JPH10511981A

JPH10511981A - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物

Info

Publication number: JPH10511981A
Application number: JP8530364A
Authority: JP
Inventors: アフォンソ，アドリアノ; ジェイ．ボルドウィン，ジョン; ジェイ．ドール，ロナルド; リ，ゲ; アランケイ．マラムス，; ジョロジ，エフ．ジョージ; エフ．レイン，ディナナス; シー．リーダー，ジョン; エイ．ロスマン，ランドール
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 1998-11-17
Anticipated expiration: 2016-04-03
Also published as: CA2217499C; ES2288302T3; NZ306665A; PL322689A1; JP3038017B2; NO314082B1; KR100329877B1; CZ316597A3; DE69637105T2; CA2217499A1; WO1996031478A1; TW462968B; BR9604787A; IL117798A0; EP0819121A1; AU5527996A; MX9707665A; EP0819121B1; AR003116A1; NO974610L

Abstract

(57)【要約】式(1.0)の新規化合物が開示される。Ras機能を阻害し、そしてさらに異常細胞成長を阻害する方法もまた開示される。この方法は、生物学的系に式(1.0)の化合物を投与する工程を包含する。特に、この方法は、ヒトのような哺乳動物における異常細胞成長を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｇ-タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している：ここで、Y'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。このような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような11-(4-ピペリジリデン)-5H -ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンが挙げられる。形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化(farnesyla tion)に供されなければならない。そのため、この改変を触媒する酵素であるファルネシル(farnesyl)タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されている。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒトの癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を超える結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohlら、Science，第260巻、1834-1837，1993）。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物が、当該分野に望ましい貢献をする。本発明により、このような貢献が提供される。発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。この化合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは阻害しない；(ii)ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRasの形態により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたトランスフォーミングRasの形態によるものはブロックしない；(iii) ファルネシル受容体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRasの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして(iv)トランスフォーミングRasにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；(2)他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；および(3)異常Ras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。クレームされた方法において有用な化合物は、式（1.0）で表される新規な化合物であるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。ここで：ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルから選択され；Ｚは、ＮまたはCHであり；Ｗは、CH、CH₂、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｗへの点線は、ＷがCHの場合に存在する二重結合を表し；Ｘは、Ｃ、CH、またはＮであり、ここで、Ｘを三環式環系に結合する点線は、ＸがＣの場合に存在する二重結合を表し；Ｒ¹は以下から選択され：１）以下の式の基またはそれらのジスルフィド二量体：２）以下の式の基：３）以下の式の基：ここで、Ｗ、Ａ、およびＢは、上記で定義した通りであり；４）以下の式の基：５）以下の式の基：ここで、Ｒ⁸⁰は、Ｈまたは-C(O)OR⁹⁰から選択され、ここで、Ｒ⁹⁰はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基（例えば、-C(CH₃)₃）であり、そしてＲ⁸⁵はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基（例えば、p-OCH₃）であり；および６）以下の式の基：ここで：（ａ）Ｔは次式から選択され：（ｂ）ｘは、０、１、２、３、４、５、または６であり；（ｃ）各Ｒ^aおよび各Ｒ^bは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、-COOR⁶⁰、-NH {C(O)}_zR⁶⁰（ここで、ｚは0または1である）、または-(CH)_wS(O)_mR⁶⁰（ここで、ｗは０、１、２、または３であり、そしてｍは０、１、または２である）；あるいはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって、シクロアルキル、=N-O-アルキル、=Oまたはヘテロシクロアルキルを表し得；ただし、同一の炭素について、Ｒ^bがアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または-NH{C(O)}_zR⁶⁰から選択される場合、Ｒ^aは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または-NH{C(O)}_zR⁶⁰のいずれからも選択されない；そして、ただし、ＴがＲ^aおよびＲ^bを含む第１の炭素に対して単結合である場合、Ｒ^aおよびＲ^bはアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、または -NHR⁶⁰（すなわち、ｚが０である場合の-NH{C(O)}_zR⁶⁰である）のいずれからも選択されない（すなわち、Ｔに結合する第１の炭素上のＲ^aおよびＲ^bは、Ｔが単結合である場合、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、または-NHR⁶⁰のいずれでもない）；および（ｄ）Ｒ⁹²は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し得；Ｒ⁶⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；Ｒ²は、以下から選択され：Ｈ、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルキニル、置換（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、置換（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニル、置換（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルキニル、ここで、上記置換基は、１つ以上の以下から選択される置換基を有する：１）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ-置換アリール、Ｂ-置換アリールアルキル、Ｂ-置換ヘテロアリールアルキル、Ｂ-置換ヘテロアリール、またはＢ-置換ヘテロシクロアルキル、ここで、ＢはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル、-(CH₂)_nOR⁶、-(CH₂)_nNR⁶R⁷、およびハロから選択される；２）Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル；３）-OR⁶；４）-SHまたは-S(O)_tR⁶；５）-NR⁶R⁷；６）-N(R⁶)-C(O)R⁷；７）-N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²；８）-O-C(O)NR⁶R⁷；９）-O-C(O)OR⁶； 10）-SO₂NR⁶R⁷； 11）-N(R⁶)-SO₂-R⁷； 12）-C(O)NR⁶R⁷； 13）-C(O)OR⁶；およびただし、Ｒ¹がＤの場合、Ｒ²はＨではなく、そして、Ｒ¹がＤであり、かつＲ²がＣ₁〜Ｃ₈のアルキルである場合、上記アルキル基の置換基は、置換基３）、４）、５）、９）、または13）のいずれでもなく；Ｄは、-C(O)-CH₂-R⁵、-C(O)-O-R⁵ 、または-C(O)NH-R⁵であり、ここで、Ｒ⁵はピリジル、ピリジルN-オキシド、または以下の式のピペリジニル基でありここで、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、ハロアルキルまたは-C(O)-R⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、または-NH(R¹⁰ )であり、ここで、Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは基-C(O)-R⁹ は天然に存在するアミノ酸のアシル基を表し；Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ¹²は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）のシクロアルキル、アリール、アリールアルキル（すなわち、アラルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、置換（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記置換基は、以下から選択される１つ以上の置換基（例えば、１〜３）を有する：Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、-NO₂、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のアルコキシアルコキシ（例えば、-O-（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル-O-（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）、アリール、-CN、ニトロフェニル、メチレンジオキシ-フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、-OH、-C(O)R¹⁴、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R¹⁴、-S(O)_tR¹⁴（例えば、-S-（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび-SO₂R¹⁴）または-NR⁹⁵R¹⁵；ただし、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ¹²は、上記Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ¹²がヘテロ原子に直接結合する場合、-CH₂OHまたは-CH₂NR⁹⁵R¹⁵のいずれでもなく、そして、Ｒ⁶は、基４）および９）に対してはＨではなく、そして、Ｒ⁷は、基６）に対してはＨではない；必要に応じて、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一の窒素に結合する場合、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれらが結合する窒素と一緒になって、５員〜７員のヘテロシクロアルキル環（これは、必要に応じて、Ｏ、NR⁶、またはS(O)_tを含み、ここで、ｔは０、１、または２である）を形成し；必要に応じて、Ｒ⁷およびＲ¹²が同一の窒素に結合する場合、Ｒ⁷およびＲ¹²はそれらが結合する窒素と一緒になって、５員〜７員のヘテロシクロアルキル環（これは、必要に応じて、Ｏ、NR⁶、またはS(O)_tを含み、ここで、ｔは０、１、または２である）を形成し；Ｒ⁹⁵およびＲ¹⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、またはアリールアルキルであり；Ｒ¹⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；ｎ＝０、１、２、３、または４であり；そしてｔ＝０、１、または２である。本発明はまた、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与することにより腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺ガン（例えば、肺アデノカルシノーマ）、膵臓ガン（例えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸ガン（例えば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病(AML)）、甲状腺濾胞ガン、骨髄形成異常症候群(MDS)、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノーマを包含するが、これらには限定されない。本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果としてRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量の本明細書中に記載されている三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与することにより達成されると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRasがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、Ic kおよびfyn）の変異または過剰発現によって活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環式化合物によって阻害され得る。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、上記のガンの治療に有用である。本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の増殖を阻害する。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、G-タンパク質（例えば、ras p2 1）機能のG-タンパク質のイソプレニル化のブロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり得ると考えられる。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明本明細書中に引用される全ての刊行物は、ここで、その全てが参考として援用される。