KR20070060126A - 록사핀 유사체 및 이것의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물 및 수면을 조절하는 데 있어 그 신규한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

록사핀 유사체 및 이것의 사용 방법 {LOXAPINE ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 수면 장애를 치료하는 방법 및 이러한 방법에 유용한 조성물에 관한 것이다.
수면에 빠지기 어렵거나 또는 수면을 유지하는 것이 어렵다는 것은 다양한 이유로 인하여 발생하는 중요한 의학적 문제들이다. 때때로, 이러한 문제들은 내인성(intrinsic) 증상, 예컨대 수면 무호흡 또는 불면증으로부터 발생한다. 다른 때에는, 이러한 문제들은 외인성(extrinsic) 스트레스, 예컨대 교대 작업 스케쥴 그리고 "제트 래그(jet lag)"의 혼란스러운 효과로부터 발생한다. 내인성이든 또는 외인성 요인에 의한 것이든, 수면에 빠지기 어렵거나 또는 수면을 유지하는 것이 어렵다는 것은 문제성 수면을 유발할 수 있으며, 이는 그 영향을 받은 사람들의 건강, 삶의 질, 그리고 안전을 손상시킨다.
종래 수면을 유도하기 위한 약학적 요법(pharmaceutical threatments)은 진정제 또는 수면제, 예컨대 벤조디아제핀과 바비투레이트 유도체를 포함한다. 이러한 요법은 많은 단점들을 가지며, 그 단점의 예로는 반동성 불면증(rebound insomnia), 목적하는 진정 효과 개시(onset)의 지연, 목적하는 수면 기간 이후 진 정 효과의 지속, 그리고 비특이적 활성에 의한 부작용 예컨대 정신운동성(psychomotor) 결함 및 기억 결함, 근이완(myorelaxation), 그리고 REM 수면 억제를 비롯한 교란된 수면 구성(architecture)을 들 수 있다. 추가로, 진정제와 수면제는 습관 생성이 될 수 있으며, 장기간 사용 이후 그들의 효과를 상실할 수 있으며, 그리고 일부 사람들에 의해서는 더 천천히 대사될 수도 있다.
따라서, 의사들은 종종 수면제가 덜 적절한 때에 수면 장애에 대해 좀더 순한 요법으로서 항히스타민제를 추천하거나 또는 처방한다. 그렇지만, 많은 항히스타민제들은 몇가지 부작용으로 고민이 된다. 이들 부작용은 개체의 심전도에서 QT 간격의 연장, 뿐 아니라 중추신경계 (CNS) 부작용 예컨대 근육 톤(tone)의 감소 그리고 눈꺼풀 처짐을 포함한다. 최종적으로, 그런 화합물들은 무스카린계 수용체(muscarinic receptor)에 결합할 수 있으며, 이는 항-콜린성 부작용, 예컨대 시각의 흐려짐, 입술 건조, 변비, 비뇨기 이상, 현기증 그리고 불안감을 유발한다.
결과적으로, 부작용을 감소시키는 수면-촉진 요법(sleep-promoting treatments)이 필요하게 되었다. 추가로, 공지의 수면-유도 화합물들은 수면-개시 불면증, 즉, 개체가 수면에 들기 어려움을 치료하는데 효과적이지만, 수면 유지 불면증을 치료하기 위한, 즉, 수면에 든 이후 정상적인 수면 기간 내내 개체의 수면을 유지하기 위한 치료를 위해 처방하는 약물은 현재까지 없다. 따라서, 또한 그런 치료가 필요한 개체에게 수면을 유지하기 위한 개선된 약학적 요법이 필요하게 되었다.
발명의 개요
본 발명은 록사핀 유사체 및 수면을 조절하기 위한 이것의 용도에 관한 것이다. 록사핀 (LOXAPACTM, LOXITANETM)은 삼환계 디벤조옥사제핀 항정신병제로서 정신분열증(schizophrenia)의 증상을 치료하는데 사용하는 것이다. 록사핀 (2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀)은 하기 구조식을 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00001
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00002
(I)
상기 식 중, m, n, o, p, 그리고 q는, 독립적으로, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; X 그리고 Y는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 그리고 R8은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며; 링커(linker)에서 CH2 기 중의 임의의 수소는 선택적으로 H, F, Cl, OH, Br, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되며; R9, R10, R11, 그리고 R12는, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않거나 또는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 R11과 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 상의 치환기는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 고리를 형성하며; Z는 CO2H, CO2R13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬임), CONR14R15 (여기서 R14 그리고 R15는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬임), CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, CONHS(O)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO-아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
Figure 112007030257615-PCT00003
(테트라졸), 또는
Figure 112007030257615-PCT00004
, 또는
Figure 112007030257615-PCT00005
로부터 선택하며, 단, Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R6가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, Z는 설폰아미드이다. 설폰아미드의 예는 아실설폰아미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00006
또는
Figure 112007030257615-PCT00007
를 가지며, 여기서 W는, 경구 흡수, CNS 침투, 그리고 뇨(urine) 또는 담즙으로의 배출 속도의 목적하는 수준이 얻어지도록, Z 모이어티의 극성 표면적의 효과를 조절하는데 필요한 것으로서 선택한 치환기이다. 이 목적에 대해 유용한 W 치환기의 예는 알킬 기 (선택적으로 이중결합 또는 삼중결합 또는 치환된 헤테로원자 예컨대, CH2OCH3 또는 CH2OCH2CH3을 포함함), 사이클로알킬 기 (선택적으로 이중결합을 포함함), 헤테로사이클일 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (둘 다 선택적으로 치환된 것)로서, 예컨대 이하에 나타낸 것들을 포함하며:
Figure 112007030257615-PCT00008
Figure 112007030257615-PCT00009
Figure 112007030257615-PCT00010
Figure 112007030257615-PCT00011
여기서 V는 아실설폰아미드 모이어티의 pKa를 조절하기 위해, 또는 그 화합물의 물리적 또는 대사 특성에 영향을 미치기 위해 선택한 하나 또는 그 이상의 측쇄이다. V 측쇄의 예는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 기 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 기 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; 헤테로원자 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기(electron withdrawing group) 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰,
Figure 112007030257615-PCT00012
(그리고 피리딜 이성체),
Figure 112007030257615-PCT00013
(그리고 피리미딘 이성체), 그리고
Figure 112007030257615-PCT00014
를 포함한다.
하나의 구체예에서, Z는 설파미드이다. 설파미드의 예는 아실 설파미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00015
또는
Figure 112007030257615-PCT00016
를 가질 수 있으며, 여기서 Ra와 Rb는, 독립적으로, 예컨대 알킬 기, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클일 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (선택적으로 치환된 것)이다. 예는 이하를 포함한다:
Figure 112007030257615-PCT00017
Figure 112007030257615-PCT00018
Figure 112007030257615-PCT00019
Figure 112007030257615-PCT00020
(여기서, V는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 치환된 헤테로원자, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰임),
Figure 112007030257615-PCT00021
(그리고 피리딜 이성체), 또는
Figure 112007030257615-PCT00022
(그리고 피리미딘 이성체)이다).
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟(off target)에 대한 오프 타겟 결합(off target binding)과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM (nonREM) 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화(maximum sleep consolidation)를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트(longest sleep bout)가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트(net longest sleep bout)가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트(average sleep bout)가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동(locomotor activity) 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성(locomotor activity)을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정되었을 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, R6은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌 (CH2OCH3), 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, R6은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 각각 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 하나 이상은 비-수소 치환기이며 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, 하나 이상의 비-수소 R1 - R8 은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 2 이상은 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, 2 이상의 비-수소 R1 - R8은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 3 이상은 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, 3 이상의 비-수소 R1 - R8은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R2는 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2는, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3은, 예컨대, 메톡시, 메틸, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R7은, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R2와 R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R3은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R2와 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R2와 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R3과 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R3과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R6과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R6과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R1 그리고 R3 - R8은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R1 - R2 그리고 R4 - R8은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R7은 메톡시이며 그리고 R1 - R6 그리고 R8은 수소이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, 하나 이상의 R2, R6, 그리고 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, 하나 이상의 R2, R6, 그리고 R7은 플루오로, 메틸, 또는 메톡시이다.
하나의 구체예에서 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, R11과 R12는 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, R11과 R12는 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물에서, R11과 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 3 내지 7개 크기의 스파이로 고리를 형성하게 된다. 스파이로 고리는, 예컨대, 사이클로프로필 고리이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, q는 0이다. 다른 구체예에서, q는 0이며, 그리고 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않으며, X와 Y는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9와 R10은 은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않으며, X와 Y는 존재하지 않으며, 그리고 m, n, o, 그리고 p의 합계는 1 또는 2이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물은, 화합물 1~88로부터 선택한다. 예컨대, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 화합물 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 또는 84이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 수면을 조절하는데 사용한다. 예컨대 그 방법은 수면 개시에 대한 시간을 단축시키키고/단축시키거나, 평균 수면 바우트를 연장시키고/연장시키거나, 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 수면 장애를 치료하는데 사용한다. 수면 장애는, 예컨대, 24시간(일주기) 리듬 이상(circadian rhythm abnormality), 불면증(insomnia), 사건수면(parasomnia) (예컨대, 몽유증(somnambulism), 야경증(pavor nocturnus), REM 수면 행동 장애, 수면 이갈이(bruxism) 그리고 수면 유뇨증(enuresis)), 수면 무호흡 질환, 예컨대, 중추(central) 수면 무호흡, 폐색성 수면 무호흡 그리고 혼합 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군(sleep apnea syndrome), 발작성수면(narcolepsy) 또는 과면증(hypersomnia)이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 24시간(일주기) 리듬 이상을 치료하는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은, 예컨대, 외인성 불면증, 정신생리성(psychophysiologic) 불면증, 고도(altitude) 불면증, 하지불안 증후군(restless leg syndrome), 주기적 사지 운동 장애(periodic limb movement disorder), 치료-의존성 불면증, 약물-의존성 불면증, 알콜-의존성 불면증을 포함하는 불면증, 그리고 정신 이상과 관련된 불면증을 치료하는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 수면 무호흡을 치료하는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 발작성수면을 치료하는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 과면증을 치료하는데 사용한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한(유효한) 염은, 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 투여한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은, 하나 또는 그 이상의 추가 요법과 함께 병용-투여한다(co-administered).
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 개체는 인간, 애완 동물, 농장 동물, 실험 동물, 그리고 야생 동물로부터 선택한다. 하나의 구체예에서, 그 개체는 인간이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00023
(II)
상기 식 중, m, n, 그리고 o는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며, X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, OCH3, OCF3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9와 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; Z는 COOH, COOR13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬임), CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬; CONHS(O)2NH-헤테로알킬; CONHS(O)2NH-아릴; CONHS(O)2NH-헤테로아릴; 또는 테트라졸이며, 단, Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R5가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5, 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반도성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, 또는 Br이 아니다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R6은 메틸, 메톡시 메톡시메틸렌, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2 - R3 그리고 R7은 각각 수소이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2 - R3 그리고 R6 - R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2는 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R3은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R6은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R7은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2와 R3은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2와 R6은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2와 R7은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R3과 R6은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R3과 R7은 비-수소 치환기이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R6과 R7은 비-수소 치환기이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R3, R6, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R2, R6, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, 여기서 R7은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R6은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R9와 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R9와 R10은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 3 내지 7개 크기의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 스파이로 고리는, 예컨대, 사이클로프로필 고리이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, 0는 0(zero)이다. 다른 구체예에서, 0는 0(zero)이며, 그리고 X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, 0는 0(zero)이고, X는 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서,본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 투여함으로써 수면을 조절하는데 사용하며, 예컨대 그 방법은 수면 개시에 대한 시간을 단축시키고/단축시키거나, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키고/연장시커거나, 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 투여함으로써 수면 장애를 치료하는데 사용한다. 수면 장애는, 예컨대, 24시간(일주기) 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 또는 과면증이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00024
(III)
상기 식 중, m과 n은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9와 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH이며, 그리고 R6은 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니고, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R6은 H, F, Cl, 또는 Br이 아니다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R2, R3, 그리고 R6 - R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R6은 메톡시이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R3, R6, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R2, R6, 그리고 R7은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, 여기서 R7은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R6은 수소이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R9와 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소돠 함께, 연결되어 3개 크기의 스파이로 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, X는 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물을 투여함으로써 수면을 조절하는데 사용하며, 예컨대 그 방법은 수면 개시에 대한 시간을 단축시키고/탄축시키거나, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키고/연장시키거나, 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물을 투여함으로써 수면 장애를 치료하는데 사용한다. 수면 장애는, 예컨대, 24시간 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 또는 과면증이다.
다른 태양에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00025
(IV)
상기 식 중, t는 1, 2, 3, 또는 4이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3이며; R9-R10은 H, CH3, CH2CH3이거나, 또는 R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 또는 테트라졸로부터 선택하며; 단, Z가 COOH이며, 그리고 R6가 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니어야 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki 가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 층 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다..
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 IV의 화합물에서, t는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, 그리고 IVe의 화합물로부터 선택한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물을 투여함으로써 수면을 조절하는데 사용하며, 예컨대 그 방법은 수면 개시에 대한 시간을 단축시키고/단축시키거나, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키고/연장시키거나, 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는데 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물을 투여함으로써 수면 장애를 치료하는데 사용한다. 수면 장애는, 예컨대, 24시간(일주기) 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 또는 과면증이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88로부터 선택한 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00026
(I)
상기 식 중, m, n, o, p, 그리고 q는, 독립적으로, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; X와 Y는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 그리고 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 그리고 C1-C6 알콕시로부터 선택하며; 링커에서 CH2 기 중의 임의의 수소는 선택적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되며; R9, R10, R11, 그리고 R12는, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않거나 또는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 R11과 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 상의 치환기는 연결되어 3, 4, 5, 6, 또는 7개 크기의 고리를 형성하며; Z는 CO2H, CO2R13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬임), CONR14R15 (여기서 R14와 R15는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬임), CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, C0NHS(0)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, C0NHS(0)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO-아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
Figure 112007030257615-PCT00027
(테트라졸), 또는
Figure 112007030257615-PCT00028
, 또는
Figure 112007030257615-PCT00029
로부터 선택하며, 단, Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R6이 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니고, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, Z는 설폰아미드이다. 설폰아미드의 예는 아실 설폰아미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00030
또는
Figure 112007030257615-PCT00031
일 수 있으며, 여기서 W는 경구 흡수, CNS 침투, 그리고 뇨 또는 담즙으로의 배출 속도의 목적하는 수준이 얻어지도록, Z 모이어티의 극성 표면적의 효과를 조절하는데 필요한 것으로서 선택한 치환기이다. 이 목적에 대해 유용한 W 치환기의 예는 알킬 기 (선택적으로 이중결합 또는 삼중결합 또는 치환된 헤테로원자 예컨대, CH2OCH3 또는 CH2OCH2CH3 포함함), 사이클로알킬 기 (선택적으로 이중결합 포함함), 헤테로사이클일 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (둘 다 선택적으로 치환된 것)로서, 예컨대 이하에 나타낸 것들을 포함하며:
Figure 112007030257615-PCT00032
Figure 112007030257615-PCT00033
Figure 112007030257615-PCT00034
Figure 112007030257615-PCT00035
여기서 V는 아실설폰아미드 모이어티의 pKa를 조절하기 위해, 또는 그 화합물의 물리적 또는 대사 특성에 영향을 미치기 위해 선택한 하나 또는 그 이상의 측쇄이다. V 측쇄의 예는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 기 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 기 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬로 치환된 헤테로원자, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰,
Figure 112007030257615-PCT00036
(그리고 피리딜 이성체),
Figure 112007030257615-PCT00037
(그리고 피리미딘 이성체), 그리고
Figure 112007030257615-PCT00038
를 포함한다.
하나의 구체예에서, Z는 설파미드이다. 설파미드의 예는 아실 설파미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00039
또는
Figure 112007030257615-PCT00040
를 가질 수 있으며, 여기서 Ra와 Rb는, 독립적으로, 예컨대 알킬 기, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클일 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (선택적으로 치환된 것)이다. 예는 이하를 포함한다:
Figure 112007030257615-PCT00041
Figure 112007030257615-PCT00042
Figure 112007030257615-PCT00043
Figure 112007030257615-PCT00044
(여기서 V는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 치환된 헤테로원자, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰임),
Figure 112007030257615-PCT00045
(그리고 피리딜 이성체), 또는
Figure 112007030257615-PCT00046
(그리고 피리미딘 이성체)이다).
하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R6은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 각각 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 하나 이상은 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 비-수소 R1 - R8 은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 2 이상은 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 비-수소 R1 -R8은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1 - R8 중 3 이상은 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 3 이상의 비-수소 R1 - R8은 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2는, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3은, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R7은, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R2와 R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R3은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R2와 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R2와 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R3과 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R3과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R6과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R6과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R1-R5 그리고 R7-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R1 그리고 R3-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R1-R2 그리고 R4-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R7은 메톡시이며, 그리고 R1-R6 그리고 R8은 수소이다.
하나의 구체예에서, 하나 이상의 R2, R6, 그리고 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 R2, R6, 그리고 R7은 플루오로, 메틸, 또는 메톡시이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R11과 R12는 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 3 내지 7개 크기의 스파이로 고리를 형성한다. 스파이로 고리는, 예컨대, 사이클로프로필 고리이다.
하나의 구체예에서, q는 0이다. 다른 구체예에서, q가 0이며, 그리고 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q가 0이고 , R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않으며, X와 Y는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q가 0이고 , R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않으며, X와 Y가 존재하지 않고, 그리고 m, n, o, 그리고 p의 합계는 1 또는 2이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1~88로부터 선택한다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 그리고 84로부터 선택한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00047
(II)
상기 식 중, m, n, 그리고 o는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며, X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, OCH3, OCF3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9와 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; Z는 COOH, COOR13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬), CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬; CONHS(O)2NH-헤테로알킬; CONHS(O)2NH-아릴; CONHS(O)2NH-헤테로아릴; 또는 테트라졸이며, 단 Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R5가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5, 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R6은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2 - R3 그리고 R7은 각각 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2 - R3 그리고 R6 - R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2는 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2는, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3은, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R7은, 예컨대, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2와 R3은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R3은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2와 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2와 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R2와 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R3과 R6은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R6은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R3과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R3과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R6과 R7은 비-수소 치환기이다. 예컨대, R6과 R7은, 예컨대, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R2, R6, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R7은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R6은 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, R9와 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 3 내지 7개 크기의 스파이로 고리를 형성한다. 그 스파이로 고리는, 예컨대, 사이클로프로필 고리이다.
하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, o는 0이다. 다른 구체예에서, o가 0이며, 그리고 X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, o가 0이고, X가 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00048
(III)
상기 식 중, m과 n은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9와 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단, Z가 COOH이며, 그리고 R6은 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R6은 수소 또는 F, Cl, 또는 Br이 아니다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R6은 수소 또는 F, Cl, 또는 Br이 아니고 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R2는 메틸 또는 메톡시이며, 그리고 R3, R6 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R3은 메틸이며, 그리고 R2, R6 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R7은 메톡시이며, 그리고 R2, R3 그리고 R6은 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, R9와 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 3개 크기의 스파이로 고리, 예컨대, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, X가 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염에 관한 것이다:
Figure 112007030257615-PCT00049
(IV)
상기 식 중, t는 1, 2, 3, 또는 4이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3이며; R9-R10은 H, CH3, CH2CH3이거나, 또는 R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH이며, 그리고 R6이 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다. 하나의 구체예에서, 화학식 IV의 화합물에서, t는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, 또는 IVe의 화합물로부터 선택한다.
다른 태양에서 본 발명은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88로부터 선택한 화합물에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은 화합물 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 그리고 84로부터 선택한 화합물에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은
화합물 1:
Figure 112007030257615-PCT00050
의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명은 화합물 1의 용매화물에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 화합물 1의 수화물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 1의 프로드럭에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 1의 약학적 허용가능한 염에 관한 것이다. 예컨대, 그 염은 산 부가 염, 예컨대 염산염일 수 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 화합물:
Figure 112007030257615-PCT00051
에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물:
Figure 112007030257615-PCT00052
에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식:
Figure 112007030257615-PCT00053
(화합물 1)의 화합물 또는 이것의 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭, 그리고 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 그 조성물은 화합물 1의 용매화물을 포함한다. 다른 구체예에서, 그 조성물은 화합물 1의 수화물을 포함한다. 하나의 구체예에서, 그 조성물은 화합물 1의 프로드럭을 포함한다. 다른 구체예에서, 그 조성물은 화합물 1의 약학적 허용가능한 염을 포함한다. 예컨대, 그 염은 산 부가 염일 수 있다. 산 부가 염의 하나의 구체예는 염산염이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은
Figure 112007030257615-PCT00054
과 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제의 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Figure 112007030257615-PCT00055
과 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제의 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1:
Figure 112007030257615-PCT00056
또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을, 수면을 조절하는 것이 필요한 개체에게 투여함으로써, 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 그 개체는 인간이다. 하나의 구체예에서, 수면을 조절하는 것은, 예컨대, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 그리고 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것으로부터 선택한다. 하나의 구체예에서, 수면을 조절하는 것은 수면 장애를 치료한다. 수면 장애의 예는 24시간(일주기) 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 그리고 과면증을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1:
Figure 112007030257615-PCT00057
또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을, 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 수면을 조절하는 것이 필요한 개체에게 투여함으로써, 개체에서의 수면을 조절하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 그 개체는 인간이다.
하나의 구체예에서, 화합물 1, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭은 개체에서의 수면을 조절하기 위한 하나 또는 그 이상의 추가 요법과 병용-투여한다. 예컨대, 그 개체는 인간이다.
상기 설명은, 후술하는 발명의 상세한 설명을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위하여, 그리고 해당 기술 분야에 대한 본 발명의 기여가 보다 잘 인정될 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 보다 중요한 특징을 가능한 넓게 기재한 것이다. 본 발명의 다른 목적 및 특징은 실시예와 함께 고려된 후술하는 상세한 설명으로부터 명백하게 이해할 수 있을 것이다..
발명의 상세한 설명
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예의 상세한 내용은 이하의 하기 설명에서 기술할 것이다. 비록 본원에 기재한 것과 유사하거나 또는 균등한 임의의 방법 그리고 물질이 본 발명을 실시하거나 또는 테스트하는데 사용될 수 있긴 하지만, 그 방법 및 물질이 이하 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 그리고 장점은 그 기술로부터 명백히 이해할 수 있을 것이다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 언급하지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 달리 정의되어 있지 않는 한, 본원에 사용한 모든 기술적 용어 그리고 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 충돌이 있는 경우에는, 본 명세서에 의해 조절된다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 그리고 첨부된 청구 범위에서 사용한 특정 용어를 여기에 모아놓았다.
"치료하는 것"은, 증상, 질병, 장애 등의 개선을 결과적으로 생성하는 것인 임의의 효과, 예컨대, 완화시키는 것, 감소시키는 것, 조절하는 것, 또는 제거하는 것을 포함한다. "치료"는, 증상, 질병, 장애 등의 개선을 결과적으로 생성하는 것인 임의의 효과, 예컨대, 완화시키는 것, 감소시키는 것, 조절하는 것, 또는 제거하는 것을 포함한다. 질병 상태를 "치료하는 것" 또는 "치료"는 이하를 포함한다: (1) 질병 상태를 예방하는 것, 즉, 질병 상태에 노출될 수 있거나 또는 걸리기 쉬울 수 있지만, 질병 상태를 아직 경험하지 않았거나 또는 아직 증상을 나타내지 않은 개체에게 그 질병 상태의 임상적 증상이 나타나지 않게 하는 것; (2) 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 그것의 임상적 증상이 발생하는 것을 공략하는 것; 또는 (3) 질병 상태를 완화하는 것, 즉, 질병 상태 또는 그것의 임상적 증상을 일시적이거나 또는 영구적으로 복귀시키는 것. "질병 상태"는 임의의 질병, 증상, 증후, 또는 예후를 의미한다.
"알킬"은 포화된 지방족 기를 포함하며, 예컨대 직쇄 알킬 기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 분지쇄 알킬 기 (예컨대, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸), 사이클로알킬 (예컨대, 지환족(alicyclic)) 기 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸), 알킬 치환된 사이클로알킬 기, 그리고 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한다. "알킬"은 추가로 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격(backbone) 탄소 원자를 대신하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대, 헤테로원자 치환된 CH2OCH3 또는 CH2OCH2CH3를 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그것의 골격(예컨대, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)에 6개 또는 그 이하의 탄소 원자를 가지며, 그리고 다른 구체예에서는 4개 또는 그 이하의 탄소 원자를 가진다. 이와 유사하게, 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 그리고 다른 구체예에서는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 가진다. "C1-C6"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 포함한다. "C2-C6"은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 포함한다.
용어 "알킬"은 또한 "치환되지 않은 알킬"과 "치환된 알킬"을 모두 포함하며, 그 중 후자는 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 상에 수소 원자를 대신하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다. 그런 치환기는, 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미드, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 사이클로알킬은, 예컨대, 전술한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴(예컨대, 페닐메틸 (벤질))로 치환된 알킬이다. "알킬"은 또한 천연 아미노산과 비-천연 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"아릴"은 5-원(membered) 그리고 6-원의 "비컨쥬게이트화되거나", 또는 단일-고리, 0, 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 고리, 뿐 아니라 "컨쥬게이트화되거나" 또는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 다중고리 시스템을 포함하는 방향족성(aromaticity)을 갖는 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 그리고 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 용어 "아릴"은 다중고리형 아릴 기, 예컨대, 삼환계, 이환계, 예컨대, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조 중에 헤테로원자를 갖는 그들 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로서 언급될 수 있다. 방향족 고리는 하나 또는 그 이상의 고리 위치에 전술한 그런 치환기로, 예컨대, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일, 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미드, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 an 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 다중고리형 시스템 (예컨대, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성하도록 지환족 또는 방향족이 아닌 헤테로사이클형 고리와 융합될 수 있거나 또는 가교될 수 있다.
"알케닐"은 길이가 유사하고 그리고 전술한 알킬에 치환이 가능하지만, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예컨대, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 그리고 데세닐), 분지쇄 알케닐 기, 사이클로알케닐(예컨대, 지환족) 기(예컨대, 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 사이클로알케닐 기, 그리고 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 치환된 알케닐 기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 추가로 알케닐 기로서, 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격 탄소 대신에 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 그것의 골격 (예컨대, 직쇄인 경우 C2-C6, 분지쇄인 경우 C3-C6)에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 유사한 방식으로, 사이클로알케닐 기는 그들의 고리 구조에 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 그리고 다른 구체예에서, 그들의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 용어 "C2-C6"은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 또한 "치환되지 않은 알케닐"과 "치환된 알케닐"을 둘 다 포함하며, 이 중 후자는 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상에 수소를 대신해서 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 의미한다. 그런 치환기는, 예컨대, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 길이가 유사하고 그리고 전술한 알킬에 치환이 가능하지만, 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예컨대, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예컨대, 에티닐, 프로페닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐 기, 그리고 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 치환된 알키닐 기를 포함한다. 용어 "알키닐"은 추가로 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격 탄소를 대신하는 산소, 질소, 황, 또는 인 원자를 갖는 알키닐 기를 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 그것의 골격 (예컨대, 직쇄인 경우 C2-C6, 분지쇄인 경우 C3-C6)에 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 용어 "C2-C6"은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐 기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 또한 "치환되지 않은 알키닐"과 "치환된 알키닐"을 둘 다 포함하며, 이 중 후자는 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상에 수소를 대신해서 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 의미한다. 그런 치환기는, 예컨대, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
만약 탄소의 수를 달리 특정하지 않았다면, "저급 알킬"은, 전술한 것이지만, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 포함하며, 다른 구체예에서, 알킬 기는 그것의 골격 구조에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알케닐" 그리고 "저급 알키닐"은, 예컨대, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자의 체인 길이를 가진다. "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카보닐 기를 포함하는 화합물과 모이어티를 포함한다. "치환된 아실"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 예컨대, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 대신하는 아실 기를 포함한다.
"아실아미노"는 아실 모이어티가 아미노 기에 결합한 모이어티 (-C(O)N- 또는 -NC(O)-)를 포함한다. 예컨대, 상기 용어는 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 기를 포함한다.
"아로일"은 카보닐 기에 결합한 아릴 또는 헤테로방향족 모이어티를 갖는 화합물과 모이어티를 포함한다. 아로일 기의 예는 페닐카복시, 나프틸 카복시 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 그리고 "티오알콕시알킬"은, 전술한 것으로서, 하나 또는 그 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자를 대신해서 추가로 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 알킬 기, 예컨대, CH3OCH2-, CH3NHCH2-, 또는 CH3SCH2-를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 그리고 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 (또는 알콕실 라디칼)의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 그리고 펜톡시 기를 포함한다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 기, 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일, 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 그리고 트리클로로메톡시를 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭" 기는 폐환 구조, 예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10-, 또는 4, 5, 6, 또는 7-원 고리로서, 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 고리 구조는 5 또는 6-원 고리이다. "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아진 임의의 원소의 원자를 포함한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 그리고 인을 포함한다.
헤테로사이클일 기는 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며 그리고 예컨대, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 락톤, 락탐 예컨대 아제티디논 그리고 피롤리디논, 설탐, 그리고 설톤을 포함한다. 헤테로사이클릭 기 예컨대, 피롤 그리고 푸란은 방향족 특성을 가질 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 융합시킨 고리 구조 예컨대 퀴놀린 그리고 이소퀴놀린을 포함한다. 헤테로사이클릭 기의 다른 예는 피리딘 그리고 푸린을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 그 이상의 위치에서 전술한 그런 치환기, 예컨대, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 또한 하나 또는 그 이상의 구성 원자에서, 예컨대, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카복실, 니트로, 하이드록실, -CF3, 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "티오카보닐" 또는 "티오카복시"는 황 원자에 이중결합으로 연결된 탄소 원자
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를 포함하는 화합물과 모이어티를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합한 산소를 포함하는 화합물과 모이어티를 포함한다. 예컨대, 상기 용어는 다른 알킬 기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 의미하는 "알콕시알킬"를 포함한다.
용어 "에스테르"는 카보닐 기의 탄소에 결합한 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 포함하는 화합물과 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카복시 기 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 전술한 것과 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합한 황 원자를 포함하는 화합물과 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예는, 알크티오알킬, 알크티오알케닐, 그리고 알크티오알키닐을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬 기에 결합한 황 원자에 결합한 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 그리고 알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기가 알키닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 것인 화합물과 모이어티를 의미한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대신하게 된 모이어티를 의미한다.
