MX2007013352A

MX2007013352A - Compuestos de benzisoxazol piperazina y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2007013352A
Application number: MX2007013352A
Authority: MX
Inventors: Daniel Coughlin; James F White; Kazumi Shiosaki; David G Hangauer; Michael Solomon; Dale M Edgar
Original assignee: Hypnion Inc
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2008-03-26
Also published as: WO2006116614A1; DK1877390T3; DE602006013115D1; CN101208314A; US20070004752A1; JP5049267B2; US7494998B2; CA2606473A1; AU2006239302B2; ES2340066T3; EP1877405A1; CA2606471A1; JP2008539268A; EP1877390B1; CA2606471C; AU2006239302A1; EP1877390A1; US20080214539A1; JP2008539267A; PT1877390E

Abstract

La invencion incluye composiciones de benzisoxazol piperazina y metodos para usar los mismos para modular el sueno.

Description

COMPUESTOS DE BENZISOXAZOL PIPERAZINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos del sueño y composiciones útiles en tales métodos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido es una cuestión médica importante que aparece por una diversidad de razones. Algunas veces, estos problemas resultan de condiciones endógenas tales como apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas resultan de tensiones exógenas tales como el efecto de disrupción de horarios de trabajo en turnos y el síndrome de los husos horarios "jet lag'J Ya sea que se provoque por una fuente endógena o exógena, la dificultad en conciliar el sueño o permanecer dormido puede resultar en problemas de somnolencia, lo cual afecta la salud, calidad de vida, y seguridad de aquellos afectados. Los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos tales como derivados de benzodiazepina y barbiturato. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, incluyendo el insomnio de rebote, comienzo retardado de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes después del periodo de sueño deseado, y efectos colaterales debidos a la actividad no especifica tales como deficiencias psicomotoras y de memoria, miorelajación, y arquitectura del sueño perturbada, incluyendo la inhibición del sueño RE . Adicionalmente los sedantes e hipnóticos pueden ser formadores de hábitos, pueden perder su efectividad después de un uso prolongado, y pueden ser metabolizados más lentamente por algunas personas. Consecuentemente, los médicos recomiendan a menudo o recetan antihistaminicos como un tratamiento moderado para trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos adecuados. Sin embargo, muchos antihistaminicos padecen de diversos efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen la prolongación del intervalo QT en un electrocardiograma del sujeto, asi como efectos colaterales del sistema nervioso central (SNC) tal como un tono muscular disminuido y párpados caldos. Finalmente, tales compuestos se pueden enlazar a los receptores muscarinicos, lo cual conduce a los efectos colaterales anti-colinérgicos tales como visión borrosa, boca seca, constipación, problemas urinarios, mareos y ansiedad. Como resultado, existe la necesidad de tratamientos promotores del sueño con efectos colaterales reducidos. Adicionalmente, aunque los compuestos conocidos que inducen el sueño son efectivos para tratar el insomnio al comienzo del sueño, esto es, la dificultad para conciliar el sueño de un sujeto, no hay fármacos actualmente indicados para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño, esto es, mantener el sueño de un sujeto a lo largo de un periodo normal de sueño después de acostarse. Por lo tanto, existe la necesidad también de tratamientos farmacéuticos mejorados para mantener el sueño en sujetos que necesitan de tal tratamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de benzisoxazol que modulan el sueño. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m n, o, p, q son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X e Y son, individualmente, ausentes, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o ß, cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, o C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, alcoxi de d, C2, C3, C4, C5 o C?, e hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C?! R5, R6, R, y R8 son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5, o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o C6; R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; R7 y Rs junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; o substituyentes en dos diferentes átomos son conectados para formar un anillo de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7 ; y Z se selecciona de C02H, C02R9, donde R9 es alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, CONHS(0)2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS(0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S (O) 2NHCO-cicloalquilo, S(0)2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S(0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo, CONHS (O) 2N-cicloalquilo, CONHS(0)2N-heteroalquilo, CONHS (O) 2N-arilo, CONHS (O) 2N-heteroarilo, S03H, S02H, S (O) NHCO-alquilo, S (O) NHCO-arilo, S (O) NHCO-heteroarilo, P ( 0) (OH ) 2 , P ( 0) OH con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, Ri, R2, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R2, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 no es H. En otra modalidad, Ri es H. En otra modalidad, R2 y R3 no son H. En una modalidad, al menos uno de R2 y R3 se selecciona de alquilo de C?-C6 o alcoxi de C?-C6. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 se selecciona de CH3 o OCH3. En una modalidad, R2 es alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad, R2 es CH3. En otra modalidad, R3 es CH3. En una modalidad, R3 es alcoxi de Ci-Cß. En otra modalidad, R3 es OCH3. En una modalidad, X e Y están ausentes. En otra modalidad, R5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados son ausentes. En una modalidad, R5 y Re son cada uno H. En una modalidad, R5 y Re son cada uno alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y R? son cada uno etilo. En otra modalidad, R5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. En otra modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 1, 2, 3, ó 4. En otra modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 1, 2, o 3. En otra modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 1. En otra modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 2. En otra modalidad, la suma de m, n, o, p, y q es 3. En una modalidad, q es 0. En una modalidad, cualquier hidrógeno en los grupos CH2 en la ligadura se substituye con un substituyente seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquilo de cadena lineal de C2 C3, C4, C5, o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5, o C6, cicloalquilo de C3, C4, C5, C?, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, o hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C , C5 o Ce. En una modalidad, R7 y R8 son cada uno H. En una modalidad, R7 y R8 son cada uno alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad, R7 y R8 son cada uno metilo. En otra modalidad, R7 y R8 son cada uno etilo. En otra modalidad, R y R8 junto con el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es COOH. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS(0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, y CONHS (O) 2-heteroarilo. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS02-alquilo y CONHS02-heteroalquilo. En una modalidad, Z es CONHS02CH3. En otra modalidad, Z s CONHS02CH (CH3) 2. En otra modalidad, Z En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido. En otra modalidad, la sal es una sal de clorohidrato. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: (II) o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m, n, y o son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3 y CH2OCH2CH3; R5, y R6, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C?-C5; alquilo ramificado de C3-C6, o R5 y R& junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es COOH, COORg, donde Rg es alquilo de C?-C6, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2- cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS(0)2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S(0)2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHC0-arilo, S (O) 2NHCO-heteroarilo, CONHS(0)2N-alquilo; CONHS (O) 2N-heteroalquilo; CONHS (O) 2N-arilo; CONHS (O) 2N-heteroarilo; o tetrazol, con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, Ri, R2, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R2, y R son cada uno H. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 no es H. En otra modalidad, R2 y R3 no son H. En otra modalidad, Ri es H. En una modalidad, al menos uno de R2 y R3 se selecciona de CH3 o 0CH3. En otra modalidad, R2 es CH3. En otra modalidad, R3 es CH3. En otra modalidad, R3 es 0CH3. En una modalidad, X está ausente. En una modalidad, la suma de m, n, y o es 1. En otra modalidad, la suma de m, n, y o es 2. En una modalidad, o es cero. En una modalidad, R5 y R6 son cada uno H. En una modalidad, R5 y Re son cada uno alquilo de C?-C5. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y R6 son cada uno etilo. En otra modalidad, R5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es COOH. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS (0) 2-alquilo, CONHS (0) 2-cicloalquilo, CONHS(0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, y CONHS (O) 2-heteroarilo. En otra modalidad, Z se selecciona de C0NHS02-alquilo y CONHS02-heteroalquilo. En una modalidad, Z es C0NHS02CH3. En otra modalidad, Z es C0NHS02CH (CH3) 2. En otra modalidad, Z . En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido. En otra modalidad, la sal es una sal de clorohidrato. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m y n son, individualmente, 0, 1, 2, 3, o 4; X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Rl f R2, R3, y R4 son, independientemente, seleccionadas de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3, y CH2OCH2CH3; R5 y R6, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5; alquilo ramificado de C3, C4, C5, Ce, o R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (0)2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente . En una modalidad, Ri, R2, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R2, y R4 son cada uno H. En una modalidad, al menos uno de R2 y R3 no es H. En otra modalidad, R2 y R3 no son H. En otra modalidad, Ri es H. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 se selecciona de CH3 o OCH3. En otra modalidad, R2 es CH3. En otra modalidad, R3 es CH3. En otra modalidad, R3 es OCH3. En una modalidad, X está ausente. En una modalidad, la suma de m y n es 1. En otra modalidad, la suma de m y n es 2.

En una modalidad, R5 y R6 son cada uno H. En una modalidad, R5 y R6 son cada uno alquilo de C?-C6. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y R son cada uno etilo. En otra modalidad, R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es COOH. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS(0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, y CONHS (O) 2- heteroarilo. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS02-alquilo y CONHS02-heteroalquilo. En una modalidad, Z es CONHS02CH3. En una modalidad, Z es CONHS02CH (CH3) 2. En otra C(0)NHS02- N O modalidad, Z es \ /. En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido. En otra modalidad, la sal es una sal de clorohidrato. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo en donde t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-Re son H, CH3, CH2CH3, o R5 y R6, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo y tetrazol. En una modalidad, Ri, R2, R3, y R son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R3, y R4 son cada uno H. En otra modalidad, Ri, R2, y R son cada uno H. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 no es H. En otra modalidad, R2 y R3 no son H. En otra modalidad, Ri es H. En otra modalidad, al menos uno de R2 y R3 se selecciona de CH3 o OCH3. En otra modalidad, R2 es CH3. En otra modalidad, R3 es CH3. En otra modalidad, R3 es OCH3. En una modalidad, t es 1. En otra modalidad, t es 2. En una modalidad, R5 y R son cada uno H. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno etilo. En otra modalidad, R5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es COOH. En otra modalidad, Z se selecciona de CONHS02-alquilo y CONHS02-heteroalquilo. En otra modalidad, Z es CONHS02CH3. En otra modalidad, Z es C0NHS02CH(CH3)2. En otra modalidad, Z es . En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido. En otra modalidad, la sal es una sal de clorohidrato. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto seleccionado de: En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I : en donde m, n, o, p, q son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X e Y son, individualmente, ausentes, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, Cs o Ce, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo de C3, C4, C5, Ce, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, Ce, o C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH20CH3, CH20CH2CH3, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o Ce, e hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C ! R5, Rßr R7, y R8 son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5, o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o Ce; R5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; R7 y R8 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; o substituyentes en dos diferentes átomos son conectados para formar un anillo de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, C02Rg, donde R9 es alquilo de Ci, C2, C3, C4 , C5 o C6, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S ( O) 2NHCO-cicloalquilo, S (0) 2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S (0) 2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo, CONHS (O) 2N-cicloalquilo, CONHS (0) 2N-heteroalquilo, CONHS (O) 2N-arilo, CONHS (O) 2N-heteroarilo, S03H, S02H, S (O) NHCO-alquilo, S (O) NHCO-arilo, S (O) NHCO-heteroarilo, "jp» .s?. r " " F" P(0)(OH)2, P(0)OH, *ÍP f o ° , f \ f o *° , con la condición de que cuando m es cero, X está ausente, o una sal, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula II: n: en donde m, n, y o son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X está ausente, O, S, C(0), SO o S02; Ri, R2, R3, y R son, independientemente seleccionado de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, 0CH3, OCF3, CH2OCH3 y CH2OCH2CH3; Rs, y Rer son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5; alquilo ramificado de C3, C4, C5, Ce, o 5 y Re junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es COOH, COORg, donde R9 es alquilo de C?-C6, CONHS(0)2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, S(0)2NHCO-alquilo, S (O) 2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S(0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo; CONHS (O) 2N-heteroalquilo; CONHS (O) 2N-arilo; CONHS (O) 2N-heteroarilo; o tetrazol, con la condición de que cuando m es cero, X está ausente, o una sal, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula III: en donde m y n son, individualmente, 0, 1, 2, 3, o 4, X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Rl r R2, R3, y R4 son, independientemente, seleccionadas de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3, y CH2OCH2CH3; R5, y R , son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C1-C5; alquilo ramificado de C3-C6, o R5, y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente, o una sal, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula IV: en donde t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3, o R5 y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS(0)2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, y tetrazol. En otro aspecto, la invención se refiere un método de tratar un sujeto por trastorno del sueño, que comprende en administrar a un sujeto que necesita del tratamiento para un trastorno del sueño una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m n, o, p, q son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X e Y son, individualmente, ausentes, O, S, C(O), SO o S02; i/ 2> R3> y RJJ son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo ramificado de C , C4, C5 o Ce, cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, heterociclico de C3, C4, C5, Ce, o C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3 alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, e hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6; Rs, Re, R7, y R8 son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o Ce! Rs y Re junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; R7 y R8 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; o substituyentes en dos diferentes átomos son conectados para formar un anillo de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, C02R9, donde R9 es alquilo de C?r C2, C3, C4, C5 o C6, CONHS(0)2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquil?, CONHS (0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S (O) 2NHCO-cicloalquilo, S(0)2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S(0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo, CONHS (O) 2N-cicloalquilo, CONHS (0)2N-heteroalquilo, CONHS (O) 2N-arilo, CONHS (O) 2N-heteroarilo, S03H, S02H, S (O) NHCO-alquilo, S (O) NHCO-arilo, S (O) NHCO-heteroarilo, - , HN I | | N ¡*\ N„H NvV i"lH" N? \ H N H P(0)(OH)2, P(0)OH, S S °~ °^ -S ? \ con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, el sujeto es un humano. En una modalidad, el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas cansadas, y anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, el trastorno del sueño es anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona del grupo que consiste de jet lag, trastornos del trabajo en turnos, y síndrome de fase del sueño retrasada o avanzada. En una modalidad, el trastorno del sueño es insomnio. En otra modalidad, el insomnio se trata en un sujeto efectuando al menos una acción seleccionada del grupo que consiste de disminuir el tiempo de inicio del sueño, incrementar el promedio de longitud de sueño e incrementar la longitud máxima de sueño. En una modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco, se administra como una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco es co-administrado con una o más terapias adicionales. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratar a un sujeto por trastorno del sueño, que comprende en administrar a un sujeto que necesita del tratamiento para un trastorno del sueño una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por Fórmula II: o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m, n, y o son, individualmente, O, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente seleccionado de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3 y CH20CH2CH3; R5, y R6, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C?-C5; alquilo ramificado de C3-C6, o R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es COOH, COOR9, donde R9 es alquilo de C?-C6, CONHS (0) 2-alquilo, CONHS (0)2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS (0)2-heteroarilo, S (0) 2NHCO-alquilo, S(0)2NHC0-heteroalquilo, S (O) 2NHC0-arilo, S (O) 2NHC0-heteroarilo, CONHS (0)2N-alquilo; CONHS (0) 2N-heteroalquilo; CONHS (0)2N-arilo; CONHS (0) 2N-heteroarilo; o tetrazol, con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas cansadas, y anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, el trastorno del sueño es anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona del grupo que consiste de jet lag, trastornos del trabajo en turnos y síndrome de fase del sueño retrasada o avanzada. En una modalidad, el trastorno del sueño es insomnio. En otra modalidad, el insomnio se trata en un sujeto efectuando al menos una acción seleccionadas del grupo que consiste de disminuir el tiempo de inicio del sueño, incrementar el promedio de longitud de sueño, e incrementar la longitud máxima de sueño. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco, se administra como una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco se co-administra con una o más terapias adicionales. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratar a un sujeto por trastorno del sueño, que comprende en administrar a un sujeto que necesita del tratamiento para un trastorno del sueño una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por Fórmula III: o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo, en donde m y n son, individualmente, 0, 1, 2, 3, o 4; X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R son, independientemente, seleccionadas de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3, y CH2OCH2CH3; R5, y R6, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C1-C5; alquilo ramificado de C3-Ce, o R5 y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (0) 2-alquilo,? CONHS (0)2-cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, CONHS (0) 2-arilo, CONHS (0) 2-heteroarilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas cansadas y anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, el trastorno del sueño es anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona del grupo que consiste de jet lag, trastornos del trabajo en turnos y síndrome de fase del sueño retrasada o avanzada. En una modalidad, el trastorno del sueño es insomnio. En una modalidad, el insomnio se trata en un sujeto efectuando al menos una acción seleccionadas del grupo que consiste de disminuir el tiempo de inicio del sueño, incrementar el promedio de longitud de sueño e incrementar la longitud máxima de sueño. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco, se administra como una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco se co-administra con una o más terapias adicionales. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratar a un sujeto por trastorno del sueño, que comprende en administrar a un sujeto que necesita del tratamiento para un trastorno del sueño una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente efectiva, solvato, hidrato, o profármaco del mismo en donde t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, 0CH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-Re son H, CH3, CHCH3, o R5 y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2- cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo y tetrazol. En una modalidad, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas cansadas, y anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, el trastorno del sueño es anormalidad del ritmo circadiano. En otra modalidad, la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona del grupo que consiste de jet lag, trastornos del trabajo en turnos y retraso o avance del síndrome de fase del sueño. En otra modalidad, el trastorno del sueño es insomnio. En otra modalidad, el insomnio se trata en un sujeto efectuando al menos una acción seleccionada del grupo que consiste de disminuir el tiempo de inicio del sueño, incrementar el promedio de longitud de sueño e incrementar la longitud máxima de sueño. En una modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco, se administra como una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o profármaco se co-administra con una o más terapias adicionales. En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo de compuestos que consiste de: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles de al menos una de las modalidades de la invención se disponen en la descripción acompañada abajo. Aunque cualesquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a estos descritos en la presente se pueden usar en la práctica o en la prueba de la presente invención, los métodos y materiales de la presente invención son ahora descritos. Otras caracteristicas, objetos, y ventajas de la invención son evidentes de la descripción. En la especificación, las formas singulares incluyen también el plural a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y específicos usados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por una habilidad ordinaria en la técnica al cual esta invención pertenece. En el caso de conflicto, la presente especificación controlará. La invención se refiere a composiciones de benzisoxazol piperazina novedosas. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo a la Fórmula I: ( i : o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo, en donde m n, o, p, q son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X e Y son, individualmente, ausentes, 0, S, C(0), SO o S02; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquilo de cadena lineal de C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, o C7, 0CH3, 0CF3, CH20CH3, CH2CH2OCH3, CH20CH2CH3, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, e hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6; cualquier hidrógeno en los grupos CH2 en la ligadura es substituido opcionalmente con H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquilo de cadena lineal de C2 C3, C , C5, o Ce, alquilo ramificado de C3, C4, C5, o Ce, cicloalquilo de C3, C , C5, C6, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, o hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o Ce, con la condición de que tal substitución no da resultado en la formación de una funcionalidad inestable; R5, Re, R7 y R8 son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5, o e, alquilo ramificado de C3, C4, C5 o e; R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; R7 y R8 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; o substituyentes en dos diferentes átomos son conectados para formar un anillo de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, C02R9, donde R9 es alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS(0)2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2- arilo, CONHS(0)2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S(0)2NHCO- cicloalquilo, S (O) 2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S (0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo, CONHS (O) 2N- cicloalquilo, CONHS (O) 2N-heteroalquilo, CONHS (O) 2N-arilo, CONHS (0)2N-heteroarilo, S03H, S02H, S (O) NHCO-alquilo, S (O) NHCO-arilo, S (O) NHCO-heteroarilo, ' con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, Z es una sulfonamida. Las sulfonamidas elige para modular los efectos del área superficial polar de la porción Z. Por ejemplo, tales efectos incluyen el nivel de absorción oral, penetración del SNC, y/o Índice de la excreción en la orina o bilis. Los ejemplos de los substituyentes para este propósito incluyen un grupo alquilo (opcionalmente contienen un doble o triple enlace) , un grupo cicloalquilo (opcionalmente contiene un doble enlace) , un grupo heterociclilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos opcionalmente substituidos, tal como se muestra a continuación: (donde V son al menos unas cadenas laterales seleccionadas para modular la pKa de la porción acilsulfonamida, o para afectar las caracteristicas físicas o metabólicas del compuesto. Ejemplos de cadenas laterales V incluyen halógenos tales como F, Cl, o Br; grupos alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6 tales como 0CH3 o OCH2CH3; alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6 o grupos cicloalquilo de C3, Cjj, Cs, Ce, C7 o C8 tales como CH3 o CF3, ciclopropilo; heteroátomo substituido alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6 alquilo o cicloalquilo de C3, C4, C5, Ce, C7, o C8, tal como CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; grupos electrón con ilustraciones tales como CN, una cetona, una amida, o una sulfona, ¡e isómeros de piridilo) , (e isómeros pirimidina) , y En una modalidad, Z es una sulfamida. Las sulfamidas incluyen acil sulfamidas. Por ejemplo, Z puede tener la Fórmula donde Ra y Rb son, independientemente, por ejemplo un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente substituido. Los ejemplos incluyen los siguientes: V es un halógeno tal como F, Cl, o Br; alcoxi de Ci, C2, C3, C4, Cs o C6 tal como OCH3 o OCH2CH3; alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5, o C6 o cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, C o C8 tal como CH3 o CF3, ciclopropilo; heteroátomo substituido alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5, o Ce o cicloalquilo de C3, C4, C5, Ce, C7 o C8 cicloalquilo, tal como CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; un grupo que retira electrones tales como CN, una cetona, una amida, o una sulfona) , (e En una modalidad, Z es C02H o tetrazol. En una modalidad, Z es un sulfonamida o sulfamida. En otra modalidad, Z es un acil sulfonamida. La sulfonamida puede ser por ejemplo, un acil sulfonamida tal como -CONHS02-alquilo, donde alquilo es alquilo de cadena lineal de Ci-Cß, alquilo ramificado de C3-C6 o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad, al menos uno de R?~R , Rs-Re y al menos uno de R7-R8 no son hidrógeno. En una modalidad, al menos uno de R2 y R3 no es H. En otra modalidad, Ri no es H. En otra modalidad, R2 no es H. En otra modalidad, R3 no es H.

