NO314082B1 - Trisykliske forbindelser som er anvendbare for inhibering av G-proteinfunksjon og for behandling av proliferative sykdommer - Google Patents

Trisykliske forbindelser som er anvendbare for inhibering av G-proteinfunksjon og for behandling av proliferative sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO314082B1
NO314082B1 NO19974610A NO974610A NO314082B1 NO 314082 B1 NO314082 B1 NO 314082B1 NO 19974610 A NO19974610 A NO 19974610A NO 974610 A NO974610 A NO 974610A NO 314082 B1 NO314082 B1 NO 314082B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
mmol
compounds
Prior art date
Application number
NO19974610A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974610D0 (no
NO974610L (no
Inventor
Adriano Afonso
John J Baldwin
Ronald James Doll
Ge Li
Alan K Mallams
F George Njoroge
Dinanath F Rane
John C Reader
Randall R Rossman
Original Assignee
Pharmacopeia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacopeia Inc filed Critical Pharmacopeia Inc
Publication of NO974610D0 publication Critical patent/NO974610D0/no
Publication of NO974610L publication Critical patent/NO974610L/no
Publication of NO314082B1 publication Critical patent/NO314082B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Internasjonalt patentskrift nr. WO 92/11034, publisert 9. juli 1992, beskriver en fremgangsmåte for å forhøye en tumors sensitivitet overfor et antineoplastisk middel hvor tumoren er resistent overfor det antineoplastiske middel, ved samtidig tilførsel av det antineoplastiske middel og et poten-seringsmiddel med formelen:
hvor Y' er hydrogen, substituert karboksylat eller substituert sulfonyl. Eksempler på slike potenseringsmidler omfatter 11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiner som Loratadin.
For å erholde transformerende evne må forløperen for Ras-onkoproteinet gjennomgå farnesylering av cysteinresten som ligger i et karboksyterminalt tetrapeptid. Inhibitorer av enzymet som katalyserer denne modifisering, farnesylproteintransferase, har derfor blitt foreslått som anticancermidler for tumorer i hvilke Ras bidrar til transformasjon. Muterte, onkogeniske former av Ras finnes hyppig i mange humane cancere, mest bemerkelsesverdig i mer enn 50 % av colonkarsinomer og karsinomer i bukspyttkjertelen (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 til 1837, 1993).
Et velkomment bidrag til faget ville være forbindelser anvendbare for inhibering av farnesylproteintransferase. Et slikt bidrag tilveiebringes av foreliggende oppfinnelse.
Oppsummering av oppfinnelsen
Inhibering av farnesylproteintransferase med trisykliske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har ikke tidligere blitt rapportert. Foreliggende oppfinnelse tilveie- bringer trisykliske forbindelser som: (i) gir kraftig inhibering av farnesylproteintransferase, men ikke geranylgeranyl-proteintransferase I, in vitro, (ii) blokkerer den fenotypiske endring som induseres av en transformerende Ras-form som er en farnesylakseptor, men ikke av en transformerende Ras-form som er utformet til å være en geranylgeranylakseptor, (iii) blokkerer intracellulær prosessering av Ras som er en farnesylakseptor, men ikke av Ras som er utformet til å være en geranylgeranylakseptor, og (iv) blokkerer unormal cellevekst i kultur indusert av transformerende Ras.
Foreliggende forbindelse inhiberer unormal cellevekst, heriblant vekst av transformerte celler. Unormal cellevekst viser til cellevekst som er uavhengig av normale reguleringsmekanismer (f.eks. tap av kontaktinhibering). Dette omfatter unormal vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert Ras-onkogen, (2) tumorceller i hvilke Ras-proteinet er aktivert som følge av onkogen mutasjon i et annet gen, og (3) godartede og ondartede celler i andre proliferative sykdommer hvor unormal Ras-aktivering foregår.
Forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formelen
hvori:
A og B uavhengig av hverandre er halogen,
Z er N,
W er CH2,
X er C eller N, hvori den prikkede linje som forbinder X med det trisykliske ringsystem, representerer en dobbeltbinding som foreligger dersom X er C,
R<1>er valgt blant:
1) en gruppe med formelen:
eller disulfiddimerer av denne, 5) en gruppe med formelen:
hvori R<80>er valgt blant H eller -C(0)OR<9>°, hvori R<90>er en Ci-Cg-alkylgruppe og R<85>er en Ci-Cg-alkoksygruppe og
6) en gruppe med formelen:
hvori:
(a) T er valgt blant:
(b) x er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6,
(c) hver Ra og hver R<b>er H,
(d)R9<2>kan stå for H, d-Cs-alkyl, fenyl, pyridyl eller piperidinyl som eventuelt er substituert med karbamoyl eller Ci-C4-alkanoyl,
R<2>er valgt blant: H, -C(0)OR<6>, -C(0)NR<6>R<7>, Ci-Ce-alkyl, substituert (Ci-C8)alkyl, hvori de substituerte grupper har én eller flere substituenter valgt blant:
3) -OR<6>,
5) -NR<6>R<7>,
6) -N (R6) -C (O) R7,
7) -N (R6) -C (O) NR7R12 ,
8) -0-C(0)NRGR7,
9) -0-C(0)OR<fi>,
10) -S02NR6R7, 12) -C(0)NR<6>R<7>,
Rs ogR<7>uavhengig av hverandre er valgt blant H, Ci-C4-alkyl, (C3-C6) sykloalkyl, pyridyl - Ci-C4-alkyl eller eventuelt med N02substituert fenyl,
eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse.
En fremgangsmåte for inhibering av vekst av tumorer som uttrykker et aktivert Ras-onkogen, omfatter tilførsel av en effektiv mengde av forbindelsene beskrevet ovenfor. Eksempler på tumorer som kan inhiberes, omfatter, men er ikke begrenset til, lungecancer (f.eks. lungeadenokarsinom), cancere i bukspyttkjertelen (f.eks. bukspyttkjertelkarsinom som f.eks. eksokrin bukspyttkjertelkarsinom), coloncancere (f.eks. kolorektale karsinomer, som f.eks. colonadenokarsinom og colonadenom), myeloide leukemier [f.eks. akutt myelogen leukemi (AML)], follikulær tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), blærekarsinom og epidermkarsinom.
En fremgangsmåte for inhibering av proliferative sykdommer, både godartede og ondartede, hvor Ras-proteiner aktiveres unormalt som følge av onkogen mutasjon i andre gener - dvs. at Ras-genet selv ikke aktiveres ved mutasjon til en onkogen form - omfatter tilførsel av en effektiv mengde av de trisykliske forbindelser beskrevet heri til et pattedyr (f.eks. et menneske) som trenger slik behandling. F.eks. kan den godartede proliferative forstyrrelse neurofibromatose, eller tumorer i hvilke Ras aktiveres grunnet mutasjon eller overekspresjon av tyrosinkinase-onkogener (f.eks. neu, src, abl, lek og fyn), inhiberes med de trisykliske forbindelser som beskrives heri.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer farnesylproteintransferase og farnesylering av det onko-gene protein Ras. Tilførsel av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til pasienter for inhibering av farnesylproteintransferase, er anvendbar ved behandling av kreftformene beskrevet ovenfor.
De trisykliske forbindelser som er anvendbare inhiberer unormal cellevekst. Uten ønske om å være bundet av teori, antas det at disse forbindelser kan fungere ved inhibering av G-proteinfunksjon, f.eks. funksjonen av Ras-p21, ved blokkering av G-protein-isoprenylering, noe som gjør dem anvendbare i behandling av proliferative sykdommer som tumorvekst og kreft. Uten ønske om å være begrenset av teorien antas det at disse forbindelser inhiberer Ras-farnesylproteintransferase og således viser antiproliferativ aktivitet overfor Ras-transformerte celler.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Alle publikasjoner som siteres her, inkorporeres her-ved i sin helhet ved referanse.
De følgende begreper benyttes heri som definert nedenfor, dersom ikke annet er angitt:
"MS" står for massespektrometri,
"MH<+>" står for molekylionet pluss hydrogen som er molekylet i massespekteret,
"Bu" står for butyl,
"Et" står for etyl,
"Tr" står for trityl (dvs. trifenylmetyl),
"Me" står for metyl,
"Ph" står for fenyl,
"BOC" står for t-butoksykarbonyl,
"FMOC" står for 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
Som benyttet heri betyr begrepet "tertiær aminbase" DMAP, pyridin eller et trialkylamin, slik som Et3N ellerHunigs base, og
"reduserende hydridmiddel" betyr et metallhydrid-reagens som NaBH4, Red-Al, DIBAL-H, L-selektrid, vitrid, LiBH4, LiAlH4, LiAl(OtBu)3H, NaCNBH3, DMAB, sinkborhydrid, kalsiumbor-
hydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, en kombinasjon av LiBH4og ZnBr2eller en kombinasjon av NaBH4og LiCl.
Følgende løsemidler og reagenser betegnes heri med de angitte forkortelser: tetrahydrofuran (THF), etanol (EtOH), metanol (MeOH), eddiksyre (HOAc eller AcOH), etylacetat (EtOAc), N,N-dimetylformamid (DMF), trifluoreddiksyre (TFA), trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), m-klorperbenzosyre (MCPBA), trietylamin (Et3N) , dietyleter (Et20) , etylklorformiat (ClC02Et) , 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (DEC), N, N1 - karbonyldiimidazol (CDl), 1,8-diaza-bisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU), tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), disykloheksylkarbodiimid (DCC), N,N-dimetylaminopyridin (DMAP) , diisopropyletylamin (Hiinigs base) , [2- (t-butoksy-karbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril] (B0C-0N), 9-fluor-enylmetylklorformiat (FM0C-C1), natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid (Red-Al), diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), litium-tri-sek-butylborhydrid (L-selektrid), diklormetan (DCM), diisopropylkarbodiimid (DIC) og N,N-dimetylacetamid
(DMA).
Linjer trukket inn i ringsystemene viser at den angitte binding kan være koblet til ethvert av de substituerbare karbonatomer i ringen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige isomere former (f.eks. enantiomerer, diastereo-isomerer eller geometriske isomerer). F.eks. kan forbindelser med formelen (1.0), hvor X er CH eller N, ha et asymmetrisent-er ved Cll i den trisykliske del av molekylet, hvor Cll-kar-bonet kan ha absolutt S- eller R-konfigurasjon og forskjellige substituentgrupper, f.eks. R<1>, R<2>, kan også omfatte asymmetri-senteret. Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer, både i ren tilstand og som blandinger, deriblant racemiske blandinger. I det spesielle tilfellet hvor forbindelser med formelen (1.0) har R<2>forskjellig fra H, kan karbonatomet til hvilket R<2->gruppen er koblet, foreligge i R- eller S-konfigurasjon. Selv om kun én konfigurasjon generelt er vist for slike forbindelser med formel (1.0), omfatter oppfinnelsen alle slike isomerer, både i ren tilstand og som blandinger, heriblant racemiske blandinger. Enolformer omfattes også, likeså både fl-og Z-isomeren av forbindelser med en dobbeltbinding.
Visse trisykliske forbindelser vil være sure av natur, f.eks. de forbindelser som besitter en karboksylgruppe eller en fenolisk hydroksylgruppe. Disse forbindelsene kan danne farmasøytisk aksepterbare salter. Eksempler på slike salter kan omfatte salter av natrium, kalium, kalsium, aluminium, gull og sølv. Videre omfattes salter dannet med farmasøytisk aksepterbare aminer, f.eks. ammoniakk, alkyl-aminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin ol.
Visse basiske, trisykliske forbindelser kan også danne farmasøytisk aksepterbare salter, f.eks. syreaddisjons-salter og kvaternære salter. F.eks. kan pyridonitrogenatomer danne salter med sterke syrer, mens forbindelser med basiske substituenter, f.eks. aminogrupper, også danner salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse, er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, rav-syre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mine-ralsyrer og karboksylsyrer velkjente blant fagfolk. Saltene fremstilles ved å sette den frie baseform i forbindelse med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til at et salt dannes på sedvanlig måte. De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig baseløsning, f.eks. fortynnet, vandig NaOH, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformer avviker i en viss grad fra sine respektive saltformer når det gjelder visse fysi-kalske egenskaper, f.eks. løselighet i polare løsemidler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med de respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Alle slike syre- og basesalter er ment å være farma-søytisk aksepterbare salter innenfor oppfinnelsens område, og alle syre- og basesalter anses ekvivalente med de frie former av de tilsvarende forbindelser for oppfinnelsens formål.
Fagfolk vil forstå at når x i formel 82.0 er større enn 1 {f.eks. 2, 3, 4, 5 eller 6), vil hver Ra og hver R<b>være valgt uavhengig av hverandre for hvert karbon til hvilket de er bundet. Således kan hver Ra og R<b>på nabokarbonatomer være like eller forskjellige.
Eksempler på R<1>, hvori R<1>er en gruppe med formelen (82.0), omfatter forbindelser med gruppen D, hvori D er
-C(0) -CH2-R5, -C(0)-0-Rs eller -C (O)-NH-R5, hvoriR<5>er pyridyl, pyridyl-N-oksid, eller en piperidinylgruppe med formelen
hvori R<11>står for -C(0)-R<9>, hvori R<9>er Ci-C6-alkyl eller -NH(R10) , hvori R<10>er H eller Ci-C6-alkyl.
R<1->substituenter omfatter de substituenter i formel (82.0) hvor:
(a) T er valgt blant -C(O)- eller -C(0)-0,
(b) x er 0, 1 eller 2 (f.eks. 0 eller 1),
(c) Ra og R<b>er H, og
(d) R<92>er som definert for formel 1.0.
R<1>er fortrinnsvis valgt blant: (1) en gruppe med formelen -C(O) -CH2-R5, hvoriR<5>er
(2) en gruppe med formelen (82.0), hvori T er -C(O)-, x er 1 eller 2 og R<92>er aryl eller heteroaryl.
Eksempler på R<1>hvor R<1>er en gruppe med formelen (82.0), omfatter også grupper med formelen:
Eksempler på R<1>hvor R<1>er en gruppe med formelen (82.0), omfatter også grupper med formelen:
Eksempler på R<1>innbefatter også grupper valgt blant:
Eksempler på R2 omfatter grupper med formelen:
hvori R<65>i formlene (84.0) og (86.0) er valgt blant: Eksempler på R<2->grupper omfatter også: (1) alkyl, (2) substituert alkyl, f.eks. alkyl med substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant (i) aryl, (ii) -OR<6>, (iii) -S(0)tR6 og (iv) -N (R6) -C (0) R7 og (3) -C(0)OR<6>. Eksempler på slike R<2->grupper omfatter gruppene: CH3(CH2)3-, CH30(CH2)2-/ CH30(CH2)3-, n-C3H70(CH2)2-, CH3CONH (CH2) 4-, -CH20H, -C(0)0C2H5, Eksempler på R<2->grupper omfatter også
Fagfolk vil forstå at disulfiddimerene for R<1>kan representeres med formlene:
Visse forbindelser med formelen (1.0) omfatter sulf-hydrylgrupper (dvs. -CHZSH) som kan reagere slik at det dannes disulfidbindinger, noe som fører til dimere forbindelser. Et eksempel på slike dimerer er disulfider med formelen (Ia). Sulfhydrylgruppene kan også danne disulfider med andre tioler, f.eks. glutation. Disulfider, innbefattet, men ikke begrenset til, disulfider med formel (Ia), ligger innenfor oppfinnelsens område og omfattes av strukturen med formelen (1.0).
Forbindelser med formelen (1.0) kan generelt fremstilles fra et amin med formelen (2.0), som vist i reaksjonsvei 1.
Reaksjonsvei 1
For forbindelser med formelen (1.0) hvorR<1>og nitrogenatomet som R<1>er koblet til, sammen utgjør et amid, f.eks. hvor R<1>er -C(0)-CH2-R<5>, for aminet (2.0) reagere med en karboksylsyre med formelen R<20->C(0)-OH, hvori R<20->C{0)- er R<1>, i nærvær av et koblingsmiddel, f .eks. DEC, CDI eller DCC. Reaksjonen utføres typisk i et egnet organisk løsemiddel, f.eks. DMF, THF eller CH2C12/ved en temperatur fra -10 ° til 100 °C, fortrinnsvis fra 0<0>til 50 °C og mest foretrukket ved tilnærmet romtemperatur. Når koblingsmidlet er DCC eller DEC, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av HOBT og N-metylmorfolin.
Alternativt kan aminet (2.0) få reagere med en forbindelse med formelen RJ-L, hvor R<1>er som definert ovenfor og L er en forlatende gruppe, f.eks. Cl, Br, I, -0-C(0)-R<40>, hvori R<*>° er Ci-Cg-alkyl eller fenyl eller en sulfonatgruppe med formelen -OS02-R2<0>, hvor R<20>er valgt blant C^Cg-alkyl, fenyl, CF3, tolyl og p-bromfenyl, slik at det dannes en forbindelse med formelen (1.0). Reaksjonen utføres i nærvær av en base, fortrinnsvis en tertiær aminbase, som Et3N, DMAP, pyridin eller Hiinigs base.