용어 "비-수소 치환기"는 수소 이외의 다른 치환기를 의미한다. 예는 알킬 기, 알콕시 기, 할로겐 기, 하이드록실 기, 아릴 기 등을 포함하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
"폴리사이클일" 또는 "폴리사이클릭 라디칼"은 2 또는 그 이상의 사이클릭 고리 (예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클일)로서, 이 중 2 또는 그 이상의 탄소가 인접하는 고리에서 공유되는 것을 의미한다. 인접하지 않는 원자를 통해 결합하게 되는 고리는 "가교시킨" 고리하고 한다. 폴리사이클 중의 각각의 고리는 전술한 바와 같은 그런 치환기, 예컨대, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 알케닐카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 그리고 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 그리고 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클일, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에서 사용한 것으로서 "음이온계 기"는, 생리적 pH에서 음으로 하전된 기를 의미한다. 음이온계 기는 카복실레이트, 설페이트, 설포네이트, 설피네이트, 설파메이트, 테트라졸일, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 또는 포스포로티오에이트 또는 그들의 작용기상 균등물을 포함한다. 음이온계 기의 "작용기상의 균등물(Functional equivalents)"은 생물학적 동종체(bioisosteres), 예컨대, 카복실레이트 기의 생물학적 동종체를 포함하는 것으로 여겨진다. 생물학적 동종체는 전통적인 생물학적 동종성의 균등물과 비-전통적인 생물학적 동종성의 균등물을 다 포함한다. 전통적인 그리고 비-전통적인 생물학적 동종체는 본 기술 분야에 공지되어 있다 [예컨대, 문헌(Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23)을 참조할 수 있다}. 음이온계 기의 하나의 예는 카복실레이트이다.
"보호기"는 분자 중에서 반응성 기에 결합하였을 때 반응성을 마스킹하거나, 감소시키거나 또는 차단하는 원자의 그룹핑(grouping)을 의미한다. 보호기의 예는 문헌[(Green and Wuts, Protective groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison and Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); 그리고 Kocienski, Protecting groups, (Verlag, 3rd ed. 2003)]에서 찾을 수 있다.
용어 "아민 보호기"는 아민, 아미드, 또는 다른 질소-함유 모이어티를 특별한 화학 반응의 조건에 대해 실질적으로 불활성인 상이한 화학 기로 변환시킨 작용기를 의미하는 것으로 여겨진다. 아민 보호기는 바람직하게는 분자 중의 다른 작용 기에 영향을 미치지 않는 조건 하에서 우수한 효율로 용이하고 선택적으로 제거한다. 아민 보호기의 예는, 포르밀, 아세틸, 벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸옥시카보닐(Boc), p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴(TMS), 플루오레닐-메틸옥시카보닐, 2-트리메틸실릴-에틸옥시카보닐, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(CBZ), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 그리고 치환된 트리틸 기, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 다른 적절한 아민 보호기는 본 기술 분야에서 당업자가 직감적으로 확인하는 것이다.
대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시 기가 아실화되거나 또는 알킬화된 경우, 예컨대 벤질, 그리고 트리틸 에테르 뿐 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 그리고 알릴 에테르인 경우를 포함한다.
"안정한 화합물" 그리고 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 충분히 강력하게 분리해서 살려낸 화합물, 그리고 효율적인 치료제 내의 제제를 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우에서 편의상 특정 이성체를 나타내고 있지만, 본 발명은 모든 이성체 예컨대 기하 이성체(geometrical isomer), 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성체(optical isomer), 입체이성체(stereoisomer), 호변 이성체(tautomer) 등 구조적으로 발생하는 것 그리고 이성체 혼합물을 포함하며 그리고 편의상 화학식의 표기에 대해 한정하지 않으며, 그리고 임의의 하나의 이성체 또는 혼합물일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 분자 중에 존재할 수 있고 그리고 광학 활성인 화합물 그리고 라세미체(racemic) 화합물이 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있지만, 그렇지만 본 발명을 그들 만으로 한정하는 것은 아니며 그리고 임의의 하나를 포함한다. 추가로, 결정 다형(polymorphism)이 존재할 수 있지만 한정하는 것은 아니지만, 임의의 결정형이 단일 또는 결정형 혼합물, 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다. 추가로, 소위 대사체라는 것은 본 발명의 화합물이 생체 내에서 분해됨으로써 생성된 것으로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부의 구조는 비대칭 (키랄) 탄소 원자를 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 따라서 그런 비대칭으로부터 생기는 이성체는, 달리 언급이 없다면, 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것으로 이해된다. 그런 이성체는 전통적인 분리 기술과 입체화학적으로 조절되는 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물들은 입체이성체 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 개별 입체이성체 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.
"이성체화 현상(isomerism)"은 동일한 분자식을 가지지만 성질상 상이하거나 또는 공간에서 그들의 원자의 결합의 순서 또는 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 그들의 원자의 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라고 부른다. 서로 거울 이미지가 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체(diastereoisomers)"라고 부르고, 그리고 포개지지 않는(non-superimposable) 거울 이미지인 입체이성체는 "거울상 이성체(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성체라고 부른다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합한 탄소 원자는 "키랄 중심(chiral center)"이라고 부른다.
"키랄 이성체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 그것은 반대의 키랄성의 2개의 거울상 이성질성 형태를 가지며 그리고 개별 거울상 이성체 또는 거울상 이성체의 혼합물로서 모두 존재할 수 있다. 반대의 키랄성의 개별 거울상 이성질성 형태의 동일한 양의 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라고 한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 개의 거울상 이성질체의 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 갯수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성체 또는 부분이성체의 혼합물로서 모두 존재할 수 있으며, "부분입체이성체 혼합물"이라고 한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 키랄 중심의 절대적인 배치(configuration) (R 또는 S)를 특징으로 한다. 절대적인 배치는 키랄 중심에 인접한 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 키랄 중심에 인접한 치환기를 고려하면 칸, 인골드 그리고 프렐로그의 서열 법칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)과 일치하게 순서를 매긴다. (Cahn et al, Angew. Chern. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성체"는 이중결합에 의해 회전이 제한되는 그들의 존재에 의한 부분입체이성체를 의미한다. 이들 배열(configuration)은 접두어 시스(cis) 그리고 트랜스(trans), 또는 Z 그리고 E에 의해 그들의 이름을 구분하며, 이는 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자 중에 이중결합의 동일하거나 또는 반대 면 상에 있는 기를 지시한다.
추가로, 본 명세서에서 설명하고 있는 구조와 다른 화합물들은 그들의 모든 아트로픽(atropic) 이성체를 포함한다. "아트로픽 이성체"는 공간 중에 2개의 이성체의 원자가 상이하게 배열된 것인 입체 이성체의 유형이다. 아트로픽 이성체는 중심 결합에 의해 대형 기의 회전이 제한되는 것에 의해 회전이 제한되는 그들의 존재에 기인한다. 그런 아트로픽 이성체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 그렇지만 최근 크로마토그래피 기술의 발달의 결과로, 특별한 경우에 2개의 아트로픽 이성체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하게 되었다.
용어 "결정 다형(crystal polymorphs)" 또는 "다형" 또는 "결정형"은 화합물 (또는 이것의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 충진 배열로 결정화될 수 있는 것인 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형태(shape), 광학적 그리고 전기적 성질, 안정성 그리고 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화의 속도, 저장 온도, 그리고 다른 인자들은 하나의 결정형이 우선하도록 유발시킬 수 있다. 화합물의 결정 다형은 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 재결정화시키기 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 다양한 냉각 방식, 결정화시키는 동안 매우 신속한 냉각으로부터 매우 느린 냉각까지의 범위 등을 사용한다. 다형은 또한 개시한 화합물을 가열시키거나 또는 용융시키고 이어서 점진적이거나 또는 신속하게 냉각시킴으로써 얻는다. 다형의 존재는 고체 프로브 핵자기공명 분광학, 적외선 분광학, 시차 주사 열량법, 분말 X-선 회절, 그리고 본 기술 분야에서 당업자가 알고 있는 다른 기술에 의해 결정한다.
추가로, 본 발명의 화합물, 예컨대, 그 화합물의 염은, 수화되거나 또는 수화되지 않은 (무수물)형 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 예는 단일 수화물, 이수화물 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 용매화물의 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
"호변 이성체"는 그들의 구조가 원자의 배열로는 현저하게 상이하지만, 용이하고 신속한 평형 상태로 존재하는 것인 화합물을 의미한다. 화학식 I~IVe의 화합물은 상이한 호변 이성체로서 표현될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한 화합물이 호변 이성체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성체 형태는 본 발명의 범위에 속하며, 그리고 그 화합물을 명명하는 것은 임의의 호변 이성체 형태를 배제하지 않은 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 일부 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 여겨지는 호변 이성체 형태로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물, 염 그리고 프로드럭은 몇개의 호변 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이는 엔올과 이민 형, 그리고 케토와 엔아민 형 그리고 기하 이성체와 그들의 혼합물을 포함한다. 모든 그런 호변 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 속하는 겻으로 여겨진다. 호변 이성체는 용액 중에서 호변 이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체형에서, 일반적으로 하나의 호면 이성체가 우세하다. 하나의 호변 이성체를 설명할 수 있다고 해도, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성체를 포함한다.
호변 이성체는 평형 상태로 존재하는 2 또는 그 이상의 구조 이성체 중 하나이며 그리고 하나의 이성체 형태가 다른 것으로 용이하게 전환된다. 이 반응은 형식적인 수소의 이동을 유발하며 이어서 컨쥬게이트화된 이중결합을 스위칭(switch)시킨다. 호변 이성질체화가 가능한 경우의 용액에서, 호변 이성체의 화학적 평형 상태에 도달하게 된다. 호변 이성체의 정확한 비율은, 온도, 용매, 그리고 pH를 포함하는 몇가지 인자에 좌우된다. 호변 이성체화에 의한 상호교환성인(interconvertable) 호변 이성체의 개념을 호변이성 현상(tautomerism)이라고 부른다.
가능한 호변이성 현상의 다양한 유형 중에, 2개는 통상 보여진다. 케토-엔올 호변이성에서는 전자와 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-체인 호변이성 현상은, 글루코즈에서 나타난다. 당 체인 분자 중에 알데히드 기(-CHO)가 동일 분자 내의 하나의 하이드록시 기(-OH)와 반응한 결과로 그것을 사이클릭 (고리-형태) 형을 제공하게 된다.
호변이성화는 다음과 같이 촉매화시킨다: 염기: 1. 탈양성자화; 2. 비편재화 음이온의 형성 (예컨대, 엔올레이트); 3. 음이온의 상이한 위치에서의 양성자화; 산: 1. 양성자화; 2. 비편재화 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접한 상이한 위치에서의 탈양성자화.
통상의 호변이성 쌍은 다음과 같다: 케톤 - 엔올, 아미드 - 니트릴, 락탐 - 락팀, 헤테로사이클릭 고리 (예컨대, 핵염기 구아닌, 타이민, 그리고 사이토신 중에서) 중에서의 아미드 - 이미드 산 호변이성 현상, 아민 - 엔아민 그리고 엔아민 - 엔아민. 예는 이하를 포함한다:
Figure 112007030257615-PCT00059
;
Figure 112007030257615-PCT00060
.
"용매화물"은 화학식량(stoichiometric) 또는 비 화학식량의 용매를 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 트랩(trap)에 대해 결정형 고체 상태 중에서 용매 분자의 몰 비를 고정시키고, 따라서 용매화물을 형성시키는 경향을 가진다. 만약 용매가 물이라면 형성된 그 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 형성된 그 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 또는 그 이상의 물 분자와 물이 그것의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 하나의 성분과의 조합에 의해 형성되며, 그런 조합으로 하나 또는 그 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "유사체(analog)"는 서로 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 의미한다 (상이한 성분의 원자에 의해 하나의 원자를 대신한 것 또는 특정 작용기의 존재, 또는 상이한 작용기로 하나의 작용기를 대신한 것). 따라서, 유사체는 기능과 외관이 유사하거나 또는 견줄만 하지만, 참조 화합물의 구조나 또는 근원이 아닌 화합물이다.
본원에서 정의한 것으로서, 용어 "유도체(derivative)"는, 공통적인 코어(core) 구조를 가지고, 그리고 본원에서 기재한 것과 같은 다양한 기로 치환시킨 화합물을 의미한다. 예컨대, 화학식 I로 표시한 화합물 모두는 록사핀 유도체이며, 그리고 공통적인 코어로서 화학식 I을 가진다.
용어 "생물학적 동종체(bioisostere)"는 원자 또는 원자의 그룹이 다른, 광범위하게 유사한 원자 또는 원자의 그룹으로 교환되어진 화합물을 의미한다. 생물학적 동종체의 교환의 목적은 모(parent) 화합물의 생물학적 특성과 유사한 신규한 화합물을 제조하기 위한 것이다. 생물학적 동종체의 교환은 생체화학적으로 또는 위상학적으로(topologically) 기초할 수 있다. 카복실산 생물학적 동종체의 예는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트, 그리고 포스포네이트를 포함한다. 예컨대, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996)]을 참조할 수 있다. 일부 구체예에서, Z는 카복실산 또는 카복실산 생물학적 동종체이다.
단어 "록사핀-유사 화합물" 또는 "록사핀-유사체 화합물" "록사핀-유사 화합물" 또는 "록사핀 유도체 화합물"은 삼환계 고리 시스템을 통해 연결된 것인 동일한 원자에 연결된 2개의 아릴 기를 포함하는 록사핀 또는 항히스타민제, 예컨대, 피페라진 고리의 위치에 결합한 7원의 산소- 그리고 질소-함유 고리 (즉, 록사핀의 고리와 유사한 것)를 포함하는 것으로 여겨진다.
용어 "항히스타민제"는 H1 수용체에 결합하고 그리고 히스타민의 활성을 차단하고/차단하거나, 수용체의 구조상의(constitutive) 활성을 감소시키는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "수면 장애"는 수면 장애로서 본 기술 분야에서 당업자에게 인식되는 질환들, 예컨대, 본 기술 분야에서 공지의 길환들 또는 수면 장애로 예상되거나 또는 수면 장애로 발견되는 질환들을 포함한다. 수면 장애는 또한 다른 의학적 질병, 질환 또는 상해를 가진 개체에서나, 또는 다른 약물 요법 또는 의학적 요법으로 치료받는 개체에서 발생하며, 이 경우 결과적으로 그 개체는 수면에 빠지기 어렵고/어렵거나, 수면을 유지하는 것이 어렵거나, 또는 개운하지 않은 수면 또는 비-강장성(non-restorative) 수면을 경험하며, 예컨대, 그 개체는 수면 박탈(deprivation)을 경험한다.
용어 "수면 장애 치료"는 또한 다른 질환, 예컨대 CNS 질환 (예컨대, 정신적 또는 신경학상의 질환, 예컨대 불안감) 중 수면 장애 부분을 치료하는 것을 포함한다. 추가로, 용어 "수면 장애 치료"는 그 질병과 관련된 다른 증상을 완화시키는 유리한 효과를 포함한다.
용어 "비-REM 피크 수면 시간"은, LD 12:12 (12-시간 주간(light) 그리고 12 시간 야간(dark)) 주간-야간 사이클에서 키워진 경우, 야행성(nocturnal) 실험실 래트에서 주간 6시간 이후, 24시간 (Circadian Time, CT) 18에서 발생하는 약물 투여하고, 처리 이후 시간당 비-REM 수면의 절대 피크 량으로서 정의한다. 시간당 55% 비-REM 수면의 명목상의 기준은 시간당 비-REM 수면 33 분과 동일하다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "누적 비-REM 수면"은 수 분의 비-REM 수면 연장의 총괄적인 총계로서 정의하며, 약물의 최면 효과의 전체 지속시간을 통해 측정하며, 이는 통상적이지만, 항상 그렇지 않은 것으로서 치료-이후 처음 6 시간에 발생하며, 비이클(vehicle) 대조군 처리에 상대적으로, 24시간 앞서 기록된 날의 대응하는 비-처리 베이스라인 시간 동안 발생하는 비-REM 수면의 전체(net total) 분 수로 맞춰진다.
본원에서 정의한 것으로서, 용어 "수면 바우트"는 연속하거나 또는 거의 연속하는 수면의 불연속 에피소드(discrete episode)를 의미하는 것으로서, 비-REM 수면, REM 수면, 또는 비-REM과 REM 수면 스테이지를 포함하며, 에피소드 이전과 이후에 깨어있는 상태(wakefulness)가 2회 이상으로 연속 10 초 수면기(epoch)로 한계를 정하고 있다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "최장 수면 바우트 길이"는, 단일 최장 수면 에피소드 동안 또는 처리-이후 주어진 시간에 개시가 일어나는 "바우트" 동안, 동물이 수면(비-REM 및/또는 REM 수면 스테이지)을 유지하는 전체 분 수로 정의한다. "수면 바우트 길이" 측정 기준은 수면을 10 초 수면기로 연속적으로 측정하는 것을 가정하며, 그리고 수면기를 정의하는 10 초 간격 동안, 우세한 상태에 기초하여 점수를 매기고, 분리된 수면 스테이지로서 컴퓨터 계산하거나 또는 달리 측정한다 (여기서 수면 스테이지는 비-REM 수면, REM 수면, 또는 깨어있는 상태로서 정의함).
용어 "평균 수면 바우트 길이"는 주어진 시간에서 시작된 매 수면 바우트의 (분 단위) 평균 지속시간(duration)으로 정의하며, 이는 각각의 에피소드 또는 바우트의 개별 지속시간과는 무관하다.
"반동성 불면증"은 수면제 또는 최면제의 수면 촉진 효과 이후에 발생하는 반동성, 역설(paradoxical)성, 또는 보상적인 깨어있는 상태의 기간으로 정의한다.
"REM 수면 억제"는 CT-18 (소등 이후 6 시간; LD 12:12)에서 또는 CT-5 (점등 이후 5 시간; LD 12:12)에서 치료-이후 REM 수면 시간의 감소로서 정의한다. CT-18 또는 CT-5에서 투여했을 때 REM 수면 시간을 15 분 이상 (베이스라인에 대해 상대적으로 그리고 비이클 처리에 맞춰) 감소시키는 화합물은 바람직하지 않은 것으로 고려하였다.
NREM 수면 또는 깨어있는 상태와 비교했을 때, REM 수면은 환기 관련 우울증(ventilatory depression) 그리고 우발성 심혈관계 변화(episodic cardiovascular changes)를 유발한다. 반동성 불면증 동안, REM 수면의 생리학적 효과가 증폭되고 그리고 정상적인 수면 사이클을 차단한다.
본원에서 정의한 것으로서, "불균형적인 운동 활성(locomotor activity) 억제"는 수면에 기여할 수 있는 행동학적인 활성에서 정상을 초과하고 그리고 감소를 기대하는 로코모터 활성의 감소이다.
"병용 치료(combination therapy)" (또는 "공동-치료(co-therapy)")는 본 발명의 화합물과 적어도 특정 치료 요법의 일부로서 두번째 시약을 투여하는 것을 포함하며 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유리한 효과를 제공하는 것으로 기대되는 것이다. 병용의 유리한 효과는, 치료제를 병용하는 것으로부터 유래한 약역학적이거나 또는 약물동태학적인 공동-작용을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 다른 활성제의 조합은 단일 조합으로 또는 별도로 함께 투여할 수 있다. 별도의 투여를 실시하는 경우, 하나의 성분을 투여하는 것은 다른 시약을 투여하기에 앞서, 동시에, 또는 연속할 수 있다. 병용시킬 때 이들 치료제의 투여는 통상적으로 정의된 시간 간격(선택한 병용에 좌우하여 일반적으로 분, 시간, 일 또는 주)에 걸쳐 실시한다. 하나의 구체예에서, "병용 치료"는 부수적으로(incidentally) 그리고 단독적으로(arbitrarily) 본 발명의 병용으로 유발하는 별개의 단일치료(monotherapy) 요법의 일부로서 이들 치료제 중 2 또는 그 이상을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, "병용 투여"는 순차적인 방식으로, 즉, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시각에 투여하며, 뿐 아니라 이들 치료제들 또는, 또는 2개 이상의 치료제의 투여가, 실질적으로 동시 방식으로, 이들 치료제를 투여하는 것을 총괄하는 것으로 여겨진다. 각각의 치료제의 고정시킨 비율을 갖는 단일 캡슐을 또는, 각각의 치료제의 단일 캡슐을 다중으로 개체에게 투여함으로써 실질적으로 동시 투여를 수행할 수 있다. 각각의 치료제는 연속 또는 실질적으로 동시 투여하는 것은 임의의 적절한 경로, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 그리고 점막(mucous membrane) 조직을 통한 직접 흡수 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것이 아닌 경로로 수행될 수 있다.
상기 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여할 수 있다. 예컨대, 선택한 병용의 첫번째 치료제는 정맥내 주사로 투여할 수 있는 반면 병용의 나머지 치료제는 경구로 투여할 수 있거나 또는 모든 치료제를 정맥내 주사로 투여할 수도 있다. 치료제를 투여하는 순서는 엄밀하지는 않지만 중요하다. "병용 치료"는 또한 전술한 바와 같은 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 그리고 비-약물 요법 (예컨대, 수술, 방사선 요법, 또는 의료 장치)와 추가로 조합하여 투여하는 것을 총괄한다. 명용 치료가 비-약물 요법을 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비-약물 치료의 병용의 공동-작용으로부터 유리한 효과를 얻게 되는 한, 비-약물 요법은 임의의 적절한 시각에서 실시할 수 있다. 예컨대, 적절한 경우에, 비-약물 치료를 일시적으로 치료제의 투여로부터 아마도 며칠 또는 심지어 몇주에 걸쳐 제거하는 경우에도 여전히 유리한 효과를 얻는다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "경구외(parenteral) 투여" 그리고 "경구외로 투여하는"은 장관 투여 그리고 외용 투여가 아닌 투여 모드로서, 일반적으로 주사에 의한 투여를 의미하며, 그리고 정맥내, 근육내, 동맥-내, 수막강내, 관절낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피부내(intradermal), 복강내(intraperitoneal), 호흡기경유(transtracheal), 피하(subcutaneous), 각피하(subcuticular), 관절내(intraarticular), 관절낭하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal) 그리고 흉골내(intrasternal) 주사와 인퓨젼(infusion)을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본원에서 사용한 것으로서 용어 "폐(pulmonary)"는 환자 내부에서 그것의 일차적인 기능이 외부 환경과의 가스 교환, 예컨대, O2/CO2 교환인 임의의 부분, 조직 또는 장기(organ)를 의미한다. "폐"는 통상적으로 호흡관 (respiratory tract)의 조직을 의미한다. 따라서, "폐 투여"라는 단어는 그것의 일차적 기능이 외부 환경과의 가스 교환인 임의의 부분, 조직 또는 장기 (예컨대, 구강(mouth), 비강(nose), 인두(pharynx), 구강인두(oropharynx), 후두인두(laryngopharynx), 후두(larynx), 기관(trachea), 기관분기부(carina), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchioles), 폐포(alveoli))에 전술한 제제를 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, "폐"는 또한 호흡관에 부수하는 조직 또는 공동(cavity), 특히, 부비동(sinuses)을 포함한다.
"약학 조성물"은 개시한 화합물을 포함하는 제제로서 개체에게 투여하기에 적절한 형태이다. 하나의 구체예에서, 약학 조성물은 벌크(bulk) 또는 단위 제형(dosage form)이다. 단위 제형은 임의의 다양한 형태이며, 예컨대, 캡슐, IV 백(bag), 정제, 에어로졸 흡입기(aerosol inhaler) 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함한다. 조성물 중 단위 투약량 중에 활성 성분 (예컨대, 개시한 화합물 또는 이것의 염의 제제)의 양은 유효량이며 그리고 관련된 특정 치료에 따라 다양하다. 본 기술 분야에서 당업자는 환자의 연령과 조건에 좌우하여 투약량에 대해 일반적인 다양함을 때때로 만들 필요가 있다는 것을 받아들여야 한다. 투약량은 또한 투여 경로에 좌우한다. 다양한 경로가 고려되어야 하며, 경구, 폐, 직장, 경구외, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 외용 또는 경피 투여하기 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 그리고 흡입기를 포함한다. 하나의 구체예에서, 활성 화합물을 약학적 허용가능한 담체와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제(propellants)와 함께 무균 조건 하에서 혼합시킨다.
용어 "플래시 도즈(flash dose)"는 신속하게 분산되는 제형인 화합물 제제를 의미한다.
용어 "즉시형 방출"은, 일반적으로 약 60 분 이하의 시간의 상대적으로 짧은 기간 내에 제형으로부터 화합물이 방출되는 것으로서 정의한다. 용어 "변형 방출"은 지연형 방출, 연장형 방출, 그리고 펄스형 방출을 포함하는 것으로 정의한다. 용어 "펄스형 방출"은 제형으로부터 약물의 일련의 방출로서 정의한다. 용어 "지연형 방출" 또는 "연장형 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 제형으로부터 화합물이 연속적으로 방출되는 것으로서 정의한다.
"개체(subject)"는 포유류, 예컨대, 인간, 동반 동물류(companion animals) (예컨대, 개, 고양이, 새 등), 농장 동물류 (예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 닭 등) 그리고 실험실 동물류 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그(guinea pigs), 새 등을 포함한다. 가장 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본원에서 사용한 것으로서, 어구 "약학적 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인체와 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적절하며 그리고 지나친 독성, 자극(irritation), 알러지 반응, 또는 다른 문제점이나 또는 합병증이 없이, 합리적인 이익/손해 비율로 균형잡힌 그런 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 제형을 의미한다.
"약학적 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 그리고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것인 부형제를 의미하며, 그리고 수의학적 용도 뿐 아니라 인간 약제학적 용도에서 허용하는 것인 부형제를 포함한다. 본 발명의 명세서와 청구항에서 사용하는 것으로서 "약학적 허용가능한 부형제"는 하나 그리고 하나 이상의 그런 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가의 염을 형성하는 것이 가능하다. 모든 이들 형태는 또는 청구한 본 발명의 범위 안에 속하는 것으로 고려된다.
화합물의 "약학적 허용가능한 염"은 약학적으로 허용할 수 있고 그리고 주 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 것인 염을 의미한다.
본원에서 사용한 것으로서, "약학적 허용가능한 염"은 개시한 화합물의 유도체를 의미하며 여기서 주 화합물은 그들의 산 또는 염기 염을 생성시킴으로써 변형된다. 약학적 허용가능한 염의 예는, 염기성 잔류물 예컨대 아민의 무기 염 또는 유기 염, 산성 잔류물 예컨대 카복실산의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 약학적 허용가능한 염은, 예컨대, 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성되는 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예컨대, 그런 통상적인 비-독성 염은, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 바이카본산, 카본산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아스아닐린산(glycollyarsanilic acid), 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 석신산, 설팜산, 설프아닐린산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 그리고 일반적으로 생성되는 아민 산, 예컨대, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 아지닌 등으로부터 선택산 무기산 그리고 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
다른 예들은 헥산온산, 사이틀로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 무콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 약성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체된 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과의 배위물(coordinates)을 포함한다.
약학적 허용가능한 염에 대한 모든 참조는, 본원에서 정의한 것으로서, 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정형 (다형)의 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 약학적 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 것인 모 화합물로부터 형성시킬 수 있다. 일반적으로, 그런 염은 이들 화합물의 유리(free) 산 형태 또는 유리 염기 형태와 물 또는 유기 용매 중의, 또는 그 둘의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산의 화학식량을 반응시킴으로써 제조할 수 있으며; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴을 사용한다. 예컨대, 이하의 스킴(scheme)은 모 화합물인 화합물 1을 염산과 반응시켜 약학적 허용가능한 염산염을 형성하는 것을 보여준다.
Figure 112007030257615-PCT00061
Figure 112007030257615-PCT00062
양성자화된 다수의 원자 그리고 염과 관련된 카운터이온은 조절할 수 있으며 그리고 모 화합물 중에서 산성/염기성 원자의 수 그리고 모 화합물을 반응시키는데 사용하는 산의 양에 좌우한다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 모 화합물의 단일염산염은 염산과 반응시켜 형성한다. 다른 구체예에서, 모 화합물의 2염산염은 염산과 반응시켜 형성한다.
적절한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990)에서 발견된다. 예컨대, 염은, 본 발명의 지방족 아민-함유, 하이드록실 아민-함유, 그리고 이민-함유 화합물의 염산 염과 아세테이트 염을 포함할 수 있지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예컨대 약학적 허용가능한 에스테르로서 제조할 수 있다. 예컨대 화합물 중의 카복실산 작용기는 그것의 대응하는 에스테르, 예컨대, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 또는 다른 에스테르로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물 중의 알킬 기는 그것의 대응하는 에스테르, 예컨대, 아세테이트 에스테르, 프로피오네이트 에스테르, 또는 다른 에스테르로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드럭, 예컨대 약학적 허용가능한 프로드럭으로서 제조할 수 있다. 용어 "프로-드럭(pro-drug)" 그리고 "프로드럭"은 본원에서 상호 교환가능하게 사용하며 그리고 생체 내에서 활성인 모체 약물을 방출시키는 임의의 화합물을 의미한다. 프로드럭이 다양한 목적하는 약제의 품질 (예컨대, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 전달시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에서 청구하고 있는 화합물의 프로드럭, 그것의 전달 방법 그리고 그것을 함유하는 조성물을 포괄하는 것으로 여겨진다. "프로드럭"은 그런 프로드럭을 개체에게 투여하였을때 생체 내에서 본 발명의 활성인 모 약물을 방출시키는 것인 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 프로드럭은 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써, 그 변형이, 단순한 조작이나 또는 생체 내에서, 모 화합물로 절단되는 그런 방식으로 제조한다. 프로드럭은, 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시, 또는 카보닐 기가 각각 생체 내에서 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 설프하이드릴, 유리 카복시 또는 유리 카보닐 기로 절단될 수 있는 것은 임의의 기에 결합한 것인 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드럭의 예는, 화학식 I-IVe의 화합물의 에스테르 (예컨대, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트, 그리고 벤조에이트 유도체) 그리고 하이드록시 작용기의 카바메이트 (예컨대, N,N-디메틸아미노카보닐), 카복시실 작용기의 에스테르 기 (예컨대, 에틸 에스테르, 모폴리노에탄올 에스테르), N-아실 유도체 (예컨대, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 그리고 아미노 작용기의 엔아민온, 옥심, 아세탈, 케탈 그리고 케톤의 엔올 에스테르 그리고 알데히드 작용기 등을 포함하지만, 이것만으로 한정하는 것은 아니다 (Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1 -92, Elesevier, New York-Oxford (1985) 참조).
