JP3813629B2

JP3813629B2 - バソプレッシン・アゴニストとしての縮合アゼピン

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Publication number: JP3813629B2
Application number: JP2005366100A
Authority: JP
Inventors: ドリーン・メアリー・アシュワース; ゲイリー・ロバート・ウィリアム・ピット; ピーター・ハドソン; クリストファー・マーティン・イエア; リチャード・ジェレミー・フランクリン
Original assignee: フェリングベスローテンフェンノートシャップ
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2006-08-23
Anticipated expiration: 2021-01-04
Also published as: CZ20022305A3; SK9112002A3; PT1248784E; NO322571B1; ZA200205180B; ATE366730T1; WO2001049682A1; AR035327A1; RU2002120798A; US20080261951A1; HK1046910A1; US20060154916A1; CY1108034T1; NO20023137D0; DE60129298D1; AU777538B2; DE60129298T2; RU2259367C2; US7074781B2; HRP20020481B1

Description

本発明は、ペプチド・ホルモンであるバソプレッシンのアゴニストとして働く新規化学物質のクラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少させるので多尿により特徴づけられる特定のヒト疾患の治療に有用である。それらは尿失禁及び異常出血の抑制にも有用である。

バソプレッシンは、脳下垂体後葉から分泌されるペプチド・ホルモンである。それは腎臓に働き、水分の停留を増やして尿の排出量を減少させる。こういう訳で、バソプレッシンは、あるいは「抗利尿ホルモン」として知られる。それは血管にも働き、そこで昇圧効果を生じる。これら２つの働きを仲介する細胞レセプターは同定され、そして異なることが示されている。抗利尿作用は一般的にはＶ₂ レセプターと呼ばれる２型バソプレッシン・レセプターにより仲介される。Ｖ₂ レセプターと相互作用し、バソプレッシンと同じ方法でそれを活性化できる作用物質はＶ₂ レセプター・アゴニスト（又は単にＶ₂ アゴニスト）と呼ばれる。前述の作用物質は抗利尿作用を有する。これらの作用物質がＶ₂ レセプターと選択的に相互作用し、そして他のバソプレッシン・レセプターと相互作用しない場合、それらはバソプレッシンの昇圧効果をもたない。これは重要な安全性への配慮であり、そして多尿（ｐｏｌｙｕｒｉａ）（本明細書中ではこれを過度の尿産生の意味とする。）により特徴づけられる症状の疾患の治療のために魅力的な前述の作用物質を生み出す。

実際、そのような作用物質がすでにヒトの治療に使用されている。デスモプレッシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）（別名［１−デスアミノ、Ｄ−Ａｒｇ⁸ ］バソプレッシン、Ｍｉｎｉｒｉｎ（商標）、ＤＤＡＶＰ（商標））は、バソプレッシンのペプチド類似物であり、Ｖ₂ レセプターに対する選択的アゴニストである。それは、バソプレッシンの分泌不足に起因する症状である中枢性尿崩症の治療に使用される。それは、夜尿症の抑制にも利用され、そして夜間多尿症の制御に使用することもできる。しかしながらデスモプレッシンは、全ての点において理想的な物質というわけではない。前記作用物質の最良で最新の合成でさえ非常に長く、さらにデスモプレッシンは、最も便利な精製技術、例えば結晶化が容易にはできない。その結果、デスモプレッシンは、比較的高価である。それはとて
も低い経口生物学的利用能を有し、そしてこのパラメーターの中にいくつかの不確定要素がある。