For fremstilling av forbindelser med formelen (1.0), hvor R<1>og nitrogenatomet som R<1>er koblet til, sammen utgjør et amin, f .eks. hvor R<1>er en gruppe med formelen får aminet (2.0) reagere med et aldehyd med formelen R<21->CH0, hvor R<21>er valgt slik atR<1>tilsvarer R<21->CH2-, f.eks. et aldehyd med formelen
slik at et imin med formelen (3.0) dannes, hvori R<21>er som definert ovenfor, som vist i reaksjonsvei 2. -NH2- og -SH-gruppene i slike aldehyder er typisk beskyttet, f.eks. med N-BOC- hhv. S-Tr-grupper. Iminet (3.0) reduseres under egnede reaksjonsbetingelser slik at en forbindelse med formelen (1.0) dannes. Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved å benytte et reduserende hydridmiddel^ f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid eller NaCNBH3, fortrinnsvis i nærvær av molekylsikter.
Reaksjonsvei 2
Når reaksjonene beskrevet ovenfor utføres hvor R<1>omfatter en kjemisk reaktiv gruppe, f.eks. en amintiolgruppe, må slike grupper generelt beskyttes med en egnet beskyttelses-gruppe som senere kan fjernes for å fullføre syntesen av en forbindelse med formelen (1.0). Aminer kan f.eks. fortrinnsvis beskyttes med beskyttelsesgruppen BOC, mens tioler kan beskyttes med beskyttelsesgruppen trityl (dvs. trifenylmetyl). Avbeskyttelse, dvs. fjerning av disse beskyttelsesgrupper, er generelt siste trinn i syntesen av slike forbindelser med formelen (1.0).
For fremstilling av forbindelser med formelen (1.0) hvor R<1>er -C(0)-NH-R<5>, får en forbindelse med formelen (2.0) reagere med et isocyanat med formelen R<5->N=C=0, i et egnet løsemiddel, f.eks. DMF, THF eller CH2C12, ifølge fremgangsmåter som er velkjente innen faget.
Alternativt får et amin (2.0) reagere med fosgen slik at et klorformiatintermediat med formelen (4.0) dannes, som vist i reaksjonsvei 3. Klorformiatet (4.0) isoleres generelt ikke og får reagere med et amin med formelen RS<->NH2, hvori R<5>er som definert ovenfor, slik at det dannes en forbindelse med formelen (1.0), hvori R<1>er -C(0)-NH-R<5>.
Reaksjonsvei 3
Forbindelser med formel (1.0) hvori R<1>er -C(0)-O-R<5>, kan fremstilles ved å la en forbindelse med formelen (2.0) reagere med et klorformiat med formelen R<5->0-C(0)Cl, hvori R<5>er som definert ovenfor, i nærvær av en base, f.eks. en tertiær aminbase, slik at en forbindelse med formel (1.0) dannes. Alternativt kan en forbindelse (1.0) hvori R<1>er -C(0)-0-R<5>, fremstilles ved å la en forbindelse med formel (4.0) reagere med en alkohol med formelen R<5->0H.
Visse forbindelser med formel (1.0) kan overføres til andre forbindelser med formel (1.0) ved å benytte gjengse reaksjonsbetingelser. F.eks. kan forbindelser med formel (1.0), hvori R<2>er -C02H (dvs. -C(0)0R<6>ogR<6>er H), fremstilles ved ozonolyse av en forbindelse med formel (1.0), hvori R2 er CH2=CH-, fulgt av oksidasjon av det resulterende aldehyd.
Forbindelser med formelen (1.0), hvoriR<2>er
-C(0)0R<6>, hvorR<6>er forskjellig fra H, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (1.0), hvori R<2>er -C02H, ved behandling med S0C12eller oksalylklorid, og deretter med en alkohol med formelen R<6>0H, hvori R<6>er som definert ovenfor. På tilsvarende måte kan forbindelse med formel (1.0), hvori R<2>er -C(0)NR<6>R<7>, fremstilles fra en forbindelse med formelen (1.0), hvori R<2>
er -C02H, ved i det vesentlige samme fremgangsmåte, bortsett fra at alkoholen, R<6>0H, erstattes med et amin med formelen R<6>R<7>NH. Alternativt kan forbindelser med formel (1.0) hvori R<2>er -C(0)NR<6>R<7>, fremstilles ved å la en forbindelse med formelen (1.0) hvoriR<2>er -C02H reagere med et aminR<6>R<7>NHi nærvær av et koblingsmiddel, f.eks. DCC eller DEC.
På analog måte kan forbindelser med formel (1.0), hvori R<2>er alkyl substituert med en gruppe med formelen -C(0)0R<6>eller -C(0)NR<6>R<7>, fremstilles ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet ovenfor slik at det dannes forbindelser hvori R<2>er -C02H, -C(0)0R<6>eller -C(0)NR6R7, ved å erstatte forbindelsen med formel (1.0), hvori R<2>er CH2=CH- med en egnet alkenylgruppe (dvs. en gruppe med formelen
-(CH2)p-CH=CH2, hvori p er 1, 2, 3, 4 etc).
Forbindelser med formelen (1.0) hvori R<2>inneholder en substituent med formel -S(0)tR<6>, hvori t = 1 eller 2, kan fremstilles ved oksidasjon av en analog forbindelse med formelen (1.0) hvori R<2>inneholder en substituent med formel
-S(0)tR<6>, hvori t = 0, ved å benytte et egnet oksidasjons-middel, f.eks. en persyre, fortrinnsvis MCPBA. En fagmann vil forstå at transformasjonene ovenfor i visse tilfeller, f .eks. når R<1>er en gruppe med formelen
kan kreve at oksidasjonen utføres før innføring av R<*->gruppen til formel (1.0).
Aminer med formelen (2.0) kan fremstilles i optisk aktiv form ved å benytte egnede asymmetriske utgangsmaterialer eller alternativt fremstilles ved å benytte racemiske utgangs-forbindelser som gir en blanding av stereoisomere forbindelser, som deretter kan separeres ved resolusjon eller "kiral HPLC" for erholdelse av den ønskede forbindelse (2.0). Forbindelsene (2.0) og (2.10) er f.eks. stereoisomere aminer som kan separeres ved klassiske resolusjonsteknikker ved å benytte et egnet resolusjonsmiddel, f.eks. en kiral syre. Kirale syrer som resolusjonsmidler er velkjente innen faget og omfatter forbindelser som D- eller L-eplesyre, D- eller L-vinsyre, di-p-toluoyl-D-vinsyre, di-p-toluoyl-L-vinsyre, di-benzoyl-D-vinsyre og di-benzoyl-L-vinsyre. Alternativt kan de stereoisomere aminer (2.0) og (2.10) separeres ved å benytte en "kiral HPLC"-kolonne ved gjengse fremgangsmåter.
Når det f.eks. gjelder forbindelser med formelen (2.0) og (2.10), hvori X er N eller CH, kan minst fire stereo-isomerer av disse forbindelser eksistere, dvs. forbindelser med formel (2.20), (2.21), (2.22) og (2.23).
Diastereomerer, f.eks. forbindelsene (2.20) og (2.22) eller (2.21) og (2.23) kan typisk separeres ved å benytte sedvanlige fremgangsmåter, f.eks. kromatografi. Resolusjonsfremgangsmåter kreves for separasjon av enantiomerer, f.eks. forbindelsene (2.20) og (2.21) eller (2.22) og (2.23).
Aminer med formelen (2.1), dvs. et amin med formelen (2.0) hvori X er N, kan fremstilles fra et piperazinderivat med formelen (5.0), hvori R<2>er som definert ovenfor, og en forbindelse med formelen (6.0), hvori L er en forlatende gruppe som definert ovenfor og A, B, W og Z er som definert ovenfor, ved hjelp av reaksjonene vist i reaksjonsvei 4.
Reaksjonsvei 4
I prosessen i reaksjonsvei 4 får piperazinet (5.0) reagere med forbindelse (6.0) i nærvær av en base, f.eks. en tertiær aminbase, slik at en forbindelse med formelen (7.0) dannes. Forbindelse (7.0) hydrolyseres så ved å benytte en egnet syre, f.eks. TFA, HC1 eller HjSO^, i et løsemiddel som dioksan eller CH2C12, slik at aminet (2.1) dannes.
Aminer med formelen (2.2), dvs. et amin med formelen (2.0) hvori X er C eller CH, kan fremstilles ved hydrolyse av en karbamatforbindelse med formelen (8.0), hvori R" er C1-C6-alkyl, fortrinnsvis etyl eller t-butyl og R<2>, A, B, W og Z er som definert ovenfor. Hydrolysen utføres ved å benytte en egnet syre, f.eks. HC1, i et løsemiddel, f.eks. dioksan.
Aminer med formelen (2.3), dvs. et amin med formelen (2.0) hvori X er CH, kan fremstilles ved reduksjon av et amin med formelen (2.4), dvs. et amin med formelen (2.0), hvori X er C. Reduksjonen utføres typisk ved å benytte et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. DIBAL-H eller LiAlH4, i et løsemiddel som THF eller toluen, fortrinnsvis ved en temperatur fra 30 " til 100 "C.
Karbamater med formelen (8.0) kan fremstilles ved å la en N-metylforbindelse med formelen (9.0), hvori X er C eller CH, og A, B, W og Z er som definert ovenfor, reagere med et alkylklor f ormiat med formelenR<22>0C(0)C1, hvori R<22>er C^Cg-alkyl, fortrinnsvis etyl, ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet i US-patentskrifter nr. 4 282 233 og 4 335 036.
Forbindelser med formelen (9.1), dvs. en forbindelse med formelen (9.0), hvori X er C, kan generelt fremstilles ved å benytte fremgangsmåter beskrevet i US-patentskrift nr.
3 326 924 og i PCT-patentskrift WO/92/20681 og W093/02081.
Forbindelser med formelen (9.1) kan fremstilles fra et Grignard-reagens med formelen (12.0) og et keton med formelen (14.0), hvori A, B, W og Z er som definert ovenfor, via reaksjonene vist i reaksjonsvei 5.
Reaksjonsvei 5
I reaksjonene i reaksjonsvei 5 får Grignard-reagenset (12.0) reagere med ketonet (14.0) slik at en forbindelse med formelen (15.0) dannes. Reaksjonen utføres generelt under vannfrie betingelser i et inert løsemiddel, f.eks. THF, Et20 eller toluen, ved en temperatur fra 0 ° til 75 °C, med hydrolyse av det resulterende intermediat, typisk ved å benytte en vandig syre, f.eks. vandig HC1, slik at alkoholen (15.0) dannes. Alternativt kan et annet organometallisk reagens, f.eks. et organolitiumreagens (dvs. en forbindelse med formel (12.0) hvori MgX<1>er erstattet med Li), benyttes istedenfor Grignard-reagenset.
Forbindelse (15.0) dehydratiseres, f.eks. ved behandling med en syre som H2S04, slik at en forbindelse med formelen (9.1) dannes.
Ketoner med formelen (14.0) er kjente eller kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i J. Med. Chem., 4238
(1992), US-patentskrift nr. 5 089 496 og i PCT-patentskrift
WO 92/20681 og WO 93/02081. Ett eksempel er intramolekylær syklisering av et nitrll med formelen (11.0), som definert ovenfor, ved å benytte en sterk syre, f.eks. CF3S03H, ved en temperatur fra -15 ° til 100 °C slik at det dannes et imin-intermediat som hydrolyseres med vann eller vandig syre slik at ketonet (14.0) dannes.
Alternativt kan intramolekylær Friedel-Craft-acylering av et syreklorid med formel (16.0) også tilveie-bringe det ønskede keton med formel (14.0). Reaksjonen kan utføres under vanlige Friedel-Craft-betingelser i et ikke-reaktivt løsemiddel og i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid.
Ketoner med formelen (14.1), dvs. en forbindelse med formelen (14.0) hvori W er CH, kan fremstilles ved oppvarming av en forbindelse med formelen (14.3), dvs. en forbindelse med formelen (14.0), hvori W er CH2, med Se02i eddiksyre.
Syreklorider med formel (16.0) kan erholdes ved hydrolyse av en forbindelse med formel (11.0) til den tilsvar ende karboksylsyre, typisk ved oppvarming med et vandig syre (f.eks. vandig HC1), fulgt av overføring av syren til syre-kloridet i (16.0) under standardbetingelser velkjente blant fagfolk (f.eks. ved behandling med S0C12eller oksalylklorid).
Forbindelser med formelen (11.1), dvs. forbindelser med formelen (11.0) hvori W er CM2, er kjente eller de kan generelt fremstilles ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 6. Ifølge reaksjonene i reaksjonsvei 6 oppvarmes en løsning av en forbindelse med formelen (17.0), hvori A er som definert ovenfor, i t-butanol i nærvær av konsentrert H2S04, slik at det dannes et t-butylamid med formelen (18.0). t-butylamidet (18.0) får reagere med et alkyllitiumreagens, f.eks. n-butyl-litium, ved fra -100<0>til 0 °C, fortrinnsvis ved fra -60 ° til -20 "C, hvoretter det behandles med NaBr og et benzylhalid med formel (19.0), hvori X<1>er Cl, Br eller I, og B er som definert ovenfor, slik at en forbindelse med formelen (41.0) dannes. Forbindelse (41.0) behandles med P0C13i et egnet løse-middel, f.eks. toluen, ved fra 30 • til 120 °C, fortrinnsvis under refluks, slik at forbindelse (11.1) dannes.
Reaksjonsvei 6
Forbindelser med formelen (9.1) kan også fremstilles ved å syklisere et keton med formelen (10.0), hvori R<2>, A, B, Z og W er som definert ovenfor. Sykliseringen utføres ved å behandle forbindelse (10.0) med en supersyre, f.eks. HF/BF3, CF3S03H eller CH3S03H/BF3. Reaksjonen kan utføres direkte eller i nærvær av et egnet ikke-reaktivt løsemiddel, f.eks. CH2C12. Dersom HF/BF3benyttes for sykliseringen, utføres reaksjonen generelt ved fra -60 ° til 10 "C, fortrinnsvis ved fra -50 ° til 5 aC og reaksjonstiden kontrolleres for minimalisering av syrereaksjoner grunnet at HF reagerer med produktet (9.1). Dersom supersyren er CF3S03H, utføres reaksjonen typisk ved fra 25 ° til 150 °C, fortrinnsvis ved fra 40<0>til 120 °C. Et overskudd av supersyre benyttes generelt, typisk 1,5 ekvivalenter til 30 ekvivalenter.
Forbindelser med formelen (10.0) kan fremstilles ved å la en forbindelse med formelen (11.0), hvori A, B, Z og W er som definert ovenfor, reagere med et Grignard-reagens med formelen (12.0), hvori X<1>er Cl, Br eller 1 og R<2>er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres generelt under ikke-vandige betingelser i et inert løsemiddel, f.eks. THF, EtzO eller toluen, ved en temperatur fra 0<0>til 75 °C, med hydrolyse av det resulterende intermediat, typisk ved å benytte en vandig syre, f.eks. vandigHC1, slik at ketonet (10.0) dannes. Alternativt kan et annet organometallisk reagens, f.eks. et organolitiumreagens, benyttes i stedet for Grignard-reagenset.
Grignard-reagenset (12.0) kan fremstilles fra den tilsvarende haloforbindelse (13.0), hvori X<1>er Cl, Br eller I og R<2>er som definert ovenfor, ved å benytte metallisk magnesi-um og gjengse fremgangsmåter kjent innen faget. På tilsvarende måte kan de analoge organolitiumforbindelser fremstilles fra halidene (13.0) ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved trans-metallering med en alkyllitiumforbindelse, f.eks. t-butyl- litium.
Aminer med formelen (2.5), hvori X<2>er Br eller I [dvs. aminer med formelen (2.0) hvori A er Br eller I og X er CH eller C], kan fremstilles ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 7.
Reaksjonsvei 7
Trinn A:
Trinn B:
Trinn C:
Trinn D:
I trinn A i reaksjonsvei 7 får en forbindelse med formelen (8.1), dvs. en forbindelse med formel (8.0) hvori A er H, reagere med tetraalkylammoniumnitrat, f.eks. tetrabutylammoniumnitrat, og TFAA i et egnet løsemiddel, f.eks. CH2C12, ved -30 ° til 20 °C, fortrinnsvis ved tilnærmet 0 °C, slik at det dannes en forbindelse med formelen (20.0), hvori R<22>, B, W, Z og R<2>er som definert ovenfor.
I trinn B oppvarmes forbindelse (20.0) med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. en kombinasjon av Fe og CaCl2, i et polart løsemiddel, f.eks. en C^-C^-alkohol, fortrinnsvis EtOH, ved en temperatur fr 40 ° til 100 °C, fortrinnsvis ved 50<0>til 80 °C, slik at det dannes en forbindelse med formel (21.0), hvoriR<22>, B, W, Z og R<2>er som definert ovenfor.