本明細書中で使用される以下の用語は、他に示されない限り、以下のように定義した通りに使用される：「MS」は、マススペクトルを表し；「MH⁺」は、マススペクトルにおける、分子イオンと分子の水素を表し；「Bu」は、ブチルを表し；「Et」は、エチルを表し；「Tr」は、トリチル（すなわち、トリフェニルメチル）を表し；「Me」は、メチルを表し；「Ph」は、フェニルを表し；「BOC」は、t-ブトキシカルボニルを表し；「FMOC」は、9-フルオレニルメトキシカルボニルを表し；「アルキル」(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む)は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含み；上記アルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ（例えば、-CF₃）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-アシルアルキルアミノ、N-アルキル-N-アシルアミノ、または-S(O)_m-アルキル（ここで、ｍは０、１、または２である）から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換され、ここで、上記の任意の基のアルキル部分は、上記で定義した通りである；アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の炭素鎖を表す；アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の炭素鎖を表す；アラルキルは、上記のような、アルキル部分の１つ以上の水素原子が、下記のように、１つ以上のアリール基で置換されているアルキル基（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチル）を表し；アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 15個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチル、またはインダニル）を有する単環式、二環式、または三環式炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点として意図され、上記炭素環式基は、必要に応じて、以下から独立して選択される１つ以上の（好ましくは１個〜３個の）置換基で置換される：（１）ハロ、（２）アルキル（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ）、（５）-CN、（６）フェニル、（７）フェノキシ、（８）-CF₃、（９）アミノ、（10）アルキルアミノ、（11）ジアルキルアミノ、（12）アリール、（13）アラルコキシ、（14）アリールオキシ、（15）-S(O)_m-アリール（ここで、ｍは０、１、または２である）、（16）-COOR⁶⁰（Ｒ⁶⁰は上記で定義した通りである）、（17）-NO₂、または（18）置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ここで、上記のアルキル基は、以下から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換される（ａ）アミノ、（ｂ）アルキルアミノ、（ｃ）ジアルキルアミノ、（ｄ）アリール、（ｅ）N-アシルアルキルアミノ、（ｆ）N-アルキル-N-アシルアミノ、（ｇ）N- アラルキル-N-アシルアミノ、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）アルコキシ、（ｊ）ハロ（例えば、CF₃）、または（ｋ）ヘテロシクロアルキル、ただし、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル基上に２つ以上のヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ置換基が存在する場合、置換基は、異なる炭素原子上にあり；あるいは、上記アリール基は、隣接する原子を介して縮合され得、４つまでの炭素および/またはヘテロ原子からなる縮合環（例えば、メチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラリニル、ジヒドロベンゾフラニル）を形成する；「アラルコキシ」は、アルキル部分が酸素原子を介して、隣接する構造的要素に共有結合する、上記のようなアラルキル基（例えば、ベンジルオキシ）を表す；「アリールオキシ」は、酸素原子を介して隣接する構造的要素に共有結合する、上記のようなアリール基（例えば、フェノキシ）を表す；「アリールチオ」は、イオウ原子を介して隣接する構造的要素に共有結合する、上記のようなアリール基（例えば、フェニルチオ）を表す；「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族性炭素環式環を表し；「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表し；「ヘテロシクロアルキル」は、３個〜15個の炭素原子、好ましくは４個〜６個の炭素原子、およびO、S、-SO₂-またはNR⁹⁵から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族性炭素環式環を表し（適切なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジアザ-2,2,2-ビシクロオクタンなどがある）、ここで、環中の任意の利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、必要に応じて、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-S(O)_m-アリール（ここで、ｍは、０、１、または２であり、そしてアリールは上記で定義した通りである）、-C(O)R⁹（ここで、R⁹は上記で定義した通りである）、または天然に存在するアミノ酸のアシル基から独立して選択される１個、２個、３個またはそれ以上の基で置換される；および「ヘテロアリール」（ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分を含む）は、２〜14個の炭素原子を含み、かつＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を１個以上（好ましくは１〜３個）含む、単環式、二環式または三環式の基（例えば、トリアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、またはピリジルN-オキシド、ここで、ピリジルN-オキシドは以下のように表され得る：）を表し、上記ヘテロ原子は、炭素環式環構造を妨害し、かつ芳香族の性質を提供するに十分な数の非局在化π電子を有し、環式基の置換可能で利用可能な炭素原子およびヘテロ原子のすべては、可能な結合点として意図され、上記環式基は、必要に応じて、以下から独立して選択される１個、２個、３個またはそれ以上の基で置換される：ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、-NO₂、-CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および-COOR⁶⁰、ここで、Ｒ⁶⁰は、上記で定義した通り（例えば、ベンジル）である。本明細書中で使用される、用語「第３級アミン塩基」は、DMAP、ピリジン、あ「水素化物還元試薬」は、NaBH₄、Red-Al、DIBAL-H、L-セレクトリド、ビトライド（Vitride）、LiBH₄、LiAlH₄、LiAl(OtBu)₃H、NaCNBH₃、DMAB、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、Li BH₄およびZnBr₂の組み合わせ、またはNaBH₄およびLiClの組み合わせのような、水素化金属試薬を意味する。用語「天然に存在するアミノ酸のアシル基」は、式-C(O)-R²⁹の基を意味し、ここで、Ｒ²⁹は以下の式の基であり、ここで、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、上記アミノ酸の残基部分である。例えば、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、独立して、Ｈ、アルキル、またはM-置換アルキルから選択され得、ここで、ＭはHO-、HS-、CH₃S-、-NH₂、フェニル、p-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり、HO-C(O)-R²⁹は、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、システイン、またはチロシンから選択されるアミノ酸である。以下の溶媒および試薬は、本明細書中で、以下に示される略号により示される：テトラヒドロフラン（THF）；エタノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）；N,N-ジメチルホルムアミド（D MF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオロ酢酸（TFAA）;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）；m-クロロ過安息香酸（MCPBA）；トリエチルアミン（Et₃N）；ジエチルエーテル（Et₂O）；エチルクロロホルメート（ClCO₂Et）；1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC）；N, N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）；1,8-ジアザ-ビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7 -エン（DBU）；［O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）；テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；N,N-ジメチルアブトキシ-カルボニルオキシイミノ）-2-フェニルアセトニトリル（BOC-ON）；9- フルオレニルメチルクロロホルメート（FMOC-Cl）；ビス（2-メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（Red-Al）；ジイソブチル-アルミニウムヒドリド（DIBAL-H）；トリ-sec-ブチル水素化ホウ素リチウム（L-セレクトリド）；ジクロロメタン（DCM）；ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）；およびN,N-ジメチルアセトアミド（DMA）。環系に引かれた線は、示される結合が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、または幾何異性体）で存在し得る。例えば、ＸがCHまたはＮである、式（1.0）の化合物は、分子の三環式部分のC11にキラル中心を有し得、このC11炭素は、ＳまたはＲの絶対配置をとり得、そして種々の置換基（例えば、Ｒ¹、Ｒ²）もまた、キラル中心を有し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体の全てを意図する。Ｒ²がＨ以外である、式（1.0）の化合物の特定の場合には、上記Ｒ²基が結合する炭素原子は、ＲまたはＳの配置で存在し得る。式（1.0）のこのような化合物に対して、１つのみの配置が一般的に示されるが、本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体の全てを意図する。二重結合を含む化合物のＥおよびＺ異性体の両方と同様に、エノール型もまた包含される（例えば、Ｒ²がアルケニル基である化合物）。特定の三環式化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノール水酸基を有する化合物）は、実際酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金、および銀の塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた意図される。特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩および第４級塩）を形成する。例えば、ピリド-窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希水性NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に対して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。当業者は、式82.0のｘが１より大きい場合（例えば、２、３、４、５、または６）、各Ｒ^aおよび各Ｒ^bは、それらが結合する各炭素に対して、独立して選択されることを理解する。従って、隣接する炭素上のＲ^aおよびＲ^bのそれぞれは、同じであっても、異なってもよい。 R¹の例（ここで、R¹は式(82.0)の基である）には、Ｄ基の化合物（ここで、Ｄは-C(O)CH₂-R⁵、-C(O)-O-R⁵または-C(O)NH-R⁵であり、ここでR⁵はピリジル、ピリジルN-オキシド、または式のピペリジニル基であり、ここで、R¹¹は、H、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキルまたは-C(O)-R⁹を表し、ここで、R⁹は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシまたは -NH(R¹⁰)であり、ここで、R¹⁰はHまたはアルキルであるか、あるいは基-C(O)-R⁹ は天然に存在するアミノ酸のアシル残基を表す）が挙げられる。 R¹置換基は、式(82.0)のそれらの置換基を含み、ここで、 (a) Tが、-C(O)-、-SO₂、または-C(O)-C(O)-から選択され； (b) xが０、１、または２（例えば、０または１）であり； (c) R^aおよびR^bは、独立して、(1)H；(2)NH{C(O)}_zR⁶⁰（ここで、zは０まはは１（例えば、ｚは１である）であり、そしてR⁶⁰はアルキル（例えば、メチル）である）；(3)-(CH)_wS(O)_mR⁶⁰（ここで、wは０、１、２または３（例えば、w は０、１、または２であり、例えばwが２である）であり、mは０、１または２（例えば、０または２）であり、そしてR⁶⁰はアルキル（例えば、メチル）である）；(4)アルキル（例えば、メチル）；または(5)C₁〜C₆アルコキシ（例えば、-O CH₃）から選択されるか、あるいは、R^aおよびR^bは、一緒になって、シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロプロピル）または=0を表し；そして (D) R⁹²は、(1)H；(2)アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）；(3) 置換アリール（例えば、独立して、(i)アルコキシ（例えば、-OCH₃）、(ii)メチレンジオキシ、(iii)アラルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）、(iv)アリールオキシ（例えば、フェノキシ、すなわち、C₆H₅O-）、(v)アルキル（例えば、-CH (CH₃)₂）、(vi)ハロ（例えば、Cl）、(vii)アリール（例えば、フェニル）または(viii)ヘテロシクロアルキル環で置換されたアルキルから選択された置換基を有するアリール）；(4)アラルキル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチル）；(5)アリールオキシ（例えば、フェノキシ）；(6)アリールチオ（例えば、C₆H₅S-）；(7)アルキル（例えば、メチル）；(8)ヘテロアリール（例えば、ピリジルN-オキシド、インドリル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニルおよびピリジル）；(9)置換ヘテロアリール（例えば、独立して、(i)アリール（例えば、フェニル）、(ii)アルキル（例えば、メチル）、(iii)アルコキシ（例えば、メトキシ）、(iv)アミノ（例えば、-NH₂）、または(v)アラルキル（例えば、ベンジル）から選択された置換基を有するヘテロアリール）；(10)置換ヘテロシクロアルキル（例えば、独立して、 (i)アリール（例えば、フェニル）または(ii)-S(O)_m-アリール（ここで、例えば、mは２であり、そしてアリールはメチルで置換されたフェニルを表す）から選択された置換基を有するヘテロシクロアルキル）；または(11)置換アルキル（例えば、独立して、-S(O)_m-アルキル（ここで、mは０、１、または２であり、例えば、-SO₂CH₃または-SCH₃で置換されたエチル）から選択された置換基を有するアルキルから選択される。 R⁹²の置換アリール基の例には、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル（すなわち、(CH₃O)₂C₆H₄)、メチレンジオキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシフェニル（すなわち、C₆H₅OC₆H₄）、C₆H₄CH(CH₃)₂、クロロフェニル、ジクロロフェニル、およびフェニルフェニル（すなわち、ビフェニル、C₆H₅C₆ H₄）が挙げられる。 R⁹²の置換ヘテロアリールの例には、フェニル基およびメチル基で置換されたチアゾール、-NH₂で置換されたチアゾールおよび、窒素においてベンジルで置換されたインドールが挙げられる。 R⁹²の置換ヘテロシクロアルキル基の例には、以下の置換基が挙げられる：好ましくは、R¹は、(1)式-C(O)-CH₂-R⁵の基（ここで、R⁵は以下の式である）、または(2)式(82.0)の基（ここで、Tは、-C(O)-、xは１または２であり、そしてR⁹² はアリールまたはヘテロアリールである）から選択される。 R¹の例（ここで、R¹は式(82.0)の基である）はまた、以下の式の基を含む： R¹の例（ここで、R¹は式(82.0)の基である）はまた、以下の式の基を含む： R¹の例はまた、以下の式から選択された基を含む： R²基の例は、(1)-C(O)NR⁶R⁷（例えば、以下の式84.0を参照のこと）、および( 2)置換アルキルを含み、ここで、この置換基は-C(O)NR⁶R⁷（例えば、-CH₂C(O)NR⁶ R⁷、例えば、以下の式86.0を参照のこと）である。これらの基のR⁶およびR⁷の例は以下を含む：(1)H；(2)置換アルキル、例えば、独立して、(i)-CN、(ii)シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）、(iii)アルコキシ（例えば、メトキシ）、(iv)-S-アルキル（例えば、-SCH₃）、(iv)アリール（例えば、フェニルおよびナフチル）、(v)置換アリール（例えば、クロロフェニル、ニトロフェニルおよびメトキシフェニル）、(vi)ヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル）、(vii)メチレンジオキシフェニル、(viii)-O- アルキル-O-アルキル（例えば、-O(CH₂)₂OCH₃）から選択された置換基を有するアルキル；(3)アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、-CH₂CH(CH₃)₂、およびn-ブチル）、(4)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、(5)ヘテロアリールアルキル（例えば、-CH₂-ピリジル、-(CH₂)₃-イミダゾリル、-CH₂-チエニルおよび-(CH₂)₂-フラニル）、および(6)アリール基が置換されたアラルキル（例えば、-(CH₂)₂C₆H₄OCH₃および-(CH₂)₂C₆H₄O(CH₃)₂）。上記R⁶およびR⁷基に対する置換アルキル基の例は以下を含む：-(CH₂)₂CN、-CH₂ -シクロプロピル、-(CH₂)₂OCH₃、-(CH₂)₃OCH₃、-(CH₂)₂SCH₃、-CH₂CH(C₆H₅)₂、 -(CH₂)₂C₆H₅、-(CH₂)₄C₆H₅、-CH₂C₆H₅、-CH₂-ナフチル、-(CH₂)₂C₆H₄Cl、-CH₂C₆ H₄Cl、-CH₂-テトラヒドロフラニル、-CH₂-シクロヘキシル、-(CH₂)₃O(CH₂)₂OCH₃ 、（すなわち、-CH₂-メチレンジオキシフェニル）、および-CH₂-ニトロフェニル。好ましくは、R²が-C(O)NR⁶R⁷、または-CH₂C(O)NR⁶R⁷から選択され、ここで、R⁶ およびR⁷は、好ましくは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールから選択され、そして最も好ましくは、R⁶およびR⁷は、独立して、H、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択される。 R²の例は、以下の式を有する基を含む：ここで、式(84.0)および(86.0)のR⁶⁵は、以下から選択される： R²基の例はまた、(1)アルキル；(2)置換アルキル、例えば、独立して、(i)アリール、(ii)-OR⁶、(iii)-S(O)_tR⁶、および(iv)-N(R⁶)-C(O)R⁷）から選択された置換基を有するアルキル；および(3)-C(O)OR⁶を含む。このようなR²基の例は、以下の基を含む：CH₃(CH₂)₃-、C₆H₅CH₂-、CH₃O(CH₂)₂-、CH₃S(CH₂)₂-、CH₃O(CH₂ )₃-、n-C₃H₇O(CH₂)₂-、CH₃CONH(CH₂)₄-、-CH₂OH、-C(O)OC₂H₅、 R²基の例はまた、以下を含む：当業者は、R¹のジスルフィド二量体が以下の式により表され得ることを認識する：式(1.0)の特定の化合物は、スルフヒドリル基（すなわち、-CH₂SH）を包含し、このスルフヒドリル基は、反応して、ジスルフィド結合を生成し、二量体化合物を生じ得る。