En otra modalidad, R4 no es H. En otra modalidad Ri es F, Cl, Br, I, o alcoxi de Ci, C2, C3, C , C5, o e - En otra modalidad R2 es F, Cl, Br, I, o alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, o e . En otra modalidad R3 es F, Cl, Br, I, o alcoxi de Ci, C2, C3, C4 C5, o e . En otra modalidad R5 es F, Cl, Br, I, o alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, o e . En una modalidad, cuando Z es tetrazol, al menos uno de R5-R6 y R7-R8 no es hidrógeno. En una modalidad, al menos dos de R?-R no son hidrógeno.

En una modalidad, al menos tres de R?~R no son hidrógeno. En una modalidad, X e Y están ausentes. En una modalidad, R5 y R6 y el carbono al cual son enlazados están ausentes. En una modalidad, q = 0. En una modalidad, m + n + o + p = l, 2, o 3. En una modalidad, R9 no es alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad, R9 no es alquilo de C2. En otra modalidad, R?~R4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 y Re son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y Re son cada uno etilo. En una modalidad, R7 y R8 son cada una metilo. En otra modalidad, R y R8 son siempre etilo. En una modalidad, R5 y R6 y el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3-7. Por ejemplo, en una modalidad, R5 y Re y el carbono al cual son enlazados son conectados para formar un anillo espiro de tres miembros (ciclopropil) . En una modalidad, el R5 y R6 y el carbono al cual son enlazados están ausentes. En una modalidad, R y R8, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 hasta 7. Por ejemplo, R7 y R8 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar una anillo ciclopropil espiro de 3 miembros. En un aspecto, una composición de la Fórmula I también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula II: (II) o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo, en donde m, n, y o son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Ri, R2, R3, y R son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3 y CH2OCH2CH3; Rs, y e, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C?-C5; alquilo ramificado de C3-C6, o R5 y R6 junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 hasta 7; y Z es COOH, COORg, donde R9 es alquilo de C?-C6, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS(0)2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S(0)2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S (O) 2NHCO-heteroarilo, CONHS(0)2N-alquilo; CONHS (O) 2N-heteroalquilo; CONHS (O) 2N- arilo; CONHS (0) 2N-heteroarilo; o tetrazol, con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, R5 y R6, son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y R6, son cada uno etilo. En una modalidad, R5 y R6, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 hasta 7. Por ejemplo, en una modalidad, R5 y R6, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es sulfonamida, por ejemplo, una acil sulfonamida. Un ejemplo de un acil sulfonamida es C (0) NHS02-alquilo; donde alquilo es un alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, C5, o , o un alquilo ramificado de C3, C4, C5, o Ce . En una modalidad, Z es C02H o tetrazol. En una modalidad, o es cero. En una modalidad, al menos uno de R1-R4 y al menos uno de R5-R6, no son hidrógeno. En una modalidad, al menos dos de R1-R4 no son hidrógeno. En una modalidad, al menos tres de R1-R4 no son hidrógeno. En una modalidad, Ri no es hidrógeno. En una modalidad, R2 no es hidrógeno. En una modalidad, R3 no es hidrógeno. En una modalidad, R4 no es hidrógeno. En una modalidad, X está ausente.

En una modalidad, m + n = 1, 2, o 3. En un aspecto, una composición de la Fórmula II también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula II. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula III: (III) o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo, en donde m y n son, individualmente, 0, 1, 2, 3, o 4, X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Rí r R2, R3, y R4 son, independientemente, seleccionadas de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3, y CH2OCH2CH3; R5, y R6, son, independientemente, H, alquilo de cadena lineal de C1-C5; alquilo ramificado de C3-C6, o R5, y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3-7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (O) 2- alquilo, CONHS (0) 2-cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, CONHS (0)2-arilo, CONHS (O) 2-heteroarilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una modalidad, R5 y R6, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3-7. Por ejemplo, en una modalidad, R5 y R6, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo ciclopropil espiro. En una modalidad, Z es C02H o tetrazol. En una modalidad, al menos uno de R?-R4, y al menos uno de Rs-Rß, no son hidrógeno. En otra modalidad, Z es sulfonamida, por ejemplo, un acil sulfonamida. Un ejemplo de un acil sulfonamida es C (0) NHS02-alquilo, donde alquilo es un alquilo de cadena lineal de Ci, C2, C3, C4, Cs, o Ce o un alquilo ramificado de C3, C4, C5 o - En una modalidad, al menos uno de R1-R4 no es hidrógeno.

En una modalidad, al menos dos de R1-R4 no son hidrógeno.

En una modalidad, al menos tres de R1-R4 no son hidrógeno. En una modalidad, R5 y R6 son cada uno metilo. En otra modalidad, R5 y R son cada uno etilo. En una modalidad, X está ausente. En una modalidad, m + n = 1, 2, 3, o 4. En un aspecto, una composición de la Fórmula III también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula III. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo en donde t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3, o R5 y Re, junto con el carbono al cual son enlazados, son conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 hasta 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, y tetrazol. En un aspecto, un compuesto de la Fórmula IV también incluyen un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula IV. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula IV es IVa, IVb, IVc, o IVd. Por ejemplo, cuando R5 y R6 son metilo, los compuestos tienen la Fórmula general IVa: cuando R5 y Rß son conectados para formar una anillo espiro de 3 miembros (ciclopropil) , los compuestos tienen la Fórmula general IVb: cuando R5 y R6 son etilo, los compuestos tienen la Fórmula general Ive: , ; cuando R5 y R6 son etilo, y los carbonos Cl son conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo) , los compuestos tienen la Fórmula general IVd: En una modalidad, Z es C02H o tetrazol. En otra modalidad, Z es un acil sulfonamida. Por ejemplo, Z es CONHS02-alquilo, en donde alquilo es alquilo de cadena lineal de C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo ramificado de C3/ C4/ C5 o C6, o cicloalquilo de Ci, C2, C3, C4/ C5, C6/ C7/ o C8. En una modalidad, t es 1. En una modalidad, al menos uno de R1-R4 y al menos uno de Rs-R?, no son hidrógeno. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura del compuesto 1: Compuestos representativos de la invención son mostrados ontinuación.

Los compuestos de la invención exhiben la actividad de enlace a una variedad de objetivos, incluyendo el receptor 5HT2a. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser útiles en tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que implican el receptor 5HT2a. Los compuestos de la invención son usados para tratar una variedad de sujetos, incluyendo, por ejemplo, humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio y animales silvestres. En una modalidad, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la modulación del sueño en un sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede ser usado en disminuir el tiempo de inicio del sueño, incrementar el promedio de longitud de sueño y/o incrementar la longitud máxima de sueño. En una modalidad, la modulación del sueño puede tratar un trastorno del sueño. En un aspecto, los compuestos de benzisoxazol de la invención se pueden usar en el tratamiento de un trastorno del sueño, incluyendo, por ejemplo, anormalidad del ritmo circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de apnea del sueño, narcolepsia e hipersomnia. En una modalidad, los compuestos de la invención se puede usar en el tratamiento de una anormalidad del ritmo circadiano, tales como, por ejemplo, jet lag, trastornos del trabajo en turnos, síndrome de fase del sueño retrasada, síndrome de fase del sueño avanzada y trastorno de no dormir durante 24 horas. En otra modalidad, los compuestos de benzisoxazol se pueden usar en el tratamiento de insomnio, incluyendo, por ejemplo, insomnio extrínseco, insomnio psicofisiológico, insomnio de la altitud, síndrome de piernas cansadas, trastorno de movimiento periódico de extremidades, insomnio dependiente de medicamento, insomnio dependiente de fármaco, insomnio dependiente de alcohol e insomnio asociado con trastornos mentales, tal como ansiedad. Los compuestos de la invención se pueden también usar para tratar fragmentación del sueño asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y otras distonias. En una modalidad, los compuestos de benzisoxazol de la invención se pueden usar para tratar un trastorno de parasomnia, tal como, por ejemplo, sonambulismo, pavor nocturnus, trastorno del comportamiento del sueño REM, bruxismo del sueño y enuresis del sueño. En otra modalidad, los compuestos de benzisoxazol se pueden usar para tratar un trastorno de apnea del sueño, tal como, por ejemplo, apnea del sueño central, apnea del sueño obstructiva y mezclas de apnea del sueño. En otra modalidad, los compuestos de benzisoxazol se pueden usar para tratar trastornos relacionados con trastornos del sueño, tal como, por ejemplo, fibromialgia. En otro aspecto, los compuestos de benzisoxazol se pueden usar para promover el sueño.