I trinn C overføres forbindelse (21.0) til halidet (8.2), hvoriX<2>er Br eller I og R<22>, B, W, Z og R<2>er som definert ovenfor. For dannelse av en forbindelse med formel (8.2) hvori X<2>er Br, behandles forbindelse (21.0) med Br2og HBr ved en temperatur fra -30<0>til 15 °C, fortrinnsvis fra -10 ° til 10 °C, slik at bromidet dannes [dvs. en forbindelse (8.2) hvori X<z>er Br]. For fremstilling av en forbindelse med formel (8.2), hvori X<2>er I, behandles forbindelse (21.0) med I2i et egnet løsemiddel, f.eks. benzen, ved en temperatur fra 30 ° til 100 °C, fortrinnsvis ved 50 ° til 70 °C, slik at jodidet dannes [dvs. en forbindelse (8.2) hvoriX<2>er I].
I trinn D hydrolyseres aminet (8.2) ved i det vesentlige samme reaksjon som beskrevet ovenfor for forbindelsene (8.0) og (7.0), slik at et amin med formelen (2.5) dannes.
Forbindelser med formelen (6.0) kan fremstilles fra ketoner med formelen (14.0) ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 8.
Reaksjonsvei 8
I reaksjonene i reaksjonsvei 8 reduseres ketonet (14.0) med et hydridreduksjonsmiddel, fortrinnsvis LiAlH4, NaBH4, LiBH4eller NaCNBH3, i et egnet løsemiddel, f.eks. THF, Et20 eller en C^-C^-alkohol, ved en temperatur fra -80<8>til 80 °C, fortrinnsvis ved -40 ' til 60 "C, hvor temperaturen og løsemidlet som benyttes, er valgt i samsvar med det benyttede reduksjonsmiddel slik at alkoholen (22.0) dannes. Generelt benyttes borhydrider f.eks. NaBH4og NaCNBH3, sammen med alko-holiske løsemidler ved en temperatur fra 0<0>til 50<*>C, mens de mer reaktive aluminiumhydrider, f.eks. LiAlH4, benyttes i løsemidler som THF eller Et20 ved en temperatur fra -40 ° til 60 °C.
Alkoholen (22.0) overføres til en forbindelse med formel (6.0). For fremstilling av forbindelser med formel
(6.0), hvori L er halo, får alkoholen (22.0) reagere med et halogeneringsmiddel, f.eks. PC13, PC15, P0C13, S0C12, SOBr2, l2, PBr3, PBr5eller en kombinasjon av Ph3P og enten l2eller Br2. For fremstilling av forbindelser med formel (6.0) hvori L er en gruppe med formelen -0C(0)-R<40>eller -OS(0)2R22, får alkoholen (22.0) reagere med et syreklorid med formelenR<40>C(0)C1 eller et anhydrid med formelen R40C(0 )0C(0 )R40, hhv. et sulfo-nylklorid med formelen R<22>S(0)2C1, i nærvær av en base, fortrinnsvis en tertiær aminbase.
Forbindelser med formelen (5.0) kan fremstilles ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som er beskrevet i PCT-patentskrift WO 95/00497.
Reaksjonsvei 12 beskriver syntesen av 2-substituerte piperaziner hvori R<2>er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl, så vel som syntese av 2-substituerte piperaziner hvori R<2>er alkyl, alkenyl eller alkynyl som er substituert med substituentgruppene 1), 2), 3), 5), 6) og 4), hvori t = 0, som definert ovenfor, med det unntak at R6 og R<7>ikke kan være en gruppe som er substituert med -C(0)R<14>eller -S02R<14>.
Reaksjonsvei 12
I reaksjonsvei 12 er de BOC-beskyttede utgangsamino-syrer (32.0) tilgjengelige kommersielt eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente innen faget. Aminosyrene (32.0) kan kobles til N-benzylglysinetylester ved å benytte et koblingsreagens, f.eks. DCC eller DEC, i et egnet løsemiddel (f.eks. DMF, CHC13eller CHZC12) slik at en forbind else med formel (33.0) dannes. Denne reaksjon utføres generelt ved fra 0<0>til 35 °C, fortrinnsvis ved tilnærmet 25<6>C.
Den beskyttendeBOC-gruppe i forbindelse (33.0) hydrolyseres ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. behandling med en syre fortrinnsvis TFA eller HC1, i et egnet løsemiddel, f.eks. CHC13eller dioksan, ved fra 0<0>til 50 "C, fortrinnsvis ved tilnærmet 25 "C og det avbeskyttede dipeptid sykliseres ved behandling med base slik at forbindelsen med formel (34.0) dannes.
Forbindelse (34.0) reduseres med et hydridreduksjonsmiddel, fortrinnsvis LiAlH4i reflukserende Et20 eller THF, slik at et piperazin med formel (35.0) dannes. Piperazinet (35.0) beskyttes med en BOC-gruppe ved fremgangsmåter som er velkjente innen faget, slik at forbindelsen med formel (36.0) dannes.
N-benzylgruppen i forbindelse (36.0) fjernes ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved å benytte Pd/C og hydro-gengass under et trykk fra 6,9 til 690 kpa, fortrinnsvis ved tilnærmet 414 kpa, slik at forbindelsen med formel (5.0) dannes.
Forbindelser med formel 5.0, hvori R<2>står for alkyl, alkenyl eller alkynyl substituert med substituentgruppene 1), 3), 5) eller 4), hvori t = 0, hvori R<6>eller R7 er substituert med -C(0)R<14>eller -S(0)2R<14>fremstilles ifølge reaksjonene vist i reaksjonsvei 13. Forbindelser med formel 5.0, hvori R<z>står for -C(0)NR<6>R<7>eller -C(0)0R6, eller hvoriR<2>står for alkyl, alkenyl eller alkynyl substituert med en gruppe 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13) eller 4), hvori t = 1 eller 2, som definert ovenfor, fremstilles også ifølge reaksjonene i reaksjonsvei 2.
Reaksjonsvei 13
I reaksjonsvei 13 er utgangsaminosyrene med formel (37.0), hvori R<27>er en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe substituert med en -OH-gruppe eller en -COOH-gruppe (eller dennes tilsvarende ester) tilgjengelige kommersielt, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget. Forbindelse (37.0) får reagere ifølge reaksjonene beskrevet for de fire første trinn i reaksjonsvei 12 slik at en forbindelse med formel (40.0), hvoriR<28>er en hydroksysubstituert alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, dannes.
Forbindelse (40.0) beskyttes så med en BOC-gruppe og debenzyleres deretter ifølge fremgangsmåtene beskrevet for trinnene 5 og 6 i reaksjonsvei 12, slik at en forbindelse med formel (5.10) dannes, dvs. en forbindelse med formel (5.0), hvori R<2>er en hydroksysubstituert alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe.
En forbindelse med formelen (5.10) hvor R<2B>er -CH20H, kan oksideres slik at den tilsvarende karboksylgruppe dannes, dvs, hvor R<2>er -C00H. Denne karboksylgruppe kan så esterifiseres slik at det dannes forbindelser hvori R<2>er -C(0)0R<6>eller overføres til et amid slik at det dannes forbindelser hvori R<2>er -C(0)NR<6>R<7>ved fremgangsmåter som er velkjente innen faget.
Hydroksygruppen i R<28>i en forbindelse med formel (5.10) kan overføres til en forlatende gruppe, f.eks. klor, mesyloksy eller tosyloksy, ved teknikker som er velkjente innen faget. Den forlatende gruppe kan så fjernes med forskjellige nukleofiler, slik at andre forbindelser med formel (5.0) dannes. F.eks. reaksjon med et organometallisk reagens for fremstilling av en forbindelse hvor R<2>er substituert med en substituent 1), en tiol for fremstilling av en forbindelse hvor R<2>er substituert med 4) hvor t = 0, et sulfenylreagens for fremstilling av en forbindelse hvor R<2>er substituert med 4) hvor t = 1, et sulfinylreagens for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er substituert med 4) hvor t = 2, eller med en substituent 10), et amin for fremstilling av en forbindelse hvor R<2>er substituert med 5), eller en alkohol for fremstilling av en forbindelse hvor R<2>er substituert med 3). Hydroksygruppen i R<28>i forbindelse (5.10) kan også acyleres, f.eks. med en egnet klorformiatforbindelse, slik at det dannes en forbindelse (5.0) hvori R<2>er substituert med 8) hhv. 9), eller alkyleres for fremstilling av en forbindelse (5.0) hvori R<2>er substituert med 3). Dersom R<28>er alkyl med mer enn ett karbon-atom, alkenyl eller alkynyl, kan hydroksygruppen oksideres, som diskutert ovenfor, for fremstilling av den tilsvarende karboksylgruppe (dvs. substituent 13) hvori R<6>er H. Denne karboksylgruppe kan esterifiseres for fremstilling av forbindelser hvori substituent 13) er -C(0)0R<6>, hvoriR<6>er forskjellig fra H, eller overføres til amider for fremstilling av R<2>med en 12)-substituent, ved velkjente fremgangsmåter innen faget. Dersom den forlatende gruppe fjernes med et amin (f.eks.HNR<6>R<7>) for fremstilling av en substituent 5) som beskrevet ovenfor, for de substituenter hvori minst én av R<6>og R<7>er H, kan den resulterende aminsubstituent 5) deretter over-føres til R<2>substituert med 6), 7) eller 11) ved reaksjon med et acylhalid, et karbamylhalid hhv. et sulfonylhalid, ved fremgangsmåter som er velkjente innen faget.
Forbindelser med formelen (5.1) (dvs. racemater av forbindelser med formelen (5.0) hvoriR<2>er -C(0)NR<6>R<7>) kan fremstilles fra 2-piperazinkarboksylsyre ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 9.
Reaksjonsvei 9
I reaksjonene i reaksjonsvei 9 behandles 2-piperazinkarboksylsyre med FM0C-C1 i nærvær av en hydroksidbase, fortrinnsvis NaOH eller KOH, i et egnet løsemiddel, f.eks. en blanding av dioksan og vann, og deretter med BOC-ON under 1 det vesentlige samme betingelser slik at den differensielt beskyttede forbindelse (23.0) dannes.
Forbindelse (23.0) får reagere med et amin med formelen R<6>R<7>NH, hvoriR6 og R<7>er som definert ovenfor, i nærvær av DEC eller DCC i et egnet løsemiddel, f.eks. DMF eller CH2C12.
Forbindelse (24.0) avbeskyttes selektivt ved behandling med TBAF eller piperidin i et egnet løsemiddel, f.eks. DMF, slik at en forbindelse med formelen (5.1) dannes.
Forbindelser med formelen (5.2), hvori E er -OR<6>eller -NR<8>R<7>[dvs. racemater av forbindelser med formelen (5.0) hvori R<z>er en metylgruppe substituert med en gruppe med formelen -C(0)0R<6>eller -C(0)NR<6>R<7>] kan fremstilles ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 10.
Reaksjonsvei 10
I reaksjonene i reaksjonsvei 10 får N,N'-dibenzyl-etylendiamin reagere med metyl-4-bromkrotonat og en tertiær aminbase, f.eks. Et3N, i et egnet løsemiddel, f.eks. toluen, slik at N,N'-dibenzylpiperazinderivåtet (25.0) dannes.
Forbindelse (25.0) hydrogeneres over en katalysator, f.eks. Pd/C, slik at piperazinderivatet (26.0) dannes. 4-aminogruppen i forbindelse (26.0) beskyttes så med en egnet aminbeskyttende gruppe, f.eks. en BOC-gruppe, slik at forbindelse (27.0) dannes.
Forbindelse (27.0) hydrolyseres med en hydroksidbase, f.eks. NaOH eller KOH og den frie aminogruppe beskyttes som et FMOC-derivat ved å benytte FM0C-C1 slik at forbindelse (28.0) dannes.
Forbindelse (28.0) får reagere med et amin med formelen R<6>R<7>NH ved å benytte et koblingsmiddel, f .eks. DEC, i et egnet løsemiddel, fleks. CH2C12eller DMF, hvoretter den avbeskyttes ved å benytte TBAF i DMF slik at en forbindelse med formel (5.2), hvori E er -NR<6>R<7>, dannes. Alternativt esterifiseres forbindelse (28.0) ved reaksjon med cyanursyre-fluorid i nærvær av en tertiær aminbase slik at det dannes et syrefluorid som får reagere med en alkohol med formelen R<6>0H og deretter avbeskyttes ved reaksjon med TBAF eller piperidin i DMF slik at det dannes en forbindelse med formel (5.2) hvori E er -OR6.
Halidforbindelser med formelen (13.0) kan fremstilles som racematene (13.1), hvori X<1>og R<2>er som definert ovenfor [bortsett fra forbindelser hvor R<2>er alkyl, alkenyl eller alkynyl substituert med en substituent valgt blant 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13) eller 4), hvori t = 1 eller 2] ved reaksjonene vist i reaksjonsvei 11.
Reaks1onsvei 11
I reaksjonene i reaksjonsvei 11 får 4-metoksypyridin reagere med et Grignard-reagens med formelen R<2>MgX<x>, hvori R<2>og X<1>er som definert ovenfor, eller alternativt med en organo-litiumforbindelse med formelen R<2>Li, hvoriR<2>er som definert ovenfor og med et klorformiat med formelen R<25>0C(0)C1, hvori R<25>er fenyl eller benzyl, slik at det dannes en forbindelse med formelen (29.0), hvori R<2>og R<25>er som definert ovenfor. Reaksjonene utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet i Comins et al., Tet. Lett., 27 (38), 4549-4552
(1986).
Forbindelse (29.0) overføres til en forbindelse med formelen (30.0). For forbindelser med formelen (29.0) hvori R<25>er benzyl, omfatter denne overføring hydrogenering av forbind else (29.0) med en egnet katalysator, f.eks. Pd/C, fulgt av N-metylering med et egnet metyleringsmiddel, f.eks. metyljodid, i nærvær av en base, f.eks. NaH, slik at forbindelse (30.0) dannes. Forbindelser med formelen (29.0) hvori R<25>er fenyl, omdannes ved hydrolyse av fenylkarbamatet ved å benytte enten vandig syre eller base slik at det frie amin dannes, som deretter metyleres, f.eks. med metyljodid og NaH, og reduseres, f.eks. ved hydrogenering med en egnet katalysator, f.eks. Pd/C, slik at forbindelsen (30.0) dannes.
Forbindelse (30.0) reduseres med et hydridreduksjonsmiddel, f.eks. NaBH4eller NaCNBH3, slik at alkoholen (31.0) dannes. Alkoholen (31.0) overføres så til halidet (13.1) ved behandling med et halogeneringsmiddel, f.eks. PC13, PC15, P0C13, SOClj, S0Br2, I2, PBr3, PBr5eller en kombinasjon av Ph3P og enten l2eller Br2.
Optisk aktive forbindelser med formelen (13.0) kan fremstilles ved i det vesentlige samme prosess som beskrevet ovenfor for forbindelser med formelen (13.1) ved å utføre et resolusjonstrinn ved et egnet intermediat i prosessen. F.eks. ville resolusjonen av en forbindelse med formelen (30.0) med et egnet resolusjonsmiddel, f.eks. en asymmetrisk syre, gi forbindelser med formelen (31.1) og (31.2), hvori R<2>er som definert ovenfor. Forbindelsen (31.1) kunne så behandles med de gjenværende trinn i reaksjonsvei 11 slik at en forbindelse med formel (13.0) dannes.
Forbindelser med formelen (17.0) og (19.0) er kjente innen faget eller de kan lett fremstilles ved gjengse fremgangsmåter.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (1.1), dvs. forbindelser med formel (1.0) hvori X er N, er vist i reaksjonsvei 14.
Reaksjonsvei 14
I reaksjonsvei 14 får en forbindelse med formelen (6.0) reagere med en forbindelse med formel (42.0), hvori R<1>og R<2>er som definert ovenfor for forbindelse (1.0), i et egnet løsemiddel, f.eks. THF, i nærvær av en base, f.eks. en tertiær aminbase eller DBU hvor DBU foretrekkes, slik at en forbindelse med formel (1.1) dannes.
Forbindelser med formel (42.0) fremstilles som vist i reaksj onsvei 15.
Reaksjonsvei 15
I reaksjonsvei 15 fjernes FMOC-beskyttelsesgruppen selektivt fra forbindelser (45.0), hvori R<2>er som definert ovenfor for forbindelse (1.0), f.eks. ved reaksjon med TBAF eller piperidin i et egnet løsemiddel, f.eks. DMF, slik at det dannes en forbindelse med formel (44.0), som deretter over-føres til en forbindelse med formel (43.0) ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet ovenfor for overføring av forbindelser med formel (2.0) til forbindelser med formel (1.0). Forbindelse (43.0) avbeskyttes så, f.eks. ved reaksjon med en syre, f. eks. TFA, i et egnet løsemiddel, f .eks. CH2C12, slik at en forbindelse med formelen (42.0) dannes.
Forbindelser med formelen (45.0) kan fremstilles ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formelen (24.0), (28.0), ved å ombytte rekkefølgen i hvilken de beskyttende grupper BOC og FMOC påsettes, eller ved tilsvarende fremgangsmåter til dem beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (5.0) ved å innføre ytterligere trinn med beskyttelse/avbeskyttelse etter behov.