본 명세서에서, 문장이 명확하게 언급하고 있지 않는 한, 단수형은 또한 복수형을 포함한다. 별도로 정의하지 않았다면, 본원에서 사용하는 모든 기술적 용어와 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 혼란이 있는 경우, 본 명세서는 조정된다.
본원에서 사용한 모든 백분율과 비율은, 별도로 언급하지 않았다면, 중량에 기초한다.
개시한 발명의 화합물의 "유효량"은, 질병이나 또는 질환을 갖는 개체에게 투여했을 때, 개체의 질병 또는 질환을 회복을 유발시키는 양이다. 개체에게 투여하여야 하는 개시한 화합물의 양은, 특정 질병, 투여 모드, 만약 있다면, 병용-투여하는 화합물, 그리고 개체의 특성, 예컨대 일반적인 건강, 다른 질환, 연령, 성별, 유전자형, 체중 그리고 약물에 대한 내성에 좌우한다. 숙련된 당업자는 이들 인자들과 다른 인자들에 좌우하는 적절한 투약량을 결정하는 것이 가능하다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "유효량"은, 단독으로 또는 수면 촉진제와 병용하여 투여했을 때 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 화합물의 조합의 양을 의미한다. 예컨대, 유효량은 수용자 환자 또는 개체에게 생물학적 활성을 유발시키는데 충분한, 제제 내에 또는 주어진 의료 장치 상에 존재하는 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 조합은 선택적으로 상승 효과(synergistic) 조합이다. 언급한 바와 같이, 상승 효과는, 예컨대, 조합해서 투여했을 때 화합물들의 효과가 단일제 단독으로 투여했을 때 화합물들의 부가 효과 이상으로 발생한다 (Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984) 참조). 일반적으로, 상승 효과는 화합물들의 차선의(sub-optimal) 농도에서 가장 명확하게 나타난다. 상승 효과는 개별 성분과 비교시 더 낮은 독성, 또는 수면-촉진 효과의 증가, 더 낮은 부작용 효과, 또는 기타 다른 유리한 조합의 효과의 측면일 수 있다.
"치료적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여했을 때, 그 질환에 대한 그런 치료를 실행시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 그리고 그것의 심각한 정도 그리고 치료되어야 하는 포유류의 연령, 체중 등에 좌우하여 다양하다.
본원에서 사용한 것으로서 "약리학적 효과"는 의도하는 치료의 목적을 얻게 되는 개체에게서 발생하는 효과들을 포괄한다. 하나의 구체예에서, 약리학적 효과는 치료되는 개체의 일차적인 징후가 예방되거나, 완화되거나, 또는 감소되는 것을 의미한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료되는 개체에게서 일차적인 징후가 예방, 완화 또는 감소를 유발하는 것이어야 한다. 다른 구체예에서, 약리학적 효과는 치료되는 개체에게서 일차적인 징후의 이상 또는 증상이 예방되거나, 완화되거나 또는 감소되는 것을 의미한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료되는 개체에게서 일차적인 징후가 예방 또는 감소를 유발하는 것이어야 한다.
본 발명은 히스타민 수용체 또는 히스타민 수용체의 집합군을 길항하는 모이어티인 본 발명의 록사핀 유사체의 유효량을 투여함으로써 수면을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 신규한 록사핀 유사체에 관한 것이다.
효과적인 수면 조절제는 증가된 효력과 감소된 부작용에 대응하는 특정의 특성을 가진다. 이들 특성은 개체 내에서의 목적하는 반감기, 목적하는 진정 효과의 개시의 조절, 그리고 정신운동계 또는 다른 중추신경계 (CNS) 부작용 (예컨대, 기억 손실, 근육 톤의 감소, 눈꺼풀 처짐 또는 졸음)에 대해 최소한의 검출한만한 효과가 없는 것을 포함한다. 예컨대, 효과적인 수면 조절제는 인간에게서 7 시간 이하, 6 시간 이하, 5 시간 이하, 4 시간 이하, 대략 3 시간, 또는 3 내지 7 시간 범위의 반감기를 가진다.
효적인 수면 조절제를 개발하기 위한 하나의 접근법은 수면 조절 활성을 갖는 공지의 화합물 또는 화합물의 패밀리를 전략적으로 유도체화시키는 것이다. 공지의 화합물을 유도체화시키는 것은 얻어진 화합물로 하여금 개선된 방식으로 실시하는 것을 허용하도록 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 향상시킬 수 있다. 바람직한 생물학적 성질의 예는, 불연속 수면 또는 최면 상태의 유도, 불연속 시간의 기간 동안 치료 화합물의 활성, 혈관-뇌 장벽(blood brain barrier)을 통과하여 CNS 내로의 침투, 예컨대, 치환기들의 친지방성 또는 구조적인 친지방성 (즉, 특정 구조의 결과로서의 친지방성, 예컨대 카복실레이트 음이온과 양성자화된 아민 사이의 내부 염 상성)으로부터 유래, 치료용 화합물의 반감기의 조절, 하전의 변경, 약물역학(pharmacokinetics)의 변경, 하나 또는 그 이상의 수치에 의한 로그 P의 변경, 수용체 선택성의 증가, 말초 반감기의 감소, 투약량을 증가시키는 활성, 말초 제거의 증가, 항-무스카린계 활성의 감소, 항-콜린성의 감소, 그리고 그들의 임의의 조합을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
화합물을 유도체화시키는 것은 다양한 효과를 초래하며 그리고 작용 메카니즘을 변경시킬 수 있다. 예컨대, 어떤 경우에, 특정 작용기, 예컨대, 예컨대, 에스테르, 카복실산, 또는 알콜기를 함유하는 화합물은, 이 기를 가지지 않은 화합물과 비교했을 때 목적하지 않는 수용체 대비 목적하는 수용체에 대한 선택성이 개선된다. 다른 환경에서, 특정 작용기를 함유하는 화합물은 이 기를 가지지 않는 대응하는 화합물에 비해 수면 장애를 치료하기 위한 치료제로서 더 활성이다. 유도체화된 화합물의 효과는 첨가의 실체(identity)에 좌우한다.
바람직한 생물학적 성질을 향상시키기 위해 그리고 목적하지 않는 부작용을 감소시키기 위해 화합물을 유도체화시킴으로써, 잠재적인 기계적(mechanistic) 효과 또는 상호작용에 기초한 전략을 이행하는 것이 가능하다. 예컨대, 일부 화합물에서, 카복실산이 존재하게 되면 대응하는 카복실레이트 이온을 포함하는 분자간 이온 결합을 형성하는 것, 예컨대, 화합물 내부에서 질소 원자와 함께 양쪽성 종(zwitterion species)을 형성하거나 또는 염 다리 생성이 가능하게 된다. 이들 상호작용은 바람직한 생물학적 효과 예컨대 구조상의 친지방성, 즉, 특정 구조, 예컨대 카복실레이트 음이온과 양성자화된 아민 사이에서의 내부 염 형성의 결과로서의 친지방성의 증가를 유발시킨다. 그런 구조상의 친지방성은, 2개의 극성 이온이 존재함으로써 일반적으로 비-극성인 혈관-뇌 관문을 통과하는 것을 억제하는 것으로 여겨짐에도 불구하고, 혈관-뇌 관문을 통과시켜 CNS 내부로의 침투를 가능하게 한다. 카복실산이 존재하는 것에 의한 다른 장점은 화합물로 하여금 목적하는 수용체에 대해 선택적으로 결합하는 능력을 향상시키는 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 프로드럭을 제조하도록 유도체화시킬 수 있다. "프로드럭"은 생체 내에서 대사에 의해 전환되어 활성 약물을 제공하는 약물의 전구체 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 생체 내에서 본 발명의 방법에 사용하는 수면 조절 화합물로 전환되는 것인 프로드럭의 용도를 고려하였다 (예컨대, R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8 참조). 그런 프로드럭은 생물학적 분포 (예컨대, 통상적으로 혈관-뇌 관문을 통과하지 않는 화합물로 하여금 혈관-뇌 관문을 통과하는 것을 가능하게 함) 또는 수면 조절 화합물의 약물역학을 변경시키는데 사용할 수 있다. 예컨대, 음이온성 기, 예컨대, 카복실레이트, 설페이트 또는 설포네이트를, 예컨대, 알킬 기 (예컨대, 메틸 기) 또는 페닐 기로 에스테르화시켜 에스테르를 제공할 수 있다. 에스테르를 개체에게 투여했을 때, 에스테르가 효소에 의하거나 또는 효소에 의하지 않고, 환원에 의하거나 또는 가수분해에 의해 절단되어, 음이온성 기를 드러내게 된다. 그런 에스테르는 고리형, 예컨대, 고리형 설페이트 또는 설폰일 수 있거나, 또는 2 또는 그 이상의 음이온성 모이어티를 링크 기(linking group)를 통해 에스테르화시킬 수 있다. 음이온성 기는 절단되어 수면 조절 화합물의 중간체를 드러내는 모이어티 (예컨대, 아실옥시메틸 에스테르)로 에스테르화시킬 수 있으며, 중간체는 연속적으로 분해되어 활성 수면 조절 화합물을 제공하게 된다. 하나의 구체예에서, 프로드럭은, 생체 내에서 수면 조절 화합물로 산화되는 카복실레이트, 설페이트 또는 설포네이트, 예컨대, 알콜 또는 티올의 환원형이다. 추가로, 음이온성 모이어티는 생체 내에서 활발하게 수송되거나 또는 선택적으로 타겟 장기에 흡수되는 기로 에스테르화시킬 수 있다.
이 방법은 수면 조절 화합물에 적용되어 임상적으로 사용하는데 있어 그들의 유효성과 안전성을 향상시키게 된다. 수면을 조절하는 유용한 화합물 중 하나의 군이 록사핀과 관련된 것이며, 이는 삼환계 항-우울제 ("TCA")로서 통상 알려진 화합물들의 패밀리에 속하는 것인 정신치료제이다. 록사핀은 디벤조옥사제핀 항정신병제이며, 이는 다양한 동물 종에서 약리학적 반응을 발생시키며, 이는 항-정신병 약물의 대부분에서 보여지는 것들의 특징이다. 작용의 정밀한 메카니즘이 공지된 것은 아니지만, 록사핀 숙시네이트를 투여하면 자발적인 운동성(motor) 활성이 강하게 억제된다. 록사핀은 정신분열증을 치료하는데 추천되는 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 화학식 I로 된 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 수면을 조절하는 방법을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00063
(I)
Z는 CO2H, CO2R13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬임), CONR14R15 (여기서 R14 그리고 R15는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬임), CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, CONHS(O)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO-아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
Figure 112007030257615-PCT00064
(테트라졸), 또는
Figure 112007030257615-PCT00065
, 또는
Figure 112007030257615-PCT00066
로부터 선택하며, 단 Z가 COOH 또는 COOR13인 경우, 그리고 R6가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
본원에서 사용한 것으로서, "링커"는 피페라진 질소를 Z 기에 연결시키는 원자들의 체인이다. 본 발명의 방법은, 예컨대, 인간, 동반 동물류, 농장 동물류, 실험실 동물류 그리고 야생 동물류을 포함하는 다양한 개체를 치료하는데 사용한다.
하나의 구체예에서, 수면을 조절하는 방법에 사용하는 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 존재하지 않는다. 하나의 구체예에서, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 하나의 구체예에서, R11과 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, R9와 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 또는 R11과 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 스파이로 3-원 사이클로프로필 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H, 테트라졸, 또는 설폰아미드이다. 설폰아미드의 예는 아실 설폰아미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00067
또는
Figure 112007030257615-PCT00068
를 가질 수 있으며, 여기서 W는 구강 흡수, CNS 침투, 그리고 뇨 또는 담즙 내로의 배출의 비의 목적하는 수준을 얻도록 Z 모이어티의 극성 표면적의 영향을 조절하는데 필요한 것으로서 선택한 치환기이다. 이 목적에 대해 유용한 W 치환기의 예는 알킬 기 (선택적으로 이중결합 또는 삼중결합을 포함하거나 또는 헤테로원자로 치환된 것 예컨대, CH2OCH3 또는 CH2OCH2CH3), 사이클로알킬 기 (선택적으로 이중결합 포함함), 헤테로사이클일 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 이하에 보여지는 것으로 선택적으로 치환된 것을 포함하며:
Figure 112007030257615-PCT00069
Figure 112007030257615-PCT00070
Figure 112007030257615-PCT00071
Figure 112007030257615-PCT00072
여기서 V는 아실설폰아미드 모이어티의 pKa를 조절하거나, 또는 화합물의 물리적 특성 또는 대사적 특성에 영향을 미치도록 선택한 하나 또는 그 이상의 측쇄이다. V 측쇄의 예는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 기 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 기 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; 헤테로원자 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰,
Figure 112007030257615-PCT00073
(그리고 피리딜 이성체),
Figure 112007030257615-PCT00074
(그리고 피리미딘 이성체), 그리고
Figure 112007030257615-PCT00075
를 포함한다.
하나의 구체예에서, Z는 설파미드이다. 설파미드의 예는 아실 설파미드를 포함한다. 예컨대, Z는 화학식
Figure 112007030257615-PCT00076
또는
Figure 112007030257615-PCT00077
를 가질 수 있으며, 여기서 Ra와 Rb는, 독립적으로, 예컨대 알킬 기, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클일 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (선택적으로 치환된 것)이다. 예는 이하를 포함한다:
Figure 112007030257615-PCT00078
Figure 112007030257615-PCT00079
Figure 112007030257615-PCT00080
Figure 112007030257615-PCT00081
(여기서 V는 할로겐 예컨대 F, Cl, 또는 Br; C1-C6 알콕시 예컨대 OCH3 또는 OCH2CH3; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 예컨대 CH3, CF3, 또는 사이클로프로필; C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 치환된 헤테로원자, 예컨대 CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3; 전자 끄는 기 예컨대 CN, 케톤, 아미드, 또는 설폰임),
Figure 112007030257615-PCT00082
(그리고 피리딜 이성체), 또는
Figure 112007030257615-PCT00083
(그리고 피리미딘 이성체).
다른 구체예에서, Z는 COOH이며, 하나 이상의 R1 - R8 그리고 하나 이상의 R9 - R12는 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R6은 H 또는 할로겐이 아니다. 다른 구체예에서, R1-R5 그리고 R7-R8은 각각 수소이며, 그리고 R6은 H 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R1-R8은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R1-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 R1-R8은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R1-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 3 이상의 R1-R8은 수소가 아니고 그리고 나머지 R1-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, 4 이상의 R1-R8은 수소가 아니고 그리고 나머지 R1-R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3과 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2와 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3과 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2와 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2와 R3은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R6과 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, 하나 이상의 R1-R8은 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R2는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R3은 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R6은 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R7은 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다.
다른 구체예에서, 2 이상의 R1-R8은 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 R1-R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이며; 그리고 Z는 COOH이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 R1-R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이고; R9와 R10은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R3과 R6은 둘 다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1-R2, R4-R5, 그리고 R7-R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R2와 R6은 둘 다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1, R3-R5, 그리고 R7-R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R3과 R7은 둘 다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1-R2, R4-R6, 그리고 R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2와 R7은 둘 다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1, R3-R6, 그리고 R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2와 R3은 둘 다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1 그리고 R4-R8은 수소이다.
하나의 구체예에서, R6은 메틸이다. 하나의 구체예에서, R6은 메틸이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 다른 구체예에서, R6은 플루오로이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸, 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R6은 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 다른 구체예에서, R6은 플루오로이며, 그리고 R2 또는 R3는 메톡시이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10은 수소이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10은 메틸이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10은 에틸이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9와 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9와 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9와 R10은 메틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 메틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9와 R10은 에틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9와 R10은 에틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11과 R12는 메틸이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11과 R12는 에틸이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R5는 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11과 R12는 메틸이며, 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 메틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 메틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11과 R12는 에틸이며, 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 에틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11과 R12는 에틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5 그리고 R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 I의 화합물에서, q는 0이다. 다른 구체예에서, q는 0이며, 그리고 R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않고, 그리고 X 그리고 Y는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않고, X 그리고 Y는 존재하지 않고, 그리고 m, n, o, 그리고 p의 합계는 1 또는 2이다.
하나의 태양에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대, 수면 개시 시간을 단축시키고/단축시키거나, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키고/연장시키거나, 최대 수면 바우트 길이를 연장시킴으로써 수면을 조절하는데 사용한다. 다른 태양에서, 본 발명의 록사핀 유사체는 수면 장애를 치료하는데 사용한다. 예컨대, 본 발명의 록사핀 유사체는 24시간 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 및/또는 과면증을 치료하는데 사용한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 록사핀 유사체는 24시간(일주기) 리듬 이상, 예컨대, 제트 래그, 교대-근무(shift-work) 질환, 수면기 지연(delayed sleep phase) 증후군, 수면기 강화(advanced sleep phase) 증후군, 그리고 비-24 시간 수면-깨어있는 상태(sleep-wake) 질환을 치료하는데 사용한다.
다른 구체예에서, 록사핀 유사체는, 예컨대, 외인성 불면증, 정신생리학적 불면증, 고도 불면증, 하지불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 치료-의존성 불면증, 약물-의존성 불면증, 알콜-의존성 불면증을 포함하는 불면증, 그리고 정신 이상과 관련된 불면증을 치료하는데 사용한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 록사핀 유사체는 사건수면 질환, 예컨대, 예컨대, 몽유증, 야경증, REM 수면 경향 이상, 수면 이갈이 그리고 수면 유뇨증을 치료하는데 사용한다.
다른 구체예에서, 록사핀 유사체는 수면 무호흡 질환, 예컨대, 예컨대, 중추 수면 무호흡, 폐색성 수면 무호흡 그리고 혼합 수면 무호흡을 치료하는데 사용한다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 수면을 조절하는 방법에 사용한다. 하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 함께 병용-투여한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 수면을 조절하는 방법을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00084
(II)
여기서 m, n, 그리고 o는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, OH, OCH3, OCF3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9, 그리고 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 COOH, COOR13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬) CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬; CONHS(O)2NH-헤테로알킬; CONHS(O)2NH-아릴; CONHS(O)2NH-헤테로아릴; 또는 테트라졸이며, 단 Z가 COOH 또는 COOR13인 경우, 그리고 R6이 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다..
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가기 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki 가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 층 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H 또는 테트라졸이다. 다른 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7, 그리고 하나 이상의 R9-R10은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, o는 0(zero)이다.
하나의 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, R6, R7, 그리고 하나 이상의 R9-R10은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은, 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, 2 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 3 이상의 R2, R3, R6 그리고 R7은 수소가 아니고 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3과 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2와 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3과 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R11은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 수소이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 크기 3 내지 7의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 II의 화합물에서, o는 0(zero)이다. 다른 구체예에서, o는 0이며, 그리고 X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, o는 0이고, X는 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 수면 조절은, 예컨대, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 및/또는 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것이다. 하나의 구체예에서, 수면 조절은 수면 장애를 치료한다.
화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 개체에서의 수면을 조절하는 화합물에 사용한다. 하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 함께 병용-투여한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 III의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 화합물을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00085
(III)
상기 식 중, m과 n은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, X는 존재하지 않거나, O 또는 S이며; R2, R3, R6, 그리고 R7는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9, 그리고 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9, 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS (O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH인 경우 그리고 R6이 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 이하의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다. .
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H 또는 테트라졸이다. 하나의 구체예에서, m은 0이다. 하나의 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7, 그리고 하나 이상의 R9-R10은, 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은, 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은, 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, 2 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 3 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소가 아니고 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3 그리고 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 수소이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3 내지 7개 크기의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 III의 화합물에서, X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, X는 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 수면 조절은, 예컨대, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 및/또는 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것이다. 하나의 구체예에서, 수면 조절은 수면 장애를 치료한다.
화학식 III의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 화합물에 사용한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 개체에서의 수면을 조절하는 화합물을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00086
(IV)
상기 식 중, t는 1, 2, 3, 또는 4이며; R2, R3, R6 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH5 OCH3, CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3이고; R9-R10은 H, CH3, CH2CH3이거나, 또는 R9 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 또는 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH인 경우 그리고 R6이 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, t = 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 500 nM 이상 및/또는 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 하다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 300 nM 미만인 점; M1, M2, M3, D1, D2, α1 그리고 α2로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 1 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속시간 13분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 5 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물은 다음의 특징들: H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 150 nM 미만인 점; M1, M2, 그리고 M3으로부터 선택한 오프 타겟에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 10 μM 이상인 점; 비-REM 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점; 최대 수면 기억강화를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점; 최장 수면 바우트가 지속적으로 17분 이상인 점; 치료 이후 순 최장 수면 바우트가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 5 분과 동일하거나 또는 5 분 이상인 점; 평균 수면 바우트가 절대 피크에서 6 분 이상인 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점; 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 그리고 개체에 대한 화합물의 투여가 상대적으로 수면의 정상 효과에 대해 운동 활성을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점 중 하나 이상을 갖는다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H 또는 테트라졸이다. 다른 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, 그리고 R7, 그리고 하나 이상의 R9-R10은, 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 에틸이다. 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3 내기 7개 크기의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 수면 조절은, 예컨대, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 그리고 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것이다. 하나의 구체예에서, 수면 조절은 수면 장애를 치료한다.
화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 화합물에 사용한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화학식 IV의 화합물은 IVa, IVb, IVc, IVd, 또는 IVe이다.
예컨대, R9 그리고 R10이 메틸인 경우, 화합물은 일반식 IVa를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00087
(IVa);
R9 그리고 R10이 연결되어 3-원 스파이로 고리 (사이클로프로필)를 형성하는 경우, 화합물은 일반식 IVb를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00088
(IVb);
R9 그리고 R10이 에틸인 경우, 화합물은 일반식 IVc를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00089
(IVc);
R9 그리고 R10이 에틸이며, 그리고 C-1 탄소가 연결되어 3-원 스파이로 고리 (사이클로프로필)를 형성하는 경우, 화합물은 일반식 IVd를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00090
(IVd);
그리고 R9 그리고 R10이 수소인 경우, 화합물은 일반식 IVe를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00091
(IVe)
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00092
(I)
상기 식 중, m, n, o, p, q는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; X 그리고 Y는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 그리고 R8은, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OH, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 그리고 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택하며; 링커 중 CH2 기 내에 임의의 수소는 선택적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 또는 C1-C6 하이드록시알킬로 치환되며; R9, R10, R11, 그리고 R12는, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않거나 또는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 R11 그리고 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나; 또는 2개의 상이한 원자 상의 치환기는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CO2R13, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, CONR14R15, 여기서 R14 그리고 R15는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, CONHS(O)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO-아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
Figure 112007030257615-PCT00093
(테트라졸), 또는
Figure 112007030257615-PCT00094
, 또는
Figure 112007030257615-PCT00095
로부터 선택하며, 단 Z가 COOH 또는 COOR13인 경우, 그리고 R6이 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88이다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H, 테트라졸, 설폰아미드, 또는 설파미드이다. 다른 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R1 - R8 그리고 하나 이상의 R9 - R12는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 H 또는 할로겐이 아니다. 다른 구체예에서, R1 - R5 그리고 R7 - R8은 각각 수소이며, 그리고 R6은 H 또는 할로겐이 아니다.
하나의 구체예에서, R1 - R8 중 하나 이상은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R1 - R8 중 2 이상은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R1 - R8 중 3 이상은 수소가 아니고 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R1 - R8 중 4 이상은 수소가 아니고 그리고 나머지 R1 - R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3 그리고 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R7은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R3은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R6 그리고 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, 하나 이상의 R1 - R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R2는 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R3은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R6은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, R7은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 R1 - R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이다.
다른 구체예에서, 2 이상의 R1 - R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이며; 그리고 Z는 COOH이다. 다른 구체예에서, 2 이상의 R1 - R8은 메틸, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 브로모, 하이드록시, 또는 메톡시이고; R9 그리고 R10은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R3 그리고 R6은 둘다 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 메톡시메틸렌, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1 - R2, R4 - R5, 그리고 R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R6은 둘다 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1, R3 - R5, 그리고 R7 - R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R3 그리고 R7은 둘다 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1 - R2, R4 - R6, 그리고 R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2 그리고 R7은 둘다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1, R3 - R6, 그리고 R8은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2 그리고 R3은 둘다 메틸, 메톡시, 하이드록시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며, 그리고 나머지 R1 그리고 R4 - R8은 수소이다.
하나의 구체예에서, R6은 메틸이다. 하나의 구체예에서, R6은 메틸이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 다른 구체예에서, R6은 플루오로이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸 메톡시메틸렌, 또는 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R6은 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R6은 메톡시이며, 그리고 R2 또는 R3은 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 다른 구체예에서, R6은 플루오로이며, 그리고 R2 또는 R3은 메톡시이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않고, 그리고 R11 그리고 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 또는 R11 그리고 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 스파이로 3-원 사이클로프로필 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 수소이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5, R7 - R8은 수소, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 메톡시메틸렌이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 메톡시메틸렌이고, R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R8은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서 R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이고, R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이며, 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 메틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이며, 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12는 에틸이고, R6은 메톡시이고, R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고 그리고 R6은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11 그리고 R12 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 메톡시이며, 그리고 R1 - R5, R7 - R10은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, q는 0이다. 다른 구체예에서, q는 0이며, 그리고 R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않고, X 그리고 Y은 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, q는 0이고, R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않고, X 그리고 Y는 존재하지 않고, 그리고 m, n, o, 그리고 p의 합계는 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 방법에 사용한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00096
(II)
상기 식 중, m, n, 그리고 o는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; X는 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이고; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, OH, OCH3, OCF3, CH2OCH3 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9, 그리고 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9 그리고 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 COOH, COOR13 (여기서 R13은 C1-C6 알킬) CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬; CONHS(O)2NH-헤테로알킬; CONHS(O)2NH-아릴; CONHS(O)2NH-헤테로아릴; 또는 테트라졸이며, 단 Z가 COOH 또는 COOR13인 경우, 그리고 R6이 H 또는 할로겐인 경우, R1 - R5 그리고 R7 - R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H 또는 테트라졸이다. 다른 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7, 그리고 하나 이상의 R9 - R10은, 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, o는 0(zero)이다.
하나의 구체예에서, Z가 COOH인 경우 하나 이상의 R2, R3, R6, R7, 그리고 하나 이상의 R9 - R10은, 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은, 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, R2, R3, R6, R7 중 2 이상은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R2, R3, R6, R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R2, R3, R6, R7 중 3 이상은 수소가 아니고 그리고 나머지 R2, R3, R6, R7은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3 그리고 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 수소이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물에서, o는 0(zero)이다. 다른 구체예에서, o는 0이며, 그리고 X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, o은 0이고, X는 존재하지 않으며, 그리고 m과 n의 합계는 1 또는 2이다.
화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 방법에 사용한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 III의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00097
(III)
상기 식 중, m 그리고 n은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, X는 존재하지 않거나, O, 또는 S이며; R2, R3, R6, 그리고 R7은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, CH2OCH3, 그리고 CH2OCH2CH3으로부터 선택하며; R9, 그리고 R10은, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬; C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH인 경우 그리고 R6이 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9 - R10은 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H 또는 테트라졸이다. 하나의 구체예에서, m은 0이다. 하나의 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, R6, R7, 그리고 하나 이상의 R9 - R10은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 수소 또는 할로겐이 아니다. 하나의 구체예에서, R2, R3, 그리고 R7은 각각 수소이며, 그리고 R6은 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시, 또는 하이드록시이다.
하나의 구체예에서, 2 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소가 아니고, 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, 3 이상의 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소가 아니고 그리고 나머지 R2, R3, R6, 그리고 R7은 수소이다. 하나의 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 하나의 구체예에서, R3 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2 그리고 R6은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R3 그리고 R7은 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 에틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 수소이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다. 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며, 그리고 나머지 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며, 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물에서, X는 존재하지 않는다. 다른 구체예에서, X는 존재하지 않으며, 그리고 m 그리고 n의 합계는 1 또는 2이다.
화학식 III의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 방법에 사용한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염을 제공한다:
Figure 112007030257615-PCT00098
(IV)
상기 식 중, t는 1, 2, 3, 또는 4이며; R2, R3 그리고 R6은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, 또는 CH2OCH2CH3이며; R9-R10은 H, CH3, CH2CH3이거나, 또는 R9 그리고 R10은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하며; 그리고 Z는 CO2H, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, 그리고 테트라졸로부터 선택하며; 단 Z가 COOH인 경우 그리고 R6이 H, F, Cl, 또는 Br인 경우, R2, R3, R7, 그리고 R9-R10은 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
하나의 구체예에서, 화합물은 t = 1 또는 2이다.
화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 방법에 사용한다.
하나의 구체예에서, Z는 CO2H, 설폰아미드, 설파미드, 또는 테트라졸이다. 다른 구체예에서, Z가 COOH인 경우, 하나 이상의 R2, R3, 그리고 R7, 그리고 하나 이상의 R9-R10은, 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 메틸이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 각각 에틸이다. 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 크기 3 내지 7개의 스파이로 고리를 형성한다. 예컨대, 하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10은 에틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10은 메틸이고; R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
하나의 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R9 그리고 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 연결되어 3-원 스파이로 (사이클로프로필) 고리를 형성하고, R6은 수소 또는 할로겐이며; 그리고 R2, R3, 그리고 R7은 수소이며; 그리고 Z는 COOH이다.
화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 또한 본 발명에 따라 수면을 조절하는 방법에 사용한다.
하나의 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe이다. 예컨대, R9 그리고 R10이 메틸인 경우, 화합물은 일반식 IVa를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00099
(IVa);
R9 그리고 R10이 연결되어 3-원 스파이로 고리 (사이클로프로필)를 형성하는 경우, 화합물은 일반식 IVb를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00100
(IVb);
R9 그리고 R10이 에틸인 경우, 화합물은 일반식 IVc를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00101
(IVc);
R9 그리고 R10이 에틸인 경우, 그리고 C-1 탄소가 연결되어 3-원 스파이로 고리 (사이클로프로필)를 형성하는 경우, 화합물은 일반식 IVd를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00102
(IVd);
그리고 R9 그리고 R10이 수소인 경우, 화합물은 일반식 IVe를 가진다:
Figure 112007030257615-PCT00103
(IVe)
본 발명의 일부 대표적인 화합물을 표 1에 도시하였다.