Definiciones Por conveniencia, ciertos términos usados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones añadidas se colectan en la presente. "Tratar", incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, o eliminar, que resulta en la mejora de la condición, enfermedad, trastorno, etc. "Alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propil, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo) , grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo), grupos cicloalquilo (por ejemplo, aliciclico) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo) , grupos cicloalquilo substituidos por alquilo, y grupos alquilo substituidos por cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C?-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada) . En algunos ejemplos, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene cuatro o pocos átomos de carbono en su estructura. Además, cicloalquilos tienen desde tres hasta ocho átomos de carbono en su estructura de anillo. Por ejemplo, cicloalquilos tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. "Ci-Cß" incluye grupos alquilo que contiene uno hasta seis átomos de carbono. El término "alquilo substituido" se refiere a porciones alquilo que tienen substituyentes que remplazan un hidrógeno en al menos un carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales substituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los cicloalquilos se pueden substituir además, por ejemplo, con los substituyentes descritos anteriormente. Un "alquilarilo" o una porción "aralquilo" es un alquilo substituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo) ) . "Alquilo substituido" además incluye grupos alquilo que tienen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo remplazando al menos un estructura de hidrocarburo átomos de carbono. "Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluyendo "no conjugado" de 5 y 6 miembros, o anillo sencillo, grupos aromáticos que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, asi como "conjugado", o multiciclico, sistemas con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multiciclico, por ejemplo, triciclico, biciclico, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo se pueden también referir como "heterociclos de arilo", "heterociclos," "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático se puede substituir en al menos una posición de anillo con tales substituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo se pueden también fusionar o puentear con anillos aliciclicos o heterociclicos, los cuales no son aromáticos para formar un sistema multiciclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo) . "Alquenilo" incluye análogos de grupos alifáticos no saturados en longitud y substitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contiene al menos un enlace doble. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) , grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, aliciclico) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo) , grupos cicloalquenilo substituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo substituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" además incluye grupos alquenilo, los cuales incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo remplazando al menos un carbono de estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o pocos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para cadena recta, C3-Cß para cadena ramificada.) Asimismo, grupos cicloalquenilo pueden tener desde tres hasta ocho átomos de carbono en su estructura de anillo, y, por ejemplo, tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El término "C2-Cß" incluye grupos alquenilo que contienen dos hasta seis átomos de carbono. El término "alquenilo" también incluye ambos "alquenilos no substituidos" y "alquenilos substituidos", el último del cuál se refiere a porciones de alquenilo que tienen substituyentes que reemplazan un hidrógeno en al menos un átomo de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales substituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. "Alquinilo" incluye análogos de grupos alifáticos no saturados en longitud y substitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace triple. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) , grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo substituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" además incluye grupos alquinilo que tienen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo remplazando al menos un carbono de estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o pocos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-Cß para cadena recta, C3-Cß para cadena ramificada) . El término "C2-Ce" incluye grupos alquinilo que contienen dos hasta seis átomos de carbono. El término "alquinilo" también incluye ambos "alquinilos no substituidos" y "alquinilos substituidos", el último del cuál se refiere a porciones alquinilo que tienen substituyentes remplazando un hidrógeno en al menos un átomo de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales substituyentes pueden ' incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. A menos que el número de carbonos se especifique de otra manera, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero tiene desde uno hasta diez, por ejemplo, desde uno hasta seis, átomos de carbono en su estructura de estructura. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitud de cadenas de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono. "Acilo" incluye compuestos y porciones que contienen el radical acilo (CH3C0-) o un grupo carbonilo. "Acilo substituido" incluye grupos acilo donde al menos un átomo de hidrógeno se remplazan por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. "Acilamino" incluye porciones en donde una porción acilo se enlaza a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y grupos ureido. "Aroilo" incluye compuestos y porciones con un arilo o porción heteroaromática enlazada a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, carboxi de naftilo, etc. "Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describió anteriormente, los cuales además incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre remplazando al menos un átomo de carbono de la estructura de hidrocarburo, por ejemplo, átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo substituidos y no substituidos ligados covalentemente a un átomo de oxigeno. Los ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxilo) incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi substituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi se pueden substituir con grupos tal como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una de las porciones aromática o heteroaromática. Los ejemplos de grupos alcoxi substituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, y triclorometoxi. Los términos "heterociclilo", o "grupo heterociclico" incluyen estructuras de anillo cerradas, por ejemplo, anillos de 3 hasta 10, o 4 hasta 7 miembros, los cuales incluyen al menos un heteroátomo. El término "heteroalquilo" incluye grupos alquilo que contienen al menos un heteroátomo.

"Heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente al carbono o hidrógeno. Los ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforos. El término "heteroalquilo" incluye grupos cicloalquilo por ejemplo, morfolina, piperidina, piperazina, etc. Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o no saturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tal como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, y sultonas. Los grupos heterociclicos tal como pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Ello incluye las estructuras de anillo fusionadas tal como quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterociclicos incluyen piridina y purina. El anillo heterociclico se puede sustituir en al menos una posición con tales substituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los grupos heterociclicos se pueden también substituir en al menos un átomo constituyente con, por ejemplo, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF3, o -CN, o similares. El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un átomo de azufre. El término "éter" incluye compuestos o porciones que contienen un oxigeno enlazado a dos diferentes átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" el cual se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado covalentemente a un átomo de oxigeno el cual se enlaza covalentemente a otro grupo alquilo . El término "éster" incluye compuestos y porciones los cuales contienen un carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxigeno el cual se enlaza al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definió anteriormente. El término "tioéter" incluye compuestos y porciones las cuales contienen un átomo de azufre enlazado a dos diferentes carbonos o heteroátomos. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero no se limitan a alquitioalquilos, alquitioalquenilos, y alquitioalquinilos . El término "alquitioalquilos" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre el cual se enlaza a un grupo alquilo. Similarmente, el término "alquitioalquenilos" y alquitioalquinilos" se refiere a compuestos o porciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo se enlaza a un átomo de azufre el cual se enlaza covalentemente a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -OJ El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a una porción en donde todos los hidrógenos se remplazan por átomos de halógeno. "Policiclilo" o "radical policiclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adjuntados. Los anillos que se unen a través de átomos no adyacentes se llaman anillos "puenteados" . Cada uno de los anillos del policiclo se pueden sustituir con tales substituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Un "grupo aniónico, " como se usa en la presente, se refiere a un grupo que se carga negativamente en pH fisiológico. Los grupos aniónicos incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, suifinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, o fosforotioato o equivalentes funcionales del mismo. "Equivalentes funcionales" de grupos aniónicos se pretende que incluyan bioisosteres, por ejemplo, bioisosteres de un grupo carboxilato. Los bioisosteres abarcan ambos equivalentes bioisostéricos clásicos y equivalentes bioisostéricos no clásicos. Los bioisosteres clásicos y no clásicos son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23). Otro grupo aniónico es un carboxilato. El término "funcionalidad inestable" se refiere a un patrón de substitución que contiene un enlace inestable, por ejemplo, una funcionalidad o enlace que es susceptible a hidrólisis o desdoblamiento bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, soluciones acuosas en el rango de pH neutral) . Los ejemplos de funcionalidades inestables incluyen acétales y cetales. Los términos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" se refieren a la existencia de más de una forma cristalina para un compuesto, sal o solvato del mismo. Los polimorfos de cristal de los compuestos análogos de benzisoxazol son preferidos por la cristalización bajo condiciones diferentes.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en ya sea forma hidratada o no hidratada (el anhidro) o como solvatos con otras moléculas de solvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc. "Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras se diferencian notablemente en el arreglo de átomos, pero que existen en equilibrio fácil y rápido. Se debe entender que los compuestos de las Fórmulas I-IVd se pueden describir como tautómeros. Se debe también entender que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas se pretende que estén dentro del alcance de la invención, y los nombres de los compuestos no excluyen ninguna forma del tautómero. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautomérica la cual se pretende también que se abarquen dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas las formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, usualmente un tautómero predominante. Aún cuando un tautómero se puede describir, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un tautómero es uno o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta reacción resulta en la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañado por un interruptor de enlaces dobles de conjugado adyacente. En soluciones donde la tautomerización es posible, un equilibrio químico de los tautómeros se alcanzará. La relación exacta de los tautómeros depende de diversos factores, incluyendo temperatura, solvente, y pH. El concepto de tautómeros que se intercombierten por las tautomerizaciones se llama tautomerismo. De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, dos se observan comúnmente. En tautomerismo de ceto-enol un movimiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno se presenta. El tautomerismo de cadena de anillo, se exhibe por glucosa. Esto surge como un resultado del grupo aldehido (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para dar esto una forma cíclica (forma de anillo). Las tautomerizaciones se catalizan por: Base: 1. deprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (por ejemplo, un enolado) ; 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición adyacente diferente al catión. Los pares tautoméricos comunes son: cetona - enol, amida nitrilo, lactama - lactima, amida - ácido imidico tautomerismo en anillos heterociclicos (por ejemplo, en las nucleobases guanina, timina, y citosina) , amina - enamina y enamina - enamina. Ejemplos incluyen: "Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, asi formando un solvato. Si el solvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, tal combinación, es capaz de formar uno o más hidratos. Se notará que la estructura de alguno de los compuestos de la invención incluyen átomos de carbono asimétricos. Se entenderá que de conformidad a los isómeros producidos de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diaestereómeros) se incluyen dentro del alcance de la invención, a menos que se indique de otra manera. Tales isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura por técnicas de separación clásica y por sintesis controlada estereoquimicamente . Además, las estructuras y otros compuestos y porciones discutidas en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros del mismo. Los alquenos pueden incluir ya sea la geometría E o Z, donde sea apropiado. Además, las estructuras y otros compuestos discutidos en esta solicitud incluyen todas los isómeros atrópicos de los mismos. Los isómeros atrópicos son un tipo de estereoisómeros en los cuales los átomos de dos isómeros se arreglan de manera diferente en espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por obstrucción de rotación de grupos grandes alrededor de un enlace central. Tales isómeros atrópicos tipicamente existen como una mezcla, sin embargo como un resultado de avances recientes en técnicas de cromatografía, esto ha sido posible para separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados. "Compuesto estable" y "estructura estable" se proponen para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a un aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente eficazmente terapéutico. El lenguaje compuestos de benzisoxazol o "compuestos análogos de benzisoxazol" "compuestos tipo benzisoxazol" o "compuestos derivados de benzisoxazol" se pretende para incluir análogos de benzisoxazol o compuestos que incluyen un anillo de benceno ligado a un isozazol, (esto es, similar al de benzisoxazol) ligado a la posición 4 de un anillo de piperazina. Como se usa en la presente, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero diferente ligeramente en la composición (como en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional particular, o el reemplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional). Asi, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia. Por ejemplo, el compuesto de referencia puede ser un compuesto de referencia tal como benzisoxazol, y un análogo es una sustancia que posee una estructura química o propiedades químicas similares a aquellas del benzisoxazol de referencia. Como se define en la presente, el término "derivado", por ejemplo, en el término "derivados de benzisoxazol", se refiere a compuestos que tienen una estructura de núcleo común, y se substituyen con diversos grupos como se describe en la presente. Por ejemplo, todos los compuestos representados por las fórmulas I-IVd son derivados de benzisoxazol, y tienen una de las Fórmulas I-IVd como un núcleo común. El término "bioisostero" se refiere a un compuesto que resulta del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro, ampliamente similar, átomo o grupo de átomos. El objetivo de un reemplazo bioisostérico es para crear un nuevo compuesto con caracteristicas biológicas similares al compuesto precursor. El reemplazo bioisostérico puede ser fisicoquimicamente o topológicamente basado. Los ejemplos de bioisosteres de ácido carboxilico incluyen sulfonimidas de acilo, tetrazoles, sulfonatos, y fosfonatos. Ver, por ejemplo, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996) . En algunas modalidades, Z es un ácido carboxilico o un bioisostero de ácido carboxilico. Como se usa en la presente, el término "trastorno del sueño" incluye condiciones reconocidas por un experto en la técnica como trastornos del sueño, por ejemplo, condiciones conocidas en la técnica o condiciones que se proponen para ser trastornos del sueño o descubrir los trastornos del sueño. Un trastorno del sueño también surge en un sujeto que tiene otros trastornos médicos, enfermedades, o lesiones, o en un sujeto que está siendo tratado con otros medicamentos o tratamientos médicos, donde el sujeto, como un resultado, tiene dificultad en conciliar el sueño y/o permanecer dormido, o experiencias de un sueño no reparador, por ejemplo, el sujeto experimenta privación el sueño.