Et kodet kombinatorisk bibliotek av forbindelser med formel (1.0), hvori X er N og R<2>har en egnet funksjonell gruppe, kan fremstilles ved kombinatoriske fremgangsmåter på en fastfase som beskrevet i WO 94/08051 (publisert 14. april 1994) og kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsvei 16 nedenfor.
Reaksjonsvei 16
I reaksjonsvei 16 velges et resin, f.eks. (resin)-F, som inneholder en funksjonell gruppe, (-F), som kan kobles til eller danne en kovalent binding med en egnet linker (A-L-B). Egnede funksjonelle (-F)-grupper omfatter primære og sekundære aminer, hydroksy, tiol, karboksylsyre, halid og lignende. Linkeren (A-L-B) kan være enhver forbindelse med (a) en kom-plementær funksjonell "A-"-gruppe (f.eks. amin, hydroksy, tiol, karboksylsyre, halid og lignende) som kan kobles til eller danne en kovalent binding med (resin)-F, (b) en funksjonell "-B"-gruppe (f.eks. hydroksy, primært eller sekundært amin, tiol, karboksylsyre og lignende) som kan danne en kovalent binding med en egnet funksjonell gruppe i R<2>i et substituert, N-beskyttet piperazin (51.0), f.eks. en amid- eller karboksylsyregruppe i R<2>, og (c) en organisk eller uorganisk rest "L" som er i stand til å binde til seg funksjonelle grupper "A" og "B". Representative linkere omfatter, men er ikke begrenset til, 4-(brommetyl)-3-nitrobenzosyre og 4-(hydroksymetyl)fenol. Linkeren kan kobles til (resin)-F i et egnet løsemiddel (f.eks. DCM eller metanol), om ønskelig i nærvær av en katalysator som er egnet for den benyttede koblingsreaksj onen.
Reagenser og reaksjonsbetihgelser for beskyttelse og avbeskyttelse av forbindelser er velkjente, som f.eks. beskrevet i T. W. Greene og P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, Wiley Interscience, N. Y. 1991, 473 sider. I tillegg til å ha en egnet funksjonell gruppe i sin R<2->gruppe, har piperazin (51.0) beskyttende grupper, P<1>og P<2>, ortogonalt i forhold til hverandre og til linkeren. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, BOC, FMOC, CBZ, allyloksykarbonyl (ALLOC), benzyl, o-nitrofenyl og lignende. Resin/linkeren (50.0) kan kobles til N-beskyttet piperazin (51.0) i nærvær av et egnet løsemiddel, om ønskelig i nærvær av en katalysator som er egnet for den benyttede koblingsreaksjon, slik at det koblede piperazin (52.0) dannes. "*"" i rester som R<2*>, F" og L" viser at minst én funksjonell gruppe i denne rest er kovalent bundet til en annen funksjonell gruppe.
Beskyttelsesgruppen P<1>kan fjernes ved behandling med et egnet avbeskyttelsesmiddel eller en egnet prosess, heri blant, men ikke begrenset til, TFA, piperidin, hydrogenolyse, fotolyse og lignende, slik at delvis avbeskyttet piperazin (53.0) dannes. Piperazin (53.0) kan så få reagere med forbindelse R<*>Y<*>, hvori R<1>er som definert ovenfor og Y<1>er en egnet forlatende gruppe, 1 et egnet løsemiddel, om ønskelig i nærvær av en katalysator som er egnet for den benyttede reaksjon, slik at delvis beskyttet piperazin (54.0) dannes. Forbindelse (54.0) kan avbeskyttes som beskrevet ovenfor slik at den avbeskyttede forbindelse (55.0) dannes. Forbindelse (55.0) kan alkyleres med forbindelse (56.0), hvori A, B, W og Z er som definert for formel 1.0, og Y<2>er en egnet forlatende gruppe, slik at forbindelse (57.0) dannes.
Forbindelse (1.1) kan fremstilles ved å kløyve kob-lingen mellom linkeren og R<2>" ved å benytte et reagens eller en prosess som er egnet for den benyttede bindingskobling, f.eks. fotolyse, acidolyse, hydrolyse og lignende.
I prosessene ovenfor er det noen ganger ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R<1->og R<2->grupper under reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan benyttes som beskrevet i Greene, T. W., "Protective Groups In Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981. Se f.eks. gruppene oppstilt i tabell 1, s. 60, i WO 95/10516 (publisert 20. april 1995).
Forbindelser som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 95/10516 og ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene nedenfor. De påfølgende preparative eksempler skal ikke oppfattes som begrensende for oppfinnelsens område. Alternative mekan-istiske veier og analoge strukturer som ligger innenfor oppfinnelsens område, vil være åpenbare for fagfolk.
Preparatlvt eksempel 1
Trinn A:
Bland 6 g (15,11 mmol) av tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 47B i WO 95/10516 med benzen og tilsett 2,3 g (9,06 mmol) jod. Oppvarm blandingen under refluks i 3 t, avkjøl og fortynn med 50 ml CH2C12. Vask den organiske fase med 5 % vandig NaHS03( 3 x 80 ml), deretter med 1 M vandig NaOH (2 x 80 ml) og tørk over MgS04. Konsentrer til en fast rest som kromatograferes (kiselgel, 30 % EtOAc/heksaner), for erholdelse av 3,2 g (42 % utbytte) av jodforbindelsesproduktet. MS, MH+ = 509. Trinn B;
Produktet fra trinn A hydrolyseres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 358, trinn A, i WO 95/10516, for erholdelse av jodaminproduktet i 89 % utbytte.
Preparativt eksempel 2
Produktet fra preparativt eksempel 47, trinn C, i WO 95/10516 (2,42 g) hydrolyseres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 358, trinn A, i WO 95/10516, for erholdelse av 1,39 g (69 % utbytte) av bromamin-produktet.
Preparativt eksempel 3
Trinn A;
Bland 82,0 g (0,26 mol) av produktet fra preparativt eksempel 1, trinn G, i WO 95/10516 og 1 1 toluen, og tilsett 20,06 g (0,53 mol) LiAlH4og oppvarm reaksjonen ved refluks over natten. Avkjøl blandingen til romtemperatur og tilsett
- 1 1 Et20, fulgt av dråpevis tilsetning av mettet, vandig Na2S04inntil en utfelling dannes. Filtrer og omrør filtratet over MgS04i 30 min, og konsentrer så under vakuum for erholdelse av produktforbindelsen i 83 % utbytte. MS: MH<+>= 313
Preparativt eksempel 4
Trinn A:
Bland 24,32 g (74,9 mmol) av produktet fra preparativt eksempel 3, trinn A, 500 ml toluen, 83 ml Et3N og 65,9 ml etylklorformiat og oppvarm blandingen under refluks over natten. Avkjøl til 25<8>C, hell blandingen ut i 200 ml vann og ekstraher med EtOAc. Tørk ekstraktet over MgS04, konsentrer under vakuum til et fast restmateriale og kromatografer (kiselgel, 50 % EtOAc/heksan) for erholdelse av 15 g av produkt forbindelsen. MS: MH<+>* 385.
Trinn B:
Oppløs 3,2 g (10,51 mmol) tetra-n-butylammoniumnitrat i 25 ml CH2C12og tilsett 2,2 g (10,51 mmol, 1,5 ml) TFAA. Av-kjøl til 0 'C og tilsett blandingen (ved hjelp av en sprøyte) til en løsning av 3,68 g (9,56 mmol) av produktet fra trinn A i 50 ml CH2C12ved 0 °C og omrør ved 0 °C i 3 t. La blandingen oppvarmes til 25 "C under rør ing over natten, ekstraher så med mettet, vandig NaHC03og tørk over MgS04. Konsentrer under vakuum til et restmateriale som kromatograferes (kiselgel, 30 % EtOAc/heksan) for erholdelse av 1,2 g av produktforbindelsen. MS: MH<+>= 430.
Trinn C:
Bland 2,0 g (4,7 mmol) av produktet fra trinn B og 150 ml 85 % vandig EtOH, tilsett 2,4 g (42 mmol) jernspon og 0,24 g (2,1 mmol) CaCl2og oppvarm til refluks i 16 t. Filtrer den varme blanding gjennom "celite" som deretter vaskes med varm EtOH. Konsentrer filtratet under vakuum for erholdelse av produktforbindelsen i 100 % utbytte. MS: MH<*>= 400.
Trinn D:
Bland 2,0 g (5,2 mmol) av produktet fra trinn C og 20 ml 48 % HBr og avkjøl blandingen til -5 °C. Omrør blandingen ved -5 °C i 15 min og tilsett langsomt en løsning av 1,07 g (15,5 mmol) NaN02i 10 ml vann. Omrør i 45 min og stopp så reaksjonen med 50 % vandig NaOH til pH -10. Ekstraher med EtOAc, tørk de sammenslåtte ekstrakter over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 465.
Hydrolyser 4,0 g av produktet fra trinn D ved i det vesentlige samme prosess som beskrevet for eksempel 358, trinn A, i WO 95/10516, for erholdelse av 1,39 g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 392.
Preparativt eksempel 5
Trinn A:
Bland 14,95 g (39 mmol) av produktet fra preparativt eksempel 34A i WO 95/10516 og 150 ml CH2C12, tilsett 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NN03og avkjøl blandingen til 0 °C. Tilsett langsomt (dråpevis) en løsning av 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA i 20 ml CH2C12i løpet av 1,5 t. Inkuber blandingen ved 0<*>C over natten og vask med mettet, vandig NaHC03, fulgt av vann, fulgt av saltlake. Tørk den organiske løsning av Na2S04, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer restmaterialet (kiselgel, EtOAc/heksangradient) for erholdelse av 4,32 g og 1,90 g av de to produktforbindelser 5(i) hhv. 5(ii). MS (5(i)): MH<*>= 428,2, MS (5(ii)): MH<*>= 428,3.
Trinn B:
Forbindelsen 5(ii) fra trinn A (0,20 g) hydrolyseres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 358, trinn A, i WO 95/10516, for erholdelse av 0,16 g av produktforbindelsen.
Ved å benytte den angitte utgangsforbindelse og i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 5, trinn B, fremstilles følgende produktforbindelser:
Preparativt eksempel 6
Trinn A:
Bland 22,0 g (51,4 mmol) av produktet 5(i) fra preparativt eksempel 5, trinn A, 150 ml 85 % vandig EtOH, 25,85 g (0,463 mol) Fe-pulver og 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2og oppvarm ved refluks over natten. Tilsett 12,4 g (0,222 mol) Fe-pulver og 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2og oppvarm ved refluks i 2 t. Tilsett ytterligere 12,4 g (0,222 mol) Fe-pulver og 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2og oppvarm ved refluks i ytterligere 2 t. Filtrer den varme blanding gjennom "celite" som vaskes med 50 ml varm EtOH og konsentrer filtratet under vakuum til et restmateriale. Tilsett 100 ml vannfri EtOH, konsentrer til et restmateriale og kromatografer restmaterialet (kiselgel, MeOH/CH2Cl2-gradient) for erholdelse av 16,47 g av produktforbindelsen.
Trinn B:
Bland 16,47 g (41,4 mmol) av produktforbindelsen fra preparativt eksempel 6, trinn A, og 150 ml 48 % vandig HBr og avkjøl til -3 °C. Tilsett langsomt (dråpevis) 18 ml brom, og deretter langsomt (dråpevis) en løsning av 8,55 g (0,124 mol) NaN03i 85 ml vann. Omrør i 45 min ved -3<0>til 0 "C, og juster så til pH = 10 ved tilsetning av 50 % vandig NaOH. Ekstraher med EtOAc, vask ekstraktene med saltlake og tørk ekstraktene over Na2S04. Konsentrer til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, EtOAc/heksangradient) for erholdelse av 10,6 g og 3,28 g av de to produktforbindelser 6(i) hhv. 6{ii). MS (6(i)):MH*=461,2, MS (6(ii)):MH*=539.
Preparativt eksempel 7
Trinn A:
Bland 1,07 g (3,52 mmol) tetrabutylammoniumnitrat,
4 ml vannfri CH2C1Zog 0,743 g (3,52 mmol) TFAA og tilsett den resulterende blanding til en løsning av 1,22 g (3,20 mmol) av tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 37, i WO 95/10516, i 8 ml vannfri CH2C12ved romtemperatur. Omrør ved romtemperatur over natten og vask så med 20 ml mettet, vandig NaHC03og 20 ml saltlake og tørk over MgS04. Konsentrer under vakuum og kromatografer det resulterende restmateriale (kiselgel, EtOAc/heksan) for erholdelse av 0,216 g av produktforbindelsen 7(i) og 0,27 g av produktforbindelsen 7(ii). MS: (7(i)) MH<*>= 426, smp.: <7(i)) 97,5 ° - 99,2 "C.
Trinn B:
Reduser produktet 7 (i) fra trinn A ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 47, trinn B, i WO 95/10516 for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 396.
Trinn C:
La produktet fra trinn B reagere med HBr og Br2ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 47, trinn C, i WO 95/10516 for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 459.
Trinn D:
Hydrolyser 0,83 g av produktet fra trinn C ved å blande produktet med vannfri EtOH og konsentrert HC1 fulgt av omrøring ved refluks. Avkjøl reaksjonsblandingen til tilnærmet 0 °C og alkaliser den ved tilsetning av KOH. Ekstraher med CH2C12, tørk ekstraktet over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 0,56'g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 387.
Preparativt eksempel 8
Trinn A:
Bland 7,3 g (26,4 mmol) av utgangsketonet [se J. Med. Chem., 4238 (1992)] og 230 ml THF og avkjøl til 0 °C. Tilsett en løsning av 32,2 mmol N-metylpiperidin-4-magnesiumbromid i 26 ml THF og omrør ved 0 • - 5 °C i 4 t. Tilsett 400 ml EtOAc, vask med mettet, vandig NH4C1 og tørk over MgS04. Konsentrer under vakuum til et restmateriale, tilsett -200 ml CH2C12og omrør i 0,5 t. Filtrer for oppsamling av det resulterende faststoff og konsentrer filtratet til et volum på -100 ml og la dette stå ved 5 "C i 18 t. Filtrer og slå sammen de faste stoffer for erholdelse av totalt 7 g (19,4 mmol) av produktforbindelsen. Smp.: = 153,7<0>- 158 °C, MS: (Cl) MH<*>= 376.
Trinn B:
Bland 5 g av produktet fra trinn A og 30 ml TFA ved romtemperatur og omrør ilt. Konsentrer under vakuum til et restmateriale, løs dette i CH2C12og vask med mettet, vandig NaHC03. Konsentrer under vakuum for erholdelse av 4,64 g av produktforbindelsen. Smp.: = 136,7<0>- 138 °C, MS: (FAB) MH<*>= 358,1.
Trinn C:
Bland 0,6 g (1,75 mmol) av produktet fra trinn B og 25 ml toluen, tilsett 0,73 ml (5,27 mmol) Et3N og 1,34 ml (14 mmol) ClC02Et og oppvarm til 80 °C i 2 t. Tilsett ytter ligere 0,7 ml ClC02Et, oppvarm i ytterligere 1 t, avkjøl så til 25 °C og konsentrer under vakuum til et restmateriale. Oppløs dette i EtOAc og vask med 1 N vandig NaOH, fulgt av saltlake. Tørk over MgS04, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 10 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av 0,55 g av produktforbindelsen. MS: (FAB) MH<*>- 416,2.
Trinn D:
Oppløs 5 g (12,5 mmol) av produktet fra trinn C i
30 % HBr i HOAc og oppvarm til 40 "C i 24 t, tilsett deretter forsiktig blandingen til kald vandig 25 % NaOH. Ekstraher med CHaCl2(3 x 100 ml), konsentrer ekstraktene til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 5 % til 30 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 2,18 g av produktforbindelsen. Smp.: = 159,5<0>- 160,8 °C, MS: (FAB) MH<*>= 344,1.
Preparativt eksempel 9
Trinn A:
Bland 16,25 g (40,83 mmol) av produktet fra preparativt eksempel 47, trinn B, i WO 95/10516 og en suspensjon av 7,14 g (61,11 mmol) N0BF4i 100 ml CH2C12og omrør blandingen i 3 t. Tilsett 100 ml o-diklorbenzen og oppvarm i 5 t, mens CH2C12destilleres fra blandingen. Konsentrer under vakuum til et restmateriale, tilsett 200 ml CH2C12og vask med vann (2 x 200 ml). Tørk over MgS04, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 20 % EtOAc/heksan) for erholdelse av 4,1 g av produktforbindelse 9(i) og 4,01 g av produktforbindelse 9(ii). MS (9(i)):MH<*>= 418, MS (9(ii)): MH<*>= 401.
Trinn B:
Hydrolyser produktet 9(1) fra trinn A ved i det vesentlige samme prosess som beskrevet for eksempel 358, trinn A, i WO 95/10516 for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 346.
