. Связывание с мускариновыми рецепторами демонстрирует неспецифическое связывание и может показывать антихолинергическую активность, которая может привести к нежелательным побочным эффектам, например побочным эффектам многих известных антигистаминных препаратов, например неясному зрению, сухости во рту, запору, проблемам с выведением мочи, головокружению и т.п. Уменьшение связывания соединений с рецепторами М1-М3 по отношению к связыванию соединений с рецептором Н1 является показателем большей специфичности соединения в отношении гистаминного рецептора по сравнению с мускариновым рецептором. Кроме того, лекарственное средство с повышенной специфичностью к гистаминному рецептору должно обладать меньшими антихолинергическими побочными эффектами.
В табл. 8 показаны константы ингибирования К1 в нМ для Н1 и мускариновых рецепторов. Можно
- 71 012610 заметить, что раскрываемые в настоящем изобретении соединения обладают высокой специфичностью в отношении Η1 по сравнению с мускариновыми рецепторами. Таким образом, можно ожидать, что раскрываемые соединения продемонстрируют хорошую снотворную эффективность в сочетании с ограниченными побочными эффектами, связанными с ингибированием мускаринового рецептора.
Таблица 8. Специфичность в отношении гистаминных рецепторов Η1
Соединение | № ПЦобьгшын) М1 М2 М3 альфа 1 альфа 2 Р2
1 40.3' >10,000 >10.000 >10.000 >ю,ооо >10,000 >10,000 крыса н человек >10,000 КрМС1 И
2 51.4 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
3 7.33 >10.000 >10.000 >10,000 >10,000 >10.000 4920 1190
4 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
5 23.9 >10.000 >10.000 >10,000 3020 >10,000 4520 1610
6 13.3 >10,000 >10.000 >10.000 2730 >10,000 7170 98.1
7 217 >10.000 >10.000 >10,000 >10,000 >10,000 1730 222
В 11.7 >10,000 >10.000 >10.000 >10,000 >10,000 3350 434
9 36 >10,000 >10,000 >10.000 >10,000 >10,000 1120 53.3
10 39.6 >10,000 >10.000 >10.000 >10,000 >10,000 3160 1670
12 137 >10.000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 5220 1240
14 283 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 942 >10,000
17 12 >10.000 >10.000 >10.000 1Θ90 3450 883
19 39.5 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >ιο,ΰθϋ 6800 3160
20 76.В >10.000 >10.000 >10,000 1960 >10,000 1930 1590
21 57.2 >10,000 >10,000 >10.000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
23 136 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10.000 >10.000 >10.000
30 30.6 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 5060 >10.000
31 239;337;244 >10.000 >10,000 >10.000 >10.000 873 2200
32 3770 >10.000 >10.000 >10.000 >10,000 >10,000 >10.000 >10.000
35 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
39 9В.7 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
40 22.82 >10.000 >10.ооо >10,000 >10,000 >10,000 >10.000 крыса π человек >10.000 крыса Ι87Ό > челомка
42 1120 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
44 41,4 >10,000 >10,000 >10.000 >10,000
46 18.3 >10,000 >10.000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
43 27.1 >10,000 >10,000 >10.000
50 31,8 >10.000 >10,000 >10,000 595 1,950 1140 360
51 27.8 >10,000 >10,000 >10.000 148 966 1040 170
52 55.4 >10,000 >10,000 >10,000 >10.000 >10,000 >10,000
54 40.4 >10.000 >10,000 1210 5820 4970 1080
56 117 >юда >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000
5Э >10.000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 2000 4030
72 >10,000 >10,000 >10,000 514 470
1 11, 5 у крысы, 23,7 у человека;
2 58, 8 у крысы, 31, 7 у человека;
3 2730 у крысы
Пример 6. Оценка аналогов локсапина.
Расчет следующих фармакокинетических параметров производят на основании индивидуальных концентраций модифицированных антигистаминных соединений в плазме с использованием некомпартментного подхода и утвержденного фармакокинетического программного обеспечения (например, ΧνίηΝοπΙίπ Рго£ев51опа1). Значения концентраций, обозначенные как ВЬО, принимаются за ноль. Если доступны данные по концентрациям, выполняют промежуточные расчеты (не ОС. б данные) внутри периодов, если это возможно. Наращивание дозировок не зависит от фармакокинетических расчетов.
Для каждого фармакокинетического параметра по группе дозировок рассчитывают описательные статистические данные, включая среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации, геометрическое среднее, медиану, минимум и максимум. Описательные статистические данные для ЛИС(0-1), ЛиС(0-1п£) и Стах, выраженных в виде натуральных логарифмов, рассчитывают для каждого уровня дозировки. Кроме того, строят графики зависимости средней и срединной концентрации от времени.
Пропорциональность дозировки во время изучения лекарственного средства исследуют путем анализа выраженных в виде натуральных логарифмов фармакокинетических переменных ЛиС(0-1), ЛИС(0ίπί) и Стах, с помощью линейной модели, включающей натуральные логарифмы доз в качестве ковариат. Делают вывод о пропорциональности доз, если 95% доверительный интервал для наклона ковариаты включает значение 1. Линейную зависимость от дозы для ЛиС(0-1), ЛиС(0-1п£) и Стах также исследуют с помощью линейной модели. См., например, 61Ьаб1 апб Ретег, РЕагтасоктебсв, 8есопб еб., Магсе1 Эеккег: №\ν Уогк, №\ν Уогк (1982). В расчетах используют номинальное время отбора образцов, за исключением тех случаев, когда номинальное время отбора образцов лежит за пределами установленных в протоколе эксперимента приемлемых временных рамок. Проводят измерение следующих параметров:
Стах - Максимальная концентрация в плазме.
- 72 012610
Ттах - Время достижения максимальной концентрации.
Стах и Ттах получены непосредственно из данных концентрация-время.
ЛИС0-1 - Площадь под кривой концентрация в плазме-время от времени 9 до последнего момента времени, когда наблюдалась измеряемая концентрация, измеренная по линейному трапецеидальному правилу.
ЛИС0-00 - Площадь под экстраполированной до бесконечности кривой концентрация в плазмевремя, рассчитанной с использованием формулы: ЛиС0-00=ЛиС0-1+С0/Х0, где С, означает последнюю измеряемую концентрацию в плазме и λζ означает константу скорости выведения в конечной фазе, измеренную с применением логарифмической линейной регрессии во время конечной фазы выведения. Количество точек, используемых в расчете λζ, определяют визуальным осмотром данных, описывающих конечную фазу. При расчете λζ используют по крайней мере три последние по времени точки с измеряемыми значениями. Количество точек, используемых при расчете λζ, основано на лучшей корреляции (корректируемой г2), полученной для временных точек, описывающих конечную фазу выведения. Считается, что скорректированное значение г2 для линии регрессии точно определяет конечную фазу выведения, если это значение >0,7.
Т1/2 - Время полувыведения, определенное по ^(2^.
СЬ - Системный клиренс; для внутривенного болюсного введения или инфузии, рассчитывают по формуле: СЬ=Доза/ЛИС0-00 измеренное СЬ/Е, где Е означает абсолютную биодоступность, для всех других путей введения.
ν2 - Объем распределения для всех путей введения, рассчитанный по формуле: ^=СЬ λζ СЬ/Е, используют для расчета ν2/Ε для внесосудистых путей введения.