まとめると、調製及び精製の容易であり、そして高い及び予測しうる経口生物学的利用能を有する選択的バソプレッシンＶ₂ レセプター・アゴニストへの必要性が存在する。前述の特性はおそらく非ペプチド化合物により得られるであろう。これらの考えは、他のグループを非ペプチド・バソプレッシンＶ₂ アゴニストを研究に導きそして彼らの結果は、例えば国際特許出願公開番号第ＷＯ９７／２２５９１号、同ＷＯ９９／０６４０３号、同ＷＯ９９／０６４０９号、同ＷＯ００／４６２２４号、同ＷＯ００／４６２２５号、同ＷＯ００／４６２２７号及び同ＷＯ００／４６２２８号中に開示される。しかしながら、これらの文書中に開示された化合物は、理想的であるとは言えない。特に、それらは経口生物学的利用能が低く、おそらく１つにはそれらの水への溶解度の低さのせいであろう。本
発明は、改良された溶解度及び生物学的利用能を有する化合物を提供する。

その抗利尿作用に加えて、デスモプレッシンは、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子が知られる血液凝固タンパク質の血中濃度を高めるために使用される。医療の場面において、これは、デスモプレッシンを血友病Ａ及びフォンウィルブランド病の治療に有用にしている。同様の適用が本発明の非ペプチド・アゴニストに開かれているであろう。

発明の概要
本明細書に記載したとおり、本発明は、バソプレッシンの非ペプチド・アゴニストである化合物の系列（ｓｅｒｉｅｓ）に関し、そしてそれはＶ₂ レセプター・サブタイプについて選択的である。前記化合物は、一般式（１）：

｛式中、
Ａは以下の一般式（２）〜（７）：

から選ばれる二環式又は三環式アゼピン誘導体であり；
Ａ¹ 、Ａ⁴ 、Ａ⁷ 、及びＡ¹⁰は、ＣＨ₂ 、Ｏ、及びＮＲ⁸ から互いに独立して選ばれ；
Ａ² 、Ａ³ 、Ａ⁹ 、Ａ¹¹、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵は、ＣＨ及びＮから互いに独立して選ばれ；
Ａ⁵ が共有結合であり、そしてＡ⁶ がＳであるか、又はＡ⁵ がＮ＝ＣＨであり、そしてＡ⁶ が共有結合であるかのいずれかであり；
Ａ⁸ 及びＡ¹²はＮＨ及びＳから互いに独立して選ばれ；
Ａ¹⁶及びＡ¹⁷は共にＣＨ₂ であるか、又はＡ¹⁶及びＡ¹⁷の一方がＣＨ₂ であり、そして他方がＯ、ＳＯ_x 、及びＮＲ⁸ から選ばれ、
Ｖ¹ 及びＶ² は共にＨ、ＯＭｅ若しくはＦであるか、あるいはＶ¹ 及びＶ² の一方がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＢｎ、ＯＰｈ、Ｏ−アシル、Ｎ₃ 、ＮＨ₂ 、ＮＨＢｎ若しくはＮＨ−アシルであり、そして他方がＨであるか、又はＶ¹ 及びＶ² が一緒に＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_p Ｏ−若しくは−Ｓ（ＣＨ₂ ）_p Ｓ−であり；
Ｗ¹ はＯ又はＳのいずれかであり；
Ｘ¹ 及びＸ² は共にＨであるか、又は一緒に＝Ｏ若しくは＝Ｓであり；
ＹはＯＲ⁵ 又はＮＲ⁶ Ｒ⁷ であり；
ＺはＳ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ はＨ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選ばれ；
Ｒ⁵ はＨ及び低級アルキルから選ばれ；
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（ＣＨ₂ ）_n −であり；
Ｒ⁸ はＨ又は低級アルキルであり；
ｎ＝３，４，５又は６であり；
ｐ＝２又は３であり；そして
Ｘは０，１又は２である。｝により説明される。

本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組込んだ医薬組成物をさらに含み、上記組成物は、ある種の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に特に有用である。

発明の説明
本発明は以下の一般式（１）：

により定められるＮ−ベンジルカルバミル・ピロリジン誘導体を含む。

この式において、Ａは、以下の一般式（２）〜（７）：

の１つにより表される二環式又は三環式アゼピン基を表す。

Ａ¹ 、Ａ⁴ 、Ａ⁷ 、及びＡ¹⁰は、メチレン（−ＣＨ₂ −）、酸素（−Ｏ−）、及び置換型窒素（−ＮＲ⁸ −）から選ばれる二価の基を表す。Ａ² 、Ａ³ 、Ａ⁹、Ａ¹¹、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵は、窒素原子（−Ｎ＝）又はメチン基（−ＣＨ＝）のいずれかを表す。これら２の基を含む前記の環がチオフェン環であるようなＡ⁶ が硫黄原子（−Ｓ−）を表す場合、Ａ⁵ は共有結合を表しうる。あるいは、これら２の基を含む前記の環がピリジン環であるようなＡ⁶ が共有結合を表す場合、Ａ⁵ は基−Ｎ＝ＣＨ−を表しうる。Ｒ⁸ 及びＡ¹²は−ＮＨ−又は硫黄原子（−Ｓ−）のいずれかを表す。Ａ¹⁶及びＡ¹⁷は二価の基を表す。両方ともメチレン基（−ＣＨ₂ −）であるか又は一方がメチレン基であり、そして他方がヒドロキシメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ₂ −）、酸素（−Ｏ−）、置換型窒素（−ＮＲ⁸ −）、及び硫黄又は酸化硫黄（−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ₂ −）から選ばれる。Ｖ¹ 及びＶ² は共に水素、メトキシ又はフッ素であるか、又は一方が臭素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アシルオキシ、アザイド、アミノ、ベンジルアミノ、及びアシルアミド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、ＯＢｎ、ＯＰｈ、Ｏ−アシル、ＮＨ₂ 、ＮＨＢｎ、及びＮＨ−アシル）から選ばれ、但し、他方は水素であるか、又はＶ¹ 及びＶ² は、一緒に断片ＣＶ¹ Ｖ² がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）であるような酸素原子を表しうる。Ｖ¹ 及びＶ² は、ＣＶ¹ Ｖ² が１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチオラン又は１，３−ジチアン環であるようなエチレン−又はプロピレン−ジオキシ又は−ジチオ鎖（−Ｏ（ＣＨ₂ ）₂ Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂ ）₃ Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ₂ ）₂ Ｓ−、−Ｓ（ＣＨ₂ ）₃ Ｓ−）でもありうる。

Ｗ¹ は、酸素又は硫黄原子のいずれかである。

Ｘ¹ 及びＸ² は、共に水素、又は一緒にそれらは、断片ＣＸ¹ Ｘ² がカルボニル又はチオカルボニル基（Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ）であるような酸素又は硫黄原子のいずれかでありうる。

Ｙは、基−ＯＲ⁵ 又は基−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ のいずれかでありうる。

Ｚはそれがチオフェン環を含む環であるような硫黄原子か、又はその環がベンゼン環であるような基−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを表す。

Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ は水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、並びにハロゲンであるフッ素、塩素、及び臭素からそれぞれ独立して選ばれる。

Ｒ⁵ は、水素原子又は低級アルキル基のいずれかである。

Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはそれらは一緒に、それらが付着する窒素原子と一緒に、それらがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はペルヒドロアゼピン環を形成するような３〜６のメチレン基の鎖を形成しうる。

Ｒ⁸ は、水素又は低級アルキル基でありうる。

本開示の文脈中、用語「低級アルキル」は、１〜６炭素原子の直鎖及び分枝アルキル基並びに環式アルキル基を含むことを意図する。例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、及びシクロヘキシルは全て用語低級アルキルの範囲の中にある。用語「アシル」は低級アルキル・カルボニル基、例えばアセチル、ピバロイル、シクロプロピルカルボニル等を示す。ホルミルがアシル基であることも考えられる。

一般式（１）の特定の化合物は、酸又は塩基による塩の形成が可能である。例えば、１以上の窒素原子を含む化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸、及び安息香酸により付加塩を形成しうる。酸性基を含む化合物は、塩基により塩を形成しうる。前記の塩基の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム塩、及びテトラエチルアンモニウム塩を含む。さらに、酸性及び塩基性基の両方をもつ化合物は、内部塩（双性イオン）を形成しうる。これらの塩が医薬として許容される限りにおいて、これらを本発明の範囲に含む。

一般式（１）による化合物は全て少なくとも１の立体形成中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃｃｅｎｔｅｒ）（４つの異なる置換基を結合している４面体炭素原子）をもつため光学異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在しうる。前記異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明の好ましい態様において、Ａは一般式（２）により表される基である。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（３）により表される基である。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（４）により表される基である。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（５）により表される基である。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（６）により表される基である。

他の本発明の好ましい態様において、Ａは一般式（７）により表される基である。より好ましい態様において、Ａはテトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イル基、すなわちＺが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＡ¹⁶及びＡ¹⁷が共にメチレン基である一般式（７）により表される基である。

他の好ましい態様において、Ｒ¹ 及びＲ² の一方が塩素又はメチル基であり、そして他方が水素であり、両者とも水素であるＲ³ 及びＲ⁴ をともなう。

他の好ましい態様において、Ｖ¹ 及びＶ² の一方がメトキシ又はベンジルオキシ基であり、そして他方が水素である。

さらに他の好ましい態様において、Ｘ¹ 及びＸ² は一緒に酸素原子を表し、そしてＹは−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ である。

本発明の特に好ましい態様は、前記の好ましい性質の２以上を併せ持つものである。

本発明のさらにより好ましい態様は、以下の一般式（８）により表される。

一般式（８）において、Ｗ¹ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は（１）について先に定められたとおりである。Ｒ^a 及びＲ^b の一方が水素であり、そして他方が塩素又はメチル基のいずれかである。Ｒ^c はメチル基又はベンジル基のいずれかである。

さらにより好ましい態様は、その立体化学がそこに示されるとおりである以下の一般式（８Ａ）の化合物である。

他の本発明の好ましい態様は、Ｖ¹ 及びＶ² が共に水素である一般式（１）により表される化合物である。より好ましい態様において、Ｘ¹ 及びＸ² は一緒に酸素原子であり、そしてＹがＮＲ⁶ Ｒ⁷ である。さらにより好ましいものは以下の一般式（９）により表される化合物である。

一般式（９）において、Ｗ¹ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は（１）について先に定められたとおりである。Ｒ^a 及びＲ^b の一方が水素であり、そして他方が塩素又はメチル基のいずれかである。

さらにより好ましいものは、立体化学がそこに示されるとおりである以下の一般式（９Ａ）により表される化合物である。

本発明の中にある個々の好ましい化合物は、（それだけに制限されることなく）以下の：

を含む。

本発明の化合物は、本技術分野で一般的に知られる方法を用いて製造されうる。以下の一般式（１）：

の化合物は、３の結合した断片（Ａ〜Ｃ）から成ると考えられうる。

前記３の断片は、一般的に別々に製造され、そしてその後合成末期の段階で組合わせられる。さまざまな基（Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 等）のいくつかの例は、この組み立てと両立しないかもしれないので、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使用は本技術分野で周知である（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981を参照のこと。）保護を必要とする特有の基は、アミン（アミド又はカルバメートとして保護）、アルコール（エステル又はエーテルとして保護）、及びカルボン酸（エステルとして保護）である。この解説の目的のために、前記保護基が必須のものとして配置されることは、当然のことと考えられるであろう。

前記断片Ａ，Ｂ、及びＣを、式（１）の化合物を与えるための２の方法により組合わせうる。１には、断片ＡとＢを結合してＡＢに相当する断片を与え、それを次に断片Ｃと組合わせる。２には、断片ＢとＣを結合してＢＣに相当する断片を与え、それを次に断片Ａと組合わせる。断片ＡとＢの縮合に含まれる化学反応、及び断片ＢとＣの縮合に含まれる化学反応は、どちらの方法が後に来ようと同じであろう。我々は前記第１方法が小規模での作業の際及び化合物の選択の準備に関してより柔軟であることを発見した。それにもかかわらず、前記第２方法は大規模な選択された化合物の製造において有利であろう。

断片ＡＢの形成

ここで、｛Ａ｝及び｛Ｂ｝はそれぞれ断片Ａ及びＢの部分構造を表す。カルボン酸とアミンの縮合によるアミドの形成は周知である。一般的に、酸とアミンは縮合剤、例えばカルボジイミド（例えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドであるところの「水溶性カルボジイミド」）又は反応性リン誘導体（例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであるところの「ＢＯＰ」）の存在下、非プロトン溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。前記反応は場合により第３アミン、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンによる触媒作用を受ける。あるいは、前記カルボン酸はより反応性の誘導体、例えば酸クロライドに変換されうる。この後
前記誘導体は前記のとおりではあるが、しかし縮合剤を必要とせずにアミンと反応する。

断片ＢＣの形成

断片ＢとＣの間の尿素又はチオ尿素結合の形成は、断片Ｂに対応の第１アミンを炭酸の誘導体、例えばホスゲン（ここで前記ＬＧは塩素）又はカルボニルジイミダゾール（ここでＬＧは１−イミダゾリル）と反応させてカルバミン酸誘導体の中間体を形成させることで最も容易に達成されうる。Ｗ¹ が酸素でなく硫黄の場合、チオホスゲン又はチオカルボニルジイミダゾールが使用される。前記反応は第３アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、非プロトン溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で都合よく実施される。前記中間体の形成に十分な時間の後、断片Ｃに対応の第２アミンがその反応混合物に加えられる。カルバメート誘導体の中間体を分離する必要はない。この方法の変異型として、カルバメート誘導体を第２アミンから形成し、そして続いて第１アミンを加えるような断片Ｂ及びＣに対応のアミンの添加の順序の逆転が可能である。

まとめると、以下の中間体を本発明の化合物の合成のために必要とする。

ｉ）断片Ａについて

これらの一般式により表される縮合アゼピンは文献に報告された方法により製造されうる。例えば：Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733 ; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276 ; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339 ; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878 ; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884 ; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573 ; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601 ; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539 ; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887 ; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519 ; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501 ; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462 ; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711 ; 及び国際特許出願公開番号第９９／０６４０３号を参照のこと。

それらのいくつかは商業製品である。

ii）断片Ｂについて

第１アミンとカルボン酸基は共存できないため、それらを別々に作製し、そして保護する必要がある。置換型安息香酸は周知であり、そしてカルボン酸はそのメチル・エステルとして都合よく保護される。第１アミンは、対応のニトリルから（還元により）又はアルコールから（窒素求核剤による置換により）合成されうる。最良の方法は、置換基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ の性質に依存するであろう。

iii）断片Ｃについて

この型のピロリジン誘導体を文献に記載の方法により製造する。例えばDugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169 ; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148 ; 及びSmith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875を参照のこと。

定義された立体化学のプロリン及びヒドロキシプロリンは商業製品であり、そしてそれ自体が便利な出発物質である。

本発明は少なくとも１の、前記による化合物を活性成分として含む医薬組成物をさらに含む。前記組成物は、本技術分野で膀胱機能障害を改善することが知られている第２の医薬品、例えば鎮痙薬又はカリウム・チャンネル遮断剤を含むこともできる。好ましくは、前記組成物は、ただ１の活性成分を含む。前記組成物は、結合剤、膨化剤、分散剤、溶媒、安定化剤等から選ばれる、本技術分野で知られる賦形剤を含む。

使用される賦形剤は、意図される製剤の性質に依存し、同様にその性質は、意図される投与経路に依存する。投与は、経口、経粘膜（例えば舌下、頬側、鼻腔内、膣、及び直腸）、経皮であるか又は注射（例えば皮下、筋中、及び静中）によってでありうる。経口投与が一般的に好まれる。経口投与について、製剤は錠剤又はカプセルであろう。他の製剤は、乾燥散剤、液剤、懸濁液剤、座剤等を含む。

さらなる側面において、本発明は、特定のヒトの生理学的機能障害の治療又は制御方法である。この方法は、前述の治療を必要としているヒトに対して有効量の医薬組成物の投与を含み、上記組成物は前記による化合物を活性成分として含む。前記化合物が尿の排出量を減らすので、本発明の方法は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。前記化合物は、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子として知られる血液凝固タンパク質の産生を増加させもするので、出血性疾患の治療を行うことができる。

好ましい態様において、治療される症状は尿崩症である。これは、身体の生理学的に活性なバソプレッシンを産生、及び分泌する能力の不足に起因する症状であり、その結果として水分の再吸収が大きく減少し、そして多量の尿が生じる。

他の好ましい態様において、治療される症状は夜尿症である。これは、その人が寝ている間の排尿と定義される。主に子供を冒し、そして多くの要因が病因中に含まれる症状である。

他の好ましい態様において、治療される症状は夜間多尿症である。これは、夜の間にその人を起こし、そして彼（又は彼女）に排尿させるのに十分な尿の産生と定義される。さらにこの症状は多くの要因の結果である。

他の好ましい態様において、治療される症状は失禁である。この症状は、１つには膀胱容量の低下、及び頻繁に排尿される場合を除いて不随意の放尿が起こるような制御により特徴づけられる。失禁は、ストレス性失禁と切追性失禁の２の症状に分けられる。多くの病因を含むべきであると考えられる。本発明による治療は、特に失禁患者に数時間（例えば４時間まで）の尿のない期間を与えるために排尿の必要を遅らせる（「排尿遅延（ｖｏｉｄｉｎｇｐｏｓｔｐｏｎｅｍｅｎｔ）」）のために有用である。このような排尿遅延は、失禁しない人々、例えば長時間会議を続けることを余儀なくされた人々にとって有用でもありうる。

他の好ましい態様において、治療される症状は血友病Ａ又はフォンウィルブランド病である。これらは、第VIII因子又はフォンウィルブランド因子産生が減少し、そしてその人が長い出血を患う症状である。

他の好ましい態様において、前記組成物は、血液の凝固性を増すことで術中の血液損失を減少させるために手術（歯科手術を含む）の前に投与される。

本発明の組成物の投与は、一般的に医師の管理下にある。医師は、患者の体調及び治療目的を考慮して投与されるべき組成物の量、及び投与計画を決定する。成人の尿崩症患者について、典型的な投与量は、１日当たり５０mg〜１ｇの活性化合物であり、１の錠剤又は１日を通して４の錠剤として摂取される。経口経路の他の投与経路について、非経口経路は体循環への治療作用物質のデリバリーに関してより効率が良い傾向があるため、化合物の量は減らされる。血友病Ａ及びフォンウィルブランド病の治療について、化合物の量は尿崩症の治療よりも多い必要がある。

前記の全ての記載を、多くの非制限的な実施例によりここでさらに説明する。

略語
以下の略語を用いた。
Ａｃアセチル
ＡＩＢＮアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）
Ｂｎベンジル
ＢＯＣｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
（ＢＯＣ）₂ Ｏジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート
ＤＭＦジメチルホルムアミド
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＩＰＡイソプロパノール
ｉＰｒイソプロピル
Ｍ．Ｓ．質量分析
Ｍｅメチル
ＮＢＳＮ−ブロモサクシンイミド
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ石油エーテル、６０〜８０℃でボイルした画分
Ｐｈフェニル
ｔＢｕｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ水溶性カルボジイミド
中間体の調製
断片Ａ及びＣに対応の試薬は、市販品であるか又は詳細なところを除いて具体的な実施例中に公告された手順に従い調製した。断片Ｂに対応の試薬を、以下に詳しく述べたとおり調製した。

実施例Ａ．
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸

Ａ１．４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素（５０ml）中、３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．１mmol）の溶液にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．０mmol）及びＡＩＢＮ（０．４４２ｇ、２．７０mmol）を加えた。その混合物を還流温度で１８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ０：１００→５：９５）により精製した；収量５．９６ｇ（８４％）。

Ａ２．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
エタノール（１７０ml）中、アンモニアの飽和溶液に実施例Ａ１の４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９mmol）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジエチル・エーテルと一緒に粉砕し、そして得られた白色の結晶をろ過し、そしてさらなるジエチル・エーテルにより洗浄した。水（１００ml）中、この固体の溶液にジオキサン（１００ml）中、（ＢＯＣ）₂ Ｏ（５．０ｇ、２３．０mmol）の溶液、及び水（１００ml）中、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣水溶液をクエン酸により酸性化し、そしてクロロホルム／ＩＰＡにより抽出した。有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量２．８ｇ（６７％）。

実施例Ｂ．
４−シアノ−３−メチル安息香酸

ＴＨＦ（１００ml）中、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）の溶液にｎ−ブチル・リチウム（４．４８ml、１１．２mmol）の２．５Ｍ溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（５０ml）中、固体の二酸化炭素（５ｇ）に注いだ。この混合物を室温まで暖めた。水を加え（２００ml）、そしてその混合物をジエチル・エーテルにより抽出した（３回）。水層を濃塩酸の添加により酸性化し、そしてクロロホルムにより抽出した（３回）。合わせたクロロホルム抽出物を水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量１．２ｇ（７３％）。

実施例Ｃ．
４−シアノ−２−メチル安息香酸

４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）を実施例Ｂの方法に従って反応させて黄色の固体を得た。この黄色の固体をヘキサンとともに粉砕し、そしてろ過した；収量０．９６ｇ（５９％）。

断片Ａ，Ｂ、及びＣに対応の試薬を組合わせて以下に詳細に記した具体的な実施例を得た。

実施例１．
１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド

１Ａ．２−メチル−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕アゼピン）−１−カルボニル）−ベンゾニトリル
ジクロロメタン（５０ml）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕アゼピン（０．８０ｇ、５．４４mmol）の溶液に４−シアノ−３−メチル安息香酸（０．９６ｇ、５．９５mmol）、トリエチルアミン（０．６０ｇ、５．９５mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７３ｇ、５．９５mmol）、及びＷＳＣＤＩ（１．２４ｇ、６．４８mmol）を加えた。その混合物を還流温度で１８時間撹拌し、冷却し、そして真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１ＭＫＨＳＯ₄ の間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除去し、そして真空中で濃縮した。未精製物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ３０：７０）により精製した；収量１．１０ｇ（７０％
）。

１Ｂ．１−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕アゼピン塩酸塩
メタノール（５０ml）中、実施例１Ａのシアノベンズアゼピンの脱気した溶液（１．１０ｇ、３．７９mmol）に濃塩酸（０．９８ml、１１．３mmol）及び１０％炭素上パラジウム（０．８０ｇ）を加えた。水素ガスを室温で５時間その混合物に通気した。触媒をセライトのパッドを通してろ過することにより除去し、そしてろ液を蒸発させた；収量１．２３ｇ（９８％）。

１Ｃ．１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ml）中、実施例１Ｂのアミンの溶液（０．１０ｇ、０．３０２mmol）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３mg、０．３３２mmol）及びカルボニル・ジイミドアゼピン（０．０７４ｇ、０．４５３mmol）を加えた。その混合物を室温で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中、プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの溶液（０．１０７ｇ、０．７５６mmol）を加えた。
その混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして未精製物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液メタノール＝ジクロロメタン５：９５）により精製した；収量０．１１５ｇ（８２％）。

実施例２．
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル−カルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド

２Ａ．Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩
ジクロロメタン（１００ml）中、ＢＯＣ−ヒドロキシプロリンの溶液（２．９９ｇ、１３．８９mmol）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ml、２１．２４mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．７４ｇ、１４．２４mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２１．０９mmol）、及びＷＳＣＤＩ（３．１７ｇ、１６．６８mmol）を加えた。その混合物を室温で３０時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン（１００ml）により希釈し、そして０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄により水分を除去し、そして真空中で濃縮して無色の粘性物質を得た。この未精製物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５０ml）中に取り上げ、そして室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をトルエン及びジエチル・エーテルと共沸して白色の固体を得た；収量０．４５ｇ（１７％）。

２Ｂ．（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル−カルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド
実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０２mmol）を実施例１Ｃの方法に従って実施例２Ａのアミン（０．１５３ｇ、０．７８５mmol）と反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノール：酢酸９５：４：１）により精製した；収量０．９５ｇ（６６％）。

実施例３〜１１６．
以下の表に示したさらなる実施例を類似の方法を用いて製造した。

実施例１１７．
インビトロにおける生物学的性質決定
本発明の化合物は、Ｖ₂ レセプターに対する選択的アゴニストである。慣例的な放射性リガンド置換アッセイにおいて、前記化合物は全てＶ₂ レセプターに関して１０μＭより低いＫｉ値を生じる。

インビボにおける生物学的性質決定
Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットは、バソプレッシン欠損症のために確立されたモデルである（概説としてFD Grant,「Genetic models of vasopressin deficiency」, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000を参照のこと）。その動物は、バソプレッシンを分泌せず、その結果として大量の薄い尿を生じる。本発明の化合物をＢｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットに投与した（０．１〜１０mg／kg、経口、メチルセルロースに含み）。尿を１時間ごとに集め、そして量を対象動物と比較した。動物は実験の間を通して飼料及び水を自由摂取させた。代表的な結果を表中に示した。デスモプレッシンに関する結果を比較のために示した。

実施例１１９．
錠剤のための医薬組成物
活性物質として１００mgの実施例１の化合物を含む錠剤を以下のものから製造する：
実施例１の化合物２００．０ｇ
コーンスターチ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ
カルボキシメチルセルロース・カルシウム１３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｇ
ラクトース１９５．０ｇ
──────────────────────────────
合計５００．０ｇ
前記物質を混合し、そして次にそれぞれ１００mgの実施例１の化合物を含む２５０mgの錠剤２０００個を与える。

前記の実施例は、本発明の範囲内にある化合物が慣例の化学の技術を用いて容易に製造されること、及びこれらの化合物がＶ₂ レセプターアゴニストの期待されるであろうところの生物学的特性を有することを証明する。特に、前記化合物は、バソプレッシン欠損症の動物モデルにおいて強力な抗利尿剤である。したがってそれらは目下デスモプレッシンにより治療されうるヒト疾患、例えば特定の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用であろうことは明白である。抗利尿剤、例えばデスモプレッシンがある型の尿失禁に有用であろうこともさらに示唆される。これらの議論は、本発明の化合物にも広がるであろう。

デスモプレッシンは、特定の血液凝固障害の治療にも使用される。この働きもＶ₂ レセプターを通して伝達されていることを示唆する十分な証拠があり（例えばJE Kaufmann et al.,“Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V₂ receptors and cAMP”, J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000 ; A Bernat et al.,“V₂ receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997を参照のこと）、そしてこのことから推して本発明の化合物が有用な凝血促進剤であることが期待されるであろう。

本発明の範囲は先の請求項においてさらに明らかにされる。

Claims

１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、又は医薬として許容されるその塩。
請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩から選ばれる活性物質を含む医薬組成物。
多尿症の治療用である、請求項２に記載の医薬組成物。
尿失禁の制御用である、請求項２に記載の医薬組成物。
排尿遅延用である、請求項２に記載の医薬組成物。
血液凝固の異常による出血性疾患の治療用である、請求項２に記載の医薬組成物。