Preparativt eksempel 10
Trinn A:
Bland 10 g (60,5 mmol) etyl-4-pyridylacetat og 120 ml vannfri CH2C12ved -20 "C, tilsett 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA og omrør ved -20 °C i 1 t og deretter ved 25 °C i 67 t. Tilsett ytterligere 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA og omrør ved 25 °C i 24 t. Fortynn med CH2C12og vask med mettet, vandig NaHC03, fulgt av vann. Tørk over MgS04, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer [kiselgel, 2%-5,5%(10% NHt0H i MeOH)/CH2Cl2]for erholdelse av 8,12 g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 182,15.
Trinn B:
Bland 3,5 g (19,3 mmol) av produktet fra trinn A, 17,5 ml EtOH og 96,6 ml 10 % vandig NaOH og oppvarm blandingen ved 67 °C i 2 t. Tilsett 2 N vandig HC1 for justering av pH til 2,37 og konsentrer under vakuum til et restmateriale. Tilsett 200 ml vannfri EtOH, filtrer gjennom "celite" og vask filterkaken med vannfri EtOH (2 x 50 ml). Konsentrer de sammenslåtte filtrater under vakuum for erholdelse av 2,43 g av tittelforbindelsen.
Preparativt eksempel 11
Bland 10 g (65,7 mmol) 3-metoksykarbonylaminopyridin og 150 ml CH2C12, avkjøl til 0<*>C og tilsett langsomt (dråpevis) en løsning av 13,61 g (78,84 mmol) MCPBA i 120 ml CH2C12ved 0<*>C over et tidsrom på 1 t. Omrør blandingen ved 25 "Ci 5 dager, vask så med mettet, vandig NaHC03, fulgt av vann og tørk over MgS04. Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer [kiselgel, 2 % - 5 % (10 % NH40H i MeOH)/- CH2C12]for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<+>= 169.
Preparativt eksempel 12
Bland 5 g (36,0 mmol) isonikotinsyre-l-N-oksid og 150 ml vannfri DMF, tilsett 5,5 ml (39,6 mmol) Et3N og omrør ved 0 "C i 0,5 t. Tilsett langsomt (dråpevis) 8,5 ml (39,6 mmol) difenylfosforylazid ved 0<6>C over 10 min, omrør ved 0 'C i 1 t og deretter ved 25<*>C i 24 t (som generelt beskrevet i Pavia et al.. Journal of Medicinal Chemistry, 33, 854-861 (1990). Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiseigel, 0,5 % - 1 % Me0H/CH2Cl2) for erholdelse av 5,9 g av produktforbindelsen.
Ved å benytte nikotinsyre-l-N-oksid og i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet for preparativt eksempel 12, ble følgende forbindelse fremstilt:
Preparativt eksempel 13
Trinn A:
Hydrogener 25 g (144 mmol) 3-pyridyleddiksyre-hydro-klorid i 144 t ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i pre parativt eksempel 15, i WO 95/10516, for erholdelse av 20 g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 144.
Trinn B:
La 12 g (83,8 mmol) av produktet fra trinn B reagere i 148 t ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i preparativt eksempel 13, trinn B, i WO 95/10516, for erholdelse av 17,5 g av produktforbindelsen'. MS: MH<*>- 244,25.
Preparativt eksempel 14
Bland 25 g (164,4 mmol) metyl-3-pyridylkarbamat og 163,3 ml 1 N vandig HC1, rør til alt faststoff er oppløst og hydrogener over 10 % Pd/C ved 25 °C og 379 kpa i 220 t. Filtrer, vask det faste stoff med vann og behandle de sammenslåtte filtrater med 150 ml BioRad AGlX8-ionebytterresin (OH"). Filtrer, vask resinet med vann og konsentrer filtratet til et volum på 100 ml. Tilsett 16,43 ml (197,3 mmol) 37 % formalin og hydrogener over 10 % Pd/C ved 25 °C og 379 kpa i 89 t. Filtrer, vask det faste stoff med vann og konsentrer under vakuum for erholdelse av 24,3 g av tittel forbindelsen. MS: MH<*>= 173,2.
Preparativt eksempel 15
Avkjøl 50,0 g (20,5 mmol) 8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-on til 0 °C, tilsett langsomt 75 ml (93,69 mmol) svovelmonoklorid over 20 min, og tilsett langsomt 25 ml (48,59 mmol) Br2over 15 min. Oppvarm ved 95 °C i 20 t, tilsett 12,5 ml (24,3 mmol) Br2og oppvarm i ytterligere 24 t. Avkjøl blandingen og tilsatt den langsomt til en blanding av CH2C12og 1 N vandig NaOH ved 0 °C. Vask den organiske fase med vann, tørk over MgS04og konsentrer under vakuum til et restmateriale. Kromatografer restmaterialet (kiselgel, 500 ml CH2C12, deretter 0,2% - 5% (10% NH40H i MeOH)/CH2C12) og kromatografer igjen (kiselgel, 3 % - 8,5 % EtOAc/heksan) for erholdelse av 8,66 g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 322.
Preparativt eksempel 16
Oppløs 0,16 g (0,46 mmol) 4-(8-metyl-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-ylidin)-l-etoksykarbo-nylpiperidin i 2 ml EtOH og tilsett 4 ml 12 N HC1. Oppvarm blandingen i 3 t ved 85 'C og avkjøl så til 25 "C. Juster til pH = 10 med 50 % vandig NaOH og ekstraher flere ganger med 50 ml EtOAc. Slå sammen de organiske sjikt, tørk dem over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av produkt forbindelsen.
Pre<p>arativt eksempel 17
Trinn A:
La 4-metoksypyridin reagere med n-butyl-Grignard og fenylklorformiat ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i Comins et al-, Tet. Lett., 27 (38), 4549-4552
(1986), slik at det ønskede, umettede ketopiperidinprodukt dannes.
Trinn B:
Produktet fra trinn A hydrolyseres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 34C i WO 95/10516, for erholdelse av aminproduktet.
Trinn C:
Produktet fra trinn B metyleres ved reaksjon med metyljodid og NaH ved romtemperatur slik at N-metylproduktet dannes.
Trinn D:
Produktet fra trinn C hydrogeneres med 10 % Pd/C slik at produktforbindelsen dannes.
Trinn E:
Produktet fra trinn D får reagere med.NaBH4i EtOH ved romtemperatur slik at alkoholproduktet dannes.
Trinn F:
Produktet fra trinn E behandles med et overskudd av
S0C12i pyridin for erholdelse av 4-klorpiperidlnet.
Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 17, trinnene A-F, og benyttelse av det egnede Grignard-reagens istedenfor n-butyl-Grignard, kan følgende forbindelser også fremstilles:
Eksempel 1
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 40 i WO 95/10516 (1 ekvivalent) (1,0 g) i vannfri metylenklorid (11,85 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (30,5 ekvivalenter) (5,92 ml) og løsningen ble omrørt ved 25 " C i 0,5 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet og deretter på ny inndampet til tørrhet for erholdelse av trifluoreddiksyresaltet. Dette ble løst i vannfri DMF (15 ml) og trietylamin ble tilsatt dråpevis Inntil pH var 6,2. Natriumtriacetoksyborhydrid (1,81 ekvivalenter) (0,98 g) og knuste, aktiverte molekylsikter på 4 Ångstrøm (1,48 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under argon ved 0 "C. En løsning av 2(R)-N-tert.-butoksykarbonylamino-3-trifenylmetylpropanal (0,91 ekvivalenter) (1,037 g) i vannfri DMF (8 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 min. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom på 2 t. Blandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet og restmaterialet ble løst i etylacetat og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørr-het. Restmaterialet ble kromatografert på en kiselgelkolonne med 0,5-4 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av en dia-stereomer blanding av isomer A og isomer B. Utbytte: 0,9073 g, MH<*>825,2.
N-formylderivatet av utgangsforbindelsen ble også isolert (Utbytte: 0,4945 g). Ved benyttelse av dikloretan som løsemiddel i reaksjonen ovenfor i stedet for DMF, unngås dannelse av N-formylderivatet.
Blandingen av diastereoisomerene A og B (0,683 g) ble separert på en kiselgelkolonne med 5 % aceton i,metylenklorid som elueringsmiddel, for erholdelse av rene prøver av isomer A (89,2 mg) og isomer B (66,4 mg) sammen med en overlappende blanding av begge isomerer (384,1 mg).
Trinn B:
Ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21, trinn B, fikk tittelforbindelsen (isomerene A og B) fra trinn A ovenfor (1 ekvivalent) (1,024 g) reagere med trietylsilan (0,089 ml) og trifluoreddiksyre (1,043 ml) i metylenklorid (10,24 ml) for erholdelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet. Utbytte: 0,5303 g, MH<*>483,0. PMR-verdier (D20): aromatiske protonsignaler ved: 7,28, 7,37 (2 H), 8,23, 8,68.
Eksempel 2
Tittelforbindelsen fra eksempel IB (som den frie base) løses i MeOH tilsatt jod og omrøres ved 25 "C i 30 min. Løsningen inndampes til tørrhet og residuet løses i CH2C12og vaskes med mettet, vandig NaHC03og deretter saltlake. CH2C12-sjiktet tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet for erholdelse av tittelforbindelsen. Tittelforbindelsen renses på en kiselgelkolonne med 3 % (10 % konsentrert NH40H i MeOH)-CH2Cl2for erholdelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3
Trinn A:
11-hydroksyintermediatet (1 ekvivalent) (1 g) fremstilt i preparativt eksempel 40 i WO 95/10516 får reagere som beskrevet i preparativt eksempel 7B i WO 95/10516 for erholdelse av 11-klorintermediatet. Dette får reagere med 1-tert.-butoksykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazin (1,1 ekvivalenter)
(1,1314 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 3C i PTC-patentskrift WO 95/00497, ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i preparativt eksempel 7C i WO 95/10516 for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,7862 g, MH<*>550.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1,6406 g) i metanol (16,4 ml) fikk reagere med 10 * (vol/vol) konsentrert svovelsyre i dioksan (41 ml) og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 4 t. Løsningen ble nøytralisert med BioRad AG1X8(0H")-resin og filtrert. Resinet ble vasket med metanol og metylenklorid og de sammenslåtte filtrater ble inndampet til tørrhet. Restmaterialet ble kromatografert på en kiselgelkolonne med 1 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,2451 g, MH<*>450.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B får reagere som beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen. Denne renses på en kiselgelkolonne med 0,5 %-l % (10 % konsentrert NH40H i MeOH) -CH2C12for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn D:
Tittelforbindelsen fra trinn C ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen som HCl-saltet.
Eksemplene 4- 8
Tittelforbindelsen fra eksempel 13A i WO 95/00497 får reagere med benzyloksykarbonylklorid under standardbetingelser kjent blant fagfolk for erholdelse av den N-Cbz-beskyttede alkohol vist ovenfor. Etter rensing på vanlig måte kan denne få reagere med en rekke reagenser vist i kolonne 1 i tabell 1 for erholdelse av de tilsvarende N-Cbz-beskyttede inter-raediater, hvor R er som definert i kolonne 2 i tabell 1. Etter rensing på vanlig måte kan disse intermediater avbeskyttes ved å benytte milde, katalytiske hydrogeneringsfremgangsmåter kjente innen faget for erholdelse av, etter egnet rensing, de endelige ønskede intermediater vist i kolonne 2 i tabell 1.
Eksempel 9
Tittelforbindelsen fra eksempel 27D i WO 95/00497 overføres til l-B0C-2(S)-(4-acetylaminobutyl)piperazin ved reaksjonsveien vist ovenfor ved å benytte standardfremgangs-måter kjente blant fagfolk.
Eksemplene 10- 19
Ved i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 3 ovenfor, men ved å benytte forbindelsene angitt i kolonne 1, tabell 2 (nedenfor), i stedet for 1-B0C-2(S)-n-butylpiperazin, kan forbindelser med formelen:
erholdes, hvoriR<2>er som angitt i kolonne 2, tabell 2. Eksempel 20
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 40 i WO 95/10516 (1 ekvivalent) (lg), N,N'-bis-BOC-L-cystin (0,45 ekvivalenter) (0,501 g), DEC (0,9 ekvivalent)
(0,4366 g), HOBT (0,9 ekvivalent) (0,3078 g) og N-metylmorfolin (0,9 ekvivalent) (0,2304 g) ble løst i vannfri DMF (25 ml) og blandingen ble omrørt ved 25 "C under argon i 68 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet, løst i CH2C12og vasket med mettet, vandig NaHC03og deretter med vann. CH2C12-sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet til tørrhet. Restmaterialet ble kromatografert på en kiselgelkolonne (60 x 2,5 cm) med 0,5% - 1% (10% konsentrert NH40H i MeOH) -CH2C12for erholdelse av tittelforbindelsen. utbytte: 1,09 g. MH<*>1189,7.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1 ekvivalent)
(0,944 g) ble tilsatt til MeOH (10 ml). En 10 % (vol/vol) konsentrert løsning av H2S04i dioksan (20 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 25 "C under argon i 2 t. Blandingen ble nøytralisert med BioRad AG1X8(0H")resin. Resinet ble fra-fUtrert og vasket med MeOH og CH2C12. De sammenslåtte filtrater ble inndampet til tørrhet og restmaterialet ble kromatografert på en kiselgelkolonne (110 x 2,5 cm) med 5 %
(10 * konsentrert NH40H i MeOH) -CH2C12for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 0,6879 g, MH<*>989.
CMR-verdier (6C (CDC13)) for produktet fra trinn B var: (1) trisyklisk: (a) CH2: 31,3, 31,4, (b) CH: 147,9, 142,1, 133,3, 127,1, 131,4, 79,7 og (c) C: 120,9, 141,7, 135,0, 136,1, 137,6, 156,3; (2) piperazin: (a) CH2: 46,2, 52,6, 52,0, 43,0; og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 45,0 (b) CH: 51,0 og C: 172,2.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor løses i en blanding av vannfri MeOH og THF og NaBH4tilsettes blandingen som omrøres under argon ved 25 °C i 2 t.Løsningen inndampes til tørrhet og restmaterialet løses i CH2C12og vaskes med vann. CH2Cl2-sjiktet tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet for erholdelse av et restmateriale som renses ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1E i WO 95/00497 for erholdelse av tittelforbindelsen som HC1-saltet.
Alternativt kan sinkstøv og 1,0 N HC1 benyttes i stedet for NaBH4for å utføre reduksjonen ovenfor.
Eksempel 21
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 40 i
WO 95/10516 (1 ekvivalent) (lg), N-BOC-S-trityl-L-cystein (1,34 ekvivalenter) (1,584 g), DEC (1,34 ekvivalenter)
(1,5 g), HOBT (1,34 ekvivalenter) (0,4618 g) og N-metylmorfolin (1,34 ekvivalenter) (0,1048 g) (0,114 ml) ble løst i vann-
fri DMF (25 ml) og blandingen ble omrørt under argon ved 25 °C i 68 t. Løsningen ble inndampet til tørrhet og restmaterialet ble løst i CH2C12og vasket med mettet, vandig NaHC03og deretter med vann. CH2Cl2-sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet til tørrhet og restmaterialet ble kromatografert på en kiselgelkolonne (60 x 2,5 cm) med 0,5 % (10 % konsentrert NH40H i MeOH) -CH2C12for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 2,04 g, MH<*>837,6.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1 ekvivalent)
(0,5 g) ble løst i vannfri metylenklorid (5 ml) og trietylsilan (4,07 ekvivalenter) (282,1 mg) (0,388 ml) ble tilsatt under argonatmosfære. Trifluoreddiksyre (2,5 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 25 °C i 1 t. Løsningen ble inndampet til tørrhet og restmaterialet fordelt mellom vann og heksan. Vannsjiktet ble atskilt og passert over BioRad AG3X4(Cl")resin (100 ml) og resinet ble vasket med vann. Sammenslått eluat og vask ble frysetørket for erholdelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet. Utbytte: 306,9 mg, MH<*>497,2. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor er i det vesentlige den samme som beskrevet i eksempel 1E i WO 95/00497. H<1>NMR (D20): Aromatiske protonsignaler ved: 7,00 (2 H), 7,17, 7,50, 8,21.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1 ekvivalent)
(30 mg) ble løst i vannfri CH2C12(1 ml) og trietylsilan (4 ekvivalenter) (16,93 mg) (0,0233 ml) ble tilsatt, fulgt av TFA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved 25 "C under argon ilt og deretter nøytralisert med BioRad AG1X8(0H")resin. Resinet
ble frafiltrert og vasket med MeOH og CH2C12. De sammenslåtte filtratet ble inndampet til tørrhet for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn D:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor reduseres som beskrevet i eksempel 20, trinn C, ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn E:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1 ekvivalent) (1,2 g) ble tilsatt til metanol (10 ml) og en løsning av 10 % (vol/vol) konsentrert svovelsyre i dioksan (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 "C under argon i 2 t. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og metanol og nøy-tralisert med BioRad AG1X8(0H") resin. Resinet ble f raf Utrert og vasket med metanol, fulgt av metylenklorid. De sammenslåtte filtrater ble inndampet til tørrhet for erholdelse av et fast restmateriale som ble kromatografert på en kiselgelkolonne med 2 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,0 g, MH<*>739,2. Eksempel 22
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 3E i WO 95/10516, får reagere under betingelsene beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen som renses på vanlig måte.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor avbeskyttes under betingelser tilsvarende dem beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 24
Trinn A
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 20A i WO 95/10516 får reagere med et substituert Grignard-reagens fra eksempel 23 ovenfor under i det vesentlige samme betingelser som beskrevet i de preparative eksempler 2D og 2E i WO 95/10516 for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere under i det vesentlige samme betingelser som beskrevet i de preparative eksempler 1F og 1G i WO 95/10516 for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn D:
Tittelforbindelsen fra trinn C ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 25
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra eksempel 24B ovenfor får re agere med CF3S03H som beskrevet i preparativt eksempel 34A i WO 95/10516 for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 26
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra eksempel 24B ovenfor får reagere med enten LiAlH4i reflukserende toluen eller fortrinnsvis med DIBAL-H i reflukserende toluen for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittel forbindelsen.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 27
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra eksempel 3B ovenfor får reagere med 2-S-trityl-3-N-B0C-isocystein under i det vesentlige samme betingelser som beskrevet i eksempel 21A ovenfor, for erholdelse av tittelforbindelsen. Det beskyttede isocystein fremstilles ved fremgangsmåter kjent blant fagfolk fra isocystein [Gustavson et al., Syn. Comm., 21 (2), 265-270
(1991)].