Фармакокинетический анализ проводят с применением νίηΝοηΙίη РгоГе55Юпа1 Εάίίίοη (РйагадЫ СогрогаЕои, версия 3.3 или 4.1). Описательные статистические данные, такие как среднее и стандартное отклонение, рассчитывают в Мюгокой Ехсе1 (версия 8.0е).
Метаболизм тестируемых соединений в обезьяньих и человеческих замороженных гепатоцитах исследуют следующим образом.
Материалы
Материалы Производитель, номер партии и
Гепатоциты от СеИгсИгесг
Среда ИИИатз Е
Фетальная телячья сыворотка
0,45 Трипановый синий
Исходный раствор исследуемого окончание „срока хранения
Обезьяньи
Человеческие
Зтдгпа И1878, срок хранения до 2004-11
ЕтвЪег ВИ 14-501Е, партия 01104637, срок хранения до 17 февраля 10
ΒίονΜΛί акег 17-942Е, партия 01104637, срок хранения до января 14
СВ-1/ΙΙΙ/β соединения
ДМСО мМ этоксикумарин в метаноле
ΑΟΝ
Муравьиная кислота
ГтвЬег ВР231-100, партия
041215, срок хранения до 12 июля 09
Р5ЬВ 22-Ά-15, срок хранения до
9-25-04
ГгзЪег А998-4, партия 041181, срок хранения до 6/07
ЕтзЬег 032879, срок хранения до 03-14-06
Приготовление препаратов перед инкубированием
Образцы разводят ДМСО для получения 100 мкМ и 10 мкМ исходных растворов. Получают 0,1% муравьиную кислоту в ацетонитриле путем добавления 1 мл муравьиной кислоты к 1 л ацетонитрила (хранят при КТ в течение 3 месяцев). Готовят 96-луночные планшеты для остановки реакции через 10 мин, 60 и 120 мин, добавляя в каждую лунку 150 мкл ацетонитрила+0,1% муравьиной кислоты. Хранят на льду или в охлажденном состоянии.
Затем проводят оттаивание гепатоцитов и 100 мкл клеточной суспензии, помещают в пробирку для микроцентрифугирования со 100 мкл 0,4% раствора трипанового синего и осторожно перемешивают переворачиванием. Небольшое количество окрашенной клеточной суспензии (примерно 15 мкл) помещают в чистый гемоцитометр с покровным стеклом. Гемоцитометр помещают на предметный стол микроскопа и регулируют фокус и увеличение до тех пор, пока все поле зрения не заполнит один квадрат для подсчета. Подсчитывают количество клеток в четырех крайних угловых квадратах, на которые разделен гемоцитометр. Живые клетки опалесцирующие, сферические и бледные с более темным контуром. Не живые клетки темные, непрозрачные, синего цвета.
Рассчитывают % выживаемости как количество живых клеток, деленное на общее количество клеток х 100.
- 73 012610
Рассчитывают плотность живых клеток и общее количество живых клеток: Плотность живых клеток (Ό) равна среднему значению трех подсчетов живых клеток (С)х104хГ2; Общее количество живых клеток (Е) равно Όχ26 (объем ресуспензии). Объем дополнительной среды, необходимой для достижения концентрации 1 χ 106 клеток/мл, рассчитывают как
Объем дополнительной среды=((общее количество живых клеток (Е)/1 χ 106))-26 мл
Клетки разводят соответствующим образом и хранят при комнатной температуре.
Инкубирование
В соответствующие ячейки на дозировочном планшете переносят 198 мкл гепатоцитов. Оставшуюся суспензию гепатоцитов объединяют, помещают в подходящую емкость с водой, нагретой почти до кипения, и оставляют на 5 мин для инактивации клеток (для получения неактивного контроля и стандартной кривой).
198 мкл неактивных гепатоцитов переносят в контрольные лунки и 198 мкл пустой среды переносят в буферные контрольные лунки. Планшеты предварительно инкубируют не менее 15 мин. Реакции инициируют добавлением 2 мкл тестируемых соединений в соответствующем разбавлении из дозировочного планшета. Планшеты инкубируют в инкубаторе, установленном на 37°С, в течение приблизительно 10 мин, затем 50 мкл инкубированной жидкости переносят на планшет для реакции, остановленной через 10 мин, содержащий 150 мкл ацетонитрила+0,1% муравьиной кислоты, и хранят его в охлажденном состоянии или на льду. По истечении 60 мин 50 мкл инкубированной жидкости переносят на планшет для реакции, остановленной через 60 мин, содержащий 150 мкл ацетонитрила+0,1% муравьиной кислоты, и хранят его в охлажденном состоянии или на льду. По истечении 120 мин 50 мкл инкубированной жидкости переносят на планшет для реакции, остановленной через 120 мин, содержащий 150 мкл ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты, и хранят его в охлажденном состоянии или на льду. Оставшиеся 50 мкл замораживают в планшетах, где происходит инкубирование. Затем пробирки центрифугируют при ~4°С при ~1400χ д в течение ~10 мин. 100 мкл супернатанта разводят 100 мкл воды в аналитических планшетах, планшеты хранят замороженными при -20°С до анализа.
Получение стандартных кривых
0,1 мкМ стандарт получают добавлением 2 мкл 10 мкМ дозируемых растворов к 198 мкл неактивных гепатоцитов в стандартном препаративном планшете. 150 мкл ацетонитрила +0,1% муравьиной кислоты добавляют в стандартный планшет, предназначенный для остановки реакции. 150 мкл 0,1 мкм стандарта переносят в один ряд стандартного планшета. 75 мкл неактивных гепатоцитов добавляют в оставшиеся лунки. 75 мкл из лунки с 0,1 мкМ стандартом переносят в соседнюю лунку в ряду планшета и смешивают содержимое лунок титрованием. Продолжают последовательные разбавления. Удаляют 75 мкл из конечного стандарта (все лунки содержат 75 мкл). Планшеты инкубируют приблизительно при 37°С в течение 10 мин. 50 мкл переносят в стандартный планшет для остановки реакции, содержащий 150 мкл ацетонитрила+0,1% муравьиную кислоту. Планшеты центрифугируют вместе с образцами и разбавляют супернатант водой в соотношении 1:1, как указано выше. Образцы хранят замороженными при ~-20°С.
Для соединения 5 количество гепатоцитов, сохраняющихся через 120 мин после обработки при 1 мкМ, составляет 75,105 для примата и 90,405 для человека.
Пример 7. Клиническая оценка аналогов локсапина.
Цель клинического испытания на людях заключается в сборе данных относительно различных эффектов производных локсапина. Такие данные включают, например, клинические признаки и симптомы, полученные из физических исследований, случаи неблагоприятного воздействия, лабораторную безопасность (например, гематологию, клиническое химическое исследование сыворотки, анализ мочи), основные показатели состояния организма (например, давление крови, частота сердечных сокращений, температура, частота дыхания), а также данные электрокардиограммы (ЭКГ).
Клинические испытания проводят следующим образом.