El término "tratar un trastorno del sueño" también incluye tratar un componente del trastorno del sueño de otros trastornos, tal como trastornos CNS (por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos tal como ansiedad) . Adicionalmente, el término "tratar un trastorno del sueño" incluye el efecto benéfico de mejorar otros síntomas asociados con el trastorno. El término "tiempo de sueño pico no REM" se define como una cantidad de pico absoluta de sueño no REM por hora posterior al tratamiento, con administración de fármaco que se presenta en Tiempo Circadiano (CT) 18, que es 6 horas después de apagar la luz en una rata de laboratorio nocturno cuando se aloja en un ciclo de luz oscuridad LD 12:12 (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) . Los criterios nominales de 55% de sueño no REM por hora es equivalente a 33 minutos de sueño no REM por hora. Como se usa en la presente, el término "sueño no REM acumulativo" se define como el incremento en el agregado total en el número de minutos de sueño no REM, medido durante la duración completa de un efecto somnífero de los fármacos, que tipicamente, pero no siempre se presenta en las primeras 6 horas posteriores al tratamiento, ajustado por el número de agregado total puro de minutos de sueño no REM que se presenta durante los tiempos de linea base sin tratar correspondientes de dia registrados 24 horas antes, relativo al tratamiento de control tipo vehiculo. Como se define en la presente, el término "periodo de sueño" se refiere a un episodio discreto de sueño continuo o cercanamente continuo, que comprende de sueño no REM, el sueño REM, o ambos estados de sueño no REM y REM, delimitado previo y después del episodio por más de dos tramos contiguos de 10 segundos de estado insomne. Como se usa en la presente, el término "promoción del sueño" se define como una disminución en la latencia para iniciar el sueño como es frecuente, pero no exclusivamente, medido por la Prueba de Latencia de Sueño Múltiple, o una reducción en la latencia para regresar al sueño después de despertar, o reducir la tendencia a despertar o mantenerse despierto ya sea espontáneamente o como una respuesta al estimulo ambiental que promueve el despertar (por ejemplo, ruido, vibración, olor, dolor, luz) . En general, un fármaco que promueve el sueño acorta la latencia para el inicio del sueño en tiempo de cama deseado, o acorta la latencia a regresar a dormir después de despertar a la noche, o puede incrementar el tiempo dormido total en la noche. El compuesto que exhibe estas propiedades es el promotor del sueño. Como se usa en la presente, el término "consolidación del sueño" se define como la capacidad para mantenerse dormido o de otra manera demostrar una sueño persistente después del inicio del sueño, y durante el periodo de sueño deseado, con poco o sin intervenir el despertar, como se mide objetivamente por el número de despertadas en la noche, eficiencia del sueño (número de despertadas por cantidad de tiempo en la cama), o número de despertares transitorios. En general, un fármaco que consolida el sueño mejora la capacidad para mantenerse dormido al incrementar la duración de sueño continuo entre episodios espontáneos de estado insomne. El compuesto que exhibe estas propiedades es el que consolida el sueño. Comparado con el sueño NREM o estado insomne, el sueño REM provoca depresión ventiladora y cambios cardiovasculares episódicos. Durante el insomnio de rebote, los efectos fisiológicos del sueño REM se magnifican e interrumpen los ciclos de sueño normales. Como se define en la presente, "inhibición de la actividad locomotora desproporcionada" es una reducción de la actividad locomotora que excede la reducción normal y esperada en la actividad de comportamiento que se atribuye al sueño. "Terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de un compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento especifico pretendido para suministrar el efecto benéfico desde la coacción de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye pero no se limita a la coacción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo tipicamente sobre un periodo de tiempo definido (usualmente minutos, horas, dias o semanas dependiendo de la combinación seleccionada) . La terapia de combinación puede, pero generalmente no pretende abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separado que incidentalmente y arbitrariamente resultan en las combinaciones de la presente invención. Terapia de combinación, se pretende que abarque la administración de estos agentes terapéuticos en una forma secuencial, esto es, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente asi como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos en una forma sustancialmente simultanea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr por ejemplo al administrar al sujeto una cápsula sencilla que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en cápsulas sencillas, múltiples para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultanea de cada agente terapéutico se puede efectuar por cualquier via apropiada incluyendo pero no limitado a via orales, via intravenosas, vias intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma via o por vias diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar oralmente. De manera alternativa por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar oralmente o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa. La secuencia en la cual se administra a los agentes terapéuticos no es estrechamente critica. Terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describen anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias sin fármaco (por ejemplo, tratamiento mecánicos o por cirugía) . En donde la terapia de combinación comprende además un tratamiento sin fármaco, el tratamiento sin fármaco se puede efectuar en cualquier momento adecuado con tal de que se logre un efecto benéfico de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento sin fármaco. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico todavia se logra cuando el tratamiento sin fármaco se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez por dia o incluso semana. El término "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se usa en la presente, se refiere a modos de administración diferentes a la administración enteral y tópica, usualmente por inyección e incluye sin limitación intravenosa, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, intraespinal, e inyección e infusión intraesternal . El término pulmonar como se usa en la presente, se refiere a cualquier parte, tejido u órgano cuya función primaria es el intercambio de gas con el ambiente externo por ejemplo, intercambio de 02/C02 dentro de un paciente. Pulmonar, se refiere tipicamente a los tejidos del tracto respiratorio. Asi, la frase de administración pulmonar se refiere a la administración de la formulaciones aqui descritas a cualquier parte de tejido u órgano cuya función primaria sea el intercambio de gases con el ambiente externo (por ejemplo, boca, nariz, faringe, orofaringe, laringofaringe, laringe, tráquea, carina, bronquios, bronquiolos, alvéolos) . Para los propósitos de la presente invención, pulmonar también incluye un tejido o cavidad que es contingente con el tracto respiratorio en particular los senos . Una "cantidad efectiva" de un compuesto de la invención descrita, es la cantidad la cual cuando se administra a un sujeto que necesita del tratamiento, aminora los síntomas que aparecen de un trastorno del sueño por ejemplo, resulta en que el sujeto cae dormido más rápidamente, resulta en un sueño más refrescante, reduce la duración o frecuencia del despertar durante un periodo de sueño, o reduce la duración, frecuencia, o intensidad de otras disomnias, parasomnias. La cantidad del compuesto descrito a administrarse a un sujeto dependerá del trastorno en particular, el modo de administración, compuestos coadministrados, si los hay, y las caracteristicas del sujeto tal como salud en general, otras enfermedades edad, sexo, genotipo, peso corporal, y tolerancia a fármacos. El técnico experimentado podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores . Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" del compuesto descrito es un producto del compuesto descrito que contiene un enlace iónico y se produce tipicamente al reaccionar el compuesto descrito ya sea con un ácido o una base adecuada para administrar a un sujeto. Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para administración a un sujeto. En otra modalidad, la composición farmacéutica está en granel o en una forma de dosis unitaria. La forma de dosis unitaria es cualquiera de una variedad de formas incluyendo por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, una tableta, una bomba sencilla en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo una formulación del compuesto descrito o sales del mismo) en una dosis unitaria de composición, es una cantidad efectiva y varia de acuerdo al tratamiento en particular involucrado. Alguien experto en la técnica apreciará que algunas veces es necesario hacer variaciones de rutina a la dosificación dependiendo de la edad y la condición del paciente. La dosificación también dependerá de la via de administración. Se contemplan una diversidad de rutas, incluyendo oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, y los similares. Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye: polvos, rocios, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En otra modalidad, el compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con algunos conservadores, amortiguadores o propelentes que se requieran. El término "dosis instantánea" se refiere a formulaciones de compuesto que son formas de dosis rápidamente dispersantes. El término "liberación inmediata" se define como una liberación de compuesto a partir de una forma de dosis en un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente hasta alrededor de 60 minutos. El término "liberación modificada", se define para incluir liberación retardada, liberación prolongada y liberación del pulso. El término "liberación en pulso" se define como una serie de liberaciones de fármaco a partir de una forma de dosificación. El término "liberación sostenida" o "liberación prolongada" se define como una liberación continúa de un compuesto a partir de una forma de dosificación durante un periodo prolongado. Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo humanos, animales de compañía, (por ejemplo, perros, gatos, aves y los similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y los similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de india, pájaros y los similares). Tipicamente, el sujeto es un humano. La invención proporciona un método de modulación del sueño al administrar una cantidad efectiva de un análogo de benzisoxasol de la invención el cual es una porción que es un antagonista o un agonista inverso del receptor 5HT2a o una colección de los receptores 5HT2a. Los moduladores efectivos del sueño tienen ciertas caracteristicas que corresponden con una eficacia aumentada y efectos colaterales disminuidos. Estas caracteristicas incluyen una vida media deseada en un sujeto, el comienzo controlado de los efectos sedantes deseados, y un efecto minimo a no detectable en los efectos colaterales psicomotores u otros del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, déficit de memoria, tono muscular disminuido, caida de párpados o mareos) . Una metodología para desarrollar un modulador efectivo del sueño se deriva estratégicamente de un compuesto conocido o familia de compuestos con una actividad moduladora del sueño. La derivación puede intensificar al menos unas propiedades biológicas para permitir que un compuesto se desempeñe en una forma mejorada. Ejemplos de las propiedades biológicas favorables, incluyen pero no se limitan a, la inducción de un sueño discreto o estado hipnótico, actividad del compuesto terapéutico para un periodo discreto de tiempo, penetración a través de la barrera de sangre al cerebro en el SNC, por ejemplo, que resulta de la lipofilicidad de sustituyentes o la lipofilicidad conformacional (esto es, lipofilicidad como un resultado de una conformación en particular tal como una formación interna de sales entre un anión de carboxilato y una amina protonada) , modulación de la vida media del compuesto terapéutico, una alteración de la carga, una alteración de la farmacocinética, una alteración de log P por un valor de al menos uno, selectividad aumentada del receptor, vida media periférica reducida, la capacidad de incrementar la dosis, eliminación periférica aumentada, actividad antimuscarinica disminuida, anitcolinérgica disminuida, y cualquier combinación de los mismos. La derivación resulta en una variedad de efectos y altera diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en alguna circunstancia un compuesto que contiene un grupo funcional en particular, tal como por ejemplo un éster, ácido carboxilico o grupo alcohol, posee una selectividad mejorada para un receptor deseado contra los receptores indeseables cuando se compara con un compuesto sin este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que contiene el grupo funcional en particular es más activo como un agente terapéutico para tratar trastornos del sueño que el compuesto correspondiente sin este grupo. El efecto del compuesto derivado depende de la identidad de la adición. Al derivar un compuesto con objeto de potenciar propiedades biológicas favorables y disminuir los efectos colaterales indeseables, es posible implementar una estrategia basada en los efectos mecánicos potenciales o interacciones. Por ejemplo, en algunos compuestos, la presencia de un ácido carboxilico resulta en la capacidad de formar un enlace iónico intramolecular que incluye el ion carboxilato correspondiente, por ejemplo, la formación de especies de z iteriones con un átomo de nitrógeno dentro del compuesto con la formación de puentes de sales. Estas interacciones resultan en efectos biológicos favorables tal como la lipofilicidad de conformación esto es, lipofilicidad aumentada como resultado de una conformación en particular tal como la formación de sales internas entre un anión de carboxilato y una amina protonada. Tal lipofilicidad conformacional permite la penetración a través de la barrera de sangre al cerebro en el SNC, independientemente de la presencia de dos iones polares que se cree generalmente que inhiben el cruce de la barrera no polar de sangre al cerebro. Otro beneficio de la presencia del ácido carboxilico es una capacidad mejorada del compuesto para enlazar selectivamente al receptor deseado. Los compuestos de la invención también se pueden derivar para producir profármacos. Un "profármaco" incluye una forma precursora del fármaco el cual se convierten metabólicamente in vivo para producir el fármaco activo. La invención contempla además el uso de profármacos, los cuales se convierten in vivo a los compuestos moduladores del sueño usados en los métodos de la invención (ver por ejemplo, R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Cap 8). Tales profármacos se pueden usar para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir compuestos que no atravesarían tipicamente la barrera de sangre al cerebro para cruzar la barrera de sangre al cerebro) o la farmacocinética del compuesto modulador del sueño. Por ejemplo, un grupo aniónico por ejemplo, un carboxilato, sulfato o sulfonato se puede esterificar por ejemplo con un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo metilo) o un grupo fenilo para producir un éster. Cuando se administra el éster a un sujeto, se desdobla el éster enzimáticamente o no enzimáticamente, reductivamente o hidroliticamente para revelar el grupo aniónico. Tal éster puede ser cíclico por ejemplo, un sulfato o sulfona cíclica o dos o más porciones aniónicas se pueden esterificar a través de un grupo de enlace. Un grupo aniónico se puede esterificar con porciones (por ejemplo esteres de aciloximetilo) las cuales se desdoblan para revelar un compuesto modulador del sueño intermediario, el cual se descompone posteriormente para producir el compuesto modulador del sueño activo. En una modalidad, el profármaco es una forma reducida de un carboxilato, sulfato, sulfonato, por ejemplo, un alcohol o tiol, el cual se oxida in vivo al compuesto modulador del sueño. Adicionalmente, una porción aniónica se puede esterificar para un grupo el cual se transporta activamente in vivo o el cual se toma selectivamente por los órganos objetivo. En general en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I-IVd para modular el sueño. En una modalidad, los compuestos de fórmula I-IVd modulan el sueño con efectos colaterales disminuidos por ejemplo, los compuestos no inhiben el sueño REM (consecuentemente, el sueño inducido por estos compuestos se puede asemejar más cercanamente a los ciclos de sueño naturales de una persona) , el uso del compuesto no resulta en un insomnio de rebote y/o los compuestos no inhiben la actividad locomotora o afectan de manera adversa la temperatura corporal. En una modalidad, los compuestos de la formula I-I-Vd para su uso en los métodos de la invención tienen una o más de las siguientes caracteristicas: una constante de inhibición (Ki) con respecto al enlace del receptor 5HT2a de menos de lµM; un Ki con respecto a un enlace fuera de objetivo a un objetivo externo seleccionado de Ml, M2, M3, DI, D2, al y a2 que es más de 5 veces mayor que la Ki con respecto al receptor 5HT2a, un valor de tiempo pico sin REM que es mayor al 55%, un sueño por hora sin REM para la tercera hora después de que se administra el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño que no es REM de no menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima de sueño; un periodo más largo de sueño que es mayor de 13 minutos de duración, un periodo de sueño neto más largo posterior al tratamiento que es mayor de o igual a 3 minutos cuando se ajusta usando un valor de linea base obtenido al menos 24 horas previo a la administración del compuesto a un sujeto; un periodo de sueño promedio es mayor de 5 minutos en un pico absoluto; la administración del compuesto de un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la administración del compuesto a un sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los efectos normales del sueño. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I-IVd para su uso en los métodos de la invención tiene una o más de las siguientes caracteristicas: una constante de inhibición (Ki) con respecto al enlace del receptor 5HT2a menor de 300 nM; un Ki con respecto al enlace objetivo fuera a un objetivo fuera seleccionado de Ml, M2, M3, DI, D2, al y a2 que es de más de 10 mayor que la Ki con respecto a 5HT2a; un valor en tiempo pico sin REM es mayor que 55%, un sueño sin REM por hora para la tercera hora después de que se administre el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño que no es REM de no menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima de sueño; un periodo de sueño más largo que es mayor de 13 minutos de duración, un periodo de sueño neto más largo posterior al tratamiento que es mayor de o igual a 3 minutos cuando se ajusta al usar un valor de linea base obtenido al menos 24 horas previo a la administración del compuesto a un sujeto, un periodo de sueño promedio que es mayor de 5 minutos con un pico absoluto; administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y a administración del compuesto a un sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los efectos normales del sueño. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I-IVd para su uso en los métodos de la invención, tiene una o más de las siguientes caracteristicas: una constante de inhibición (Ki) con respecto al enlace del receptor 5HT2a de menos de 150 nM; un Ki con respecto al enlace fuera de objetivo para un objetivo fuera seleccionado de, DI, D2, Ml, M2, M3, al y a2 que es más de 20 veces mayor que la Kl con respecto a 5HT2a; un valor de tiempo pico sin REM que es mayor que 55% de sueño sin REM por hora para la tercera hora después de que se administra el compuesto a un sujeto; un incremento total acumulado en el sueño que no es REM no menor de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima de sueño; un periodo de sueño más largo que es mayor de 17 minutos de duración un periodo de sueño neto más largo posterior al tratamiento que es mayor de o igual a 5 minutos cuando se ajusta usando un valor de linea base obtenido al menos 24 horas previo a la administración del compuesto a un sujeto; un periodo de sueño promedio que es mayor de 6 minutos en un pico absoluto la administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto a un sujeto no inhibe apreciablemente en sueño REM y la administración del compuesto a un sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora o el tono motor con relación a los efectos normales del sueño. Los criterios de selección in Vitro para los compuestos de la invención se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Enlace 5HT2a (Obj etivo Ki < 1 µMolar Primario) Enlace Fuera del Objetivo • Colinérgico Ml, • Ki > 5 veces la Ki del M2, M3 receptor medido 5HT2a • Dopamina DI, D2 • Ki > 5 veces la Ki del • Adrenérgico al, receptor medido 5HT2a a2 • Ki > 5 veces la Ki del receptor medido 5HT2a En otra modalidad, el Ki del enlace fuera del objetivo es 50 veces la Ki del receptor medido 5HT2a. En algunas modalidades, la Ki del enlace fuera del objetivo es 100 veces la Ki del receptor medido 5HT2a. Los ensayos de enlace in vi tro se usan para determinar el enlace de 5HT2a ( esto es, enlace objetivo primario) y el enlace de Ml, M2 y M3 ( esto es, enlace fuera del objetivo). Estos ensayos de enlace miden la capacidad de los análogos de benzisoxazol para desplazar los estándares conocidos de los receptores 5HT2a, Ml, M2, y M3, en donde Ml, M2, y M3 son receptores colinérgicos (muscarinicos) . Se efectúan ensayos similares con 5HT2a y receptores de dopamina (DI, y D2 ) , y con 5HT2a y los receptores adrenérgicos (al y a2) . Los estudios de enlace contra el receptor 5HT2a indican afinidad de enlace, y por lo tanto, los resultados de los ensayos de enlace son una indicación de la actividad del compuesto análogo de benzisoxazol. Los estudios de enlace contra los receptores muscarinicos indican el grado al cual los compuestos enlazan a los receptores muscarinicos responsables de la actividad anti-colinérgica del compuesto. El enlace a los receptores muscarinicos resulta en diversos efectos colaterales indeseables de muchos antihistaminicos conocidos, por ejemplo, boca seca. Una disminución en el enlace de los compuestos a los receptores M1-M3, con relación al enlace del compuesto al receptor 5HT2a, es una indicación de la mayor especificidad del compuesto para el receptor 5HT2a sobre el receptor muscarinico. Más aún, un fármaco con especificidad aumentada para el receptor 5HT2a posee menos efectos colaterales anti-colinérgicos . El enlace de 5HT2a de análogos de benzisoxazol de la invención (también referido en la presente como "compuestos de prueba" o "compuestos de la invención") se determina al medir el enlace especifico de un compuesto de prueba dado, o serie de compuestos de prueba, al receptor 5HT2a, y compararlo con el enlace especifico del estándar conocido ( esto es, compuesto de referencia) . Los criterios de selección in vitro para los análogos de benzisoxazol de la invención se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Enlace de 5HT2a Ki < 300 nMolar (Objetivo Primario) Enlace fuera del objetivo Colinérgico Ml, M2, M3 Ki > 10 veces la Ki del receptor medido 5HT2a Dopamina Di, D2 Ki > 10 veces la Ki del receptor medido 5HT2a Adrenérgico al, a2 Ki > 10 veces la Ki del receptor medido 5HT2a Otros criterios de selección Tñ vi tro para los análogos de benzisoxazol de la invención, se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Enlace 5HT2a (Objetivo Ki < 150 nMolar Primario) Enlace fuera del objetivo Colinérgico Ml, M2, M3 Ki > 20 veces la Ki del Dopamina DI, D2 receptor medido 5HT2a Ki> 20 veces la Ki del Adrenérgico µl, µ2 receptor medido 5HT2a Ki > 20 veces la Ki del receptor medido 5HT2a El enlace 5HT2a (enlace del objetivo primario) y el enlace de Ml, M2 y M3 (enlace fuera del objetivo) se determinan al usar los ensayos de enlace 5HT2a, Ml, M2 y M3 descritos . El ensayo de enlace Ml determina el enlace de Ml de un compuesto de prueba al medir el enlace especifico de un compuesto de prueba dado para Ml y compararlo con el enlace especifico de un compuestos de referencia. (Ver por ejemplo., Buckley, et al . , Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones) ) . Los compuestos de referencia usados en el ensayo de enlace Ml incluyen, por ejemplo, escopolamina, MetilBr (Ki 0.09 nM) ; 4-DAMP metyoduro (Ki 0.27 nM) ; pirenzepina (Ki 2.60 nM) ; HHSID (Ki 5.00 nM) ; y metoctramina (Ki 29.70 nM) . Por ejemplo, en una modalidad el ensayo de enlace Ml, el receptor muscarinico Ml es un Ml recombinante humano expresado en células CHO en un radioligando, [3H-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0.5nM se usa para detectar el enlace especifico para Ml . Las caracteristicas del ensayo incluyen una Kp (afinidad de enlace) de 0.05nM y una B^x (número de receptor) de 4.2 pmol/mg de proteina. (-)-escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (l.OµM) se usa como el determinante no especifico, compuesto de referencia y control positivo. Las reacciones de enlace se llevan a cabo en PBS por 60 minutos a 25 °C. La reacción se termina por una filtración rápida al vacio sobre filtro de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapado en los filtros se mide y se compara con los valores de control para determinar cualquier interacción entra un compuesto de prueba dado y el sitio de enlace Ml muscarinico clonado. El ensayo de enlace M2 determina el enlace M2 del compuesto de prueba al medir el enlace especifico de un compuesto de prueba dado al M2 y compararlo con el enlace especifico de un compuesto de referencia. (Ver por ejemplo Buckley, et al. , Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones) . Los compuestos de referencia usados en el ensayo del enlace M2 incluyen por ejemplo, escopolamina, MetilBr (K¡ 0.3 nM: 4-DAMP metyoduro (K¡20.7 nM) ; metoctramina (K¡ 20.460 nM) ; HHSID (K¡ 212.7 Nm) y pirenzepina (K¡ 832.9 nM) . Por ejemplo en una modalidad del ensayo de enlace M2, el receptor muscarinico M2 es un M2 recombinante humano expresado en células CHO y un radioligando, [3H]-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0.5nM se usa para detectar un enlace especifico para Ml . Las caracteristicas de ensayo influyen en KD (afinidad de enlace) de 0.29 nM y Bmax (número de receptor) de 2.1 pmol/mg proteina. (-) -escopolamina, metil, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1.0 µM) se usa como el determinante no especifico, compuesto de referencia y control positivo. Las reacciones de enlace se llevan a cabo en PBS por 60 minutos a 25°C. La reacción se determina por una filtración rápida al vacio sobre filtros de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapado en los filtros se mide y se compara con los valores de control para determinar cualquier interacción entre un compuesto de prueba dado y el sitio de enlace M2 muscarinico clonado. El ensayo de enlace M3 determina el enlace M3 del compuesto de prueba al medir el enlace especifico de un compuesto de prueba dado al M3 y compararlo con el enlace especifico de un compuesto de referencia (ver por ejemplo Buckley, et al. , Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con modificaciones). Los compuestos de referencia usados en el ensayo del enlace M3 incluyen por ejemplo, escopolamina, MetilBr (K¡ 0.3 nM: 4-DAMP metyoduro (K¡0.8 nM) ; HHSID (K¡ 14.5 nM)y pironcepina (K¡ 153.3 nM) , y metoctramina (K¡ 700.0 nM) . Por ejemplo, en una modalidad del ensayo de enlace M3, el receptor muscarinico M3 es un M3 recombinante humano expresado en células CHO en un radioligando, [3H-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0.2 nM se usa para detectar el enlace especifico para Ml . Las caracteristicas del ensayo incluyen una KD (afinidad de enlace) de 0.14nM y una Bmax (número de receptor) de 4.0 pmol/mg de proteina. (-)-escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de metilescopolamina) (l.OµM) se usa como el determinante no especifico, compuesto de referencia y control positivo. Las reacciones de enlace se llevan a cabo en 5OmM TRIS-HCI (Ph7.4) conteniendo 10 mM MgCl2, 1 nM EDTA por 60 minutos a 25°C. La reacción se termina por una filtración rápida al vacio sobre filtro de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapado en los filtros se mide y se compara con los valores de control para determinar cualquier interacción entra un compuesto de prueba dado y el sitio de enlace M3 muscarinico clonado. El enlace de 5HT2a se determina por ejemplo como se describe en British Journal of Pharmacology (1995) 115, 622- 628. Otros criterios de selección in vitro para los análogos de benzisoxazol de la invención incluyen el enlace de HERG. El enlace de HERG se determina al usar un estudio comparativo de bloques hERG para evaluar el efecto de un compuesto de preparado y unos canales clonados de hERG expresados en células de mamíferos (ver por ejemplo Brown and Rampe, Pharmaceutical News 7:15-20 (2000); Rampeet al. , FEBS Lett., 417:28-32 (1997); eirich and Antoni, Basic Res. Cardiol. 93 Suppl. 1:125-32 (1998); y Yap and Camm, Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (1999) ) . El enlace de hERG el canal de potasio cardiaco responsable para la corriente de rectificador recargada rápida (I?r) en ventrículos humanos, se evalúa debido a que la inhibición de Ikr es la causa más común de una prolongación del potencial de acción cardiaca por fármacos no cardiacos (ver Brown and Rape (2000), Weirich and Anthony (1998); y Yap and Camm (1999) ) . La duración del potencial de acción aumentado provoca la prolongación del intervalo QT que se a asociado con una arritmia ventricular peligrosa torsade de pointes . (Brown and Rampe (2000) ) . En el ensayo hERG, los canales hERG se expresan en una linea celular de riñon embriónico humano (HEK 293) que carece de l?r endógenos. En algunos casos, la expresión en la linea celular de mamíferos puede ser preferida a la expresión transitoria en oocitos de Xenopus ya que el último demuestra una sensibilidad inferior de 10 a 100 veces consistente con los bloqueadores del canal hERG. (ver Rample 1997). En una modalidad del ensayo hERG el control positivo (esto es el compuesto de referencia) es terfenadina (Sigma, St. Louis MO) el cual se ha demostrado a una concentración de, 60 nM para bloquear la corriente de Herg por aproximadamente 75 %. Se suministran los compuestos de prueba en solución salina fisiológica amortiguada con (HB-PS)+0.1% sulfóxido de dimetilo (DMSO). Cada compuesto de prueba se aplica a una concentración de lOµM a las células HEK293 que expresan hERG(n>3, en donde n = al número de células) las células se exponen al compuesto de prueba por el tiempo necesario para alcanzar un bloque en estado permanente pero no más de 10 minutos. El control positivo (60 mM terfenadina) se aplica a las dos células (n>2). Las células expuestas con hERG luego se transfieren a la cámara de grabación y se hace una superfusión con la solución HB-PS. La solución de pipetas para los registros de células enteras incluyen aspartato de potasio (130mM), MgC12 (5 mM) , EGTA (5 mM) , ATP (4 mM) , y HEPES (10 mM) a un PH ajustado a 7.2 con KOH. El comienzo y el bloque de estado permanente de la corriente de hERG debido al compuesto de prueba, se miden usando un patrón de pulsos con amplitudes fijas (despolarización: +20 mV por dos segundos; repolarización -50 mV por dos segundos) repetida a intervalos de 10 segundos a partir del potencial de retención de -80 mV. La corriente pico en la cola se mide durante una etapa de dos segundos hasta -50 mV. Se mantiene un régimen permanente por al menos 30 segundos antes de aplicar el compuesto de prueba o el compuesto de control positivo. Las corrientes pico de la cola se miden hasta que un nuevo régimen permanente se alcanza. Además de los criterios de selección in Vitro antes descritos, los compuestos de la invención se pueden seleccionar usando las siguientes evaluaciones fisiológicas y de despertar del sueño in vivo. Sueño que no es REM: Los análogos de Benzisoxazol se seleccionan si en ratas Wistar macho adultas, (i) la cantidad pico sin REM excede 55% si REM por hora por no más de la tercera era posterior al tratamiento y (ii) la naturaleza de este incremento en el suelo sin REM es tal que el incremento total acumulado neto en el suelo sin REM en las 6 horas iniciales posteriores al tratamiento (ajustado para linea base a un tiempo circadiano de 24 horas previo, y relativa al tratamiento de control con vehículos) no es menor a 20 minutos en total, para dosis de compuestos que produzcan una consolidación máxima de sueño cuando se mide por la duración del periodo del sueño cuando se administra oralmente el fármaco. El término "tiempo de sueño pico sin REM" se define como una cantidad pico absoluta de sueño sin REM por hora posterior al tratamiento, con la administración del fármaco que sucede a un tiempo circadiano (CT)18 el cual es 6 horas después de que se apagan las luces en una rata de laboratorio nocturna cuando se aleja en un ciclo de luz y oscuridad LD 12:12 (12 horas de luz y 12 horas oscuro). Los criterios nominales de 55% de sueño sin REM por hora es equivalente a 33 minutos de sueño sin REM por hora. Como se usa en la presente, el término "sueño sin REM acumulado" se define como el incremento agregado neto total en el número de minutos de sueño sin REM medido a lo largo de la duración completa de un efecto soporífico del fármaco, el cual tipicamente pero no siempre, sucede en las primeras 6 horas posteriores al tratamiento ajustado para el número neto total de agregado de minutos del sueño sin REM que se presenta durante los tiempos de linea base sin tratamiento correspondientes del dia registrados 24 horas previas con relación al tratamiento similar con control de vehiculo. Como se define en la presente, el término "periodo de sueño" se refiere a un episodio discreto de sueño continuo o casi continuo que comprende sueño sin REM, sueño REM o ambas etapas de sueño sin REM y REM de limitadas previo y después al episodio por más de dos tiempos continuos de 10 segundos de estar despiertos. La siguiente descripción no limitativa ilustra este concepto WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW, en donde cada letra representa el estado predominante de despertar (S=sueño, W =despertar) observado cada 10 segundos. El periodo de sueño medido es de 21 tramos de 10 segundos o 3.5 de duración. Consolidación de Sueño: Los análogos de benzisoxazol se seleccionan si, en las ratas Wistar macho adultas (i) la duración absoluta de los episodios de sueño continuos más largos (esto es, el periodo de sueño) posterior al tratamiento es mayor a 13 minutos de duración; (ii) el tratamiento posterior al periodo de sueño neto más largo es mayor que o igual a 3 minutos cuando se ajustan para la linea base 24 horas antes y calculado con relación al tratamiento con vehiculo y (iii) la duración media absoluta de cada periodo de sueño cuando se promedia por hora sobre una base de hora por hora es mayor que o igual a 5 minutos. Los criterios de selección antes mencionado asumen que las etapas de sueño y despertar se determinan continuamente cada 10 segundos (por ejemplo "tramos de registros de sueños de 10 segundos" que el sueño y el despertar se miden poligráficamente usando criterios EEG y EMG, y los episodios de sueño (comprendido de sueño sin REM y/o REM) se definen como "periodos" continuos hasta que el episodio se interrumpe por más de 2 tramos continuos hasta que el episodio no se interrumpa por más de dos tramos contiguos de 10 segundos de despertar.