このような二量体の例は、式(Ia)のジスルフィドである。このスルフヒドリル基はまた、他のチオール（例えば、グルタチオン）とジスルフィドを生成し得る。ジスルフィドは、本発明の範囲内であり、そして式(1.0)の構造に包含されるが、式(Ia)のジスルフィドに限定されない。式(1.0)の化合物は、一般に、反応スキーム１に示される式(2.0)のアミンから調製され得る。式(1.0)の化合物について、R¹、およびそれと一緒に結合される窒素原子がアミドを構成する場合、例えば、R¹は-C(O)CH₂-R⁵である場合、アミン(2.0)は、DE C、CDIまたはDCCにようなカップリング剤の存在下で、式R²⁰-C(O)-OH（ここで、 R²⁰-C(O)-がR¹である）のカルボン酸と反応される。反応は、代表的に、安定な有機溶媒（例えば、DMF、THFまたはCH₂Cl₂）中、-10℃〜100℃、好ましくは０℃ 〜5 0℃、そして最も好ましくは室温付近の温度で行われる。カップリング剤がDCCまたはDECであるとき、反応は、好ましくはHOBTおよびN-メチルモルホリンの存在下で行われる。あるいは、アミン(2.0)は、式R¹-Lの化合物と反応して、式(1.0)の化合物を生成し得る。ここで、R¹は上記のように定義され、そしてLはCl、Br、I、-O-C(O)- R⁴⁰のような脱離基であり、ここで、R⁴⁰はC₁〜C₆アルキルまたはフェニル、あるいは式-OSO₂-R²⁰のスルホン酸基であり、ここで、R²⁰は、C₁〜C₆アルキル、フェニル、CF₃、トリルおよびp-ブロモフェニルから選択される。反応は、塩基、好ましく行われる。式(1.0)の化合物（ここで、R¹、およびそれと一緒に結合される窒素原子はアミンを構成し、例えば、R¹は下式の基である）を調製するために、アミン(2.0)は、式R²¹-CHOのアルデヒド（ここで、R²¹は、R¹がR²¹-CH₂-、例えば、式のアルデヒドに対応するように選択される）と反応して、反応スキーム２に示されるように式(3.0)のイミン（ここで、R²¹は上記のように定義される）を生成する。このようなアルデヒドの-NH₂および-SH基は、代表的に、例えば、N-BOCおよびS-Tr基としてそれぞれ保護される。イミン(3.0)は、適切な反応条件下で還元されて、式(1.0)の化合物を生成する。好ましくは、還元は、水素化物還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはNaCNBH₃）を使用して、好ましくは、モレキュラーシーブの存在下で行われる。上記の反応を行うとき、R¹は、アミンチオール基のような化学的反応基を含み、このような基は、一般に、適切な保護基で保護されなければならず、この保護基は、後で除去され得て式(1.0)の化合物の合成を完了する。例えば、アミンは、好ましくは、BOC保護基で保護され得る一方、チオールは、トリチル（すなわち、トリフェニルメチル）保護基で保護され得る。次いで、脱保護、すなわち、これらの保護基の除去は、一般に、式(1.0)のような化合物の合成の最終の工程である。 R¹が-C(O)-NH-R⁵である式(1.0)の化合物を調製するために、式(2.0)の化合物は、適切な溶媒（例えば、DMF、THFまたはCH₂Cl₂）中で、当該分野で周知の方法を用いて、R⁵-N=C=Oのイソシアネートと反応される。あるいは、アミン(2.0)は、反応スキーム３に示されるように、ホスゲンと反応して、式(4.0)のクロロホルメート中間体を生成する。クロロホルメート(4.0) は、一般に単離されず、そして式R⁵-NH₂のアミン（ここで、R⁵は、上記の定義と同じである）と反応して、式(1.0)の化合物（ここで、R¹は、-C(O)-NH-R⁵である）を生成する。 R¹が-C(O)-O-R⁵である式(1.0)の化合物は、式(2.0)の化合物を、塩基（例えば、第３級アミン塩基）の存在下、式R⁵-O-C(O)Clのクロロホルメート（ここで、R⁵ は上記の定義と同じである）と反応させて、式(1.0)の化合物を生成することにより調製され得る。あるいは、R¹が-C(O)-O-R⁵である化合物(1.0)は、式(4.0)の化合物を式R⁵-OHのアルコールと反応させることにより調製され得る。式(1.0)の特定の化合物は、標準的な反応条件を用いて、式(1.0)の他の化合物に変換され得る。例えば、R²が-CO₂Hである式(1.0)の化合物（すなわち、-C(O)O R⁶、かつR⁶はHである）は、R²がCH₂=CH-である式(1.0)の化合物のオゾン分解、続いて得られたアルデヒドの酸化により調製され得る。 R²が-C(O)OR⁶であり、かつR⁶はH以外のものである式(1.0)の化合物は、SOCl₂ または塩化オキサリルで、次いで式R⁶OHのアルコール（ここで、R⁶は上記の定義と同じである）で処理することにより、R²が-CO₂Hである式(1.0)の化合物から調製され得る。同様に、R²が-C(O)NR⁶R⁷である式(1.0)の化合物は、アルコールR⁶O Hを式R⁶R⁷NHのアミンで置き換えること以外は本質的に同じ方法により、R²が-CO₂H である式(1.0)の化合物から調製され得る。あるいは、R²が-C(O)NR⁶R⁷である式( 1.0)の化合物は、R²が-CO₂Hである式(1.0)の化合物を、カップリング剤（例えば、DCCまたはDEC）の存在下でアミンR⁶R⁷NHと反応させることにより調製され得る。類似の方法において、R²が式-C(O)OR⁶または-C(O)NR⁶R⁷の基で置換されたアルキルである式(1.0)の化合物は、R²が-CO₂H、-C(O)OR⁶または-C(O)NR⁶R⁷である化合物を生成するための上記と実質的に同じの手順を用いて、R²がCH₂=CH-である式(1.0)の化合物を適切なアルケニル基（すなわち、式-(CH₂)_p-CH=CH₂の基、ここで、ｐは1、2、3、4などである）と置換することにより調製され得る。 R²が式-S(O)tR⁶（ここで、ｔ＝１または２）の置換基を含有する式(1.0)の化合物は、適切な酸化剤（例えば、過酸、好ましくは、MCPBA）を用いて、R²が式- S(O)tR⁶（ここで、ｔ＝０）の置換基を含有する式(1.0)の類似の化合物の酸化により調製され得る。当業者は、上記の転換は、特定の場合、例えば、R¹が式の基である場合、酸化が、R¹基を式(1.0)に導入する前に行われることを必要とし得ることを認識する。式(2.0)のアミンは、適切なキラルな出発物質を用いて、光学的に活性な形態で調製され得るか、またはラセミ出発物質を用いて、立体異性化合物の混合物を得ることにより調製され得る。この立体異性化合物の混合物は、次いで、分割（ resolution）またはキラルHPLCにより分離され得て、所望の化合物(2.0)が得られる。例えば、化合物(2.0)および(2.10)は、適切な分割剤（resolving agent）（例えば、キラルな酸）を用いる典型的な分割技術により分離され得る立体異性アミンである。キラル酸の分割剤は、当該分野で周知であり、そしてD-またはL- リンゴ酸、D-またはL-酒石酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-トルオイル-L- 酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸およびジ-ベンゾイル-L-酒石酸のような化合物を含む。あるいは、立体異性アミン(2.0)および(2.10)は、キラルHPLCカラムを用いて標準的な方法により分離され得る。例えば、XがNまたはCHである式(2.0)および(2.10)の化合物の場合、この化合物は少なくとも４つの立体異性体、すなわち、式(2.20)、(2.21)、(2.22)および (2.23)の化合物が存在し得る。化合物(2.20)と(2.22)、または(2.21)と(2.23)のようなジアステレオマーは、代表的に、クロマトグラフィーのような従来の方法を用いて分離され得る。分割方法は、化合物(2.20)と(2.21)、または(2.22)と(2.23)のような鏡像異性体の分離に必要とされる。式(2.1)のアミン、すなわち、XがNである式(2.0)のアミンは、式(5.0)のピペラジン誘導体（ここで、R²は上記の定義と同じである）、および式(6.0)の化合物（ここで、Lは上記で定義された脱離基であり、そしてA、B、W、およびZは上記の定義と同じである）から、反応スキーム４に示されるプロセスにより調製され得る。反応スキーム４のプロセスにおいて、ピペラジン(5.0)は、塩基（例えば、第３級アミン塩基）の存在下で、化合物(6.0)と反応して、式(7.0)の化合物を生成する。化合物(7.0)は、次いで、適切な酸（例えば、TFA、HClまたはH₂SO₄）を用いて、ジオキサンまたはCH₂Cl₂のような溶媒中で加水分解されて、アミン(2.1) を生成する。式(2.2)のアミン、すなわち、XがCまたはCHである式(2.0)のアミンは、式(8.0 )のカーバメート化合物（ここで、R²²は、C₁〜C₆アルキル、好ましくはエチルまたはt-ブチルであり、そしてR²、A、B、W、およびZは上記の定義と同じである）の加水分解により調製され得る。加水分解は、適切な酸（例えば、HCl）を用いてジオキサンのような溶媒中で行われる。式(2.3)のアミン、すなわち、XがCHである式(2.0)のアミンは、式(2.4)のアミン、すなわち、XがCである式(2.0)のアミンの還元により調製され得る。還元は、代表的に、適切な還元剤（例えば、DIBAL-HまたはLiAlH₄）を用いて、THFまたはトルエンのような溶媒中、好ましくは、30℃〜100℃の温度で行われる。式(8.0)のカーバメートは、XがCまたはCHであり、かつA、B、WおよびZは上記の定義と同じである式(9.0)のN-メチル化合物を、米国特許第4,282,233号および同4,335,036号の記載と実質的に同じ手順に従い、式R²²OC(O)Clのアルキルクロロホルメート（ここで、R²²は、C₁〜C₆アルキル、好ましくはエチルである）と反応させることにより調製され得る。式(9.1)の化合物、すなわち、XがCである式(9.0)の化合物は、一般に、米国特許第3,326,924号およびPCT国際公開WO/92/20681およびWO93/02081に開示されている方法により調製され得る。式(9.1)の化合物は、式(12.0)のグリニャール試薬および式(14.0)のケトン（ここで、A、B、WおよびZは上記の定義と同じである）から、反応スキーム５に示されるプロセスにより調製され得る。反応スキーム５のプロセスにおいて、グリニャール試薬(12.0)は、ケトン(14. 0)と反応して、式(15.0)の化合物を生成する。反応は、一般に、不活性溶媒（例えば、THF、Et₂Oまたはトルエン）中の無水条件下、０℃〜75℃の温度で行われ、代表的に酸水溶液（例えば、HCl水溶液）を用いて、得られた中間体の加水分解により、アルコール(15.0)を生成する。あるいは、他の有機金属試薬（例えば、有機リチウム試薬、すなわち、MgX¹をLiで置き換えた式(12.0)の化合物）がグリニャール試薬の代わりに使用され得る。化合物(15.0)は、例えば、H₂SO₄のような酸で処理することにより脱水されて、式(9.1)の化合物を生成する。式(14.0)のケトンは、公知であるか、またはJ ．Med．Chem.，4238(1992)、米国特許第5,089,496号、ならびにPCT国際公開WO92/20681およびWO93/02081に記載の手順により調製され得る。例えば、-15℃〜100℃の温度で、強酸（例えば、CF₃ SO³H）を用いて、以下で定義されるような式(11.0)のニトリルの分子内環化により、イミン中間体を生成する。このイミン中間体は、水または酸水溶液を用いて加水分解されて、ケトン(14.0)を生成する。あるいは、式(16.0)の酸塩化物の分子内フリーデル-クラフツアシル化もまた、式(14.0)の所望のケトンを与える。反応は、通常のフリーデル-クラフツ条件下、不活性溶媒中、およびルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下で行われ得る。式(14.1)のケトン、すなわち、WがCHである式(14.0)の化合物は、式(14.3)の化合物、すなわち、WがCH₂である式(14.0)の化合物を酢酸中でSeO₂と共に加熱することにより調製され得る。式(16.0)の酸塩化物は、式(11.0)の化合物を、代表的に、酸水溶液（例えば、 HCl水溶液）と共に加熱することによって対応するカルボン酸に加水分解することにより、続いて、この酸を当業者に周知の標準的な条件下（例えば、SOCl₂または塩化オキサリルと共に加熱することにより）で酸塩化物(16.0)に転化するにより得られ得る。式(11.1)の化合物、すなわち、WがCH₂である式(11.0)の化合物は、公知であるか、または一般に、反応スキーム６に示されるプロセスにより調製され得る。反応スキーム６のプロセスに従って、t-ブタノール中の式(17.0)の化合物（ここで、Aは上記の定義と同じである）の溶液を濃H₂SO₄の存在下で加熱して、式(18.0) のt-ブチルアミドを生成する。t-ブチルアミド(18.0)は、-100℃〜0℃、好ましくは-60℃〜-20℃で、アルキルリチウム試薬（例えば、n-ブチルリチウム）と反応し、次いでNaBrおよび式(19.0)のハロゲン化ベンジル（ここで、X¹はCl、BrまたはIであり、そしてBは上記の定義と同じである）を用いて処理されて、式(41. 0)の化合物を生成する。化合物(41.0)は、POCl₃を用いて、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、30℃〜120℃、好ましくは還流下で処理されて、化合物（11. 1）を生成する。式(9.1)の化合物はまた、式(10.0)のケトンを環化することにより調製され得る。ここで、R²、A、B、ZおよびWは、上記で定義されたとおりである。環化は、化合物(10.0)を超酸（例えば、HF/BF₃、CF₃SO₃H、またはCH₃SO₃H/BF₃）で処理することにより行われる。反応は、ニートで、または適切な不活性溶媒（例えば、 CH₂Cl₂）の存在下で行われ得る。HF/BF₃が環化に用いられる場合、反応を、一般的に-60〜10℃、好ましくは、-50〜５℃で行い、そして反応時間を、HFと生成物 (9.1)との反応により生じる副反応を最少にするように制御する。超酸がCF₃SO₃H の場合、反応は、代表的に25〜150℃、好ましくは、40〜120℃で行う。過剰（代表的に1.5〜30当量）の超酸が一般的に用いられる。式(10.0)の化合物は、式(11.0)の化合物(ここで、A、B、ZおよびWは、上記で定義されたとおりである）と式(12.0)のグリニャール試薬（ここで、X¹はCl、Br またはI、そしてR²は上記で定義したとおりである）とを反応させることにより調製され得る。反応は、一般に不活性溶媒（例えば、THF、Et₂O、またはトルエン）中で無水条件下、0〜75℃の温度において、代表的に水性酸（例えば、HCl水溶液）を用いて得られた中間体を加水分解し、ケトン(10.0)を形成することで行われる。あるいは、他の有機金属試薬（例えば、有機リチウム試薬）をグリニャール試薬の代わりに用い得る。グリニャール試薬（12.0）は、対応するハロ化合物（13.0）（ここで、X¹はCl 、BrまたはI、そしてR²は上記で定義したとおりである）から、当該分野で公知の方法によりMg金属を用いて調製され得る。同様に、同類の有機リチウム化合物は、ハライド(13.0)から標準的方法（例えば、トランスメタレーション）により、アルキルリチウム化合物（例えば、t-ブチルリチウム）を用いて調製され得る。式（2.5）のアミンは、反応スキーム７に示されるプロセスにより、調製され得る。ここでX²はBrまたはI（すなわち、AがBrまたはI、およびXがCHまたはCである式(2.0)のアミン）である。反応スキーム７の工程Ａにおいて、式(8.1)の化合物（すなわち、AがHである式(8.0)の化合物）は、テトラアルキルアンモニウムニトレート（例えば、テトラブチルアンモニウムニトレート）および適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中のTF AAと、-30〜20℃で、好ましくは約０℃で反応し、式(20.0)の化合物（ここで、R²² 、B、W、Z、およびR²は上記で定義したとおりである）を形成する。工程Ｂにおいて、化合物(20.0)を適切な還元剤（例えば、FeおよびCaCl₂の組合せ）と共に極性溶媒（例えば、C₁-C₄アルコール、好ましくはEtOH）中で、40 〜100℃、好ましくは50〜80℃において加熱し、式(21.0)の化合物（ここで、R²² 、B、W、Z、およびR²は上記で定義したとおりである）を形成する。工程Ｃにおいて、化合物(21.0)をハライド(8.2)に変換する。ここで、X²はBr またはI、そしてR²²、B、W、Z、およびR²は上記で定義したとおりである。X²がB rである式(8.2)の化合物を形成するために、化合物(21.0)をBr₂およびHBrで-30 〜15℃、好ましくは-10〜10℃において処理し、臭化物（すなわち、X²がBrである化合物(8.2)）を形成する。X²がIである式(8.2)の化合物を調製するために、化合物(21.0)を適切な溶媒（例えば、ベンゼン）中において30〜100℃、好ましくは50〜70℃において、I₂で処理し、ヨウ化物（すなわち、X²がIである化合物( 8.2)）を形成する。工程Ｄにおいて、アミン(8.2)を化合物(8.0)および(7.0)に関して上記で記載されたのと実質的に同じプロセスにより加水分解し、式(2.5)のアミンを得る。式(6.0)の化合物は、式(14.0)のケトンから反応スキーム８に示されるプロセスにより調製され得る。反応スキーム８のプロセスにおいて、ケトン(14.0)は、水素化物還元剤（好ましくは、LiAlH₄、NaBH₄、LiBH₄、またはNaCNBH₃）を用いて、適切な溶媒（例えば、THF、Et₂O、またはC₁-C₄アルコール）中で、-80〜80℃の温度、好ましくは- 40〜60℃において還元され、アルコール(22.0)を形成する（用いられる温度および溶媒は、用いられる特定の還元剤に従って選択される）。一般に、水素化ホウ素（例えば、NaBH₄およびNaCNBH₃）は、0〜50℃の温度においてアルコール溶媒と共に用いられるが、さらに反応性の大きい水素化アルミニウム（例えば、LiAl H₄）は、-40〜60℃の温度においてTHFまたはEt₂Oのような溶媒中で用いられる。アルコール(22.0)は、式(6.0)の化合物に変換される。Lがハロである式(6.0) の化合物を調製するために、アルコール(22.0)をハロゲン化剤（例えば、PCl₃、 PCl₅、POCl₃、SOCl₂、SOBr₂、I₂、PBr₃、PBr₅、あるいはPh₃PとI₂またはBr₂のいずれかとの組合せ）と反応させる。Lが式-OC(O)-R⁴⁰または-OS(O)₂R²²の基である式(6.0)の化合物を調製するために、アルコール(22.0)を式R⁴⁰C(O)Clの酸塩化物または式R⁴⁰C(O)OC(O)R⁴⁰の酸無水物、または式R²²S(O)₂Clのスルホニルクロリドと（それぞれ塩基、好ましくは第三級アミン塩基の存在下で）反応させる。式(5.0)の化合物は、PCT国際公開WO95/00497に記載の方法と実質的に同じ方法により調製され得る。反応スキーム12は、R²がH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである2- 置換ピペラジンの合成、ならびにR²が置換基1)、2)、3)、5)、6)、および4)（ここで上記のようにt=0、ただしR⁶およびR⁷は-C(O)R¹⁴で置換された基も-SO₂R¹⁴で置換された基でもあり得ないことを除く）で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである2-置換ピペラジンの合成を記載する。スキーム12において、出発物質のBOC-保護アミノ酸(32.0)は、市販されているか、または当該分野で周知の手順により製造され得る。アミノ酸(32.0)は、適切な溶媒（例えば、DMF、CHCl₃、またはCH₂Cl₂）中で、カップリング剤（例えば、 DCCまたはDEC）を用いて、N-ベンジルグリシンエチルエステルとカップリングし得、式(33.0)の化合物を生成する。一般に、この反応は、０〜35℃、好ましくは、約25℃において行われる。化合物(33.0)のBOC保護基は、標準的方法（例えば、酸、好ましくはTFAまたは HClによる処理）を用いて、適切な溶媒（CHCl₃またはジオキサン）中で、０〜50 ℃、好ましくは約25℃において加水分解され、そして脱保護されたジペプチドは、塩基による処理により環化され、式(34.0)の化合物を生成する。化合物(34.0)を、Et₂OまたはTHFの還流中で水素化物還元剤（好ましくは、LiA lH₄）を用いて還元し、式(35.0)のピペラジンを得る。ピペラジン(35.0)は、当該分野で周知の手順によりBOC基で保護され、式(36.0)の化合物を得る。化合物(36.0)のN-ベンジル基を、触媒的水素添加により（例えば、１〜100psi 、好ましくは約60psiの圧力下でPd/Cおよび水素ガスを用いて）除去し、式(5.0) の化合物を得る。式5.0の化合物（ここで、R²は、置換基1)、3)、5)、または4)（ここで上記のようにt=0であり、ただしR⁶およびR⁷は-C(O)R¹⁴または-S(O)₂R¹⁴で置換されている）で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表す）を、反応スキーム13に示されるプロセスに従って製造する。式5.0の化合物（ここで、R²は-C( O)NR⁶R⁷または-C(O)OR⁶を表すか、またはR²は、置換基6)、7)、8)、9)、10)、11 )、12)、13)または4)（ここで上記のようにt=１または２）で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表す）もまた、スキーム２のプロセスに従って製造される。反応スキーム 13 において、式（37.0）の開始アミノ酸（ここでR²⁷は -OH基または -COOH 基（またはそれに対応するエステル）で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である）は、市販されているか、あるいは、当該分野で公知の手順で作られ得る。化合物（37.0）は反応スキーム12の初めの４工程のために記述された手順にしたがって反応し、式（40.0）の化合物（ここでR² ⁸ はヒドロキシ置換されたアルキル、アルケニル、あるいはアルキニル基である）を得る。化合物（40.0）は、次にBOC基で保護され、次に反応スキーム12の工程５および６について記載された手順にしたがってベンゼン環が取れて、式（5.10）、すなわち式（5.0）でR²がヒドロキシ置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である化合物を生成し得る。 R²⁸が-CH₂OHである式（5.10）の化合物は、酸化されて、対応するカルボキシル基（すなわち、R²が-CH₂OHの場合）を生成する。このカルボキシル基は次にエステル化され、R²が-C(O)OR⁶である化合物を生成し得るか、あるいは当該分野で周知の手順でアミドに転化され、R²が-C(O)NR⁶R⁷である化合物を生成し得る。式（5.10）の化合物のR²⁸のヒドロキシ基は、当該分野で周知の方法で、脱離基、たとえばクロロ、メシロキシ、あるいはトシロキシに転化され得る。その脱離基は次に種々の求核試薬によって置換され、式（5.0）の他の化合物を生成し得る。たとえば、以下のものと反応させる：有機金属試薬(R²が置換基1)で置換された化合物を生成するため）；チオール（R²が4）（ここで t=0 である）によって置換された化合物を生成するため）；スルフェニル試薬（R²が4）（ここで t=1 である）によって置換された化合物を生成するため）；スルフィニル試薬（ R²が4）（ここで t=2 である）または置換基10）によって置換された化合物を生成するため）；アミン(R²が5)で置換された化合物を生成するため）または、アルコール(R²が3)によって置換された化合物を生成するため）。化合物（5.10）のR²⁸についているヒドロキシ基はまた、たとえば適切なクロロホルメート化合物でアシル化され得、R²が8)または9)でそれぞれ置換された化合物（5.0）を生成する。あるいは、アルキル化され得、R²が3)で置換された化合物（5.0）を生成する。R²⁸が一個より多くの炭素原子を有するアルキル、またはアルケニル、またはアルキニルのとき、ヒドロキシ基は上で議論したように酸化され、対応するカルボキシル基（つまり置換基13）（ここでR⁶はＨ）を生成し得る。このカルボキシル基はエステル化され、置換基13)が-C(O)OR⁶（ここでR⁶はＨ以外）の化合物を生成し得るか、または、当該分野で周知の方法でアミドに転化され、置換基12）を有するR²を生成し得る。脱離基がアミン（たとえばHNR⁶R⁷）によって置換され、上に記載されたように置換基5)を生成するとき、少なくともR⁶またはR⁷ のうちひとつがＨであるこれらの置換基、得られたアミン置換基5)は続いて、6) 、7)、または11)で置換されたR²に転換されうる。ただし6)、7)、または11）の置換は、当該分野で周知の方法を用いて、アシルハライド、カルバミルハライド、またはスルホニルハライドそれぞれと反応させることよってなされる。式（5.1）の化合物（すなわち、R²が-C(O)NR⁶R⁷である式（5.0）の化合物のラセミ化合物）は、反応スキーム９に示されたプロセスによって2-ピペラジンカルボン酸から調製され得る。反応スキーム９のプロセスにおいて、2-ピペラジンカルボン酸をジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒中の水酸化物塩基（好ましくは、NaOHまたはKOH ）の存在下で、FMOC-Clで処理し、次いで実質的に同一の条件下でBOC-ONで処理して、異なるように（differentially）保護された化合物（23.0）を形成する。化合物（23.0）を、適切な溶媒（DMFまたはCH₂Cl₂）中のDECまたはDCCの存在下で、式R⁶R⁷NHのアミン（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）と反応させる。化合物（24.0）を、DMFのような適切な溶媒中のTBAFまたはピペリジンで処理して選択的に脱保護し、式（5.1）の化合物を形成する。Ｅが-OR⁶または-NR⁶R⁷である（すなわち、式（5.0）の化合物のラセミ体（ここで、Ｒ²は、式-C(O)OR⁶または-C(O)NR⁶R⁷の基により置換されるメチル基である）、式（5.2）の化合物は、反応スキーム10に示すプロセスにより調製され得る。反応スキーム10のプロセスにおいて、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、 N,N'-ジベンジルエチレンジアミンをメチル4-ブロモクロトネートおよび第３級アミン塩基（例えば、Et₃N）と反応させて、N,N'-ジベンジルピペラジン誘導体（25.0）を形成する。化合物（25.0）を触媒（例えば、Pd/C）で水素化して、ピペラジン誘導体（26 .0）を形成する。次いで、化合物（26.0）の4-アミノ基を適切なアミン保護基（例えば、BOC基）で保護して、化合物（27.0）を形成する。化合物（27.0）を、水酸化物塩基（例えば、NaOHまたはKOH）を用いて加水分解し、そしてフリーのアミノ基を、FMOC-Clを用いてFMOC誘導体として保護して、化合物（28.0）を形成する。化合物（28.0）を、DECなどのカップリング剤を適切な溶媒（例えば、CH₂CLまたはDMF）中で用いて式R⁶R⁷NHのアミンと反応させ、次いでDMF中のTBAFを用いて脱保護して、式（5.2）の化合物を形成する（ここで、Ｅは-NR⁶R⁷である）。あるいは、化合物（28.0）を、第３級アミン塩基の存在下でフッ化シアヌルと反応させてエステル化し、酸フロリドを形成し、これを式R⁶OHのアルコールと反応させ、次いでDMF中のTBAFまたはピペラジンで処理することにより脱保護し、式（5 .2）の化合物を形成する（ここで、Ｅは-OR⁶である）。反応スキーム11に示すプロセスにより、式（13.0）のハライド化合物を、ラセミ体（13.1）として調製し得る。ここで、X¹およびR²は上記の通りである[R²が、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、または4)から選択される置換基で置換される、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合（ここで、tは１または２である）の化合物を除く]。反応スキーム11のプロセスにおいて、4-メトキシピリジンを、式R²MgX¹のグリニャール試薬（ここで、R²およびX¹は上記の通りである）か、または式R²Liの有機リチウム化合物（ここで、R²は上記の通りである）、および式R²⁵OC(O)Clのクロロホルメート（ここで、R²⁵は、フェニルまたはベンジルである）と反応させて、式（29.0）の化合物を形成する（ここで、R²およびR²⁵は、上記の通りである）。この反応は、Cominsら、Tet ．Lett.、27、（38）4549-4552（1986）に記載の手順と実質的に同一の手順で行われる。化合物（29.0）を、式（30.0）の化合物に転換する。R²⁵がベンジルである式（29,0）の化合物に対し、この転換は、適切な触媒（例えば、Pd/C）を使用する化合物（29.0）の水素化、それに続く、塩基（例えば、NaH）の存在下において適切なメチル化剤（例えば、ヨウ化メチル）を使用するN-メチル化を包含し、化合物（30.0）を形成する。R²⁵がフェニルである式（29,0）の化合物を、水性酸または塩基を使用するフェニルカーバメートの加水分解により転換して、メチル化（例えば、ヨウ化メチルおよびNaHを使用する）されたフリーのアミンを形成し、次いで、還元して（例えば、Pd/Cなどの適切な触媒を使用する水素化による）、化合物（30.0）を形成する。化合物（30.0）を、水素化物還元剤（例えば、NaBH₄またはNaCNBH₃）を用いて還元し、アルコール（31.0）を形成する。次いで、アルコール（31.0）を、ハロゲン化剤（例えば、PCl₃、PCl₅、POCl₃、SOCl₂、SOBr₂、I₂、PBr₃、PBr₅、またはPh₃PとI₂またはBr₂のいずれかとの組み合わせ）で処理してハライド（13.1）に転換する。式（13.0）の光学活性化合物は、式（13.1）の化合物について上記に記載されたプロセスと実質的に同じプロセスを経て、プロセス中の適切な中間体において溶解の工程を行うことにより、調製され得る。例えば、適切な溶解試薬（例えば、キラルな酸）を用いる式（30.0）の化合物の溶解により、式（31.1）および（ 31.2）の化合物を生じ得る（ここで、R²は上記の通りである）。次いで、化合物（3 1.1）を、反応スキーム11の残りの工程に供し、式（13.0）の化合物を形成する。式（17.0）および（19.0）の化合物は当該分野で公知であるか、または標準の方法で容易に調製され得る。式（1.1）の化合物を調製するための別の方法（すなわち、XがNである場合の式（1.0）の化合物を、反応スキーム14に示す。反応スキーム１４において、式(6.0)の化合物を、適切な溶媒（例えば、THF）中、塩基（例えば、第３級アミン塩基またはDBU、DBUが好ましい）存在下で式(4 2.0)の化合物（ここで、R¹およびR²は化合物(1.0)について上記で定義した通りである）と反応させ、式(1.1)の化合物を形成する。式(42.0)の化合物は、反応スキーム１５に示すように調製される。反応スキーム１５、化合物(45.0)（ここで、R²は化合物(1.0)について上記で定義した通りである）において、FMOC保護基は、例えば、適切な溶媒（例えば、 DMF）中でTBAFまたはピペリジン反応させることにより選択的に脱保護され、式( 44.0)の化合物を形成し、次いでこれは、式(2.0)の化合物の式(1.0)の化合物への変換について上記した方法と実質的に同一の方法により式(43.0)の化合物に変換される。次いで、化合物(43.0)は、例えば、適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中で酸（例えば、TFA）と反応させることにより脱保護され、式(42.0)の化合物を形成する。式(45.0)の化合物は、式(24.0)、(28.0)の化合物の調製について上記した手順と実質的に同一の手順により、保護基BOCおよびFMOCに適用する順序を変えることによるか、または必要なさらなる保護／脱保護工程を追加して式(5.0)の化合物の調製について上記した手順と類似の手順により調製され得る。式(1.0)の化合物（ここでＸはＮであり、そしてR²は適切な官能基を有する）の記号化された組み合わせライブラリーは、WO 94/08051（1994年４月14日公開）に記載の固相上で組み合わせ方法を用いて調製され得、そして以下の反応スキーム１６に記載のように調製され得る。スキーム１６において、官能基（-F）を有する樹脂（例えば、（樹脂）-F）が選択され、これは適切なリンカー（A-L-B）と結合するか、または共有結合を形成し得る。適切な官能基（-F）としては、第１級アミンおよび第２級アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸、ハライドなどが挙げられる。リンカー（A-L-B ）は、（ａ）(樹脂)-Fと結合し得るか、または(樹脂)-Fと共有結合を形成し得る補足的な官能基「A-」（例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸、ハライドなど）；（ｂ）置換されたN-保護ピペラジン(51.0)のR²中の適切な官能基（例えば、R²中のアミドまたはカルボン酸基）と共有結合を形成し得る官能基「-B」（例えば、ヒドロキシ、第１級アミンまたは第２級アミン、チオール、カルボン酸など）；および（ｃ）官能基「A」および「B」に結合し得る有機または無機部分「L」を有する任意の化合物であり得る。代表的なリンカーとしては、4 -(ブロモメチル)-3-ニトロ安息香酸および4-(ヒドロキシメチル)フェノールが挙げられるが、これらに限定されない。リンカーは、適切な溶媒（例えば、DCMまたはメタノール）中、必要に応じて特定のカップリング反応に適切な触媒の存在下で(樹脂)-Fに結合され得る。化合物を保護および脱保護するための試薬および反応条件は、例えば、T.W.Gr eeneおよびP.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、Wiley Interscience、N.Y．1991、473頁に記載されているように、周知である。そのR² 基中に適切な官能基を有するのに加えて、ピペラジン(51.0)は、お互いに、かつリンカーに対して直交する保護基P¹およびP²を有する。適切な保護基としては、 BOC、FMOC、CBZ、アリルオキシカルボニル（ALLOC）、ベンジル、o-ニトロフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。樹脂／リンカー(50.0)は、適切な溶媒の存在下、必要に応じて特定のカップリング反応に適切な触媒の存在下でN-保護ピペラジン(51.0)に結合され、結合ピペラジン(52.0)を与え得る。R^{2^} 、F^{^}およびL^{^}のような部分中の「^{^}」は、その部分中の少なくとも１つの官能基が他の官能基に共有結合していることを示す。保護基P¹は、適切な脱保護試薬またはプロセス（TFA、ピペリジン、水素化分解、光分解などを含むがこれらに限定されない）で処理することにより除去され、部分的に脱保護されたピペラジン(53.0)を与え得る。次いで、ピペラジン(53. 0)を、適切な溶媒中、必要に応じて特定の反応に適切な触媒の存在下で化合物R¹ Y¹（ここでR¹は先に定義した通りであり、そしてY¹は適切な脱離基である）と反応させて、部分的に保護されたピペラジン(54.0)を与え得る。化合物(54.0)は、上記のように脱保護され、脱保護された化合物(55.0)を与え得る。化合物(55.0) は、化合物(56.0)（ここでA、B、WおよびZは式1.0について定義した通りであり、そしてY²は適切な脱離基である）でアルキル化され、化合物(57.0)を与え得る。化合物(1.1)は、適切な試薬または特定の結合カップリングに適切なプロセス（例えば、光分解、酸分解、加水分解など）を用いて、リンカーとR^{2^}との間の結合を切断することにより調製され得る。上記プロセスにおいて、反応の間に特定のR¹およびR²基を保護するのが望ましい、および／または必要である場合がある。従来の保護基は、Greene,T.W.、「P rotective Groups In Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、New York、19 81に記載のように操作可能である。例えば、WO 95/10516（1995年４月20日公開）の60頁、表１に列挙される基を参照のこと。本発明に有用な化合物は、WO95/10516に開示の方法、および以下の実施例に記載の方法により調製され得る。以下の調製実施例は、本開示の範囲を限定するように解釈されるべきでない。本発明の範囲内の別の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。調製例１工程Ａ WO 95/10516の調製例47Bの表題化合物６ｇ(15.11mmol)をベンゼンと合わせ、そして2.3ｇ(9.06mmol)のヨウ素を添加する。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、次いで50mLのCH₂Cl₂で希釈する。有機相を５％NaHSO₃（水溶液）（３×80mL ）次いで１Ｍ NaOH（水溶液）（9×80mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。残渣を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、30％ EtOAc/ヘキサン）にかけ、3.2ｇ（収率42％）の生成ヨード化合物を得た。MS、MH⁺＝509工程Ｂ工程Ａの生成物を WO 95/10516 の実施例358工程Ａで記述したものと実質的に同じ方法を用いて加水分解し、89％の収率でヨードアミン生成物を得る。調製例２ WO 95/10516の調製例47工程Ｃの生成物（2.42g）を、WO 95/10516 の実施例35 8工程Ａに記載されたものと実質的に同じ手順を用いて加水分解し、1.39g（収率 69％）のブロモアミン生成物を得る。調製例３工程Ａ WO 95/10516 の工程Ｇ、調製例１の生成物 82.0g(0.26モル)、およびトルエン 1Ｌを合わせ、つぎに、LiAlH₄20.06g(0.53モル)を加え、その反応混合物を還流で一晩加熱する。その混合物を室温まで冷却し、Et₂O を約１Ｌ加え、続いて沈澱が形成されるまで、飽和 Na₂SO₄（水溶液）を一滴ずつ加える。濾過し、濾液を MgSO₄とともに 30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、生成化合物を83％の収率で得る。質量分析：MH⁺=313。調製例４工程Ａ工程Ａの調製例３からの生成物24.32g(74.9 mmol)、トルエン 500 mL、Et₃N 8 3 mL、およびクロロギ酸エチル 65.9 mL を合わせ、その混合物を還流で一晩加熱する。25℃まで冷却し、200 mL の水の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出する。抽出物を MgSO₄で乾燥し、減圧下で残渣にまで濃縮、クロマトグラフィー（シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン）にかけ、生成化合物 15g を得る。MS: MH⁺=385。工程Ｂ 3.2g(10.51mmol)のテトラ-n-ブチルアンモニウムニトレートをCH₂Cl₂25 mL に溶解し、そして2.2g(10.51mmol、1.5 mL)のTFAAを加える。０℃にまで冷却し、その混合物を（カニューレを用いて）、０℃で 50 mL のCH₂Cl₂中の工程Ａの生成物 3.68g(9.56 mmol)の溶液に加え、それから、０℃で３時間撹拌する。一晩撹拌しながら、その混合物が25℃にまで加熱し、次いで、飽和 NaHCO₃（水溶液）抽出し、MgSO₄で乾燥させる。残渣になるまで減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、30% EtOc/ヘキサン）にかけ、1.2g の生成化合物を得る。 MS： MH⁺=430。工程Ｃ工程Ｂの生成物 2.0g(4.7 mmol)と 85% EtOH（水溶液）150 mL を化合し、2.4 g(42mmol)の Fe 充填物と 0.24g(2.1mmol)の CaCl₂を添加し、還流で 16 時得る。MS: MH⁺=400。工程Ｄ工程Ｃの生成物 2.0g(5.2 mmol)と20 mL の 48% HBr を合わせ、その混合物を -5℃ まで冷却する。-5℃ で 15分間その混合物を撹拌し、水10 mL 中の1.07g( 15.5mmol)のNaNO₂溶液にゆっくりと添加する。45分間撹拌し、それから 50% NaO H（水溶液）で pH 約10 にクエンチし、反応を抑える。EtOAc で抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し生成化合物を得る。MS: MH⁺=4 65。工程Ｅ工程Ｄの生成物 4.0g をWO 95/10516 の工程Ａの実施例 358 に記載されたものと実質的に同じ方法を用いて加水分解し、1.39g の生成化合物を得る。MS: MH⁺ =392。調製例５工程Ａ： WO95/10516の調製例34Ａの生成物の14.95ｇ（39mmol）と150mLのCH₂Cl₂とを合わせ、そして13.07ｇ（42.9mmol）の(nBu)₄NNO₃を添加し、そして混合物を０℃ に冷却する。20mLのCH₂Cl₂中の6.09mL(42.9mmol)のTFAAの溶液を1.5時間かけて、徐々に添加（滴下）する。混合物を一晩０℃で保ち、次いで飽和NaHCO₃（水溶液）、水、およびブラインの順で洗浄する。有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサングラジエント）を行い、それぞれ、4.32ｇおよび1.90ｇの２つの生成化合物5( i)および5(ii)を得る。マススペクトル（5(i)）：MH⁺＝428.2；マススペクトル（5(ii)）：MH⁺＝428.3。工程Ｂ：工程Ａの化合物5(ii)（0.20ｇ）を、WO95/10516の実施例358（工程Ａ）の記載と実質的に同じ手順により加水分解し、0.16ｇの生成化合物を得る。指示された出発化合物および調製例５（工程Ｂ）に記載の実質的に同じ手順を用いて、以下の生成化合物を調製する：調製例６工程Ａ：調製例５（工程Ａ）生成物5(i)22.0ｇ（51.4mmol）、150mLの85％EtOH（水溶液）、25.85ｇ（0.463mol）の鉄紛、および2.42ｇ（21.8mmol）のCaCl₂を合わせ、そして一晩加熱還流する。12.4ｇ（0.222mol）の鉄紛および1.2ｇ（10.8mol）のCaCl₂を添加し、そして２時間加熱還流する。さらに、12.4ｇ（0.222mol）の鉄紛および1.2ｇ（10.8mol）のCaCl₂を添加し、そしてさらに２時間加熱浄し、そして濾液を真空下で残渣まで濃縮する。100mLの無水EtOHを添加し、残渣を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、MeOH／CH₂CH₂グラジエント）を行い、16.47ｇの生成化合物を得る。工程Ｂ：調製例６（工程Ａ）の生成化合物16.47ｇ（41.4mmol）、および150mLの48％HBr （水溶液）を合わせ、−３℃に冷却する。18mLの臭素を徐々に添加（滴下）し、次いで85mL水中の8.55ｇ（0.124mol）のNaNO₃の溶液を徐々に添加（滴下）する。−３℃〜０℃で45分間攪拌し、次いで50％NaOH（水溶液）を添加してpH＝10に調節する。EtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、そして抽出物をNa₂SO₄ で乾燥する。残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサングラジエント）を行い、それぞれ、10.6ｇおよび3.28ｇの２つの生成化合物6(i)および6(ii)を得る。マススペクトル（6(i)）：MH⁺＝461.2；マススペクトル（6(ii)）：MH⁺＝539。調製例７工程Ａ： 1.07ｇ（3.52mmol）の硝酸テトラブチルアンモニウム、４mLの無水CH₂Cl₂および0.743ｇ（3.52mmol）のTFAAを合わせ、そして８mLの無水CH₂Cl₂中のWO 95/105 16の調製例37の表題化合物の1.22ｇ（3.20mmol）の溶液に、得られた混合物を室温で添加する。室温で一晩攪拌し、次いで20mLの飽和NaHCO₃（水溶液）および20 mLのブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。真空下で濃縮し、生成残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン）し、0.216ｇの生成化合物7(i) および0.27ｇの生成化合物7(ii)を得る。マススペクトル（7(i)）：MH⁺＝426、融点（7(i)）97.5〜99.2℃。工程Ｂ：工程Ａの生成物7(i)を、WO95/10516の調製例47（工程Ｂ）の記載と本質的に同じ手順により還元し、生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝396。工程Ｃ： WO95/10516の調製例47（工程Ｃ）の記載と本質的に同じ手順により、工程Ｂの生成物とHBrおよびBr₂とを反応させ、生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺ ＝459。工程Ｄ： 0.83ｇの工程Ｃの生成物と無水EtOHおよび濃HClとを合わせることにより加水分解し、還流下で攪拌することにより、工程Ｃの生成物を加水分解する。反応混合物を約０℃に冷却し、そしてKOHを添加して塩基性化する。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮して、0.56ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝387。調製例８工程Ａ： 7.3ｇ（26.4mmol）の出発ケトン（J ．Med．Chem. 4238(1992)参照）および230 mLのTHFを合わせ、そして０℃に冷却する。26mL中のTHFのN-メチルピペリジン-4 -マグネシウムブロミド（32.2mmol）の溶液を添加し、そして０〜５℃で４時間攪拌する。400mLのEtOAcを添加し、飽和NH₄Cl（水溶液）で洗浄し、そしてMgSO₄ で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そして約200mLのCH₂Cl₂を添加し、そして0.5時間攪拌する。濾過して、得られた固体を集め、そして濾液を約100mLの容積まで濃縮し、そして５℃で18時間放置する。濾過し、そして固体を集めて、合計７ｇ（19.4mmol）の生成化合物を得る。融点＝153.7〜158℃；マススペクトル：（CI）MH⁺＝376。工程Ｂ：５ｇの工程Ａの生成物および30mLのTHAを室温で合わせ、そして１時間攪拌する。真空下で残渣まで濃縮し、残渣をCH₂Cl₂に溶解しそして飽和NaHCO₃（水溶液）で洗浄する。真空下で濃縮して、4.64ｇの生成化合物を得る。融点＝136.7〜1 38℃；マススペクトル：（FAB）MH⁺＝358.1。工程Ｃ： 0.6ｇ（1.75mmol）の工程Ｂの生成物と25mLのトルエンとを合わせ、そして0.7 3mL（5.27mmol）のEt₃Nおよび1.34mL（14mmol）のClCO₂Etを添加し、そして80℃ で２時間加熱する。さらに0.7mLのClCO₂Etを添加し、さらに１時間加熱し、ついで25℃まで冷却し、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をEtOAc中に溶解し、そして１Ｎ NaOH（水溶液）、続いてブラインで洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、10％ EtOAc／ヘキサン）にかけ、0.55ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：（FAB）MH⁺＝41 6.2。工程Ｄ：５ｇ（12.5mmol）の工程Ｃの生成物を、HOAc中の30％HBrに溶解し、そして40℃ で24時間加熱し、次いで混合物を冷25％NaOH（水溶液）に注意深く添加する。CH₂ Cl₂（３×100mL）で抽出し、抽出物を残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、５％〜30％MeOH／CH₂Cl₂）を行い、2.18ｇの生成化合物を得る。融点＝159.5〜160.8℃；マススペクトル：（FAB）MH⁺＝344.1。調製例９工程Ａ： WO95/10516の調製例47（工程Ｂ）の生成物の16.25ｇ（40.83mmol）と、100mLCの CH₂Cl₂中の7.14ｇ（61.11mmol）のNOBF₄のスラリーとを合わせ、そして混合物を３時間攪拌する。100mLのo-ジクロロベンゼンを添加し、そして５時間加熱し、混合物からCH₂Cl₂を蒸留する。真空下で残渣まで濃縮し、200mLのCH₂Cl₂を添加し、そして水（２×200mL）で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、20％EtOAc／ヘキサン）を行い、4.1ｇの生成化合物9(i)および4.01ｇの生成化合物9(ii)を得る。マススペクトル（9(i )）：MH⁺＝418、マススペクトル（9(ii)）：MH⁺＝401。工程Ｂ：工程Ａの生成物9(i)を、WO95/10516の実施例358（工程Ａ）の記載と本質的に同じプロセスにより加水分解し、生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝346 。調製例１０工程Ａ： 10ｇ（60.5mmol）のエチル4-ピリジルアセテートおよび120mLの乾燥CH₂Cl₂を −20℃でを合わせ、10.45ｇ（60.5mmol）のMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間、次いで25℃で67時間攪拌する。さらに3.48ｇ（20.2mmol）のMCPBAを添加し、そして25℃で24時間攪拌する。CH₂Cl₂で希釈し、そして飽和NaHCO₃（水溶液）、次いで水で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％〜5.5％（MeOH中の10％NH₄OH）／CH₂Cl₂）を行い、8.12ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝182.15。工程Ｂ： 3.5ｇ（19.3mmol）の工程Ａの生成物と、17.5mLのEtOHと、96.6mLの10％NaOH （水溶液）とを合わせ、そして混合物を67℃で２時間加熱する。２ＮHCl（水溶液）を添加し、pH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣まで濃縮する。200mLの濾過ケーキを洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮し、2.43ｇの表題化合物を得る。調製例１１ 10ｇ（65.7mmol）の3-メトキシカルボニルアミノピリジンと150mLのCH₂Cl₂とを合わせ、０℃に冷却し、そしてCH₂Cl₂（120mL）中のMCPBA（13.61ｇ（78.84mm ol））の溶液を０℃で１時間かけて徐々に添加（滴下）する。混合物を25℃で５日間攪拌する。飽和NaHCO₃（水溶液）、次いで水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％〜５％（MeOH中の10％NH₄OH）／CH₂Cl₂）を行い、生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝169。調製例１２５ｇ（36.0mmol）のイソニコチン酸1-N-オキシドと150mLの無水DMFとを合わせ 5.5mL（39.6mmol）のEt₃Nを添加し、そして０℃で0.5時間攪拌する。8.5mL（39. 6mmol）のジフェニルホスホリルアジドを０℃で10分かけて徐々に添加（滴下）し、０℃で1時間、次いで25℃で24時間攪拌する（Paviaら、Journal of Medicin al Chemistry ，33，854-861(1990)に一般的に記載されるように）。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、0.5％〜１％MeOH／CH₂Cl₂ ）を行い、5.9ｇの生成化合物を得る。ニコチン酸1-N-オキシド、および調製例12の記載と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製した。調製例１３工程Ａ： 25ｇ（144mmol）の3-ピリジル酢酸塩酸塩を、WO95/10516の調製例15に記載の手順を用いて144時間水素化し、20ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺ ＝144。工程Ｂ： 12ｇ（83.8mmol）の工程Ｂの生成物を、WO95/10516の調製例13（工程Ｂ）に記載の手順を用いて148時間反応させ、17.5ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝244.25。調製例１４ 25ｇ（164.4mmol）のメチル3-ピリジルカーバメートと163.3mLの１ＮHCl（水溶液）とを合わせ、攪拌してすべての固体を溶解させる。次いで、10％Pd／Ｃで、25℃で、55psiで、220時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄し、そして合わせた濾液を150mLのBioRad AG1×8イオン交換樹脂（OH-）で処理する。濾過し、樹脂を水で洗浄し、そして濾液を100mLの容積まで濃縮する。16.43mL（197.3m mol）の37％ホルマリンを添加し、そして10％Pd／Ｃで、25℃で、55psiで、89時間水素化する。濾過し、固体を水で洗浄し、そして真空下で濃縮して24.3ｇの表題化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝173.2。調製例１５ 50.0ｇ（20.5mmol）の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-オンを０℃に冷却し、75mL（93.69mmol）の一塩化イオウを2 0分かけて徐々に添加し、次いで25mL（48.59mmol）のBr₂を15分かけて徐々に添加する。95℃で20時間加熱し、12.5mL（24.3mmol）のBr₂を添加し、そしてさらに24時間加熱する。混合物を冷やし、そしてCH₂Cl₂と１ＮNaOH（水溶液）との混合物に０℃で徐々に添加する。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、500mLのCH₂Cl₂ 、次いで0.2％〜５％（MeOH中の10％NH₄OH）／CH₂Cl₂）にかける。再度、クロマトグラフ（シリカゲル、３％〜8.5％EtOAc／ヘキサン）を行い、8.66ｇの生成化合物を得る。マススペクトル：MH⁺＝322。調製例１６ 0.16ｇ（0.46mmol）の4-(8-メチル-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリジン)-1-エトキシカルボニルピペリジンを２mLのEtO H中で溶解し、そして４mLの12ＮHClを添加する。溶液を３時間85℃で加熱し、次いで25℃に冷却する。50％NaOH（水溶液）でpH＝10に調整して、50mLのEtOAcで数回抽出する。有機層を合わせ、MgSO₄で有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成化合物を得る。調製例１７工程Ａ： Cominsら、Tet ．Lett.，27,（38）4549-4552(1986)の記載と実質的に同じ手順により、4-メトキシピリジンを、n-ブチルグリニャールおよびフェニルクロロホルメートと反応させ、所望の未飽和ケトピペリジン産物を得る。工程Ｂ：工程Ａの生成物を、WO95/10516の調製例34Ｃの記載と実質的に同じ手順により加水分解し、アミン化合物を得る。工程Ｃ：工程Ｂの産物を、ヨウ化メチルおよびNaHと反応することにより室温でメチル化して、N-メチル産物を得る。工程Ｄ：工程Ｃの産物を、10％Pd/Ｃを用いて水素化し、生成化合物を得る。工程Ｅ：工程Ｄの産物を、EtOH中のNaBH₄を用いて室温で反応させ、アルコール産物を得る。工程Ｆ：工程Ｅの産物を、ピリジン中の過剰のSOCl₂で処理して、4-クロロピペリジンを得る。調製例17（工程Ａ〜Ｆ）の記載と実質的に同じ手順に従い、そしてn-ブチルグリニャールの代わりに適切なグリニャール試薬を用いて、以下の化合物もまた、調製し得る：実施例１工程Ａ：乾燥塩化メチレン（11.85ml）中のWO95/10516の調製例40の表題生成物（１当量（1.0ｇ））を、トリフルオロ酢酸（30.5当量）（5.92ml）で処理し、そしてこの溶液を25℃で0.5時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで再度、蒸発乾固して、トリフルオロ酢酸塩を得た。後者を、乾燥DMF（15ml）中に溶解し、そしてpHが6.2になるまで、トリエチルアミンを滴下した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.81当量）（0.98ｇ）および粉砕し活性化した４Åモレキュラーシーブ（1.48ｇ）を添加し、そして混合物をアルゴン下、０℃で攪拌した。乾燥DMF（８ml）中の2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-トリフェニルメチルプロパナール（0.91当量）（1.037ｇ）を40分かけて滴下した。混合物を室温にまで２時間加温した。混合物を濾過し、そして蒸発乾固し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、0.5％〜４％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メチレンで溶出し、異性体Ａと異性体Ｂとのジアステレオマー混合物を得た。収量：0.9073ｇ、MH⁺825.2。出発反応物のN-ホルミル誘導体もまた、単離した（収量：0.4945ｇ）。DMFの代わりに、上記の反応の溶媒としてジクロロエタンを使用して、N-ホルミル誘導体の生成を回避する。ジアステレオマーＡおよびＢの混合物（0.683ｇ）を、溶離剤として塩化メチレン中の５％アセトンを用いるシリカゲルカラムで分離し、純粋な試料の異性体Ａ（89.2mg）および異性体Ｂ（66.4mg）を、両異性体の重なった混合物（384.1m g）とともに得た。工程Ｂ：実施例21（工程Ｂ）の記載と本質的に同じ手順により、上記の工程Ａの表題化合物（異性体ＡおよびＢ）（１当量）（1.024ｇ）を、塩化メチレン（10.24ml）中で、トリエチルシラン（0.089ml）およびトリフルオロ酢酸（1.043ml）と反応し、表題化合物を塩酸塩として得た。収量：0.5303ｇ；MH⁺483.0。PMRデータ（D₂ O）：芳香族プロトンシグナル：7.28、7.37（2H）、8.23、8.68。実施例２実施例１Ｂの表題化合物（遊離塩基として）を、ヨウ素を含有するMeOH中に溶解し、そして25℃で30分間攪拌する。溶液を蒸発乾固し、そして残渣をCH₂Cl₂中に溶解し、そして飽和NaHCO₃水溶液、次いでブラインで洗浄する。CH₂Cl₂層をMg SO₄で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、表題化合物を得る。表題化合物を、３％（MeOH中の10％濃NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得る。実施例３工程Ａ： WO95/10516の調製例40で調製された11-ヒドロキシ中間体（１当量）（１ｇ）を、WO95/10516の調製例７Ｂの記載のように反応して、11-クロロ中間体を得た。後者は、WO95/10516の調製例７Ｃの記載と本質的に同じ手順により、PCT国際公開WO95/00497の実施例３Ｃに記載されるように調製した1-tert-ブトキシカルボニル-2(S)-n-ブチルピペラジン（1.1当量）（1.1314ｇ）と、反応し、表題化合物を得た。収量：1.7862ｇ。MH⁺550。工程Ｂ：メタノール（16.4ml）中の上記工程Ａの表題化合物（1.6406ｇ）を、ジオキサン（41ml）中の10％（v/v）濃硫酸で処理し、そして混合物を25℃で４時間攪拌した。溶液を、BioRad AG1×8（OH^-）樹脂で中和し、そして濾過した。樹脂をメタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣を、溶離剤として１％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た。収量：1.2451ｇ。MH⁺450。工程Ｃ：工程Ｂの表題化合物を、上記の実施例１Ａの記載のように反応させ、表題化合物を得る。後者は、0.5％〜１％（MeOH中の10％濃NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、精製し、表題化合物を得る。工程Ｄ：工程Ｃの表題化合物を、上記の実施例１Ｂの記載のように反応し、表題化合物をHCl塩として得る。実施例４〜８ WO95/00497の実施例13Ａの表題化合物を、当業者に公知の標準的な条件下でベンジルオキシカルボニルクロリドと反応させ、上記のN-Cbz保護アルコールを得る。通常の方法で精製した後、後者は、表１の欄１の種々の試薬と反応し得、対応するN-Cbz保護中間体（ここで、Ｒは、表１の欄２で定義される）を得る。通常の方法で精製した後、後者を、当該分野で公知の穏和な触媒的な水素化手順を用いて脱保護し得、適切な精製後、表１の欄２に示す最終の所望の中間体を得る。実施例９ WO 95/00497の実施例27Dからの表題化合物を、上記のスキームにより、当業者に公知の標準手順を用いて、1-BOC-2(S)-(4-アセチルアミノブチル)-ピペラジンに変換した。実施例10〜19 上記実施例３に記載される手順と本質的に同じ手順によるが、1-B0C-2(S)-n- ブチルピペラジンの代わりに、表２（以下）、欄１に記載される化合物を用いて、以下の式：の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ2は表２、欄２に列記されるものである。実施例20 工程Ａ： WO 95/10516の調製例40からの表題化合物(１当量)(１ｇ)、N,N'-ビス-BOC-L- シスチン(0.45当量)(0.501g)、DEC(0.9当量)(0.4366g)、HOBT(0.9当量)(0.3078g )およびN-メチルモルホリン(0.9当量)(0.2304g)を無水DMF(25mL)に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下、25℃で68時間撹拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、CH₂Cl₂に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、0.5％〜１％(MeOH中の10％濃NH₄OH)-CH₂Cl₂を用いて、シリカゲルカラム（60×2.5cm）でクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量：1.09g。MH⁺ 1189.7。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物(１当量)(0.944g)を、MeOH(10mL)に添加した。ジオキサン溶液(20mL)中の10％(v/v)濃H₂SO₄を添加し、この溶液を、アルゴン下で、25℃で２時間撹拌した。この混合物を、BioRad AG1×8(OH-)樹脂で中和した。樹脂を濾過し、MeOHおよびCH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾過物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を５％(MeOH中の10％濃NH₄OH)-CH₂Cl₂を用いてシリカゲルカラム（110×2.5cm）でクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量： 0.6879g、MH⁺989。工程Ｂの生成物のCMRデータ（δ(CDCl₃)）は：工程Ｃ：上記工程Ｂからの表題化合物を無水MeOHおよびTHFの混合物に溶解し、そしてN aBH₄を添加し、この混合物を、アルゴン下で、25℃で２時間撹拌する。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして水で洗浄する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、乾燥するまでエバポレートして残渣を得る。この残渣を、WO 95/00497の実施例1Eに記載の手順と実質的に同じ手順により精製して、そのHCl塩として表題化合物を得る。あるいは、亜鉛粉末および1.0Ｎ HClをNaBH₄の代わりに用いて、上記還元をなし得る。実施例21 工程Ａ： WO 95/10516の調製例40からの表題化合物(１当量)(１g)、N-BOC-S-トリチル-L -システイン(1.34当量)(1.584g)、DEC(1.34当量)(1.5g)、HOBT(1.34当量)(0.461 8g)およびN-メチルモルホリン(1.34当量)(0.1048g)(0.114mL)を無水DMF(25mL)に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下で、25℃で68時間撹拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を、0.5％(MeOH中の10％濃NH₄OH)-CH₂Cl₂を用いて、シリカゲルカラム（60×2.5cm）でクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量：2.04g、MH⁺837.6。工程Ｂ上記工程Ａからの表題化合物(１当量)(0.5g)を、乾燥塩化メチレン(５ml)に溶解し、トリエチルシラン(4.07当量)(282.1mg)(0.388ml)をアルゴン雰囲気下で添加した。トリフルオロ酢酸(2.5ml)を添加し、この溶液を25℃で１時間撹拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を水およびヘキサン間で分配した。水層を分離し、BioRad AG3×4(Cl^-)樹脂(100ml)に通し、そしてこの樹脂を水で洗浄した。溶出物と洗浄物とを合わせて凍結乾燥し、塩酸塩として表題化合物を得た。収量：306.9mg、MH⁺497.2。上記方法は、実質的にWO 95/00497 の実施例1Eに記載の方法と本質的に同じである。工程Ｃ：上記工程Ａからの表題化合物(１当量)(30mg)を乾燥CH₂Cl₂(１mL)に溶解し、トリエチルシラン(４当量)(16.93mg)(0.0233mL)を添加し、続いてTFA(１ml)を添加した。この混合物を、アルゴン下で、25℃で１時間撹拌し、次いでBioRad AG1× 8(OH-)樹脂で中和した。樹脂を濾過し、MeOHおよびCH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾過物を乾燥するまでエバポレートして表題化合物を得た。工程Ｄ：上記の工程Ｂからの表題化合物を、上記の実施例20の工程Ｃに記載の通り還元して表題化合物を得た。工程Ｅ：上記工程Ａからの表題化合物(１当量)(1.2g)をメタノール(10mL)に添加し、ジオキサン(v/v)(30ml)中の10％(v/v)濃硫酸の溶液を添加した。この混合物を、アルゴン下で、25℃で２時間撹拌した。この混合物を、塩化メチレンおよびメタノールで希釈し、そしてBioRad AG1×8(OH-)樹脂で中和した。樹脂を濾過し、メタノール続いて塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾過物を乾燥するまでエバポレートして固体の残渣を得た。この残渣を２％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)-塩化メチレンを溶出液として用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量：1.0g、MH⁺739.2。実施例22 工程Ａ： WO 95/10516の調製例3Eからの表題化合物を上記実施例1Aに記載の条件と同じ条件下で反応させて表題化合物を得る。この表題化合物は通常の方法で精製される。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物を上記調製例1Bに記載の条件と同様の条件下で脱保護して表題化合物を得る。実施例24 工程Ａ： WO 95/10516の調製例20Aからの表題化合物を、WO 95/10516の実施例2Dおよび2 Eに記載の条件と本質的に同じ条件下で、上記実施例23からの置換グリニャール試薬と反応させて表題化合物を得る。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物を、WO 95/10516の調製例1Fおよび1Gに記載の条件と本質的に同じ条件下で反応させて表題化合物を得る。工程Ｃ：上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載されるように反応させて表題化合物を得る。工程Ｄ：上記工程Ｃからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載されるように反応させて表題化合物を得る。実施例25 工程Ａ：上記実施例24Bからの表題化合物を、WO 95/10516の調製例34Aに記載されるようにCF₃SO₃Hと反応させて表題化合物を得る。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載されるように反応させて表題化合物を得る。工程Ｃ：上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載されるように反応させて表題化合物を得る。実施例26 工程Ａ：上記実施例24Bからの表題化合物を、トルエンの還流下でLiAlH₄、または好ましくはトルエンの還流下でDIBAL-Hのいずれかと反応させて表題化合物を得る。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載のように反応させて表題化合物を得る。工程Ｃ：上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載のように反応させて表題化合物を得る。実施例27 工程Ａ：上記実施例3Bからの表題化合物を、上記実施例21Aに記載の条件と本質的に同じ条件下で2-S-トリチル-3-N-BOC-イソ-シスチンと反応させて表題化合物を得る。保護イソ-シスチンを、当業者に公知の方法により、イソ-システインから調製する（Gustavsonら、Syn ．Comm.，21，(2)265-270(1991)）。工程Ｂ上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載のように反応させて表題化合物を得る。実施例28 工程Ａ： WO 89/10369の調製例４からの表題化合物を、WO 89/10369に記載の方法と類似の方法により表題化合物に変換する。工程Ｂ上記工程Ａからの表題化合物を、WO 89/10369に記載の条件と類似の条件下で上記実施例４からの置換ピペリジンと反応させて表題化合物を得る。工程Ｃ：上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例3Bに記載のように反応させて表題化合物を得る。工程Ｄ：上記工程Ｃからの表題化合物を、上記実施例1Aのように反応させて表題化合物を得る。工程Ｅ：上記工程Ｄからの表題化合物を、上記実施例1Bのように反応させて表題化合物を得る。実施例29 工程Ａ：上記調製例3Bからの表題化合物を、酸（米国特許第4,470,972号およびE.M．Smithら、J ．Med．Chem.，32，1600(1989) に記載のように調製した）と、実施例20Aに記載の条件と類似の条件下で反応させて表題化合物を得る。工程Ｂ：上記工程Ａからの表題化合物を塩基と反応させて表題化合物を得る。実施例30 0.5gのWO 95/10516の工程Ｇ、調製例１の生成物、0.54gのN-BOC-S-(p-メトキシベンジル)-L-システイン、0.321gのDEC、0.226gのHOBT、0.176gのN-メチルモルホリンおよび15mLのDMFを０℃で合わせ、次いで室温で３日間この混合物を撹拌する。真空下で残渣に濃縮し、この残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして飽和NaHCO₃ （水溶液）およびブラインで連続して洗浄する。この有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下で残渣に濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、98％ CH₂Cl₂ /MeOH＋NH₄OH）を行い生成化合物を得る。MS：MH⁺=634。実施例31 0.1gの実施例30の生成物、４mLのTHFおよび２mLの４Ｎ HClをジオキサン中で合わせ、そして室温で一晩この混合物を撹拌する。真空下で濃縮し0.06gの生成化合物を得る。MS：MH+=534。工程Ａ； 5.25g(25.85mmol)の2-ピペラジンカルボン酸・2HClを160mLの1:1ジオキサン/H ₂ Oに溶解し、50％NaOH(水溶液)でpHを11に調整する。添加の間50％NaOH(水溶液) でpHを11に維持しながら、40mLの1:1ジオキサン/H₂O中の7.21g(29.28mmol)のBOC -ONの溶液をゆっくりと添加（分割して）する。室温で5時間撹拌し、次いで０℃ まで冷却し、そして50％NaOH(水溶液)でpHを9.5に調整する。添加の間50％NaOH( 水溶液)でpHを9.5に維持しながら、40mLのジオキサン中の7.34g(28.37mmol)のFM OC-Clの溶液をゆっくりと添加（分割して）する。この混合物を室温まで加温し、そして20時間撹拌する。Et₂O(3×150mL)で洗浄し、６Ｎ HCl(水溶液)でpHを２〜３に調整し、そしてトルエン(3×150mL)で抽出する。合わせた抽出物をNa₂SO₄ で乾燥し、そして真空下で150mLの容量まで濃縮する。一晩-20℃で冷凍し、濾過して得られる固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で固体を乾燥して 5.4gの生成化合物を得る。工程Ｂ： 2.0g(9.26mmol)の2-ニトロベンジルブロミドをTHF中の２Ｍ CH₃NH₂溶液37mLにゆっくりと添加し、次いで室温で16時間撹拌する。200mLのEtOAcで希釈し、水で洗浄し(３×60mL)、次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し、真空下で濃縮して1.53gの生成化合物を得る。工程Ｃ： HATU、および25mLのCH₂Cl₂中の1.00g(6.05mmol)の工程Ｂの生成物の溶液を合わせ、室温で16時間撹拌する。75mLのEtOAcで希釈し、10％ HCl(水溶液)(２×40mL )、飽和NaHCO₃(水溶液)(２×40mL)、および40mLのブラインで連続的に洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、２％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って2.71gの生成化合物を得る。工程Ｄ： 100g(1.67mmol)の工程Ｃの生成物、８mLのDMF、および0.18mL(1.83mmol)のピペリジンを合わせ、室温で４時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、４％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って0.34gの生成化合物を得る。工程Ｅ： 0.30g(0.789mmol)の工程Ｄの生成物、および８mLのCH₂Cl₂を合わせ、次いで0. 164g(0.947mmol)の3-ピリジル酢酸・HCl、0.116g(0.947mmol)のDMAPおよび0.195 g(0.947mmol)のDCCを添加し、室温で16時間撹拌する。クロマトグラフ(シリカゲル、４％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って0.37gの生成化合物を得る。工程Ｆ 0.5mLのTFAを５mLのCH₂Cl₂中の0.25g(0.502mmol)の工程Eの生成物の溶液に添加し、室温で４時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、60mLのEtOAcを添加し、そして飽和K₂CO₃(水溶液)(2×20ml)および30mLのブラインで連続的に洗浄する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して0.170gの生成化合物を得る。工程Ｇ： 0.096g(0.242mmol)の工程Ｆの生成物、0.083g(0.242mmol)のWO 95/10516、調製例40、工程Ｂの塩化生成物および１mLのTHFを合わせ、次いで0.037g(0.242mmo l)のDBUを添加し、そして60℃で６時間加熱する。真空下で残渣に濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、２％〜５％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って0.035gの表題化合物（実施例32）を0.042gの以下の式の生成物と共に得る：実施例32-A 実施例32、工程Ａ〜Ｇに記載の手順と実質的に同じ手順を用いるが、工程Ｂに示されたアミンをCH₃NH₂に置換する、および/または工程Eに示される酸を3-ピリジル酢酸に置換して、以下の化合物をまた調製した：調製例33 工程Ａ： 100mLのTHF中の12.05g(48.5mmol)のエチル1-Ｎ-ベンジル-2-ピペラジンカルボキシレートと10.59g(48.5mmol)のジ-t-ブチル-ジカルボネートとを合わせ、室温で３時間撹拌する。真空下で濃縮して17.17gの生成化合物を得る。工程Ｂ： 17.17gの工程Ａからの生成化合物、150mLのMeOH、7.5mLのHOAcおよび3.4gの1 て濾過し、濾過固形物をMeOHで洗浄し、そして濾過物を真空下で残渣に濃縮する。残渣を300mLのEtOAcに溶解し、飽和Na₂CO₃(水溶液)(２×150mL)および100mLのブラインで連続的に洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮して11.54gの生成化合物を得る。工程Ｃ： 0.26g(1mmol)の工程Bからの生成化合物、１mLのCH₂Cl₂、0.174g(1mmol)の3-ピリジル酢酸、0.147g(1,2mmol)のDMAPおよび0.248g(1.2mmol)のDCCを合わせ、そして室温で40時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って0.315gの生成物を得る。工程Ｄ： 0.196g(0.521mmol)の工程Ｃからの生成化合物および0.5mLのTFAを合わせ、そして室温で40時間撹拌する。真空下で残渣に濃縮し、50mLのEtOAcを添加し、そして10mLの1Ｎ Na₂CO₃(水溶液)で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して0.077gの生成化合物を得る。工程Ｅ 0.075g(0.272mmol)の工程Ｄからの生成化合物、0.091g(0.265mmol)のWO 95/10 516の調製例40、工程Ｂの塩化生成物、２mLのTHFおよび0.40g(0.265mmol)のDBU を合わせ、そして50℃で24時間撹拌する。25℃に冷却し、真空下で残渣に濃縮し、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、５％ MeOH/CH₂Cl₂)を行って0.034gの生成化合物を得る。調製例34 工程Ａ： 12mL(50mmol)のN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、14mL(100mmol)のEt₃N、および250mLのトルエンを０℃で合わせ、７mL(50mmol)のメチル4-ブロモクロトネート(7mL，50mmol)を添加し、室温までゆっくりと加温し、そして24時間撹拌する。濾過し、真空下で濾過物を残渣まで濃縮し、10％ HCl水溶液(300mL)で処理する。再度濾過し、濾過物をEtOAc(2×100mL)で洗浄する。濾過物をK₂CO₃で塩基性化し、EtOAc(３×150mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、そして真空下で濃縮して13.7gの生成化合物を得る。工程Ｂ： 13.7g(40mmol)の工程Ａの生成物、150mLのMeOH、50mLの１Ｎ HCl(水溶液)および３gの10％ Pd/Cを合わせ、H₂(50psi)で24時間水素化する。濾過し、真空下で濾過物を濃縮して大部分のMeOHを除去し、K₂CO₃でpHを９〜10に塩基性化する。9 .8g(40mmol)のBOC-ONを０℃でゆっくりと添加し、そして０℃で１時間撹拌する。室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌し、そしてEtOAc(２×200mL)で抽出する。合わせた抽出物を50mLの10％ HCl(水溶液)で処理し、水層をEtOAcで洗浄し、K₂CO₃で塩基性化し、そしてEtOAcで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して7.89gの生成化合物を得る。工程Ｃ： 5.2g(20mmol)の工程Ｂの生成物、60mLのTHF、および60mLの１Ｎ NaOH(水溶液) を合わせ、そして室温で６時間撹拌する。０℃まで冷却し、10％ HCl(水溶液)を添加してpHを９〜10に調整し、次いで5.2g(20mmol)のFMOC-Clを添加する。室温で６時間撹拌し、（1Ｎ NaOH(水溶液)を添加してpHを９〜10に維持する）、次いで10％ HCl(水溶液)でpHを１に酸性化する。２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して8.56gの生成化合物を得る。工程Ｄ： 460mg(１mmol)の工程Cの生成物、５mLのCH₂Cl₂、230mg(1.2mmol)のDECおよび1 30μl(1.5mmol)のi-プロピルアミンを合わせ、25℃で６時間撹拌する。10mLの1N HCl(水溶液)で処理し、30mLのEtOAcで抽出し、抽出物を飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥する。真空下で濃縮して454.6mgの生成化合物を得る。工程Ｅ： DMF中の150mg(0.3mmol)の工程Ｄの生成物の溶液と142mg(0.45mmol)のTBAFとを合わせ、そして25℃で0.5時間撹拌する。５mLの１Ｎ HCl(水溶液)で処理し、そして10mLのEtOAcで洗浄する。飽和K₂CO₃で塩基性化し、EtOAcで３回抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥する。真空下で残渣まで濃縮する。残渣を3- ピリジル酢酸で、実施例33、工程Ｃに記載の手順と実質的に同じ手順により処理して106.2mgの生成化合物を得る。工程Ｆ： 40mg(0.1mmol)の工程Eの生成物、２mLのCH₂Cl₂、および１mLのTFAを合わせ、そして25℃で0.5時間撹拌する。真空下で残渣に濃縮する。この残渣を２mLのTHF 中の90μL(0.6mmol)のDBUと合わせ、40mg(0.12mmol)のWO 95/10516の調製例40、工程Ｂの生成物を添加し、そして60℃で８時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフを行って48.2mgの生成化合物を得る。実施例３６上記実施例3Bからの表題化合物（１当量）(0.5g)を、乾燥DMF(15ml)中で調製例10Bからの表題化合物(1.5当量)(0.2559g)、およびDEC(1.5当量)(0.3203g)、HO BT(1.5当量)(0.169g)、およびN-メチルモルホリン(1.5当量)(0.245ml)と、25℃ で22時間反応させた。反応物を実施例20Aに本質的に記載したように処理し、そして生成物を、溶離液として2.25%（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化合物を得た。収量:609.4mg、MH⁺585.0. 実施例３７工程A：上記実施例３Ｂからの表題化合物(1当量)(0.658g)を、乾燥DMF(25ml)中でWO95 /10516の調製例17Dからの表題化合物(1.3当量)(0.4637g)およびDEC(1.3当量)(0. 3654g)、HOBT(1.3当量)(0.2575g)、およびN-メチルモルホリン(1.3当量)(0.21m1 )と、25℃で25時間反応させた。生成物を実施例20Aに記載のように単離し、そして以下の工程Bに直接使用した。工程B：上記工程Aからの表題化合物をメタノール(5ml)中に溶解させ、そしてジオキサン(15ml)中の10%(v/v)濃硫酸を添加し、そして反応を行い、そして実施例20Bに記載のように処理して表題化合物を得た。収量：0.3l2g，MH⁺575.4。工程C ：上記工程Bからの表題化合物(1当量)(0.310g)を、乾燥塩化メチレン(5ml)中に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(6当量)(0.3733g)(0.439ml)を添加した。混合物をアルゴン下25℃にて77時間撹拌した。さらにトリメチルシリルイソシアネート(6当量)(0.3733g)(0.439ml)を添加し、そして反応を計106時間行った。混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、エバポレートして表題化合物を得た。これを溶離液として2%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。収量：0.1758g、MH⁺618.2。実施例３８上記実施例11Bからの表題化合物(1当量)(0.4g)を、乾燥DMF(15ml)中で調製例1 0Bからの表題化合物(1.5当量)(0.2038g)、およびDEC(1.5当量)(0.2552g)、HOBT( 1.5当量)(0.1346g)、およびN-メチルモルホリン(1.5当量)(0.195ml)と、25℃で1 7時間反応させた。反応物を実施例20Aに本質的に記載したように処理し、そして生成物を、溶離液として3%（メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム）-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化合物を得た。収量：539.6m g、MH⁺587。実施例３９工程A：上記実施例11Bからの表題化合物(1当量)(2.7g)を、乾燥DMF(80ml)中でWO95/10 516の調製例17Dからの表題化合物(1.3当量)(1.89g)、およびDEC(1.3当量)(1.49g )、HOBT(1.3当量)(1.05g)、およびN-メチルモルホリン(1.3当量)(0.7876g)(0.85 61ml)と、25℃で24時間反応させた。生成物を実施例20Aに記載したように単離し、そして溶離液として0.5%（メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム）-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行い表題化合物を得た。収量:1.49g、MH⁺677。工程B：上記工程Aからの表題化合物(1.38g)をメタノール(10ml)に溶解させ、そしてジオキサン(30ml)中の10%(v/v)濃硫酸を添加し、そして反応を行い、そして実施例 20Bに記載のように処理した。生成物を、溶離液として6-8％（メタノール中の10 %濃水酸化アンモニウム）-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行い表題化合物を得た。収量:0.7175g、MH⁺577。工程C：上記工程Bからの表題化合物(1当量)(0.582g)を、乾燥塩化メチレン(6ml)中に溶解させ、そしてトリメチルシリルイソシアネート(6当量)(0.6985g)(0.821ml) を添加した。混合物をアルゴン下、25℃にて48時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、続いてエバポレートして表題化合物を得た。これを、溶離液として3%（メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム）-塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化合物を得た。収量:0.4926g、 MH⁺620。実施例４０工程A： e Gmbh，Germany)(1.0g、0.28mmol/g充填量、0.28mmol)の懸濁液に、4-(ブロモメチル)-3-ニトロ安息香酸(1.12mmol、0.29g)、HOBT(1.12mmol、 0.15g)、およびDIC(1.68mmol、0.21g、0.26mL)を添加した。樹脂を室温で16時間振とうし、次いでDCM(4×10mL)およびTHF(3×10mL)で洗浄した。工程B：樹脂（理論充填量0.28mmol）を、THF(10mL)中に懸濁し、そして（アミノメチル)シクロプロパン(5.6mmol，0.40g、0.49mL)で、室温で16時間処理した。次いで樹脂をTHF(2×10mL)で洗浄した。工程C：樹脂(理論充填量0.28mmol)を、DCM(10mL)中に懸濁し、そして1-N-FMOC-4-BOC ピペラジン-2-酢酸(1.12mmol、0.52g)、HATU(1.12mmol、0.43g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(N,N-diisopropyethyl amine)(2.24mmol、0.29g、0.3 9mL)と反応させる。樹脂を室温で16時間振とうし、次いでDCM(4×10mL)で洗浄した。次いで樹脂を16時間の第２カップリングサイクルで同じ試薬の混合物で再処理した。次いで樹脂をDCM(6×10mL)で洗浄した。工程D：樹脂(理論充填量0.28mmol)をDMF(10mL)で１回洗浄し、次いでDMF中のピペリジン30%溶液（全容積10mL）で、室温にて30分間処理した。次いで樹脂をDMF(10mL) 、メタノール(2×10mL)、およびDCM(3×10mL)で洗浄した。工程E：樹脂(理論充填量0.28mmol)をDCM(10mL)中に懸濁し、そして(S)-(+)-α-メトキシフェニル酢酸(1.12mmol、0.19g)、HATU(1.12mmol、0.43g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.24mmol、0.29g、0.39mL)で処理した。樹脂を室温で16 時間振とうし、次いでDCM(4×10mL)で洗浄した。工程F：樹脂(理論充填量0.28mmol)を、DCM(10mL)中のTFAの30%溶液で、室温にて1時間処理した。次いで樹脂をDCM(2×10mL)およびメタノール(3×10mL)で洗浄し、次いでメタノール(10mL)中のトリエチルアミン20%溶液で30分間処理した。次いで樹脂をメタノール(2×10mL)およびDCM(4×10mL)で洗浄した。工程G：丸底フラスコにて、樹脂(理論充填量0.28mmol)をDMA(10mL)中に懸濁させ、そしてWO95/10516の調製例４０からの (1.12mmol、0.38g)および1,2,2,6,6,-ペンタメチルピペリジン(1.12mmol、0.17g 、0.20mL)で処理した。樹脂を45℃で16時間穏やかに撹拌し、次いで濾過し、そしてDCM(5×10mL)、DMF(3×10mL)、およびメタノール(3×10mL)で洗浄した。工程H：樹脂（理論充填量0.28mmol）を濾過ロートから25mL丸底フラスコ中に、メタノール(10mL)で洗浄し、そして３時間光分解（UVP Blak-Ray ランプ、360nm）した。樹脂を濾過し、そしてメタノール(3×10mL)およびDCM(3×10mL)で洗浄した。溶媒および洗浄液を合わせ、そして真空下で乾燥するまでエバポレートして化合物 Hを得た。上記に記載のプロセスならびにWO94/08051に記載のプロセスを使用して、実施例４０に例示されるように、以下の式の化合物：を調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表３で定義される。実施例５６A 調製例２の生成物を、実施例１の工程Aの手順に従って反応させて化合物(56A( i))を得た。化合物56A(i)(320mg)、CH₂Cl₂(2mL)、TFA(2mL)、および(C₂H₅)₃SiH( 249μL)をフラスコに仕込んだ。反応混合物を室温で約３時間撹拌した。全ての溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。HCl(1N)を添加して生成物を溶解し、得られた溶液をヘキサンで洗浄した。溶液をロータリーエバポレーターでストリッピングし、次いでHCl(1N)を添加し、そして得られた溶液を凍結乾燥して表題化合物(56A(ii))を得た。マススペクトル：M+1=480。以下の表4-7の化合物は、FPT阻害を測定するインビトロアッセイを用いて約10 μM未満の濃度で生物学的活性を示した。使用された試験プロトコルにおいて、活性を示さない、本発明の範囲内の特定の化合物があった。このような化合物は、異なる試験プロトコルの下で活性を示すと考えられる。例えば、特定の化合物、ここでR¹は以下である：は、試験された濃度で活性を示さない。実施例57-210 以下の式の化合物：を、実施例４０と同様の手順により調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表４に記載される。表４において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号である。表４においてR²は-C(O)R⁶⁵（すなわち、(84.0)）である。R²欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵基の式の番号である。表４において、欄に表示される「EX」は、実施例の番号である。実施例211-248 以下の式の化合物：を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表５に定義される。表５において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号である。表５においてR²は-CH₂C(O)R⁶⁵（すなわち、式(86.0)）である。R²欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵基の式の番号である。表５において、欄に表示される「EX」は、実施例の番号である。実施例249-280 以下の式の化合物：を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表６に定義される。表６において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号である。表６においてR²は-C(O)R⁶⁵（すなわち、式(84.0)）である。R² 欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵基の式の番号である。表６において、欄に表示される「EX」は、実施例の番号である。実施例281-288 以下の式の化合物：を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表７に定義される。表７において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号である。表７においてR²は-CH₂C(O)R⁶⁵（すなわち、式(86.0)）である。R²欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵基の式の番号である。表７において、欄に表示される「EX」は、実施例の番号である。実施例289-306 以下の式の化合物：を、実施例40に記載した同様の手順に従う場合、調製し得た。ここで、R¹および R²は、以下の表８に定義される。表８において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号である。表８においてR²は-C(O)R⁶⁵（すなわち、(84.0)）または-CH₂C(O)R⁶⁵（すなわち、(86.0)）である。R²欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵ 基の式の番号である。表８において、欄に表示される「EX」は、実施例の番号である。アッセイいくつかのアッセイにおいて、FPT IC₅₀（インビトロの酵素アッセイにおけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害）は、WO95/10516に記載の方法により測定される。COS細胞IC₅₀（細胞ベースアッセイ）および細胞マットアッセイは、 WO95/10516に記載の方法により測定される。GGPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイにおけるゲラニルゲラニルタンパク質トランスフエラーゼ）およびインビトロ腫瘍活性は、WO95/10516に開示の方法により測定され得る。いくつかのアッセイにおいて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害を、試験される各96ウェルプレートのための以下に記載される条件を用いて、「³Ｈ」ファルネシルの[³Ｈ]ファルネシルピロホスフェートからビオチン化Ra s- ペプチド（ビオチン-KKSKTKCVIM)への転移を測定することによりアッセイした。アッセイ緩衝液を、40mM Hepes(pH7.5)；5mMジチオスレイトール(dithiothrei tol)；20mM塩化マグネシウムおよび0.01(v/v)%Igepal非イオン界面活性剤からなるように調製する。 SPA（シンチレーション近位アッセイ）ビーズ懸濁液を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)(2.5ml)中に懸濁した50mgのストレプトアビジン SPA ビーズ(Amersham L ife-Science)からなるように調製する。アッセイを行う直前に、ストップ溶液を、250mMのEDTA(pH8.0)および0.5%のウシ血清アルブミン(Fraction V、96-99%アルブミン)からなる溶液（6720μL）と混合したSPAビーズ懸濁液(480μL)からなるように調製する。いくつかのアッセイにおいて、FPT IC₅₀を決定するために、アッセイ混合物を、480μLのアッセイ緩衝液および3052.8μLの水からなるように調製する。この混合物を撹拌して均一にし、そして48μLのRasペプチドを添加する。混合物を撹拌し、そして15.36μLのFPPおよび3.84μLの[³Ｈ]FPPを添加して、混合物を再び撹拌する。次いで、このアッセイ混合物37.5μLおよび試験される化合物のDMSO 溶液（試験濃度）（2.5μL）を、CostarポリプロピレンU底ミクロタイタープレートの各ウェルに添加する。プレートを37℃で15分間音波処理し、次いでプレート振とう機で15分間振とうする。10μLの酵素（組換えヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を、Beckman Biomek 2000を用いて各ウェルに添加する。プレートを室温で20分間インキュベートし、次いで75μLのストップ溶液でクエンチする。次いで、各ウェルからのクエンチされた反応混合物(100μL)を、 Beckman Biomek 2000を用いてWallacクロストークフリーミクロタイタープレートに移す。放射能を、Wallac 1450 Microbetaおよび液体シンチレーションカウンターで測定する。阻害割合は、非阻害コントロールに対して計算する。いくつかのアッセイにおいて、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害を決定するために、アッセイ混合物を、480μLのアッセイ緩衝液、3052.8μLの水、および240μLのDMSOからなるように調製する。この混合物を撹拌して均一にし、そして48μLのRasペプチドを添加する。混合物を撹拌し、そして15.36μLのFPPおよび3.84μLの[³Ｈ]FPPを添加して、混合物を再び撹拌する。次いで、このアッセイ混合物40μLを、CostarポリプロピレンU底ミクロタイタープレートの各ウェルに添加する。この各ウェルは、試験される化合物の乾燥サンプルを含む。プレートを37℃で15分間音波処理し、次いでプレート振とう機で15分間振とうする。10 μLの酵素（組換えヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を、Beckm an Biomek 2000を用いて各ウェルに添加する。プレートを室温で20分間インキュベートし、次いで75μLのストップ溶液でクエンチする。次いで、各ウェルからのクエンチされた反応混合物(100μL)を、Beckman Biomek 2000を用いてWallac クロストークフリーミクロタイタープレートに移す。放射能をWallac 1450 Micr obetaおよび液体シンチレーションカウンターで測定する。阻害割合は、非阻害コントロールに対して計算する。上記の手順を用いて以下の結果を得た：本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得る。坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得る。吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。好適には、化合物は経口投与される。好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このような形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量に分割される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.1mgから100 0mgまで、より好適には約1mgから300mgまで変化または調整され得る。用いられる実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望であれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で投与され得る。本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分割した用量で、10mgから2000mg／日、好適には10mgから1000mg／日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で投与される場合は非毒性である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の実施例である。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。薬学的用量形態の実施例実施例Ａ錠剤製造方法項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63cm）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合し、そして10 〜15分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。実施例Ｂカプセル剤製造方法項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/12 ２４１Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ 401/14 ２４１ 401/14 ２４１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボルドウィン，ジョンジェイ. アメリカ合衆国ペンシルバニア 19437, ギネッドバレイ，ジプシーヒルサークル 621 (72)発明者ドール，ロナルドジェイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオンアベニュー 126 (72)発明者リ，ゲアメリカ合衆国ニュージャージー 08823，フランクリンパーク，マルコポロコート 27 (72)発明者マラムス，アランケイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07840，ハケッツタウン，キングスハイウエイ 147 (72)発明者ジョロジ，エフ．ジョージアメリカ合衆国ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアトプレイス 2597 (72)発明者レイン，ディナナスエフ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07751，モーガンビル，ハイグラウンドコート２ (72)発明者リーダー，ジョンシー. アメリカ合衆国ニュージャージー 08540，プリンストン，ビスカインコートナンバー８ 112 (72)発明者ロスマン，ランドールエイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07110，ナットリー，オークリーテラス 82

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：ここで：ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；ＺはＮまたはＣＨであり；ＷはＣＨ、ＣＨ₂、ＯまたはＳであり、ここでＷへの点線は、ＷがＣＨである場合に存在する二重結合を表し；ＸはＣ、ＣＨまたはＮであり、ここでＸを三環式環系に連結する点線は、ＸがＣである場合に存在する二重結合を表し；Ｒ¹は以下から選択され：１）以下の式の基：またはそれらのジスルフィド二量体；２）以下の式の基：３）以下の式の基：ここで、Ｗ、ＡおよびＢは上記で定義した通りである；４）以下の式の基：５）以下の式の基：ここで、Ｒ⁸⁰はＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹⁰から選択され、ここでＲ⁹⁰はＣ₁−Ｃ₆ アルキル基であり、そしてＲ⁸⁵はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基である；および６）以下の式の基：ここで：（ａ）Ｔは以下から選択され：または単結合；（ｂ）ｘは０、１、２、３、４、５または６であり；（ｃ）各Ｒ^aおよび各Ｒ^bは独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＯＲ⁶⁰、 −ＮＨ{Ｃ(Ｏ)}_zＲ⁶⁰（ここでｚは０または１である）、または−(ＣＨ)_wＳ(Ｏ)_m Ｒ⁶⁰（ここでｗは０、１、２または３であり、そしてｍは０、１または２である）；あるいはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって、シクロアルキル、＝ＮＯ−アルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキルを表し得、ただし、同一の炭素に対して、Ｒ^bがアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ{Ｃ(Ｏ)}_zＲ⁶⁰から選択される場合、Ｒ^aは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ{Ｃ(Ｏ) }_zＲ⁶⁰から選択されず；ただし、Ｔが単結合である場合、Ｒ^aおよびＲ^bを含む第１炭素に対して、Ｒ^aおよびＲ^bはアルコキシ、アルキルアミノ、アミノまたは− ＮＨＲ⁶⁰から選択されず；および（ｄ）Ｒ⁹²はＨ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し得；Ｒ⁶⁰はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；Ｒ⁴はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²はＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、置換（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル、置換（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニルから選択され、ここで該置換された基は以下から選択される１つ以上の置換基を有し：１）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ−置換アリール、Ｂ−置換アリールアルキル、Ｂ− 置換ヘテロアリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリールまたはＢ−置換ヘテロシクロアルキル、ここで、ＢはＣ₁−Ｃ₄アルキル、−(ＣＨ₂)_nＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_n ＮＲ⁶Ｒ⁷およびハロから選択される；２）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；３）−ＯＲ⁶；４）−ＳＨまたは−Ｓ(Ｏ)_tＲ⁶；５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷；６）−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁷；７）−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ¹²；８）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷；９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶；１０）−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；１１）−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷；１２）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷；１３）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶；およびただし、Ｒ¹がＤであり、Ｒ²がＨでない場合、およびＲ¹がＤであり、かつＲ²がＣ₁−Ｃ₈アルキルである場合、該アルキル基上の置換基は置換基３）、４）、５）、９）、または１３）ではなく；Ｄは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｒ₅、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ− Ｒ⁵または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵はピリジル、ピリジルＮ−オキシド、または以下の式のピペリジニル基であり：ここでＲ¹¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁹を表し、ここでＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたは−ＮＨ(Ｒ¹⁰)であり、ここでＲ¹⁰はＨまたはアルキルであり、あるいは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁹基は天然に存在するアミノ酸のアシル基を表し；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ¹²は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該置換された基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ₂、Ｃ₃−Ｃ₁₀−アルコキシアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、−ＣＮ、ニトロフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁴、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁴、−Ｓ(Ｏ)_tＲ¹⁴または−ＮＲ⁹⁵Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基を有し；ただし、該Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ¹²がヘテロ原子に直接結合している場合、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ¹²は−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＮＲ⁹⁵Ｒ¹⁵ではなく、さらに基４）および９）についてＲ⁶はＨではなく、かつ基６）についてＲ⁷はＨではなく；必要に応じて、Ｒ⁶およびＲ⁷が同じ窒素に結合している場合、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＲ⁶、またはＳ(Ｏ)_t（ここでｔは０、１または２である）を必要に応じて含む５員〜７員環ヘテロシクロアルキル環を形成し；必要に応じて、Ｒ⁷およびＲ¹²が同じ窒素に結合している場合、Ｒ⁷およびＲ¹² はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＲ⁶、またはＳ(Ｏ)_t（ここでｔは０、１または２である）を必要に応じて含む５員〜７員環ヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ⁹⁵およびＲ¹⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ｎは０、１、２、３または４であり；そしてｔは０、１または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。２．Ｒ²が以下の式の基である、請求項１に記載の化合物であって：ここで、Ｒ⁶⁵は、以下の基から選択される：式201.0、202.0、203.0、204.0、20 5.0、206.0、207.0、208.0、209.0、210.0、211.0、212.0、213.0、214.0、215. 0、216.0、217.0、218.0、219.0、220.0、221.0、222.0、223.0、224.0、225.0 、226.0、227.0、228.0、229.0、230.0、または231.0、である化合物。３．実施例２０の工程Ｂ、実施例２１の工程Ｂ、実施例３０、３１、３２、３２ −Ａ、３２−Ｂ、３２−Ｃ、３３、３４、３６、３７、３８、実施例３９の工程Ｂ、実施例３９の工程Ｃ、実施例４１、４３、４４、４６、４７、５０、５１、５４、５５、または実施例５６の工程Ｂの化合物から選択される化合物であって：である化合物。４．請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、異常細胞成長を阻害する方法。５．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、異常細胞成長を阻害するための薬学的組成物。