I. Отбор субъектов
В исследовании принимает участие не менее 18 субъектов (2 группы, численностью по 9 субъектов в каждой). Для участия в исследовании подходят кандидаты, удовлетворяющие следующим критериям зачисления:
- здоровые взрослые мужчины в возрасте 18-45 лет;
- масса не менее 60 кг и в пределах 15% отклонения от их идеальной массы (см. ТаЬ1е оГ Эе51гаЬ1е \Уе1д1И5 оГ АбиЙк, Ме1горо1йап ЬгГе йъигапсе Сотрапу, 1983);
- здоровые с медицинской точки зрения субъекты с клинически незначительными отклонениями по результатам проверки (например, по совокупности лабораторных исследований, истории болезней, данным ЭКГ, физических тестов).
Для участия в исследовании не подходят кандидаты, удовлетворяющие следующим критериям исключения:
- наличие в прошлом или настоящем значительных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологиче
- 74 012610 ских, неврологических или психиатрических заболеваний;
- наличие в прошлом или настоящем расстройств сна;
- наличие за 90 дней до исследования хронических или сезонных аллергий, требующих лечения антагонистами рецептора Н1 (т. е. терфенадином, астемизолом);
- наличие в прошлом или настоящем алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет;
- употребление табака или никотина в течение 90 дней перед исследованием;
- известная гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция к исследуемым лекарственным средствам и возможным эксципиентам, входящим в исследуемые составы (СарЙ8о1®; сукразит натрия, Р.С.С.; глицерин, И.8.Р.; апельсиновый ароматизатор; метилцеллюлоза 400 сп, И.8.Р.; очищенная вода) или родственным соединениям;
- сдача крови или продуктов крови (стандартного количества или более) в течение 90 дней перед исследованием;
- участие в других клинических испытаниях в течение 90 дней перед введением первой дозы;
- наличие в прошлом или настоящем любого заболевания, болезненного состояния или хирургического вмешательства, которое может оказать влияние на абсорбцию, метаболизм, распределение или выведение лекарственного средства;
- потеря или увеличение массы (± 10%) в течение 30 дней перед началом исследования;
- регулярное употребление (например, употребляли большее количество дней, чем не употребляли) избыточных количеств кофеинсодержащих напитков (например, более 5 чашек кофе или эквивалентное количество других напитков в день) в течение 30 дней перед началом исследования;
- любое условие, которое, по мнению исследователя и спонсора, делало субъекта неподходящим для исследования;
- предшествующее или сопутствующее применение любых запрещенных медицинских препаратов.
Каждому субъекту, который полностью удовлетворяет оценкам при отборе для исследования, соответствует всем критериям участия и принят для участия в исследовании, присваивают уникальный идентификационный номер, и он получает назначенные дозы модифицированного антигистаминного препарата и плацебо в соответствии с рандомизационной схемой. Рандомизационная схема известна только фармацевтическому персоналу клиники, приготовляющему препараты (который не принимает участия в назначении препаратов), и эта схема сделана недоступной для субъектов, персонала, осуществляющего анализ, и людей, ответственных за наблюдение и оценку неблагоприятных событий.
Субъект может быть отстранен от экспериментов руководителем исследований по следующим причинам:
- повторное появление основных критериев для исключения;
- для защиты его здоровья;
- неблагоприятные события;
- затруднения при отборе крови;
- для защиты целостности исследования;
- нарушение протокола;
- неспособность соответствовать указаниям в отношении исследования.
Клинический отчет включает причины отстранения субъекта, а также подробности, относящиеся к отстранению. Субъекты, отстраненные от испытаний, перед завершением исследований подвергаются всем процедурам, запланированным для завершения исследования. Субъекты, отстраненные из-за любых неблагоприятных явлений (серьезных или несерьезных) или значительных с клинической точки зрения аномальных результатов лабораторных тестов, подвергаются оценке исследователем или врачом, осуществляющим наблюдения, и подвергаются лечению и/или наблюдению до тех пор, пока симптомы или результаты тестов не вернутся, по мнению исследователя, к нормальным или приемлемым уровням.
II. Ограничения при исследовании
Субъекты не принимают медицинских препаратов, отпускаемых по рецепту или без рецепта (включая травяные составы), в течение - дней, предшествующих исследованию, и вплоть до момента, когда отбирают последний образец в последнем периоде отбора образцов для фармакокинетических исследований. Кроме того, как указано, запрещено потребление продуктов питания и напитков, содержащих следующие вещества:
метилксантин: -2 ч до введения каждой дозы и на протяжении периода отбора образцов, т. е. запрещены напитки, содержащие кофеин и его эквиваленты (например, шоколадные батончики);
алкогольные напитки: -2 ч до введения каждой дозы и на протяжении периода отбора образцов.
Фиксируется все медицинские препараты, употреблявшиеся в течение 30 дней до исследования. Фиксируются все медицинские препараты, принимаемые по причине хронических или сезонных аллергий в течение 90 дней до начала исследования.
Отбор субъектов перед исследованием
При отборе применяется форма информированного согласия на участие в исследованиях. В течение
- -5 012610 дней перед началом введения препаратов фиксируются медицинские и демографические данные, включающие имя, пол, возраст, национальность, массу тела (кг), рост (см), употребление алкоголя и табака. Каждый субъект проходит исследование физических параметров, включающее все основные показатели состояния организма, 12-канальную ЭКГ и перечисленные лабораторные тесты. В число лабораторных тестов входят следующие:
a) гематология, включая гемоглобин, МСУ (средний корпускулярный объем), количество эритроцитов, гематокрит, МСНС (средняя корпускулярная концентрация гемоглобина), количество лейкоцитов с дифференциальным подсчетом тромбоцитов и МСН (среднее содержание гемоглобина);
b) химический анализ сыворотки, включая ΒϋΝ (содержание азота в крови и моче), альбумин, АЬТ (8СОТ) (аланинаминотрансфераза), креатинин, щелочные фосфаты, глюкозу, общий билирубин, креатинфосфокиназу (СРК), натрий, мочевую кислоту, А8Т(8СОТ) (аспартатаминотрансфераза) и триглицериды;
c) анализ мочи, включая внешний вид и цвет, глюкозу, нитриты, рН, кетоны, уробилиноген, плотность, билирубин, лейкоциты, белок и кровь;
б) дополнительные тесты, включая ВИЧ, скрининг лекарств в моче, НЬкАд каннабиоиды, НСУ (вирус гепатита С), бензодиазепины, амфетамины, гепатит А (1дМ), опиаты, спирт, кокаин и континин.
Режим субъектов: субъектов размещают по крайней мере за 36 ч до введения препаратов и вплоть до завершения 24-часовых мероприятий, следующих за введением. Субъектов возвращают для завершающего посещения через одну неделю после окончания введения препарата или после более раннего отстранения от участия в исследовании.
Субъекты сохраняют полулежачее положение в постели в первые 4 ч после введения препаратов. Однако, если в любое время возникают неблагоприятные явления, субъектов помещают в подходящую позу или позволяют ложиться на правый бок. Субъектов не вовлекают в энергичную деятельность в течение всего периода участия в исследовании.
Субъектам предоставляют стандартную пищу в день 1 и день 2. В день 1 от субъектов требуют воздержаться от приема пищи в течение по крайней мере 10 ч в течение ночи до введения препаратов и по крайней мере в течение 4 ч после введения. Однако, если выбор предыдущей дозы в пищевом статусе используют в период 3 группы 2, стандартную пищу с высоким содержанием жира дают за 30 мин до введения препарата. В этом случае завтрак с высоким содержанием жира (например, примерно 50% калорий поступает с жиром) состоит из яичницы из 2 яиц, жаренных в масле, двух кусков бекона, двух кусков поджаренного хлеба с маслом, двух унций мелконарезанного поджаренного картофеля и восьми унций цельного молока. Во время проведения исследований запрещены продукты и напитки, содержащие кофеин или эквивалентные вещества (например, шоколадные батончики).