표 1: 록사핀 유도체
Figure 112007030257615-PCT00104
Figure 112007030257615-PCT00105
일부 예는 다음을 포함한다:
Figure 112007030257615-PCT00106
Figure 112007030257615-PCT00107
Figure 112007030257615-PCT00108
Figure 112007030257615-PCT00109
Figure 112007030257615-PCT00110
Figure 112007030257615-PCT00111
Figure 112007030257615-PCT00112
Figure 112007030257615-PCT00113
Figure 112007030257615-PCT00114
Figure 112007030257615-PCT00115
일반적으로, 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I-IVe의 록사핀-유사체의 수면을 조절하는 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I-IVe의 화합물은 부작용을 감소시키면서 수면을 조절한다: 예컨대, 그 화합물은 REM 수면을 억제하지 않으며 (그 결과로서, 이들 화합물들에 의해 유도된 수면은 개인의 자연적인 수면 사이클과 더 밀접하게 유사할 수 있다), 그 화합물들의 용도는 반동성 불면증을 유발하지 않고/않거나, 그 화합물들은 운동 활성을 억제하지 않거나 또는 체온에 반대 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 록사핀 유사체에 대한 시험관 내 선택 기준을 표 2에 도시하였다.
표 2
H1 결합 (일차적 타겟) Ki ＜ 500 n몰(nMolar)
오프 타겟 결합 ·콜린성 M1, M2, M3 ·도파민 D1, D2 ·아드레날린성 α1, α2 ·Ki ＞ H1 수용체 Ki 측정값의 10배 ·Ki ＞ H1 수용체 Ki 측정값의 10배 ·Ki ＞ H1 수용체 Ki 측정값의 10배
하나의 구체예에서, 오프 타겟 결합 Ki는 H1 수용체 Ki 측정값의 50 배이다. 일부 구체예에서, 오프 타겟 결합 Ki는 H1 수용체 Ki 측정값의 100 배이다.
H1 결합 (즉, 일차적 타겟 결합) 그리고 M1, M2 그리고 M3 결합 (즉, 오프 타겟 결합)을 측정하는데 있어 시험관내 결합 분석법을 사용한다. 이들 결합 분석법은 H1, M1, M2, 그리고 M3 수용체로부터 공지의 표준을 이탈시키는 록사핀 유도체의 능력을 측정하며, 여기서 H1은 히스타민 수용체이며, 그리고 M1, M2, 그리고 M3은 콜린성 (무스카린계) 수용체이다. H1과 도파민 수용체 (D1, 그리고 D2), 그리고 H1과 아드레날린성 수용체 (α1 그리고 α2)에 대해 유사한 분석법을 실시하였다.
히스타민 수용체, H1에 대한 결합 연구는, 결합 친화도를 나타내며, 그리고 따라서, 결합 분석법의 결과는 록사핀 유사 화합물의 활성의 지표이다. 무스카린계 수용체에 대한 결합 연구는 화합물이 화합물의 항-콜린성 활성에 대한 책임이 있는 무스카린계 수용체에 결합하는 정도를 나타낸다. 무스카린계 수용체에 대한 결합은 많은 공지의 항히스타민제의 목적하지 않는 몇가지 부작용, 예컨대, 구강-건조를 유발한다. H1 수용체에 대한 화합물의 결합에 비해 상대적으로, M1-M3 수용체들에 대한 화합물의 결합이 감소하는 것은, 무스카린계 수용체에 비해 히스타민 수용체에 대한 화합물의 특이성이 더 크다는 것의 지표이다. 게다가, 히스타민 수용체에 대해 증가된 특이성을 갖는 약물은 항-콜린성 부작용을 적게 가진다.
본 발명의 록사핀 유사체 (또한 본원에서 "테스트 화합물" 또는 "본 발명의 화합물")의 H1 결합은, 주어진 테스트 화합물, 또는 일련의 테스트 화합물의, H1 수용체에 대한 특이적 결합을 측정함으로써, 그리고 공지의 표준 (즉, 참조 화합물)의 특이적 결합과 그것을 비교함으로써 결정한다. 이런 H1 결합 분석법에 사용하는 참조 화합물은, 예컨대, 트리프롤리딘 (Ki 3.3 nM), 클로르페니라민 (Ki 103.0 nM), 파이릴아민 (Ki 1.9 nM), 사이프로헵타딘 (Ki 8.5 nM), 시메티딘 (Ki >10,000) 그리고 디마프리트 (Ki >10,000)를 포함한다. (예컨대, Chang et al, J. Neurochem., 32:1653-63 (1979) (변형 있음); Martinez-Mir, et al, Brain Res., 526:322-27 (1990); 그리고 Haaksme, et al, Pharmac. Ther., 47:73-104 (1990) 참조).
예컨대, H1 결합 분석법의 하나의 구체예에서, H1 수용체는 소의 세포 멤브레인으로부터 유래한 것이며, 그리고 2.0 nM의 최종 리간드 농도에서, 방사선리간드, [3H]파이릴아민 (15-25 Ci/mmol)을 사용하여 H1 수용체에 대한 특이적 결합을 검출한다. 분석법 특징은, KD (결합 친화도) 1.3 nM 그리고 Bmax (수용체 갯수) 6.2 fmol/mg 조직 (습윤 중량)을 포함한다. 트리프롤리딘 (10 μM)을 비-특이성 결정기(determinant), 참조 화합물 그리고 양성 대조군으로서 사용한다. 50 mM NA-KPO4 (pH 7.5)에서 25 ℃에서 60 분 동안 결합 반응을 수행한다. 유리 섬유 필터 상에서 빠른 진공 여과시킴으로써 반응을 종료시킨다. 필터 상에 트래핑된 방사선 활성의 정도를 측정하고 그리고 대조군 수치와 비교하여 주어진 테스트 화합물과 H1 결합 부위 사이의 임의의 상호작용을 확인한다.
M1 결합 분석법은 M1에 대한 주어진 테스트 화합물의 특이적 결합을 측정함으로써 그리고 그것을 참조 화합물의 특이적 결합과 비교함으로써 테스트 화합물의 M1 결합을 결정한다. (예컨대, Buckley, et al, Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (변형 있음) 참조). M1 결합 분석법에 사용하는 참조 화합물은, 예컨대, 스코폴아민, 메틸Br (Ki 0.09 nM); 4-DAMP 메트아이오다이드 (Ki 0.27 nM); 피렌제핀 (Ki 2.60 nM); HHSID (Ki 5.00 nM); 그리고 메톡트라민 (Ki 29.70 nM)을 포함한다.
예컨대, M1 결합 분석법의 하나의 구체예에서, M1 무스카린계 수용체는 CHO 세포에서 발현시킨 인간 재조합 M1이며, 그리고 최종 리간드 농도 0.5 nM에서 방사선리간드, [3H]-스코폴아민, N-메틸 클로라이드 (80-100 Ci/mmol)를 사용하여 M1에 대한 특이적 결합을 검출한다. 분석법 특징은 KD (결합 친화도) 0.05 nM 그리고 Bmax (수용체 갯수) 4.2 pmol/mg 단백질을 포함한다. (-)-스코폴아민, 메틸-, 브로마이드 (브롬화 메틸스코폴아민) (1.0 μM)을 비-특이성 결정기, 참조 화합물 그리고 양성 대조군으로서 사용한다. PBS에서 60 분 동안 25 ℃에서 결합 반응을 수행한다. 유리 섬유 필터 상에서 빠른 진공 여과시킴으로써 반응을 종료시킨다. 필터 상에 트래핑된 방사선 활성의 정도를 측정하고 그리고 대조군 수치와 비교하여 주어진 테스트 화합물과 클로닝시킨 M1 결합 부위 사이의 임의의 상호작용을 확인한다.
M2 결합 분석법은 주어진 테스트 화합물의 M2에 대한 특이적 결합을 측정함으로써 그리고 그것을 참조 화합물에 대한 특이적 결합과 비교함으로써 테스트 화합물의 M2 결합을 결정한다. (예컨대, Buckley, et al, Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (변형 있음) 참조). M2 결합 분석에 사용하는 참조 화합물은, 예컨대, 스코폴아민, 메틸Br (Ki 0.3 nM); 4-DAMP 메트아이오다이드 (Ki 20.7 nM); 메톡트라민 (Ki 20.460 nM); HHSID (Ki 212.7 nM); 그리고 피렌제핀 (Ki 832.9 nM)을 포함한다.
예컨대, M2 결합 분석법의 하나의 구체예에서, M2 무스카린계 수용체는 CHO 세포에서 발현시킨 인간 재조합 M2이며, 그리고 최종 리간드 농도 0.5 nM에서, 방사선리간드, [3H]-스코폴아민, N-메틸 클로라이드 (80-100 Ci/mmol)를 사용하여 M2에 대한 특이적 결합을 측정한다. 분석법 특징은 KD (결합 친화도) 0.29 nM 그리고 Bmax (수용체 갯수) 2.1 pmol/mg 단백질을 포함한다. (-)-스코폴아민, 메틸-, 브로마이드 (브롬화 메틸스코폴아민) (1.0 μM)을 비-특이성 결정기, 참조 화합물 그리고 양성 대조군으로서 사용한다. PBS에서 60 분 동안 25 ℃에서 결합 반응을 수행한다. 유리 섬유 필터 상에서 빠른 진공 여과시킴으로써 반응을 종료시킨다. 필터 상에 트래핑된 방사선 활성의 정도를 측정하고 그리고 대조군 수치와 비교하여 주어진 테스트 화합물과 클로닝시킨 M2 결합 부위 사이의 임의의 상호작용을 확인한다.
M3 결합 분석법은 주어진 테스트 화합물의 M3에 대한 특이적 결합을 측정함으로써 그리고 그것을 참조 화합물에 대한 특이적 결합과 비교함으로써 테스트 화합물의 M2 결합을 결정한다. (예컨대, Buckley, et al, Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (변형 있음) 참조). M3 결합 분석에 사용하는 참조 화합물은, 예컨대, 스코폴아민, 메틸Br (Ki 0.3 nM); 4-DAMP 메트아이오다이드 (Ki 0.8 nM); HHSID (Ki 14.5 nM); 피렌제핀 (Ki 153.3 nM); 그리고 메톡트라민 (Ki 700.0 nM)을 포함한다.
예컨대, M3 결합 분석법의 하나의 구체예에서, M3 무스카린계 수용체는 CHO 세포에서 발현시킨 인간 재조합 M3이며, 그리고 최종 리간드 농도 0.2 nM에서, 방사선리간드, [3H]-스코폴아민, N-메틸 클로라이드 (80-100 Ci/mmol)를 사용하여 M3에 대한 특이적 결합을 측정한다. 분석법 특징은 KD (결합 친화도) 0.14 nM 그리고 Bmax (수용체 갯수) 4.0 pmol/mg 단백질을 포함한다. (-)-스코폴아민, 메틸-, 브로마이드 (브롬화 메틸스코폴아민) (1.0 μM)을 비-특이성 결정기, 참조 화합물 그리고 양성 대조군으로서 사용한다. 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA를 포함하는 TRIS-HCl (pH 7.4)에서 60 분 동안 25 ℃에서 결합 반응을 수행한다. 유리 섬유 필터 상에서 빠른 진공 여과시킴으로써 반응을 종료시킨다. 필터 상에 트래핑된 방사선 활성의 정도를 측정하고 그리고 대조군 수치와 비교하여 주어진 테스트 화합물과 클로닝시킨 M3 결합 부위 사이의 임의의 상호작용을 확인한다.
본 발명의 록사핀 유사체에 대한 시험관내 선택 기준을 표 3에 도시하였다.
표 3
H1 결합 (일차적 타겟) Ki ＜ 300 n몰(nMolar)
오프 타겟 결합 ·콜린성 M1 ·콜린성 M2 ·콜린성 M3 ·Ki ＞ 1 μM ·Ki ＞ 1 μM ·Ki ＞ 1 μM
본 발명의 록사핀 유사체에 대한 다른 시함관내 선택 기준은 표 4에 도시하였다.
표 4
H1 결합 (일차적 타겟) Ki ＜ 150 n몰(nMolar)
오프 타겟 결합 ·콜린성 M1 ·콜린성 M2 ·콜린성 M3 ·Ki ＞ 10 μM ·Ki ＞ 10 μM ·Ki ＞ 10 μM
전술한 H1, M1, M2 그리고 M3 결합 분석법을 사용하여 H1 결합 (일차적 타겟 결합) 그리고 M1, M2 그리고 M3 결합 (오프 타겟 결합)을 측정하였다.
본 발명의 록사핀 유사체의 시험관내 다른 선택 기준은 hERG 결합을 포함한다. 일차적 타겟 결합 그리고 오프 타겟 결합을 전술한 바와 같이 측정하였다. 만약 테스트 화합물이 목적하는 일차적 타겟 (H1) 결합 그리고 일차적 타겟/오프 타겟 결합 비를 나타낸다면, hERG 차단 비교 연구를 사용하여 hERG 결합 (오프 타겟 결합)을 측정하여 포유류 세포에서 발현시킨 클로닝시킨 hERG 채널(channels) 상에서 주어진 테스트 화합물의 영향을 평가하게 된다. (예컨대, Brown and Rampe, Pharmaceutical News 7:15-20 (2000); Rampe et al, FEBS Lett., 417:28-32 (1997); Weirich and Antoni, Basic Res. Cardiol. 93 Suppl. 1:125-32 (1998); 그리고 Yap and Camm, Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (1999) 참조).
hERG의 오프 타겟 결합, 인간 심실에서 빠른 지연 정류 전류 (IKr)에 원인이 되는 심장의 칼륨 채널을 평가하는데, 그 이유는 IKr를 억제시키는 것이 비-심장 약물에 의한 심장 활동 전위(action potential) 연장의 가장 일반적인 원인이기 때문이다. (Brown and Rampe (2000), Weirich and Antoni (1998); 그리고 Yap and Camm (1999) 참조). 활동 전위 지속시간이 연장되는 것은 QT 간격의 연장을 유발하며 이는 위험한 심실성 부정맥 (torsade de pointes 포함)과 관련되는 것이다. (Brown and Rampe (2000) 참조).
hERG 분석법에서, 내인성 IKr을 결핍시킨 인간 배아 신장 세포주 (HEK293)에서 hERG 채널을 발현시킨다. 포유류 세포주에서 발현시키는 것은 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 일시적으로 발현시키는 것이 바람직한데, 후자가 hERG 채널 차단기에 대해 일관성 있게 10-100 배 더 낮은 민감도를 나타내기 때문이다. (Rampe 1997 참조).
hERG 분석법의 하나의 구체예에서, 양성 대조군(즉, 참조 화합물)은 테르페나딘 (Sigma, St. Louis MO)이고, 이는 보여지는 바와 같이, 농도 60 nM에서, hERG 전류를 대략 75%로 차단한다. 테스트 화합물들은 HEPES-완충 생리 식염수 (HB-PS) + 0.1% 디메틸 설폭시드 (DMSO)에서 운반시켰다. 각각의 테스트 화합물은 농도 10 μM에서 hERG를 발현시키는 HEK293 세포에 적용시켰다 (n ≥ 3, 여기서 n = 세포의 갯수). 정상-상태 차단에 도달하기에 필요한 시간 동안, 다만 10 분보다 초과하지 않도록 테스트 화합물에 세포를 노출시켰다. 양성 대조군 (60 mM 테르페나딘)을 2개의 세포에 적용시켰다 (n ≥ 2).
이후 hERG-노출 세포를 기록용 챔버로 이동시키고 그리고 HB-PS 용액과 초혼합시켰다(superfused). 전체 세포 기록용 파이펫(pipette) 용액은 KOH로 pH를 7.2로 조절시킨, 포타슘 아스파테이트 (130 mM), MgCl2 (5 mM), EGTA (5 mM), ATP (4 mM), 그리고 HEPES (10 mM)를 포함한다. 테스트 화합물에 의한 hERG 전류의 개시와 정상 상태 차단은, 유지 전위(holding potential) -80 mV로부터 10 초 간격으로 반복시킨 고정시킨 진폭(amplitude)을 갖는 펄스 패턴(pulse pattern)을 사용하여 측정하였다 (탈분극: 2 초 동안 +20 mV; 재분극: 2 초 동안 -50 mV). 피크 테일(Peak tail) 전류를 -50 mV에서 2 초 단계 동안 측정하였다. 테스트 화합물 또는 양성 대조군 화합물을 적용하기 이전에 적어도 30 초 동안 정상 상태를 유지시켰다. 새로운 정상 상태에 도달할 때까지 피크 테일 전류를 측정하였다.
전술한 시험관내 선택 기준에 더하여, 이하의 생체내 수면-깨어있는 상태 그리고 생리학적 평가법을 사용하여 본 발명의 록사핀 유사체를 선택하였다:
비-REM 수면 : 어른, 수컷 위스타 래트(Wistar rats)에서, 만약, (i) 늦어도 세번째 시간 처리-이후까지 비-REM 피크량이 시간 당 비-REM의 55% 이상이라면; 그리고 (ii) 비-REM 수면에서 이렇게 연장의 성질이 초기 6 시간 처리-이후에 비-REM 수면의 순 누적으로 증가하는 그런 것이라면 (대응하는 24시간 시각에서 24 시간 더 일찍, 그리고 비이클 대조군 처리에 상대적으로 베이스라인으로 조정됨), 약물을 구강으로 전달하는 경우, 수면 바우트 길이로 측정했을 때 최대 수면 기억강화를 나타내는 것인 화합물에 대한 합계로서 20 분 이상인 것으로 록사핀 유사체를 선택한다.
용어 "비-REM 피크 수면 시간"은, LD 12:12 (12-시간 주간 그리고 12 시간 야간) 주간-야간 사이클에서 키워진 경우, 야행성 실험실 래트에서 주간 6시간 이후, 24시간 (CT) 18에서 발생하는 약물 투여하고, 처리 이후 시간당 비-REM 수면의 절대 피크 량으로서 정의한다. 시간당 55% 비-REM 수면의 명목상의 기준은 시간당 비-REM 수면 33 분과 동일하다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "누적 비-REM 수면"은 수 분의 비-REM 수면 연장의 총괄적인 총계로서 정의하며, 약물의 최면 효과의 전체 지속시간을 통해 측정하며, 이는 통상적이지만, 항상 그렇지 않은 것으로서 치료-이후 처음 6 시간에 발생하며, 유사 비이클 대조군 처리에 상대적으로, 24 시간 앞서 기록된 날의 대응하는 비-처리 베이스라인 시간 동안 발생하는 비-REM 수면의 전체 분 수로 맞춰진다.
본원에서 정의한 것으로서, 용어 "수면 바우트"는 연속하거나 또는 거의 연속하는 수면의 불연속 에피소드를 의미하는 것으로서, 비-REM 수면, REM 수면, 또는 비-REM과 REM 수면 스테이지를 포함하며, 에피소드 이전과 이후에 깨어있는 상태가 2회 이상으로 연속 10 초 수면기로 한계를 정하고 있다. 이하의 비-제한적인 기재는 이 개념을 도시한다: WWWW SSSSWSSSSSSSWWSSSSSSS WWWW, 여기서 각각의 문자는 각각의 10 초에서 관찰된 각성(arousal)의 우세한 상태를 나타낸다 (S=수면, W=깨어있는 상태). 측정한 수면 "바우트"는 21회의 10-초 수면기 또는 지속시간으로 3.5 분이다.
수면 기억강화(consolidation) : 어른 수컷 위스타 래트에서, 만약 (i) 처리 후 최장 연속 수면 에피소드 (즉, "수면 바우트")의 절대 지속시간이 지속시간 13 분 이상이고; (ii) 처리 이후 순 최장 수면 바우트가, 베이스라인에 대한 24시간 이전에 조정되고 그리고 비이클 처리에 대하여 상대적으로 계산될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상이며; 그리고 (iii) 매 수면 바우트의 평균(mean) 절대 지속시간이 시간 당 평균낼 때, 시시각각 기준으로, 5 분 이상이거나 또는 5 분과 동일하다면, 록사핀 유도체를 선택한다. 전술한 선택 기준은, 수면 상태 그리고 깨어있는 상태를 연속적으로 매 10 초로 정의하는 것으로 가정하고 (예컨대, 10 초 수면 스코어링 "수면기"), 수면 상태와 깨어있는 상태는 EEG 그리고 EMG 기준을 사용하여 다중그래프적으로 측정하는 것을 가정하며, 그리고 수면 에피소드 (비-REM 및/또는 REM 수면 포함)는 깨어있는 상태의 2회 이상 인접하는 10 초 수면기에 의해 그 에피소드가 방해될 때까지의 연속 "바우트"로서 정의한다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "최장 수면 바우트 길이"는, 단일 최장 수면 에피소드 동안 또는 처리-이후 주어진 시간에 개시가 일어나는 "바우트" 동안, 동물이 수면(비-REM 및/또는 REM 수면 스테이지)을 유지하는 전체 분 수로 정의한다. "수면 바우트 길이" 측정 기준은, 수면을 10 초 수면기로 연속적으로 측정하는 것을 가정하며, 그리고 수면기를 정의하는 10 초 간격 동안, 우세한 상태에 기초하여 점수를 매기고, 분리된 수면 스테이지로서 컴퓨터 계산하거나 또는 달리 측정한다 (여기서 수면 스테이지는 비-REM 수면, REM 수면, 또는 깨어있는 상태로서 정의함).
용어 "평균 수면 바우트 길이"는 주어진 시간에서 시작된 매 수면 에피소드 그리고 모든 수면 바우트의 (분 단위) 평균 지속시간으로 정의하며, 이는 각각의 에피소드 또는 바우트의 개별 지속시간과는 무관하다.
동시 측정 부작용 : 어른, 수컷 위스타 래트에서, 만약 이들 화합물들이 (i) 평가할 수 있는 만큼의 반동성 불면증을 나타내지 않고; (ii) 평가할 수 있을 정도로 REM 수면을 억제하지 않고; 그리고 (iii) 수면 그 자체의 정상적인 효과에 상대적으로, 운동 모터 활성 및/또는 모터 톤(motor tone)을 불균형적으로 억제하지 않는다면 록사핀 유사체를 선택한다. 이들 3가지 부작용 변수에 대한 역치(threshold) 정의는 다음과 같다:
"반동성 불면증"은 수면제 또는 최면제의 수면 촉진 효과 이후에 발생하는 반동성, 역설, 또는 보상적인 깨어있는 상태의 기간으로 정의한다. 반동성 불면증은 전형적으로 CT-18 (주어진 LD 12:12에서 소등 6 시간 이후)에서 처리-이후 일반적인 24시간 휴지기(rest phase) 6-18 시간 동안 관찰되지만, 초기 30 시간 처리-이후 30 시간 동안 임의의 시간에서 발생할 수 있다. 어른 수컷 위스타 래트에서, 처리-이후 24시간 휴지기 (점등) 동안 반동성 불면증과 관련된 과잉 누적 깨어있는 상태가 시간당 비-REM 수면 시간의 평균으로 10% 이상 감소하는 경우의 반동성은 용인할 수 없는 것으로 여겨진다.
어른 수컷 위스타 래트에서, 반동성 불면증은 약물-유도 수면 효과에 이어지는 베이스라인 (24 시간 더 일찍)에서 대응하는 시각에 상대적으로 깨어있는 상태가 증가하는 것으로서 명백하며, 그리고 반동성 불면증은 누적으로 측정한다.
"REM 수면 억제"는 CT-18 (소등 이후 6 시간; LD 12:12)에서 또는 CT-5 (점등 이후 5 시간; LD 12:12)에서 처리-이후 REM 수면 시간의 감소로서 정의한다. CT-18 또는 CT-5에서 투여했을 때 REM 수면 시간을 15 분 이상 (베이스라인에 대하여 상대적인 것으로 비이클 처리에 대하여 조정된 것) 감소시키는 화합물은 바람직하지 않은 것으로 고려하였다.
본원에서 정의한 것으로서, "불균형적인 운동 활성 억제"는 수면에 기여하는 행동 활성에 있어서 정상적인 감소와 기대되는 감소를 초과하여 운동 활성이 감소하는 것이다. 만약 동물이 잠들면, 정상적으로 운동 활성의 대응하는 감소가 있는 것이라고 논리는 설명한다. 만약 수면성 또는 최면성 화합물이 수면 단독으로 설명되는 것보다 20% 초과하여 운동 활성 수준을 감소시킨다면, 그 화합물은 받아들여질 수 없는 것으로 여겨진다. 운동 활성 (LMA) 또는 모터 톤은, 동일한 동물에서 객관적인 수면-깨어있는 상태 측정을 동시에 측정하는 한, 행동성 운동 활성 모니터 (비-특이적 움직임, 원격측정법에 기초한 활성 모니터링, 3-차원적 움직임 검출 장치, 바퀴 달리기 활성, 탐색 측정, 근전도 기록 등)의 임의의 형태를 사용하여 객관적으로 정량화시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 동물의 복막강 내에 수술로 삽입시킨 생물원격측정법(biotelemetry) 장치를 사용하여 동물의 케이지(cage) 내에서의 운동 활성을 측정한다; 삽입할 수 있는 장치와 관련된 원격측정 수신기(receiver)는 케이지 안에서 동물이 움직이는지 그리고 얼마나 많이 움직이는지를 검출한다. 수면과 깨어있는 상태는 동시에 10초 단위로 측정한다. 단위 시간당 운동 활성의 카운트(counts)를 동일 단위당 깨어있는 상태의 동시발생양으로 나누면, 그 단위 시간에 대한 "운동 활성 강도" (LMAI) 측정을 산출하게 된다. CT-18 (소등 6 시간 이후; LD 12:12)에서 투여한 수면성 또는 최면성 화합물이 단위 시간당 운동 활성을 비이클에 비해 상대적으로 20% 초과로 깨운다면 받아들여질 수 없는 것으로 판단되는 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 록사핀 유사체는 표 5에 도시한 생체내 수면-깨어있는 상태 그리고 생리학적 추적 기준을 사용하여 선택한다:
표 5
스코어(SCORE)-2000 절대값 비이클 단독에 대해 상대적인 베이스라인 값으로부터의 변화
비-REM 피크 시간 ＞ 55% 수면/시간 피크 적용 불가능
누적 비-REM 적용 불가능 T1-6에서 MSBL에 대한 ED100에서 ＞ 20 분
최장 수면 바우트 ＞ 17 분 절대 피크 ＞ 5 분
평균 수면 바우트 ＞ 6 분 절대 피크 SAR 컷(cut)에서 사용안함
반동성 불면증 처리-이후 24시간 유지기 (점등) 동안 시간당 비-REM 수면 시간의 평균이 ＜10% 감소 적용 불가능
REM 수면 억제 적용 불가능 15 분을 초과하지 않음, CT5에서 Rx
LMAI 적용 불가능 LMAI 감소가 20%를 초과하지 않음
이들 수면-깨어있는 상태 그리고 생리학적 추적 기준을 측정하는 방법은 전술하였다. 표 5의 두번째 컬럼에 보여진 "절대값"은, 비이클 값을 베이스라인에 대해 맞추었을 때, 표 5의 세번째 컬럼에서 보여진 "변화" 값이, 절대값이 비이클로부터의 차이인 조정 값을 반영하는 것인, 각각의 테스트 화합물에 대해 측정한 값을 의미한다.
일부 구체예에서, 최장 수면 바우트는 지속시간이 13 분 이상이다. 다른 경우, 지속시간이 17 분 이상이다. 일부 구체예에서, 처리 이후 순 최장 수면 바우트는 지속시간이 3 분 이상이거나 또는 3 분과 동일하다. 다른 경우, 지속시간이 6 분 이상이거나 또는 6 분과 동일하다.
본 발명의 록사핀 유사체를 선택하는데 사용하는 다른 생체내 수면-깨어있는 상태 그리고 생리학적 평가는 비이클에 상대적인 베이스라인에서의 변화로서 급성 체온과 잠재(latent) 체온의 측정을 포함한다. 시각 1~6 시간에서 급성 체온 변화는 - 0.50 ℃를 초과하지 않아야 하며, 그리고 잠재 체온 변화는 + 0.50 ℃를 초과하지 않아야 한다. 급성 체온(T1 -6)은 비이클에 상대적으로 (비이클로부터 감소) 24 시간 더 일찍 측정한 대응하는 베이스라인에 맞춘다. 약물 치료 이후 7-18 시간에 측정한 잠재 체온(T7-18)은 비이클에 상대적으로 (비이클로부터 감소) 24 시간 더 일찍 측정한 대응하는 베이스라인에 맞춘다.
본 발명은 화학식 I - IVe의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 수면을 조절하는 방법을 제공한다. 그 화합물들은 여러가지 방식으로 수면을 조절하며, 이는 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 그리고 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것을 포함한다.
그 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은, 경구, 비강, 경피, 폐, 호흡, 구강, 설하, 복강내, 정맥내, 직장, 늑막내, 수막강내 그리고 비경구로 투여한다. 하나의 구체예에서, 화합물은 경구로 투여한다. 본 기술 분야에서 당업자는 특정 투여 경로의 장점을 인지하고 있다.
화학식 I - IVe의 화합물 또는 이것의 약학적 유효한 염의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 수면을 조절하는 방법은 다양한 수면 장애를 치료하는데 사용하며, 이는 24시간 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 및/또는 과면증을 포함한다. 하나의 구체예에서, 그 방법은 24시간(일주기) 리듬 이상, 예컨대 제트 래그, 교대-근무 질환, 수면기 지연 증후군, 수면기 강화 증후군, 그리고 비-24 시간 수면-깨어있는 상태 질환을 치료한다. 다른 구체예에서, 그 방법은, 예컨대, 외인성 불면증, 정신생리성 불면증, 고도 불면증, 하지불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 치료-의존성 불면증, 약물-의존성 불면증, 알콜-의존성 불면증을 포함하는 불면증, 그리고 정신 이상과 관련된 불면증을 치료한다.
다른 구체예에서, 그 방법은 사건수면, 예컨대, 몽유증, 야경증, REM 수면 경향 이상, 수면 이갈이 그리고 수면 유뇨증을 치료한다. 더 다른 구체예에서, 그 방법은, 수면 무호흡 질환, 예컨대, 중추 수면 무호흡, 폐색성 수면 무호흡 그리고 혼합 수면 무호흡을 치료한다. 추가로, 그 방법은 다른 수면 장애 예컨대 발작성수면 또는 과면증을 치료한다.
일부 구체예에서, 화학식 I - IVe의 화합물은 약학적 허용가능한 염으로서 투여한다. 본 기술 분야에서 당업자는 약학적 허용가능한 염을 생성시키고 그리고 적절한 염을 확인하는 다양한 방법을 인지하고 있다. 하나의 구체예에서, 상기 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은 약학 조성물 중에 함유되어 있다.
본원에서 사용한 것으로서, 용어 "수면 장애"는 본 기술 분야에서 당업자에 의해 수면 장애로서 인식되는 질환들, 예컨대, 본 기술 분야에서 공지된 질환들 또는 수면 장애로 예상되는 질환들 또는 수면 장애로 밝혀진 질환들을 포함한다. 예컨대, 문헌(Thorpy, MJ International Classification of Sleep Disorders, Revised: Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disorders Association; Rochester, Minnesota 1997; and ICD-9-CM, International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification, National Center for Health Statistics, Hyattsville, MD)을 참조할 수 있다.
예컨대, 수면 장애는 일반적으로 수면장애(dyssomnias), 예컨대, 내인성, 외인성, 그리고 24시간(일주기) 리듬 이상 질환들; 사건수면, 예컨대, 각성(arousal), 수면-깨어있는 상태 전환, 그리고 급속 안구 운동 (REM) 관련 질환, 그리고 다른 사건수면들; 정신적, 신경학적, 그리고 다른 의학적 질환과 관련된 질환들; 그리고 다른 수면 장애로 구분될 수 있다.
내인성 수면 장애는, 예컨대, 정신생리성 불면증, 수면 상태 오해, 특발성 불면증, 발작성수면, 재발성 과면증, 특발성 과면증, 외상-이후 과면증, 폐색성 수면 무호흡 증후군, 중추 수면 무호흡 증후군, 중추 폐포 저환기증(hypoventilation) 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 그리고 하지 불안 증후군을 포함한다.
외인성 수면 장애는, 예컨대, 부적절한 수면 위생, 환경상 수면 장애, 고도 불면증, 적응(adjustment) 수면 장애, 부족 수면 증후군, 한계-지정(limit-setting) 수면 장애, 수면-개시(sleep-onset) 관련 질환, 식품 알러지 불면증, 야식(nocturnal eating) 음주(drinking) 증후군, 수면제-의존성 수면 장애, 흥분제-의존 수면 장애, 알콜-의존성 수면 장애, 그리고 독소-유도 수면 장애를 포함한다.
24시간(일주기) 리듬 수면 장애는, 예컨대, 시간대 변화 (jet lag) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-깨어있는 상태 패턴, 수면기 지연 증후군, 수면기 강화 증후군, 그리고 비-24-시간 수면-깨어있는 상태 질환을 포함한다.
각성 수면 장애는, 예컨대, 혼란 각성(confusional arousals), 몽유병(sleepwalking) 그리고 수면 공포(terrors)를 포함한다.
수면-깨어있는 상태 전환 장애는, 예컨대, 리듬성 이동 장애, 수면 개시, 잠꼬대(sleeptalking), 그리고 야간의 다리 경련을 포함한다.
REM-관련 수면 장애는, 예컨대, 악몽, 수면 마비, 수면-관련 발기 부전, 수면-관련 발기 통증, REM 수면-관련 정맥동 정지(sinus arrest), 그리고 REM 수면 행동 장애를 포함한다.
다른 사건수면은, 예컨대, 수면 이갈이, 수면 유뇨증, 수면-관련 비정상 연하(swallowing) 증후군, 야간 발작성 근긴장이상(paroxysmal dystonia), 급작스런 야간 의문사 증후군, 원발성(primary) 코골이, 유아 수면 무호흡, 선천성 중추 저환기증 증후군, 급작스런 유아 사망 증후군, 그리고 양성 신생아 수면 간대성근경련(간대성근경련)을 포함한다.
"수면 장애"는 또한 다른 의학적 질병, 질환, 또는 상해를 가지거나, 또는 다른 투약법 또는 의학적 치료와 함께 치료되는 개체에게서 발생하며, 이 경우 결과적으로 개체가 수면에 들기 어려움 및/또는 수면을 유지하는 상태를 가지거나, 또는 개운하지 않은 수면 또는 비-회복성 수면을 경험하며, 예컨대, 개체가 수면 박탈을 경험하게 된다. 예컨대, 일부 개체는 다른 질환에 대한 의학적 치료, 예컨대, 화학요법 또는 수술 이후에, 또는 통증 또는 신체 손상의 다른 영향의 결과로서 수면 어려움을 가진다.
특정 의학적 질환들, 예컨대, 중추신경계 (CNS) 질환, 예컨대, 정신 또는 신경 질환, 예컨대, 불안은, 수면 장애 성분들, 예컨대, 수면 박탈을 가질 수 있다는 것이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 따라서, "수면 장애를 치료하는 것"은 또한 다른 질환들의 수면 장애 성분들, 예컨대, CNS 질환을 치료하는 것을 포함한다. 추가로, CNS 질환의 수면 장애 성분을 치료하는 것은 또한 질병과 관련된 다른 증상들을 완화시키는 유익한 효과를 가질 수 있다. 예컨대, 일부 개체에서 수면 박탈과 커플링된 불안을 경험하는 것과, 수면 박탈 성분을 치료하는 것은 또한 불안 성분을 치료한다. 따라서, 본 발명은 또한 그런 의학적 질환들을 치료하는 방법을 포함한다.
예컨대, 정신 질환과 관련된 수면 장애는 정신병(psychoses), 기분 장애(mood disorders), 불안 장애, 공포 장애(panic disorder), 중독 등을 포함한다. 특정 정신 질환은, 예컨대, 우을증, 강박 신경증(obsessive compulsive) 장애, 정동 신경증/장애(affective neurosis/disorder), 우울성 신경증/장애, 불안 신경증; 기분변조성 장애(dysthymic disorder), 행동 장애, 기분 장애, 정신분열증, 조울증(manic depression), 섬망(delirium), 그리고 알콜중독(alcoholism)을 포함한다.
신경성 장애와 관련된 수면 장애는, 예컨대, 대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 알즈하이머 질환, 치명적인 가족성 불면증, 수면 관련 간질, 수면의 전기적 경련 중첩증(epilepticus), 그리고 수면-관련 두통을 포함한다. 다른 의학적 질병과 관련된 수면 장애는, 예컨대, 수면병(sleeping sickness), 야간 심장 허혈증(cardiac ischemia), 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류, 소화성 궤양 질환, 그리고 섬유조직염(fibrositis) 증후군을 포함한다.
일부 상황에서, 수면 장애는 또한 통증과 관련되며, 예컨대, 하지 불안 증후군과 관련된 신경병증성 통증; 편두통; 통각과민(hyperalgesia), 섬유근통(fibromyalgia), 통증에 대해 증대되거나 또는 과장된 민감도; 예컨대 통각과민, 작열통(causalgia) 그리고 이질통(allodynia); 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증(atypical facial pain); 신경병증성 통증; 등(back) 통증; 복합 국소 통증 증후군 I 그리고 II; 관절염 통증; 운동 상해 통증; 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 소아마비-이후(post-polio) 증후군, 그리고 포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia); 환지통(phantom limb pain); 노동통(labor pain); 암통(cancer pain); 화학요법-후 통증; 중풍-후 통증(post-stroke pain); 수술-후 통증(post-operative pain); 신경통; 과민성 창자(bowel) 증후군, 편두통 그리고 협심증(angina)을 포함하는 내장통(visceral pain)과 관련된 증상들을 포함한다.
다른 수면 장애는, 예컨대, 짧게 자는 사람(short sleeper), 길게 자는 사람(long sleeper), 반-깨어있는 상태(subwakefulness) 증후군, 단편성 간대성근경련(fragmentary myoclonus), 수면 다한증(hyperhidrosis), 월경-관련(menstrual-associated) 수면 장애, 임신-관련 수면 장애, 공포 최면 환각증(terrifying hypnagogic hallucinations), 수면-관련 신경성 빈호흡(neurogenic tachypnea), 수면-관련 후두강직(laryngospasm), 그리고 수면 질식(choking) 증후군을 포함한다.
불면증은 통상적으로 수면 개시 불면증으로 구분되며, 이 경우 개체는 수면에 빠지는데 30 분 이상이 소요되며; 그리고 수면 유지 불면증은, 개체가 예상되는 수면 기간 동안 30분 이상 깨어있거나, 또는, 예컨대, 목적하는 깰 시간에 앞서 힘들게 깨어있거나 또는 다시 수면에 들기 불가능한 상태이다. 개시한 화합물들은 수면 개시 불면증과 수면 유지 불면증, 24시간 리듬 조절 장애로부터 유래하는 불면증, 또는 CNS 질환으로부터 유래하는 불면증을 치료하는데 효과적일 수 있다. 하나의 구체예는 24시간 리듬 조절 장애에 대해 개체를 치료하는 것이다. 다른 구체예는 기분 장애로부터 유래하는 불면증에 대해 개체를 치료하는 것이다. 다른 구체예에서, 개체는 수면 무호흡, 몽유증, 야간 공포, 하지 불안 증후군, 수면 개시 불면증, 및/또는 수면 유지 불면증; 또는 더 바람직하게는, 수면 개시 불면증 또는 수면 유지 불면증에 대해 치료받는다. 개시한 화합물들은 수면 개시 불면증을 치료하는데 효과적일 수 있다. 개시한 화합물들은 수면 유지 불면증을 치료하는데 효과적일 수 있다.
화합물들을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종(species), 연령, 체중, 성별 그리고 의학적 증상을 포함하는 다양한 요인들; 치료되는 증상의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장과 간의 기능; 그리고 사용하는 특정 화합물 또는 이것의 염에 따라 선택한다. 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 증상을 예방하거나, 방지하거나 또는 진전을 공격하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 경구 투약량은, 지시되는 효과를 위해 사용하는 경우, 경구로 약 0.05 내지 5000 mg/일의 범위이다. 개시한 화합물들의 유효량은 통상적으로 약 일일 당 0.01 mg/kg 내지 약 일일 당 100 mg/kg의 범위이며, 그리고 바람직하게는 일일 당 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg/일 사이이다. 본 발명의 개시한 화합물들을 투여하기 위한 기술은 다음의 문헌에서 참고할 수 있다: Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
예컨대, 일부 구체예에서, 아민 또는 다른 염기성 기를 포함하는 화합물의 산 염은 그 화합물과 적절한 유기산 또는 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 아세트산, 과염소산 등을 반응시킴으로써 얻게된다. 4급 암모늄 기를 갖는 화합물들은 또한 반대 음이온 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 아세테이트, 과염소산 등을 포함한다. 그런 염들의 다른 예는 염산염, 브롬산염, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예컨대, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 그리고 아미노산 예컨대 글루탐산과의 염을 포함한다.
카복실산 또는 다른 산성 작용기를 포함하는 화합물의 염은 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조한다. 그런 약학적 허용가능한 염은 약학적 허용가능한 양이온을 만들 수 있는 염기로 만들며, 이들은 알칼리 금속 염 (특별히 나트륨 그리고 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특별히 칼슘 그리고 마그네슘), 알루미늄 염 그리고 암모늄 염, 뿐 아니라 생리학적 허용 유기 염기 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜론, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, bis-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N'-비스데하이드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 그리고 염기성 아미노산 예컨대 라이신 그리고 아르기닌으로부터 제조한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 특정 화합물 그리고 이것의 염은 또한 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 존재하며, 그리고 본 발명은 각각의 용매화물 그리고 그들의 혼합물을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본원에 기재한 화합물들, 그리고 이들의 약학적 허용가능한 염은 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합시킨 약학적 제제에 사용한다. 적절한 약학적 허용가능한 담체는 불활성 고체 충진제 또는 희석제 그리고 무균의 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 그 화합물들은 본원에 기재한 범위 내에서 바람직한 투약량을 제공하는데 충분한 양으로 그런 약학 조성물 내에 존재한다. 제제화 기술 그리고 본 발명의 개시한 화합물의 투여는 전술한 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy]에서 참조할 수 있다.
통상적으로, 그 화합물은 경구 투여용으로 제조하며, 이 경우 개시한 화합물 또는 이것의 염을 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합하여 캡슐, 정제, 환제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 제조하게 된다.
정제, 환제, 캡슐 등은 약 1 내지 액 99 중량 퍼센트의 활성 성분과 결합제 예컨대 검 트라가칸트(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및/또는 감미제 예컨대 수크로즈, 락토즈, 사카린, 자일리톨 등을 포함한다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 종종, 전술한 유형의 재료들에 더하여, 액체 담체 예컨대 지방산 오일을 함유한다.
일부 구체예에서, 다양한 다른 재료들이 코팅제로서 존재하거나 또는 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 정제는 셀락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅시킨다. 일부 구체예에서, 시럽 또는 엘릭서(elixir)는, 활성 성분에 더하여, 감미제로서 수크로즈, 보존제로서 메틸 그리고 프로필파라벤, 염료 그리고 방향제 예컨대 체리 또는 오렌지 향 등을 포함한다.
경구외 투여와 관련된 일부 구체예에서, 개시한 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물, 또는 다형은, 무균의 수성 또는 유기성 매질과 조합하여 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 그 조성물은 살균시킬 수 있고/살규시킬 수 있거나, 어쥬반트(adjuvants), 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 추가로, 그들은 또한 다른 치료적으로 가치있는 성분들을 포함할 수 있다. 그 조성물은 각각 통상의 혼합법, 과립화법 또는 코팅 방법에 따라 제조하며, 그리고 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 포함한다.
예컨대, 주사용 용액은 용매 예컨대 참기름 또는 땅콩기름 또는 수성 프로필렌 글리콜, 뿐 아니라 화합물들의 약학적-허용 수용성 염의 수용액을 사용하여 제조한다. 일부 구체예에서, 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 그리고 오일 중에서의 그들의 혼합물 중에서 제조한다. 보관과 사용의 통상의 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위한 보존제를 포함한다. 본원에서 사용한 것으로서 용어 "비경구 투여" 그리고 "비경구로 투여한다"는 장관을 제외한 아닌 투여 모드 그리고 외용 투여, 일반적으로 주사를 의미하며, 그리고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 호흡기경유, 피하, 각피하, 관절내, 관절낭하, 지주막하, 척수내 그리고 흉골내 주사와 인퓨젼을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
직장 투여를 위해, 적절한 약학 조성물은, 예컨대, 외용 제제, 좌약 또는 관장약이다. 좌약은 지방산 유제 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조한다. 그 조성물은 살균시킬 수 있고/살균시킬 수 있거나, 어쥬반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 추가로, 그들은 또한 다른 치료적으로 가치있는 성분들을 포함할 수 있다. 그 조성물은 각각 통상의 혼합법, 과립화법 또는 코팅 방법에 따라 제조하며, 그리고 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 포함한다.
일부 구체예에서, 그 화합물들은 폐 투여에 의해 활성제를 전달하도록 제제화시키며, 예컨대, 수동 펌프 스프레이, 호흡분무기(nebulizer) 또는 가압 미터기-투약량 조절 흡입기(metered-dose inhaler)로부터 활성제를 함유하는 에어로졸 제제를 투여한다. 일부 구체예에서, 이 유형의 적절한 제제는 또한 다른 시약, 예컨대 항-정전기제를 포함하여, 개시한 화합물을 효과적인 에어로졸로 유지하게 한다.
에어로졸을 전달하는 약물 전달 장치는 전술한 약학적 에어로졸 제제를 포함하며 미터링 밸브(metering valve)를 부착한 적절한 에어로졸 캐니스터(canister), 그리고 캐니스터를 유지하고 그리고 약물 전달을 허용하도록 부착시킨 액츄에이터 하우징(actuator housing)을 포함한다. 약물 전달 장치 중의 캐니스터는 캐니스터의 전체 부피의 약 15% 이상을 표시하는 상부공간(headspace)을 가진다. 종종, 폐 투여용으로 고려하는 중합체는 용매, 계면활성제 그리고 추진제의 혼합물 중에 용해시키고, 현탁시키거나 또는 유화시킨다. 미터링 밸브로 밀봉시킨 캐니스터 안에서 가압 하에서 혼합물을 유지한다.
비강 투여를 위해서는, 고체 또는 액체 담체를 사용할 수 있다. 고체 담체는 입자 크기, 예컨대, 약 20 내지 약 500 마이크론의 범위를 갖는 거친 분말을 포함하며 그리고 그런 제제는 비강 통로를 통해 신속한 흡입으로 투여한다. 일부 구체예에서 액체 담체를 사용하는 경우, 그 제제는 비강 스프레이 또는 드롭(drops)으로서 투여하며 그리고 활성 성분의 유액 또는 수용액을 포함한다.
또한 신속하게 분산시킨 제형인 제제, 또한 "플래시 도즈" 형태로서 알려진 것을 고려한다. 특히, 본 발명의 일부 구체예는, 예컨대, 통상적으로 약 5 분 미만, 바람직하게는 약 90 초 미만, 더 바람직하게는 약 30 초 미만 그리고 가장 바람직하게는 약 10 초 또는 15 초 미만의 시간의 짧은 기간 내에 그들의 활성 성분을 방출시키는 조성물로서 제제화시킨다. 그런 제제는 다양한 경로를 통해, 예컨대 생체 강(body cavity) 내로 삽입시킴으로써 또는 습한 생체 표면 또는 오픈된 상처에 적용시킴으로써 개체에게 투여하기에 적절하다.
통상적으로, "플래시 제형"은 경구로 투여하는 고체 제형이며, 이는 입에서 신속하게 분산되며, 그리고 결과적으로 삼키는데 큰 노력을 필요로 하지 않으며 그리고 화합물로 하여금 경구 점막을 통해 신속하게 소화되거나 또는 흡수되게 한다. 일부 구체예에서, 적절한 신속하게 분산되는 제형은 또한 상처와 다른 신체적인 흉점(insults) 그리고 질병에 걸린 상태를 치료하는 것을 포함하는 다른 용도에 사용하며, 이는 외부에 의해 공급되는 수분에 의한 의약의 방출을 가능하지 않게 하는 것이다.
"플래시 도즈" 형태는 본 기술 분야에서 공지된 것으로서; 예컨대, 발포성 제형 그리고 불용성 미세입자의 신속 방출 코팅 (미국특허 5,578,322 그리고 5,607,697); 동결 건조형과 그리고 액체 (미국특허 4,642,903 그리고 5,631,023); 제형의 용융 방사 (미국특허 4,855,326, 5,380,473 그리고 5,518,730); 고체, 유리-형 가공물(free-form fabrication) (미국특허 6,471,992); 사카라이드 주성분의 담체 매트릭스 그리고 액체 결합제 (미국특허 5,587,172, 5,616,344, 6,277,406, 그리고 5,622,719); 그리고 기타 본 기술 분야에서 공지된 형태 등을 참조한다.
본 발명의 록사핀 유사체는 또한 "펄스형 방출" 제제로서 제제화시키며, 이는 약학 조성물로부터 일련의 방출(즉, 펄스)로 유사체를 방출시킨다. 록사핀 유사체는 또한 "지연형 방출" 제제로서 제제화시키며 이는 그 유사체를 연속적으로 약학 조성물로부터 연장된 기간에 걸쳐 방출시킨다.
또한 고려되는 것은 제제, 예컨대, 액체 제제, 고리형 또는 비-고리형 캡슐화제 또는 용매화제로서, 예컨대, 사이클로덱스트린, 폴리에테르, 또는 폴리사카라이드 (예컨대, 메틸셀룰로즈), 또는 더 바람직하게는, 알킬 에테르 스페이서 기(spacer group) 또는 폴리사카라이드에 의해 친지성 캐비티로부터 분리된 소듐 설포네이트를 갖는 폴리음이온계 β-사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 시약은 메틸셀룰로즈이다. 다른 구체예에서, 상기 시약은 부틸 에테르 스페이서 기에 의해 친지성 캐비티로부터 분리된 소듐 설포네이트를 갖는 폴리음이온계 β-사이클로덱스트린 유도체, 예컨대, 캡티솔(캅티솔®) (CyDex, Overland, KS)이다. 본 기술 분야에서 당업자는 물 중에서 그 시약의 용액을 제조함으로써; 병렬 희석(serial dilution), 예컨대, 용액 20%, 10, 5%, 2.5%, 0% (대조용) 등을 제조하고; 과량의 (그 시약에 의해 가용화시킬 수 있는 양과 비교시) 개시 화합물을 추가하고; 적절한 조건, 예컨대, 가열, 진탕(agitation), 초음파처리(sonication) 등 하에서 혼합시키고; 얻어진 혼합물을 원심분리시키거나 또는 여과시켜 투명한 용액을 얻고; 그리고 개시한 화합물의 농도에 대해 용액을 분석함으로써, 적절한 시약/개시 화합물 제제 비율, 예컨대, 40 중량% 용액을 평가할 수 있다.
전술한 치료용 제제에 추가로, 본 발명의 화합물을 포함하는 요법은 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 추가 요법, 예컨대, 약물 또는 신체 또는 행동 치료 (예컨대, 조명 요법(light therapy), 전기 자극, 행동 변형(behavior modification), 인지 요법(cognitive therapy), 24시간 리듬 변형 등)과 병용-투여하는 것을 포함한다. 그런 방법을 "조합 요법"이라고 언급한다. 조합 요법에서의 다른 요법 또는 요법들, 예컨대, 본 기술 분야에서 공지된 요법들 또는 수면 장애를 치료하거나 또는 수면 장애와 관련된 질병을 치료하기 위해 본 기술 분야에서 제안되거나 또는 발견된 요법들, 예컨대, 임의의 수면 장애 또는 본원에 기재한 다른 증상들에 대한 요법들은 본 발명의 화합물과 조합시키는 것이 바람직한 것으로서 본 기술 분야의 당업자가 인식하고 있다. 일부 구체예에서 그 화합물은 조합 요법으로 투여하며 다른 구체예에서는 단독요법으로 투여하기도 한다.
통상적으로, 그 화합물은 단독요법으로 투여한다.
본 기술 분야에서 당업자는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여하는 요법이 본 발명의 화합물에 의해 타겟이 되는 것과 동일하거나 또는 상이한 질병 타겟이라는 것을 받아들여야 한다. 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 먼저이고, 이어서 다른 요법이 이어지거나; 또는 바꿔서, 다른 요법의 투여가 먼저일 수 있다. 다른 요법은 본 기술 분야에서 공지된 임의의 것으로서, 타겟이 되는 질병의 증상들, 예컨대, 수면 장애, 또는 다른 질환들, 예컨대, 다른 CNS 질환들을 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키게 된다. 추가로, 본 발명의 일부 구체예는 타겟이 되는 질병에 대해 공지의 다른 요법과 조합하여 투여한 화합물이다. 게다가, 다른 요법은 개시한 화합물과 조합하여 투여하는 경우 환자에게 유익이 되는 임의의 시약을 포함한다.
예컨대, 일부 구체예에서 다른 요법이 약물인 경우, 본 발명의 화합물로서 별도의 제제로서나 또는 동일한 제제 중에서 투여한다. 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 상업상-구입할 수 있는 임의의 것, 카운터 의약품(over-the-counter) 또는 처방 의약품(prescription medications)과 조합 요법으로 투여하며, 이는, 항히스타민제, 항미생물제, 항곰팡이제, 살균제(germicidal agents), 호르몬, 해열제, 항당뇨병제, 기관지확장제, 지사제, 항부정맥제, 관상동맥 확장제, 클리코시드, 진경제(spasmolytics), 항고혈압제, 항우울제, 항불안제, 다른 정신과치료제, 스테로이드, 코티코스테로이드, 진통제, 감기약, 비타민, 진정제, 수면제, 피임약, 비-스테로이드계 항-염증 약물, 혈중 글루코즈 저하제, 콜레스테롤 저하제, 항경련제, 다른 항전간제, 면역조절제, 항콜린제, 교감신경억제제(sympatholytics), 교감신경효능제(sympathomimetics), 혈관확장제, 항응고제, 항부정맥제, 다양한 약리학적 활성을 갖는 프로스타글란딘, 이뇨제, 수면 보조제, 항히스타민제, 항신생물제, 종양세포파괴제(oncolytic agents), 항안드로겐제(antiandrogens), 항말라리아제, 항나병제, 그리고 다양한 다른 유형의 약물들을 포함하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. (Goodman and Gilman's The Basis of Therapeutics (Eighth Edition, Pergamon Press, Inc., USA, 1990) 그리고 The Merck Index (Eleventh Edition, Merck & Co., Inc., USA, 1989 참조).
본 발명의 화합물들과 조합시키는데 사용하는 약물의 예는, 앰비엔 (AMBIEN®), 스틸녹스(STILNOX®) (졸피뎀 타르트레이트), 인디플론, 에스토라(ESTORRATM) (에스조피클론), 뉴론틴(NEURONTIN®) (가바펜틴), 리리카(LYRICA®) (프레가발린), 에플리반세린, 조나타®) (잘레플론), 에스토라(ESTORRATM) (에스조피클론), 조피틀론(ZOPICLONETM) (이보베인), 데시렐(DESYRELTM) (트라조돈 염산염), 세로켈(SEROQUEL®) (쿼티아핀 푸마레이트), 클로자릴(CLOZARIL®) (클로자핀), 자이프렉사(ZYPREXATM) (올란자핀), 리스페달® (리스페리돈), M100907 그리고 루네스타(LUNESTATM)를 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 기계적 요법, 예컨대 CPAP과 병용하는 것이 유리하다. "CPAP" 또는 "지속 양압 환기 (continuous positive airway pressure)"는 수면 무호흡 그리고 다른 수면-관련 호흡 질관들 (코골이 포함)에 대한 치료용 기계 장치이다. CPAP 장치로 치료하는 것은 통상 환자의 코나 또는 입을 경유하여 투여한다.
CPAP 처리 하에서, 수면시 개체에게 코 위에 딱 들어맞는 플라스틱 마스크를 입힌다. 그 마스크를 압축기(compressor)에 연결시켜, 개체의 기도 안으로 양압을 생성시켜 코 안으로 공기를 불어넣어 준다. 이 방법의 원리는 기도에 압력을 가하여 기계적 "부목(splinting)" 작용을 제공하는 것으로서, 이는 기도 붕괴를 방지하거나 또는 완화시키고 그리고 그럼으로써, 폐색성 수면 무호흡을 방지하거나 또는 완화시키게 되는 것이다. CPAP 요법을 실시하는 대부분의 개체에서 효과적인 치료 반응이 관찰되지만, 많은 개체들은 그 장치 또는 압력을 견딜 수 없고 그리고 치료를 거부한다. 게다가, 최근의 비밀 모니터링 연구에서는 CPAP 치료에 대한 장기간 순응도가 매우 낮다는 것을 보여주고 있다. 수면 동안 개체들이 그들의 마스크를 제거하는 것으로 알려지고 있다.
하나의 태양에서, 본 발명의 화합물은 CPAP 장치와 연결하여 투여함으로써 수면을 촉진시킨다. 다른 태양에서, 본 발명의 화합물은 CPAP 장치와 연결하여 투여함으로써 수면을 개선시킨다. 다른 태양에서, 본 발명의 화합물은 CPAP 장치와 연결하여 투여함으로써 CPAP 치료와 관련된 순응도를 개선시킨다. 이론에 의해 정립된 것은 아니지만, 수면을 촉진하는 유효량의 본 발명의 화합물을 CPAP 치료와 연결하여 개체에게 투여함으로써, 그 개체는 좀 더 그리고 더 깊이 수면에 들게 될 것이며 그리고 그럼으로써, 마스크를 제거하지 않게 된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CPAP 치료에 앞서 투여한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CPAP 치료와 실질적으로 동일한 시간에 투여한다. 하나의 구체예에서, CPAP 장치의 공기 압력 처리 부분에 추가의 에어로졸 채널을 부가시키고, 따라서 본 발명의 화합물을 CPAP 장치의 비강 또는 구강 마스크를 경유하여 네뷸라이징시킨 형태로서 투여함으로써 그 화합물의 유효량의 병렬 투여를 실시한다. 대안으로, 그 화합물의 유효량을, 통상적으로 CPAP 치료 장치의 일부인 물 또는 액체 보관기 안에 첨가할 수 있다.
CPAP 마스크 치료를 사용하여, 본 발명의 화합물을 야간 중에는 낮은 농도로, 또는, 야간의 시작과 그리고 야간 도중에 상이한 시간 지점에서는 높은 농도에서, 볼러스(bolus)로서 투여한다.
본원에 인용한 모든 공개 문헌과 특허 문헌은, 마치 각각의 공개 문헌 또는 특허 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참고 인용되어 있는 바와 같이, 본원에 참고 인용되어 있다. 공개 문헌 및 특허 문헌의 인용은 이들 문헌 중 임의의 것이 선행 기술에 속한다는 인정 사실을 의도한 것이 아니고 또한 그 인용은 동일 내용 또는 동일자에 관하여 어떠한 승인 사실을 구성하는 것도 아니다. 본 발명이 서면상 설명 방식으로 기술되어 있긴 하지만, 해당 기술 분야의 당업자라면, 본 발명이 다양한 구체예로서 실시될 수 있다는 점과 전술한 설명 및 후술하는 실시예가 후술하는 청구 범위를 예시하기 위한 것으로 그 청구 범위를 제한하기 위한 것이 아니라는 점을 인지할 수 있을 것이다.
실시예 1: 록사핀 유사체의 합성
본 발명의 화합물들, 그리고 관련 유도체는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
실시예 2: 본 발명의 화합물의 수면-유도 특성
포유류의 수면은 실질적인 뇌 활동을 수반하는 신속 안구 운동 (REM)의 기간에 발생하는 수면과, 그리고 뇌 활동이 감소함으로써 수반되는 비-REM (NREM) 수면의 기간에 발생하는 수면으로 구분할 수 있다. 통상적으로, 정상적인 야간 수면 기간은 우선적으로 NREM 수면으로 채워지며, 그리고 따라서 NREM 누적은 전체 수면 누적의 측정으로서 기능하며, 예컨대, 현저하게 감소된 NREM은 불면증 그리고 "수면 부채(debt)"의 누적, 예컨대, 충분한 양의 추가 수면이 축적될 때까지 지속하는 경향이 있는 수면에 대한 누적된 생리학적 요구와 관련될 수 있다. 따라서, 치료와 관련하여 NREM이 증가하는 것은 불면증을 치료하는데 있어 그 효과의 유효성을 나타내는 것일 수 있다.
수면의 품질은 수면 지속성 또는 수면 유지와 관련시킬 수 있다. 예컨대, 수면 무호흡증이 있는 개체는 수면 기간 동안에 다수의 시간에서 깨고, 예컨대, 그 개체는 지속적은 수면을 유지하는 것이 어렵다. 그런 개체는 통상적인 수면의 밤 길이를, 예컨대, 8 시간으로 누적시킬 수 있으며, 그 수면은 수면 무호흡에 의해 유발되는 깨어있는 상태로 인하여 개운하지 않거나 또는 회복적이지 않다. 따라서, 치료와 관련하여 최장 방해받지 않는 수면 바우트 (LUSB, 또한 최장 수면 바우트로 알려진 것)가 증가하는 것은 수면 지속성을 향상시키는데 있어서, 그리고 그럼으로써 수면 유지 불면증을 치료하게 되는 치료의 유효성을 나타내는 것일 수 있다.
테스트 화합물(즉, 록사핀 유사체)을 초기에 농도 10 mg/kg으로 치료한 수컷 위스타 래트의 수면-깨어있는 상태, 운동 활성 그리고 체온을 모니터링하였다. 선택한 화합물들에 대해 더 높은 투약량과 더 낮은 투약량을 분석하였다 (예컨대, 최대 45 mg/kg, 그리고 최저로는 효과를 내지 않는 투약량을 입증하는데 필요한 만큼). CT-18, 활동의 피크가 우세한 기간(점등 6 시간 이후)에서 치료를 투여하고, 그리고 최면 (수면-유도) 효과를 나타내는 것은 non-REM 수면 시간이 증가하는 것, 수면 지속성이 증가하는 것을 특징으로 하지만, REM 수면 억제 또는 반동성 불면증의 증거는 없었다.
특정 개시한 수면-유도제 (예컨대, 화합물 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 50, 51, 52, 54, 56, 그리고 58) 그리고 표 1에 나열한 다른 화합물들의 생체내에서의 수면-깨어있는 상태, 운동 활성 그리고 체온을 모니터링하였다. 성인, 수컷 위스타 래트 (수술시 250 g, Charles River Laboratories, Wilmington MA)를 마취시키고 (의료용 등급의 수 소 중 2 % 이소플로우레인) 그리고 외과수술로서 두개 임플란트(cranial implant)를 준비하여 장기간(chronic) 뇌전도(electro-encephalogram, EEG) 그리고 근전도(electromyogram, EMG) 기록을 허용시켰다. 복부에 외과수술로 위치시킨 소규모 수신기(miniature transmitter) (Mini-Mitter, Bend, OR)를 통해 체온과 운동 활성을 모니터링하였다. EEG를 기록하기 위해서 두개 임플란트는 스테인레스 강철 스크류로 구성된다 (전두부에 2개 (브레그마(bregma)로부터 +3.2 AP, ±2.0 ML) 그리고 후두부에 2개 (-6.9 AP, ±5.5 ML)). EEG를 기록하기 위해서 2개의 테플론(Teflon®) 코팅된 스테인레스 강철 와이어를 목덜미 능형근(nuchal trapezoid muscles)아래에 위치시켰다. 수술하기에 앞서 모든 리드(leads)를 소규모 커넥터에 납땜하고, 그리고 에틸렌 옥사이드에서 기체 살균시켰다. 임플란트 어셈블리를 치과용 아크릴릭으로 두개골에 첨부시켰다. 수술 회복에 최소 3주를 허용하였다.
각각의 래트를, 주문-제작한 스테인레스 강철 캐비넷 중의 별개로 환기 부분 내에 위치하는 그것의 각각의 개별 기록 케이지에서 영구적으로 키웠다. 각각의 케이지를 필터-탑 라이저(filter-top riser)와 저-토크 회전 정류기(low-torque swivel-commutator)로 보강시켰다. 음식과 물을 자유롭게(ad libitum) 허용하였다. 24-시간 주간-야간 사이클 (12 시간 주간, 12 시간 야간)을 연구 기간 동안 유지시켰다. 동물을 치료 적어도 48시간 이전 그리고 48시간 이후에 방해받지 않게 하였다.
수면 그리고 깨어있는 상태를 "SCORE-2000 TM"(Hypnion, Worcester, MA) - 인 터넷에 기초한 수면-깨어있는 상태 그리고 생리학적 모니터링 시스템을 사용하여 측정하였다. 그 시스템은 증폭시킨 EEG (밴드패스 1-30 Hz), 적분시킨 EMG (밴드패스 10-100 Hz), 체온 그리고 원격측정기(telemetry)를 통한 비-특이적 운동 활성 (LMA), 그리고 드링킹(drinking) 활동을, 연속적으로 그리고 동시에 모니터링한다. 각성 상태를 비-REM (NREM) 수면, REM 수면, 깨어있는 상태, 또는 매 10 초에서 세타-우세 깨어있는 상태(theta-dominated wake)로서 온-라인(on-line) 구분하였다. EEG 특징 추출과 패턴-매칭 알고리즘(pattern-matching algorithms)을 사용하여, 전체 드링킹 카운트와 운동 활성 카운트, 그리고 체온을 정량화시키고 그리고 각각의 분을 기록하였다. 이 데이터로부터, 방해받지 않는 최장 수면 바우트 (LUSB)를 얻었다. 구분 알고리즘은 개별적-지시 EEG-각성-상태 템플레이트(templates), 여기에 더하여 세타-우세 깨어있는 상태로부터 REM 수면을 차별화시키기 위한 EMG 기준, 여기에 더하여 행동-의존성 문맥상의 규칙들 (예컨대, 만약 그 동물이 마시고 있으면, 깨어있는 상태이다)을 사용하였다. 드링킹 강도와 운동 활성 강도 (LMA)를 매 10 초에 기록하였고, 체온은 각각의 분에서 기록하였다. 케이지 하단의 원격측정기 수신기(Mini-Mitter)로 운동 활성을 검출하였다. 원격측정기 측정 (LMA 그리고 체온)은 점수를 주는 알고리즘의 일부가 아니며; 따라서, 수면-점수 그리고 원격측정기 데이터는 독립적인 측정이다.
화합물들을, 활동-우세 기간의 피크, CT-18에서 투여하고, 충분한 시간 동안 점등 이전에 (치료-이후 6 시간) 치료 효과의 시간 과정을 관찰한다. 화합물들을 살균시킨 0.25% 또는 0.5% 메틸셀룰로즈 (1-2 ml/kg)에 현탁시켰다. 치료는 볼러 스로 경구 투여하였다.
병렬 그룹 연구 디자인(parallel group study design)을 실시하였다. 대형 풀(pool) (N > 200)로부터 비이클 대조군을 끌어내었다: 활동적인 치료 그룹의 24-시간 사전-치료 베이스라인과 컴퓨터에 의한 매칭에 기초하여 풀에 있는 비이클 대조군의 하부셋트를 선택하였다.
NREM 그리고 LUSB 파라미터의 결과는 록사핀 유도체 예컨대 화합물 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 50, 51, 52, 54, 56, 그리고 58 그리고 표 1에 나열한 다른 화합물들에 대해 측정하였다. 대표적인 결과를 표 6에 도시하였다.
표 6: 화합물들의 수면 유도 특성 *
Figure 112007030257615-PCT00116
* 투약량은 mg/kg 단위이며; NREM 그리고 LUSB는 분 단위이다.
실시예 3: 어윈 스크린(Irwin screen) 부작용
어윈 스크린은 일반적인 생리학적 기능과 행동학적 기능 상에서의 화합물들 의 잠재 부작용에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다. 그 스크린은, 그런 연구에서 자주 사용되는 종으로서 기초 데이터를 용이하게 얻을 수 있는 수컷 위스타 래트를 사용하여 테스트 화합물들을 0.25% 수성 메틸셀룰로즈에서 경구로 투여함으로써 실시한다.
테스트 화합물을 투여했던 동물에서 다수의 파라미터에 대하 어윈 스크린을 테스트한다. 예컨대, 그 스크린은 이하의 것들을 포함할 수 있다: 케이지-내 효과들, 예컨대, 분포(dispersion), 호흡율, 운동 활성, 동요(restlessness), 다툼, 경계(alertness), 무관심, 그리고 안구돌출증(exophthalmus); 경기장-내(in-arena) 효과들, 예컨대, 각성 전환, 공간상의 이동(spatial locomotion), 안검하수증(ptosis), 놀람(startle), 꼬리 상승, 입모(piloerection), 접촉 탈출(touch escape), 위치상의 무저항(positional passivity), 강직증(catalepsy), 조임 반사(tighting reflex), 시선(visual placing), 그립(grip) 강도, 이개(pinna), 각막(corneal), 통증 반응, 그리고 와이어 기동(wire manoeuvre); 핸들링(handling)에서 관찰하는 파라미터, 예컨대, 청색증(cyanosis), 피부 혈류(cutaneous blood flow), 저체온증(hypothermia), 신체 톤(tone), 동공 크기, 빛-동공 반응, 눈물분비(lacrimation), 털다듬기(grooming), 적색 반점(red staining), 타액분비(salivation), 그리고 자극적인 깨물기(provoked biting); 일반적인 기록들(scores) 예컨대, 두려움(fearfulness), 자극과민성(irritability), 비정상적인 걸음걸이, 비정상적인 신체 태도(carriage), 진전(tremors), 연축(twitches), 경련(convulsions), 기묘한 행동(bizarre behaviour), 뒤틀림(writhing), 발성 법(vocalisation), 설사(diarrhoea), 용변(defaecations) 회수, 배뇨(urinations) 회수, 빈사상태(moribund), 치명상(lethality), 그리고 검출된 이상들. 더 자세한 사항들은 이하의 문헌에서 찾을 수 있으며 (Irwin, S; Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioural and physiological state of the mouse. Psychopharmacologia (Berl.) 13: 222-257, 1968), 그것의 전체 지시하는 내용을 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
개시한 수면-유도제의 어윈 스크리닝을, 전술한 어윈 문헌; 코방스 표준 작동 방법(Covance Standard Operating Procedure, 현재 개정 SOP PHARM 8.10); 인간 의약품에 대한 안전성 약물학 연구(Safety Pharmacology Studies for human pharmaceuticals, November 2000)에 대한 관련 허가 규정 지침 ICH (International Committee for Harmonization) 지침 (Topic S7A; CPMP/ICH/539/00)에 따라 코방스(Covance, Princeton, NJ)에서 실시하였으며; 그리고 살아있는 동물에서 실시한 모든 과정은 영국 법률(United Kingdom Law), 특별히 동물(과학적 실험)법 (Animals Act, Scientific Procedures, 1986)의 규정의 대상이 되며, 이는 그 시설에서 사용하는 모든 동물을 주의깊게 고려하여야 하고 그리고 정당화시키는 것을 보장하기 위한 지역적인 윤리적 심의 과정을 유지하는 모든 영국 실험실을 구속하는 것이며; 그 적절한 책임은 감축(reduction), 정제(refinement) 또는 대체(replacement)에 대한 모든 가능성과 그리고 타협(accommodation)에 대한 높은 표준을 취하는 것이며, 그리고 주의를 요하는 것이다.
모든 화학물질은 별다른 언급이 없다면 컬러콘(Colorcon, Ltd, Dartford Kent, UK)으로부터 구입한 것이며 그리고 ACS 시약 등급 순도 또는 그 이상인 것이다. 모든 테스트 화합물 제제는 코반스해로게이트 의무실(Covance Harrogate Dispensary)에 의해 투여하는 당일에 제조하였다. 테스트 화합물들은 0.25% 수성 메틸셀룰로즈에서 필요한 최대 농도로 제제화하였다. 0.25% 수성 메틸셀룰로즈를 사용하여 최대 농도를 연속 희석시킴으로써 더 낮은 투약량을 얻었다. 투여 수준은 순수하거나 또는 활성인 함량을 고려하지 않고 투여하는 테스트 화합물의 함량의 측면으로 표시하였다. 모든 제제는 실온 (정상적으로 10 내지 30 ℃)에서 봉인시킨 컨테이너에서 보관하였고 그리고 빛으로부터 보호시켰다.
적절한 수의 수컷 위스타 (Crl:WI(Glx/BRL/Han)BR:WH) 래트를 찰스리버사(Charles River Ltd., Margate, Kent, United Kingdom)로부터 얻었다. 그 래트들은 대략 5주령이며 그리고 생존시 체중이 150 내지 170 g이다. 그 동물들을 단단한 마루와 등급 10 우드플레이크 (Datesand Ltd., Cheshire, United Kingdom)로 된 침대를 갖춘 폴리프로필렌 케이지 (33 × 15 × 13 cm) 또는 (45 × 28 × 20 cm)에서 6개 이하의 그룹으로 키웠다. 사용하기 전에 케이지를 청소하고 건조시켰다. 좋은 환경을 형성하기 위해 케이지 안에 아스펜 츄(Aspen chew) 블럭을 위치시켰다. 통상적으로, 온도와 상대 습도에 대해 허용할 수 있는 한계 내에서 방을 유지하였다 (각각 정상적으로 19 내지 25 ℃ 그리고 40% 내지 70%). 이들 방을 각각의 24 시간 사이클 중에 형광 조명으로 12 시간 동안 조사하였으며 그리고 시간 당 적어도 15의 신선한 공기를 받아들이도록 설계하였다. 마인스 탭(mains tap) 공급으로부터 식이 (RM1.(E).SQC. (Special Diets Services Ltd. Witham, United Kingdom) 그리고 물을 자유롭게 공급하였다 (핸들링하는 동안은 예외). 이들은 통상적으로 특이적인 구성요소에 대해 분석하였으며 그리고 테스트 시스템을 방해받을 수 있는 임의의 생물학적 또는 화학적 실체를 함유하지 않는 것으로 확인하였다. 생존 동안, 모든 동물들을 질병-건강에 대해 검사하였다. 동물들은 적어도 5일의 기간 동안 적응시켰다. 이 시간 동안, 동물들은 그들의 케이지 라벨에 의해 구분하였다. 연구에 대한 그들의 적정성을 보장하기 위해 임의의 시험 과정 이전에 수의학적인 검사를 실시하였다. 연구를 시작하기에 앞서, 동물들을 불규칙적으로 치료 그룹으로 배치하였으며 그리고 개별적으로 그들이 속하는 것으로서 꼬리에 마킹하였다. 연구 종료 후에, 동물들을 안락사시켰다.
각각의 동물에게 일정량 투여 1 mg/kg을 사용하여 비이클 또는 테스트 품목을 1회 구강 투여하였다. 개별 투약량은 투여 당일에 얻어진 개별 체중에 기초한 것이다.
전술한 어윈 스크린 파라미터들은 관련있는 대조군에 따라 체계적으로 추적하였다. 일반적으로, 약물-유도 변화는, 정상 동물에서는 없는 것으로서, 정상인 '0'으로부터 증가하는 정수를 사용하여 스코어링한다 (+/-, 존재/부재를 또한 사용할 수 있다). 정상 동물에 존재하는 파라미터들은 기록되어지는 증가나 또는 감소에 대해 허용하는 정수를 사용하여 스코어링한다. 상세한 관찰은 투여-이후 30, 60, 90, 180 그리고 300 분에서 실시하였다. 그들이 독성 그리고 사망률의 총 부호에 대해 매일 관찰되는 시간 동안 투여-이후 7-일 기간에 대해 동물들을 유지시 킨다.
실시예 4: 개시된 제제의 hERG 부작용
심장의 칼륨 채널, hERG는, 인간의 심실에서 신속하게 지연되는 정류기(rectifier) 전류 (IKr)에 대해 책임이 있다. 이 채널을 평가하기 위해 선택하였는데 그 이유는 IKr을 억제하는 것이 비-심장 약물에 의해 목적하지 않는 심장의 활동 전위 연장의 가장 평범한 원인이기 때문이다. 활동 전위 지속시간이 증가하는 것은 QT 간격의 연장을 초래하며 이는 위험한 심실성 부정맥, 토르사데 데 포인테스(torsade de pointes)와 관련되어왔던 것이다 (Brown, AM; Rampe, D. (2000). Drug-induced long QT syndrome: is hERG the root of all evil?; and Pharmaceutical News 7, 15-20; Rampe, D; Roy, ML; Dennis, A; Brown, AM. (1997), 이들의 전체 내용은 본원에서 참고 인용되어 있다). 내인성 IKr을 결핍시킨 인간 배아 신장 (HEK293) 세포주에서 hERG 채널을 발현시켰다. 포유류 세포주에서 발현시키는 것은 제노푸스 난모세포에서 일시적으로 발현시키는 것이 바람직한데, 후자가 hERG 채널 차단기에 대해 일관성 있게 10-100 배 더 낮은 민감도를 나타내기 때문이다. 또한, 예컨대 문헌[A mechanism for the pro-arrhythmic effects of cisapride (Propulsid): high affinity blockade of the 인간 cardiac potassium channel hERG. FEBS Lett. 411, 28-32; Weirich, J; Antoni, H. (1998); Rate-dependence of anti-arrhythmic and pro-arrhythmic properties of class I and class III anti-arrhythmic drugs. Basic Res Cardiol 93 Suppl 1, 125- 132; 그리고 Yap, YG; Camm, AJ. (1999); 그리고 Arrhythmogenic mechanisms of non-sedating antihistamines. Clin. Exp. Allergy 29 Suppl 3, 174-181]을 참조할 수 있다. 전술한 문헌들의 전체 내용을 본원에서 참고로 인용하였다.
hERG (인간 ether-a-go-go-related gene) 채널 전류 (IKr, 신속하게 활성화되고, 지연된 정류기 심장 칼륨 전류)에 대한 개시한 수면-유도제의 시험관내 효과를 챈테스트(ChanTest, Cleveland, OH)의 표준 작동 과정에 따라 챈테스트에 의해 측정하였다.
사용한 모든 화학물질은 달리 언급이 없다면 시그마(Sigma, St. Louis, MO)로부터 구입하였으며 그리고 ACS 시약 등급 순도 또는 그 이상이다. 테스트 품목과 테르페나딘 (양성 대조군)의 스탁(stock) 용액을 디메틸 설폭시드(DMSO)를 사용하여 제조하였으며 그리고 냉동시켜 보관하였다. 테스트 품목과 양성 대조군 농도는 스탁 용액을 HEPES (N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산])-완충시킨 생리 식염수 (HB-PS) 용액 (mM 조성으로): NaCl, 137; KCl, 4.0; CaCl2, 1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10; 글루코즈, 10; NaOH를 써서 pH를 7.4에 맞춤 (일주일 단위로 제조하고 그리고 사용할 때까지 냉동시킴)으로 희석시킴으로써 제조하였다. 선행하는 결과에서 0.3% DMSO가 채널 전류에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었기 때문에, 모든 테스트 용액 그리고 대조군 용액에 0.1% DMSO를 포함시켰다. 만약 명시하는 테스트 품목 농도에 도달하기 위해서 최종 DMSO 농도가 0.3% 이상이어야 한다면, n ＞ 2인 별도의 비이클 대조군 테스트는 최고의 최종 DMSO 농도에서 실시 한다. 테스트 용액과 대조군 용액은 일 단위에 기초하여 스탁 용액으로부터 제조하였다.
사용한 세포는 인간 배아 상피 신장 세포 (HEK293; 원료 스트레인(source strain), American Type Culture Collection, Manassas, VA; 서브-스트레인, ChanTest, Cleveland, OH)로서, 아데노바이러스 5 DNA로 형질전환시키고 그리고 hERG cDNA로 형질감염시킨 것이다. G418-내성 유전자를 발현 플라스미드에 도입시킨 공발현(coexpression)에 의해 안정한 형질감염체를 선택하였다. 배양 배지 중에 G418을 함유시킴으로써 선택 압력을 유지하였다. 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum), 100 U/mL 페니실린 G 소듐, 100 μg/mL 스트렙토마이신 설페이트 그리고 500 μg/mL G418을 보충시킨 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium) / 영양분 혼합물 F-12 (D-MEM/F-12)에서 세포를 배양시켰다.
적절한 pCLAMP 프로그램 (Axon Instruments, CA)을 사용하여 데이터의 수집 그리고 분석을 실시하였다. 정상 상태는 테스트 품목 적용 이전과 이후의 시간의 변화(선형 시간 의존성)의 제한 상수 비이다. 정상 상태에 도달하는 전류 폭의 감소를 대조군에 대한 상대적인 퍼센트 차단을 계산하는데 사용하였다.
모든 실험은 실온 (18 ℃ - 24 ℃)에서 실시하였다. 각각의 세포는 그 자신의 대조군으로서 작용한다. 각각의 테스트 품목의 하나의 농도 (10 μM)를 hERG를 발현시키는 세포에 적용시켰다 (n ≥ 3, 여기서 n = 세포의 수). 각각의 농도에 대한 노출 기간은 정상-상태 차단에 도달하는데 필요한 시간으로 제한하지만, 10 분 이상이어서는 안된다. 양성 대조군 품목 (60 nM 테르페나딘)의 하나의 농도를 2개의 세포에 적용시켰다 (n ≥ 2). 세포를 기록 챔버로 이동시키고 그리고 HB-PS 용액으로 초융합시켰다(superfused). 전체 세포 기록용 파이펫 용액은 다음과 같다 (mM 조성으로서): 아스파테이트 칼륨, 130; MgCl2, 5; EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세테이트), 5; ATP(아데노신 트리포스페이트), 4; HEPES, 10; KOH로 pH를 7.2로 맞춘 것. 파이펫 용액을 배치(batches)로 제조하고, 분취하고(aliquoted), 냉동 보관하고, 그리고 매일 신선한 분취량을 해동시켰다. P-97 마이크로파이펫 풀러(puller) (Sutter Instruments, CA)를 사용하여 유리 모세관 튜빙으로부터 패치 파이펫을 만들었다. 전체 세포 기록용으로 상업상 구입할 수 있는 패치 클램프(patch clamp) 증폭기를 사용하였다. 디지탈화하기 이전에, 전류 기록을 샘플링 빈도의 1/5에서 저-패스(low-pass) 여과시켰다.
10 초 간격으로 반복시킨 고정 진폭으로 된 펄스 패턴 (탈분극: 2 초 동안 +20 mV; 재분극: 2 초 동안 -50 mV)을 사용하여, 유지 전위 -80 mV로부터, 테스트 품목에 의한 hERG 전류의 개시 그리고 정상 상태 차단을 측정하였다. -50 mV에서 2 초 스텝 동안 피크 테일 전류를 측정하였다. 테스트 품목 또는 양성 대조군을 적용하기 전에 적어도 30 초 동안 정상 상태를 유지시켰다. 새로운 정상 상태에 도달할 때까지 피크 테일 전류를 측정하였다.
표 7에는 다양한 개시된 수면 유도제에 대한 명시된 농도에서 hERG 채널의 % 차단을 도시하였다. 통상적으로, 약 10% 또는 그 이하의 수치는 바람직한 것으로 여겨지며, 약 12% 내지 약 30%의 수치는 만약 그 화합물이 강력한 수면-유도 성능 을 가지고 그리고 다른 심각한 부작용이 없다면 받아들여질 수 있으며; 그리고 약 30% 초과의 수치는 바람직하지 않은 것으로 여겨진다.
표 7: hERG 차단
Figure 112007030257615-PCT00117
실시예 5: H1 히스타민 수용체에 대한 특이성
H1 히스타민 수용체, 그리고 M1, M2, 그리고 M3 무스카린계 수용체, 알파 1 그리고 알파 2 수용체, 그리고 D1 그리고 D2 수용체에 대해 공지의 표준으로 경쟁적 결합 분석법으로 표 1에 나열한 것들로부터 선택한 개시한 수면-유도제 그리고 유도체를 사용하여 결합 분석법을 실시하였다.
히스타민 H1 분석법은 이하의 문헌에 기재되어 있다: 문헌[Chang, et al., Heterogeneity of Histamine H1-receptors: Species Variation in [3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes. Journal of Neurochemistry. 32: 1653-1663 (1979); Martinez-Mir, M.I., Pollard, H., Moreau, J., et al.] 3개의 히스타민 수용체 (H1, H2, 그리고 H3)를 인간과 비-인간 영장류의 뇌에서 가시화시켰다. 문헌[Brain Res. 526: 322-327 (1990); Haaksma, E.E.J., Leurs, R. and Timmerman, H. Histamine Receptors: Subclasses and Specific Ligands. Pharmac . Ther . 47: 73-104 (1990)]. 무스카린계 분석법은 이하에 기재하고 있다: 문헌[Buckley, NJ., Bonner, T.I., Buckley, CM., and Brann, M.R. Antagonist Binding Properties of Five Cloned Muscarinic Receptors Expressed in CHO-K1 Cells. Mol. Pharmacol . 35: 469-476 (1989)]. 그 분석법은 이어지는 변형을 갖는 연속하는 물품에 따라 실시하였다. 이하에서 화학적 시료는 시그마(Sigma, St. Louis, MO)로부터 얻었다.
히스타민 H1 분석법의 경우, 그 수용체들은 소의 소뇌 멤브레인 조직으로부터 얻었으며, 이는 Bmax (수용체 수) 6.2 펨토몰(femtomol)/mg 조직 (습윤 중량) 그리고 KD (결합 친화도) 1.3 nM을 가진다. 방사선 활성 리간드 [3H]파이릴아민 (15-25)Ci/mmol), Ki 1.9 nM, 최종 농도 2.0 nM)을 사용하였으며, 그리고 10 μM 트리프롤리딘 (Ki 3.3 nM)을 비-특이적 결정자, 참조 화합물, 그리고 양성 대조군으로서 사용하였다. 수용체 그리고 방사선 활성 리간드를 테스트 화합물과 테스트 화합물 농도 약 10-10 내지 약 10-6 M의 범위에서 조합시키고, 그리고 그 혼합물을 50 mM Na-KPO4 (pH 7.5) 중에서 25 ℃에서 60 분 동안 배양시켰다. 유리 섬유 필터 상에 서 신속한 진공 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 필터 상에 트래핑된 대체 방사선 활성 리간드로부터의 방사선 활성을 측정하였으며 그리고 대조군 수치와 비교하여 히스타민 H1 결합 위치를 갖는 테스트 화합물과의 임의의 상호작용을 측정하였다.
무스카린계 분석법을 위해서, 그 수용체들은 CHO 세포에서 발현시킨 인간 재조합 수용체로부터 얻었다 (PerkinElmer, Inc., Wellesley, MA). 사용한 방사선활성 리간드는 [3H]-스코폴아민, N-메틸 클로라이드 (80-100 Ci/mmol)이다. (-)-메틸스코폴아민 브로마이드, 1.0 μM을 비-특이적 결정자, 참조 화합물, 그리고 양성 대조군으로서 사용하였다. 배양 이후, 유리 섬유 필터 상에서 신속하게 진공 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 필터 상에 트래핑된 제거된 방사선활성 리간드로부터의 방사선활성을 측정하고 그리고 대조군 수치와 비교하여 테스트 화합물과 대응하는 수용체의 임의의 상호작용을 측정하고자 하였다.
M1 수용체 분석법의 경우, Bmax (수용체 갯수)는 4.2 피코몰(picomol)/mg 단백질이며, 그리고 수용체의 KD (결합 친화도)는 0.05 nM이었다. 방사선활성 리간드는 최종 농도 0.5 nM에서 사용하였으며, (-)-메틸스코폴아민 브로마이드는 Ki 0.09 nM이었다. 수용체와 방사선활성 리간드를 테스트 화합물 농도 약 10-12 내지 약 10-5 M의 범위에서 테스트 화합물과 결합시켰으며, 둘베코 포스페이트 완충시킨 식염액 (PBS)에서 60 분 동안 25 ℃에서 배양시키고, 그리고 전술한 바와 같이 워크업하였 다(worked up).
M2 수용체 분석법의 경우, Bmax (수용체 갯수)는 2.1 피코몰/mg 단백질이며, 그리고 수용체의 KD (결합 친화도)는 0.29 nM이었다. 방사선활성 리간드는 최종 농도 0.5 nM에서 사용하였으며, (-)-메틸스코폴아민 브로마이드는 Ki 0.3 nM이었다. 수용체와 방사선활성 리간드를 테스트 화합물 농도 약 10-12 내지 약 10-5 M의 범위에서 테스트 화합물과 결합시켰으며, 둘베코 포스페이트 완충시킨 식염액 (PBS)에서 60 분 동안 25 ℃에서 배양시키고, 그리고 전술한 바와 같이 워크업하였다.
M3 수용체분석법의 경우, Bmax (수용체 갯수)는 4.0 피코몰/mg 단백질이며, 그리고 수용체의 KD (결합 친화도)는 0.14 nM이었다. 방사선활성 리간드는 최종 농도 0.2 nM에서 사용하였으며, (-)-메틸스코폴아민 브로마이드는 Ki 0.3 nM이었다. 수용체와 방사선활성 리간드를 테스트 화합물 농도 약 10-12 내지 약 10-5 M의 범위에서 테스트 화합물과 결합시켰으며, 10 mM MgCl2를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 60 분 동안 25 ℃에서 배양시키고, 그리고 전술한 바와 같이 워크업하였다
아데노신, 푸린계 A1 결합 분석을 공개된 방법에 따라 실시하였다. 예컨대, 문헌[Bruns, et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 335(1): 59-63 (1987)]을 약간 변형하여 참조하였으며, 그리고 문헌[Ferlany, et al. Drug Dev . Res. 9: 85-93 (1986)]를 참조하였다.
아데노신, 푸린계 A2 결합 분석을 공개된 방법에 따라 실시하였다. 예컨대, 문헌[Jarvis, et al., J. Pharmacol . Exper . Ther . 251(3): 888-93 (1989)]을 변형시키고; 그리고 문헌[Bruns, et al., Mol . Pharmacol . 29(4): 331-46 (1986)]을 변형시켜 참조하였다.
도파민, D1 (인간 재조합) 결합 분석을 공개된 방법에 따라 실시하였다. 예컨대, 문헌[Jarvie, et al. J. Recept Res., 13(1-4): 573-90 (1993); 그리고 Billard, et al. Life Sciences, 35(18): 1885-93 (1984)]을 변형시켜 참조하였다.
도파민, D2 (인간 재조합) 결합 분석을 공개된 방법에 따라 실시하였다. 예컨대, 문헌[Jarvie, et al. J. Recept Res., 13(1-4): 573-90 (1993); 그리고 Gundlach, et al. Life Sciences, 35(19): 1981-8 (1984)]을 변형시켜 참조하였다.
H1에 대한 결합은 그 화합물의 목적하는 수면-유도 활성이 있다는 지표일 수 있다. 무스카린계 수용체들에 대한 결합은 비-특이적인 결합을 보였으며, 그리고 항콜린성 활성이 있다는 지표일 수 있으며 이는 목적하지않는 부작용, 예컨대, 공지된 많은 항히스타민제의 부작용, 예컨대, 흐려진 시각(blurred vision), 구강 건조, 변비, 비뇨기 문제, 졸리움, 불안 등을 유발시킬 수 있다. 화합물의 H1 수용체와의 결합에 상대적으로, 화합물들의 M1-M3 수용체와의 결합이 감소하는 것은, 무스카린계 수용체에 비해 히스타민 수용체에 대한 화합물의 특이성이 더 크다는 것을 나타낸다. 게다가, 히스타민 수용체에 대해 특이성이 증가된 약물은 항콜린성 부작용이 거의 없다.
표 8은 억제 상수 Ki를 H1과 무스카린계 수용체에 대해 nM로 보여준다. 개시한 화합물들이 무스카린계 수용체에 비해 H1에 대해 상당히 특이적이라는 것을 볼 수 있다. 따라서, 개시한 화합물들은 무스카린계 수용체 억제와 관련된 제한적인 부작용을 가지면서 우수한 수면-유도 기능을 나타내는 것으로 기대할 수 있다.
표 8: H1 히스타민 수용체에 대한 특이성
Figure 112007030257615-PCT00118
1 11.5 래트, 23.7 인간; 2 58.8 래트, 31.7 인간; 3 2730 래트.
실시예 6: 록사핀 유사체의 평가
이하의 약물동태학 파라미터들은 구획을 정하지 않은 접근법 (noncompartmental approach) 그리고 적절한 확인된 약물동태학 소프트웨어 (예컨대, WinNonlin Professional)를 사용하여 변형시킨 항히스타민제 화합물의 개별 혈장 농도로부터 컴퓨터 계산한다. BLQ로 보고되는 농도 수치는 0에 맞춘 것이다. 만약 농도 데이터를 얻을 수 있다면, 가능한 기간 사이에서의 중간 농도를 계산한다(비-QC.d 데이터). 투약량 증가는 약물동태학 계산에 좌우하지 않는다.
평균(mean), 표준 편차, 변동 계수, 기하 평균(geometric mean), 메디안(median), 최소값과 최대값을 포함하는 기술통계학은 투약량 그룹에 의해 각각의 약물동태학 파라미터에 대해 계산한다. 자연-로그 전환 AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 Cmax에 대한 기술 통계학은 각각의 투약량 레벨에 대해 제공한다. 추가로, 평균과 메디안 농도 대비 시간 그래프를 제공한다. 연구 의료에 이어지는 투약량 비례관계는 자연 로그 - 변환시킨 약물동태학 변수 AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 공변량(covariates)으로서 자연 로그 - 변환시킨 투약량을 포함하는 선형 모델로 된 Cmax를 분석함으로써 추적한다. 만약 수치 1을 포함하는 공변량의 기울기에 대해 95% 신뢰도 구간이라면 투약량 비례관계를 결정할 수 있다. AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 Cmax에 대한 투약량의 선형성(linearity)은 또한 선형 모델에 의해 추적한다. 예컨대, 문헌[Gibaldi and Perrier, Pharmacokinetics, Second Ed., Marcel Dekker: New York, New York (1982)]을 참조할 수 있다. 명목상의 시료 수집 시간은 계산해서 사용하였으며, 다만 실질적인 샘플링 시간이 프로토콜에 특정된 허용하는 시간 범위의 바깥쪽에 떨어지는 경우는 제외한다. 이하의 파리미터들을 추정한다:
Cmax 최대 혈장 농도.
Tmax 최대 농도에 대한 시간.
Cmax 그리고 Tmax는 농도-시간 데이터로부터 직접 보고하였다.
AUC0-t 시간 9로부터 측정할 수 있는 농도를 갖는 최종 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 이하의 면적, 선형 사다리꼴 법칙에 의해 추정한다.
AUC0-∞ 무한대까지 연장시킨 혈장 농도-시간 곡선 이하의 면적, 이하의 방정식을 사용하여 계산한다:
AUC0-∞ = AUC0-1 + C0/λ0
여기서 Ct는 혈장 중에서 최종 측정할 수 있는 농도이며, 그리고 λz는 최종 페이즈 제거 속도 상수로서 최종 제거 페이즈 동안 로그-선형 회귀법을 사용하여 계산한다. λz 계산에 사용한 포인트의 갯수는 최종 페이즈를 나타내는 데이터의 시각적 관찰에 의해 결정하였다. 측정할 수 있는 수치를 갖는 적어도 최종 3개의 시간 포인트를 λz 계산에 사용하였다. λz 계산에 사용한 포인트의 갯수는 최종 제거 페이즈를 나타내는 시간 포인트에 대해 얻어진 최선의 상관관계(r2 조정)에 기초한 것이다. 회귀 선에 대한 r2 조정 수치는 만약 그 값이 ＞0.7이라면 최종 제거 페이즈를 정확히 정의하는 것으로 여겨진다.
T1/2 제거 반감기(Elimination half-life)로서, In(2) λz에 의해 결정한다.
CL 전신 클리어런스(Systemic clearance); 정맥내 볼러스 또는 인퓨젼의 경우, 이하의 방정식을 사용하여 계산하며: CL = 투약량/AUC0-∞ 리포트(Report) CL/F는, 모든 다른 투여 경로인 경우 F = 절대적인 생체이용률.
V2 모든 투여 경로에 대한 분배 부피로서, 이하의 방정식을 사용하여 계산하며: Vz = CL λz CL/F 를 사용하여 혈관 외 투여 경로에 대한 V2/F를 계산한다.
약물동태학 분석법을 WinNonlin 전문가용 판(Professional Edition) (Pharsight Corporation, Version 3.3 또는 4.1)을 사용하여 실시하였다. 기술 통계학 예컨대 평균 그리고 표준 편차는 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel, Version 8.0e)에서 계산하였다.
원숭이류 그리고 인간 동결보존시킨 간세포(cryopreserved hepatocytes)에서 테스트 품목의 대사를 아래와 같이 분석하였다:
재료
재료 제조사, 로트 번호 및 유효기간
간세포(Hepatocytes, Cellzdirect 유래) 몽키, 인간
윌리암스 E 배지 시그마 W1878, exp 2004-11
송아지 태아 혈청 피셔 BW 14-501F, lot 01104637,
exp 17 Feb 10
0.45 트립판 블루 Biowhittaker 17-942E, lot 01104637,
exp Jan 14
테스트 물질 스탁 용액 CB-1/III/6
DMSO 피셔 BP231-100, lot 041215, exp 12 Jul 09
10 mM 에톡시쿠마린/메탄올 PSLB 22-A-15, exp 9-25-04
ACN 피셔 A998-4, lot 041181, exp 6/07
포름산 피셔 032879, exp 03-14-06
사전-배양 제조:
시료를 DMSO로 희석하여, 100 μM 그리고 10 μM 스탁을 제조하였다. 1L 아세토니트릴 당 1 mL 포름산을 첨가함으로써 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산을 제조하였다 (RT에서 3 개월 보관). 10 분, 60 그리고 120 분 96 웰(well) 켄칭(quenching) 플레이트를 각 웰에 150 μL 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 제조하였다. 얼음이나 또는 냉동시켜 보관한다.
다음, 간세포를 해동시키고 그리고 lOOμL의 세포 현탁액을 100 μL 0.4% 트 립판 블루(Trypan Blue) 용액이 담긴 마이크로퍼지(microfuge) 튜브 내에 위치시키고 그리고 반전시키면서 약하게 혼합시킨다. 염색시킨 세포 현탁액의 소량 (대략 15 μL)을 커버슬립(coverslip)이 있는 깨끗한 혈구계수기(hemacytometer) 안에 위치시킨다. 혈구계수기를 현미경 스테이지 상에 위치시키고 그리고 단일 계수 면적이 시야를 채울 때까지 촛점을 맞추고 전원을 조절한다. 혈구계수기의 4개의 외곽 코너에서 내부분할된 사각형에서 세포의 수를 카운팅하였다. 생존할 수 있는 세포들은 더 어두운 외곽선을 가지면서 유백색을 띠고(opalescent), 둥글고, 그리고 흐릿하다. 생존할 수 없는 세포는 검고, 혼탁한 청색이다.
% 생체이용률은 생존 가능한 세포의 수를 전체 세포의 수 × 100으로 나눈 것으로서 계산한다.
생존 가능한 세포 밀도 그리고 생존 가능한 세포의 전체 갯수를 계산한다:
생존 가능한 세포 밀도 (D) = 평균 3개의 생존가능한 세포 카운트 (C) × 104×f2; 생존 가능한 세포의 전체 갯수 (E) = D × 26 (재현탁 부피). 농도 1 × 106 세포/mL를 얻는데 필요한 추가 배지를 계산한다:
추가 배지의 부피 = 전체 생존 가능한 세포 (E) / (1 × 106) - 26 mL
세포를 적절하게 희석시키고 그리고 실온에서 보관한다.
배양
198 μL의 간세포를 투여 플레이트 상의 관련된 웰에 이동시킨다. 나머지 간세포 현탁액을 수집하고 그리고 적절한 거의 끓는 물이 담긴 컨테이너에 위치시 키고 그리고 5 분 동안 방치시켜 세포를 불활성화시킨다 (불활성 대조군과 표준 곡선 제조용).
198 μL의 불활성 간세포를 대조군 웰에 이동시키고 그리고 198 μL의 공 배지(blank media)를 이동시켜 대조군 웰을 완충시킨다. 플레이트를 15 분 이상 사전배양시킨다. 투여 플레이트로부터 2 μL의 적절한 테스트 화합물 희석시킴으로써 반응을 개시시킨다. 플레이트를 배양기 세트 내에서 37 ℃에서 대략 10 분 동안 배양시키고, 이후 50 μL의 배양물을 150 μL 아세토니트릴 + 0.1% 포름산을 함유하는 10개의 미소한 켄칭 플레이트에 제거하고 그리고 냉장 또는 얼음 상에서 보관한다. 다음 60 분에, 50 μL의 배양물을 150 μL 아세토니트릴 + 0.1% 포름산을 함유하는 60개의 미소한 켄칭 플레이트에 제거하고 그리고 냉장 또는 얼음 상에서 보관한다. 나머지 50 μL를 배양 플레이트에서 냉각시킨다. 이후 튜브를 ~4 ℃에서 ~1400 × g로 ~10 분 동안 원심분리시킨다. 100 μL의 상청액을 분석 플레이트에서 100 μL 물로 희석시키고, 플레이트를 분석하기 전에 -2O℃에서 냉동시켜 보관한다.
표준 곡선의 제조
2 μL의 10 μM 투약 용액을 표준 제조 플레이트 중의 198 μL의 불활성 간세포에 첨가함으로써 0.1 μM 표준을 제조한다. 150 μL 아세토니트릴 + 0.1% 포름산을 표준 켄칭 플레이트에 첨가한다. 150 μL의 0.1 μM 표준을 표준 플레이트의 하나의 컬럼 내로 이동시킨다. 75 μL 불활성 간세포를 나머지 웰에 첨가한다. 0.1 μM 표준으로부터 75 μL를 플레이트 내의 컬럼 중에 인접한 웰 내로 이동시키 고, 그리고 적정(titration)으로 잘 혼합시킨다. 병렬 희석을 계속한다. 최종 표준으로부터 75 μL를 제거한다 (모든 웰은 75 μL를 함유한다). 플레이트를 대략 37 ℃에서 10 분 동안 배양시킨다. 50 μL를 150 μL 아세토니트릴 + 0.1% 포름산을 함유하는 표준 켄칭 플레이트 내에 이동시킨다. 플레이트를 시료에 따라 원심분리시키고 그리고 전술한 바와 같이 상청액을 물로 1 : 1 희석시킨다. 시료를 ~- 20 ℃에서 냉동시켜 보관한다.
화합물 5의 경우, 1 μm 처리 120 분 이후에 나머지 간세포가, 영장류에 대해 75.105 그리고 인간에 대해 90.405이었다.
실시예 7: 록사핀 유사체의 임상적 평가
인간 임상 시험의 목표는 록사핀 유도체의 효과에 대한 데이터를 수집하는 것이다. 그런 데이터는, 예컨대, 신체 시험으로부터 임상적 징후 그리고 증상, 악화 진행(adverse events), 실험실 안전도 (예컨대, 혈액학, 혈청 임상 화학, 소변검사), 바이탈 사인(vital signs) (예컨대, 혈압, 심박, 온도, 호흡 속도), 그리고 심전도 (ECG) 데이터를 포함한다.
임상 시험은 다음과 같이 실시한다:
I. 개체 선택
최소 18 개체를 사용한다 (9개의 개체 각각의 2개의 역할 그룹). 이하의 관련 기준을 만족하는 개체 후보는 이 연구에 참여하기에 자격이 있다:
· 건강한 성인 남성 개체, 연령 18-45 세.
· 체중 60 kg 이상 그리고 그들의 이상 체중의 15% 이내 (성인의 적정 체중 표 참조, Metropolitan Life Insurance Company, 1983).
· 임삭적으로 중요하지 않은 스크리닝 결과를 가지면서 의학적으로 건강한 개체 (예컨대, 실험실 프로파일, 의료 경과(medical histories), ECGS, 신체 시험).
이하의 예외 기준 중 하나를 만족하는 개체 후보들은 이 연구에 참여할 자격이 없다:
· 현저한 심혈관계, 폐성, 간성, 신장성, 혈액학적, 소화위장관계, 내분비계, 면역학적, 피부계, 신경계, 또는 정신의학적 질환의 전례 또는 현존.
· 수면 장애의 전례 또는 현존.
· 연구 이전 90 일 이내에 H1 수용체 길항제 (즉, 테르페나딘, 아스테미졸)에 의한 치료를 필요로 하는 만성 또는 계절성 알레르기의 전례.
· 과거 2 년 아내에 알콜중독 또는 약물의 전례 또는 현존.
· 연구 이전 90 일 이내에 담배 또는 니코틴 사용.
· 연구 약물, 연구 제제 중의 가능한 부형제들 (캅티솔®; 소듐 사카린, F.C.C.; 글리세린, U.S.P.; 오렌지 향; 메틸셀룰로즈 400 센티포이즈(centipoise), U.S.P.; opurified water), 또는 관련 화합물들에 대해 알려진 과민반응 또는 특이반응.
· 연구 이전 90 일 이내에 혈액 또는 혈액 생성물의 기증 (표준 기능량 또는 그 이상).
· 첫번째 투여에 앞서 90 일 이내에 다른 임상 시험 참가.
· 임의의 질병, 의학적 증상, 또는 수술의 전례 또는 현존으로서, 약물 흡수, 대사, 분포 또는 배출에 영향을 미칠 수 있는 것.
· 연구 이전 30 일 이내에 체중 감소 또는 증가 (±10%).
· 연구 이전 30 일 이내에 과량의 카페인-함유 음료 (예컨대, 1일 당 5 컵과 동일한 양의 커피 또는 그 이상)를 정기적으로 소비 (예컨대, 며칠 이상 자주(more days than not)).
· 연구자(Investigator) 또는 스폰서의 견해 중에, 개체를 연구에 부적절하게 만드는 임의의 증상들.
· 선행하거나 또는 부수된 임의의 금지된 투약의 사용.
모든 가능성 기준을 만족시키며, 그리고 연구용으로 받아들여진 것으로서 연구 스크리닝 평가를 만족하는 각각의 개체는, 고유의 인식 번호를 할당받고 그리고 무작위화 스킴에 따라 변형시킨 항히스타민제 그리고 플라시보(placebo)의 디자인된 투여를 받아들인다. 무작위화 스킴은 약물을 제조하는 임상 제약 스태프에게만 허용될 수 있으며 (약물의 투여에 관련된 사람이 아님) 그리고 개체, 분석자, 또는 반대 실험을 모니터링하고 그리고 평가하는데 책임이 있는 스태프 멤버들에게는 허용되지 않는다.
다음과 같은 이유로 개체를 주 연구자에 의한 연구로부터 제외시킬 수 있다:
· 주요 제외 기준의 2차적인 발생.
· 그들의 건강을 보호하기 위해.
· 부작용 사례.
· 혈액 수집이 어려운 경우.
· 연구의 보전성(integrity)을 보호하기 위해.
· 프로토콜 위반.
· 연구 방향을 만족시키는데 대한 실패.
임상 보고서는 개체 제외의 이유 뿐 아니라 제외와 관련된 상세한 사항을 포함시킨다. 연구 완료에 앞선 시험으로부터 제외된 개체는 연구 완료를 위해 계획된 모든 과정을 실시시킨다. 임의의 부작용 사례 (심각하거나 또는 심각하지 않은 경우) 또는 임상학적으로 현저한 비정상적 실험실 테스트 수치에 의해 제외시킨 개체들은 연구자, 또는 모니터링 의사에 의해 평가하며, 그리고 그 증상 또는 수치가 연구자에 의해 판단되는 것으로서 정상적이거나 또는 허용할 만한 레벨로 되돌려질 때까지 치료하고/치료하거나, 사후 관리한다.
II. 연구 제한
개체들은, 최종 약물동태학 샘플링 기간의 최종 시료를 수집할 때까지 연구에 앞서 7일 동안 처방 치료 또는 카운터 치료(over-the-counter medication) (한방 제품 포함)를 받지 않는다. 추가적으로, 이하의 성분들을 함유하는 식품과 음료의 소비를 지시한 대로 금지시킨다:
· 메틸잔틴: 각각의 투여 72 시간 이전 그리고 시료 수집의 기간 내내, 즉, 카페인 음료 및 이와 동일한 것 (예컨대, 초콜렛 바)을 금지시킨다.
· 알콜: 각각의 투여 72 시간 이전 그리고 시료 수집의 기간 내내.
연구 시작에 앞서 30 일 동안에 행해지는 모든 투약을 기록한다. 연구에 앞 서 90 일 내에 만성 또는 계절성 알레르기에 대해 행해지는 모든 투약을 기록한다.
사전-연구 개체 스크리닝:
스크리닝시 동의서 양식(Informed Consent Form)을 처리한다. 투여에 앞서 14 일 이내에, 의료적 경과 그리고 인구통계학적(demographic) 데이터, 예컨대 이름, 성별, 연령, 인종, 체중 (kg), 신장 (cm), 알콜 사용, 그리고 담배 사용을 기록한다. 각 개체는, 최저 바이탈 사인(complete vital signs), 12-리드(lead) ECG, 그리고 규정한 실험실 테스트를 포함하는 신체 검사를 받게 된다. 실험실 테스트는 이하의 것을 포함한다:
a) 혈액, 예컨대 헤모글로빈, MCV, 적혈구 수, 헤마토크리트(hematocrit), MCHC, 상이한 혈소판 수와 백혈구 수 그리고 MCH;
b) 혈청 화학, 예컨대 번(bun), 알부민, ALT (SGOT), 크레아티닌, 알칼리 포스파타제, 글루코즈, 전체 빌리루빈, 크레아틴 포스포키나제 (CPK), 나트륨, 뇨산, AST (SGOT) 그리고 트리글리세라이드;
c) 소변검사, 예컨대 외관 그리고 색, 글루코즈, 아질산, pH, 케톤류, 유로빌리노겐, 비중, 빌리루빈, 백혈구(leukocytes), 단백질 그리고 혈액;
d) 추가 테스트, 예컨대 HIV, 뇨(尿) 약물 스크린, HbsAg, 칸나비노이드류, HCV, 벤조디아제핀류, HCV, 암페타민류, A형 간염 (IgM), 오피에이트, 알콜, 코카인, 그리고 콘티닌.
개체 관리:
개체들은 투여에 앞서 적어도 36 시간으로부터 24-시간 투여-이후 이벤트가 종료될 때까지 집에 있었다. 그들은 최종 투약이 이어지거나 또는 초기 제외시에 일주일 사후-관리 방문을 위해 되돌아 왔다.
개체들은 약물 투여에 이어서 최초 4 시간 동안 침대에 반-누운 상태로 유지시켰다. 그렇지만, 임의의 시간에 부작용이 발생하도록, 개체들은 적절한 위치에 위치시키거나 또는 그들의 오른쪽에 눕는 것을 허용하였다. 개체들은 제한 기간 동안 임의의 시간에서 격렬한 활동에 참여하지 않았다. 1일과 2일에는 표준 음식을 제공하였다. 1일에, 개체들은 투여에 앞서 최소 10시간 동안 밤새 그리고 그 이후에도 적어도 4 시간 동안 금식할 것을 요구하였다. 그렇지만, 만약 2 그룹의 3 주기에서 선택상 이전의 투약이 금식하지 않은 상태를 사용하는 것이라면, 투약 이전 30분 전에 표준 고-지방 음식을 제공한다. 이 경우, 고-지방 아침식사 (즉, 지방으로부터 대략 50%의 칼로리)는 버터에 익힌 계란 2개, 베이컨 스트립(strip) 2개, 버터를 바른 토스트 2개 슬라이스, 으깬 갈색 감자 4 온스(ounce), 그리고 전우유(whole milk) 8온스로 구성한다. 카페인이나 또는 그와 동일한 것 (예컨대, 초콜렛 바)를 함유하는 음식과 음료는 제한 기간 동안 금지한다.
투약 이전 2 시간 전부터 2 시간 이후까지 물을 허용하지 않는다. 그 외의 모든 시간에는 물을 허용한다. 대략 4 시간 그리고 9 시간 후에, 그리고 그 이후 적절한 시간대에 표준 식사를 제공한다.
III. 약물 투여
무작위화 계획에 따라 표시된 각각의 기간 동안에 각각의 투여 (역할) 그룹에 대해 투여 순서대로 개체에게 약물을 투여한다. 개체들은 유리 투약 컵으로, 그리고 각각의 투약 그룹 내에서 표시된 투약량을 투여받으며, 전체 투약, 활성 성분과 클라시보는, 이중-맹검(double-blind)을 유지하는 동일한 부피로 투여하였다. 개체들은 투약량을 삼키도록 지시받는다.
투약시 총 240 mL의 물을 제공하였다. 표시한 부분의 물 (투약 부피에 기초하여 약사가 지시)을 비어있는 투약 컵에 첨가하고, 헹궤지도록 소용돌이 치게하고, 그리고 개체가 삼키게 하였다. 이 과정을 2회 반복하고 그리고 이후 남아 있는 물을 개체로 하여금 마시게 하였다.
최초 인간 투약 레벨에 대한 출발 투약량은 전임상 연구에서의 독성 그리고 안전성 프로파일에 기초한다. 인간으로부터 래트에 대한 동일한 체표면적 환산은 1/6이다 (Toxicological Handbook, Michael J. Dereleko, CRC press, Boca Raton, FL). 래트에 대한 NOAEL 30 mg/kg/day 그리고 체표면 동등 기준에 기초하여, 60 kg의 개체에 대한 동일한 투약량은 300 mg/day이다 (1/6 × 30 mg/kg/day [래트 NOAEL] × 60 kg). 래트에 대한 NOAEL 투약량 (30 mg/kg/day)에 기초하여, 3 mg의 투약량이 래트의 NOAEL 투약량의 대략 1/10이다. 160 mg으로 제안된 최고 투약량은 또한 래트에서 NOAEL 이하이다.
만약 연구 약물 투약과 관련된 것으로 여겨지는 투약 제한 독성 (WHO Common Toxicity Criteria - Appendix I으로부터 변형시킨 등급 스케일에 따라 등급 3 또는 4)이 임의의 투약 레벨에서 6 개체 중에 임의의 2 개체에서 관찰된다면, 투약량 증가를 정지시키고, 그리고 그 이전의 투약량을 최대 허용 투약량(MTD: maximum tolerated dose)으로 고려한다.
만약 하나의 개체가 임의의 투약 레벨에서 투약량 제한 독성을 경험한다면, 주 연구자 (스폰서와 협의 후)는, 우수한 임상적 판단을 사용하여, 계획된 다음 투약 레벨을 진행할 것인지, 또는 계획된 투약으로부터 낮춰진 다음 투약 레벨로 조절할 것인지를 결정한다. 계획된 투약량으로 진행할 것인지 또는 투약량을 낮추어 조절할 것인지 결정하는 것은 이전의 투약 그룹에 이어지는 모든 그룹에 대해서 이러한 협의를 실시한다. 추가적으로, 만약 선행하는 투약으로부터 대두되는 안전성 또는 내성 문제가 드러나게 된다면 (즉, 등급 3 또는 4 이벤트를 가지지 않는 경우) 이는 더 천천히 증가시킬 필요하 있다는 것을 제안하는 것으로서, 계획된 투약량을 중간 투약량으로 대치시킬 수 있다.
주 연구자의 의견으로, 투약량을 증가시키는 것은, 선행하는 더 낮은 투약량에서 적절한 안전성 그리고 내성이 관찰되어졌던 경우에만 허용한다. 모든 경우에서, 주 연구자는 우수한 임상적 판단을 사용하여 개체의 안전과 관련된 모든 인자들에 대한 평가에 기초하여 투약량을 조절할 것인지 또는 연구를 중단할 것인지를 결정한다.
주 연구자는 스크리닝 기간 또는 선행 기간까지 임상적으로 현저한 변화에 대해 기입(check-in) 데이터(예컨대, 신체 검사 결과, 바이탈 사인, 의문점, 그리고 임상 실험실 결과들 (예컨대, 혈청 화학, 혈액학, 소변검사, 그리고 뇨 약물 스크린))를 검토한다. 주 연구자는 이 검초에 기초하여 그 개체에게 투약할 것인지 또는 연구에서 제외시킬 것인지를 결정한다.
IV. 임상적 관찰
혈액 패널(panel), 혈청 화학 패널 그리고 소변 검사를, 각각을 기입하고, 각각의 투약 이후 24 시간, 그리고 최종 투약 이후 일주일, 또는 초기 제외시, 스크리닝으로 실시한다. 혈액 시료 (대략 7 mL)를 정맥내에 내재시킨 카테터로부터 소듐 헤파린을 함유하는 진공 유리 튜브에, 투약이전 그리고 투약이후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 그리고 24 시간에 수집한다. 뇨 시료는 투약이전과 그리고 각각의 기간 동안 0-8 시간 간격으로 수집한다. 간격 동안에 수집한 시료는 공동계산(pool)하지 않는다. 각각의 공백은 시료로 간주한다. 공백 시간대는 계획되지 않은 것이다 (투약 이전 공백 그리고 8 시간 간격의 종료시의 공백을 제외).
스크리닝 동안에 바이탈 사인을 측정한다. 바이탈 사인의 시간이 ECG에만 일치하는 경우, 그 바이탈 사인은 ECG 이전 10 분 앞서 얻는다. 바이탈 사인의 시간이 혈액 드로우(draw)에만 또는 혈액 드로우와 ECG에 일치하는 경우, 그 바이탈 사인은 혈액 드로우 이전 10 분 앞서 얻는다. 각각의 투야에 이어서 24 시간, 그리고 최종 투약에 이어, 또는 초기 제외시 일주일에 호흡과 온도를 기입해서 모니터링한다. 반-누운 자세에서 최소 5 분 이후에 1회 혈압과 심박을 측정한다. 연구 제한기간 동안의 측정은; 0 (투약 이전); 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 그리고 24 시간 투약 이후; 그리고 최종 투약에 이어, 또는 초기 제외시 일주일에, AVS 장비로 기입하면서 모니터링한다. 분 당 100 비트(beat) 이상의 심박이 측정된 임의의 경우, 2 분 후에 심박을 다시 확인한다. 1 일차에, 투약 이전 대략 24 시간 전에, 혈압과 심박을 3회 측정을, 2 분 간격으로, 전술한 바 와 같이 실시한다.
표준 12-리드 ECG는, 1 일차에는 투약에 앞서 1 시간 이전과 일치하는 1 일차 시간 그리고 1, 1.5, 2, 3, 4, 그리고 6 시간 투약 이후; 1 일차에는 1 시간 투약 이전 그리고 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 그리고 24 시간 투약 이후; 그리고 최종 투약에 이어, 또는 초기 제외시 일주일 스크리닝에서 각각의 개체에 대해 실시한다. 만약 필요하다고 여겨진다면 추가적인 ECG를 다른 시간대에 실시할 수 있다. 모든 표준 12-리드 ECG를 10 초 동안 기록한다. ECG에 대한 시간대와 등록 기술은 모든 개체에 대해 표준화시킨다. 개체들은 각각의 12-리드 ECG 평가에 앞서 적어도 1 분 동안 누워있어야 한다. 주 연구자는 PR, QRS, QT, 그리고 QTc 간격을 평가한다. ECG의 시간이 혈액 드로우와 일치하는 경우, 그 ECG는 드로우에 이어서 얻어야 한다.
의사는 스크리닝으로, 각각 기입하면서, 각각의 투약 이후 24 시간 그리고 최종 투약에 이어, 또는 초기 제외시 일주일에 각각의 개체들을 관찰한다. 만약 필요하다고 여겨진다면 다른 시간대에 추가 시험을 실시한다.
바이탈 사인 측정 바로 이전 1 시간 투약 이전에 그리고 1, 2, 6, 그리고 24 시간 투약 이후에 (그 바이탈 사인은 이들 시간대에 디자인된 혈액 드로우에 대해 10 분 앞서 얻은 것이다), 개체들은 시각적인 아날로그 스케일을 나타내고 그리고 매우 졸리운 상태(very sleepy)와 경계 상태(alert)/완전히 깨어있는 상태(Wide Awake) 사이를 범위로 하는 지점에서 100 mm 라인을 가로지르는 세로 마크를 그리도록 요구받으며, 이는 그 시간대에 그들의 경계심(alertness)의 레벨을 최선으로 나타내는 것이다.
개체들은 시험 동안 경험하는 임의의 부작용 이벤트 또는 중간발생 질병을 연구 의사 또는 스태프에게 알려주도록 지시받는다. 추가적으로, 투약에 앞서, 2, 4, 8, 그리고 24 시간 투약 이후에, 그리고 최종 투약에 이어서, 또는 초기 제외시 일주일에 부작용 이벤트와 관련된 특이적인 요구사항을 전달받는다. 반응에 대해 편견이 생기지 않도록 질문을 비-특이적인 방식으로 가장한다.
임의의 부작용 이벤트 (심각하거나 또는 심각하지 않은 경우) 또는 임상학적으로 현저한 비정상 실험실 테스트 수치를 갖는 임의의 개체는 연구자, 또는 모니터링 의사에 의해 평가받으며, 그리고 그 증상이나 수치가 연구자가 판단했을 때 정상 또는 허용할만한 수준으로 되돌아 올 때까지 치료하고/치료하거나, 사후관리한다. 의사는, 병원 응급실 내에 위치하거나 또는 가까이에서, 임의의 심각한 부작용 이벤트를 처리한다. 적절한 경우, 의학적 테스트 그리고 검사를 실시하여 이벤트(들)의 해결책을 문서화한다. 결과는, 예컨대, 해결, 개선, 변함이 없음, 악화, 치명적, 또는 알 수 없음 (사후-관리 모호)으로 구분한다.
V. 보고(Reporting)
임상 시험 동안에 발생하는 모든 부작용 이벤트를 기록한다. 부작용 이벤트는 MedDRA (version 4.1)을 사용하여 코딩한다. 부작용 이벤트/경험 (AE)은 환자에게 있어서 임의의 보증할 수 없는 의학적 사건이거나 또는 이러한 치료와의 우연한 상호관계를 반드시 가지지 않는 약학적 생성물을 투여받은 개체의 임상학적 관찰이다 (ICH/WHO). 부작용 이벤트 (AE)는, 따라서, 임의의 바람직하지 않은 그리 고 의도하지 않은 신호, (예컨대, 비정상적 실험실 발견 포함), 증상, 또는 의학적 생성물의 사용과 일시적으로 관련된 질병이며, 의학적 생성물과 관련되는 것으로 고려되거나 또는 그렇지 않은 것이다 (ICH/WHO).
연구자는 각각의 이벤트를 검토하고 그리고 약물 치료와의 상호관계를 추적한다 (즉, 관련없음(unrelated), 있음직하지 않음(unlikely), 가능성 있음(possibly), 아마도(probably), 거의 확실하게(almost certainly)). 기록되어진 각각의 사인이나 또는 증상을 3-점의 심각성 스케일로 등급을 나누고 (약함(mild), 중간(moderate), 또는 심각함(severe)) 그리고 개시 날짜와 시간, 약물 투약과 시간의 상관관계, 지속시간, 그리고 각각의 이벤트의 극복을 기록한다. 심각성을 구분하는데 이하의 정의를 사용한다: (1) 약함: 부작용 이벤트가 용이하게 참을만 하고 그리고 일상의 활동에 방해를 미치지 않는다; (2) 중간: 부작용 이벤트가 일상의 활동을 방해하지만, 그 개체는 여전히 기능할 수 있다; (3) 심각함: 부작용 이벤트가 개체를 무력화시키고 그리고 의료적 개입을 필요로 한다.
만약 임의의 전술한 부작용 이벤트가 심각하다면, 특별한 과정을 수반한다. 모든 심각한 부작용 이벤트를 24 시간 이내에 스폰서에서 보고하고 그리고 이어서 48 시간 이내에, 그 심각한 이벤트가 약물과 관련이 있는 것으로 여겨지는지 또는 그렇지 않은지에 대해 수기로 보고한다.
심각한 부작용 이벤트 (SAE: Serious Adverse Event)는 임의의 목적하지 않은 의학적 사건으로서, 임의의 투약에서, 사망을 초래하고, 생명을 위협하고, 영구적인 장애 또는 무력화를 초래하고, 병원 입원을 필요로 하고, 병원 입원을 연장시 키고, 선천적 이상이며, 개체를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 또는 하나 또는 그 이상의 전술한 다른 결과를 예방하기 위한 개입을 필요로 할 수 있다.
VI. 약물동태학
이하의 약물동태학 파라미터들은 구획을 구분하지 않는 접근법과 그리고 적절한 증명된 약물동태학 소프트웨어 (예컨대, WinNonlin Professional)를 사용하여 변형시킨 항히스타민제 화합물의 개별 혈장 농도로부터 컴퓨터로 계산한다. BLQ로서 기록된 농도 수치는 0에 맞춘다. 만약 농도 데이터를 얻을 수 있다면, 가능한 한 기간 사이에서 중간값 계산을 실시한다 (비-QC.d 데이터). 투약량 증가는 약물동태학 계산에 좌우하지 않는다.
기술 통계, 예컨대 평균, 표준 편차, 변동 계수, 기하 평균, 메디안, 최소값과 최대값을 각각의 약물동태학 파라미터에 대해 투약량 그룹으로 컴퓨터 계산한다. 자연-로그로 변환시킨 AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 Cmax에 대한 기술 통계를 각각의 투약 레벨에 대해 제공한다. 추가로, 시간 대비 평균 그리고 메디안 농도 그래프를 제공한다. 연구 의료에 이어지는 투약량 비례관계는 자연 로그 - 변환시킨 약물동태학 변수 AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 공변량으로서 자연 로그 - 변환시킨 투약량을 포함하는 선형 모델로 된 Cmax를 분석함으로써 추적한다. 만약 수치 1을 포함하는 공변량의 기울기에 대해 95% 신뢰도 구간이라면 투약량 비례관계를 결정할 수 있다. AUC(O-t), AUC(O-inf), 그리고 Cmax에 대한 투약량의 선형성은 또한 선형 모델에 의해 추적한다
VII. 안전성 평가
말 그대로의 기간(verbatim term), 소정의 기간, 치료, 심각성, 그리고 치료에 대한 상관관계를 비롯한 개체 치료에 따른 부수적으로 나타나는 부작용 이벤트 데이터 목록을 제공한다.
부작용 이벤트를 경험하는 개체의 수 그리고 부작용의 수를 빈도 카운트를 사용하여 투약량 레벨로 요약한다.
실험실 평가 그리고 바이탈 사인 평가를 포함하는 안전성 데이터는 투약량 레벨과 수집 시간 지점으로 요약한다. 정량적인 안전성 데이터 그리고 빈도 카운트에 대해 계산한 기술 통계를 정성적인 안전성 데이터의 구분으로 편집한다. 추가로, 베이스라인 표로부터 평균 변화를 바이탈 사인에 대해 제공하고 그리고 정상 범위를 벗어나는 것을 나타내는 편이(shift) 표를 임상 실험실 결과에 대해 제공한다.
ECG 결과는 정상과 비정상으로 구분하고 그리고 투약량 그룹과 수집 시간 지점에 의한 빈도 카운트를 사용하여 요약한다. PR, QRS, QT, 그리고 QTc 간격에 대해 기술 통계를 계산한다.
신체 검사의 변화를 최종 보고서에 문장으로 기술한다.
기술 통계를 사용하여 심박 데이터를 베이스라인 수치로부터 개별 변화로서 치료 그룹과 시간 지점으로 요약한다. 베이스라인 결과로부터 평균 변화는 각각의 시간 지점에서 플라시보에 대해 활성성분 투약 그룹을 비교하는데 사용한다. 투약량 레벨 당 완료된 6 개체로부터의 데이터는 분 당 20 비트의 차이를 검출하도록 80% 신뢰도를 제공하여야 한다. 이어지는 각각의 기간에 중간값 분석을 실시한다.
VIII. 효력 평가
기술 통계를 사용하여 각각의 투약량 레벨에 대해 VAS 진정효과 점수를 수집 시간 지점으로 요약한다.
실시예 8: 록사핀 유사체의 전임상 평가
화합물의 인간 임상 시험에 앞서, 전임상 시험을 실시한다. 전임상 평가는 이하의 테스트를 포함한다:
i. 전임상 흡수, 분포, 대사 그리고 배출
화합물을 래트, 개, 그리고 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkeys)에 대해 투약량 대략 3 mg/kg 경구로 그리고 정맥내로 투여한다. 약물동태학 분석을 위해 모든 종으로부터 혈장 시료를 수집한다. Tmax 그리고 반감기 (시간 단위)를 래트, 개, 그리고 원숭이에서 측정한다. 또한 래트 그리고 인간 혈장에서 단백질 결합 퍼센트를 측정한다.
경구 투여 이후에 래트로부터 뇌를 수집해서 모 약물(parent drug)의 뇌 레벨을 측정한다.
사이토크롬 P450 억제를 시험관내에서 연구한다, 추가로, 래트, 개, 원숭이, 그리고 인간 간세포 배양물에서 생체내 대사 속도를 각각의 화합물에 대해 측정한다.
ii. 심장 효과 촛점
이 프로젝트의 임상 후보 선택 페이즈 동안에 연구된 일차적인 독성학적인 과제는 QT 간격의 연장이다. 역사적으로, H1 길항제는 이 효과와 관련이 있어왔 다. 드문 경우에 QT 연장은 생명을 위협하는 심장 부정맥으로 발전할 수 있다. 화합물의 QT 연장을 유발시킬 수 있는 가능성을 예측하기 위한 최선의 시험관내 테스트, hERG 결합 분석은, 이 효과를 발생시키는 화합물의 잠재성을 연구하는데 선택된 테스트 시스템이었다. 적절한 세포주에 형질감염시킨 인간 hERG 채널을, 전기생리학적으로(electrophysiologically) 연구하고 그리고 채널 전류의 퍼센트 억제를 기록하였다.
화합물이 QT 간격에 임의의 변화를 생성시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 그 화합물을 원격계측기를 부탁한 비글견(Beagle dogs)에서 연구하였다. ECG 그리고 동맥 혈압을 연속적으로 모니터링하기 위한 장치를 개에 이식시켰다. 개 (4 그룹)를, 3개의 상이한 투약량과 플라시보를 각각의 개에게 투여하는 라틴 스퀘어 크로스-오버 디자인(Latin square cross-over design)에서 연구하였다. 투약량 0.3, 1, 3, 10, 그리고 30 mg/kg으로 2개의 연구를 실시하였다.
iii. 긴급 래트 연구
이 연구의 목적은, 경구 위관 영양(gavage)을 통해 래트에게 주어지는 경우 테스트 품목의 독성과 최대 허용 투약량(MTD)을 평가하기 위한 것이다. 수컷 Crl: CD®(SD)IGS BR 래트 (3 그룹)을 5 그룹으로 할당하였다. 투약 개시시, 동물들은 대략 7 주령으로 체중 범위가 172 내지 206 g이었다. 각각의 그룹에 50, 100, 150, 200, 또는 250 mg/kg의 화합물을 1일 1회 5 일 동안 투약하였다. 모든 생존 동물을 6 일차에 사멸시켰다. 독성 평가는 사망률, 임상적 관찰, 그리고 체중 데이터에 기초한다.
iv. 긴급 개 연구
이 연구의 목적은, 경구 위관 영양을 통해 개에게 주어지는 경우 그 화합물의 독성과 최대 허용 투약량(MTD)을 평가하기 위한 것이다. 수컷 순종 비글 2 마리를 연구에 할당하였다. 투약 개시시, 동물들은 6월령 이상으로 체중 범위가 8.0 내지 10.9 kg이었다. 개에게 25, 50, 또는 75 mg/kg의 증가하는 투약량으로 5 일 동안 1일 1회 화합물을 함유하는 투약 제제를 투여하였다.
투약 이후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 그리고 2.0 시간 ± 5 분 그리고 4, 6, 8, 그리고 24 시간 ± 15 분에서 개를 관찰하였다. 1일차 그리고 6일차에 체중을 칭량하였다.
투약 이전 그리고 5 일차에 40 mg/kg 투약 이후 1, 4, 그리고 24 시간에 심전도응 실시하고 그리고 혈압을 얻었다.
관찰한 임상 사인의 범위와 그리고 심각성에 기초하여, 그 화합물에 대한 MTD를 산출한다.
v. 회복 연구에서의 14-일 래트 연구
이 연구의 목적은 경구 위관 영양을 통해 래트에게 적어도 14 일 동안 투여하는 경우 그 화합물의 독성을 평가하고 그리고 14 일 이내의 회복 기간 이후에 임의의 효과의 가역성, 지속성, 또는 지연 발생을 평가하기 위한 것이다.
수컷 그리고 암컷 Crl:CD®(SD)IGS BR 래트를 7 그룹, 4개의 주 연구 그룹 그리고 독성동태학에 대해 3개의 그룹으로 할당하였다. 각각의 그룹에, 200 mM 아세테이트 완충액 중의 0.25% 메틸셀룰로즈, 400 cps, 또는 10, 30, 또는 150 mg의 테스트 품목/kg체중 (mg/kg/day)으로 투약 부피 5 mL/kg을 함유하는 투약 제제를 투여하였다.
독성의 평가는 사망률, 임상학적 그리고 가시적인 관찰, 체중, 음식 소비, 임상적 병리, 장기 무게, 그리고 거시적 관찰 그리고 미시적 관찰에 기초한 것이다. 독성동태학 평가를 위해 혈액 시료를 수집하였다.
vi. 회복 페이즈에서의 14-일 개 연구
경구 위관 영양을 통해 (1 페이즈) 또는 캡슐을 통해 (페이즈 2) 개에게 투여하는 경우 적어도 14 일 동안 본 발명의 화합물의 독성과 독성동태를 측정하였다. 7-일 (페이즈 1) 또는 14-일 (페이즈 2) 회복 기간 이후의 관찰할 수 있는 효과의 가역성, 지속성, 또는 지연 발생을 또한 평가하였다. 투약량 3, 10, 30, 그리고 70 mg/kg/day를 연구하였다. 모든 페이즈 1 그리고 2의 개는 계획된 사멸일까지 생존하였다.
전술한 화합물 그리고 프로토콜은 록사핀 본 발명의 록사핀 화합물들의 전임상 평가에 유용하였다.
실시예 9: 진통 활성의 평가
경구 투여 이후 록사핀 유사체의 진통 활성을 분석하였다. 래트와 마우스에서 복부 경련 테스트로 진통 활성을 평가하였다. 또한 마우스에서 꼬리 클립(clip) 테스트, 래트에서 꼬리 플릭(flick) 테스트, 래트에서 란달-셀리토 (Randall-Selitto) 테스트 그리고 비이클 대조군에서 얻은 비교관례를 사용하여 진통 활성을 평가하였다. 참조 화합물 ASA (아세틸살리실산) 그리고 모르핀을 또한 비교를 위해 포함시켰다.
꼬리 클립 테스트와 꼬리 플릭 테스트는 테스트 품목의 중추 진통 활성에 관한 유용한 정보를 제공한다. 란달-셀리토 테스트는 그 화합물의 과잉진통 상태에 대한 정보를 제공하고 그리고 복부 경련 테스트는 그 테스트 품목의 말초 진통 활성에 대한 정보를 제공한다. 테스트 품목을 경구 위관 영양으로 투여하였으며, 이는 임상적 투여 경로인 것으로 여겨진다. 사용한 투약량 레벨은 효력 투약량을 포함하는 것으로 기대되며 그리고 적절한 안전성 폭을 제공한다.
테스트 품목, 참조 화합물 그리고 자극제 제제
모든 제제는 각각의 투약일에 제조하였다. 테스트 품목은 0.25% (w/v) MC 중에서 필요한 최고 농도로 제제화하였다. 0.25% (w/v) MC를 사용하여 최고 농도를 병렬 희석시킴으로써 더 낮은 투약량을 얻었다. 참조 화합물, 아세틸살리실산은, 0.25% (w/v) MC 중에서 필요한 농도로 제제화하였다. 주사용수로 양조 효모(Brewer's yeast)를 필요한 농도로 제제화하였다. 아세트산을 주사용수로 희석하여 투여에 필요한 농도를 제공하였다.
순도 또는 활성성분 함량과 무관하게 투여하는 테스트 품목 I 참조 화합물/자극제의 양의 측면으로 투약량 레벨을 표현하였다.
동물
적절한 수의 수컷 Crl: CD-I(ICR)BR 마우스 그리고 위스타 래트를 칼스 리버(Charles River (UK) Ltd., Margate, Kent)로부터 얻었다. 마우스는 대략 4 주령이며, 그리고 생존시 무게가 18 내지 22 g 사이이었다. 래트는 대략 5 주령이 며, 그리고 생존시 무게가 150 내지 170 g 사이이었다. 연구 출발시 동물의 연령과 그리고 무게를 가공하지 않은 데이터와 최종 보고에서 문서화하였다.
동물들은, 과학적 방법 법령(Scientific Procedures Act, Home Office Animals Scientific Procedures Act 1986)에서 사용하는 동물의 사육과 보호에 대한 시행 규칙(Code of Practice)을 따르는 케이지로서, 사용하는 케이지의 크기에 대해 적절한 그룹으로 키워졌다. 각각의 케이지에 대해 깨끗한 아스펜 나무 칩을 사용함으로써 일주일 단위로 침대를 제공하였다 (Dates and Ltd, Manchester, UK). 특정 오염물에 대해 침대를 분석하고 그리고 그 결과를 코방스에 파일로 보존시켰다. 사용하기 전에 케이지를 청소하고 그리고 건조시켰다. 좋은 환경을 형성하기 위해 케이지 안에 아스펜 츄 블럭을 위치시켰다. 통상적으로, 온도와 상대 습도에 대해 허용할 수 있는 한계 내에서 방을 유지하였다 (각각 정상적으로 19 내지 25 ℃ 그리고 40% 내지 70%). 이들 방을 각각의 24 시간 사이클 중에 형광 조명으로 1.2 시간 동안 조사하였으며 그리고 시간 당 적어도 15의 신선한 공기 변화를 받아들이도록 설계하였다.
이하에 구체화된 경우를 제외하고는, 마인스 탭 공급으로부터 식이 (RM1.(E).SQC. (Special Diets Services Ltd. Witham, UK) 그리고 물을 자유롭게 공급하였다. 이들은 통상적으로 특이적인 구성요소에 대해 분석하였으며 그리고 테스트 시스템을 방해받을 수 있는 임의의 생물학적 또는 화학적 실체를 함유하지 않는 것으로 확인하였다. 연구용으로 사용한 처리 그룹을 표 9에 도시하였다:
표 9. 처리 그룹
그룹 처리 투약량 레벨 (mg/kg) 농도 (mg/mL) 동물 수
1 비이클 - - 8
2 록사핀 유사체 3 0.3 8
3 록사핀 유사체 10 1.0 8
4 록사핀 유사체 30 3.0 8
5 모르핀 100 10.0 8
비이클, 테스트 품목 또는 참조 화합물의 투여 직전에 그리고 경구 투여 이후 30, 60, 120 그리고 240 분에서 각각의 동물의 왼쪽과 오른쪽의 뒷발(hind paws)로부터 압력을 측정한다. 압력 측정의 순서는 왼쪽 발로부터 오른쪽 발의 순서로 한다.
래트에서 복부 경련 테스트
경구 위관 영양으로 각각의 동물에게 비이클, 테스트 품목 또는 참조 화합물을, 일정 투약량 부피 10mg/kg을 사용하여 1회 투여한다. 개별 투약 부피는 투약 당일에 얻어진 개별 체중에 기초한다. 처리 그룹을 표 10에 도시하였다.
표 10. 처리 그룹
그룹 처리 투약량 레벨 (mg/kg) 농도 (mg/mL) 동물 수
1 비이클 - - 6
2 록사핀 유사체 3 0.3 6
3 록사핀 유사체 10 1.0 6
4 록사핀 유사체 30 3.0 6
5 ASA 100 10.0 6
각각의 동물에게 경구 투여 45 분 뒤에 1% 아세트산의 1 mL 복막내 주사를 투여한다. 동물들을 즉시 개별 관찰 챔버에 위치시키고 그리고 뒤이어 25-분 기간에 걸쳐 도출된 복부 경련의 횟수를 기록한다.
마우스에서의 복부 경련 테스트
경구 위관 영양으로 각각의 동물에게 비이클, 테스트 품목 또는 참조 화합물을, 일정 투약량 부피 10 mL/kg을 사용하여 1회 투여한다. 개별 투약 부피는 투약 당일에 얻어진 개별 체중에 기초한다. 처리 그룹을 표 11에 도시하였다.
표 11. 처리 그룹
그룹 처리 투약량 레벨 (mg/kg) 농도 (mg/mL) 동물 수
1 비이클 - - 6
2 록사핀 유사체 3 0.3 6
3 록사핀 유사체 10 1.0 6
4 록사핀 유사체 30 3.0 6
5 ASA 100 10.0 6
각각의 동물에게 경구 투여 45 분 뒤에 0.5% 아세트산의 0.25 mL 복막내 주사를 투여한다. 동물들을 즉시 개별 관찰 챔버에 위치시키고 그리고 뒤이어 25-분 기간에 걸쳐 도출된 복부 경련의 횟수를 기록한다.
최종 과정
각각의 테스트 종료시, 동물들을 스케쥴 1 화합물로 인도적으로 안락사시키고 (예컨대, 높은 농도에서 이산화탄소 기체에 노출시키고 이어서 목을 탈구시킴으로써) 그리고 검시없이 폐기하였다. 만약 연구 도중 동물이 임의의 심각한 불편한 사인을 나타낸다면 즉시 그리고 인도적으로 안락사시켰다. 연구 도중 사망하거나 이르게 죽은 것으로 발견된 임의의 동물은 검시의 대상으로 하였다. 흉부강과 복부강의 절개 이후, 조직의 인시투(in situ) 외관을 관찰함으로써 거시적인 관찰을 실시하였다. 임의의 이상을 기록하였다.
실시예 10: 아실설폰아미드의 합성
아실설폰아미드 화합물 40의 합성을 하기 반응식 I에 요약하였다. 이 과정은 본원에 기재한 대응하는 산으로부터 아실설폰아미드의 일반적 합성으로서 적용할 수 있다.
반응식 I
Figure 112007030257615-PCT00119
톨루엔 중에서 N,N-디메틸아닐린의 존재 하에 삼환계 10H-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-온(3)과 인 옥시클로라이드의 반응에서 이미도일 클로라이드(4)를 제공하며, 이것이 과량의 피페라진과 반응하여 11-피페라진-1-일-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀(5)으로 전환된다. 삼환계 아미딘(5)을 2-카보메톡시 2-메틸 프로피온알데히드로 환원성 아민화시키면 알킬화된 피페라진(6)을 제공하며, 이것을 실리카 겔 상에서 정제시킨다. 5의 메틸 에스테르를 수성 에탄올에서 염기성 가수분해시키고 이어서 산성화시키면 카복실산(7)을 얻는다. 카복실산(7)을, 수용성 카보디이미드, 촉매로서 디메틸아미노 피리딘을 갖는 디클로로메탄 중의 EDCI로 메탄 설폰아 미드와 커플링시킴으로써 아실 메틸 설폰아미드로 전환시켰다. 커플링 생성물을 산성화시켜 목적하는 아실설폰아미드 화합물 40 (HY-10427)을 비스-HCl 염으로 얻었다.
기타 구체예
이상 본 발명을 상세한 설명과 함께 기술하였지만, 기술한 상세한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것으로 첨부된 청구의 범위의 영역을 제한하기 위한 것이 아니다. 다른 태양, 장점, 그리고 변형예는 하기의 청구의 범위 내에 속한다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 다양한 변경 형태 및 이에 관한 상세한 설명이 첨부된 청구의 범위에 의해 포괄되는 본 발명의 영역으로부터 벗어나는 일 없이 그 영역 내에서 이루어질 수 있다는 점을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 수면을 조절하는 것이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 수면을 조절하는 방법:
    Figure 112007030257615-PCT00120
    (I)
    상기 식 중,
    m, n, o, p, q는, 독립적으로, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    X 및 Y는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택하며;
    링커(linker)에서 CH2 기 중의 임의의 수소는 선택적으로 H, F, Cl, OH, Br, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되며;
    R9, R10, R11, 및 R12는, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는
    R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 존재하지 않거나 또는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 R11과 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 상의 치환기는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 고리를 형성하며;
    Z는 CO2H, CO2R13, CONR14R15, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, CONHS(O)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO-아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
    Figure 112007030257615-PCT00121
    (테트라졸), 또는
    Figure 112007030257615-PCT00122
    , 및
    Figure 112007030257615-PCT00123
    으로부터 선택하며, 여기서 R13은 C1-6 알킬이며, 그리고 R14와 R15는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    추가로 상기 화합물은 다음의 특징들:
    (i) H1 수용체 결합과 관련된 억제 상수 (Ki)가 500 nM 미만인 점;
    (ii) M1, M2, M3, D1, D2, α1 및 α2로부터 선택한 오프 타겟(off target)에 대한 오프 타겟 결합과 관련된 Ki가 H1 수용체와 관련된 Ki보다 5배 이상인 점;
    (iii) 비-REM (nonREM) 피크 시간 값이 개체에 화합물을 투여한 후 제3 시간까지 시간 당 비-REM 수면의 55% 이상인 점;
    (iv) 최대 수면 기억강화(maximum sleep consolidation)를 생성하는 화합물 투약량에 대한 비-REM 수면의 누계적 총 증가가 20 분 이상인 점;
    (v) 최장 수면 바우트(logenst sleep bout)가 지속시간 13 분 이상인 점;
    (vi) 치료 이후 순 최장 수면 바우트(net logenst sleep bout)가, 개체에 화합물을 투여하기 적어도 24 시간 이전에 얻어진 베이스라인 값을 사용하여 조정될 때, 3 분과 동일하거나 또는 3 분 이상인 점;
    (vii) 평균 수면 바우트(average sleep bout)가 절대 피크에서 5 분 이상인 점;
    (viii) 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 양의 반동성 불면증을 나타내지 않는다는 점;
    (ix) 개체에 대한 화합물의 투여가 감지할 수 있는 정도로 REM 수면을 억제하지 않는다는 점; 및
    (x) 개체에 대한 화합물의 투여가 수면의 정상 효과에 대해 상대적으로 운동 활성(locomotor activity)을 불균형적으로 억제하지 않는다는 점
    중 하나 이상을 가지며;
    단, Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R6가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시, 또는 하이드록시인 방 법.
  3. 제1항에 있어서, R1 - R8 중 하나 이상이 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1 - R8 중 2 이상이 독립적으로 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시인 방법.
  5. 제3항에 있어서, R2가 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시인 방법.
  6. 제3항에 있어서, R3이 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시인 방법.
  7. 제3항에 있어서, R7이 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 하이드록시인 방법.
  8. 제5항에 있어서, R2 및 R6이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플 루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 방법.
  9. 제6항에 있어서, R3 및 R6이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 방법.
  10. 제6항에 있어서, R3 및 R7이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R9 및 R10 그리고 이들이 부착되어 있는 탄소는 존재하지 않는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R11 및 R12가 각각 메틸인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R11 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, Z는 COOH, 테트라졸, 및 -C(O)NHSO2-알킬로부터 선택하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 및 88로부터 선택하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화합물은 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 및 84로부터 선택하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 수면 조절은, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 및 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것으로부터 선택하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 수면 조절은 수면 장애(sleep disorder)를 치료하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 수면 장애는, 24시간(일주기) 리듬 이상(circadian rhythm abnormality), 불면증(insomnia), 사건수면(parasomnia), 수면 무호흡 증후 군(sleep apnea syndrome), 발작성수면(narcolepsy) 및 과면증(hypersomnia)으로부터 선택하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은, 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 투여하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은, 하나 또는 그 이상의 추가 요법과 병용-투여하는(co-administered) 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  23. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염:
    Figure 112007030257615-PCT00124
    (I)
    상기 식 중,
    m, n, o, p, q는, 독립적으로, 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    X 및 Y는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, S, C(O), SO, 또는 SO2이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택하며;
    링커에서 CH2 기 중의 임의의 수소는 선택적으로 H, F, Cl, OH, Br, CF3, CH3, C2-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클일, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되며;
    R9, R10, R11, 및 R12는, 독립적으로, H, C1-C6 직쇄 알킬, C2-C6 분지형 알킬이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 존재하지 않거나 또는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 R11과 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하거나, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 상의 치환기는 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 고리를 형성하며;
    Z는 CO2H, CO2R13, CONR14R15, CONHS(O)2-알킬, CONHS(O)2-사이클로알킬, CONHS(O)2-헤테로알킬, CONHS(O)2-아릴, CONHS(O)2-헤테로아릴, S(O)2NHCO-알킬, S(O)2NHCO-사이클로알킬, S(O)2NHCO-헤테로알킬, S(O)2NHCO-아릴, S(O)2NHCO-헤테로아릴, CONHS(O)2NH-알킬, CONHS(O)2NH-사이클로알킬, CONHS(O)2NH-헤테로알킬, CONHS(O)2NH-아릴, CONHS(O)2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-알킬, S(O)NHCO- 아릴, S(O)NHCO-헤테로아릴, P(O)(OH)2, P(O)OH,
    Figure 112007030257615-PCT00125
    (테트라졸), 또는
    Figure 112007030257615-PCT00126
    , 및
    Figure 112007030257615-PCT00127
    로부터 선택하며, 여기서 R13은 C1 -6 알킬이며, 그리고 R14와 R15는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
    단, Z가 COOH 또는 COOR13이며, 그리고 R6가 H 또는 할로겐인 경우, R1-R5 그리고 R7-R12는 각각 수소가 아니며, 추가로 단, m이 0인 경우, X는 존재하지 않는다.
  24. 제23항에 있어서, R6이 메틸, 메톡시메틸렌, 메톡시 또는 하이드록시인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R1 - R8 중 하나 이상이 비-수소 치환기이며, 그리고 나머지 R1 - R8이 수소인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R1 - R8이 중 2 이상이 비-수소 치환기이며, 그리고 나머 지 R1 - R8이 수소인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R2가 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, R3이 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, R7이 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  30. 제27항에 있어서, R2 및 R6이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R3 및 R6이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, R3 및 R7이, 독립적으로, 메틸, 메톡시, 메톡시메틸렌, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시인 화합물.
  33. 제23항에 있어서, R9 및 R10는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 존재하지 않는 것인 화합물.
  34. 제23항에 있어서, R11 및 R12가 각각 메틸인 화합물.
  35. 제23항에 있어서, R11 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 크기 3, 4, 5, 6, 또는 7개 원자의 스파이로 고리를 형성하는 것인 화합물.
  36. 제23항에 있어서, Z는 COOH, 테트라졸, 및 -C(O)NHSO2-알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 및 88로부터 선택된 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 및 84로부터 선택되는 것인 화합물.
  39. 하기 화합물 1로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭:
    화합물 1
    Figure 112007030257615-PCT00128
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물 1이 용매화물인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 화합물 1이 수화물인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, 상기 화합물 1이 약학적 허용가능한 염인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 염이 산 부가 염인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 염이 염산염인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007030257615-PCT00129
  46. 제44항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007030257615-PCT00130
  47. 제39항에 있어서, 상기 화합물이 프로드럭인 화합물.
  48. 하기 화학식의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭, 및 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물:
    Figure 112007030257615-PCT00131
  49. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 용매화물인 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 수화물인 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 약학적 허용가능한 염인 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 염이 산 부가 염인 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 상기 염이 염산염인 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112007030257615-PCT00132
  55. 제53항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112007030257615-PCT00133
  56. 하기 화학식의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을, 수면 조절이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 수면을 조절하는 방법:
    Figure 112007030257615-PCT00134
  57. 제56항에 있어서, 수면 조절은, 수면 개시에 대한 시간을 단축시키는 것, 평균 수면 바우트 길이를 연장시키는 것, 및 최대 수면 바우트 길이를 연장시키는 것으로부터 선택하는 것인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 수면 조절은 수면 장애를 치료하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 수면 장애는, 24시간(일주기) 리듬 이상, 불면증, 사건수면, 수면 무호흡 증후군, 발작성수면 및 과면증으로부터 선택하는 것인 방법.
  60. 제56항에 있어서, 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭은, 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 투여하는 것인 방법.
  61. 제56항에 있어서, 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭은, 하나 또는 그 이상의 추가 요법과 병용-투여하는 것인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
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