Como se usa en la presente, el término "duración del tramo del sueño más largo" se define como el número total de minutos que permanece dormido un animal (etapa sinREM y/o de sueño REM) durante el periodo de sueño más largo sencillo que sucede al comenzar en una hora dada posterior al tratamiento. Los criterios de medición de la duración del periodo de sueño asume que el sueño se mide continuamente con tramos de 10 segundos, y se califica con base en el estado predominante, calculado o determinado de otra manera como una etapa de sueño discreta (en donde las etapas de sueño se definen como sueño sin REM, sueño REM o despertar) durante el intervalo de 10 segundos que define el tramo. El término "longitud del periodo de sueño promedio" se define como la duración promedio en minutos de todos y cada uno de los episodios o periodos de sueño que comienzan a una hora dada, independiente de la duración individual de cada episodio o periodo. Efectos Colaterales Medidos Concurrentemente: Los análogos de Benzisoxazol se seleccionan si, en las ratas Wistar macho adultas, estos compuestos (i) no producen cantidades apreciables de insomnio de rebote; (ii) no inhiben apreciablemente el sueño REM y (iii) no inhiben desproporcionadamente la actividad motora locomotora y/o el tono motor relativo con los efectos normales del sueño mismo. Las definiciones de umbral para estas tres variables de efecto colateral son como siguen. "Insomnio de rebote" se define como un periodo del estado insomnio de rebote, paradójico o compensatorio que sucede después de que el sueño promueve los efectos de una gente hipnótico o soporífico. El insomnio de rebote se observa tipicamente durante la fase de reposo circadiana usual de 6 a 18 horas posterior al tratamiento a CT-18 (6 horas después de que se apagan las luces, dado LD 12:12), pero puede suceder en cualquier momento durante las 30 horas iniciales posteriores al tratamiento. El rebote se considera inaceptable cuando en la rata Wistar macho adulta, el estado insomne acumulado en exceso asociado con el insomnio de rebote es mayor que una reducción del 10% del promedio de los tiempos de sueño horarios sin REM durante la fase de reposo circadiana posterior al tratamiento (luces encendidas). En las ratas Wistar macho adultas, el insomnio de rebote se manifiesta como un incremento en el estado insomne relativo a los tiempos correspondientes en la linea base (24 horas previas) posterior a un efecto de sueño inducido por fármacos y el insomnio de rebote se mide acumuladamente. "Inhibición del sueño REM", se define como la reducción del tiempo de sueño REM posterior al tratamiento a CT-18 (6 horas después de apagar la luz; LD 12: 12) o a CT-5 (5 horas después de encender la luz LD 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM por más de 15 minutos (relativa a la linea base y ajustado para el tratamiento del vehiculo) cuando se administran a CT-18 o CT-5 se consideran inaceptables . Como se define en la presente "la inhibición de la actividad locomotora desproporcionada" es una reducción de la actividad locomotora que supera la reducción normal y esperada en la actividad de comportamiento que se atribuye al sueño. La lógica dicta que si un animal está dormido, habrá normalmente una reducción correspondiente en la actividad locomotora. Si un compuesto hipnótico o soporífico reduce los niveles de la actividad locomotora en un exceso de 20% más que el que se explica solo por un sueño, el compuesto se considera inaceptable. La actividad locomotora (LMA) o tono motor se puede cuantificar objetivamente al usar cualquier forma de monitoreo de la actividad locomotora del comportamiento (movimientos no específicos, monitoreo de actividad basado en telemetría, dispositivos de detección en movimiento tridimensional, actividad de corrida en ruedas, medidas exploratorias, registro electromiográfico etc.) con tal de que se mida concurrentemente con las medidas de estado insomne-sueño objetivo en el mismo animal. En una modalidad, la actividad locomotora dentro de la jaula del animal se mide al usar un dispositivo de biotelemetria implantado quirúrgicamente en la cavidad de peritoneo del animal; el dispositivo implantable y el receptor de telemetría asociado detectan si y cuánto se mueve el animal dentro de la jaula. El sueño y el estado de insomnio se miden en tramos de 10 segundos simultáneamente. Los controles de la actividad locomotora o por unidad de tiempo se dividen por la cantidad concurrente de estado insomne por la misma unidad, produciendo una medida de la intensidad de la actividad locomotora (LMAI) por esa unidad de tiempo. Los compuestos hipnóticos o soporíficos administrados a CT-18 (6 horas después de que se apagan las luces; LD 12:12) que disminuyen la actividad locomotora o por unidad de tiempo despierto por más del 20% con relación al vehiculo se juzgarían inaceptables. En otra modalidad, los análogos de benzisoxazol de la invención se seleccionan al usar los criterios de evaluación in vivo fisiológicos y de sueño-insomnio mostrados en la tabla 4.