Не разрешается употреблять воду в течение 2 ч до и 2 ч после введения препаратов. В любое другое время воду употреблять разрешается. Стандартную еду предоставляют приблизительно через 4 и 9 ч после введения препаратов и в соответствующее время после этого.
III. Введение препаратов
Субъекты получают препараты в каждый из периодов в соответствии с предписаниями рандомизационной схемы для последовательности дозирования препаратов для каждой из зарегистрированных групп. Субъекты получают предписанную дозу в стеклянной дозировочной чашке и в каждой группе все дозы, как с активным веществом, так и плацебо, вводят в одном и том же объеме, чтобы сохранить условия двойного слепого исследования. Субъектам дают указание проглотить предложенную дозу.
Вместе с препаратом дают в общей сложности 240 мл воды. Намеченную порцию воды (назначенную фармацевтом на основе дозируемого объема) добавляют в пустую дозировочную чашку, совершают круговое движение для промывания, после чего субъект глотает воду. Описанные действия повторяют дважды, после чего субъект выпивает остаток воды.
Исходная доза для первого уровня дозирования человеку основана на профилях токсичности и безопасности, полученных в предклинических исследованиях. Эквивалентная площадь поверхности тела при переходе от человека к крысе равна 1/6 (Тохюо1одюа1 НаибЬоок, Мюйае1 1. Пеге1еко, СВС ргекк, Воса Ва1ои, РЬ). Исходя из NОАЕ^ (уровня отсутствия нежелательных явлений), составляющего 30 мг/кг/день для крысы, и критерия эквивалентности поверхности тела, эквивалентная доза для человека массой 60 кг составляет 300 мг/день (1/6x30 мг/кг/день ЩОАЕЬ крысы]х60 кг). Исходя из величины NОАЕ^ дозы для крысы (30 мг/кг/день), доза 3 мг составляет приблизительно 1/10 NОАЕ^ дозы для крысы. Самая высокая из предлагаемых доз, равная 160 мг, также ниже NОАЕ^ дозы у крыс.
Если у 2 из 6 субъектов на любом уровне дозировки наблюдается ограничивающая дозу токсичность (степень 3 или 4 по шкале степеней токсичности, полученной из \УНО Сошшои Тохюйу Сгйепа Арреиб1х I), которая, как полагают, связана с исследуемым препаратом, прекращают наращивание дозировок и предыдущую дозу считают максимально допустимой дозой (МТЭ).
Если один из субъектов при любом уровне дозировки сталкивается с ограничивающей дозу токсичностью, руководитель исследований (на основе консультаций со спонсором) решает, используя обоснованное клиническое суждение, следует ли переходить в следующему запланированному уровню дозировки или уменьшить следующий уровень дозировки от запланированного. Эти консультации проводят
- 76 012610 для всех групп, следующих за предыдущей группой, с целью решить стоит ли осуществлять переход к запланированным дозировкам или скорректировать их в сторону уменьшения. Кроме того, планируемые дозировки могут быть замещены промежуточными дозировками, если из предыдущих дозировок становятся очевидными возникающие проблемы с безопасностью и переносимостью (т. е. они не должны быть событиями 3 или 4 степени), которые наводят на мысль о необходимости более медленного наращивания дозировок.
Увеличение дозировок разрешается только в том случае, если, по мнению руководителя исследований, адекватная безопасность и переносимость были продемонстрированы на предыдущей, более низкой дозировке. Во всех случаях руководитель исследований использует обоснованное клиническое суждение для решения, стоит ли увеличивать дозировку или прекратить исследование, на основании оценки всех факторов, относящихся к безопасности субъектов.
Руководитель исследований просматривает зарегистрированные данные (например, результаты физических испытаний, основные показатели состояния организма, анкеты и результаты клинических лабораторных исследований (например, химический анализ сыворотки, гематологию, анализ мочи и содержание лекарств в моче)) с целью обнаружения клинически значимых изменений с момента отбора субъектов или предыдущего периода. На основании этого просмотра руководитель исследований определяет, будут ли препараты вводиться субъекту в дальнейшем или он будет отстранен от исследований.
IV. Клинические наблюдения
Определенный набор гематологических исследований, набор химических исследований сыворотки крови и анализ мочи осуществляют при отборе субъектов при каждой регистрации данных через 24 ч после введения каждой дозы и через одну неделю после введения заключительной дозы или после более раннего отстранения от исследований. Образцы крови (приблизительно 7 мл) отбирают из постоянного внутривенного катетера в вакуумированные стеклянные пробирки, содержащие гепарин натрий, перед введением дозы, а также через 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 ч после введения дозы. Образцы мочи собирают перед введением дозы, а также все время в течение 0-8 ч интервалов. Образцы, собранные в течение интервалов, не объединяют. Каждое опорожнение мочевого пузыря считается образцом. Время опорожнения выбирают не по расписанию, а по желанию субъекта (за исключением опорожнения перед введением препарата и опорожнения в конце 8-часового интервала).
Основные показатели состояния организма измеряют во время отбора. Когда время измерения этих показателей совпадает только со временем ЭКГ, измерение показателей проводят за 10 мин до ЭКГ. Если время измерения показателей совпадает со временем отбора крови или отбора крови и ЭКГ, измерение показателей проводят за 10 мин до отбора крови. За дыханием и температурой наблюдают при регистрации, через 24 ч после введения каждой дозы и через одну неделю после введения заключительной дозы или при более раннем отстранении от исследований. Отдельные измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений осуществляют после по крайней мере 5-минутного пребывания в положении полулежа. За измерениями, проводимыми во время исследования, наблюдают с помощью прибора ΑV8 в момент регистрации; время 0 (перед введением дозы); через 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 ч после введения дозы; а также через неделю после введения заключительной дозы или при более раннем отстранении от исследований. При каждом измерении частоты сердечных сокращений, превышающем 100 ударов в минуту, частоту сердечных сокращений повторно проверяют 2 мин позже. В день 1, приблизительно за 24 ч до введения дозы, проводят три измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений, разделенные 2-минутным интервалом, как описано выше.
Для каждого субъекта регистрируют стандартную 12-канальную ЭКГ при отборе, в день 1, в моменты времени, совпадающие с моментами времени дня 1 за 1 ч до введения дозы и через 1, 1,5, 2, 3, 4 и 6 ч после введения дозы; в день 1 за 1 ч до введения дозы и через 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 и 24 ч после введения дозы; и через одну неделю после заключительной дозы или при более раннем отстранении от исследований. Дополнительные ЭКГ могут проводиться в другие моменты времени, если это считается необходимым. Все стандартные 12-канальные ЭКГ регистрируют в течение 10 с. Моменты времени и методика регистрации ЭКГ стандартизованы для всех субъектов. Субъекты должны лежать по крайней мере в течение 1 мин перед каждым измерением 12-канальной ЭКГ. Руководитель исследований оценивает величины интервалов РК, ОК8, ОТ и рТе. Если время регистрации ЭКГ совпадает со временем отбора крови, ЭКГ проводят после отбора.
Врач осматривает каждого субъекта при отборе, каждой регистрации, через 24 ч после каждого введения препарата и через одну неделю после заключительной дозы или при более раннем отстранении от исследований. Дополнительные осмотры осуществляют в другие моменты времени, если они считаются необходимыми.
Непосредственно перед измерением основных показателей состояния организма, за 1 ч до введения дозы и через 1, 2, 6 и 24 ч после введения дозы (в эти моменты времени основные показатели фиксируют за 10 мин до намеченного отбора крови) субъектам предоставляют визуальную аналоговую шкалу и просят провести вертикальную отметку поперек 100 мм линии в точке, находящейся между «очень сонный» и «активный/бодрствующий», которая лучше всего описывает уровень их активности в этот момент.
Субъекты получают инструкцию информировать осуществляющего исследование врача или персо
- 77 012610 нал о любых нежелательных событиях или случайных заболеваниях, возникающих у субъекта во время испытаний. Кроме того, специальный опрос, касающийся нежелательных событий, проводят перед введением дозы, через 2, 4, 8 и 24 ч после введения дозы, а также через одну неделю после заключительной дозы или при более раннем отстранении от исследований. Вопросы задают неконкретным образом, так что не оказывают влияния на ответ.
Любого субъекта, у которого наблюдаются те или иные нежелательные явления (или серьезные, или несерьезные) или клинически значимые аномальные значения лабораторных тестов, оценивают исследователи или наблюдающий врач и подвергают лечению и/или наблюдению, до тех пор пока симптомы или значения не вернутся к нормальным или приемлемым, по мнению исследователя, уровням. Врач либо на месте, либо в кабинете неотложной помощи близлежащего медицинского учреждения назначает лечение любых серьезных нежелательных явлений. Где это целесообразно, проводят медицинские тесты и исследования для документального разрешения явления (явлений). Исход классифицируется, например, как разрешение, улучшение, без изменений, ухудшение, смертельный или неизвестный (наблюдение прекращено).
V. Создание отчетов
Все нежелательные явления, имеющие место во время клинического испытания, фиксируют. Нежелательные явления кодируются с применением МебЭКА. (версия 4.1). Нежелательным явлением/опытом является любое неоправданное медицинское событие с пациентом или субъектом клинического исследования, которому введен фармацевтический продукт, которое необязательно имеет причинную связь с действием данного продукта (ЮНАНО). Следовательно, нежелательное явление (АЕ) является любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая, например, аномальные данные лабораторных исследований), симптомом или заболеванием, связанным по времени с применением медицинского продукта, независимо от того, считается ли оно связанным с этим медицинским продуктом (ЮНАНО).
Исследователь рассматривает каждое явление и оценивает его связь с введением препарата (т.е. не связано, маловероятно, возможно, вероятно, почти наверняка). Каждый зафиксированный признак или симптом классифицируют по трехуровневой шкале тяжести (умеренный, средний или тяжелый) и отмечают дату и время наступления, временную связь с введением препарата, продолжительность и исход каждого явления. Для классификации тяжести используют следующие определения: (1) Умеренная: нежелательное явление легко переносится и не мешает деятельности в течение дня; (2) Средняя: нежелательное явление влияет на деятельность в течение дня, но субъект все еще работоспособен; (3) Тяжелая: нежелательное явление лишает субъекта трудоспособности и требует медицинского вмешательства.
Если любое из перечисленных выше нежелательных явлений является серьезным, проводят специальную процедуру. Обо всех серьезных неблагоприятных явлениях сообщают спонсору в течение 24 час с последующим письменным отчетом в течение 48 ч, независимо от того, были ли, как считают, серьезные явления связаны с приемом препарата.
Серьезное нежелательное явление (8АЕ) представляет собой неблагоприятное медицинское происшествие, которое при любой дозе приводит к смерти, несет угрозу жизни, приводит к постоянной инвалидности или нетрудоспособности, требует помещения в стационарное лечебное учреждение, увеличивает срок пребывания в стационарном лечебном учреждении, является врожденной аномалией, может подвергать субъекта опасности или может требовать вмешательства для предотвращения одного или нескольких из перечисленных выше исходов.
VI. Фармакокинетика
Исходя из индивидуальных концентраций в плазме рассчитывают следующие фармакокинетические параметры модифицированных антигистаминных соединений, используя некомпартментный подход и утвержденное фармакокинетическое программное обеспечение (например, \νίηΝοη1ίη Рго1е55юпа1). Значения концентраций, обозначенные как ВЬр, принимают за ноль. Если доступны данные по концентрациям, выполняют промежуточные расчеты (не ОС.б данные) внутри периодов, если это возможно. Наращивание дозировок не зависит от фармакокинетических расчетов.
Для каждого фармакокинетического параметра по группе дозировок рассчитывают описательные статистические данные, включая среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации, геометрическое среднее, медиану, минимум и максимум. Описательные статистические данные для АИС(0-1), АИС(0-1п£) и Стах, выраженных в виде натуральных логарифмов, рассчитывают для каждого уровня дозировки. Кроме того, строят графики зависимости средней и срединной концентрации от времени.
Пропорциональность дозировки во время изучения лекарственного средства исследуют путем анализа выраженных в виде натуральных логарифмов фармакокинетических переменных АИС(0-1), АИС(0ίηί) и Стах, с помощью линейной модели, включающей натуральные логарифмы доз в качестве ковариат. Делают вывод о пропорциональности доз, если 95% доверительный интервал для наклона ковариаты включает значение 1. Линейную зависимость от дозы для АИС(0-1), АИС(0-1п£) и Стах также исследуют с помощью линейной модели.
VII. Оценка безопасности
Создают перечень данных по каждому субъекту с указанием вводимых препаратов - возникающих
- 78 012610 неблагоприятных явлений, включающий точные условия, предпочтительные условия, введение препаратов, тяжесть и взаимосвязь с введением препаратов.
Число субъектов, у которых отмечены неблагоприятные явления, и количество неблагоприятных явлений суммируют по уровням дозировок с использованием величины частоты повторений.
Данные по безопасности, включая лабораторные измерения и оценки основных показателей состояния организма, суммируют по уровням дозировки и моменту времени получения данных. Для количественных данных по безопасности рассчитывают описательные статистические данные и для классификации количественных данных по безопасности собирают данные о частоте повторений. Кроме того, составляют таблицу средних изменений по отношению к исходному уровню для основных показателей состояния организма, а также таблицу отклонений результатов клинических лабораторных исследований, описывающую отклонения от нормального диапазона.
Результаты ЭКГ классифицируют как нормальные и аномальные и суммируют с использованием параметра частоты повторения по группам дозировки и моменту времени получения данных.
Описательные статистические данные рассчитывают для интервалов РК, фК8, ОТ и ОТс.
Изменения при физических испытаниях описывают в тексте заключительного отчета.
Данные о частоте сердечных сокращений суммируют по группам субъектов, получавших один и тот же препарат, и моментам времени, используя описательные статистические данные, а также индивидуальные изменения по сравнению с исходными значениями. Результаты средних изменений по сравнению с исходными значениями используют для сравнения групп, получающих активное соединение по сравнению с плацебо в каждый момент времени. Для каждого уровня дозировки данные шести полностью прошедших исследование субъектов должны обеспечивать 80% достоверность обнаружения разницы, равной 20 сокращений в секунду. Промежуточный анализ завершают после каждого периода.
VIII. Оценка эффективности
Суммируют данные νΛ8 (визуальной аналоговой шкалы) по седативному эффекту по моменту времени получения данных для каждого уровня дозировки, используя описательную статистику.
Пример 8. Предклиническая оценка аналогов локсапина.
Предклиническое тестирование осуществляют до клинических испытаний соединений на людях. Предклиническая оценка включает следующие тесты.
ί) Предклиническое исследование абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.
Соединения вводят крысам, собакам и обезьянам супото1ди§ (макакам-крабоедам) в дозировке приблизительно 3 мг/кг перорально и внутривенно. У всех видов животных отбирают образцы плазмы для фармакокинетического анализа. У крыс, собак и обезьян измеряют Ттах и время полужизни (в часах). Кроме того, измеряют процент связанного белка в плазме крысы и человека.
У крыс после перорального введения собирают образцы мозга для определения уровня содержания исходного препарата в мозге.
Изучают ингибирование цитохрома Р450 ш νίΙΐΌ. Кроме того, для каждого соединения определяют ш νΐΐΐΌ скорость метаболизма в организме крыс, собак, обезьян и в культурах человеческих гепатоцитов.
ίί) Концентрация на сердечных эффектах.
Первоочередной токсикологической проблемой, изучаемой в проекте на стадии отбора кандидатов на клинические исследования, является увеличение интервалов ОТ. Исторически антагонисты Н1 были связаны с этим эффектом. Увеличение интервала ОТ в отдельных случаях может переходить в сердечные аритмии, несущие угрозу жизни. Лучший тест ш ν 1(го для предсказания вероятности того, что соединение вызывает увеличение длительности ОТ, т.е. анализ связывания НЕКС, представляет собой тестовую систему, выбранную для исследования потенциальной способности соединения вызывать этот эффект. Человеческий канал НЕКС, трансфецированный в стабильную клеточную линию, изучают с помощью электрофизиологической методики и устанавливают процент ингибирования тока канала.
Для определения, может ли соединение вызывать какие-либо изменения интервала фТ, соединение исследуют на собаках породы Всад1с, с установленным телеметрическим оборудованием. Собакам имплантируют приборы, позволяющие непрерывно следить за ЭКГ и артериальным кровяным давлением. Собак (группы из 4 особей) исследуют по плану опыта латинского квадрата с пересечением, где каждое животное получает 3 различных дозы и плацебо. Два исследования проводят с дозами 0,3, 1,3, 10 и 30 мг/кг.
ϊϊΐ) Исследование критических доз на крысах.
Цель данного исследования заключается в оценке токсичности и максимально допустимой дозы (МТЭ) тестируемых соединений при введении крысам с помощью принудительного кормления через рот. Самцов крыс ί.Τ1:ί.Ό® (8П)Ю8 ВК (3 особи/группа) распределяют по 5 группам. В начале введения препаратов животные находятся в возрасте примерно 7 недель, имея массу тела в пределах от 172 до 206 г. Каждая группа получает 50, 100, 150, 200 или 250 мг соединения/кг один раз в день в течение 5 дней. Всех выживших животных умерщвляют на 6-й день. Оценка токсичности основывается на смертности, клинических наблюдениях и данных по массе тела.
ίν) Исследование критических доз на собаках.
Цель данного исследования заключается в оценке токсичности и максимально допустимой дозы
- 79 012610 (МТЭ) соединения при введении возрастающих доз собакам с помощью принудительного кормления через рот. Для исследования были взяты два чистокровных самца породы Веад1е. В начале введения препаратов животные имеют возраст не менее 6 месяцев и массу тела в пределах от 8,0 до 10,9 кг. Собаки получают дозы препаратов, содержащих тестируемые соединения, один раз в день в течение 5 дней в возрастающих дозировках, равных 25, 50 или 75 мг/кг.
Собак наблюдают в моменты времени 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 1,5 и 2,0 ч ± 5 мин и 4, 6, 8 и 24 ч ± 15 мин после введения препаратов. Собак взвешивают в дни 1 и 6.
Регистрируют электрокардиограммы и определяют кровяное давление перед введением препаратов и через 1, 4 и 24 ч после введения дозы 40 мг/кг в день 5.
На основе диапазона и тяжести наблюдаемых клинических симптомов рассчитывают МТО для соединений.
ν) 14-дневное исследование крыс с изучением восстановления.
Цель данного исследования заключается в оценке токсичности соединения при введении крысам с помощью принудительного кормления через рот на протяжении по крайней мере 14 дней и оценке обратимости, сопротивляемости или задержки появления любых эффектов после периода восстановления длительностью до 14 дней.
Самцов и самок крыс Сг1:СЭ® (8Э)Ю8 ВР распределяют по семи группам: четырем группам для основного исследования и трем группам для исследования токсикокинетики. Каждая группа получает дозы препаратов, содержащих 0,25% метилцеллюлозу, 400 сП в 200 мМ ацетатном буфере, 10, 30 или 150 мг тестируемого соединения/кг массы тела (мг/кг/день) при объеме дозы 5 мл/кг.
Оценка токсичности основана на смертности, клинических и офтальмических наблюдениях, массе тела, потреблении пищи, клинической патологии, массе органов, а также макроскопическим и микроскопическим данным. Отбирают образцы крови для токсикокинетических оценок.
14-дневное исследование собак с фазой восстановления
Определяют токсичность и токсикокинетику соединений по настоящему изобретению при ежедневном введении собакам с помощью принудительного кормления через рот (фаза 1) или с помощью капсул (фаза 2) в течение по крайней мере 14 дней. Также оценивают обратимость, сопротивляемость и задержку появления наблюдаемых эффектов после 7-дневного (фаза 1) или 14-дневного (фаза 2) периода восстановления. Исследуют дозы, равные 3, 10, 30 и 70 мг/кг/день. Все собаки, пережившие фазы 1 и 2, живут до запланированного умерщвления.
Все перечисленные выше соединения и протоколы полезны в предклинической оценке аналогов локсапина по настоящему изобретению.
Пример 9. Оценка аналгетической активности.
Анализируют аналгетическую активность аналогов локсапина после перорального введения. Аналгетическую активность оценивают с помощью тестов, основанных на брюшном спазме у крыс и мышей. Кроме того, аналгетическую активность оценивают, применяя тест с зажимом хвоста у мыши, резким ударом по хвосту крысы, тест Κаηба11-8е1^ΐΐο у крысы, и сравнивают результаты с контрольной группой, получавшей носитель. В сравнение также включаются эталонные соединения А8А (ацетилсалициловая кислота) и морфин.
Тест с зажимом хвоста и резким ударом по хвосту предоставляют полезную информацию о центральной аналгетической активности тестируемых соединений. Тест Раηба11-8е1^Цο предоставляет информацию о способности соединений смягчать состояние гипералгезии, и тест, основанный на брюшном спазме, предоставляет информацию о периферической аналгетической активности тестируемых соединений. Тестируемые соединения вводят принудительным кормлением через рот, что является предполагаемым клиническим путем введения. Уровни применяемых дозировок, как ожидается, охватывают эффективные дозы и обеспечивают достаточный резерв безопасности.
Тестируемые соединения, эталонные соединения и составы, вызывающие раздражение
Все составы приготавливают каждый день, в который осуществляется введение. Составы, включающие тестируемые соединения, готовят на основе 0,25% (масса/объем) МС (метилцеллюлозы) в наибольшей из требуемых концентраций. Более низкие дозировки получают последовательным разбавлением составов с наивысшей концентрацией, используя 0,25% (масса/объем) МС. Эталонное соединение, т.е. ацетилсалициловую кислоту в требуемых концентрациях, включают в состав на основе 0,25% (масса/объем) МС. Пивные дрожжи разводят в воде для инъекций в требуемой концентрации. Уксусную кислоту разбавляют водой для инъекций с целью получения требуемой для введения концентрации.
Уровни дозировок выражены в виде количества тестируемого соединения I эталонного соединения/количество введенного раздражающего соединения, безотносительно к чистоте активного содержимого.
Животные
Соответствующее количество самцов мышей Сг1:С0-И[СР)ВР и крыс ХУМаг получают у Сйаг1е§ РКег (ИК) Ь!б., Магда!е, КеШ. Мыши при поступлении имеют возраст приблизительно 4 недели и массу от 18 до 22 г. Крысы при поступлении имеют возраст примерно 5 недель и массу от 150 до 170 г. Возраст
- 80 012610 и масса животных в начале исследования документируется в исходных данных и в завершающем отчете.
Животных размещают в клетки по группам, соответствующим размерам используемых клеток, причем клетки согласуются с актом о системе правил, касающихся норм содержания и ухода за животными, используемыми в научных исследованиях (Акт о научных исследованиях над домашними и служебными животными 1986). В качестве подстилки для сна в каждую клетку еженедельно помещают чистые опилки древесины тополя (Эа1е8 апб Ыб, МапсйеДег, ИК). Подстилку анализируют на содержание специфических загрязнителей и результаты сохраняют в файле Сονаηсе. Перед использованием клетки очищают и сушат. В клетки в качестве формы обогащения окружающей среды помещают бруски древесины тополя для жевания животными. Стандартно температуру и относительную влажность в клетках с животными поддерживают в приемлемых границах (номинально от 19 до 25°С и от 40 до 70% соответственно). Жилища животных освещают флуоресцентным светом в течение 12 ч каждого 24-часового цикла, причем создают условия таким образом, чтобы воздух в жилищах заменялся свежим не менее 15 раз в час.
Корм КМ1.(Е).80С., (8рес1а1 О1е1к 8еМсек Иб. АйНат, ИК) и вода без ограничений поступают из подающей системы с выпускным отверстием, кроме моментов времени, указанных выше. Воду и корм стандартно анализируют на присутствие специфических компонентов и не обнаруживают наличие любых биологических или химических объектов, которые могут оказать влияние на тестируемую систему. Группы по вводимым препаратам, используемым в исследовании, показаны в табл. 9.
Таблица 9
Группы по препаратам
Группа Водимый препарат Уровень дозировки (мг/кг) Концентрация (мг/мл) Количество животных
1 Носитель - - 8
2 Аналог локсапина 3 0,3 8
3 Аналог локсапина 10 1,0 8
4 Аналог локсапина 30 3,0 8
5 Аналог морфина 100 10,0 8
Измерения давления проводят на левой и правой задних лапах каждого животного сразу же перед введением носителя, тестируемого соединения или эталонного соединения и через 30, 60, 120 и 240 мин после перорального введения. Порядок измерений давления - левая лапа, затем правая лапа.
Тест на брюшной спазм у крыс
Каждому животному однократно вводят носитель, тестируемое соединение или эталонное соединение с помощью принудительного кормления через рот, используя постоянный объем дозировки 10 мг/кг. Объемы индивидуальных доз основываются на массе тела каждого животного, определенной в день введения препарата. Группы по препаратам показаны в табл. 10.
Таблица 10
Группы по препаратам
Группа Водимый препарат Уровень дозировки (мт/кг} Концентраци я (мг/мл) Количество животных
1 Носитель - - 6
2 Аналог локсапина 3 0, 3 6
3 Аналог локсапина 10 1,0 6
4 Аналог локсапина 30 3,0 6
5 АЗА 100 10,0 6
Через 45 мин после перорального введения каждому животному вводят интраперитонеальную инъекцию 1 мл 1% уксусной кислоты. Животных немедленно помещают в отдельные камеры для наблюдений и фиксируют количество брюшных спазмов, выявленных в течение последующего 25-минутного периода.
Тест на брюшной спазм у мышей
Каждому животному однократно вводят носитель, тестируемое соединение или эталонное соединение с помощью принудительного кормления через рот, используя постоянный объем дозировки 10 мл/кг. Объемы индивидуальных доз основываются на массе тела каждого животного, определенной в день введения препарата. Группы по препаратам показаны в табл. 11.
- 81 012610
Таблица 11
Группы по препаратам
Группа Водимый препарат Уровень дозировки (мг/кг) Концентраии я (мг/мл) Количество животных
1 Носитель - - 6
2 Аналог 3 0, 3 6
локсапина
3 Аналог 10 1,0 6
локсапина
4 Аналог 30 3,0 6
локсапина
5 АЗА 100 10, 0 6
Через 45 мин после перорального введения каждому животному вводят интраперитонеальную инъекцию 0,25 мл 0,5% уксусной кислоты. Животных немедленно помещают в отдельные камеры для наблюдений и фиксируют количество брюшных спазмов, выявленных в течение последующего 25минутного периода.
Заключительные мероприятия
В конце каждого теста животных умерщвляют гуманным способом с помощью соединения из списка 1 (например, действием газообразного диоксида углерода в возрастающей концентрации с последующим скручиванием шеи) и выбрасывают без вскрытия. Если животное во время исследования демонстрирует любой признак серьезного дискомфорта, его умерщвляют немедленно и гуманным способом. Каждое животное, преждевременно найденное мертвым или умерщвленным во время исследования, подвергают вскрытию. Проводят макроскопическое обследование после вскрытия грудной и брюшной полостей, путем осмотра внешнего вида тканей ш Ши. Все аномалии регистрируются.
Пример 10. Синтез ацилсульфонамидов.
Синтез ацилсульфонамидного соединения 40 показан на схеме I. Данная методика приемлема в качестве общей методики синтеза ацилсульфонамидов из соответствующих кислот, описанных в настоя щем описании.
Схема I
РОС1у толуол
2) НСЦводн) э
Соединение 40
Диметиланилнл
1) 4-(дяметкламино) п приди н/( водорастворимы й) карбодиимид
Обработка трициклического 10Н-дибензо[Ь,Г][1,4]оксазепин-11-она (3) оксихлоридом фосфора в присутствии Ν,Ν-диметиланилина в толуоле приводит к имидоилхлориду (4), который взаимодействием с избытком пиперазина превращают в 11-пиперазин-1-илдибензо[Ь,Г][1,4]оксазепин (5).
Восстановительное аминирование трициклического амидина (5) с 2-карбометокси-2метилпропионовым альдегидом дает алкилированный пиперазин (6), который очищают на силикагеле. Основный гидролиз сложного метилового эфира (5) в водном этаноле с последующим подкислением приводит к карбоновой кислоте (-). Карбоновую кислоту (-) превращают в ацилметилсульфонамид сочетанием с метансульфонамидом, используя водорастворимый карбодиимид, ΕΌΟ в дихлорметане, с диметиламинопиридином в качестве катализатора. Подкисление продукта реакции сочетания приводит к желаемому ацилсульфонамидному соединению 40 (НУ-1042-) в виде соли с двумя молекулами НС1.
Хотя настоящее изобретение было выполнено в виде его подробного описания, представленный выше текст описания предназначен для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который определен объемом приложенной формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем приведенной ниже формулы изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что в описанные варианты осуществления могут быть внесены различные изменения в форме и деталях, без отступления от существа и объема изобретения, охваченных приложенной формулой изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу 1
    НООС или его соль, сольват, гидрат или пролекарство.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение 1 является фармацевтически приемлемой солью.
  3. 3. Соединение по п.2, где соль представляет собой кислотно-аддитивную соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где соль представляет собой гидрохлорид.
  5. 5. Соединение по п.4, где соединением является
    N
    СООН
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство по любому из пп.1-5 для лечения расстройств сна.
EA200700702A 2004-09-21 2005-09-21 Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе EA012610B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61184904P 2004-09-21 2004-09-21
US67319805P 2005-04-19 2005-04-19
PCT/US2005/034015 WO2006034414A2 (en) 2004-09-21 2005-09-21 Loxapine analogs and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700702A1 EA200700702A1 (ru) 2007-10-26
EA012610B1 true EA012610B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36090680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700702A EA012610B1 (ru) 2004-09-21 2005-09-21 Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20060063755A1 (ru)
EP (1) EP1804804B1 (ru)
JP (1) JP5049129B2 (ru)
KR (1) KR101264444B1 (ru)
AT (1) ATE542536T1 (ru)
AU (1) AU2005286713B2 (ru)
BR (1) BRPI0515518A (ru)
CA (1) CA2580250C (ru)
CY (1) CY1112590T1 (ru)
DK (1) DK1804804T3 (ru)
EA (1) EA012610B1 (ru)
ES (1) ES2378452T3 (ru)
MA (1) MA28985B1 (ru)
MX (1) MX2007003032A (ru)
NO (1) NO20071604L (ru)
NZ (1) NZ553900A (ru)
PL (1) PL1804804T3 (ru)
PT (1) PT1804804E (ru)
WO (1) WO2006034414A2 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
MXPA05007784A (es) * 2003-01-23 2005-09-30 Acadia Pharm Inc Empleo de la n-desmetilclozapina para tratar las enfermedades neuropsiquiatricas humanas.
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法
CN1950346A (zh) * 2004-04-01 2007-04-18 阿卡蒂亚药品公司 N－去甲基氯氮平的晶形
WO2006049734A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7762006B2 (en) * 2006-06-14 2010-07-27 Siestamed, Technologies Medical equipment drying device
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
DK2137180T3 (da) * 2007-03-15 2012-07-02 Andaman Therapeutics Inc Dibenzo[B,F][1,4]oxazapinforbindelser
US8622991B2 (en) 2007-03-19 2014-01-07 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US9220837B2 (en) 2007-03-19 2015-12-29 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
CN101678169A (zh) 2007-03-19 2010-03-24 茵苏莱恩医药有限公司 药物输送设备
US8409133B2 (en) 2007-12-18 2013-04-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
WO2010052579A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Insuline Medical Ltd. Device and method for drug delivery
WO2014116684A1 (en) * 2013-01-22 2014-07-31 Edward Roberts Non-peptidic neuropeptide y receptor modulators
PL3273952T3 (pl) 2015-03-26 2022-11-14 SEN-JAM Pharmaceutical LLC Kombinacja naproksenu i feksofenadyny w celu zahamowania objawów związanych z zatruciem alkoholem
MX2022004736A (es) 2019-10-21 2022-07-27 Alairion Inc Derivados de acido 3-(4-(11h-dibenzo [b, e] [1, 4] azepin-6-il)piperazin-1-il)- y 3-(4- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin/tiazepin/diazepin-11-il)piperazin-1-il)propanoico como moduladores de los receptores h1 y 5-ht2a para el tratamiento de los trastornos del sue?o.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056182A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL140242B (nl) 1963-03-01 1973-11-15 Wander Ag Dr A Werkwijze voor het bereiden van op de 11-plaats door een basische groep gesubstitueerde dibenz (b.f.)(1.4) oxazepinen.
US3928356A (en) * 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
NL7110453A (ru) 1970-08-06 1972-02-08 Wander Ag Dr A
US4072756A (en) 1973-05-17 1978-02-07 Sandoz Ltd. Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物
US5578322A (en) 1990-11-30 1996-11-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick release coated preparation
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
US5380473A (en) 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
ATE208615T1 (de) 1993-07-09 2001-11-15 Scherer Corp R P Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
US5616344A (en) 1994-06-14 1997-04-01 Fuisz Technologies Ltd. Apparatus and process for strengthening low density compression dosage units and product therefrom
US5622719A (en) 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
AR008371A1 (es) 1996-05-30 2000-01-19 Novartis Ag Una sal de adicion con acido de una 10-aminoalifatil-dibenz[b,f],oxepina, su empleo; procedimiento para su elaboracion, una 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepina, una preparacion farmaceutica que contiene dicha sal o dicha oxepina y un procedimiento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativ
AU736912B2 (en) 1997-02-20 2001-08-02 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
US6277406B1 (en) 1997-10-08 2001-08-21 Fuisz Technologies Ltd. Easily processed tablet compositions
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
WO2003039255A1 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted dibenzothiepine derivatives as insecticidal, acaricidal and nematicidal agents
US20060063754A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056182A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ553900A (en) 2010-10-29
MA28985B1 (fr) 2007-11-01
PT1804804E (pt) 2012-03-30
ES2378452T3 (es) 2012-04-12
JP2008513510A (ja) 2008-05-01
CA2580250C (en) 2013-05-14
JP5049129B2 (ja) 2012-10-17
NO20071604L (no) 2007-06-20
CA2580250A1 (en) 2006-03-30
ATE542536T1 (de) 2012-02-15
US20090186872A1 (en) 2009-07-23
EP1804804B1 (en) 2012-01-25
WO2006034414A2 (en) 2006-03-30
US7592333B2 (en) 2009-09-22
AU2005286713B2 (en) 2010-10-28
EP1804804A2 (en) 2007-07-11
PL1804804T3 (pl) 2012-08-31
MX2007003032A (es) 2007-05-21
US20060063928A1 (en) 2006-03-23
WO2006034414A3 (en) 2006-09-08
US8101596B2 (en) 2012-01-24
KR20070060126A (ko) 2007-06-12
EA200700702A1 (ru) 2007-10-26
DK1804804T3 (da) 2012-02-20
BRPI0515518A (pt) 2008-07-29
KR101264444B1 (ko) 2013-05-20
EP1804804A4 (en) 2010-11-24
CY1112590T1 (el) 2016-02-10
US20060063755A1 (en) 2006-03-23
AU2005286713A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012610B1 (ru) Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе
US7524864B2 (en) Methods of treating sleep disorders
US7563785B2 (en) Quetiapine analogs and methods of use thereof
US20060063754A1 (en) Methods of treating a sleep disorder
ES2340066T3 (es) Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos.
US7482460B2 (en) Doxepin analogs and methods of use thereof
US7807828B2 (en) Olanzapine analogs and methods of use thereof
WO2005105110A2 (en) Doxepin analogs and methods of use thereof
UA86265C2 (ru) Аналог локсапина и его использование для регулирования сна
US7411069B2 (en) Doxepin analogs and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ RU