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor, for erholdelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 28
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 4 i WO 89/10369 overføres til tittelforbindelsen ved fremgangsmåter som tilsvarer den beskrevet i WO 89/10369.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere med det substituerte piperidin fra eksempel 4 ovenfor under betingelser som tilsvarer dem beskrevet i WO 89/10369 for erholdelse av tittelforbindelsen.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel 3B ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen .
Trinn D:
Tittelforbindelsen fra trinn C ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IA ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen .
Trinn E:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor får reagere som beskrevet i eksempel IB ovenfor for erholdelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 29
Trinn A: Tittelforbindelsen fra eksempel 3B ovenfor får reagere med syren,
[fremstilt som beskrevet i US 4 470 972 og E. M. Smith et al., J. Med. Chem., 32, 1600 (1989)] under betingelser som tilsvarer dem beskrevet i eksempel 20A for erholdelse av tittel-
forbindelsen.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor får reagere med base for erholdelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 30
Sammenbland 0,5 g av produktet fra preparativt eksempel 1, trinn G, i WO 95/10516, 0,54 g N-BOC-S-(p-metoksy-benzyD-L-cystein, 0,321 g DEC, 0,226 g HOBT, 0,176 g N-metylmorfolin og 15 ml DMF ved 0 "C og omrør blandingen i 3 dager ved romtemperatur. Konsentrer under vakuum til et restmateriale som løses i CH2C12og vaskes med mettet, vandig NaHC03fulgt av saltlake. Tørk den organiske løsning over Na2S04og konsentrer under vakuum til et restmateriale. Dette kromatograferes (kiselgel, 98 % CH2Cl2/MeOH + NH4OH) for erholdelse av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 634.
Eksempel 31
Bland 0,1 g av produktet fra eksempel 30, 4 ml THF og 2 ml 4 N HC1 i dioksan og omrør blandingen over natten ved romtemperatur. Konsentrer under vakuum for erholdelse av 0,06 g av produktforbindelsen. MS: MH<*>= 534.
Eksempel 32
Trinn A:
Oppløs 5,25 g (25,85 mmol) 2-piperazinkarboksylsyre»2 HC1 i 160 ml dioksan/HzO 1:1 og juster pH til 11 med 50 % vandig NaOH. Tilsett langsomt (i porsjoner) en løsning av 7,21 g (29,28 mmol) BOC-ON i 40 ml dioksan/H20 1:1, mens pH bibeholdes ved 11 med 50 % vandig NaOH under tilsetningen. Omrør ved romtemperatur i 5 t, avkjøl så til 0 "C og juster til pH 9,5 med 50 % vandig NaOH. Tilsett langsomt i porsjoner en løsning av 7,34 g (28,37 mmol) FM0C-C1 i 40 ml dioksan, mens pH holdes ved 9,5 med 50 % vandig NaOH under tilsetningen. Oppvarm blandingen til romtemperatur og omrør i 20 t. Vask med Et20 (3 x 150 ml), juster til pH = 2-3 med 6 N vandig HC1 og ekstraher med toluen (3 x 150 ml). Tørk de sammenslåtte ekstrakter over Na2S04og konsentrer under vakuum til et volum på 150 ml. Avkjøl ved -20 "C over natten, filtrer for oppsamling av de resulterende, faste stoffer, vask med heksan og tørk de faste stoffer under vakuum for erholdelse av 5,4 g av produktforbindelsen.
Trinn B:
Tilsett langsomt 2,0 g (9,26 mmol) 2-nitrobenzyl-bromid til 37 ml av en 2 M løsning av CH3NH2i THF, omrør deretter ved romtemperatur i 16 t. Fortynn med 200 ml EtOAc, vask med vann (3 x 60 ml) og tørk så den organiske fase over Na2S04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 1,53 g av tittelforbindelsen .
Trinn C:
Bland 2,74 g (6,05 mmol) av produktet fra trinn A, 4,22 ml Hunigs base, 2,76 g (7,26 mmol) HATU og en løsning av 1,00 g (6,05 mmol) av produktet fra trinn B i 25 ml CH2C12og omrør ved romtemperatur i 16 t. Fortynn med 75 ml EtOAc og vask med 10 % vandig HC1 (2 x 40 ml), fulgt av mettet, vandig NaHC03(2 x 40 ml) og 40 ml saltlake. Tørk den organiske fase over MgS04, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 2 % Me0H/CH2Cl2) for erholdelse av 2,71 g av produktforbindelsen.
Trinn D:
Bland 1,00 g (1,67 mmol) av produktet fra trinn C,
8 ml DMF og 0,18 ml (1,83 mmol) piperidin og omrør ved romtemperatur i 4 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 4 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 0,34 g av produktforbindelsen.
Trinn E:
Bland 0,30 g (0,789 mmol) av produktet fra trinn D med 8 ml CH2C12, tilsett så 0,164 g (0,947 mmol) 3-pyridyleddiksyre«HCl, 0,116 g (0,947 mmol) DMAP og 0,195 g (0,947 mmol) DCC og omrør ved romtemperatur i 16 t. Kromatografer (kiselgel, 4 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 0,37 g av produktforbindelsen.
Trinn F:
Tilsett 0,5 ml TFA til en løsning av 0,25 g
(0,502 mmol) av produktet fra trinn E i 5 ml CH2C12og omrør ved romtemperatur i 4 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale, tilsett 60 ml EtOAc og vask med mettet, vandig K2C03(2 x 20 ml), fulgt av 30 ml saltlake. Tørk den organiske fase over Na2S04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 0,170 g av produktforbindelsen.
Trinn G:
Bland 0,096 g (0,242 mmol) av produktet fra trinn F med 0,083 g (0,242 mmol) av kloridproduktet fra preparativt eksempel 40, trinn B, i WO 95/10516 og 1 ml THF, tilsett så 0,037 g (0,242 mmol) DBU og oppvarm ved 60 "C i 6 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 2 % til 5 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 0,035 g av tittelforbindelsen (eksempel 32) sammen med 0,042 g av et produkt med formelen:
Analyseverdier for eksempel 32:<X>H NMR (CDC13): 2,01-3,08 (m, 9 H), 3,55-3,86 (m, 4 H), 3,90-4,10 (m, 2 H), 4,21-4,38 (m, 2 H), 5,23-5,39 (m, 2 H), 7,09-7,31 (m, 5 H), 7,44 (t, 1 H), 7,52-7,70 (m, 3 H), 8,09 (br.d, 1 H), 8,37-8,52 (m, 3 H),
Analyseverdier for eksempel 32-A:<l>H NMR (CDC13): 1,85-2,21 (m, 3 H), 2,44-2,86 (m, 5 H), 3,01-3,46 <m, 3 H), 3,52-4,50 (m, 5 H), 5,01 (br.s, 1 H), 5,48-5,68 (m, 1 H), 7,07-7,99 (m, 3 H), 7,24-7,31 (br.s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 8,32-8,57 (m, 3 H).
Ved å benytte i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 32, trinnene A-G, men ved å benytte det angitte amin i stedet for CH3NHai trinn B og/eller den angitte syre i stedet for 3-pyridyleddiksyre i trinn E, ble følgende forbindelser også fremstilt:
Analyseverdier for eksempel 32-B:<X>H NMR (CDC13): 0,9-1,07 (m, 6 H), 1,80-2,23 (m, 2 H), 2,36-2,89 (m, 3 H), 2,97-3,38 (m, 2 H), 3,47-4,10 (m, 5 H), 4,08-4,18 (m, 1 H), 4,41 (br.d, 1 H én diastereoisomer), 4,90 (br.s, 1 H én diastereoisomer), 5,17-5,25 og 5,60-5,65 (m, 2 H), 7,00-7,13 (m, 3 H), 7,16-7,23 (br.s, 1 H), 7,50-7,60 (m, 2 H), 8,27-8,49 (m,
3 H).
Analyseverdier for eksempel 32-C:<1>H NMR (CDC13): 0,98-1,11 (m, 6 H), 1,82-2,21 (m, 2 H), 2,40-2,82 (m, 3 H), 3,10 (t, 1 H), 3,17-3,40 (m, 1 H), 3,50-3,62 (m, 1 H), 3,70-4,32 (m, 5 H), 4,49 (br.d, 1 H én diastereoisomer), 4,98 (br.s, 1 H én diastereoisomer), 5,20-5,36 og 5,61-5,69 (m, 2 H), 7,05-7,20 (m, 5 H), 7,54-7,62 (m, 1 H), 8,32-8,38 (m, 1 H), 8,52-8,59 (m, 2 H).
Eksempel 33
Trinn A:
Bland 12,05 g (48,5 mmol) etyl-l-N-benzyl-2-pipera-zinkarboksylat i 100 ml THF med 10,59 g (48,5 mmol) di-t-butyldikarbonat og omrør ved romtemperatur i 3 t. Konsentrer under vakuum for erholdelse av 17,17 g av produktforbindelsen.
Trinn B:
Bland 17,17 g av produktforbindelsen fra trinn A med 150 ml MeOH, 7,5 ml HOAc og 3,4 g 10 % Pd/C og hydrogener med H2(345 kpa) i 18 t ved romtemperatur. Filtrer gjennom "ce lite", vask filterkaken med MeOH og konsentrer filtratene under vakuum til et restmateriale. Oppløs dette i 300 ml EtOAc og vask med mettet, vandig Na2C03(2 x 150 ml), fulgt av 100 ml saltlake. Tørk over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 11,54 g av produktforbindelsen.
Trinn C:
Bland 0,26 g (1 mmol) av produktforbindelsen fra trinn B med 1 ml CH2C12', 0,174 g (1 mmol) 3-pyridyleddiksyre, 0,147 g (1,2 mmol) DMAP og 0,248 g (1,2 mmol) DCC og omrør ved romtemperatur i 40 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 5 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 0,315 g av produktforbindelsen.
Trinn D:
Bland 0,196 g (0,521 mmol) av produktforbindelsen fra trinn C med 0,5 ml TFA og omrør ved romtemperatur i 40 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale, tilsett 50 ml EtOAc og vask med 10 ml 1 N vandig Na2C03. Tørk over Na2S04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 0,077 g av produktforbindelsen .
Trinn E:
Bland 0,075 g (0,272 mmol) av produktforbindelsen fra trinn D med 0,091 g (0,265 mmol) av kloridproduktet fra preparativt eksempel 40, trinn B i WO 95/10516, 2 ml THF og
0,40 g (0,265 mmol) DBU og omrør ved 50 °C i 24 t. Avkjøl til 25 °C, konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer (kiselgel, 5 % MeOH/CH2Cl2) for erholdelse av 0,034 g av produktforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13): 1,12 og 1,14 (t, 3 H), 1,55-1,82 (m, 1 H), 1,92-2,50 (2 H), 2,53-2,81 (m, 2H), 3,03-3,25 (m, 1 H), 3,28-3,45 (m, 1 H), 3,53-3,71 (m, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,85-4,19 (m, 3 H), 4,31 og 4,32 (s, 1 H), 5,10-5,18 (m, 3 H).
Eksempel 34
Trinn A:
Bland 12 ml (50 mmol) N,N<1->dibenzyletylendlamin,
14 ml (100 mmol) Et3N og 250 ml toluen ved 0 "C, tilsett 7 ml (50 mmol) metyl-4-bromkrotonat (7 ml, 50 mmol), oppvarm langsomt til romtemperatur og omrør i 24 t. Filtrer, konsentrer filtratet under vakuum til et restmateriale og tilsett 10 % vandig HC1 (300 ml). Filtrer igjen og vask filtratet med EtOAc (2 x 100 ml). Gjør filtratet alkalisk med K2C03, ekstraher med EtOAc (3 x 150 ml), vask de sammenslåtte ekstrakter med saltlake, tørk over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 13,7 g av produktforbindelsen.
<l>H NMR (CDC13) 2,28-2,50 (m, 4 H), 2,5-2,75 (m, 4 H), 3,1 (bs, 1 H), 3,42 (d, 2 H), 3,52 (d, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,75 (do 1 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
Trinn B:
Bland 13,7 g (40 mmol) av produktet fra trinn A med 150 ml MeOH, 50 ml 1 N vandig HC1 og 3 g 10 % Pd/C og hydro gener med H2(345 kpa) i 24 t. Filtrer, konsentrer filtratet under vakuum for å fjerne mest mulig MeOH og alkaliser med K2C03til pH = 9-10. Tilsett langsomt 9,8 g (40 mmol) B0C-ON ved 0 "C og omrør ved 0 °C i 1 t. Varm langsomt opp til romtemperatur, omrør i 2 t og ekstraher med EtOAc (2 x 200 ml). Behandle de kombinerte ekstrakter med 50 ml 10 % vandig HC1, vask vannsjiktet med EtOAc, alkaliser med K2C03og ekstraher tre ganger med EtOAc. Vask de sammenslåtte organiske sjikt med saltlake, tørk over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 7,89 g av produktforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13): 1,4 (s, 9 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,37 (dd, 1 H), 2,55 (b, 1 H), 2,69-3,02 (m, 4 H), 3,75 (s, 3 H), 3,88 (b, 2 H).
Trinn C:
Bland 5,2 g (20 mmol) av produktet fra trinn B med 60 ml THF og 60 ml 1 N vandig NaOH og omrør ved romtemperatur i 6 t. Avkjøl til 0 °C, tilsett 10 % vandig HC1 for justering av pH til 9-10 og tilsett så 5,2 g (20 mmol) FM0C-C1. Omrør ved romtemperatur i 6 t (mens 1 N vandig NaOH tilsettes for å opprettholde pH = 9-10) og surgjør så med 10 % HC1 til pH = 1. Ekstraher to ganger, vask de sammenslåtte organiske sjikt med saltlake, tørk over MgS04og konsentrer under vakuum for erholdelse av 8,56 g av produktforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13): 1,4 (s, 9 H), 2,5-3,0 (m, 5 H), 3,9-4,2 (m, 6 H), 4,5 (m, 1 H), 7,25 (t, 4 H), 7,32 (t, 4 H), 7,48 (d, 4 H), 7,75 (d, 4 H).
Trinn D:
Bland 460 mg (1 mmol) av produktet fra trinn C med 5 ml CH2C12, 230 mg (1,2 mmol) DEC og 130 ul (1,5 mmol) i-propylamin og omrør ved 25 °C i 6 t. Tilsett 10 ml 1 N vandig HC1, ekstraher med 30 ml EtOAc, vask ekstraktet med mettet, vandig NaHC03og tørk over Na2S04. Konsentrer under vakuum for erholdelse av 454,6 mg av produktforbindelsen.
Trinn E:
Bland en løsning av 150 mg (0,3 mmol) av produktet fra trinn D i DMF med 142 mg (0,45 mmol) TBAF og omrør ved 25 °C i 0,5 t. Tilsett 5 ml 1 N vandig HC1 og vask med 10 ml EtOAc. Alkaliser med mettet K2C03, ekstraher tre ganger med EtOAc og tørk de sammenslåtte ekstrakter over MgS04. Konsentrer under vakuum til et restmateriale. La dette reagere med 3-pyridyleddiksyre ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 33, trinn C, for erholdelse av 106,2 mg av produktforbindelsen.
Trinn F:
Bland 40 mg (0,1 mmol) av produktet fra trinn E med 2 ml CH2C12og 1 ml TFA og omrør ved 25 °C i 0,5 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale. Bland dette med 90 ul (0,6 mmol) DBU i 2 ml THF, tilsett 40 mg (0,12 mmol) av produktet fra preparativt eksempel 40, trinn B, i WO 95/10516 og omrør ved 60 "C i 8 t. Konsentrer under vakuum til et restmateriale og kromatografer for erholdelse av 48,2 mg av produktforbindelsen.