Tabla 4 Los métodos para evaluar estos criterios de evaluación fisiológica y de sueño insomnio se describen anteriormente. El valor absoluto que se muestra en la segunda columna de la tabla 4, se refiere al valor como se determina para cada compuesto de prueba, mientras que el valor de cambio que se muestra en la tercera columna de la tabla 4 refleja un valor ajustado en el cual el valor absoluto es la diferencia desde el vehiculo, en donde los valores del vehiculo se ajustan para la linea base. En algunas modalidades, el periodo de sueño más largo es mayor a 13 minutos de duración. En otro es mayor de 17 minutos de duración. En algunas modalidades, el tratamiento posterior al periodo de sueño neto más largo es mayor de o igual a tres minutos de duración. En otros es mayor que o igual a 6 minutos de duración. Otros criterios de evaluación fisiológica y de sueño insomnio in vivo usados para seleccionar los análogos de benzisoxazol de la invención incluyen la medición de la temperatura corporal aguda, y temperatura corporal latente como un cambio en la linea base con relación al vehiculo. La temperatura corporal aguda en cambio no debe exceder -0.60°C y el cambio de la temperatura corporal latente no debe exceder +0.60°C en el tiempo de 1-6 horas. La temperatura corporal aguda (T?_6) se ajusta para la linea base correspondiente medida 24 horas antes con relación al vehiculo (la disminución de vehiculo) . La temperatura corporal latente medida 7-18 horas posterior al tratamiento del fármaco (T7_8) se ajusta para la linea base correspondiente medida 24 horas antes, con relación al vehiculo (la disminución del vehiculo) . Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran oralmente, nasalmente, transdermalmente, pulmonarmente, por inhalación, bucalmente, subligualmente, intraperitionalmente, intravenosamente, rectalmente, intrapleuralmente, intratecalmente, y parenteralmente. En otra modalidad, el compuesto se administra oralmente. Alguien experto en la técnica reconocerá las ventajas de determinadas vias de administración . En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula I-IVd se administra como una sal farmacéuticamente aceptable. Alguien experto en la técnica reconocerá los diversos métodos para crear sales farmacéuticamente aceptables e identificar la sal apropiada. En otra modalidad, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluye en una composición farmacéutica. Un "sujeto" incluye el mamífero, por ejemplo, humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, aves y los similares) , animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y los similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de india, aves y los similares) . Tipicamente, el sujeto es un humano . Un sujeto que necesita de tratamiento, tiene una enfermedad o trastorno que puede afectar la salud y/o bienestar del sujeto. Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno del sueño. Es bien conocido en la técnica que ciertos trastornos médicos, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (SNC) por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos, por ejemplo, ansiedad, pueden tener un componente o un trastorno de sueño por ejemplo, privación del sueño. Asi, "tratar un trastorno del sueño" también incluye tratar un componente del trastorno del sueño de otros trastornos por ejemplo, trastornos del SNC. Además, el tratamiento del componente del trastorno del sueño de los trastornos del SNC también puede tener el efecto benéfico de aminorar otros síntomas asociados con el trastorno. Por ejemplo, en algunos sujetos que experimentan ansiedad acoplada con la privación del sueño, el tratamiento de componente de privación del sueño también trata el componente de ansiedad. Asi, la presente invención también incluye un método de tratamiento de trastornos médicos . Por ejemplo, los trastornos del sueño asociado con trastornos mentales incluyen psicosis, trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad, trastorno del pánico, adicciones y los similares. Los trastornes mentales específicos incluyen por ejemplo, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de neurosis afectiva, neurosis/trastorno depresivo, neurosis por ansiedad, trastorno distimico, trastorno del comportamiento, trastorno del ánimo, esquizofrenia, depresión maniaca, delirio y alcoholismo. Los trastornos del sueño asociados con trastornos neurológicos incluyen por ejemplo, trastornos degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad de Huntington, Alzheimer, insomnio familiar fatal, epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del sueño, y dolores de cabeza relacionados con el sueño. Los trastornos y sueños asociados con otros trastornos médicos incluyen por ejemplo, mareo por el sueño, isquemia cardiaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionada con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermad de úlcera péptica, y síndrome de fibrositis . En algunas circunstancias, los trastornos del sueño también se asocian con el dolor, por ejemplo, dolor neuropático asociado con el síndrome de piernas cansadas; migraña; hiperalgecia, fibromialgia, dolor; sensibilidad incrementada o exagerada al dolor tal como hiperalgecia, causalgia y alodinia; dolor agudo, dolor de quemazón, dolor facial, atipico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor regional complejo, síndromes I y II; dolor artrítico, dolor por lesión de deportes, dolor relacionado con la infección por ejemplo, VIH, síndrome posterior a polio y neuralgia post-herpética; dolor en extremidades inexistentes; dolor por trabajo, dolor de cáncer, dolor posterior a la quimioterapia, dolor posterior a una apoplejía, dolor posterior a operación, neuralgia, condiciones asociadas con el dolor de visceras incluyendo síndrome de intestino irritable, migraña y angina. Otros trastornos del sueño incluyen por ejemplo, sueño corto, sueño largo, síndrome de subinsomnio, mioclonus fragmentario, hiperhidrosis del sueño, trastornos del sueño asociados con la menstruación, trastornos del sueño asociados con el embarazo, alucinaciones hipnagógicas aterradoras, taquipnea neurogénica relacionada con el sueño, y síndrome de sofocación por sueño. El insomnio se clasifica tipicamente en insomnio al comienzo del sueño, en donde el sujeto le toma más de 30 minutos en conciliar el sueño, e insomnio de mantenimiento del sueño, en donde el sujeto gasta más de 30 minutos despierto durante un periodo de sueño esperado o por ejemplo, despertar antes del tiempo deseado para levantarse con dificultad o una incapacidad para volver a dormir. Los compuestos descritos son particularmente efectivos en el tratamiento del comienzo del sueño e insomnios para mantenimiento del sueño, insomnios que resultan de trastornos de ajuste del ritmo circadiano o insomnios que resultan del trastorno del SNC. Una modalidad es el tratamiento de un sujeto para un trastorno de ajuste del ritmo circadiano. Otra modalidad es el tratamiento de un sujeto para el insomnio que resulta de un trastorno del ánimo. En otras modalidades, se trata un sujeto para apnea del sueño, sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de piernas cansadas, insomnio del comienzo del sueño, e insomnio de mantenimiento del sueño. Por ejemplo, se trata un sujeto para el insomnio de comienzo del sueño o insomnio de mantenimiento del sueño. Los compuestos descritos son efectivos para el tratamiento de insomnio de comienzo del sueño. Los compuestos descritos también son efectivos para tratar insomnio de mantenimiento del sueño. En una modalidad, los compuestos descritos mejoran la calidad del sueño por ejemplo, la cantidad del sueño de onda lenta se incrementa. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen tipo, especies, edad, peso, sexo, y condición médica del paciente, la severidad de la condición a tratarse, la via de administración, la función renal y hepática del paciente y el compuesto en particular o sal del mismo empleada. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria, puede fácilmente determinar y recetar la cantidad efectiva del fármaco requerida para tratar evitar, contrarrestar, o suspender el avance de la condición. Las dosificaciones orales en humanos en la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados estarán en el intervalo entre alrededor de 0.05 hasta 5000 mg/dia oralmente. Las cantidades efectivas de los compuestos descritos estarán tipicamente en el intervalo desde alrededor de 0.01 mg por dia y alrededor de 100 mg por dia y alrededor de 0.01 mg por dia y entre alrededor de 10 mg/dia. Las técnicas para administración de los compuestos descritos de la invención se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy; 19a edición. Mack Publishing Co., Easton, PA (1995) . Por ejemplo, en algunas modalidades, una sal de ácido de un compuesto que contiene un grupo amina u otro grupo básico se obtiene al reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y los similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario también contienen un contra ion tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato perclorato y los similares. Otros ejemplos tales sales incluyen clorohidrato, bromohidrato, sulfatos, metanos sulofonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+) tartratos (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Las sales de los compuestos que contienen en un ácido carboxilico u otro grupo funcional ácido se preparan al reaccionar con una base adecuada. Tal sal farmacéuticamente aceptable se hace con una base que permite un catión farmacéuticamente aceptable el cual incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio) sales de metales alcalinos tórreos (especialmente calcio y magnesio) sales de aluminio y sales de amonio asi como sales hechas de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciciohexilamina, N, N' -dibenciletilanediamina, 2-hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) amina. tri- (2-hidroxietil) amina, procaina, dibencilpiperidina, N-bencil-3-fenetilamina, dehidroabietilamina, N, N' bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, collidina, quinina, quinolina, y aminoácido básico tal como lisina y arginina. En algunas modalidades, ciertos compuestos y sus sales también existen en la forma de solvatos por ejemplo hidratos y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos . Los compuestos descritos y sales o solvatos de los mismos pueden existir en más de una forma de cristal por ejemplo, como "polimorfos de cristal" o "polimorfos". Los polimorfos de cristal de los compuestos descritos se preparan por cristalización bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, bajo solventes diferentes o mezclas diferentes de solventes para recristalización, cristalización a diferentes temperaturas, diversos modos de enfriamiento que van de muy rápido a muy lento el enfriamiento durante la cristalización y los similares. Los polimorfos también se obtienen al calentar o fundir los compuestos descritos seguidos por un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se determina por espectroscopia resonancia magnética nuclear de sonda sólida, espectroscopia de infrarrojo, calorimetría de barrido diferencial difracción de polvo de rayos X y otras técnicas conocidas por alguien experto en la técnica. En una modalidad, los compuestos aqui descritos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos o diluyentes sólidos inertes, y soluciones orgánicas o acuosas estériles. Los compuestos estarán presentes en tales composiciones farmacéuticas, en cantidades suficientes para suministrar la cantidad de dosificación deseada en el rango aqui descrito. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos de la invención se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, arriba. Tipicamente, el compuesto se prepara para administración oral, en donde los compuestos o sales descrito de los mismos se combinan con un portador diluyente sólido o liquido adecuado para formar cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, jarabes, soluciones suspensiones y los similares. Las tabletas, pildoras, cápsulas y los similares contienen desde alrededor de 1 hasta alrededor de 99 por ciento en peso del ingrediente activo y un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maiz, o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico, un agente desintegrante tal como almidón de maiz, almidón de papa o ácido alginico, un lubricante tal como estearato de magnesio, y/o un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, sacarina, xilitol y los similares. Cuando una forma de unidad de dosis es una cápsula, contiene a menudo además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido tal como un ácido graso. En algunas modalidades, están presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma fisica de la unidad de dosis. Por ejemplo en algunas modalidades, se recubren las tabletas con laca, azúcar o ambos. En algunas modalidades, un jarabe o elixir contiene además del ingrediente activo, sacarosa o un agente edulcorante, metil y propilparabenos, como conservadores, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja y los similares. Para algunas modalidades relativas a la administración parenteral, los compuestos descritos o sales, solvatos o polimorfos de los mismos se pueden combinar con medios orgánicos o acuosos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones inyectables son por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas isotónicas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes tales como agentes conservadores estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones amortiguadoras. Además también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos de mezclado o granulado o recubrimiento convencionales respectivamente y contienen del alrededor de 0.1 para 75% por ejemplo alrededor de 1 hasta 50% del ingrediente activo. Por ejemplo, se producen soluciones inyectables usando solventes tales como aceite de ajonjolí o de cacahuate o propilenglicol acuoso asi como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua de los compuestos. En algunas modalidades se preparan dispersiones en glicerol, polietilenglicol en líquidos y mezclas de los mismos en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones tienen un conservador útil para evitar el crecimiento de microorganismos. Los términos "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se usan en la presente, significan modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica usualmente por inyección e incluyen sin limitación inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardica, intradermal, intraperitoneoal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal e intraesternal. Par administración rectal, las composiciones farmacéuticas adecuadas son por ejemplo, por preparaciones tópicas, supositorios, o enemas. Los supositorios se prepararon ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes tales como agentes conservadores estabilizantes, humectantes, o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones amortiguadoras. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulado o recubrimiento y contienen alrededor de 0.1 hasta 75% por ejemplo, alrededor de 1 hasta 50% del ingrediente activo.

En algunas modalidades, los compuestos se formulan para administrar el agente activo por administración pulmonar por ejemplo, administración de una formulación en aerosol que contiene el agente activo a partir de por ejemplo, un roció de bomba manual, nebulizador o inhalador presurizado de dosis medida. En algunas modalidades, las formulaciones adecuadas de este tipo también incluyen otros agentes, tal como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos descritos como aerosoles efectivos. Un dispositivo de administración de fármaco para administrar aerosoles que comprenden un bote de aerosol adecuado con una válvula medida que contiene una formulación de aerosol farmacéutica como se describe y un alojamiento accionador adaptado para mantener el bote y permitir la administración del fármaco. El bote en el dispositivo de administración de fármaco tiene un espacio superior que representa más de alrededor de 15% del volumen total del bote. Frecuentemente, el polímero pretendido para la administración pulmonar se disuelve, suspende o emulsifica en una mezcla de un solvente, tensoactivo y propelente. La mezcla se mantiene bajo presión en un bote que se sella con una válvula medida. Para la administración nasal, ya sea un portador sólido o liquido puede usarse. En portador sólido incluye un polvo grueso que tiene el tamaño de particula en el rango de, por ejemplo, desde alrededor de 20 hasta alrededor de 500 micrones y tal formulación se administra por inhalación rápida a través de los ductos nasales. En algunas modalidades donde el portador liquido se usa, la formulación se administra como un roció nasal o gotas e incluye soluciones aceitosas o acuosas de los ingredientes activos. También se contemplan formulaciones que son formas de dosis rápidamente dispersantes, también conocido como formas de "dosis instantánea". En particular, algunas modalidades de la presente invención se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos dentro de un periodo corto de tiempo, por ejemplo, tipicamente menos de alrededor de cinco minutos, por ejemplo menos de alrededor de 90 segundos. Además, algunas modalidades de la presente invención se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos en menos de alrededor de 30 segundos, por ejemplo, en menos de alrededor de 10 ó 15 segundos. Tales formulaciones son adecuadas para la administración a un sujeto por medio de una variedad de rutas, por ejemplo, por la inserción en una cavidad corporal o aplicación a una superficie del cuerpo húmeda o herida abierta. Tipicamente, una "dosis instantánea" es una forma de dosis sólida que se administra oralmente, la cual se dispersa rápidamente en la boca, y por lo tanto no requiere mayor esfuerzo en ingerir y permitir que el compuesto se ingiera o absorba rápidamente a través de las membranas mucosales. En algunas modalidades, las formas de dosis que se dispersan rápidamente adecuadas también se usan en otras aplicaciones, incluyendo el tratamiento de heridas y otros insultos corporales y estados de enfermedades en los cuales la liberación del medicamento por la humedad proporcionada externamente no es posible. Las formas de "dosis instantánea" son conocidas en el arte; ver por ejemplo, formas de dosis efervescentes y recubrimientos de liberación rápida de microparticulas insolubles en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,578,322 y 5,607,697; espumas secas congeladas y líquidos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,642,903 y 5,631,023; hilado de fusión de las formas de dosis en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,855,326, 5,380,473 y 5,518,730; sólido, fabricación de la forma libre en la Patente de E.U.A. No. 6,471,992; matriz portadora basa en el sacárido y un aglutinante liquido en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,587,172, 5,616,344, 6,277,406, y 5,622,719; y otras formas conocidas en el arte. Los análogos de benzisoxazol de la invención también se formulan como formulaciones de "liberación pulsada", en la cual el análogo se libera de las composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (esto es, pulsos) . Los análogos de benzisoxazol también se formulan como formulaciones de "liberación sostenida" en la cual el análogo se libera continuamente de la composición farmacéutica durante un periodo prolongado. También se contemplan las formulaciones, por ejemplo, formulaciones liquidas, incluyendo encapsulantes cíclicos o aciclicos o agente solventes, por ejemplo, ciclodextrinas, poliéteres, o polisacáridos (por ejemplo, metilcelulosa) . Por ejemplo, derivados de ß-ciclodextrina polianiónica con un grupo de sal de sulfonato de sodio separado de la cavidad lipofilica por un grupo espaciador de éter de alquilo o polisacáridos. En una modalidad, el agente es metilcelulosa. En otra modalidad, el agente es un derivado de ß-ciclodextrina polianiónica con una sal de sulfonato de sodio separada de la cavidad lipofilica por un grupo espaciador de éter de butilo, por ejemplo, CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS) . Alguien de habilidad en el arte puede evaluar las relaciones del agente adecuado/formulación del compuesto descrito por preparar una solución del agente en agua, por ejemplo, un 40% de la solución en peso; preparar diluciones en serie, por ejemplo, para hacer soluciones de 20%, 10, 5%, 2.5%, 0% (control), y similares; agregar un exceso (comparado a la cantidad que puede solubilizarse por el agente) del compuesto descrito; mezclado bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, calentamiento, agitación, sonicación y similares; centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener soluciones claras; y analizar las soluciones para la concentración del compuesto descrito. Además de las formulaciones terapéuticas descritas arriba, una terapia incluye los compuestos de la presente invención que opcionalmente incluyen, la co-administración con al menos una terapia adicional, por ejemplo, fármacos o tratamientos físicos o de comportamiento (por ejemplo, terapia ligera, estimulación eléctrica, modificación del comportamiento, terapia cognitiva, modificación del ritmo circadiano, y similares). Tal como una práctica se refiere como "terapia de combinación". La otra terapia o terapias en la terapia de combinación incluye terapias que se reconocen por alguien de habilidad en el arte como es deseable en combinación con el compuesto de la invención, por ejemplo, las terapias conocidas en el arte o terapias las cuales se proponen o descubren en el arte para tratar trastornos del sueño o tratar enfermedades asociadas con los trastornos del sueño, por ejemplo, las terapias para cualquiera de los trastornos del sueño u otras condiciones descritas en la presente. En algunas modalidades el compuesto se administra como una terapia de combinación mientras que se administra como una monoterapia en otras modalidades. Tipicamente, el compuesto se administra como una monoterapia. Alguien de habilidad en el arte deberá apreciar que una terapia administrada en combinación con los compuestos de la presente invención se dirigen al mismo o diferente trastorno objetivo como el objetivo por los compuestos de la presente invención. La administración del compuesto de la invención es primero, después por la otra terapia; o alternativamente, la administración de la otra terapia puede ser primero. La otra terapia es cualquiera conocida en el arte para tratar, prevenir o reducir los síntomas del trastorno objetivo, por ejemplo, un trastorno del sueño, u otras enfermedades, por ejemplo, otros trastornos de SNC. Además, algunas modalidades de la presente invención tienen compuestos que se administran en combinación con otras terapias conocidas por el trastorno objetivo. Además, la otra terapia incluye cualquier agente de beneficio al paciente cuando se administra en combinación con el compuesto descrito. Por ejemplo, en algunas modalidades donde la otra terapia es un fármaco, este se administra como una formulación separada o en la misma formulación como el compuesto de la invención. Un compuesto de la invención se administra en la terapia de combinación con cualquiera de al menos uno de los medicamentos comercialmente disponibles, en la cuenta o prescripción, incluyendo, pero no limitando a antihistaminas, agentes antimicrobianos, agentes fungiestáticos, agentes germicidas, hormonas, agentes antipiréticos, agentes antidiabéticos, broncodilatadores, agentes antidiarreicos, agentes antiarritmicos, agentes de dilatación coronaria, glicósidos, espasmoliticos, agentes antihipertensivos, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, otros agentes psicoterapéuticos, esteroides, corticosteroides, analgésicos, medicamentos frios, vitaminas, sedantes, hipnóticos, anticonceptivo, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, agentes de baja glucosa en la sangre, agentes de bajo colesterol, agentes anticonvulsivos, otros agentes antiepilépticos, inmunomoduladores, anticolinérgicos, simpatoliticos, simpatomimeticos, agentes vasodilatadores, anticoagulantes, antiarritmicos, prostaglandinas que tienen diversas actividades farmacológicas, diuréticos, auxiliares del sueño, agentes antihistaminicos, agentes antineoplásticos, agentes oncoliticos, antiandrógenos, agentes antimalárico, agentes antileprosos, y diversos otros tipos de fármacos. Por ejemplo, los agonistas GABA, moduladores alfa-2-delta; otros antagonistas 5-HT2a y agonistas inversos son útiles en la combinación con los compuestos de la invención para tratar trastornos del sueño. Ver Goodman and Gilman's The Basis of Therapeutics (Octava edición, Pergamon Press, Inc., USA, 1990) y The Merck Index (Onceava edición, Merck & Co., Inc., USA, 1989) . Los ejemplos de los fármacos se usan en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a AMBIEN® STILNOX® (tartrato de zolpidem) , indiplon, ESTORRA™ (eszopiclon) , NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® (pregabalina), eplivanserina, SONATA® (zaleplon), LUNESTA™ (eszopiclon), ZOPICLONE™ (imovano), DESYREL™ (clorohidrato de trazodona), SEROQUEL® (fumaratode quetiapina), CLOZARIL® (clozapina), ZYPREXA™ (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y antagonistas de melatonina por ejemplo, ROSEREM™ (ramelteon) . En una modalidad, los compuestos de la invención son útiles en combinación con una terapia mecánica, tal como CPAP. La "CPAP" o "presión de las vias respiratorias positiva continua" es un tratamiento mecánico para la apnea del sueño y otros trastornos de respiración relacionados con el sueño (incluyendo ronquidos) el cual tipicamente se administra por medio de la nariz o boca del paciente. Bajo el tratamiento CPAP, un individuo lleva una máscara de plástico de ajuste estrecho sobre la nariz cuando se duerme. La máscara se enlaza a un compresor, que fuerza aire en la nariz creando una presión positiva dentro de las vias respiratorias del paciente. El principio del método es presurizar las vias respiratorias proporcionando una acción mecánica de "entablillar", lo cual previene o disminuye el colapso respiratorio y por lo tanto, apnea del suero obstructiva. Aunque una respuesta terapéutica efectiva se observa en más paciente que se somete al tratamiento CPAP, muchos pacientes no pueden tolerar los aparatos o presión y rechazan el tratamiento. Por otro lado, los estudios recientemente cubren el monitoreo que demuestra que el cumplimiento con el término con el tratamiento CPAP es muy pobre. Se conoce que los pacientes remueven su máscara mientras duermen. En un aspecto, el compuesto de la invención se administra en conjunto con un dispositivo CPAP para promover el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención se administra en conjunto con un dispositivo CPAP para mejorar el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención se administra en conjunto con un dispositivo CPAP para mejorar el apego observado con el tratamiento CPAP. Sin dejar enlazarse por la teoria, se piensa que al administrar una cantidad efectiva de un compuesto promotor del sueño de la invención a un paciente en conjunto con el tratamiento de CPAP, el paciente dormirá mejor y más profundamente y por lo tanto, no es probable que remueva la máscara. En una modalidad, el compuesto de la presente invención se administra previo al tratamiento de CPAP. En otra modalidad, el compuesto de la presente invención se administra sustancialmente al mismo tiempo como el tratamiento CPAP. En una modalidad, la administración paralela de una cantidad efectiva del compuesto se lleva a cabo por agregar un canal de aerosol adicional para la porción del tratamiento de la presión del aire del dispositivo CPAP, asi se administra el compuesto de la presente invención en una forma nebulizada por medio de la máscara nasal u oral del dispositivo CPAP. Alternativamente, una cantidad efectiva del compuesto puede agregarse al agua o en el depósito liquido que es tipicamente la parte del dispositivo de tratamiento CPAP. Usando el tratamiento de la máscara CPAP, el compuesto de la invención se administra en una concentración baja durante la noche o a concentraciones altas, como un bolo, en puntos de tiempo diferentes en el curso y durante la noche. Todas las publicaciones y documentos de patentes citados en la presente se incorporan en la presente para referencia como si cada una de tales publicaciones o documentos fueron indicados específicamente e individualmente incorporados en la presente para referencia. La mención de las publicaciones y documentos de patentes no se propone como una admisión que cualquier arte previo pertinente, no constituye cualquier admisión como el contenido o fecha de los mismos. La invención se describirá ahora de manera que en la descripción escrita, aquellos de habilidad en el arte deberán reconocer que la invención puede practicarse en una variedad de modalidades y que la descripción anterior y ejemplos a continuación son para propósitos de ilustración y no limitan las reivindicaciones que siguen.

EJEMPLO 1 : Sintesis de los Compuestos de Benzisoxazol Una sintesis general de un compuesto de piperazina benzisoxazol se muestra en el Esquema de reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN I El 3-Cloro-l, 2-benzisoxazol se hace reaccionar con exceso de piperazina en la presencia de piridina para proporcionar 3- (piperazin-1-il) benzo [d] isoxazol (3A) en 76 % de rendimiento. La aminación reductiva del compuesto (3A) con 2-metil 2-carbometoxi propionaldehido dio piperazina alquilada (4A), la cual se purifica sobre gel de silice. La hidrólisis básica del éster de metilo de (4A) en etanol acuoso seguido por la acidificación dio el ácido carboxilico (1) como la sal de mono-HCl . Los compuestos de sulfonamida pueden sintetizarse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 2: ESQUEMA DE REACCIÓN 2 EJEMPLO 2 : Evaluación de los compuestos El sueño en los mamíferos puede dividirse en periodos durante la presencia del sueño de rápidos movimientos de ojos (REM) , acompañados por actividad del cerebro sustancial, y periodos de sueño no-REM (NREM) , acompañados por la disminución de la actividad cerebral. Tipicamente, un periodo de sueño de tiempo de noche normal se ocupa primariamente por el sueño NREM, y asi la acumulación NREM puede servir como una medida de la acumulación del sueño total, por ejemplo, el NREM disminuido importantemente puede asociarse con insomnio y una acumulación de "deuda del sueño" por ejemplo, un acumulado fisiológico necesario para el dormir que tiende a existir hasta una cantidad suficiente del sueño adicional acumulado. Asi, un incremento en el NREM asociado con un tratamiento puede indicar la efectividad en el tratamiento en el insomnio tratado. La calidad del sueño puede asociarse con la continuidad del sueño o mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto con apnea del sueño despierta numerosas veces un periodo de sueño, por ejemplo, el sujeto tiene dificultad en mantener el sueño continuo. Aunque tal sujeto puede acumular noches típicas en longitud del sueño, por ejemplo, 8 horas, el sueño no se refresca debido al despertar causado por la panea del sueño. Asi, un incremento en la longitud del sueño no interrumpido alrededor de (LUSB, también conocido como un lapso de sueño más largo) asociado con un tratamiento puede indicar la efectividad del tratamiento en el aumento de la continuidad del sueño, y por lo tanto en tratar el insomnio mantenido del sueño. El insomnio, la actividad locomotora y la temperatura del cuerpo se monitorean en las ratas Wistar macho tratadas con un compuesto de prueba (esto es, análogo de benzioxazol) inicialmente a una concentración de 10 mg/kg. Las dosis mayores o inferiores se prueban para seleccionar los compuestos (por ejemplo, tan alto como 45 mg/kg, y tan bajo como sea necesario para establecer una dosis no efectiva) . Los tratamientos se administran en CT-18, el pico del periodo que domina la actividad (6 horas después se apagan las luces) y producen efectos soporíferos (incluyendo sueño) caracterizados por incrementar el tiempo de sueño sin REM, incrementando la continuidad del sueño, pero sin la evidencia de la inhibición del sueño REM o insomnio de rebote. El insomnio, actividad locomotora y temperatura corporal se monitorearon in vivo con diversos compuestos de la invención. Las ratas Wistar macho adultas (250 g en tiempo de cirugía, Charles River, Wilmington MA) se anestesian (2% de isoflourano en oxigeno de grado médico) y se preparan quirúrgicamente con un implante craneal para permitir el registro de electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG) . La temperatura del cuerpo y la actividad locomotora se monitorean por medio de un transmisor miniatura (Mini-Mitter, Bend, OR) colocado quirúrgicamente en el abdomen. El implante craneal consiste de tornillos de acero inoxidable (dos frontales [+3.2 AP de bregma, ± 2.0 ML] y dos occipitales [-6.9 AP, ± 5.5 ML) para el registro EEG. Dos cables de acero inoxidable recubiertos con Teflon® se colocaron bajo los músculos trapezoides de la nuca para el registro EMG. Todos los plomos se soldaron a un conector miniatura previo a la cirugía y gas esterilizado en óxido de etileno. El implante ensamblado se fijó al cráneo con acrilico dental. Se permitió un minimo de tres semanas para la recuperación quirúrgica. Cada rata se alojó permanentemente en su jaula de registro individual localizada dentro de los compartimientos separados, ventilado de gabinetes de acero inoxidables ordinarios designados. Cada jaula se aumentó con un elevador de filtro superior y conmutador de giro de torque bajo. Estuvo disponible alimento y agua ad libitum. Se mantuvo un ciclo de 24 horas de luz-oscuridad (12 horas de luz, 12 horas de oscuridad) a través del estudio. Los animales no se alteran durante al menos 48 horas antes y después de los tratamientos . El sueño y la debilidad se determinaron usando "SCORE-2004™" (Hypnion, Worcester, MA) - un sistema de monitoreo fisiológico y de sueño-debilidad basado en internet. El sistema el Eeg amplificado (paso de banda 1-30 Hz), EMG integrado (paso de banda 10-100 Hz) , temperatura corporal y actividad locomotora no especifica (LMA) por medio de telemetría, y actividad bebedora, continuamente y simultáneamente. Los estados de despertar se clasificaron en linea como un sueño no REM (NREM) , sueño REM, despertar, o despertar dominado por theta cada 10 segundos. Las cuentas de actividad locomotora y bebedora totales, y la temperatura corporal se cuantificaron y registraron cada minuto, usando la extracción de característica EEG y alineados por patrón. De estos datos, se obtuvo el lapso de sueño no interrumpido más largo (LUSB) . El algoritmo de clasificación usando plantillas de estado de despertar EGG enseñadas individualmente, más reglas contextúales dependientes del comportamiento (por ejemplo, si el animal bebe, está despierto) . Se registraron la intensidad de la actividad bebedora y locomotora (LMA) cada 10 segundos, mientras la temperatura corporal se registró cada minuto. La actividad locomotora se detectó por un receptor de telemetría (Mini-Mitter) debajo de la jaula. Las mediciones de telemetría (LMA y temperatura corporal) no son parte del algoritmo de registro; de esta manera, el registro de sueño y datos de telemetría fueron mediciones independientes. Los compuestos se administraron a CT-18, el pico del periodo dominado por actividad, se permitió tiempo suficiente para observar el curso de tiempo del efecto de tratamiento antes de encender las luces (6 horas después del tratamiento) . Los compuestos se suspendieron en metilcelulosa al 0.25% ó 0.5% estéril (1-2 ml/kg). Los tratamientos se administraron oralmente como bolos. Se empleó un diseño de estudio de grupo paralelo. Los controles de vehiculo se diseñan de un grupo grande (N > 200) : un subconjunto de los controles de vehiculo agrupados se seleccionó, con base en el alineado computarizado con la linea base de tratamiento previo 24 horas del grupo de tratamiento activo. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se computarizan de concentraciones de plasma individuales del compuesto de benzisoxazol modificado usando un enfoque no de compartimientos y software farmacocinético validado apropiado (por ejemplo, WinNonlin Professional) . Los valores de concentración reportados como BLQ se establecen hasta cero. Si los datos de concentración están disponibles, se dan cálculos intermedios (datos no QC.d) entre periodos si es posible. La escala de dosis no depende de cálculos farmacocinéticos . Las estadísticas descriptivas, incluyendo desviación estándar, media, coeficiente de variación, medio geométrico, medio, minimo y máximo se computarizan para cada parámetro farmacocinético por grupo de dosis. Las estadísticas descriptivas para AUC(O-t), AUC(O-inf) transformados por log natural, y Cmax se proporcionan APRA cada nivel de dosis. Además, se proporcionan las gráficas de medio y la concentración media contra tiempo. La proporción de dosis seguida por medicamento de estudio se explora al analizar las variables farmacocinéticas transformadas por log AUC (0-t), AUC(O-inf), y Cmax con un modelo lineal incluyendo la dosis transformada con log natural como covariantes. La proporción de dosis se concluye si el intervalo de confidencia del 95% para la pendiente de la covariante incluye el valor de 1. La linealidad de dosis para AUC (0-t), AUC(O-inf), y Cmax también se explora por un modelo lineal. Ver, por ejemplo, Gibaldi and Perrier, Pharmacokinetics, segunda Ed., Marcel Dekker: New York, New York (1982) . Se usaron tiempos de colección de muestra nominal en cálculos, excepto donde los tiempos de muestreo actuales caen fuera de los rangos de tiempo aceptables especificados por el protocolo. Se estiman los siguientes parámetros : Cmax Concentración de plasma máxima. Tmax Tiempo para concentración máxima. Cma? y Tmax se reportan directamente de los datos concentración-tiempo AUCo-t Área bajo la curva concentración-tiempo de plasma del tiempo 9 hasta el último punto de tiempo con concentraciones que se pueden medir, regla trapezoide bilineal estimada. AUCo-oo Área bajo la curva concentración-tiempo de plasma extrapolada hasta el infinito, calculada usando la fórmula: AUCo-oo = AUCo-i + Co/?o Donde Ct es la última concentración que se puede medir en plasma y ?z es la constante de relación de eliminación de fase terminal estimada usando regresión lineal log durante la fase de eliminación terminal. El número de puntos usados en el cálculo ?z se determinó por inspección visual de los datos que describen la fase terminal. Al menos los últimos tres puntos de tiempo con valores que se pueden medir se usaron en el cálculo ?2. El número de puntos usado en el cálculo ?z se basa en la mejor correlación (r2 ajustado) obtenido de los puntos de tiempo que describen la fase de eliminación terminal. Un valor r2 ajustado para la linea de regresión se considera que define exactamente la fase de eliminación terminal si el valor es >0.7. T?2 vida media de eliminación, determinada por In(2)?z. CL liberación sistémica; para bolo o infusión intravenosa, calculada usando la fórmula: CL=Dosis/AUC0-oo CL/F reportado, donde F= biodisponibilidad absoluta, para todas las demás rutas de administración V2 Volumen de distribución para todas las rutas de administración, calculado usando la fórmula: Vz = CL ?z CL/F se usa para calcular V2/F para rutas extravasculares de administración.

Se realiza el análisis farmacocinético usando WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, Versión 3.3 o 4.1). Las estadísticas descriptivas tales como desviación media y estándar se calculan en Microsoft Excel (Versión 8.0e) . El metabolismo de los artículos de prueba en hepatocitos crioconservados de mono y humano se evalúa como sigue: MATERIALES Preparación de Pre-Incubación: La muestra se diluye con DMSO, para preparar soluciones de reserva de 100 µM y 10 µM. Se prepara ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo por la adición de lmL de ácido fórmico por ÍL de acetonitrilo (almacenado a TA durante 3 meses) . Se preparan placas de apagado de 96 cavidades de 10 minutos, 60 y 120 minutos con 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% en cada pozo. Se almacena en hielo o refrigerado. A continuación, los hepatocitos se descongelan y lOOµL de suspensión celular se coloca en un tubo de microcentrifuga con 100 µL de solución de Azul tripano al 0.4% y se mezcla suavemente por inversión. Una cantidad pequeña de la suspensión celular teñida (aproximadamente 15 µL) se coloca en un hematocitómetro limpio con un cubreobjeto. El hematocitómetro se coloca en la etapa del microscopio y el enfoque y energia se ajustan hasta que un cuadrado de cuenta sencillo rellena el campo. El número de células en los cuatro cuadrados subdivididos exteriores del hematocitómetro se cuentan. Las células viables son opalescentes, redondas, y pálidas con un contorno más oscuro. Las células no viables son azul opaco, oscuro. El % de viabilidad se calcula como el número de células viables dividido por el total de células X 100. La densidad celular viable y el número total de células viables se calculan: Densidad celular viable (D) = media 3 de las células viables contadas (C) x 104xf2; número total de células viables (E) = D x 26 (volumen de suspensión) . El medio adicional requerido para alcanzar una concentración de 1 x 106 células/mL se calcula: Volumen de medio adicional = células viables totales (E) -26 mL 1 x 106 Las células se diluyeron en consecuencia y se almacenan a temperatura ambiente.

Incubaciones Se transfieren 198 µL de hepatocitos a cavidades relevantes en placas de dosificación. La suspensión de hepatocitos restante se combina y coloca en un recipiente apropiado de agua casi hirviendo y se deja durante 5 minutos para inactivar las células (para controles inactivos y preparación de curva estándar) . Se transfieren 198µL de hepatocitos inactivos a los pozos de control y 198 µL del medio en blanco se transfieren a las cavidades de control amortiguados. Las placas se preincubaron durante al menos 15 min. Las reacciones se inician con 2 µL de dilución del compuesto de prueba apropiado de la placa de dosificación. Las placas se incuban en un incubador establecido a 37 °C durante aproximadamente 10 minutos, luego se remueve 50 µL del incubado a placa de apagado de 10 minutos que contiene 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% y se almacena refrigerada en hielo. Después de 60 minutos, se remueve 50 µL de incubado a una placa de apagado de 60 minutos que contienen 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% y se almacena refrigerada en hielo. Después de 120 minutos, se remueve 50 µL de incubado a una placa de apagado de 120 minutos que contiene 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% y se almacena refrigerada en hielo. Los restantes 50µL se congelan en placas de incubación. Los tubos se centrifugan entonces a ~4°C a ~1400 x g durante ~10 minutos. Se diluyen 100 µL del sobrenadante con 100 µL de agua en placas de análisis, las placas se almacenan congeladas a -20°C antes del análisis.

Preparación de Curvas Estándar Se prepara estándar O.lµM por la adición de 2 µL de soluciones de dosificación 10 µM hasta 198 µL de hepatocitos inactivos en placa de preparación estándar. Se agrega 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% a la placa de apagado estándar. 150 µL de estándar O.lµM se transfieren en una columna de una placa estándar. Se agregan 75µL de hepatocitos inactivos a los pozos restantes. Se transfieren 75 µL de estándar O.lµM en el pozo adyacente en la columna en la placa, y se mezcla bien por titulación. Se continúa la dilución en serie. Se remueven 75 µL de estándar final (todos los pozos contienen 75 µL) . Las placas se incuban a aproximadamente 37 °C durante 10 minutos. 50 µL se transfieren en la placa de apagado estándar que contiene 150 µL de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%. Las placas se centrifugan junto con muestras y el sobrenadante diluido 1:1 con agua como arriba. Las muestras se almacenan congeladas a —20°C. Los parámetros de sueño para compuestos representativos se muestran abajo.

Otras Modalidades Aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se pretende que ilustre y no limite el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer diversos cambios en forma y detalles en ella, sin alejarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m, n, o, p, q son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X e Y son, individualmente, ausentes, O, S, C(O), SO o S02; Ri/ R2> 3f y R4 son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6 de cadena lineal, alquilo de C3, C4, C5 0 e ramificado, cicloalquilo de C3, C4, C5, Ce, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, o C7, 0CF3, CH2OCH3, CH2CH20CH3, CH2OCH2CH3, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5 o Ce, e hidroxialquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o Ce ; R5, Re, Ri, y R8 son, independientemente, H, alquilo de

Ci, C2, C3, C4, C5, o e de cadena lineal, alquilo de C3, C4, C5 o Ce ramificado; R5 y Re junto con el carbono al cual se enlazan, se conectan para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; R7 y R8 junto con el carbono al cual se enlazan, se conectan para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; o sustituyentes en dos átomos diferentes se conectan para formar un anillo de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona de C02H, C02RT, donde R9 es alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o C6, CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS (O) 2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, CONHS(0)2-heteroarilo, S (O) 2NHCO-alquilo, S(0)2NHCO-cicloalquilo, S (O) 2NHCO-heteroalquilo, S (O) 2NHCO-arilo, S(0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo, CONHS (O) 2N-cicloalquilo, CONHS (O) 2N-heteroalquilo, CONHS (O) 2N-arilo, CONHS(0)2N-heteroarilo, S03H, S02H, S (O) NHCO-alquilo, S(0)NHCO-arilo, S (O) NHCO-heteroarilo, P(0) (OH)2, P(0)OH, '<- , 0 con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 se selecciona de alquilo de Ci-Ce o alcoxi de Ci-Cß-

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de C?-C6.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alcoxi de C?-C6.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X e Y están ausentes.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 junto con el carbono al cual se enlazan están ausentes.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la suma de m, n, o, p, y q es 1, 2, ó 3.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno H.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R y R8 son cada uno alquilo de Ci-Cß.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno metilo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R y R8 son cada uno etilo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 junto con el carbono al cual se enlazan se conectan para formar un anillo de espiro de ciclopropilo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cualquier hidrógeno en los grupos CH2 en la ligadura se sustituye con un sustituyente seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquilo de C2 C3, C4, C5, o C6 de cadena lineal, alquilo de C3, C4, C5, o C6 ramificado, cicloalquilo de C3, C , C5, C6, C7 o C8, heterociclilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alcoxi de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, o hidroxialquilo de Cl f C2, C3, C , C5 o C .

15. Un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m, n, y o son, individualmente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; X está ausente, O, S, C(O), SO ó S02; Ri/ R2/ R3/ y R son, independientemente seleccionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3 y CH2OCH2CH3; R5/ y Rß/ son, independientemente, H, alquilo de C1-C5 de cadena lineal; alquilo de C3-C6 ramificado, o R5 y R6 junto con el carbono al cual se enlazan, se conectan para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, ó 7; y Z es COOH, COORg, donde R9 es alquilo de C?-C6, CONHS (0)2-alquilo, CONHS (0) 2-cicloalquilo, CONHS (0)2-heteroalquilo, CONHS (0) 2-arilo, CONHS (0) 2-heteroarilo, S(0)2NHCO-alquilo, S (0) 2NHCO-heteroalquilo, S (0) 2NHC0-arilo, S(0)2NHCO-heteroarilo, CONHS (O) 2N-alquilo; CONHS (0)2N-heteroalquilo; CONHS (0) 2N-arilo; CONHS (0) 2N-heteroarilo; o tetrazol, con la condición de que cuando m es cero, X está ausente.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la suma de m, n, y o es 1 ó 2.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque o es cero.

18. Un compuesto de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m y n son, individualmente, 0, 1, 2, 3, ó 4, X está ausente, O, S, C(O), SO o S02; Ri/ R2 R3/ y R4 son, independientemente, seleccionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, OCH3, OCF3, CH2OCH3, y CH2OCH2CH3; R5, y R6, son, independientemente, H, alquilo de C1-C5 de cadena lineal; alquilo de C3-C6 ramificado, o R5, y Re, junto con el carbono al cual se enlazan, se conectan para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, ó 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (0) 2-alquilo, CONHS (0)2-cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, CONHS (0) 2-arilo, CONHS (0) 2-heteroarilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la suma de m y n es 1 o 2.

20. Un compuesto de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque t es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; Ri, R2, R3, y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, 0CH3, CH2OCH3, o CH20CH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3, o R5 y R6, junto con el carbono al cual se enlazan, se conectan para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7; y Z se selecciona de C02H, CONHS (0) 2-alquilo, CONHS (0)2-cicloalquilo, CONHS (0) 2-heteroalquilo, y tetrazol.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque t es 1 ó 2.

22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque Ri, R2, R3, y R4 son cada uno H.

23. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque Ri, R3, y R4 son cada uno H.

24. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque Ri, R2, y R4 son cada uno H.

25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 no es H.

26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque Ri es H.

27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque R2 y R3 no son H.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 se selecciona de CH3 o 0CH3.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R2 es CH3.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 es CH3.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R3 es OCH3.

32. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque R5 y Re son cada uno H.

33. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, y 18, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno alquilo de Ci-Cß-

34. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque R5 y R son cada uno metilo.

35. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque R5 y Re son cada uno etilo.

36. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque R5 y R6 junto con el carbono al cual se enlazan se conectan para formar un anillo de espiro de ciclopropilo.

37. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque Z es COOH.

38. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, caracterizado porque Z se selecciona de CONHS (O) 2-alquilo, CONHS (O) 2-cicloalquilo, CONHS(0)2-heteroalquilo, CONHS (O) 2-arilo, y CONHS (O) 2-heteroarilo.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Z se selecciona de CONHS02-alquilo y CONHS02-heteroalquilo.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque Z es C0NHS02CH3, C0NHS02CH (CH3) 2, o

41. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, y 18, caracterizado porque X está ausente.

42. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20, o una sal, solvato hidrato, o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

43. El uso de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1, 15, 18, y 20 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

44. El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el trastorno del sueño se selecciona de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas cansadas, y anormalidad del ritmo circadiano.

45. El uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el trastorno del sueño es anormalidad del ritmo circadiano.

46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona de efecto por viaje en avión "jet lag", trastornos por trabajo en turnos, y síndrome de fase de sueño avanzada o retardada.

47. El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el trastorno del sueño es insomnio.

48. El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el insomnio se trata en el sujeto al efectuar al menos una acción seleccionada del grupo que consiste de disminuir el tiempo del comienzo del sueño, incrementar la duración del periodo de sueño promedio, e incrementar la duración del periodo de sueño máximo.

49. El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto se selecciona de: