ES2340066T3 - Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos. Download PDF

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James F. White
Kazumi Shiosaki
David G. Hangauer
Michael Solomon
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Abstract

Un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R1, R2, R3, y R4 son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3, o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7; y Z se selecciona de CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo y tetrazol; en la que alquilo es alquilo C1-C6 de cadena lineal o alquilo C3-C6 ramificado. Cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es: **(Ver fórmula)**

Description

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Compuestos de bencisoxazol piperidina y procedimientos de uso de los mismos.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos útiles para tratar trastornos del sueño y a composiciones de los mismos.
Antecedentes de la invención
La dificultad para dormir o para permanecer dormido es un problema médico significativo que surge por diversos motivos. En ocasiones, estos problemas surgen por afecciones endógenas, tales como apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas surgen por tensiones exógenas, tales como el efecto de alteración que supone los programas de trabajo a turnos y el "jet lag". Se deba a una fuente endógena o exógena, la dificultad para dormir o para permanecer dormido puede producir problemas de somnolencia, lo que altera la salud, la calidad de vida y la seguridad de los afectados.
Entre los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño se incluyen sedantes o hipnóticos, tales como benzodiacepinas y derivados de barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, incluidos insomnio por rebote, retraso del inicio de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes después del periodo de sueño deseado y efectos secundarios debidos a la actividad inespecífica, tales como déficit psicomotores y de la memoria, miorelajación y alteración de la arquitectura del sueño, incluida la inhibición del sueño REM. Además, los sedantes y los hipnóticos pueden producir habituación, pueden perder su eficacia después de un uso prolongado y en algunas personas pueden metabolizarse más lentamente.
En consecuencia, los médicos a menudo recomiendan o prescribir antihistamínicos como tratamiento más suave para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos adecuados. No obstante, muchos antihistamínicos presentan numerosos efectos secundarios. Entre estos efectos secundarios se incluyen prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de un sujeto, así como efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC), tales como disminución del tono muscular y caída de párpados. Por último, dichos compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que da lugar a efectos secundarios anticolinérgicos tales como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas urinarios, mareo y ansiedad.
El documento WO 02/066446 se refiere a derivados de carbonilo heterocíclicos sustituidos que exhiben unión selectiva a los receptores D3 de la dopamina. El documento EP 0 428 437 se refiere a derivados de 1,2-bencisoxazol, al procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. El documento WO 97/21439 se refiere al uso de derivados de 1-{4-[4-aril(orheteroaril)-1-piperacinil]-butil}-1h-azol para la preparación de medicamentos para usar en el Tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos, apnea del sueño, disfunciones sexuales, émesis y mareos por transporte. Hansen J B y col., European Journal of Medicinal Chemistry, Ed. Scientifique Elsevier, París, Fr, Noviembre de 1998, páginas 839-858, divulgan arilcarbamatos como antipsicóticos selectivos.
Como resultado, existe la necesidad de tratamientos estimulantes del sueño con menos efectos secundarios. Además, aunque los compuestos estimulantes del sueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio al inicio del sueño, es decir la dificultad de un sujeto para dormirse, actualmente no hay fármacos indicados para tratar el insomnio durante el mantenimiento del sueño, es decir mantener el sueño de un sujeto a lo largo de un periodo de sueño normal después de dormirse. Por tanto, también existe la necesidad de mejores tratamientos farmacéuticos para mantener el sueño en sujetos que necesiten dicho tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de bencisoxazol que modulan el sueño.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:
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o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol.
En una forma de realización, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno, H. En otra forma de realización, R_{1}, R_{3} y R_{4} son, cada uno, H. En otra forma de realización R_{1}, R_{2} y R_{4} son, cada uno, H. En otra forma de realización, al menos uno de R_{2} y R_{3} no es H. En otra forma de realización, R_{2} y R_{3} no son H. En otra forma de realización, R_{1} es H. En otra forma de realización, al menos uno de R_{2} y R_{3} se selecciona de CH_{3} o OCH_{3}. En otra forma de realización, R_{2} es CH_{3}. En otra forma de realización, R_{3} es CH_{3}. En otra forma de realización, R_{3} es OCH_{3}. En otra forma de realización, R_{1} y R_{2} no son OCH_{3}, CF_{3} o F.
En otra forma de realización, R_{5} y R_{6} son, cada uno, H. En otra forma de realización, R_{5} y R_{6} son, cada uno, metilo. En otra forma de realización, R_{5} y R_{6} son, cada uno, etilo. En otra forma de realización, R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo de espirociclopropilo.
En otra forma de realización, Z es COOH. En otra forma de realización, Z se selecciona de CONHSO_{2}-alquilo y CONHSO_{2}-heteroalquilo. En otra forma de realización, Z es CONHSO_{2}CH_{3}. En otra forma de realización, Z es CONHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}. En otra forma de realización, Z es
2
En otra forma de realización, Z no es CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-cicloalquilo o CONHSO_{2}-heteroalquilo.
En otra forma de realización, la sal es una sal de adición de ácido. En otra forma de realización, la sal es una sal de clorhidrato.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de:
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En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:
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en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula IV:
6
o una sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol; para usar en el tratamiento de un trastorno del sueño.
En una forma de realización, el sujeto es un ser humano. En otra forma de realización, el trastorno del sueño se selecciona del grupo compuesto por insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de la apnea del sueño, parasomnia, síndrome de las piernas inquietas y anomalías del ritmo circadiano. En otra forma de realización, el trastorno del sueño es una anomalía del ritmo circadiano. En otra forma de realización, la anomalía del ritmo circadiano se selecciona del grupo compuesto por jet-lag, trastornos por trabajo a turnos y síndrome de retraso o adelanto de la fase del sueño. En otra forma de realización, el trastorno del sueño es insomnio. En otra forma de realización, el insomnio se trata en el sujeto efectuando al menos una acción seleccionada del grupo constituido por disminución del tiempo hasta el inicio del sueño, incremento de la duración media del ataque de sueño e incremento de la duración máxima del sueño. En una forma de realización, el compuesto o la sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables, se administra en forma de composición farmacéutica, que comprende al menos un excipiente farmacéutico aceptable. En otra de realización, el compuesto o la sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables, se administra junto con una o más terapias adicionales. En otra de realización, el compuesto se selecciona del grupo de compuestos constituido por:
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Descripción detallada
Los detalles de al menos una de las formas de realización de la invención se indican en la descripción adjunta que se presenta a continuación. Aunque en la práctica o al probar la presente invención se pueden usar cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria descriptiva, a continuación se describen los procedimientos y materiales de la presente invención. Otras características, objetos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la descripción. En esta especificación, las formas en singular incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado que un experto en la técnica a la que esta invención pertenece entiende habitualmente.
En caso de conflicto, la presente memoria tendrá prioridad.
La invención se refiere a nuevas composiciones de bencisoxazol piperidina.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV:
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o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño de 3 a 7; y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV: En un aspecto, una composición de fórmula IV también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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En otra forma de realización, el compuesto de fórmula IV es IVa, IVb, IVc o IVd. Por ejemplo, cuando R_{5} y R_{6} son metilo, los compuestos tienen la formula general IVa:
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Cuando R_{5} y R_{6} están conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la formula general IVb:
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cuando R_{5} y R_{6} son etilo, los compuestos tienen la formula general IVc:
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cuando R_{5} y R_{6} son etilo, y los carbonos C1 están conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la formula general IVd:
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En otra forma de realización, Z es CO_{2}H o tetrazol. En otra forma de realización, Z es una sulfonamida de acilo. Por ejemplo, Z es CONHSO_{2}-alquilo, en la que el alquilo es alquilo de cadena lineal de C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6}, alquilo ramificado de C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6} o cicloalquilo de C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}.
En una forma de realización, al menos uno de R_{1} - R_{4} y al menos uno de R_{5}-R_{6}, no son hidrógeno.
En una forma de realización, R_{5} y R_{6} son, cada uno, metilo. En otra forma de realización, R_{5} y R_{6} son, cada uno, etilo.
En una forma de realización t= 1.
En otra forma de realización, Z no es CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-cicloalquilo o CONHSO_{2}-heteroalquilo.
En una forma de realización, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno, H.
En otra forma de realización, R_{1} y R_{2} no son OCH_{3}, CF_{3} o F.
En un aspecto, una composición de fórmula IV también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura del compuesto 1:
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A continuación se muestran compuestos representativos de la invención.
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Los compuestos de la invención exhiben actividad de unión a diversas dianas, incluido el receptor 5HT2a. Por tanto, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que implican al receptor 5HT2a.
Los compuestos de la invención se usan para tratar a diversos sujetos, incluidos, por ejemplo, seres humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio y animales salvajes.
En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la modulación del sueño en un sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede usarse en la disminución del tiempo hasta el inicio del sueño, el incremento de la duración media del ataque de sueño y/o el incremento de la duración máxima del ataque de sueño. En una forma de realización, la modulación del sueño puede tratar un trastorno del sueño.
En un aspecto, los compuestos de bencisoxazol de la invención pueden usarse en el tratamiento de un trastorno del sueño, incluidos, por ejemplo, anomalías del ritmo circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de la apnea del sueño, narcolepsia e hipersomnia.
En una forma de realización, los compuestos de bencisoxazol de la invención pueden usarse en el tratamiento de una anomalía del ritmo circadiano, tal como, por ejemplo, jet lag, trastornos por trabajo a turnos, síndrome de retraso de la fase del sueño, síndrome de adelanto de la fase del sueño y trastorno de ausencia de sueño-vigilia durante 24 horas.
En una forma de realización, los compuestos de bencisoxazol pueden usarse en el tratamiento del insomnio, incluidos, por ejemplo, insomnio extrínseco, insomnio psicofisiológico, insomnio por altitud, síndrome de las piernas inquietas, trastorno del movimiento periódico de las extremidades, insomnio por dependencia de medicación, insomnio por dependencia de drogas, insomnio por dependencia de alcohol e insomnio asociado con trastornos mentales, tales como ansiedad. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar la fragmentación del sueño asociada con la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y otras distonías.
En una forma de realización, los compuestos de bencisoxazol de la invención se pueden usar para tratar un trastorno de parasomnia, tales como, por ejemplo, sonambulismo, terrores nocturnos, trastorno de la conducta del sueño REM, bruxismo durante el sueño y nicturia.
En otra forma de realización, los compuestos de bencisoxazol se pueden usar para tratar un trastorno de apnea del sueño, tal como, por ejemplo, apnea central del sueño, apnea obstructiva del sueño y apnea mixta del sueño.
En otra forma de realización, los compuestos de bencisoxazol se pueden usar para tratar trastornos relacionados con los trastornos del sueño, tales como, por ejemplo, fibromialgia.
En otro aspecto, los compuestos de bencisoxazol se pueden usar para estimular el sueño.
Definiciones
Por conveniencia, en este apartado se recogen ciertos términos usados en la memoria, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo disminuir, reducir, modular o eliminar, que tiene como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno etc.
"Alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluidos grupos alquilo de cadena lineal (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (p. ej., isopropilo, terc-butilo, isobutilo), grupos cicloalquilo (p. ej., alicíclico) (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas formas de realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (p. ej., C_{1}-C_{6} para la cadena lineal, C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada). En algunos ejemplos, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono en su estructura. Además, los cicloalquilos tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura de anillo. Por ejemplo, los cicloalquilos tienen cinco o seis carbonos en su estructura de anillo. "C_{1}-C_{6}" incluye grupos alquilos que contienen de uno a seis átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a restos de alquilo que tienen sustituyentes sustituyendo un hidrógeno en al menos un carbono de la estructura de hidrocabono. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquinilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. "Alquilo sustituido" además incluye grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo a al menos un átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono.
Los cicloalquilos pueden estar además sustituidos con, por ejemplo, los sustituyentes descritos en lo que antecede. Un resto "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (p. ej. fenilmetil(bencilo)). "Alquilo" también incluye cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluidos grupos aromáticos o de un solo anillo "sin conjugar" de 5 y 6 miembros, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, así como sistemas "conjugados", o multicíclicos, con al menos un anillo aromático. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazolo, oxazol, isoxazol, piridina, piridacina y pirimidina. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden también denominarse "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito en lo que antecede, como, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden condensarse o unirse mediante anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos de modo que forman un sistema multicíclico (p. ej., tetralina, metilendioxifenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y la posible sustitución en los alquilos descritos en lo que antecede, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (p. ej., alicíclicos) (p. ej., ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" además incluye grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo a al menos un átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono. En ciertas formas de realización, un alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (p. ej., C_{2}-C_{6} para la cadena lineal, C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada). Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de tres a ocho átomos de carbono en su estructura de anillo y, por ejemplo, tener cinco o seis átomos de carbono en la estructura del anillo. El término "C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquilos que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo" también incluyen tanto "alquenilos insustituidos" como "alquenilos sustituidos", éstos últimos se refieren a restos alquenilo que tienen sustituyentes sustituyendo a hidrógeno en al menos un átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y la posible sustitución en los alquilos descritos en lo que antecede, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" además incluye grupos alquinilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo a al menos un átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono. En ciertas formas de realización, un alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (p. ej., C_{2}-C_{6} para la cadena lineal, C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada). El término "C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" también incluyen tanto "alquinilos insustituidos" como "alquinilos sustituidos", éstos últimos se refieren a restos alquinilo que tienen sustituyentes sustituyendo a hidrógeno en al menos un átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono.
Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
A menos que se especifique de otro modo el número de carbonos, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se ha definido en lo que antecede, pero que tiene de uno a diez, por ejemplo de uno a seis, átomos de carbono en su estructura básica. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen cadenas de longitud de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono.
"Acilo" incluye compuestos y restos que contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno están sustituidos con, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
"Acilamino" incluye restos en los que un resto acilo está unido a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido.
"Aroílo" incluye compuestos y restos con un resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos aroílo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi etc. "Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se ha descrito en lo que antecede, que además incluyen grupos de oxígeno, nitrógeno o azufre sustituyendo a al menos un átomo de carbono de la estructura de hidrocarbono, por ejemplo átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos e insustituidos unidos de forma covalente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxi) incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, entre otros, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluyen estructuras de anillo cerrado, por ejemplo anillos de 3 a 10 o de 4 a 7 miembros, que incluyen al menos un heteroátomo. El término "heteroalquilo" incluye grupos alquilo que contienen al menos un heteroátomo. "Heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento distinto a carbono o hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El término "heteroalquilo" incluye grupos cicloalquilo, por ejemplo morfolina, piperidina, piperazina, etc.
Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperacina, morfolina, lactosas, lactamas tales como acetidinonas y pirrolidinonas, sultamas y sulfonas. Los grupos heterocíclicos tales como pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Incluyen estructuras de anillo condensado tales como quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito en lo que antecede, como, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos heterociclilos pueden también estar sustituidos en al menos un átomo constituyente con, por ejemplo, un alquilo menor, un alquenilo menor, un alcoxi menor, un alquiltio menor, un alquilamino menor, un alquilcarboxilo menor, un nitro, un hidroxilo, -CF_{3}, o -CN, o similares.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "éter" incluye compuestos o restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono diferentes o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está unido covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se ha definido en lo que antecede.
El término "tioéter" incluye compuestos y restos que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono diferentes o heteroátomos. Ejemplos de tioéteres incluyen, entre otros, alctioalquilos, alctioalquenilos y alctioalquinilos. El término "alctioalquilos" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. De igual forma, el término "alctioalquenilos" y "alctioalquinilos" se refiere a compuestos o restos en los que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido covalentemente a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O-.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo etc. El término "perhalogenado" normalmente se refiere a un resto en el que todos los hidrógenos están sustituidos por átomos de halógeno.
"Policiclilo" o "radical policíclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (p, ej., cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos), en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos. Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "en puente". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito en lo que antecede, como, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
Un "grupo aniónico", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo que está cargado negativamente a pH fisiológico. Entre los grupos aniónicos se incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato o fosforotioato o equivalentes funcionales de los mismos. Con "equivalentes funcionales" de los grupos aniónicos se pretende incluir bioisoésteres, por ejemplo bioisoésteres de un grupo carboxilato. Bioisoésteres abarcan tanto equivalentes bioisoestéricos clásicos como equivalentes bioisoestéricos no clásicos. En la técnica se conocen bioisoésteres clásicos y no clásicos (véase, p. ej., Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23). Otro grupo aniónico es un carboxilato.
El término "funcional inestable" se refiere a un patrón de sustitución que contiene un enlace lábil, por ejemplo una funcionalidad o enlace que es susceptible a hidrólisis o escisión en condiciones fisiológicas (p. ej., soluciones acuosas en el intervalo de pH neutro). Ejemplos de funcionalidades inestables incluyen acetales y cetales.
Los términos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" se refieren a la existencia de más de una forma de cristal para un compuesto, sal o solvato de los mismos. Los polimorfos de cristal de los compuestos análogos a bencisoxazol se preparan mediante cristalización en condiciones diferentes.
Con "compuesto estable" y "estructura estable" se quiere indicar un compuesto que es lo suficientemente sólido como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Además, los compuestos de la presente invención, por ejemplo las sales de los compuestos pueden existir en forma hidratada o no hidratada (anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Entre los ejemplos no limitantes de hidratos se incluyen monohidratos, dihidratos etc. Entre los ejemplos no limitantes de solvatos se incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona etc.
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la organización de los átomos, pero que existen en un fácil y rápido equilibrio. Debe entenderse que los compuestos de fórmulas I-IVd pueden representarse como tautómeros diferentes. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas están destinadas a estar dentro del ámbito de la invención y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautomérica, que también está destinada a entrar dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluidas la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un grupo tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
Un tautómero es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta reacción tiene como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada por un cambio de los dobles enlaces conjugados adyacentes. En las soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos temperatura, disolvente y pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se denomina tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, normalmente se observan dos. En el tautomerismo ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo anillo-cadena lo exhibe la glucosa. Surge como resultado del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo).
Las tautomerizaciones están catalizadas por: Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (p. ej., un enolato); 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.
Pares tautoméricos habituales son: tautomerismo cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactimo, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (p. ej., en las bases nucleicas guanina, timina y citosina), amina-enamina y enamina-enamina. Ejemplos incluyen:
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"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, de este modo se forma un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H_{2}O, y dicha combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
El término "bioisoéster" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupo de átomos similares en líneas generales. El objetivo de una sustitución bioisoestérica es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares a las del compuesto parental. La sustitución bioisoestérica puede estar basada fisicoquímica o topológicamente. Ejemplos de bioisoésteres de ácido carboxílico incluyen sulfonimidas de acilo, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani y LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). En algunas formas de realización, Z es un ácido carboxílico o un bioisoéster de ácido carboxílico.
Cabe destacar que la estructura de algunos de los compuestos de la invención incluye átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, debe entenderse que los isómeros que surgen de tal asimetría (p. ej., todos los enantiómeros y diaestereómeros) están incluidos dentro del ámbito de la invención, a menos que se indique lo contrario. Dichos isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos tratados en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos. Los alquenos pueden incluir la geometría E o Z, cuando sea adecuado.
Además, las estructuras y otros compuestos y restos tratados en esta solicitud incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. Los isómeros atrópicos son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están organizados de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por la hidrancia de rotación de grupos granes alrededor de un enlace central. Normalmente, dichos isómeros atrópicos existen en forma de una mezcla, no obstante, como resultado de los recientes avances en las técnicas cromatográficas, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
Los términos compuestos de bencisoxazol o "compuestos análogos a bencisoxazol" "compuestos similares a bencisoxazol" o "compuestos derivados de bencisoxazol" están destinados a incluir un anillo de benceno unido a un isoxazol (es decir, similar al de bencisoxazol) unido en la posición 4 de un anillo de piperididina.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro, pero difiere ligeramente en la composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional concreto, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y aspecto, pero no en estructura ni origen, al compuesto de referencia. Por ejemplo, el compuesto de referencia puede ser un compuesto de referencia tal como bencisoxazol, y un análogo es una sustancia que posee una estructura química o propiedades químicas similares a las del bencisoxazol de referencia.
Como se define en la presente memoria descriptiva, el término "derivado", por ejemplo en el término "derivados de bencisoxazol", se refiere a compuestos que tienen una estructura central común, y están sustituidos con varios grupos tal como se ha descrito en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, todos los compuestos representados por las fórmulas I-IVd son derivados de bencisoxazol y tienen una de las fórmulas I-IVd como núcleo común.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "trastorno del suelo" incluye afecciones reconocidas por un experto en la técnica como trastornos del suelo, por ejemplo afecciones conocidas en la técnica o afecciones propuestas como trastornos del sueño o que se ha descubierto que son trastornos del sueño. Un trastorno del sueño también aparece en un sujeto que presenta otros trastornos médicos, enfermedades o lesiones, o en un sujeto que está siendo tratado con otros medicamentos o tratamientos médicos, en las que el sujeto, como resultado, tiene dificultades para dormirse y/o permanecer dormido, o experimenta un sueño no reparador, por ejemplo el sujeto experimenta privación de sueño.
El término "tratar un trastorno del sueño" También incluye tratar un componente de trastorno del sueño de otros trastornos, tales como trastornos del SNC (p. ej., trastornos mentales o neurológicos, tales como ansiedad). Además, el término "tratar un trastorno del sueño" incluye el efecto beneficioso de aliviar otros síntomas asociados con el trastorno.
El término "tiempo de sueño pico no REM" se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora después del tratamiento, y el fármaco se administra al tiempo circadiano (TC) 18, que es 6 horas después de apagar las luces en una rata nocturna de laboratorio cuando se estabula en un ciclo de luz-oscuridad LO 12:12 (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad). Los criterios nominales de sueño no REM al 55% por hora es equivalente a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sueño no REM acumulado" se define como el incremento agregado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido durante toda la duración de un efecto soporífero de un fármaco, que se produce normalmente, aunque no siempre, en las primeras 6 horas después del tratamiento, ajustado para el número agregado total neto de minutos de sueño no REM que se produjeron durante los correspondientes tiempos basales sin tratamiento del día registrados 24 horas antes, con respecto al tratamiento control con vehículo.
Como se ha definido en la presente memoria descriptiva, el término "ataque de sueño" se refiere a un episodio pequeño de sueño continuo o casi continuo, compuesto por sueño no REM, sueño REM o ambas etapas de sueño REM y no REM, delimitado antes y después del episodio por más de dos épocas contiguas de 10 segundos de vigilia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "estimulación del sueño" se define como una disminución de la latencia hasta el inicio del sueño tal como a menudo se mide, aunque no exclusivamente, mediante la prueba de latencia múltiple del sueño, o una disminución de la latencia hasta volver a dormir después de despertarse, o reduce la tendencia a despertarse o permanecer despierto bien de forma espontánea o como respuesta a estímulos ambientales de estimulación de la vigilia (p. ej., ruidos, vibración, olor, dolor, luz). En general, un fármaco que estimula el sueño acorta la latencia hasta el inicio del sueño a la hora de dormir deseada o acorta la latencia hasta volver a dormirse después de un despertar nocturno o puede incrementar el tiempo total de sueño durante la noche. Se dice que un compuesto que exhibe estas propiedades estimula el sueño.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "consolidación del sueño" se define como la capacidad para permanecer despierto o, de otro modo, demostrar un sueño persistente después de iniciado el sueño y durante el periodo de sueño deseado, con poca o ninguna intervención de la vigilia, medido de forma objetiva por el número de despertares nocturnos, eficiencia del sueño (número de despertares por cantidad de tiempo en la cama) o número de despertares transitorios. En general, un fármaco de consolidación del sueño mejora la capacidad para permanecer despierto incrementando la duración del sueño continuo entre episodios espontáneos de despertares. Se dice que un compuesto que exhibe estas propiedades consolida el sueño.
En comparación con el sueño NREM o despertar, el sueño REM produce depresión de la ventilación y cambios cardiovasculares episódicos. Durante el insomnio de rebote, los efectos fisiológicos del sueño REM se magnifican e interrumpen los ciclos de sueño normales.
Como se ha definido en la presente memoria descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que supera la reducción normal y prevista de la actividad conductual atribuida al sueño.
"Terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de un compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen terapéutico específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficios de la combinación incluye, entre otros, co-acción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. Normalmente, la administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, días o semanas según la combinación seleccionada). "Terapia de combinación" puede estar, aunque generalmente no lo está, destinada a abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia distintos que incidentalmente o arbitrariamente tienen como resultado las combinaciones de la presente invención.
Se pretende que "terapia de combinación" abarque la administración de estos agentes terapéuticos de un modo secuencial, es decir, cuando cada agente terapéutico se administra a una hora diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de un modo sustancialmente simultáneo.
La administración sustancialmente simultánea se puede conseguir mediante, por ejemplo, administración al sujeto una única cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples o una cápsula para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se puede realizar por cualquier vía adecuada, incluidas, entre otros, las vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y la absorción directa a través de tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma vía o mediante diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar mediante inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar por vía oral. Como alternativa, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se administran no es estrechamente crítica.
"Terapia de combinación" también abarca la administración de los agentes terapéuticos tal como se han descrito en lo que antecede, en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (p. ej., cirugía o tratamientos mecánicos). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede realizarse a cualquier hora adecuada siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos adecuados, todavía se consigue el efecto beneficioso cuando el tratamiento no farmacológico se elimina de forma temporal de la administración de los agentes terapéuticos, quizá durante días o incluso semanas.
Los términos "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en la presente memoria descriptiva, se refiere a modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitaciones, la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal y la infusión.
El término "pulmonar", se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier parte, tejido u órgano cuya función principal es el intercambio de gases con el ambiente externo, por ejemplo intercambio de O_{2}/CO_{2}, en un paciente. Normalmente, "pulmonar" se refiere a los tejidos del tracto respiratorio. Por tanto, la frase "administración pulmonar" se refiere a la administración de las formulaciones descritas en la presente memoria descriptiva en cualquier parte, tejido u órgano cuya función principal es el intercambio de gases con el medio externo (p. ej., la boca, la nariz, la faringe, la orofaringe, la laringofaringe, la laringe, la tráquea, la carina, los bronquios, los bronquiolos, los alvéolos). Para los fines de la presente invención, "pulmonar" también incluye un tejido o cavidad contigua al tracto respiratorio, en particular los senos.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la invención divulgada es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que necesite el tratamiento, alivia los síntomas producidos por un trastorno del sueño, por ejemplo tiene como resultado que el sujeto se duerme con más rapidez, tiene como resultado un sueño más refrescante, reduce la duración o la frecuencia de despertarse durante un periodo de sueño o reduce la duración, frecuencia o intensidad de otras disomnias, parasomnias. La cantidad del compuesto divulgado que se va a administrar a un sujeto dependerá del trastorno concreto, el modo de administración, los compuestos que se coadministran, si hay alguno, y las características del sujeto, tal como el estado de salud general, otras enfermedades, la edad, el sexo, el genotipo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. El experto en la técnica podrá determinar las dosis adecuadas en función de estos y otros factores.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal del compuesto divulgado" es un producto del compuesto divulgado que contiene un enlace iónico y normalmente se produce haciendo reaccionar el compuesto divulgado con un ácido o una base, adecuada para administrar a un sujeto.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos divulgados en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En otra forma de realización, la composición farmacéutica está en masa o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluidas, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba sencilla en un inhalador en aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (p. ej., una formulación del compuesto divulgado o sus sales) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía de acuerdo con el tratamiento concreto implicado. Un experto en la técnica apreciará que en ocasiones es necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificación según la edad y la afección del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, incluidas las vías oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. En otra forma de realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.
El término "dosis ultrarrápida" se refiere a formulaciones del compuesto que son formas de dosificación de dispersión rápida.
El término "liberación inmediata" se define como una liberación de compuesto desde una forma de dosificación en un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente de hasta aproximadamente 60 minutos. El término "liberación modificada" se define de modo que incluya la liberación retardada, la liberación extendida y la liberación pulsada. El término "liberación pulsada" se define como una serie de liberaciones de fármaco a partir de una forma de dosificación. El término "liberación sostenida" o "liberación extendida" se define como la liberación continua de un compuesto a partir de una forma de dosificación durante un periodo prolongado.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo seres humanos, animales de compañía (p. ej., perros, gatos, aves y similares), animales de granja (p. ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas, aves y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano.
La invención proporciona un procedimiento para modular el sueño mediante la administración de una cantidad eficaz de un análogo de bencisoxazol de la invención, que es un resto que es un antagonista o un agonista inverso de un receptor 5HT2a o de un grupo de receptores 5HT2a.
Los modulares eficaces del sueño tienen ciertas características que se corresponden con mayor eficacia y menores efectos secundarios. Estas características incluyen una semivida deseada en un sujeto, inicio controlado de efectos sedantes deseados y un efecto de mínimo o no detectable sobre los efectos secundarios psicomotores u otros del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., déficit de la memoria, disminución del tono muscular, caída de párpados o somnolencia).
Un enfoque al desarrollo de un modulador eficaz del sueño es la derivación estratégica de un compuesto o familia de compuestos conocidos con actividad moduladora del sueño. La derivación puede potenciar al menos una propiedad biológica para permitir que un compuesto funcione de mejor manera. Ejemplos de propiedades biológicas favorables incluyen, entre otros, inducción de un pequeño sueño o estado hipnótico, actividad del compuesto terapéutico durante un periodo de tiempo breve, penetración en el SNC a través de la barrera hematoencefálica, por ejemplo a causa de lipofilicidad de sustituyentes o lipofilicidad conformacional (Es decir, lipofilicidad como resultado de una conformación concreta, tal como formación interna de sal entre un anión carboxilato y una amina protonada), modulación de la semivida del compuesto terapéutico, una alteración de la carga, una alteración de la farmacocinética, una alteración del log P en un valor de al menos uno, incremento de la selectividad de los receptores, reducción de la semivida periférica, la capacidad de incrementar la dosificación, incremento de la eliminación periférica, disminución de la actividad antimuscarínica, disminución de la actividad anticolinérgica y cualquier combinación de los mismos.
La derivación tiene como resultado diversos efectos y altera diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en algunas circunstancias, un compuesto que contiene un grupo funcional concreto, tal como, por ejemplo, un éster, ácido carboxílico o un grupo alcohol, posee mejor selectividad para un receptor deseado frente a receptores indeseados cuando se compara con un compuesto sin este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que contiene el grupo funcional concreto es más activo como agente terapéutico para tratar trastornos del sueño que el correspondiente compuesto sin este grupo. El efecto del compuesto derivado depende de la identidad de la adición.
Mediante la derivación de un compuesto con el fin de potenciar propiedades biológicas favorables y disminuir los efectos secundarios no deseados, es posible implementar una estrategia basada en posibles efectos sobre el mecanismo o interacciones. Por ejemplo, en algunos compuestos, la presencia de un ácido carboxílico tiene como resultado la capacidad para formar un enlace iónico intramolecular que incluye el correspondientes carboxilato en, por ejemplo, la formación de especies zwiteriónicas con un átomo de nitrógeno dentro del compuesto o la formación de puentes en la sal. Estas interacciones tienen como resultado efectos biológicos favorables tales como lipofilicidad conformacional, es decir incremento de la lipofilicidad como resultado de una conformación concreta, tal como la formación interna de sal entre un anión carboxilato y una amina protonada. Tal lipofilicidad conformacional permite la penetración en el SNC a través de la barrera hematoencefálica, a pesar de que generalmente se piensa que la presencia de dos iones polares inhibe el atravesamiento de la barrera hematoencefálica por no polares. Otro beneficio de la presencia del ácido carboxílico es una mejora de la capacidad del compuesto para unirse de forma selectiva al receptor deseado.
Los compuestos de la invención también se pueden derivar para producir profármacos. "Profármaco" incluye una forma precursora del fármaco que se convierte metabólicamente in vivo para producir el fármaco activo. La invención contempla además el uso de profármacos que se convierten in vivo en los compuestos moduladores del sueño usados en los procedimientos de la invención (véase, por ejemplo, R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Cap. 8). Dichos profármacos se pueden usar para alterar la biodistribución (p. ej., para permitir que crucen la barrera hematoencefálica compuestos que normalmente no atravesarían la barrera hematoencefálica) o la farmacocinética del compuesto modulador del sueño. Por ejemplo, un grupo aniónico, por ejemplo un carboxilato, sulfato o sulfonato, se puede esterificar, por ejemplo con un grupo alquilo (p. ej., un grupo metilo) o un grupo fenilo, para dar un éster. Cuando el éster se administra a un sujeto, el éster se escinde, enzimática o no enzimáticamente, de forma reductora o hidrolítica, para revelar el grupo aniónico. Dicho éster puede ser cíclico, por ejemplo un sulfato o sulfota cíclico, o dos o más restos aniónicos se pueden esterificar a través de un grupo de unión. Un grupo aniónico se puede esterificar con restos (p. ej., ésteres de aciloximetilo) que se escinden para revelar un compuesto intermedio modulador del sueño que posteriormente se decompone para dar el compuesto modulador del sueño activo. En una forma de realización, el profármaco es una forma reducida de un carboxilato, sulfato o sulfonato, por ejemplo un alcohol o tiol, que se oxida in vivo en el compuesto modulador del sueño. Además, un resto aniónico se puede esterificar con un grupo que se transporta de forma activa in vivo o que es captado de forma selectiva por los órganos diana.
En general, en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula IV-IVd para modular el sueño. En una forma de realización, los compuestos de fórmula IV-IVd modulan el sueño con menos efectos secundarios: por ejemplo, los compuestos no inhiben el sueño REM (en consecuencia, el sueño inducido por estos compuestos puede asemejarse más estrechamente a los ciclos naturales de sueño de una persona), el uso del compuesto no tiene como resultado insomnio de rebote y/o los compuestos no inhiben la actividad locomotora ni afectan de forma adversa a la temperatura del cuerpo.
En un forma de realización, los compuestos de fórmula IV-IVd para usar en los procedimientos de la invención tienen una o más de las características siguientes: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a} inferior a 1 \mum; una K_{i} con respecto a la unión fuera de la diana a una diana fuera seleccionada de M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2, que es más de 5 veces mayor que la K_{i} con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un valor de tiempo pico no REM superior al 55% del sueño no REM por hora la tercera hora después de administrar el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño no REM no inferior a 20 minutos para dosis del compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; un ataque de sueño más prolongado que es superior a 13 minutos de duración; el ataque de sueño más prolongado neto después del tratamiento es superior o igual a 3 minutos cuando se ajusta usando un valor basal obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; un ataque de sueño medio que es superior a 5 minutos en el pico absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto al sujeto no inhibe de forma apreciable el sueño REM; y la administración del compuesto a un sujeto no inhibe de forma desproporcionada la actividad locomotora respecto a los efectos normales del sueño.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula IV-IVd para usar en la invención tienen una o más de las características siguientes: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a} inferior a 300 \mum; una K_{i} con respecto a la unión fuera de la diana a una diana fuera seleccionada de M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es más de 10 veces mayor que la K_{i} con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un valor de tiempo pico no REM superior al 55% del sueño no REM por hora la tercera hora después de administrar el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño no REM no inferior a 20 minutos para dosis del compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; un ataque de sueño más prolongado que es superior a 13 minutos de duración; el ataque del sueño más prolongado neto después del tratamiento es superior o igual a 3 minutos cuando se ajusta usando un valor basal obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; un ataque de sueño medio que es superior a 5 minutos en el pico absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto al sujeto no inhibe de forma apreciable el sueño REM; y la administración del compuesto a un sujeto no inhibe de forma desproporcionada la actividad locomotora respecto a los efectos normales del sueño.
En otra forma de realización, el compuesto de fórmula IV-IVd para usar en los procedimientos de la invención tiene una o más de las características siguientes: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a} inferior a 150 \mum; una K_{i} con respecto a la unión fuera de la diana a una diana fuera seleccionada de D1, D2, M1, M2, M3, \alpha1 y \alpha2 que es más de 20 veces mayor que la K_{i} con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un valor de tiempo pico no REM superior al 55% del sueño no REM por hora la tercera hora después de administrar el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño no REM no inferior a 20 minutos para dosis del compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; un ataque de sueño más prolongado que es superior a 17 minutos de duración; el ataque del sueño más prolongado neto después del tratamiento es superior o igual a 3 minutos cuando se ajusta usando un valor basal obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; un ataque de sueño medio que es superior a 5 minutos en el pico absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto al sujeto no inhibe de forma apreciable el sueño REM; y la administración del compuesto a un sujeto no inhibe de forma desproporcionada la actividad locomotora o el tono motor respecto a los efectos normales del sueño.
Los criterios de selección in vitro para compuestos de la invención se muestran en la tabla 1.
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TABLA 1
18 
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En otra forma de realización, la Ki de la unión fuera de la diana es 50 veces la Ki medida del receptor 5HT_{2a}. En algunas formas de realización, la Ki de la unión fuera de la diana es 100 veces la Ki medida del receptor 5HT_{2a}.
Los ensayos de unión in vitro se usan para determinar la unión a 5HT_{2a} (es decir, unión a la diana primaria) y unión a M1, M2 y M3 (es decir, unión fuera de la diana). Estos ensayos de unión miden la capacidad de los análogos de bencisoxazol para desplazar patrones conocidos de los receptores 5HT_{20}, M1, M2 y M3, en los que M1, M2 y M3 son receptores colinérgicos (muscarínicos).
Se realizan ensayos similares con los receptores 5HT_{2a} y de dopamina (D1 y D2) y con los receptores 5HT2a y adrenérgicos (\alpha1 y \alpha2).
Los estudios de unión frente al receptor 5HT_{2a} indican afinidad de unión y, por tanto, los resultados de los ensayos de unión son una indicación de la actividad del compuesto análogo de bencisoxazol. Los estudios de unión contra los receptores muscarínicos indican la extensión a la que los compuestos se unen a los receptores muscarínicos responsables de la actividad anticolinérgica del compuesto. La unión a receptores muscarínicos tiene como resultado varios efectos secundarios no deseados de muchos antihistamínicos conocidos, por ejemplo sequedad de boca. Una disminución de la unión de los compuestos a los receptores M-M3, respecto a la unión del compuesto al receptor 5HT_{2a} es una indicación de la mayor especificidad del compuesto por el receptor 5HT_{2a} sobre el receptor muscarínico. Además, un fármaco con mayor especificidad por el receptor 5HT_{2a} posee menos efectos secundarios anticolinérgicos.
La unión a 5HT_{2a} de los análogos de bencisoxazol de la invención (también denominados en la presente memoria descriptiva "compuestos de prueba" o "compuestos de la invención") se determina midiendo la unión específica de un compuesto prueba dado, o serie de compuestos de prueba, al receptor 5HT_{2a} y comparándola con la unión específica del patrón conocido (es decir, compuesto de referencia).
Los criterios de selección in vitro para análogos de bencisoxazol de la invención se muestran en la tabla 2.
TABLA 2
19
Otros criterios de selección in vitro para análogos de bencisoxazol de la invención se muestran en la tabla 3.
TABLA 3
20
La unión a 5HT_{2a} (unión a la diana primaria) y unión a M1, M2 y M3 (unión fuera de la diana) se determinan usando los ensayos de unión a 5H_{T2a}, M1, M2 y M3 descritos.
El ensayo de unión a M1 determina la unión a M1 de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un compuesto de prueba dado a M1 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i} 0,09 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,27 nM), pirencepina (K_{i} 2,60 nM); HHSID (K_{i} 5,00 nM) y metoctramina (K_{i} 29,70 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del ensayo de unión a M1, el receptor muscarínico M1 es un M1 recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando, [^{3}H]-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final del ligandos de 0,5 nM se usa para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una K_{D} (afinidad de unión) de 0,05 nM y una B_{máx} (número del receptor) de 4,2 pmol/mg de proteína. (-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no específico, compuesto de referencia y control positive. Las reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a 25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida al vacío en filtros de fibra de vidrio. El nivel de radiactividad atrapada en los filtros se mide y compara con los valores control para detectar cualquier interacción entre un compuesto prueba dado y el sitio de unión muscarínico M3 clonado.
El ensayo de unión a M2 determina la unión a M2 de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un compuesto de prueba dado a M2 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i} 0,3 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 20,7 nM), pirencepina (K_{i} 20.460 nM); HHSID (K_{i} 212,7 nM) y pirencepina (K_{i} 832,9 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del ensayo de unión a M2, el receptor muscarínico M2 es un M2 recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando, [^{3}H]-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final del ligandos de 0,5 nM se usa para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una K_{D} (afinidad de unión) de 0,29 nM y una B_{máx} (número del receptor) de 2,1 pmol/mg de proteína. (-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no específico, compuesto de referencia y control positive. Las reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a 25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida al vacío en filtros de fibra de vidrio. El nivel de radiactividad atrapada en los filtros se mide y compara con los valores control para detectar cualquier interacción entre un compuesto prueba dado y el sitio de unión muscarínico M2 clonado.
El ensayo de unión a M3 determina la unión a M3 de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un compuesto de prueba dado a M3 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M3 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i} 0,3 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,8 nM), pirencepina (K_{i} 153,3 nM) y metoctramina (K_{i} 700,0 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del ensayo de unión a M3, el receptor muscarínico M3 es un M3 recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando, [^{3}H]-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final del ligandos de 0,2 nM se usa para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una K_{D} (afinidad de unión) de 0,14 nM y una B_{máx} (número del receptor) de 4,0 pmol/mg de proteína. (-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no específico, compuesto de referencia y control positive. Las reacciones de unión se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a 25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida al vacío sobre filtros de fibra de vidrio. El nivel de radiactividad atrapada en los filtros se mide y compara con los valores control para detectar cualquier interacción entre un compuesto prueba dado y el sitio de unión muscarínico M1 clonado.
La unión a 5HT_{2a} se determina tal como se describe en, por ejemplo, British Journal of Pharmacology (1995) 115, 622-628.
Otros criterios de selección in vitro para los análogos de bencisoxazol de la invención incluyen unión a HERG. La unión a HERG se determina usando un estudio comparativo de bloque de hERG para evaluar el efecto de un compuesto de prueba dado sobre canales de hERG clonados expresados en células de mamífero. (Véase, por ejemplo, Brown y Rampe, Pharmaceutical News 7:15-20 (2000); Rampe y col., FEBS Lett., 417:28-32 (1997); Weirich y Antoni, Basic Res. Cardiol. 93 Suppl. 1:125-32 (1998); y Yap y Camm, Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (1999)).
La unión de hERG, el canal de potasio cardíaco responsable de la corriente rectificadora retardada rápida (I_{Kr}) en ventrículos humanos se evalúa porque la inhibición de I_{Kr} es la causa más frecuente de prolongación del potencial de acción cardíaco por fármacos no cardíacos. (Véase Brown y Rampe (2000), Weirich y Antoni (1998); y Yap and Camm (1999)). La mayor duración del potencial de acción produce prolongación del intervalo QT que se ha asociado con una arritmia ventricular peligrosa, torsade de pointes. (Brown y Rampe (2000)).
En el ensayo con hERG, los canales de hERG se expresan en la línea de células renales embrionarias humanas (HEK293) que carece de I_{Kr} endógeno. En algunos casos, la expresión en una línea celular de mamíferos puede ser preferible a la expresión transitoria en ovocitos de Xenopus, ya que esta última demuestra una consistente menor sensibilidad, 10-100 veces menor, a los bloqueantes de los canales de hERG. (Véase, Rampe 1997).
En una forma de realización del ensayo con hERG, el control positivo (es decir, el compuesto de referencia) es terfenadina (Sigma, St. Louis MO), que, a una concentración de 60 mM, se ha mostrado que bloquea la corriente de hERG en aproximadamente un 75%. Los compuestos de prueba se liberan en solución fisiológica salina tamponada con HEPES (HB-PS) + 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO). Cada compuesto de prueba se aplica a una concentración de 10 \muM a las células HEK293 que expresan hERG (n \geq 3, en el que n= el número de células). Las células se exponen al compuesto de prueba durante el tiempo necesario para que alcancen el bloqueo en equilibrio, pero no durante más de 10 minutos. El control positivo (terfenadina 60 mM) se aplica a dos células (n \geq 2).
Las células expuestas a hERG se transfieren después a la cámara de registro y se superfunde con solución HB-PS. La solución en pipeta para los registros de células enteras incluye aspartato de potasio (130 mM), MgCl_{2} (5 mM, EGTA (5 mM), ATP (4 mM) y HEPES (10 mM) a un pH ajustado a 7,2 con KOH. El inicio y el bloqueo en equilibrio de la corriente de hERG debido al compuesto de prueba se miden usando un patrón en pulso con amplitudes fijas (despolarización: +20 mV durante 2 segundos, repolarización: -50 mV durante 2 segundos), repetida a intervalos de 10 segundos, a partir de un potencial de mantenimiento de -80 mV. La corriente pico de cola se mide durante la etapa de 2 segundos a -50 mV. Se mantiene un equilibrio durante al menos 30 segundos antes de aplicar el compuesto de prueba o el compuesto control positivo. Las corrientes pico de cola se miden hasta que se alcanza un nuevo equilibrio.
Sueño no REM: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la cantidad pico no REM supera el 55% de no REM por hora no más tarde de la tercera hora después del tratamiento; y (ii) la naturaleza de este incremento en el sueño no REM es tal que el incremento total acumulado neto en el sueño no REM en las 6 horas iniciales después del tratamiento (ajustado para la situación basal a las 24 horas de tiempo circadiano correspondientes antes y respecto al tratamiento control con vehículo) no es menor de 20 minutos en total para dosis del compuesto que produzcan máxima consolidación del sueño, medido mediante la longitud del ataque de sueño cuando el fármaco se administra por vía oral.
El término "tiempo de sueño pico no REM" se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora después del tratamiento, y el fármaco se administra al tiempo circadiano (TC) 18, que es 6 horas después de apagar las luces en una rata nocturna de laboratorio cuando se estabula en un ciclo de luz-oscuridad LO 12:12 (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad). Los criterios nominales de sueño no REM al 55% por hora es equivalente a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sueño no REM acumulado" se define como el incremento agregado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido durante toda la duración de un efecto soporífero de un fármaco, que se produce normalmente, aunque no siempre, en las primeras 6 horas después del tratamiento, ajustado para el número agregado total neto de minutos de sueño no REM que se produjeron durante los correspondientes tiempos basales sin tratamiento del día registrados 24 horas antes, con respecto al tratamiento control con vehículo.
Como se ha definido en la presente memoria descriptiva, el término "ataque de sueño" se refiere a un episodio pequeño de sueño continuo o casi continuo, compuesto por sueño no REM, sueño REM o ambas etapas de sueño REM o no REM, delimitado antes y después del episodio por más de dos épocas contiguas de 10 segundos de vigilia. La siguiente descripción no limitante ilustra este concepto: DDDDSSSSDSSSSSSSDDSSSSSSSDDDD, en la que cada letra representa el estado predominante de vigilia (S= sueño, D= despierto) observado cada 10 segundos. El "ataque" de sueño medido es 21 épocas de de diez segundos o 3,5 minutos de duración.
Consolidación del sueño: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la duración absoluta de los episodios de sueño continuo más largos (es decir, ``ataque de sueño) después del tratamiento es superior a 13 minutos de duración; (ii) el ataque de sueño neto más largo después del tratamiento es superior o igual a 3 minutos cuando se ajusta para 24 horas basales antes y se calcula respecto al tratamiento con vehículo; y (iii) la duración absoluta media de cada ataque de sueño cuando se realiza la media por hora, o por horas, es superior o igual a 5 minutos. Los criterios de selección mencionados en lo que antecede suponen que las etapas de sueño y vigilia se determinan de forma continua cada 10 segundos (p. ej., "épocas" de puntuación del sueño de 10 segundos), que el sueño y la vigilia se miden poligráficamente usando criterios de EEG y EMG, y los episodios de sueño (compuesto por sueño no REM y/o REM) se definen como "ataques" continuos hasta que el episodio se interrumpe en más de dos épocas contiguas de 10 segundos de vigilia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "duración mayor del ataque de sueño" se define como el número total de minutos que un animal permanece dormido (etapas de sueño no REM y/o REM) durante el único ataque de sueño más largo que se produjo comenzando a una hora dada después del tratamiento. Los criterios de medición de la "duración del ataque de sueño" suponen que el sueño se mide continuamente en épocas de 10 segundos y se puntúa sobre la base del estado predominante, se computan o determinan de otro modo como una etapa de sueño pequeño (en la que las etapas de sueño se definen cono sueño no REM, sueño REM o vigilia) durante el intervalo de 10 segundos que define la época.
El término "duración media del ataque de sueño" se define como la duración media (en minutos) de todos y cada uno de los episodios o ataques de sueño que comenzaron a una hora dada, con independencia de la duración individual de cada episodio o ataque.
Efectos secundarios medidos de forma concurrente: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar macho adultas, estos compuestos (i) no producen cantidades apreciables de insomnio de rebote; (ii) no inhiben de forma apreciable el sueño REM; y (iii) no inhiben de forma desproporcionada la actividad motora locomotora y/o el tono motor relativo a los efectos normales del propio sueño. Las definiciones umbrales para estas tres variables de efectos secundarios son las siguientes:
"Insomnio de rebote" se define como el periodo de vigilia de rebote, paradójica o compensatoria que se produce después de los efectos estimulantes del sueño de un agente hipnótico o somnífero. Normalmente, el insomnio de rebote se observa durante la fase normal de descanso circadiano 6-18 horas después del tratamiento a TC-18 (6 horas después de apagar la luz, con LO 12:12), pero se puede producir en cualquier momento durante las 30 horas iniciales después del tratamiento. El rebote se considera inaceptable cuando, en ratas Wistar macho adultas, el exceso de vigila acumulada asociada con el insomnio de rebote es superior a una reducción del 10% en la media de los tiempos de sueño no REM a la hora durante la fase de descanso circadiano después del tratamiento (con las luces encendidas).
En ratas Wistar macho adultas, el insomnio de rebote se manifiesta como un incremento de la vigilia respecto a los tiempos correspondientes en la situación basal (24 horas antes) después de un efecto de sueño inducido por fármacos, y el insomnio de rebote se mide de forma acumulada.
La "inhibición del sueño REM" se define como la reducción del tiempo de sueño REM después del tratamiento al TC-18 (6 horas después de apagar las luces; LO 12:12) o al TC-5 (5 horas después de encender las luces; LO 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM en más de 15 minutos (respecto a la situación basal y ajustados para el tratamiento con vehículo) cuando se administra a TC-18 o a TC-5 se consideran inaceptables.
Como se ha definido en la presente memoria descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que supera la reducción normal y prevista de la actividad conductual atribuida al sueño. La lógica dicta que si un animal está dormido, normalmente habrá una reducción correspondiente de la actividad locomotora. Si un compuesto hipnótico o somnífero reduce los niveles de actividad locomotora en más de un 20% superior a lo que explica el sueño solo, se considera que el compuesto es inaceptable. La actividad locomotora (ALM) o el tono motor puede cuantificarse de forma objetiva usando cualquier forma de monitor de la actividad locomotora conductual (movimientos inespecíficos, monitorización de la actividad basado en telemetría, dispositivos de detección del movimiento tridimensional, actividad de correr en la rueda, medidas exploratorias, registro electromiográfico) siempre que se mida de forma concurrente con medidas de sueño-vigilia objetivas en el mismo animal.
En una forma de realización, la actividad locomotora dentro de la jaula del animal se mide usando un dispositivo de biotelemetría implantado mediante cirugía en la cavidad peritoneal del animal; el dispositivo implantable y el receptor de telemetría asociado detectan si el animal se mueve dentro de la jaula y cuánto se mueve. El sueño y la vigilia se miden en épocas de 10 segundos de forma simultánea. Los recuentos de actividad locomotora por unidad de tiempo se dividen por la cantidad concurrente de vigilia por la misma unidad, lo que da una medida de la "intensidad de la actividad locomotora" (IALM) para dicha unidad de tiempo. Los compuestos hipnóticos o somníferos que se administran al TC-18 (6 horas después de apagar la luz; LO 12:12) que disminuyen la actividad locomotora por unidad de tiempo en vigilia en más de un 20% con respecto al vehículo se juzgarían inaceptables.
En otra forma de realización, los análogos de bencisoxazol de la invención se seleccionan usando los criterios de valoración de sueño-vigilia in vivo y fisiológicos que se muestran en la tabla 4:
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TABLA 4
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Los procedimientos para evaluar estos criterios de valoración de sueño-vigilia y fisiológicos se han descrito en lo que antecede. El "valor absoluto" que se muestra en la segunda columna de la tabla 4 se refiere al valor como se ha determinado para cada compuesto de prueba, mientras que el valor "cambio" mostrado en la tercera columna de la tabla 4 refleja un valor ajustado en el que el valor absoluto es la diferencia con respecto al vehículo, cuando los valores del vehículo se ajustan para la situación basal.
En algunas formas de realización, el ataque de sueño más largo es superior a 13 minutos de duración. En otras, es superior a 17 minutos de duración. En algunas formas de realización, el ataque de sueño neto más largo posterior al tratamiento es superior o igual a 3 minutos de duración. En otras, es superior o igual a 6 minutos de duración.
Otros criterios de valoración in vivo de sueño-vigilia y fisiológica usados para seleccionar análogos de bencisoxazol de la invención incluyen la medición de la temperatura corporal aguda y de la temperatura corporal latente como un cambio en la situación basal respecto al vehículo. El cambio en la temperatura corporal aguda no deberá superar -0,60ºC y el cambio en la temperatura corporal latente no debería superar +0,60ºC al tiempo de 1-6 horas. La temperatura corporal aguda (T_{1-6}) se ajusta para el correspondiente valor basal medido 24 horas antes con respecto al vehículo (la disminución con respecto al vehículo). La temperatura corporal latente, medida 7-18 horas después del tratamiento farmacológico (T_{7-18}) se ajusta para el correspondiente valor basal medido 24 horas antes con respecto al vehículo (la disminución con respecto al vehículo).
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inhaladora, bucal, sublingual, intraperitoneal, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En otra forma de realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.
En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula IV-IVd se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá los diversos procedimientos para crear sales farmacéuticamente aceptables e identificar la sal adecuada. En otra forma de realización, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se incluye en una composición farmacéutica.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo seres humanos, animales de compañía (p. ej., perros, gatos, aves), animales de granja (p. ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas, aves). Normalmente, el sujeto es un ser humano.
Un sujeto que necesite el tratamiento tiene una enfermedad o trastorno que puede afectar a la salud y/o bienestar del sujeto.
Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno del sueño. Es bien conocido en la técnica que ciertos trastornos médicos, por ejemplo trastornos del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo trastornos mentales o neurológicos, por ejemplo ansiedad, pueden tener un componente de trastorno del sueño, por ejemplo privación de sueño. Por tanto, "tratar un trastorno del sueño" también incluye tratar un componente de trastorno del sueño de otros trastornos, por ejemplo trastornos del SNC. Además, tratar el componente del trastorno del sueño de trastornos del SNC puede también tener el efecto beneficioso de atenuar otros síntomas asociados con el trastorno. Por ejemplo, en algunos sujetos que experimentan ansiedad acoplada a la privación del sueño, tratar el componente de privación del sueño también trata el componente de ansiedad. Por tanto, la presente invención también incluye un procedimiento de tratar tales trastornos médicos.
Por ejemplo, los trastornos de sueño asociados con trastornos mentales incluyen psicosis, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, adicciones y similares. Trastornos mentales específicos incluyen, por ejemplo, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, neurosis/trastorno afectivo, neurosis/trastorno depresivo, neurosis por ansiedad; trastorno distímico, trastorno del comportamiento, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca, delirio y alcoholismo.
Los trastornos del sueño asociados con trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, trastornos degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, insomnio familiar fatal, epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del sueño y cefaleas relacionadas con el sueño. Los trastornos del sueño asociados con otros trastornos médicos incluyen, por ejemplo, enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionada con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, reflujo, enfermedad de úlcera péptica y síndrome de fibrositis.
En algunas circunstancias, los trastornos del sueño también se asocian con dolor, por ejemplo dolor neuropático asociado con el síndrome de las piernas inquietas; migraña; hiperalgesia, fibromialgia; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; lumbalgia; síndromes dolorosos regionales complejos I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH, síndrome pospolio, y neuralgia postherpética; dolor de la extremidad fantasma; dolor de parto; dolor por cáncer; dolor posquimioterapia; dolor postictus; dolor postoperatorio; neuralgia; afecciones asociadas con dolor visceral, incluido el síndrome intestinal irritable, migraña y angina.
Otros trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, pacientes con patrón de sueño corto, pacientes con patrón de sueño largo, el síndrome de subvigilia, mioclonos fragmentario, hiperhidrosis del sueño, trastorno del sueño asociado con la menstruación, trastorno del sueño asociado con el embarazo, alucinaciones hipnagógicas aterradoras, taquipnea neurogénica relacionada con el sueño, laringoespasmo relacionado con el sueño y síndrome de atragantamiento por sueño.
Normalmente, el insomnio se clasifica en insomnio al inicio del sueño, en el que un sujeto tarda más de 30 minutos en dormirse; e insomnio del mantenimiento del sueño, en el que el sujeto permanece más de 30 minutos despierto durante un periodo de sueño previsto o, por ejemplo, se despierta antes del tiempo de despertase deseado con dificultades o incapacidad para volver a dormirse. Los compuestos divulgados son particularmente eficaces en el tratamiento de los insomnios al inicio del sueño y en el mantenimiento del sueño, el insomnio resultante de trastornos de ajuste del ritmo circadiano o insomnio resultante de trastornos del SNC. Una forma de realización es tratar un sujeto por un trastorno de ajuste del ritmo circadiano. Otra forma de realización es tratar a un sujeto por insomnio resultante de un trastorno del estado de ánimo. En otras formas de realización, un sujeto recibe tratamiento por apnea del sueño, sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de las piernas inquietas, insomnio al inicio del sueño o insomnio en el mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto recibe tratamiento por insomnio al inicio del sueño o insomnio en el mantenimiento del sueño. Los compuestos divulgados son eficaces para tratar el insomnio al inicio del sueño. Los compuestos divulgados son eficaces para tratar el insomnio en el mantenimiento del sueño. En otra forma de realización, los compuestos divulgados mejoran la calidad del sueño, por ejemplo la cantidad de sueño de onda lenta se incrementa.
El régimen de dosificación con los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluidos el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la afección médica del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; las funciones renal y hepática del paciente; y el compuesto concreto o su sal empleado. Un médico o veterinario experto en la técnica puede determinar con facilidad y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para tratar, prevenir, contar o detener la progresión de la enfermedad.
Las dosis orales en seres humanos de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,05 a 5000 mg/día por vía oral. Las cantidades efectivas de los compuestos divulgados normalmente varían entre aproximadamente 0,01 mg por día y aproximadamente 100 mg por día y, normalmente, entre aproximadamente 0,1 mg por día y aproximadamente 10 mg/día. Las técnicas para la administración de los compuestos divulgados de la invención se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19 edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
Por ejemplo, en algunas formas de realización, se obtiene una sal ácida de un compuesto que contiene una amina u otro grupo básico mediante la reacción del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo de amonio cuaternario también contienen un contraion tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato. Otros ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (p. ej., (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales como aminoácidos tales como ácido glutámico.
Las sales de compuestos que contienen ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido se preparan mediante la reacción con una base adecuada. Dicha sal farmacéuticamente aceptable se prepara con una base que da un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino (especialmente de sodio y de potasio), sales de metal alcalino térreo (especialmente de calcio y de magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales formadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-3-fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
En algunas formas de realización, ciertos compuestos y sus sales también existen en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas.
Los compuestos divulgados, y sus sales o solvatos, pueden existir en más de una forma de cristal, por ejemplo en forma de "polimorfos cristalinos" o "polimorfos". Los polimorfos cristalinos de los compuestos divulgados se preparan mediante cristalización en condiciones diferentes. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varía de enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización.
Los polimorfos también se obtienen mediante calentamiento o fusión de los compuestos divulgados, seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se determina mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear con sonda sólida, espectroscopia en infrarrojos, calorimetría de barrido diferencia, difracción de polvo en rayos X y otras técnicas conocidas para el experto en la técnica.
En una forma de realización, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Entre los transportadores farmacéuticamente adecuados se incluyen cargas sólidas inertes o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en la presente memoria descriptiva. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos divulgados de la invención se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, como se ha citado en lo que antecede.
Normalmente, el compuesto se preparar para administración oral, en el que los compuestos divulgados o sus sales se combinan con un transportador o diluyente sólido o líquido para formar cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo y un aglutinante tal como goma de tragacanto, gomas arábigas, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y/o un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, sacarina, xilitol y similares. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, a menudo contiene, además de materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como un aceite graso.
En algunas formas de realización, otros varios materiales están presentes en forma de revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, en algunas formas de realización, los comprimidos están recubiertos por goma laca, azúcar o ambos. En algunas formas de realización, un jarabe o elixir contiene, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenes como conservantes, un pigmento y un aromatizante, tal como sabor a cereza o a naranja.
Para algunas formas de realización relacionadas con la administración parenteral, los compuestos divulgados, o sus sales, solvatos o polimorfos, se pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones inyectables son, por ejemplo, soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos de mezclado, granulado o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente activo.
Por ejemplo, las soluciones inyectables se producen usando disolventes tales como aceite de sésamo o de cacahuete o propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales hidrosolubles farmacéuticamente aceptables de los compuestos. En algunas formas de realización, las dispersiones se preparan en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante útil para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los términos "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en la presente memoria descriptiva, significan modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitaciones, la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal y la infusión.
Para la administración rectal, composiciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, preparaciones tópicas, supositorios o enemas. Los supositorios se preparan de forma ventajosa a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos de mezclado, granulado o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente activo.
En algunas formas de realización, los compuestos se formulan para liberar el agente activo mediante administración pulmonar, por ejemplo administración de una formulación en aerosol que contiene el agente activo, a partir de, por ejemplo, un pulverizador de bomba manual, un nebulizador o un inhalador presurizado de dosis medida. En algunas formas de realización, formulaciones adecuadas de este tipo también incluyen otros agentes, tales como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos divulgados en forma de aerosoles efectivos.
Un dispositivo de liberación de fármacos para liberar aerosoles comprende un cartucho de aerosol adecuado con una válvula aplicadora que contiene una formulación de aerosol farmacéutica tal como se ha descrito y un accionador adaptado para sujetar el cartucho y permitir la liberación del fármaco. El cartucho en el dispositivo de liberación de fármaco tiene un espacio superior que representa más del 15% del volumen total del cartucho. A menudo, el polímero destinado para administración pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una mezcla de un disolvente, un tensioactivo y un propelente. La mezcla se mantiene a presión en un cartucho que se ha sellado con una válvula aplicadora.
Para administración nasal se puede usar un transportador sólido o líquido. El transportador sólido incluye un polvo áspero que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de, por ejemplo aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, y dicha formulación se administra mediante inhalación rápida a través de las vías nasales. En algunas formas de realización en las que se usa el transportador líquido, la formulación se administra en forma de un atomizador o gotas nasales e incluye soluciones de aceite o acuosas de los ingredientes activos.
También se contemplan formulaciones que son formas de dosificación de dispersión rápida, también conocidas como formas de "dosis ultrarrápida". En particular, algunas formas de realización de la presente invención se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos en un breve periodo de tiempo, por ejemplo, normalmente, en menos de aproximadamente cinco minutos, por ejemplo en menos de aproximadamente noventa segundos. Además, algunas formas de realización de la presente invención se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos en menos de aproximadamente treinta segundos, por ejemplo en menos de aproximadamente diez o quince segundos. Dichas formulaciones son adecuadas para la administración a un sujeto a través de diversas vías, por ejemplo mediante inserción en una cavidad corporal o la aplicación a una superficie corporal húmeda o a una herida abierta.
Normalmente, una "dosificación ultrarrápida" es una forma de dosificación sólida que se administra por vía oral, que se dispersa rápidamente en la boca y, por tanto, no requiere grandes esfuerzos para tragar y permite que el compuesto se ingiera o absorba a través de las membranas de la mucosa oral con rapidez. En algunas formas de realización, también se usan formas de dosificación de dispersión rápida en otras aplicaciones, incluido el tratamiento de heridas y otras agresiones al cuerpo y estados de enfermedad en las que la liberación del medicamento mediante humedad suministrada externamente no es posible.
En la técnica se conocen formas de "dosis ultrarrápida"; véase por ejemplo, formas de dosificación efervescente y recubrimientos de liberación rápida de micropartículas insolubles en las patentes de EE.UU. nº 5.578.322 y 5.607.697; espumas y líquidos liofilizados en las patentes de EE.UU. nº 4.642.903 y 5.631.023; agitación en fusión de formas de dosificación en las patentes de EE.UU. nº 4.855.326, 5.380.473 y 5.518.730; fabricación de formas libres, sólidas en la patente de EE.UU. nº 6.471.992; matriz transportadora con base sacárida y un aglutinante líquido en las patentes de EE.UU. nº 5.587.172, 5.616.344, 6.277.406 y 5.622.719; y otras formas conocidas en la técnica.
Los análogos de bencisoxazol de la invención también se formulan en forma de formulaciones de "liberación en pulsos", en las que el análogo se libera a partir de las composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (es decir, pulsos). Los análogos de bencisoxazol también se formulan en forma de formulaciones de "liberación sostenida", en las que el análogo se libera de forma continua a partir de la composición farmacéutica durante un periodo de tiempo prolongado.
También se contemplan formulaciones, por ejemplo formulaciones líquidas, incluidos agentes de encapsulación o de solvatación cíclicos o acíclicos, por ejemplo ciclodextrinas, poliéteres o polisacáridos (p. ej., metilcelulosa). Por ejemplo, los derivados polianiónicos de \beta-ciclodextrina con un grupo de sal de sulfonato sódico se separan de la cavidad lipófila por un espaciador de alquiléter o polisacáridos. En una forma de realización, el agente es metilcelulosa. En otra forma de realización, el agente es un derivado polianiónico de p-ciclodextrina con una sal de sulfonato sódico separado de la cavidad lipófila por un grupo espaciador de éter butílico, por ejemplo CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Un experto en la técnica puede evaluar proporciones de la formulación del compuesto divulgado/agente preparando una solución del agente en agua, por ejemplo un 40% en peso de la solución; preparando diluciones en serie, por ejemplo para preparar soluciones de 20%, 10,5%, 2,5%, 0% (control), y similares; añadiendo un exceso (en comparación con la cantidad que se puede solubilizar con el agente) del compuesto divulgado; mezclando en las condiciones adecuadas, por ejemplo calentamiento, agitación, sonicación y similares; centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener soluciones transparentes; y analizando las soluciones para determinar la concentración del compuesto divulgado.
Además de las formulaciones terapéuticas descritas en lo que antecede, una terapia que incluye los compuestos de la presente invención incluye, opcionalmente, la coadministración con al menos una terapia adiciona, por ejemplo fármacos o tratamientos físicos o de la conducta (p. ej., fototerapia, estimulación eléctrica, modificación de la conducta, terapia cognitiva, modificación del ritmo circadiano, y similares. Tal práctica se denomina "terapia de combinación". La otra u otras terapias en la terapia de combinación incluyen terapias reconocidas por un experto en la técnica como sea deseable en combinación con el compuesto de la invención, por ejemplo, terapias conocidas en la técnica o terapias que se han propuesto o descubierto en la técnica para tratar trastornos del sueño o tratar enfermedades asociadas con los trastornos del sueño, por ejemplo terapias para cualquiera de los trastornos del sueño u otras afecciones divulgados en la presente memoria descriptiva. En algunas formas de realización, el compuesto se administra en forma de una terapia de combinación, mientras que en otras formas de realización se administra como monoterapia.
Normalmente, el compuesto se administra como monoterapia.
Un experto en la técnica apreciará que una terapia administrada en combinación con los compuestos de la presente invención está dirigida al mismo trastorno diana, o a una diferente, que el que es el objetivo de los compuestos de la presente invención. A la administración del compuesto de la invención le sigue, primero, la otra terapia; o, como alternativa, la administración de la otra terapia puede ser primero. La otra terapia es cualquiera conocida en la técnica para tratar, prevenir o reducir los síntomas del trastorno diana, por ejemplo un trastorno del sueño, u otros trastornos, por ejemplo otros trastornos del SNC. Además, algunas formas de realización de la presente invención tienen compuestos administrados en combinación con otras terapias conocidas para el trastorno diana. Además, la otra terapia incluye cualquier agente de beneficio para el paciente cuando se administra en combinación con el compuesto divulgado.
Por ejemplo, en algunas formas de realización en las que la otra terapia es un fármaco, se administra en forma de una formulación separada o en la misma formulación que el compuesto de la invención. Un compuesto de la invención se administra en terapia de combinación con al menos uno cualquiera de los medicamentos disponibles comercialmente, de libre dispensación o con prescripción, incluidos, entre otros, antihistamínicos, agentes antimicrobianos, agentes fungiestáticos, agentes germicidas, hormonas, agentes antipiréticos, agentes antidiabéticos, broncodilatadores, agentes antidiarreicos, agentes antiarrítmicos, agentes de dilatación coronaria, glicósidos, agentes espasmolíticos, agentes antihipertensores, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, otros agentes psicoterapéuticos, esteroides, corticosteroides, analgésicos, medicamentos para resfriados, vitaminas, sedantes, hipnóticos, anticonceptivos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes hipoglucemiantes, agentes reductores de colesterol, agentes anticonvulsivos, anticoagulantes, antiarrítmicos, prostaglandinas que tienen varias actividades farmacológicas, diuréticos, ayudas para el sueño, agentes antihistamínicos, agentes antineoplásicos, agentes oncolíticos, antiandrógenos, agentes antipalúdicos, agentes antilepra y otros varios tipos de fármacos. Por ejemplo, agonistas del GABA, moduladores de alfa-2-delta; otros antagonistas de 5-HT2a, y agonistas inversos son útiles en combinación con los compuestos de la invención para tratar trastornos del sueño. Véase Goodman e ilman's The Basis of Therapeutics (Octava Edición, Pergamon Press, Inc., EE.UU., 1990) y el Índice de Merck (Undécima edición, Merck & Co., Inc., EE.UU., 1989).
Ejemplos de fármacos usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen, entre otros, AMBIEN® STTLNOX® (tartrato de zolpidem), indiplon, ESTORRA^{TM} (eszopiclona), NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® pregabalina), eplivanserina, SONATA® (zaleplon), LUNESTA^{TM} (eszopiclona), ZOPICLONE^{TM} (imovan),
DESYREL^{TM} trazodona clorhidrato), SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL® (clozapina),
ZYPREXA^{TM} (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y ROZEREM^{TM} (ramelteon).
En una forma de realización, los compuestos de la invención son útiles en combinación con una terapia mecánica, tal como CPAP. LA "CPAP" o "presión positiva continua en las vías aéreas" es un tratamiento mecánico para la apnea del sueño y otros trastornos de la respiración relacionados con el sueño (incluidos los ronquidos), que normalmente se administra a través de la nariz o de la boca del paciente.
Con el tratamiento con CPAP, un individuo lleva una mascarilla de plástico ajustada herméticamente sobre la nariz mientras duerme. La mascarilla está unida a un compresor, que fuerza la entrada de aire en la nariz creando una presión positiva en el interior de las vías aéreas del paciente. El principio del procedimiento es que al presurizar las vías aéreas se proporciona una acción de "sujeción" mecánica, que previene o disminuye el colapso de las vías aéreas y, por tanto, la apnea obstructiva del sueño. Aunque en la mayoría de los pacientes sometidos a tratamiento con CPAP se observa una respuesta terapéutica efectiva, muchos pacientes no pueden tolerar el aparato o la presión y rechazan el tratamiento. Además, en recientes estudios de monitorización disimulada se ha demostrado que el cumplimiento a largo plazo
del tratamiento con CPAP es muy escaso. Se sabe que los pacientes se quitan la mascarilla mientras están durmiendo.
En un aspecto, el compuesto de la invención se administra junto con un dispositivo de CPAP para estimular el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención se administra junto con un dispositivo de CPAP para mejorar el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención se administra junto con un dispositivo de CPAP para mejorar el cumplimiento del tratamiento con CPAP. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se piensa que mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto estimulador del sueño de la invención junto con tratamiento
con CPAP, el paciente dormirá mejor y más profundamente y, por tanto, no será tan probable quitar la mascarilla.
En una forma de realización, el compuesto de la presente invención se administra antes del tratamiento con CPAP. En otra forma de realización, el compuesto de la presente invención se administra sustancialmente al mismo tiempo que el tratamiento con CPAP. En una forma de realización, la administración paralela de una cantidad eficaz del compuesto se consigue mediante la adición de un canal de aerosol adicional a la porción de tratamiento con presión de aire del dispositivo CPAP, de este modo se administra el compuesto de la presente invención en una forma nebulizada mediante mascarilla nasal u oral del dispositivo de CPAP. Como alternativa, se puede añadir una cantidad efectiva del compuesto al agua o al depósito de líquido que suele formar parte del dispositivo de tratamiento con CPAP.
Usando el tratamiento de CPAP con mascarilla, el compuesto de la invención se administra a una concentración baja durante la noche, o a concentraciones mayores, en forma de un bolo, a puntos de tiempo diferentes al comienzo y durante el curso de la noche.
Ejemplo 1 Evaluación de compuestos
En mamíferos, el sueño se puede dividir en el sueño que se produce durante periodos de movimiento ocular rápido (REM), acompañado de una sustancial actividad cerebral, y periodos de sueño no REM (NREM), que se acompaña de una disminución de la actividad cerebral. Normalmente, un periodo de sueño nocturno normal está ocupado principalmente por sueño NREM y, por tanto, la acumulación de NREM puede servir como medida de la acumulación de sueño total, por ejemplo una disminución significativa del NREM se puede asociad con insomnio y una acumulación de la "deuda del sueño", por ejemplo una necesidad fisiológica acumulada de sueño que tiende a persistir hasta que se acumula una cantidad suficiente de sueño adicional. Por tanto, un incremento en el NREM asociado con un tratamiento puede indicar la eficacia de los tratamientos al tratar el insomnio.
La calidad del sueño se puede asociar con continuidad del sueño o mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto con apnea del sueño se despierta numerosas veces durante un periodo de sueño, por ejemplo el sujeto tiene dificultades para mantener un sueño continuo. Aunque dicho sujeto puede acumular una duración típica de noches de sueño, por ejemplo 8 horas, el sueño no es refrescante debido a los despertares causados por la apnea del sueño. Por tanto, un incremento del a ataque de sueño ininterrumpido más largo (LUSB, también conocido como el ataque de sueño más duradero) asociado con un tratamiento puede indicar la eficacia del tratamiento en la potenciación de la continuidad del sueño y, por tanto, en el tratamiento del insomnio de mantenimiento del sueño.
El sueño-vigilia, la actividad locomotora y la temperatura corporal se monitorizan en ratas Wistar macho tratadas con un compuesto de prueba (es decir, análogo de bencisoxazol) inicialmente a una concentración de 10 mg/kg. Se analizan dosis mayores y menores para compuestos seleccionados (p. ej., tan altas como de 45 mg/kg, y tan bajas como sea necesario para establecer una dosis sin efecto). Los tratamientos se administran al TC-18, el pico del periodo dominado por actividad (6 horas después de apagar las luces) y produjeron efectos somníferos (inductores de sueño) caracterizados por un incremento del tiempo de sueño no REM, incremento de la continuidad del sueño, pero sin pruebas de inhibición del sueño REM o de insomnio por rebote.
El sueño-vigilia, la actividad locomotora y la temperatura corporal se monitorizaron in vivo con varios compuestos de la invención. Se anestesiaron (2% de isoflurano en oxígeno de grado médico) ratas Wistar macho adultas (250 g en el momento de la cirugía, Charles River Laboratories, Wilmington MA) y se prepararon quirúrgicamente con un implante craneal para permitir el registro de electroencefalogramas (EEG) crónicos y de electromiogramas (EMG). La temperatura corporal y la actividad locomotora se monitorizaron a través de un transmisor diminuto (Mini-Mitter, Bend, OR) colocado quirúrgicamente en el abdomen. El implante craneal constan de tornillos de acero inoxidable (dos frontales [+3,2 AP de bregma, \pm 2,0 ML] y dos occipitales [-6,9 AP, \pm 5,5 ML]) para el registro de los EEG. Dos hilos de acero inoxidable recubiertos con Teflon® se colocaron bajo los músculos trapecios de la nuca para el registro de los EMG. Todos los electrodos se soldaron a un conector diminuto antes de la cirugía y se esterilizaron con gas en óxido de etileno. El ensamblaje del implante se fijó al cráneo con hilo acrílico dental. Se dejaron un mínimo de tres semanas para la recuperación de la cirugía.
Cada rata se estabuló de forma permanente en su propia jaula de registro individual localizada en compartimentos ventilados separados de muebles de acero inoxidable diseñados a medida. Cada jaula se reforzó con un respiradero con filtro superior y un interruptor giratorio de bajo par de torsión. Se ofreció alimento y agua ad libitum. Durante todo el estudio se mantuvo un ciclo de 24 horas de luz-oscuridad (12 horas de luz, 12 horas de oscuridad). No se molestó a los animales durante al menos 48 horas antes y después de los tratamientos.
El sueño y la vigilia se determinaron usando "SCORE-2004^{TM}" (Hypnion, Worcester, MA) - un sistema de monitorización fisiológico y del sueño-vigilia basado en internet. El sistema monitorizó los EEG amplificados (paso de banda 1-30 Hz), los EMG integrados (paso de banda 10-100 Hz), la temperatura corporal y la actividad locomotora no específica (ALM) mediante telemetría y la actividad de bebida, continua y simultáneamente. Los estados de alerta se clasificaron online como sueño no REM (NREM), sueño REM, vigilia o vigilia dominada por teta cada 10 segundos. Los recuentos de bebida total y de la actividad locomotora y la temperatura corporal se cuantificaron y registraron cada minuto usando los algoritmos de extracción de las características del EEG y de patrón coincidente. A partir de estos datos se obtuvo el ataque de sueño ininterrumpido más largo (LUSB). El algoritmo de clasificación usó plantillas del estado de alerta en el EEG de forma individual, más los criterios del EMG para diferenciar el sueño REM de la vigilia dominada por teta, más las normas contextuales dependientes de la conducta (p. ej., si el animal está bebiendo, está despierto). La intensidad de la bebida y de la actividad locomotora (ALM) se registró cada 10 segundos y la temperatura corporal se registró cada minuto. La actividad locomotora se detectó mediante un receptor de telemetría (Mini-Mitter) situado debajo de la jaula. Las medidas de telemetría (ALM y temperatura corporal) no formaron parte del algoritmo de puntuación; por tanto, la puntuación del sueño y los datos de telemetría eran medidas independientes.
Los compuestos se administraron al TC-18, el pico del periodo dominado por actividad, se dejó suficiente tiempo para ver el curso del tiempo del efecto del tratamiento antes de encender las luces (6 horas después del tratamiento). Los compuestos se suspendieron en metilcelulosa al 0,25% o 0,5% estéril (1-2 ml/kg). Los tratamientos se administraron por vía oral en forma de un bolo.
Se empleó un diseño de estudio de grupos paralelos. Los vehículos control se obtuvieron de un grupo grande (N> 200): Una subpoblación de los vehículos control combinados se seleccionó sobre la base de la coincidencia computerizada con el valor basal 24 horas pre-tratamiento del grupo con tratamiento activo.
Los siguientes parámetros farmacocinéticos se computan a partir de las concentraciones plasmáticas individuales del compuesto de bencisoxazol modificado usando un abordaje no compartimental y el software farmacocinético validado adecuado (p. ej., WinNonlin Professional). Los valores de la concentración indicados como BLQ se ponen a cero. Si se dispone de datos de concentración, los cálculos intermedios se realizan (datos d no QC) entre periodos si es posible. El aumento de la dosis no depende de los cálculos farmacocinéticos.
Para cada parámetro se computa la estadística descriptiva, incluidas la media, la desviación estándar, el coeficiente de variación, la media geométrica, la mediana, el mínimo y el máximo, por grupo de dosis. La estadística descriptiva para la ACU (0-t) transformada con log-natural, la AUC (0-inf) y la Cmáx se proporcionan para cada nivel de dosis. Además, se proporcionan los gráficos de la media y la mediana de la concentración frente al tiempo.
La proporcionalidad de la dosis tras la medicación del estudio se explora mediante análisis de las variables farmacocinéticas AUC (0, t), AUC (0-inf) y Cmáx transformadas a logaritmo natural con un modelo lineal, que incluye las dosis transformadas a logaritmo natural como covariables. Se concluye proporcionalidad de la dosis si el intervalo de confianza del 95% para la pendiente de la covariable incluye el valor de 1. La linealidad de la dosis para la AUC(0-t), AUC(0-inf) y la Cmáx también se explora mediante un modelo lineal. Véase, por ejemplo, Gibaldi y Perrier, Pharmacokinetics, Segunda Ed., Marcel Dekker: New York, New York (1982). Los tiempos de recolección de muestras nominales se usaron en los cálculos, a excepción de cuando los tiempos reales de obtención de muestras cayeron fuera de los intervalos de tiempo aceptables especificados por el protocolo.
Se estiman los parámetros siguientes:
C_{máx}
Concentración plasmática máxima.
T_{máx}
Tiempo transcurrido hasta la concentración máxima.
C_{máx} y T_{máx}
Se comunicaron directamente a partir de los datos de concentración-tiempo.
AUC_{0-t}
Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 9 hasta el último punto de tiempo con concentraciones mensurables, estimada mediante la norma trapezoidal lineal.
AUC_{0-00}
Área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada hasta el infinito, calculada usando la fórmula:
AUC_{0-00} = AUC_{0-1} + C_{0}/\lambda_{0}
\newpage
En la que C_{t} es la última concentración mensurable en plasma y \lambda_{z} es la constante de la velocidad de eliminación de la fase terminal estimada usando regresión log-lineal durante la fase de eliminación terminal. El número de puntos usados en el cálculo de \lambda_{z} se determina mediante inspección visual de los datos que describen la fase terminal. En el cálculo de in \lambda_{z} al menos se usaron los tres últimos puntos de tiempo con valores mensurables. El número de puntos usados en el cálculo de \lambda_{z} se basa en la mejor correlación (ajustada para r_{2}) obtenida para los puntos de tiempo que describen la fase de eliminación terminal. Un valor ajustado para r_{2} para la línea de regresión se considera que define con exactitud la fase de eliminación terminal si el valor es > 0,7.
T_{1/2}
Semivida de eliminación, determinada mediante In(2) \lambda_{z}.
CL
Aclaramiento sistémico; para bolos o infusión intravenosos, calculado usando la fórmula:
CL = Dosis/ AUC_{0-00}
Indique CL/F, en el que F= biodisponibilidad absoluta, para todas las demás vías de administración.
V_{2}
Volumen de distribución para todas las vías de administración, calculado usando la fórmula:
V_{z} = CL/ \lambda_{z}
CL/F se usa para calcular V_{2}/F para las vías de administración extravasculares.
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El análisis farmacocinético se realiza usando WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, Versión 3.3 o 4.1). La estadística descriptiva, tal como la media y la desviación estándar, se calculan en Microsoft Excel (Versión 8.0e).
El metabolismo de los artículos de análisis en hepatocitos crioconservados de mono y de ser humano se analiza del siguiente modo:
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Materiales 
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22 
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Preparación de pre-incubación
La muestra se diluye con DMSO para preparar reservas de 100 \muM y 10 \muM. Ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo se prepara mediante la adición de 1 ml de ácido fórmico por 1 l de acetonitrilo (almacenar a TA durante 3 meses). Se preparan placas de inactivación de 96 pocillos a 10 minutos, 60 y 120 minutos con 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico en cada pocillo. Almacenar en hielo o refrigeradas.
A continuación, los hepatocitos se descongelan y se introducen 100 \mul de la suspensión celular en un tubo de microfuga con 100 \mul de 0,4% de solución de azul tripán y se mezclan suavemente mediante inversión. Una pequeña cantidad de la suspensión celular teñida (aproximadamente 15 \mul) se introduce en un hemacitómetro limpio con un cubre. El hematocitómetro se coloca en la platina del microscopio y se ajustan el foco y la potencia hasta que un cuadrado de recuento sencillo llena el campo. Se cuenta el número de células en los cuatro cuadrados subdivididos de las esquinas externas del hematocitómetro. Las células viables son opalescentes, redondas y pálidas con una delimitación más oscura. Las células no viables son de color azul oscuro opaco.
El % de viabilidad se calcula como el número de células viables dividido por el total de células X 100.
La densidad de células viables y el número total de células viables se calculan:
Densidad de células viables (D)= Media de 3 células viables contadas C) x 10^{4xf2}; número total de células viables (E)= D x 26 (volumen de resuspensión). Se calcula el medio adicional requerido para alcanzar una concentración de 1x10^{6} células/ml:
Volumen de medio adicional= células viables totales (E) - 26 ml
1 x 10^{6}
Las células se diluyen en consecuencia y se almacenan a temperatura ambiente.
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Incubaciones
198 \mul de hepatocitos se transfieren a pocillos relevantes sobre placa de dosificación. La suspensión de hepatocitos restantes se combina e introduce en un envase adecuado de agua casi en ebullición y se deja durante 5 minutos para inactivar las células (para la preparación de controles inactivos y de la curva estándar).
198 \mul de hepatocitos inactivos se transfieren a pocillos control y 198 \mul de medio blanco se transfiere a los pocillos control tampón. Las placas se preincuban durante al menos 15 min. Las reacciones se inician con 2 \mul de la dilución de compuesto de prueba adecuada a partir de la placa de dosificación. Las placas se incuban en un incubador a 37ºC durante aproximadamente 10 minutos, después se retiran 50 \mul del incubado a una placa de inactivación de 10 minutos que contiene 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico y se almacenan refrigeradas o en hielo. Tras 60 minutos, se retiran 50 \mul del incubado a una placa de inactivación de 60 minutos que contienen 150 \mul de acetonitrilo +0,1% de ácido fórmico y se almacena refrigerada o en hielo. Tras 120 minutos, se retiran 50 \mul del incubado a una placa de inactivación de 120 minutos que contienen 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico y se almacena refrigerada o en hielo. Los 50 \mul restantes se congelan en placas de incubación. Después, los tubos se centrifugan a \sim4ºC a \sim1400 x g durante \sim10 minutos. 100 \mul de sobrenadante se diluyen con 100 \mul de agua en placas de análisis, las placas se almacenan congeladas a -20ºC antes del análisis.
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Preparación de curvas estándar
El patrón 0,1 \muM se prepara mediante la adición de 2 \mul de soluciones de dosificación 10 \muM a 198 \mul de hepatocitos inactivos en placa de preparación estándar. A la placa de inactivación estándar se añaden 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. 150 \mul de un patrón 0,1 \muM se transfieren a una columna de una placa estándar. 75 \mul de hepatocitos inactivos se añaden a los pocillos restantes. 75 \mul del patrón 0,1 \muM se transfieren al pocillo adyacente en la columna en la placa y se mezclan bien mediante titulación. La dilución en serie continúa. 75 \mul se retiran del patrón final (todos los pocillos contienen 75 \mul) Las placas se incuban a aproximadamente 37ºC durante 10 minutos. 50 \mul se transfieren a una placa de inactivación estándar que contiene 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. Las placas se centrifugan junto con las muestras y se diluye el sobrenadante a 1:1 con agua como se ha indicado en lo que antecede. Las muestras se almacenan congeladas a \sim20ºC. Los datos de sueño para el compuesto 1 de muestran a continuación.
24

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula IV:
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25 
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o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7;
y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol;
en la que alquilo es alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o alquilo C_{3}-C_{6} ramificado.
Cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y
tetrazol es:
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26 
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IV es:
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3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:
28 
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o una sal del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en la que t es 1 ó 2:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7;
y Z se selecciona de CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol;
en la que alquilo es alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o alquilo C_{3}-C_{6} ramificado.
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es
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4. La composición de la reivindicación 3, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.
5. La composición de la reivindicación 3, en la que R_{1}, R_{3} y R_{4} en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.
6. La composición de la reivindicación 3, en la que R_{1}, R_{2} y R_{4} en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de:
30
300
31
8. Una formulación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un agente terapéutico de un medicamento disponible comercialmente, de libre dispensación o con prescripción médica.
9. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.
10. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.
11. Uso de un compuesto, o de su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.
12. Un compuesto de la reivindicación 10 o el uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño se selecciona de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia y anomalías del ritmo circadiano.
13. Un compuesto de la reivindicación 10 o el uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño es insomnio.
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