Eksempel 36
Tittelforbindelsen fra eksempel 3B ovenfor (1 ekvivalent) (0,5 g) fikk reagere med tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 10B (1,5 ekvivalenter) (0,2559 g) og DEC
(1,5 ekvivalenter) (0,3203 g), HOBT (1,5 ekvivalenter)
(0,169 g) og N-metylmorfolin (1,5 ekvivalenter) (0,245 ml) i vannfri DMF (15 ml) ved 25 °C i 22 t.Reaksjonsblandingen ble opparbeidet i det vesentlige som beskrevet i eksempel 20A og produktet ble renset på en kiselgelkolonne med 2,25 % (10 % mettet ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som eluer-
ingsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 609,4 mg, MH<*>585,0.
CMR-verdier (6C (CDC13)) for tittelforbindelsen: (1) trisyklisk: (a) CH2: 29,7/29,8/29,9/30,0/30,2/30,4, (b) CH: 146,6/146,7, 140,6/140,9, 132,1, 129,8/129,9/130,0/130,1, 125,9, 78,3/78,4/78,5 og (c) C: 119,6, 140,2/140,4, 134,6, 136,2/136,3, 136,4, 154,6/154,7/154,9/155,0; (2) piperazin: (a) CH3: 13,5/13,6, (b) CH2: 22,0/22,1, 28,7, 27,6/27,9, 37,0/37,1/38,0/38,5, 41,4/41,5, 50,8/51,6,
53,1/53,2/53,5/53,8/53,9 og (c) CH: 49,0; og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 51,2, (b) CH: 126,3, 126,3, 138,5, 138,5 og (c) C: 133,8, 166,4/166,7.
Eksempel 37
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra eksempel 3B ovenfor (1 ekvivalent) (0,658 g) fikk reagere med tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 17D iW0 95/10516 (1,3 ekvivalenter)
(0,4637 g) og DEC (1,3 ekvivalenter) (0,3654 g), HOBT
(1,3 ekvivalenter) (0,2575 g) og N-metylmorfolin (1,3 ekvivalenter) (0,21 ml) i vannfri DMF (25 ml) ved 25 °C i 25 t. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 20A, og anvendt
direkte i trinn B nedenfor.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor ble løst i metanol (5 ml) og 10 % (vol/vol) mettet svovelsyre i dioksan (15 ml) ble tilsatt, hvoretter reaksjonen ble utført og opparbeidet som beskrevet i eksempel 2OB, for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 0,312 g, MH<*>575,4.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor (1 ekvivalent)
(0,310 g) ble løst i vannfri metylenklorid (5 ml) og trimetylsilylisocyanat (6 ekvivalenter) (0,3733 g) (0,439 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25<*>C i 77 t under argon.
Ytterligere trimetylsilylisocyanat (6 ekvivalenter) (0,3733 g)
(0,439 ml) ble tilsatt og reaksjonen fikk forløpe i totalt 106 t. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og deretter med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Filtrering, fulgt av inndamping,
ga tittelforbindelsen som ble renset på en kiselgelkolonne med 2 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 0,1758 g, MH<+>618,2.
CMR-verdier (6C (CDC13)) for tittelforbindelsen: (1) trisyklisk: (a) CH2: 29,8, 30,1, (b) CH: 146,6/146,7, 140,8/140,9, 132,1, 125,8/125,9, 128,9/129,9/130,0/130,1, 78,5/78,6 og (c) C: 119,6, 140,2/140,4, 133,7/133,8, 134,7/134,8, 136,2/136,3, 155,0/155,7, (2) piperazin: (a) CH3: 13,5/13,6, (b) CH2: 40,9/41,0, 51,1/51,4/51,9, 53,2/53,3/53,4/53,9/54,2, 36,5, 22,1/22,2, 27,7/27,8 og (c) CH: 48,4; og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 44,0, 31,5, 31,5, 44,0, 39,1, (b) CH: 32,6 og (c) C: 157,5, 169,1/169,4.
Eksempel 38
Tittelforbindelsen fra eksempel 11B ovenfor (1 ekvivalent) (0,4 g) fikk reagere med tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 10B (1,5 ekvivalenter) (0,2038 g) og DEC (1,5 ekvivalenter) (0,2552 g), H0BT (1,5 ekvivalenter)
(0,1346 g) og N-metylmorfolin (1,5 ekvivalenter) (0,195 ml) i vannfri DMF (15 ml) ved 25<*>C i 17 t. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet i det vesentlige som beskrevet i eksempel 20A og produktet ble renset på en kiselgelkolonne med 3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 539,6 mg, MH<*>587.
CMR-verdier (6C (CDC13)) for tittelforbindelsen: (1) trisyklisk: (a) CH2: 29,8/30,0, 30,0/30,2, (b) CH: 146,6/146,7/146,8, 140,8, 132,1/132,3, 129,9/130,0, 125,9/126,3, 78,4/78,5 og (c) C: 119,6, 140,2/140,3, 133,8, 134,3/134,4/134,6, 136,2/136,3, 154,6/154,8, (2) piperazin: (a) CH3: 58,2, (b) CH2: 50,9/51,2/51,6, 54,3/54,4/54,7, 37,4/37,6, 39,3/42,3, 67,6/67,7/69,6 og (c) CH: 50,0 og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 36,6/36,8, (b) CH: 138,4/138,5, 126,4, 126,4, 138,4/138,5 og (c) C: 133,8.
Eksempel 39
Trinn A:
Tittelforbindelsen fra eksempel 11B ovenfor
(1 ekvivalent) (2,7 g) fikk reagere med tittelforbindelsen fra preparativt eksempel 17D i WO 95/10516 (1,3 ekvivalenter)
(1,89 g) og DEC (1,3 ekvivalenter) (1,49 g), HOBT (1,3 ekvivalenter) (1,05 g) og N-metylmorfolin (1,3 ekvivalenter)
(0,7876 g) (0,8561 ml) i vannfri DMF(80 ml) ved 25 °C i 24 t. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 20A og kromatografert på en kiselgelkolonne med 0,5 % (10 % konsentrert
ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,49 g, MH<*>677.
Trinn B:
Tittelforbindelsen fra trinn A ovenfor (1,38 g) ble løst i metanol (10 ml) og 10 % (vol/vol) konsentrert svovelsyre i dioksan (30 ml) ble tilsatt, hvoretter reaksjonen ble utført og reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 20B. Produktet ble kromatografert på en kiselgelkolonne med 6-8 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol ) -metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 0,7175 g, MH<+>577.
CMR-verdier (60(CDC13)) for tittelforbindelsen: (1) trisyklisk: (a) CH2: 29,9/30,0, 30,1/30,2, (b) CH: 146,6/146,7, 140,7/140,8, 132,1/132,2, 125,8/125,9, 129,9/130,0, 78,6 og (c) C: 119,5/119,6, 140,3/140,7, 133,7, 134,7/134,8, 136,2/136,4, 155,0/155,1, (2) piperazin: (a) CH3: 58,1, (b) CH2: 39,8/39,9/40,9, 51,3/51,5/51,9, 54,3/54,8/55,1, 36,2, 67,9/68,0/69,7/69,8 og (c) CH: 49,7/49,8 og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 45,9, 32,7, 32,7, 45,9, 39,0, (b) CH: 32,9 og (c) C: 169,7/170,2.
Trinn C:
Tittelforbindelsen fra trinn B ovenfor (1 ekvivalent)
(0,582 g) ble løst i vannfri metylenklorid (6 ml) og trimetylsilylisocyanat (6 ekvivalenter) (0,6985 g) (0,821 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 48 t under
argon. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og deretter med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Filtrering, fulgt av inndamping, ga tittelforbindelsen som ble renset på en kiselgelkolonne med 3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol)-metylenklorid som elueringsmiddel for erholdelse av tittelforbindelsen. Utbytte: 0,4926 g, MH<*>620.
CMR-verdier (6C (CDC13)) for tittelforbindelsen: (1) trisyklisk: (a) CH2: 29,9/30,0, 30,1, (b) CH: 146,6/146,7, 140,7/140,8, 132,1/132,2, 125,8/125,9, 130,0, 78,6 og (c) C: 119,5/119,6, 140,3, 133,8, 134,8, 136,2/136,4, 154,9/155,0, (2) piperazin: (a) CH3:' 58,1/58,2, (b) CH2: 38,2/38,3, 51,2/51,5/51,8, 54,3/54,7/55,1, 36,2, 67,8/67,9/69,6/69,8 og (c) CH: 49,7 og (3) piperazin-N-substituent: (a) CH2: 43,9/44,0, 40,8/40,9, 40,8/40,9, 43,9/44,0, 39,1, (b) CH: 32,5 og (c) C: 157,5, 169,3/169,9.
Eksempel 40
Trinn A:
Til en suspensjon av "Tentagel S" NH2-resin (Rapp Polymere Gmbh, Tyskland) (1,0 g, kapasitet 0,28 mmol/g,
0,28 mmol) i DCM (10 ml) i et Merrifield-reaksjonskar ble det tilsatt 4-(brommetyl)-3-nitrobenzosyre (1,12 mmol, 0,29 g), HOBT (1,12 mmol, 0,15 g) og DIC (1,68 mmol, 0,21 g, 0,26 ml). Resinet ble omristet ved romtemperatur i 16 t og deretter vasket med DCM (4 x 10 ml) og THF (3 x 10 ml).
Trinn B:
Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble suspendert i THF (10 ml) og behandlet med (aminometyl)syklopropan (5,6 mmol, 0,40 g, 0,49 ml) ved romtemperatur i 16 t. Resinet ble så vasket med THF (2 x 10 ml).
Trinn C:
Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) suspenderes i DCM (10 ml) og får reagere med l-N-FM0C-4-B0C-piperazin-2-eddiksyre (1,12 mmol, 0,52 g), HATU (1,12 mmol, 0,43 g) og N,N-diisopropyletylamin (2,24 mmol, 0,29 g, 0,39 ml). Resinet ble omristet ved romtemperatur i 16 t og så vasket med DCM (4 x 10 ml). Resinet ble så behandlet på ny med samme blanding av reagenser i en andre koblingssyklus på 16 t. Resinet ble så vasket med DCM (6 x 10 ml).
Trinn D:
Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble vasket én gang med DMF (10 ml) og så behandlet med en 30 % løsning av piperidin i DMF (totalvolum = 10 ml) ved romtemperatur i 30 min. Resinet ble så vasket medDMF (10 ml), metanol (2 x
10 ml) og DCM (3 x 10 ml).
Trinn E:
Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble suspendert i DCM (10 ml) og behandlet med (S)-(+)-a-metoksyfenyl-eddiksyre (1,12 mmol, 0,19 g), HATU (1,12 mmol, 0,43 g) og N,N-diisopropyletylamin (2,24 mmol, 0,29 g, 0,39 ml). Resinet ble omristet ved romtemperatur i 16 t og deretter vasket med DCM (4 x 10 ml).
Trinn F:
Resinet-(teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble behandlet med en 30 % løsning av TFA i DCM (10 ml) ved romtemperatur i 1 t. Resinet ble så vasket med DCM (2 x 10 ml) og metanol (3 x 10 ml) og deretter behandlet med en 20 % løsning av trietylamin i metanol (10 ml) i 30 min. Resinet ble så vasket med metanol (2 x 10 ml) og DCM (4 x 10 ml).
Trinn G: Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble suspendert i DMA (10 ml) i en rundbunnet flaske og behandlet med
(1,12 mmol, 0,38 g) fra preparativt eksempel 40 i WO 95/10516 og 1,2,2,6,6-pentametylpiperidin (1,12 mmol, 0,17 g, 0,20 ml). Resinet ble forsiktig omrørt ved 45 "C i 16 t og deretter filtrert og vasket med DCM (5 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml) og metanol (3 x 10 ml).
Trinn H:
Resinet (teoretisk kapasitet 0,28 mmol) ble vasket fra filtreringstrakten ut i en 25 ml rundbunnet flaske med metanol (10 ml) og fotolysert (UVP Blak-Ray-lampe, 360 nm) i 3 t. Resinet ble filtrert og vasket med metanol (3 x 10 ml) og DCM (3 x 10 ml). Filtrat og vask slås sammen og inndampes til tørrhet under vakuum for erholdelse av forbindelse H.
Ved å benytte prosessene beskrevet ovenfor, så vel som prosessene beskrevet i WO 94/08051 som eksemplifisert i eksempel40, ble forbindelser med formelen:
fremstilt, hvori R<1>og R<2>er definert i tabell 3 nedenfor. Eksempel 56A
La produktet fra preparativt eksempel 2 reagere ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A, for erholdelse av forbindelse [56A(i)]. Forbindelse 56A(i) (320 mg), CH2C12
(2 ml), TFA (2 ml) og (C2H5)3SiH (249 pl) ble overført til en flaske. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tilnærmet 3 t. Alle løsemidler ble fjernet i en rotavap. HC1 (1 N) ble tilsatt for å oppløse produktet og den resulterende løsning ble vasket med heksaner. Løsningen ble inndampet i en rotovap, hvoretter HC1 (1 N) ble tilsatt og den resulterende løsning frysetørket for erholdelse av tittelforbindelsen [56A(ii)]. MS.: M + 1 = 480.
Forbindelsene i tabellene 4-7 nedenfor viste biologisk aktivitet ved konsentrasjoner under tilnærmet 10 uM i en ln vitro-analyse som måler inhibering av FPT. Under de benyttede fremgangsmåter viste visse forbindelser som ligger innenfor oppfinnelsens område, ingen aktivitet. Det antas at slike forbindelser ville vise aktivitet under en forskjellig analyseprotokoll. F.eks. viste visse forbindelser hvori R<1>var:
ingen aktivitet ved de analyserte konsentrasjoner.
Analyser
I noen analyser bestemmes FPT IC50(inhibering av farnesylproteintransferase, i-n vi fcro-enzymanalyse) ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 95/10516. COS-celle-IC50(celle-basert analyse) og cellematteanalyse bestemmes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i WO 95/10516. GGPT IC50(geranylgeranyl-proteintransferase, in vitro-enzymanalyse) og in vi tro-tumor-aktivitet kan bestemmes ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 95/10516.
I noen analyser ble inhibering av farnesylproteintransferase analysert ved å måle overføring av [3H] f arnesyl fra [<3>H]farnesylpyrofosfat til biotinylert Ras-peptid (biotin-KKSKTKCVIM) ved å benytte betingelsene beskrevet nedenfor for hver analyserte 96-brønners plate.
En analysebuffer som består av 40 mM Hepes, pH 7,5; 5 mM ditiotreitol, 20 mM magnesiumklorid og 0,01 % (vol/vol) av den ikke-ioniske detergent, Igepal, fremstilles.
En SPA (scintillasjonsproksimitetsanalyse)-kulesus-pensjon som består av 50 mg Streptavidin SPA-kuler (Amersham Life-Science) suspendert i 2,5 ml PBS {fosfatbufret saltvann), fremstilles. Umiddelbart før analysen utføres fremstilles en stoppløsning som består av 480 pl av SPA-kulesuspensjonen blandet med 6 72 0 ul av en løsning som består av 250 mM EDTA (pH 8,0) og 0,5 % bovint serumalbumin (fraksjon V, 96-99 % albumin).
I noen analyser fremstilles, for å bestemme FPT ICsoren analyseblanding som består av 480 ul analysebuffer og 3 052,8 ul vann. Denne blanding vortexes til homogenitet og 48 ul Ras-peptid tilsettes. Blandingen vortexes og 15,36 ul FPP og 3,84 ul [<3>H]FPP tilsettes, hvoretter blandingen vortexes igjen. 37,5 ul av denne analyseblanding og 2,5 ul av en DMSO-løsning (ved analysekonsentrasjon) av forbindelsen som skal analyseres, tilsettes så til hver brønn i en Costar poly-propylenmikrotiterplate med U-bunn. Platen ultralydbehandles i 15 min ved 37 °C og ristes så i 15 min på en platerister. 10 ul av enzymet (rekombinant human farnesylproteintransferase) tilsettes til hver brønn med en Beckman Biomek 2000. Platen inkuberes ved romtemperatur i 20 min, hvoretter reaksjonen stoppes med 75 ul av stoppløsningen. 100 ul av den stoppede reaksjonsblanding fra hver brønn overføres så til en Wallac krysstalefri mikrotiterplate ved hjelp av en Beckman Biomek 2000. Radioaktiviteten måles i en Wallac 1450 Microbeta pluss væskescintillasjonsteller. Prosent inhibering beregnes relativt til en ikke-inhibert kontroll.
I noen analyser fremstilles, for å bestemme farnesyl-transferaseinhibering, en analyseblanding som består av 480 ul analysebuffer, 3 052,8 ul vann og 240 ul DMSO. Denne blanding vortexes til homogenitet og 48 ul Ras-peptid tilsettes. Blandingen vortexes, 15,3 6 ul FPP og 3,84 ul [<3>H]FPP tilsettes og blandingen vortexes igjen. 40 ul av denne analyseblanding tilsettes så til hver brønn i en Costar polypropylenmikrotiter-plate med U-bunn, hvor hver brønn inneholder en tørr prøve av forbindelsen som skal analyseres. Platen sonikeres i 15 min ved 37 °C og ristes så i 15 min i en platerister. 10 ul av enzymet (rekombinant human farnesylproteintransferase) tilsettes til hver brønn med en Beckman Biomek 2000. Platen inkuberes ved romtemperatur i 20 min, hvoretter reaksjonen stoppes med 75 ul av stoppløsningen. 100 ul av den stoppede reaksjonsblanding fra hver brønn overføres så til en Wallac krysstalefri mikrotiterplate ved hjelp av en Beckman Biomek 2000. Radioaktiviteten måles i en Wallac 1450 Microbeta pluss væskescintillasjonsteller. Prosent inhibering beregnes relativt til en ikke-inhibert kontroll.
Ved å benytte fremgangsmåtene ovenfor ble følgende resultater erholdt.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse, kan farma-søytisk aksepterbare bærerstoffer være enten faste eller i væskeform. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan inneholde fra tilnærmet 5 til tilnærmet 70 % aktiv bestanddel. Egnede faste bærerstoffer er kjent innen faget, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker og laktose. Tabletter, pulvere og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer egnet for oral tilførsel.
For fremstilling av stikkpiller smeltes først en voks med lavt smeltepunkt, f.eks. en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i dette, f.eks. ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles så ut i former av egnet størrelse og avkjøles, hvorved den størkner.
Preparater i væskeform omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon.
Preparater i væskeform omfatter også løsninger for intranasal tilførsel.
Aerosolpreparater egnet for inhalering, kan omfatte løsninger og faste stoffer i pulverform som kan være kombinert med et farmasøytisk aksepterbart bærerstoff, f.eks. en ikke-reaktiv komprimert gass.
Videre omfattes preparater i fast form som kort tid før anvendelse skal overføres til preparater i væskeform for enten oral eller parenteral tilførsel. Slike væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres transdermalt. De transdermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan inngå i et transdermal-"plaster" av matriks- eller reservoartype, som sedvanlig for preparater med dette formål..
Forbindelsen tilføres fortrinnsvis oralt.
Det farmasøytiske preparat foreligger fortrinnsvis i en enhetsdoseform. Da er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder egnede mengder av den aktive bestanddel, f-eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av aktiv bestanddel i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra tilnærmet 0,1 mg til 1 000 mg, mer foretrukket fra tilnærmet 1 mg til 300 mg, avhengig av den påtenkte anvendelse.
Den faktiske dose som benyttes, kan variere avhengig
av pasientens behov og omfanget av tilstanden som skal behandles. Bestemmelse av en passende dose for en gitt situasjon ligger innenfor teknikkens stand. Generelt innledes behand-lingen med doser som er lavere enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes dosen i små trinn inntil den optimale effekt under de foreliggende omstendigheter oppnås. For enkelhets skyld kan den totale daglige dose deles eller til-føres i porsjoner i løpet av dagen, om ønskelig.
Mengden og hyppigheten av tilførsel av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk aksepterbare salter av disse vil reguleres ifølge den behandlende leges vurderinger, hvor det tas hensyn til faktorer som pasientens alder, til-
stand og størrelse, så vel som omfanget av symptomene som skal behandles. Et typisk anbefalt doseringsregime er oral til-
førsel av fra 10 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 10 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser for blokkering av tumorvekst. Forbindelsene er ugiftige ved tilførsel innenfor dette doseringsområdet.
Det påfølgende er eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsens område når det gjelder farmasøytiske preparater skal ikke begrenses av de gitte eksempler.
Eksempler på farmasøytiske doseringsformer Eksempel A
Fremst illings fremgangsmåt e
Bland bestanddelene nr. 1 og 2 i en egnet blander i 10-15 min. Granuler blandingen med bestanddel nr. 3. Mal det fuktige granulat gjennom en grov sikt (f.eks. 0,63 cm) om nød-vendig. Tørk det fuktige granulat. Sikt det tørkede granulat om nødvendig, tilsett bestanddel nr. 4 og bland i 10-15 min. Tilsett bestanddel nr. 5 og bland i 1-3 min. Sammenpress blandingen til passende størrelse og innvei i en egnet
tablettmaskin.
Eksempel B
Kapsler
Fremstillingsfremgangsmåte
Bland bestanddelene nr. 1, 2 og 3 i en egnet blander i 10-15 min. Tilsett bestanddel nr. 4 og bland i 1-3 min. Fyll blandingen i egnede, todelers, harde gelatinkapsler i en egnet innkapslingsmaskin.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen
hvori: A og B uavhengig av hverandre er halogen, Z er N, W er CH2, X er C eller N, hvori den prikkede linje som forbinder X med det trisykliske ringsystem, representerer en dobbeltbinding som foreligger dersom X er C,R<1>er valgt blant: 1) en gruppe med formelen: eller disulfiddimerer av denne, 5) en gruppe med formelen:
hvori R<80>er valgt blant H eller -C(O)OR<90>(hvori R<90>er en Ci-C6-alkylgruppe og R<85>er en Ci-C6-alkoksygruppe og 6) en gruppe med formelen:
hvori: (a) T er valgt blant: (b) x er 0,.1, 2, 3, 4, 5 eller 6, (c) hver Ra og hver R<b>er H, (d)R9<2>kan stå for H, Ci-C6-alkyl, fenyl, pyridyl eller piperidinyl som eventuelt er substituert med karbamoyl eller Ci-C4-alkanoyl, R<2>er valgt blant: H, -C(0)OR<6>, -C(0)NR<6>R<7>, Ci-C8-alkyl, substituert (Ci-Ca)alkyl, hvori de substituerte grupper har én eller flere substituenter valgt blant: 3) -OR<6>, 5) -NR<6>R<7>, 6) -NCR<6>)-C{0)<R7,>7) -N (R6) -C (O) NR7R12, 8) -0-C(0)NR6R7, 9) -0-C(0)OR<6>, 10) -S02NR<6>R<7>, 12) -C(0)NR6R7, R6 ogR<7>uavhengig av hverandre er valgt blant H, Cj.-C4-alkyl, (C3-Cfi) sykloalkyl, pyridyl - Ci-C4-alkyl eller eventuelt med N02substituert fenyl, eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat for R<1>: (a) T er valgt blant -C(O)- eller -C{0)-0-, (b) x er 0, 1 eller 2, (c) Ra og R<b>er H, og (d) R<92>er som definert i krav 1, og hvori R<2>er valgt blant (1) -C(0)NR<6>R<7>og (2) substituert Ci-C6-alkyl, hvori substituenten er -C(0)NR<6>R<7>og hvori for de nevnte R<2->grupper Rfi og R7 er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en gruppe D, hvori D er -C(0)-CH2-R<5>, -C{0)-0-R<s>eller -C(0)-NH-R<5>, hvori R<5>er pyridyl, pyridyl-N-oksid eller en piperidinylgruppe med formelen
hvori R<11>står for -C(0)-R<9>, hvori R<9>er Ci-Cs-alkyl eller -NH (R10) , hvori R<10>er H eller Ci-C6-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en gruppe valgt blant grupper med formlene: 121.0, 122.0, 135.0, 136.0, 137.0 eller 152.0:
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en gruppe valgt blant:
6. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert vedat R<2>er en gruppe med formelen
hvori R<65>er valgt blant grupper med formlene: 202.0, 203.0, 205.0, 206.0, 207.0, 220.0, 224.0 eller 225.0:
eller R<2>er valgt blant grupper med formlene CH3{CH2)3-, CH30(CH2)2-, CH30(CH2)3-, n-C3H70 (CH2) 2-, CH3CONH (CH2) 4-, -CH2OH, -C(0)OC2Hs,
7. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<2>er en gruppe med formelen
hvori R<6S>er valgt blant grupper med formlene: 202.0, 203.0, 205.0, 206.0, 207.0, 220.0, 224.0 eller 225.0:
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat A er Br og B er Cl.
9. Forbindelse, karakterisert vedat den er valgt blant forbindelser fra eksemplene: 20 trinn B, 21 trinn B, 30, 31, 32, 32-A, 32-B, 32-C, 33, 34, 36, 37, 38, 39 trinn B, 39 trinn C, 41, 43, 44, 46, 47, 50, 51, 54, 55 eller 56 trinn B:
hvoriR<1>og R2 er definert i tabellen nedenfor:
10. Farmasøytisk preparat for inhibering av unormal cellevekst, karakterisert vedat det inneholder en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 kombinert med et farmasøytisk aksepterbart bærerstoff.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for inhibering av unormal cellevekst .
NO19974610A 1995-04-07 1997-10-06 Trisykliske forbindelser som er anvendbare for inhibering av G-proteinfunksjon og for behandling av proliferative sykdommer NO314082B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41832395A 1995-04-07 1995-04-07
PCT/US1996/004172 WO1996031478A1 (en) 1995-04-07 1996-04-03 Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974610D0 NO974610D0 (no) 1997-10-06
NO974610L NO974610L (no) 1997-12-08
NO314082B1 true NO314082B1 (no) 2003-01-27

Family

ID=23657636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974610A NO314082B1 (no) 1995-04-07 1997-10-06 Trisykliske forbindelser som er anvendbare for inhibering av G-proteinfunksjon og for behandling av proliferative sykdommer

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0819121B1 (no)
JP (1) JP3038017B2 (no)
KR (1) KR100329877B1 (no)
AR (1) AR003116A1 (no)
AT (1) ATE363472T1 (no)
AU (1) AU719990B2 (no)
BR (1) BR9604787A (no)
CA (1) CA2217499C (no)
CZ (1) CZ316597A3 (no)
DE (1) DE69637105T2 (no)
ES (1) ES2288302T3 (no)
HU (1) HUP9800456A3 (no)
IL (1) IL117798A (no)
MX (1) MX9707665A (no)
NO (1) NO314082B1 (no)
NZ (1) NZ306665A (no)
PL (1) PL322689A1 (no)
SK (1) SK135597A3 (no)
TW (1) TW462968B (no)
WO (1) WO1996031478A1 (no)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
CN1326847C (zh) * 1995-12-22 2007-07-18 先灵公司 三环酰胺类用于抑制g－蛋白功能及治疗增生疾病
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5767274A (en) * 1996-06-28 1998-06-16 Biomeasure, Incorporated Prenyl transferase inhibitors
US5925757A (en) * 1996-07-26 1999-07-20 Schering Corporation Method for preparing carboxamides
US6040305A (en) * 1996-09-13 2000-03-21 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
BR9712035A (pt) * 1996-09-13 1999-08-24 Schering Corp Compostos Úteis para inibi-Æo de transferase de prote¡na farnesila
US5945429A (en) * 1996-09-13 1999-08-31 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
EP0927181A1 (en) * 1996-09-13 1999-07-07 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors
US5985879A (en) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
KR20000036111A (ko) * 1996-09-13 2000-06-26 둘락 노먼 씨. 파네실 단백질 트랜스페라제 억제제인 트리사이클릭 항종양성화합물
US6030982A (en) * 1996-09-13 2000-02-29 Schering Corporationm Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6071907A (en) * 1996-09-13 2000-06-06 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
US5994364A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
CA2266014A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CN1104427C (zh) * 1996-09-13 2003-04-02 先灵公司 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂
US5861395A (en) * 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
US6130229A (en) * 1996-10-09 2000-10-10 Schering Corporation Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors
AU6441498A (en) * 1997-03-25 1998-10-20 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
HUP0004627A2 (hu) * 1997-06-17 2001-10-28 Schering Corp. Farnezil-protein transzferáz inhibitor hatású új triciklusos szulfonamidszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6358968B1 (en) 1997-06-17 2002-03-19 Schering Corporation N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6225322B1 (en) 1997-06-17 2001-05-01 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
EP0989983B1 (en) * 1997-06-17 2004-08-11 Schering Corporation Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6426352B1 (en) 1997-06-17 2002-07-30 Schering Corporation Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6228865B1 (en) 1997-06-17 2001-05-08 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
AU7815198A (en) * 1997-06-17 1999-01-04 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6576639B1 (en) 1997-06-17 2003-06-10 Schering Corporation Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057964A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6211193B1 (en) 1997-06-17 2001-04-03 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
AU8253598A (en) * 1997-06-17 1999-01-04 Schering Corporation Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6159984A (en) 1997-06-17 2000-12-12 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
US6218401B1 (en) 1997-06-17 2001-04-17 Schering Corporation Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6051582A (en) * 1997-06-17 2000-04-18 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6410534B1 (en) 1998-07-02 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000001382A1 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6307048B1 (en) 1998-11-20 2001-10-23 Schering Corporation Enantioselective alkylation of tricyclic compounds
WO2000030589A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
US6372909B1 (en) 1998-11-20 2002-04-16 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
US6372747B1 (en) 1998-12-18 2002-04-16 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
US6800636B2 (en) 1998-12-18 2004-10-05 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
PL348294A1 (en) * 1998-12-18 2002-05-20 Schering Corp Farnesyl protein transferase inhibitors
US6362188B1 (en) 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
BR9916314A (pt) 1998-12-18 2001-10-02 Schering Corp Inibidores tricìclicos da proteìna farnesil transferase
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
AU2001288972A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
CN1244562C (zh) 2001-08-21 2006-03-08 先灵公司 三环酮中间体的合成方法
US7189757B2 (en) 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
AU2002347906A2 (en) 2001-10-16 2003-04-28 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP4713152B2 (ja) * 2002-09-20 2011-06-29 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピペラジン誘導体及び使用方法
US20060100435A1 (en) * 2002-09-24 2006-05-11 Sanjay Suri Process for the production of desloratadine
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
EP1656156A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7482460B2 (en) 2003-12-10 2009-01-27 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7326721B2 (en) 2003-12-10 2008-02-05 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7411069B2 (en) 2003-12-10 2008-08-12 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7524864B2 (en) 2004-04-23 2009-04-28 Hypnion, Inc. Methods of treating sleep disorders
US7585864B2 (en) 2004-12-13 2009-09-08 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors and their use to treat cancer
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ES2498043T3 (es) * 2006-06-06 2014-09-24 Cornerstone Therapeutics Inc. Piperazinas novedosas, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
DK2041088T3 (da) 2006-06-28 2014-04-07 Amgen Inc Glycintransporter-1 inhibitorer
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
CN101641350B (zh) * 2007-03-15 2012-11-28 ARYx医疗有限公司 二苯并[b,f][1,4]氧杂氮杂*化合物
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
DE68916699T2 (de) * 1988-04-28 1994-12-01 Schering Corp Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
WO1992006970A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-30 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
DE69120430D1 (de) * 1990-12-18 1996-07-25 Wellcome Found Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen
JPH0676403B2 (ja) * 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
JP2974529B2 (ja) * 1992-02-20 1999-11-10 北陸製薬株式会社 両性型三環系化合物
WO1995010515A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
SG43768A1 (en) * 1993-10-15 1997-11-14 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative dieases
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them

Also Published As

Publication number Publication date
AR003116A1 (es) 1998-07-08
ATE363472T1 (de) 2007-06-15
DE69637105T2 (de) 2008-04-24
NO974610D0 (no) 1997-10-06
IL117798A0 (en) 1996-08-04
NO974610L (no) 1997-12-08
PL322689A1 (en) 1998-02-16
ES2288302T3 (es) 2008-01-01
AU719990B2 (en) 2000-05-18
HUP9800456A3 (en) 2000-04-28
BR9604787A (pt) 1998-07-07
NZ306665A (en) 2000-01-28
JPH10511981A (ja) 1998-11-17
AU5527996A (en) 1996-10-23
HUP9800456A2 (hu) 1999-06-28
SK135597A3 (en) 1998-07-08
TW462968B (en) 2001-11-11
EP0819121B1 (en) 2007-05-30
CZ316597A3 (cs) 1998-03-18
EP0819121A1 (en) 1998-01-21
CA2217499C (en) 2004-03-30
WO1996031478A1 (en) 1996-10-10
MX9707665A (es) 1997-11-29
JP3038017B2 (ja) 2000-05-08
CA2217499A1 (en) 1996-10-10
DE69637105D1 (de) 2007-07-12
KR100329877B1 (ko) 2002-08-28
IL117798A (en) 2001-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314082B1 (no) Trisykliske forbindelser som er anvendbare for inhibering av G-proteinfunksjon og for behandling av proliferative sykdommer
US6214827B1 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
CA2217477C (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2217351C (en) Carbonyl-piperazinyl and piperidinyl compounds which inhibit farnesyl protein transferase
US5880128A (en) Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
EP0819128A1 (en) Tricyclic compounds useful in the treatment of cell proliferative disorders
JPH10505104A (ja) Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび尿素化合物
TW201105325A (en) 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides
EP0989983B1 (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1996031505A1 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0989978A1 (en) Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
JP2002533336A (ja) 三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
WO2007084498A1 (en) Piperazine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors
EP1021448A1 (en) TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING ACTIVITY AS Ras-FPT INHIBITORS
NO318938B1 (no) Benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridinderivater samt anvendelse derav for fremstilling av et medikament for inhibering av farnesylproteintransferase ved unormal cellevekst, og farmasoytisk preparat derav
WO1998057964A1 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
MXPA01006241A (en) Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees