JP4705105B2 - 抗利尿薬として有用なヘテロ環式縮合化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ペプチドホルモンバソプレシンのアゴニストとして作用する新規な化学物質類に関する。本発明の化合物は腎臓からの尿量を減じ、よって多尿を特徴とする特定のヒト疾患の治療において有用である。本発明の化合物は尿失禁のコントロール及び出血障害においても有用である。
バソプレシンは脳下垂体後葉より分泌されるペプチドホルモンである。バソプレシンは更に２００２年１月３日に公開された国際特許出願公開第０２／００６２６号のｐ．１〜３に記載されている。バソプレシンは水分貯留を増加させ、よって尿量を減ずるように腎臓に対して作用する。このため、バソプレシンは“抗利尿性ホルモン”として公知である。バソプレシンは血管系に対しても作用し、そこで昇圧効果を発揮する。これらの２つの作用を媒介する細胞受容体は特徴づけられており、異なることが判明している。抗利尿作用は、通常Ｖ２受容体と称される２型バソプレシン受容体により媒介される。バソプレシンと同様にＶ２受容体と相互作用し、活性化し得る物質はＶ２受容体アゴニスト（または、単にＶ２アゴニスト）と称されている。前記物質は抗利尿作用を有する。これらの物質がＶ２受容体と選択的に相互作用し、他のバソプレシン受容体サブタイプと相互作用しないならば、バソプレシンの昇圧効果を示さないであろう。これは重要な安全面の配慮であり、よって前記物質は多尿（本明細書中では過度の尿生成を意味する）を特徴とするヒトの病的状態の治療にとって魅力的となる。
代替Ｖ２アゴニストが依然として必要とされている。前記化合物が容易に合成される非ペプチドであることが有利であり得る。
１態様に従って、本発明はその互変異性体及び許容され得る塩を含めた請求項１の式１に従う化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は新規なＶ２アゴニストに関する。
別の態様によれば、本発明は少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。この組成物は、中枢性尿崩症、多尿症、夜間多尿症から生ずる多尿を含めた多尿の治療、尿失禁のコントロール、排尿の延期または出血障害の治療において有用であり得る。
別の態様によれば、本発明は、中枢性尿崩症、多尿症、夜間多尿症から生ずる多尿を含めた多尿のような疾患の治療、尿失禁のコントロール、排尿の延期及び出血障害の治療用薬剤を製造するための化合物の使用に関する。
更なる態様によれば、本発明は治療における本発明の化合物及び組成物の使用に関する。
本発明は、一般式１に従う一連の化合物並びにその互変異性体及び医薬的に許容され得る塩に関する。
Figure 0004705105
 この一般式中、
ＷはＮ及びＣＲ４から選択され、
ＸはＣＨ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ及びＣ（Ｒ８）から選択され、
Ｇ１は
Figure 0004705105
 一般式２〜９から選択される二環式または三環式縮合アゼピン誘導体であり、または一般式１０に従うアニリン誘導体であり、
Ａ１、Ａ４、Ａ７及びＡ１０は各々独立してＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ及びＮＲ１０から選択され、
Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１９及びＡ２０は各々独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ａ５が共有結合であり且つＡ６がＳであるか；またはＡ５がＮ＝ＣＨであり且つＡ６が共有結合であり、
Ａ８、Ａ１２、Ａ１８及びＡ２１は各々独立してＣＨ＝ＣＨ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択され、
Ａ１６及びＡ１７は両方がＣＨ２であるか；またはＡ１６及びＡ１７の一方がＣＨ２であり、他方がＣ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ２、Ｏ、ＳＯｃ及びＮＲ１０から選択され、
ＹはＣＨ＝ＣＨまたはＳから選択され、
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３及びＯ−アルキルから選択され、
Ｒ３はＨ及びアルキルから選択され、
Ｒ４〜Ｒ７は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ及びＯ−アルキルから選択され、
Ｒ８はＨ、（ＣＨ２）ｂＲ９及び（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９から選択され、
Ｒ９はＨ、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２及びＣＮから選択され、
Ｒ１０はＨ、アルキル、ＣＯアルキル及び（ＣＨ２）ｄＯＨから選択され、
Ｒ１１はアルキル、（ＣＨ２）ｄＡｒ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＯＯアルキル、（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ及び（ＣＨ２）ｄＯＡｒから選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立してＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２Ａｒ、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｄＡｒ及びＡｒから選択され、
Ａｒは場合により置換されているヘテロ環または場合により置換されているフェニルから選択され、
ａは１、２及び３から選択され、
ｂは１、２、３及び４から選択され、
ｃは０、１及び２から選択され、
ｄは０、１、２及び３から選択される。
本発明の範囲内の特定化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、Ｗが窒素であり、Ｒ５またはＲ７がヒドロキシ基である場合、得られるヒドロキシピリジンはピリドン互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が本発明の範囲内であると見なされる。
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は低級アルキル基、すなわち直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基を含めた１〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基を指すと意図される。アルキルの例にはＣ１−メチル；Ｃ２−エチル；Ｃ３−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル；Ｃ４−ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル；Ｃ５−ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、ジメチルシクロプロピル；及びＣ６−ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は１個以上のステレオジェン中心（“非対称炭素原子”）を有し得、よって光学異性を呈し得る。単一異性体、混合物及びラセミ体を含めた一般式１に従う化合物のすべてのエピマー、エナンチオマー及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれる。
一般式１を有する特定化合物は酸または塩基と塩を形成することができる。例えば、１個以上の塩基性窒素原子を含有する化合物は無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸及び安息香酸）と付加塩を形成することができる。酸性基を含有する化合物は塩基と塩を形成することができる。前記塩の例にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエチルアンモニウム塩及びテトラエチルアンモニウム塩が含まれる。更に、酸性基及び塩基性基の両方を有する化合物は内部塩（双性イオン物質）を形成することができる。医薬的に許容され得る限り、これらの塩は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の態様によれば、本発明の好ましい実施態様を以下に示す。
これらの態様は、Ｇ１が
Figure 0004705105
 （ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は上に定義した通りである）
から選択される化合物を含む。
更に、Ｇ１が
Figure 0004705105
 （ここで、Ｒ１１及びＲ１２は上に定義した通りである）
から選択される化合物が好ましい。
Ｇ１が
Figure 0004705105
 から選択される化合物がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがＨでない化合物が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つがメチル、ＣｌまたはＦであり、残りがＨである化合物が更に好ましい。
Ｒ２がメチルまたはＣｌであり、Ｒ１及びＲ３が共にＨである化合物がより好ましい。
ＷがＣ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｂｒである化合物が好ましい。
ＷがＣ−Ｆである化合物がより好ましい。
ＸがＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、ａが１である化合物が好ましい。
Ｘ１がＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ８が（ＣＨ２）ｂＲ９であり、ａが１である化合物がより好ましい。
Ｒ５がＨまたはＦであり、Ｒ６及びＲ７が共にＨである化合物が好ましい。
ＷがＣＲ４であり、ＸがＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルまたはＣｌであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、ａが１である化合物が好ましい。
Ｇ１が一般式７（ここで、ＹはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ１６はＣＨ２であり、Ａ１７はＣＨ２である）に従う基であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルまたはＣｌであり、Ｒ３がＨである化合物が好ましい。
Ｇ１が一般式２（ここで、ＹはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ１はＣＨ２であり、Ａ２及びＡ３が共にＣＨである）に従う基であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルまたはＣｌであり、Ｒ３がＨである化合物が好ましい。
｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝酢酸エチルエステル、
｛４−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸メチルエステル、
｛５，６−ジフルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
｛５−クロロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸、
４−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
７，８−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
７，８−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル］−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−メチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（４Ｈ，１０Ｈ−３，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
９−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド、及び
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバモイル］ベンジルアミド
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
特に好ましい化合物は高活性を有するＶ２アゴニストである。
本発明の化合物は非ペプチド小分子である。これらの化合物がペプチドよりも経口的に活性である可能性が有意に高いことは公知である。よって、本発明の化合物はペプチドよりもより便利であり、より良い患者コンプライアンスを与える。更に、本発明の化合物は容易に合成される。
１態様によれば、本発明は本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
本発明は更に、バソプレシンアゴニストとして使用される本発明の化合物を含む医薬組成物に関し、前記組成物は中枢性尿崩症、夜尿症及び夜間多尿症の治療において特に有用である。
本発明の１態様によれば、医薬組成物は多尿の治療、尿失禁のコントロール、排尿の延期または出血障害の治療用である。
医薬組成物は、膀胱機能不全を改善することが当業界で公知である第２の薬物、例えば鎮痙薬またはカリウムチャネルブロッカーをも含み得る。組成物が活性成分を１つしか含まないことが好ましい。組成物は当業界で一般的に知られている結合剤、充填剤、分散剤、溶媒、安定剤等から選択される賦形剤を含んでいる。
使用される賦形剤は製剤の意図する種類に依存し、後者は意図する投与ルートに依存する。投与は経口、経粘膜（例えば、舌下、口腔内、鼻腔内、膣内及び直腸内）、経皮または注射（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）であり得る。通常、経口投与が好ましい。経口投与の場合、製剤は錠剤、カプセル剤またはサッシェ剤である。他の製剤には乾燥粉末剤、溶液剤、懸濁液剤、座剤等が含まれる。
１態様によれば、本発明は、夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症から生ずる多尿、尿失禁及び出血障害から選択される疾患の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、幾つかの疾患、障害または状態の治療のために有用である。本明細書中で使用される用語「治療」は、疾患、障害または状態を治癒または緩解させるための治療及び疾患、障害または状態の発現を予防するための治療に関する。治療は急性または慢性的に実施され得る。治療対象のヒトまたは動物、すなわち患者は本発明に従う治療を要するヒトまたは非ヒト哺乳動物であり得る。
更なる態様で、本発明は特定のヒト生理学的機能不全の治療またはコントロール方法である。この方法は、治療を要するヒトに対して上記した化合物を活性成分として含む医薬組成物を有効量投与することを含む。この化合物は尿量を減ずるように作用し、よって本発明の方法は多い尿量が寄与因子であるあらゆる状態に対して適用され得る。また、本発明の化合物は第ＶＩＩＩ因子及びウィルブランド因子として公知の血液凝固タンパク質の産生を増加させ、よって出血障害の治療に適用され得る。
好ましい実施態様では、治療される状態は中枢性尿崩症である。これは身体が生理学的活性なバソプレシンを産生及び分泌することができないために起こり、その結果水再摂取が大きく低下し、大量の尿が生成される状態である。
別の好ましい実施態様では、治療される状態は夜尿症である。これは人が寝ている間の排尿として定義される。主に小児が患っている状態であり、その病因には多数の要因が関与し得る。
別の好ましい実施態様では、治療される状態は夜間多尿症である。これは夜間の間に個人が目を覚まして、排尿しなければならない程の大量の尿の生成として定義される。この状態も多数の要因の結果であり得る。
別の好ましい実施態様では、治療される状態は失禁である。この状態は一部は少ない膀胱容量により特徴づけられ、頻繁に排尿しなければ不随意放尿が起こるようにコントロールする。失禁は２つの状態、すなわちストレス失禁及び切迫失禁に分けられている。多数の病因が関与すると考えられている。本発明に従う治療は、失禁患者が数時間（例えば、最長４時間）尿を出さなくてすむように排尿の必要性を遅らす（“排尿延期”）ために特に有用である。排尿延期は失禁状態でない人、例えば長時間会議に加わざるを得ない人に対しても有用であり得る。
別の好ましい実施態様では、治療される状態は血友病Ａまたはフォンウィルブランド病である。これは第ＶＩＩＩ因子またはフォンウィルブランド因子の産生が減っている状態であり、個人は長期間出血している。
別の好ましい実施態様では、血液の凝固性を高め、よって術中失血を減らすように手術（歯科手術を含む）前に組成物を投与する。
本発明の組成物は通常医者のコントロール下で投与される。医者は、患者の肉体的状態及び治療目的を考慮して投与する組成物の量及び投与スケジュールを決定する。成人の尿崩症患者に対する典型的な１日用量は５０ｍｇ〜１ｇの活性化合物であり、１錠としてまたは１日最高４錠として服用する。経口ルート以外の投与ルートでは、非経口ルートは治療薬の体循環へのデリバリーの点でより効率的である傾向にあるので化合物の量が減らされる。フォンウィルブランド病及び血友病Ａを治療するためには、尿崩症を治療する場合よりも高量の化合物が必要であり得る。
本発明の更なる態様は、上記した疾患、障害または状態の治療方法に関する。本発明の方法によれば、治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を治療を要する患者に対して投与する。本発明の別の態様によれば、本発明は、治療を要するヒトに対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む夜尿症、夜間多尿症、尿崩症、尿疾患及び出血障害から選択される疾患の治療方法に関する。好ましい態様によれば、本発明は尿失禁のコントロール方法に関し、この治療により排尿は延期される。
用語「治療有効量」は所望の治療効果を得るであろう量である。治療有効量は適当な因子を考慮して担当医により決定される。通常１回量は０．１〜１０００ｍｇ、好ましく１〜２５０ｍｇの本発明の活性化合物を含む。用量は１回でまたは繰り返して投与され得る。繰り返して投与する場合、治療しようとする状態に応じて定期的に（例えば、１日１〜３回）または要求に応じて投与され得る。
本発明の医薬組成物は当業界で公知の形態で提供され得る。例えば、組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、座剤、クリーム剤、溶液剤または懸濁液剤として、またはより複雑な形態（例えば、粘着パッチ）で提供され得る。組成物は通常１つ以上の賦形剤（例えば、希釈剤、充填剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存剤、着香剤等）を含む。組成物を錠剤またはカプセル剤として提供する場合、賦形剤は場合により１つ以上の活性物質の放出を調節する物質、例えば低ｐＨでは不溶性であるが中性〜高ｐＨでは可溶性であるポリマーのコーティングを含み得る。前記コーティング（“腸溶性コーティング”として公知）により、活性物質の胃での放出が防止され、腸で放出させることができる。また、組成物は１つ以上の追加の医薬的に活性な物質をも含み得る。組成物が追加の活性物質を含まないことが好ましい。
治療剤として使用するとき、本発明の組成物は当業界で公知の適当なルートにより投与され得る。例えば、前記組成物は経口、口腔内、舌下、直腸内、膣内、鼻腔、肺または経皮ルートにより投与され得る。或いは、前記組成物は静脈内、皮下及び筋肉内注射を含めた注射により投与され得る。
本発明の化合物は一般的な化学操作により製造され得る。前記操作は、例えば欧州特許出願第０３００３３９４．８号明細書の１４頁３２行目〜２０頁３１行目及び国際特許出願公開第０３／０１６３１６号の１２〜１７頁に記載されている。
通常、一般式１を有する化合物は３成分部分、すなわちＧ１に相当する成分Ｃ１、置換ベンゾイル単位に相当する成分Ｃ２及び縮合二環式単位に相当する成分Ｃ３
Figure 0004705105
 から構成されると考えられ得る。
これらの成分に相当する中間体を製造し、その後組み立てて最終生成物を得る。これら３つの成分は、
（ｉ）Ｃ１に関して、アミン、好ましくは第２級または第１級アミン
Ｇ１−Ｈ
（ｉｉ）Ｃ２に関して、置換安息香酸
Figure 0004705105
 （ｉｉｉ）Ｃ３に関して、縮合二環式第２級アミン
Figure 0004705105
 である。
Ｃ２に関する置換安息香酸が最終化合物の組立て中に一時保護する必要がある２個の官能基を有していることが認められる。官能基保護の原則は当業界で公知であり、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ（１９９１年）発行；及びＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）発行に記載されている。カルボン酸基は通常エステル（例えば、メチルエステル、ベンジルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）として保護される。第１級アミンは通常カルバメート誘導体、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ誘導体）、ベンジルカルバメート（ＣＢＺ、または単にＺ誘導体）または９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ誘導体）として保護される。他の官能基も保護が必要なことがある。例えば、基Ｘは１個以上の第１級または第２級アミノ基を含み得、これらのアミノ基は保護しなければならないことがある。以下の合成方法の一般的説明において、必要なら前記保護を使用するとする。
（ｉ）Ｃ１に関するアミンの製造
Ｃ１（ここで、Ｇ１は一般式２〜９に従う基である）に相当する第２級アミンは通常市販されていない。第２級アミンは公表されている方法またはその方法の自明な改変に従って製造され得る。特に関連する主要文献には、Ａｒａｎａｐａｋａｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７７３（１９９３）；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，２４：２７６（１９６９）；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，３２：３３９（１９７７）；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３：８７８（１９８０）；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３：８８４（１９８０）；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２：２５７３（１９８９）；Ｃｈｉｍｉｒｒｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３６：６０１（１９９３）；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３５３９（１９９６）；Ｋｌｕｎｄｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：１８８７（１９９２）；Ｌｉｅｇｅｏｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：５１９（１９９４）；Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏら．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９：１５０１（１９８２）；Ｗｒｉｇｈｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３：４６２（１９８０）；Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２４：４７１１（１９８３）；国際特許出願公開第９９／０６４０３号が含まれる。Ｇ１が一般式１０に従う基である場合、公表されている方法またはその方法の自明な改変に従って製造され得る。特に、文献に詳しく記載されているスズキ反応として公知の手順を用いてもよい。この文献の１つがＨａｏら，Ｈｅｃｈｅｎｇ Ｈｕａｘｕｅ，８（４）：３３５−３３８（２０００）である。
（ｉｉ）Ｃ２に関する置換安息香酸の製造
Ｃ２に相当する置換安息香酸は通常市販されておらず、公表されている方法またはその方法の自明な改変を用いて製造され得る。
（ｉｉｉ）Ｃ３に関する縮合二環式第２級アミンの製造
Ｃ３に相当する縮合二環式第２級アミンの幾つかは市販されている。市販されていない縮合二環式第２級アミンは公表されている方法またはその方法の自明な改変に従って製造され得る。特に関連する主要文献にはＫｅｌｌｅｒら，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ，２（７）：５９５−６０２（１９８３）；Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１６：２０１９−２３（１９７２）；Ｈｏｅｎｅｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），（９）：１９３３−９（１９８０）；Ｊａｃｏｂｓｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（１）：１５８−７５（１９９６）が含まれる。
所要により適当に保護されている手元の３成分を用いて最終化合物を組み立てるには２つの結合、すなわちＣ１とＣ２間の結合及びＣ２とＣ３間の結合を形成しなければならない。これらの結合形成ステップは任意の順序で実施され得る。例えば、以下のシーケンスが提案され得る：
Ｃ１＋Ｃ２→Ｃ１Ｃ２→Ｃ１Ｃ２Ｃ３
Ｃ２＋Ｃ３→Ｃ２Ｃ３→Ｃ１Ｃ２Ｃ３
（ｉ）Ｃ１−Ｃ２結合の形成
Ｃ１とＣ２間の結合は単純なアミド結合である。カルボン酸及び第２級または第１級アミンから前記結合を形成するための化学は有機合成の業界、特にペプチド合成の分野で公知である。カルボン酸はより反応性の物質、例えば（例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて）酸クロリド、または（クロロギ酸イソブチルを用いて）混合無水物に変換され得る。次いで、この反応性物質を適当な溶媒、通常非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中塩基（例えば、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で第２級または第１級アミンに添加する。反応は−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で進行させる。反応のために許される温度及び時間の選択は２つの成分の反応性に依存する。
或いは、カルボン酸及び第２級アミンは場合により塩基の存在下で、縮合剤を添加して上記した適当な溶媒中で混合され得る。適当な縮合剤にはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ；水溶性カルボジイミドに対してＷＳＣＤＩ）；リン試薬、例えば（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｒＢＯＰ（登録商標））及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））；尿素、例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が含まれる。
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３結合の形成
Ｃ２とＣ３間の結合は尿素である。この結合形成の第１ステップでは、通常縮合二環式アミン誘導体をホスゲンまたはホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル、ビス（トリクロロメチル）カーボネートまたはカルボニルジイミダゾール）と反応させる。この場合も非プロトン性溶媒及び第３級アミンが通常使用される。このステップで形成された中間体は通常単離されない。アミンを添加して反応を継続させると、カルバメートまたは尿素が直接形成される。代替方法では、反応性中間体をＣ２をホスゲン均等物と反応させることにより形成し、合成の第２部で縮合二環式アミンを添加する。
以下の実施例において本発明を更に説明する。これらの実施例は本発明の適用を示すためのものであり、本発明の範囲を限定しない。
（略号）
以下の略号を使用した。
ＡＩＢＮ アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）、
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
（ＢＯＣ）２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド、
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、
ＩＰＡ イソプロパノール、
Ｍ．Ｓ． 質量分析、
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ 石油エーテル、沸点６０〜８０℃留分、
ＴＨＦ テトラヒドロフラン、
ＷＳＣＤＩ 水溶性カルボジイミド。
（中間体の製造）
フラグメントＧ１に相当する試薬は市販されているか、または特定実施例に詳記されている以外は公表されている手順に従って製造した。実施例Ａ〜Ｇには中間体の合成が記載されている。実施例１〜２１９には本発明の化合物が記載されている。
実施例Ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
Figure 0004705105
Ａ１：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ，２７．１ミリモル）を四塩化炭素（５０ｍｌ）中に含む溶液にＮＢＳ（５．８ｇ，３２．０ミリモル）及びＡＩＢＮ（０．４４２ｇ，２．７０ミリモル）を添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０：１００→５：９５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：５．９６ｇ（８４％）。
Ａ２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
アンモニアをエタノール（１７０ｍｌ）中に含む飽和溶液に実施例Ａ１からの４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ，２０．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、生じた白色結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を水（１００ｍｌ）中に含む溶液に（ＢＯＣ）２Ｏ（５．０ｇ，２３．０ミリモル）をジオキサン（１００ｍｌ）中に含む溶液及び水酸化ナトリウム（１．８６ｇ，４６．０ミリモル）を水（１００ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。水性残渣をクエン酸で酸性化し、クロロホルム／ＩＰＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。収量：２．８ｇ（６７％）。
実施例Ｂ
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Figure 0004705105
Ｂ１：１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン
氷塩浴で冷却しながら、２，３−ジフルオロアニリン（５．０ｇ．３８ミリモル）を水性テトラフルオロボロン酸（４８％，１８ｍｌ）を含む溶液に亜硝酸ナトリウム（３．９ｇ，５７ミリモル）を２０分間かけて添加した。１時間後、混合物を濾過し、水性テトラフルオロボロン酸、アセトン／ジエチルエーテル（４０：６０）混合物で順次洗浄した。沈殿を水（９０ｍｌ）中の銅（８．０ｇ，１２１ミリモル）及び亜硝酸ナトリウム（３９ｇ，５７０ミリモル）の混合物に２０分間かけて添加した。１時間後、混合物を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．４ｇ（２５％）。
Ｂ２：（２−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）酢酸エチルエステル
実施例Ｂ１からの１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１．９ｇ，１２ミリモル）をアセトニトリル（７５ｍｌ）中に含む溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩（１．７ｇ，１２ミリモル）、フッ化カリウム（１．２ｇ，２０ミリモル）、１８−クラウン−６（３０９ｍｇ，１．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍｌ，２６ミリモル）を添加した。混合物を還流下で３時間撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：２．１ｇ（７３％）。
Ｂ３：５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例Ｂ２からの（２−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）酢酸エチルエステル（２．１ｇ，８．７ミリモル）をメタノール（６５ｍｌ）中に含む溶液を脱気し、ここにパラジウム／炭素（１０％，６００ｍｇ）を添加した。混合物に水素ガスを７５分間通気し、セライト（登録商標）を介して濾過し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．０２ｇ（７１％）。
実施例Ｃ
４−シアノ−３−メチル安息香酸
Figure 0004705105
窒素雰囲気下−７８℃で４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ，１０．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に含む溶液にｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．４８ｍｌ，１１．２ミリモル）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の固体二酸化炭素（５ｇ）上に注いだ。混合物を室温まで加温した。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。水性層を濃ＨＣｌを添加して酸性化し、クロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。収量：１．２ｇ（７３％）。
実施例Ｄ
４−シアノ−２−メチル安息香酸
Figure 0004705105
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ，１０．２ミリモル）を実施例Ｃの方法に従って反応させて、黄色固体を得た。これをヘキサンと摩砕し、濾別した。収量：０．９６ｇ（５９％）。
実施例Ｅ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
Figure 0004705105
Ｅ１：２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ，４４．０７ミリモル）を実施例Ｃに従って反応させて、白色固体を得た。収量：４．８９ｇ（７２％）。
Ｅ２：２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
実施例Ｅ１からの２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ｇ，３９．１８ミリモル）をトルエン（８０ｍｌ）中に含む溶液に塩化チオニル（６５ｍｌ，８９．１１ミリモル）を添加した。混合物を２．５時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄褐色固体を得た。収量：５．０７ｇ（７７％）。
Ｅ３：４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例Ｅ２からの２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ，３０．１６ミリモル）を実施例Ａ１の方法に従って反応させた。生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：５．９ｇ（８０％）。
Ｅ４：４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
実施例Ｅ３からの４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ，２４．１３ミリモル）を実施例Ａ２の方法に従って反応させた。生成物をジオキサン／石油エーテルから再結晶化して、白色結晶を得た。収量：２．４６ｇ（３８％）。
実施例Ｆ
（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン
Figure 0004705105
Ｆ１：２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンゾニトリル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（０．８０ｇ，５．４ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に含む溶液に実施例Ｃからの４−シアノ−３−メチル安息香酸（０．９６ｇ，６．０ミリモル）、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ，５．４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ，５．４ミリモル）及びＷＳＣＤＩ（２．２ｇ，１１ミリモル）を添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＫＨＳＯ４に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３０：７０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．１ｇ（７０％）。
Ｆ２：（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン
実施例Ｆ１からの２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．４８ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）中に含む溶液に塩化コバルト（ＩＩ）（７１０ｍｇ，３．０ミリモル）を添加し、氷水浴において冷却した。ホウ水素化ナトリウム（５７０ｍｇ，１５ミリモル）を少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、セライト（登録商標）を２−プロパノール：クロロホルム（２０：８０）（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を分離し、水性層をジエチルエーテルで洗浄した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性とし、クロロホルムを添加し、混合物をセライト（登録商標）を介して濾過した。セライト（登録商標）をクロロホルムで洗浄した。混合物を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させた。収量：３４０ｍｇ（７８％）。
実施例Ｇ
（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン
Figure 0004705105
Ｇ１：４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｃからの４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．２ｇ，７．５ミリモル）及び塩化チオニル（３．６ｍｌ，５４ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）中に含む溶液を２時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（１．４ｇ，７．５ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３０：７０→８０：２０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色固体を得た。収量：１．５ｇ（６３％）。
Ｇ２：（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン
実施例Ｆ２に記載されているのと同様の手順に従って、実施例Ｇ１からの４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンゾニトリル（１．５ｇ，４．６ミリモル）を塩化コバルト（ＩＩ）（２．２ｇ，９．２ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム（１．７５ｇ，４６ミリモル）で処理して、薄黄色固体を得た。収量：６８０ｍｇ（４４％）。
実施例１
｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004705105
１Ａ：３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
実施例Ｂ１からの１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，３．１ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に含む溶液にβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４４０ｍｇ，３．１ミリモル）、フッ化カリウム（３１０ｍｇ，５．３ミリモル）、１８−クラウン−６（８４ｍｇ，０．３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，７ミリモル）を添加した。混合物を還流下で２時間撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２５：７５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：６５０ｍｇ（８６％）。
１Ｂ：６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例１Ａからの３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（６５０ｍｇ，２．７ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）中に含む溶液を脱気し、ここにパラジウム／炭素（１０％，２００ｍ）を添加した。水素ガスを混合物中に２時間通気し、セライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で減量した。残渣をプロパン−２−オール（２０ｍｌ）中に溶解し、そこに酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、２時間還流加熱し、冷却し、真空中で減量し、トルエンと共沸させた。収量：４８０ｍｇ（９９％）。
１Ｃ：（６−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷水浴において冷却しながら、実施例１Ｂからの６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２２０ｍｇ，１．２ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，４８ｍｇ，１．２ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０μｌ，１．２ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（６０：４０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：２４０ｍｇ（６７％）。
１Ｄ：｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｃからの（６−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．８０ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）中に含む溶液にホスゲンのトルエン溶液（２０％，０．５５ｍｌ，１．１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ，１．１ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物に実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（２２０ｍｇ，０．７５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ，１．１ミリモル）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８０：２０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：２９５ｍｇ（６４％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ６１４．７２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．３。
実施例２
｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸
Figure 0004705105
実施例１からの｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．４０ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を添加した。混合物を９０分間撹拌し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させて、オフホワイト色固体を得た。収量：２２０ｍｇ（９９％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５５８．６１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．２。
実施例３
９−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
氷水浴において冷却しながら、実施例２からの｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸（１７０ｍｇ，０．３０ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）中に含む溶液にＮ−メチルモルホリン（４７μｌ，０．４３ミリモル）及びクロロギ酸イソブチル（５７μｌ，０．４３ミリモル）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、氷水浴において冷却しながらホウ水素化ナトリウム（２７ｍｇ，０．７０ミリモル）を水（１．５ｍｌ）中に含む溶液に添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン（６：９４）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１０４ｍｇ（６４％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５４４．６３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．２。
実施例４
｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン｝酢酸エチルエステル
Figure 0004705105
４Ａ：（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン）酢酸エチルエステル
氷水浴において冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％，９７ｍｇ，２．４２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（４８０μｌ，２．４２ミリモル）を添加した。２時間後、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを添加し、混合物を５０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ブラインを添加し、混合物を蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃ及びブラインを添加し、分離した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣を１００％ 石油エーテル→石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン）酢酸エチルエステルとして同定される緑色固体（収量：５０ｍｇ，１８％）及び（８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）酢酸エチルエステルとして同定される緑色固体（収量：２０ｍｇ，７％）を得た。
４Ｂ：｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン｝酢酸エチルエステル
トルエン（２ｍｌ）中の実施例４Ａからの（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン）酢酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．２１ミリモル）、クロロギ酸トリクロロメチル（２８μｌ，０．２３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（４１μｌ，０．２３ミリモル）及び活性炭（小スパチュラ）の混合物を２時間還流加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に取り、ここに実施例Ｇからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン（７７ｍｇ，０．２３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４１μｌ，０．２３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を１８時間撹拌し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０→５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：４ｍｇ（３％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５９２．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９３．２。
実施例５
｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル｝酢酸エチルエステル
Figure 0004705105
実施例４Ｂに記載されているのと同様の手順に従って、実施例４Ａからの（８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）酢酸エチルエステル（２０ｍｇ，０．０８５ミリモル）をクロロギ酸トリクロロメチル（１１μｌ，０．０９４ミリモル）及び実施例Ｇからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン（３１ｍｇ，０．０９４ミリモル）と反応させた。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０→５０：５０）を溶離液とし、シリカを用いて精製して、白色固体を得た。収量：４ｍｇ（８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５９２．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９３．２。
実施例６
｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝酢酸エチルエステル
Figure 0004705105
実施例４からの｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−イリデン｝酢酸エチルエステル及び実施例５からの｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル｝酢酸エチルエステルの混合物（７５ｍｇ，０．１３ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に触媒量の１０％ パラジウム／炭素を添加し、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。混合物をメタノール（５０ｍｌ）中に再溶解し、更に触媒量の１０％ パラジウム／炭素を添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。収量：７４ｍｇ（９７％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５９４．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５．２。
実施例７
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004705105
７Ａ：（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４７５ｍｇ，２．８６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，１１５ｍｇ，２．８６ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、氷水浴において冷却した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０μｌ，２．８６ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくり加温し、１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をブラインとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０：６０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：５００ｍｇ（６２％）。
７Ｂ：｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７Ａからの（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．３０ミリモル）をトルエン（４．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（３６μｌ，０．３０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ，０．３０ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱し、冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（８５ｍｇ，０．２９ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７５：２５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１２０ｍｇ（６６％）。
実施例８
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸
Figure 0004705105
実施例７Ｂからの｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，０．１７５ミリモル）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸して、白色固体を得た。収量：９５ｍｇ（１００％）。
実施例９
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
実施例８からの｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に含む溶液にＮ−メチルモルホリン（１８μｌ，０．１８ミリモル）を添加した。溶液を氷水浴において冷却し、クロロギ酸イソブチル（２３μｌ，０．１８ミリモル）を添加した。混合物を氷水浴において１時間撹拌し、濾過し、氷水浴においてホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３２ミリモル）を水（１．０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水中に取り、クロロホルムで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。収量：５６ｍｇ（８１％）。
実施例１０
８−フルオロ−３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
実施例９からの８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド（１０５ｍｇ，０．２０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１００ｍｇ，０．２４ｍｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水中に取り、分離した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン（４：９６）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：７３ｍｇ（６９％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５２８．５９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．４。
実施例１１
８−フルオロ−４−（２−メチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
実施例１０からの８−フルオロ−３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド（５３ｍｇ，０．１ミリモル）をメタノール（４．０ｍｌ）中に含む溶液にメチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ，１．０ミリモル）を添加した後、混合物を氷水浴において冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１８５μｌ，１．０ミリモル）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。酢酸（０．４０ｍｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（６．３ｍｇ，０．１ミリモル）を添加し、混合物を室温まで加温した。混合物を３時間撹拌し、トルエンで希釈し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（９５：４：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：２２ｍｇ（４１％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５４３．６４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．８。
実施例１２
［５−クロロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004705105
１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミン
２，３−ジクロロニトロベンゼン（５ｇ，２６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．４ｍｌ，７１ミリモル）及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を密封管において１５０℃で３日間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。収量：５．３ｇ（９０％）。
１２Ｂ：Ｎ ＊ ２ ＊ −ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１２Ａからのｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−アミン（５．７ｇ，２５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（１１２ｇ，１．４モル）をメタノール（２０５ｍｌ）及び水（６３ｍｌ）中に含む溶液に塩化チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０％ 塩酸中１０重量％，１２０ｍｌ，７８ミリモル）を滴下した。混合物を２時間撹拌し、残留固体を溶解させるために水を添加し、有機溶媒を蒸発させた。混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、橙色固体を得た。収量：４．７ｇ（９４％）。
１２Ｃ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
−７８℃に冷却しながら、実施例１２ＢからのＮ＊２＊−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（４．１ｇ，２１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｌ，６３ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍｌ）中に含む溶液に臭化ブロモアセチル（２．８ｍｌ，３２ミリモル）を滴下した。混合物を室温まで１８時間かけて加温し、溶媒を蒸発させた。クロロホルムを添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣にアセトニトリル（９０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍｌ，３２ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（３．２ｇ，２１ミリモル）を添加した。混合物を１８時間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をクロロホルム中に取り、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０→５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体を得た。収量：１．５ｇ（２９％）。
１２Ｄ：５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１２Ｃからの４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１．５ｇ，６．１ミリモル）を２Ｎ 硫酸（４５ｍｌ）中に懸濁し、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）中に取り、氷浴において冷却した。ホウ水素化ナトリウム（４６０ｍｇ，１２ミリモル）を添加し、混合物を２時間かけて室温まで加温した。水（１ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。残渣を氷水と摩砕し、濾過し、氷冷水で洗浄し、真空中で五酸化リンを用いて乾燥して、橙色固体を得た。収量：５５０ｍｇ（４９％）。
１２Ｅ：（５−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｃに記載されているのと同じ手順に従って、実施例１２Ｄからの５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（３５０ｍｇ，１．９ミリモル）を水素化ナトリウム（６０％，８４ｍｇ，２．１ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０μｌ，２．１ミリモル）と反応させた。生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０→５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。収量：４５０ｍｇ（７９％）。
１２Ｆ：｛５−クロロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｄに記載されているのと同じ手順に従って、実施例１２Ｅからの（５−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ，１．５ミリモル）をホスゲン（２．０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）で処理し、その後実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（４５０ｍｇ，１．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）で処理した。生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０→５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄赤色固体として得た。収量：５１０ｍｇ（５４％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ６１７．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１７．２（３５Ｃｌ）。
実施例１３
４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カメボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
１３Ａ：（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）アセトニトリル
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（３１６ｍｇ，１．９ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，８４ｍｇ，２．１ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（１４６μｌ，２．１ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。ブラインを添加した後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、分離し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を１００％ 石油エーテル→ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１８３ｍｇ（４７％）。
１３Ｂ：４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
実施例１３Ａからの（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）アセトニトリル（１８３ｍｇ，０．８９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液にホスゲンのトルエン溶液（２０％，０．６１ｍｌ，１．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ，１．２ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌した。この混合物に実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（２６０ｍｇ，０．８９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（１５５μｌ，０．８９ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌し、真空中で蒸発せた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８０：２０）→ＥｔＯＡｃ（１００％）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：２６８ｍｇ（５７％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５２５．５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．１。
実施例１４
８−フルオロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
実施例１３からの４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド（２１０ｍｇ，０．４０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にアジ化ナトリウム（７８ｍｇ，１．２ミリモル）及び塩化アンモニウム（２１ｍｇ，０．４０ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（１００％）→ＣＨＣｌ３：メタノール：トリエチルアミン（９７：２：１）→ＣＨＣｌ３：メタノール：トリエチルアミン（９４：４：２）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をクロロホルムと硫酸水素カリウムに分配し、分離し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。収量：３３ｍｇ（１５％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５６８．６１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．１。
実施例１５
４−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
１５Ａ：１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２００ｍｇ，１．２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，４８ｍｇ，１．２ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，１．２ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ，１．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、分離し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５０：５０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色ガムを得た。収量：２３０ｍｇ（５９％）。
１５Ｂ：（３−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５Ａからの１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１５ｍｇ，０．３６ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に含む溶液にホスゲンのトルエン溶液（２０％，０．２５ｍｌ，０．４７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（８５μｌ，０．４７ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物に実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（１０６ｍｇ，０．３６ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（８５μｌ，０．４７ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８５：１５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１４５ｍｇ（６３％）。
１５Ｃ：４−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（１０ｍｌ）に実施例１５Ｂからの（３−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．１４ミリモル）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させて、薄黄色固体を得た。収量：８２ｍｇ（１００％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５４３．６４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．２。
実施例１６
８−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド
Figure 0004705105
１６Ａ：５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（３００ｍｇ，１．８ミリモル）をＤＭＦ（６．０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，７２ｍｇ，１．８ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。混合物を氷水浴において冷却し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１７０μｌ，１．８ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ，０．９ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、分離した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５５：４５）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色ガムを得た。収量：２００ｍｇ（５０％）。
１６Ｂ：８−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド
実施例１６Ａからの５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）をトルエン（７．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（５４μｌ，０．４５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８１μｌ，０．４５ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライン（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｇからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン（１４５ｍｇ，０．４４ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（８１μｌ，０．４５ミリモル）に添加した。混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（９０：１０）を溶離液とするシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色固体を得た。収量：２００ｍｇ（７８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５８１．６４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．２。
実施例１７
｛４−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸メチルエステル
Figure 0004705105
１７Ａ：（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸メチルエステル
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１５０ｍｇ，０．９０ミリモル）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，３６ｍｇ，０．９０ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。混合物を再び氷水浴において冷却し、ブロモ酢酸メチル（８５μｌ，０．９０ミリモル）を添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、分離した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０：６０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１４０ｍｇ（６５％）。
１７Ｂ：｛４−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸メチルエステル
実施例１７Ａからの（５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸メチルエステル（７２ｍｇ，０．３０ミリモル）をトルエン（５．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（３６μｌ，０．３０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ，０．３０ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、セライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｇからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン（９９ｍｇ，０．３０ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ，０．３０ミリモル）に添加した。混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７５：２５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：６１ｍｇ（３４％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５９５．６３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６．２。
実施例１８
８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
Figure 0004705105
１８Ａ：５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４１５ｍｇ，２．５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，１００ｍｇ，２．５ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。混合物を再び氷水浴において冷却し、ヨードメタン（１５６μｌ，２．５ミリモル）を添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、３日間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４５：５５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：２１０ｍｇ（４７％）。
１８Ｂ：８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
実施例１８Ａからの５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（７２ｍｇ，０．４０ミリモル）をトルエン（４．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（４８μｌ，０．４０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４０ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライン（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｇからの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メタノン（１１９ｍｇ，０．３６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４０ミリモル）に添加した。混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８５：１５）を溶離液とするシリカフラッュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体を得た。収量：１１２ｍｇ（５８％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５３７．６０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．２。
実施例１９
９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
１９Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸
−５０℃未満に冷却しながら、（２−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，３４ｍｌ，５８ミリモル）を注意しながら添加した。混合物をこの温度で維持し、３時間撹拌した後ＴＨＦ及びドライアイスのスラリーに注いだ。混合物を室温まで加温し、水で希釈し、真空中で蒸発させた。残渣を水中に取り、ジエチルエーテルで洗浄した。０．３Ｍ 硫酸水素カリウム溶液をｐＨ６まで添加し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、減量して、白色固体を得た。収量：２．７ｇ（３７％）。
１９Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルエステル
炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に実施例１９Ａからの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸（１．１５ｇ，４．５ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．０８ｇ，４．５ｍｌ）及びヨウ化ナトリウム（６８０ｍｇ，４．５ｍｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱し、真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムとブラインに分配し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１５：８５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色ガムを得た。収量：１．１ｇ（５９％）。
１９Ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸２−ヒドロキシエチルエステル
氷水浴において冷却しながら、実施例１９Ｂからの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルエステル（１．２ｇ，２．９ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に含む溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ，５．８ｍｌ，５．８ミリモル）のＴＨＦ溶液を添加した。混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムと水に分配し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（９０：１０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色ガムを得た。収量：１８０ｍｇ（２１％）。
１９Ｄ：９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷水浴において冷却しながら、実施例１９Ｃからの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−安息香酸２−ヒドロキシエチルエステル（１８０ｍｇ，０．６０ミリモル）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）中に含む溶液にトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ，０．７８ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１３６ｍｇ，０．７８ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３日間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７０：３０）、次いでＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０：６０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：５０ｍｇ（３０％）。
１９Ｅ：９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン塩酸塩
実施例１９Ｄからの９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）を塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ，３ｍｌ）に添加し、１時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させて、白色固体を得た。収量：３５ｍｇ（９０％）。
１９Ｆ：９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
実施例１９Ｅからの９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン塩酸塩（２２ｍｇ，０．１２ミリモル）をトルエン（３．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（１５μｌ，１．０２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ，０．１２ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライ（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（３５ｍｇ，０．１２ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ，０．１２ミリモル）に添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８０：２０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１２ｍｇ（２０％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５０１．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．３。
実施例２０
９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
Figure 0004705105
２０Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
炭酸セシウム（１．３ｇ，４．０ミリモル）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）中に含む懸濁液に実施例１９Ａからの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸（８９０ｍｇ，３．５ミリモル）及びヨードメタン（２３０μｌ，３．８ミリモル）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２５：７５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：６８０ｍｇ（７２％）。
２０Ｂ：２−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロ安息香酸
氷水浴において冷却しながら、実施例２０Ａからの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，２．８ミリモル）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，１２０ｍｇ，３．０ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。（２−ブロモエチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３６０ｍｇ，２．８ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（４２０ｍｇ，２．８ミリモル）を添加し、混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３０：７０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色ガムを得た。収量：３４０ｍｇ（２７％）。
２０Ｃ：９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０Ｂからの２−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロ安息香酸（３９０ｍｇ，０．８７ミリモル）、１０％ パラジウム／炭素（〜１００ｍｇ）及び酢酸（１．０ｍｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に含む溶液を大気圧下で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をＩＰＡと酢酸（９０：１０）混合物（３５ｍｌ）中に取り、４時間還流加熱した。混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させて、白色固体を得た。収量：２５０ｍｇ（１００％）。
２０Ｄ：９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩
実施例２０Ｃからの９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ｍｇ，０．８８ミリモル）を塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ，１０ｍｌ）に添加し、１時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させて、白色固体を得た。収量：１７０ｍｇ（９０％）。
２０Ｅ：９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド
実施例２０Ｄからの９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）をトルエン（３．０ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（１４μｌ，０．１１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｌ，０．１１ミリモル）及び活性炭（スパチュラ一杯）を添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に取り、氷水浴において冷却しながら実施例Ｆからの（４−アミノメチル−３−メチルフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メタノン（３２ｍｇ，０．１１ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に含む溶液及びジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ，０．１１ミリモル）に添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（４：９６）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：６ｍｇ（１１％）。Ｍ．Ｓ．：計算値ｍ／ｅ ５００．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．４。
実施例２１
８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド
Figure 0004705105
２１Ａ：２−フラン−２−イルフェニルアミン
２−ブロモアニリン（１３７ｍｇ，０．８０ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に含む溶液に２−フランボロン酸（８９ｍｇ，０．８０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ，０．０８ミリモル）及び炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，２．０ｍｌ．４．０ミリモル）を添加した。混合物を密封管においてマイクロ波反応器（２０Ｗ）を用いて１３０℃で２５分間加熱した。この手順を５回繰り返し、反応混合物を合わせた。混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物を得た。収量：２１１ｍｇ（３３％）。
２１Ｂ：４−シアノ−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３−メチルベンズアミド
実施例Ｃからの４−シアノ−３−メチル安息香酸（１８７ｍｇ，１．１６ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）中に含む溶液に塩化チオニル（４５２μｌ，５．８ミリモル）を添加した。混合物を２時間還流加熱し、冷却し、真空中で蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中に取り、実施例２１Ａからの２−フラン−２−イルフェニルアミン（１８５ｍｇ，１．１６ミリモル）及びトリエチルアミン（３２４μｌ，２．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中に含む溶液に添加した、混合物を１８時間撹拌し、水とクロロホルムに分配し、分離した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。収量：２３３ｍｇ（６６％）。
２１Ｃ：４−シアノ−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
氷水浴において冷却しながら、実施例２１Ｂからの４−シアノ−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３−メチルベンズアミド（２２２ｍｇ，０．７３４ミリモル）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（６０％，４４ｍｇ，１．１０ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、４５分間撹拌した。ヨードメタン（６８μｌ，１．１０ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。収量：１９８ｍｇ（８５％）。
２１Ｄ：４−アミノメチル−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例２１Ｃからの４−シアノ−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９８ｍｇ，０．６２６ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に含む溶液にコバルト（ＩＩ）六水和物（３００ｍｇ，１．２５ミリモル）を添加した。混合物を氷水浴において冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２３７ｍｇ，６．２６ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。アンモニア溶液（４．０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、セライト（登録商標）を介して濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルム及びブライン中に取り、セライト（登録商標）を介して濾過し、分離し、有機層を乾燥し、真空中で蒸発させて、白色固体を得た。収量：２００ｍｇ（１００％）。
２１Ｅ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
氷水浴において冷却しながら、実施例Ｂからの５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（５３０ｍｇ，３．２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％，１２８ｍｇ，３．２ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７８９ｍｇ，３．３ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（４９５ｍｇ，３．３ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ及びブライン中に取り、分離し、有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０：６０）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体を得た。収量：６００ｍｇ（５８％）。
２１Ｆ：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド
実施例２１Ｅからの１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ，０．４４ミリモル）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）中に含む溶液及びホスゲンのトルエン溶液（２０％，２３３μｌ，０．４４ミリモル）を一緒に２時間撹拌した。実施例２１Ｄからの４−アミノメチル−Ｎ−（２−フラン−２−イルフェニル）−３，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０８ｍｇ，０．３４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ，０．４４ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に含む溶液を添加し、混合物を１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣を直接実施例２１Ｇに記載の合成の次ステップに使用した。
２１Ｇ：８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド
氷水浴において冷却しながら、実施例２１Ｆからの４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド（０．３４ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に含む溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３日間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３：メタノール（９５：５）を溶離液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量：１２０ｍｇ（６４％）。
上記方法に従って、以下の化合物も製造した。
Figure 0004705105
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実施例２２０：インビトロでのＶ ２ 受容体アゴニスト活性の測定
すべての化合物についてＶ２受容体アゴニスト活性を測定し、本発明の化合物はすべて３０μＭ以下の濃度で明らかな細胞活性化を生起する。好ましい化合物は３００ｎＭ以下の濃度で有意な活性化を生起し、ＡＶＰと同一の最大効果を誘発し得る。
実施例２２１：錠剤のための医薬組成物
１００ｍｇの実施例４３の化合物を活性物質として含有する錠剤を以下の成分から製造する：
実施例４３の化合物 ２００．０ｇ
コーンスターチ ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
ラクトース １９５．０ｇ
合計 ５００．０ｇ
材料を混合した後、プレスすると、２５０ｍｇの錠剤２０００個が得られる。各錠剤は実施例４３の化合物を１００ｍｇ含有している。
上記実施例から、本発明の範囲内の化合物は一般的な化学技術を用いて容易に製造され、これらの化合物がＶ２受容体アゴニストと予想される生物学的特性を有することが立証される。よって、本発明の化合物は現在デスモプレシンで治療可能なヒト疾患（例えば、中枢性尿崩症、夜尿症及び夜間多尿症）の治療において有用であり得ることは明らかである。更に、デスモプレシンのような抗利尿薬は特定タイプの尿失禁において有用であり得ることが示唆されている。これらの議論は本発明の化合物にも敷衍される。
デスモプレシンは特定の凝血障害の治療にも使用される。この作用はＶ２受容体を介して媒介されることを示唆する明らかな証拠もあり（例えば、Ｊ．Ｅ．Ｋａｕｆｍａｎｎら，“Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃＡＭＰ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０６：１０７−１１６（２０００）；Ａ．Ｂｅｒｎａｔら，“Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ＤＤＡＶＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８２：５９７−６０２（１９９７）を参照されたい）、よって本発明の化合物は有用な凝血原であると予想される。
引用されている文献はすべて参照により本明細書中に含まれるとする。

Claims (16)

  1. 一般式１を有する化合物、またはその互変異性体または医薬的に許容され得る塩である化合物
    Figure 0004705105
    ［式中、
    ＷはＮ及びＣＲ４から選択され、
    ＸはＣＨ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ及びＣ（Ｒ８）から選択され、
    Ｇ１は
    一般式２〜９から選択される二環式または三環式縮合アゼピン誘導体、または一般式１０に従うアニリン誘導体であり、
    Figure 0004705105
     Ａ１、Ａ４、Ａ７及びＡ１０は各々独立してＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ及びＮＲ１０から選択され、
    Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１９及びＡ２０は各々独立してＣＨ及びＮから選択され、
    Ａ５が共有結合であり且つＡ６がＳであるか；またはＡ５がＮ＝ＣＨであり且つＡ６が共有結合であり、
    Ａ８、Ａ１２、Ａ１８及びＡ２１は各々独立してＣＨ＝ＣＨ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択され、
    Ａ１６及びＡ１７は両方がＣＨ２であるか；またはＡ１６及びＡ１７の一方がＣＨ２であり且つ他方がＣ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ２、Ｏ、ＳＯｃ及びＮＲ１０から選択され、
    ＹはＣＨ＝ＣＨまたはＳから選択され、
    Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３及びＯ−アルキルから選択され、
    Ｒ３はＨ及びアルキルから選択され、
    Ｒ４〜Ｒ７は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ及びＯ−アルキルから選択され、
    Ｒ８はＨ、（ＣＨ２）ｂＲ９及び（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９から選択され、
    Ｒ９はＨ、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２及びＣＮから選択され、
    Ｒ１０はＨ、アルキル、ＣＯアルキル及び（ＣＨ２）ｄＯＨから選択され、
    Ｒ１１はアルキル、（ＣＨ２）ｄＡｒ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣＯＯアルキル、（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ及び（ＣＨ２）ｄＯＡｒから選択され、
    Ｒ１２及びＲ１３は各々独立してＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、（ＣＨ２）ｄＮＨＣＨ２Ａｒ、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｄＡｒ及びＡｒから選択され、
    Ａｒは場合により置換されているヘテロ環または場合により置換されているフェニルから選択され、
    ａは１、２及び３から選択され、
    ｂは１、２、３及び４から選択され、
    ｃは０、１及び２から選択され、
    ｄは０、１、２及び３から選択される］。
  2. Ｇ１は
    Figure 0004705105
    ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は上に定義した通りである］
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｇ１は
    Figure 0004705105
    ［式中、Ｒ１１及びＲ１２は上に定義した通りである］
    から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｇ１は
    Figure 0004705105
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＨでない、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つはメチル、ＣｌまたはＦであり、残りはＨである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２はメチルまたはＣｌであり、Ｒ１及びＲ３は共にＨである、請求項６に記載の化合物。
  8. ＷはＣ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｂｒである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. ＷはＣ−Ｆである、請求項８に記載の化合物。
  10. ＸはＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、及びａは１である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. ＸはＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ８は（ＣＨ２）ｂＲ９であり、及びａは１である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５はＨまたはＦであり、及びＲ６及びＲ７は共にＨである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. ＷはＣＲ４であり、ＸはＮ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルまたはＣｌであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦであり、ならびにＲ５、Ｒ６及びＲ７はＨであり、ならびにａは１である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｇ１は一般式７［ここで、ＹはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ１６はＣＨ２であり、Ａ１７はＣＨ２である］に従う基であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルまたはＣｌであり、及びＲ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｇ１は一般式２［ここで、ＹはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ１はＣＨ２であり、Ａ２及びＡ３は共にＣＨである］に従う基であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルまたはＣｌであり、及びＲ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
  16. ｛１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛４−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルカルバモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸メチルエステル、
    ｛５，６−ジフルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
    ｛５−フルオロ−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝酢酸、
    ｛６−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルカルバモイル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝酢酸、
    ４−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ４−シアノメチル−８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ７，８−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ７，８−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル］−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−メチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−（４Ｈ，１０Ｈ−３，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチルベンジルアミド、
    ９−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ９−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ベンジルアミド、
    ８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸４−［（２−フラン−２−イルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチルベンジルアミド、及び
    ８−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバモイル］ベンジルアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
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