ES2288923T3 - Azepinas condensadas como agonistas de la vasopresina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: A es un derivado de azepina bicíclico o tricíclico seleccionado de las fórmulas generales 2 a 7 A1, A4, A7 y A10 se seleccionan cada uno independientemente de CH2, O y NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 y A15 se seleccionan cada uno independientemente de CH y N; cualquier A5 es un enlace covalente y A6 es S, o A5 es N=CH y A6 es un enlace covalente; A8 y A12 se seleccionan cada uno independientemente de NH y S; A16 y A17 son ambos CH2, o uno de A16 y A17 es CH2 y el otro se selecciona de CH(OH), CF2, O, SOx y NR8, V1 y V2 son ambos H, OMe o F, o uno de V1 y V2 es OH, OMe, OBn, OPh, O-acilo, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn o NH-acilo y el otro es H, o V1 y V2 juntos son =O, -S(CH2)pS- o -O(CH2)pO-; W1 es o bien O o bien S; X1 y X2 son ambos H, o juntos son =O o =S; Y es OR5 o NR6R7; Z es S o -CH=CH-; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, alquiloxilo inferior, F, Cl y Br; R5 se selecciona de H y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son -(CH2)n-; R8 es H o alquilo inferior; n = 3, 4, 5 ó 6; p = 2 ó 3; y
Description
Azepinas condensadas como agonistas de la
vasopresina.
La presente invención se refiere a una clase de
entidades químicas novedosas que actúan como agonistas de la
hormona peptídica vasopresina. Reducen la diuresis procedente de los
riñones y así son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades
humanas caracterizadas por poliuria. También son útiles en el
control de la incontinencia urinaria y trastornos hemorrágicos.
La vasopresina es una hormona peptídica
secretada por el lóbulo posterior de la hipófisis. Actúa sobre el
riñón para aumentar la retención de agua y reducir así la diuresis.
Por este motivo, la vasopresina se conoce alternativamente como la
"hormona antidiurética". También actúa sobre la vasculatura, en
la que produce un efecto hipertensivo. Se han caracterizado los
receptores celulares que median estas dos acciones y se ha
demostrado que son diferentes. La acción antidiurética está mediada
por el receptor de vasopresina de tipo 2, denominado comúnmente el
receptor V_{2}. Los agentes que pueden interaccionar con el
receptor V_{2} y activarlo de la misma manera que la vasopresina
se denominan agonistas del receptor V_{2} (o simplemente agonistas
de V_{2}). Tales agentes tendrán una acción antidiurética. Si
estos agentes interaccionan selectivamente con el receptor V_{2}
y no con los otros subtipos del receptor de vasopresina, entonces no
tendrán el efecto hipertensivo de la vasopresina. Esto sería una
consideración de seguridad importante y hace atractivos tales
agentes para el tratamiento de estados patológicos humanos
caracterizados por poliuria (que se toma en el presente documento
para que signifique una producción excesiva de orina).
De hecho, ya está en uso un agente de este tipo
en el tratamiento de seres humanos. La desmopresina (por lo demás
[1-desamino,
D-Arg^{8}]vasopresina, Minirin^{TM},
DDAVP^{TM}) es un análogo peptídico de la vasopresina que es
selectivamente un agonista en el receptor V_{2}. Se usa en el
tratamiento de la diabetes insípida central, que es un estado que
resulta de la secreción defectuosa de vasopresina. También se emplea
en el control de la enuresis nocturna y también puede tener uso en
el control de la nocturia. Sin embargo, la desmopresina no es un
agente ideal en todos los aspectos. Incluso las mejores síntesis
actuales del agente son largas, y la desmopresina no es adecuada
para las técnicas de purificación más convenientes tales como la
cristalización. En consecuencia, la desmopresina es relativamente
cara. Tiene una biodisponibilidad oral muy baja, y existe cierta
variabilidad en este parámetro.
\newpage
Entonces en general, existe una necesidad de un
agonista selectivo del receptor V_{2} de vasopresina que sea
fácil de preparar y purificar, y que tenga una biodisponibilidad
oral elevada y predecible. Lo más probable es que tales propiedades
se obtengan con un compuesto no peptídico. Estas consideraciones han
conducido a otros grupos a investigar agonistas no peptídicos de
V_{2} de vasopresina, y sus resultados se describen, por ejemplo,
en las solicitudes de patente internacional WO97/22591, WO99/06403,
WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 y WO00/46228. Sin
embargo, los compuestos descritos en estos documentos no son los
ideales. En particular, tienen escasa biodisponibilidad oral,
probablemente debido en parte a su baja solubilidad acuosa. La
presente invención proporciona compuestos con solubilidad y
biodisponibilidad mejoradas.
Además de sus acciones antidiuréticas, la
desmopresina se usa para aumentar la concentración en la sangre de
las proteínas de coagulación conocidas como factor VIII y factor de
von Willebrand. En el contexto clínico, esto hace que la
desmopresina sea útil en el tratamiento de la hemofilia A y la
enfermedad de von Willebrand. Están abiertas aplicaciones similares
de los agonistas no peptídicos de la presente invención.
Tal como se describe en el presente documento,
la presente invención se refiere a una serie de compuestos que son
agonistas no peptídicos de vasopresina y que son selectivos para el
subtipo de receptor V_{2}. Los compuestos están descritos por la
fórmula general 1
en la
que:
A es un derivado de azepina bicíclico o
tricíclico seleccionado de las fórmulas generales 2 a 7
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1}, A^{4}, A^{7} y A^{10} se
seleccionan cada uno independientemente de CH_{2}, O y
NR^{8};
A^{2}, A^{3}, A^{9}, A^{11}, A^{13},
A^{14} y A^{15} se seleccionan cada uno independientemente de
CH y N;
cualquier A^{5} es un enlace covalente y
A^{6} es S, o A^{5} es N=CH y A^{6} es un enlace
covalente;
A^{8} y A^{12} se seleccionan cada uno
independientemente de NH y S;
A^{16} y A^{17} son ambos CH_{2}, o uno de
A^{16} y A^{17} es CH_{2} y el otro se selecciona de O,
SO_{x} y NR^{8},
V^{1} y V^{2} son ambos H, OMe o F, o uno de
V^{1} y V^{2} es Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh,
O-acilo, N_{3}, NH_{2}, NHBn o
NH-acilo y el otro es H, o V^{1} y V^{2} juntos
son =O, -O(CH_{2})_{p}O- o
-S(CH_{2})_{p}S-;
W^{1} es o bien O o bien S;
X^{1} y X^{2} son ambos H, o juntos son =O o
=S;
Y es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
Z es S o -CH=CH-;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, alquiloxilo
inferior, F, Cl y Br;
R^{5} se selecciona de H y alquilo
inferior;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})n-;
R^{8} es H o alquilo inferior;
n = 3, 4, 5 ó 6;
p es 2 ó 3;
y x es 0, 1 ó 2.
La invención comprende además composiciones
farmacéuticas que incorporan estos agonistas de vasopresina,
composiciones que son particularmente útiles en el tratamiento de
la diabetes insípida central, la enuresis nocturna y la
nocturia.
La presente invención comprende derivados de
N-bencilcarbamilpirrolidina definidos por la fórmula
general 1.
En esta fórmula, A representa un grupo azepina
bicíclico o tricíclico según una de las fórmulas generales
2-7.
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1}, A^{4}, A^{7} y A^{10} representan
grupos divalentes seleccionados de metileno (-CH_{2}-), oxígeno
(-O-) y nitrógeno sustituido (-NR^{8}-). A^{2}, A^{3},
A^{9}, A^{11}, A^{13}, A^{14} y A^{15} representan o bien
un átomo de nitrógeno (-N=) o bien un grupo metino (-CH=). A^{5}
puede representar un enlace covalente, en cuyo caso A^{6}
representa un átomo de azufre (-S-) de tal manera que el anillo que
incluye estos dos grupos es un anillo de tiofeno. Alternativamente,
A^{5} puede representar un grupo-N=CH-, en cuyo
caso A^{6} representa un enlace covalente de tal manera que el
anillo que incluye estos dos grupos es un anillo de piridina.
A^{8} y A^{12} representan o bien -NH- o
bien un átomo de azufre (-S-). A^{16} y A^{17} representan
grupos divalentes. Ambos pueden ser grupos metileno (-CH_{2}-) o
uno es un grupo metileno y el otro se selecciona de hidroximetileno
(-CH(OH)-), difluorometileno (-CF_{2}-), oxígeno (-O-),
nitrógeno sustituido (-NR^{8}-) y azufre o azufre oxidado (-S-,
-SO-, o -SO_{2}-). V^{1} y V^{2} pueden ser ambos
hidrógeno, metoxilo o flúor, o puede seleccionarse uno de bromo,
cloro, flúor, hidroxilo, alcoxilo inferior, benciloxilo, fenoxilo,
aciloxilo, azido, amino, bencilamino y acilamido (Br, Cl, F, OH,
O-alquilo inferior, OBn, OPh,
O-acilo, NH_{2}, NHBn y NH-acilo)
siempre que el otro sea hidrógeno, o V^{1} y V^{2} juntos
pueden representar un átomo de oxígeno de tal manera que el
fragmento CV^{1}V^{2} es un grupo carbonilo (C=O). V^{1} y
V^{2} pueden ser también una cadena de etilen- o
propilen-dioxilo o ditio
(-O(CH_{2})_{2}O-,
-O(CH_{2})_{3}O-,
-S(CH_{2})_{2}S-, -S(CH_{2})_{3}S-) de tal manera que CV^{1}V^{2} es un anillo de 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano o 1,3 ditiano.
-S(CH_{2})_{2}S-, -S(CH_{2})_{3}S-) de tal manera que CV^{1}V^{2} es un anillo de 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano o 1,3 ditiano.
W^{1} es o bien un átomo de oxígeno o bien de
azufre.
X^{1} y X^{2} pueden ser o bien ambos
hidrógeno, o bien juntos pueden representar un átomo de oxígeno o
de azufre de tal manera que el fragmento CX^{1}X^{2} es un grupo
carbonilo o tiocarbonilo (C=O o C=S).
Y es o bien un grupo -OR^{5} o bien
un grupo -NR^{6}R^{7}.
Z representa o bien un átomo de azufre, de tal
manera que el anillo que incluye es un anillo de tiofeno, o bien
representa un grupo -CH=CH-, de tal manera que el anillo
es un anillo de benceno.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
inferior, grupos alquiloxilo inferior y los halógenos flúor, cloro
y bromo.
R^{5} puede ser cualquiera de un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
R^{6} y R^{7} pueden ser cada uno
independientemente átomos de hidrógeno o grupos alquilo inferior, o
juntos pueden constituir una cadena de entre 3 y 6 grupos metileno
de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o
perhidroazepina.
R^{8} puede ser hidrógeno o un grupo alquilo
inferior.
En el contexto de la presente descripción, el
término "alquilo inferior" pretende incluir grupos cicloalquilo
y grupos alquilo de cadena lineal y ramificados de entre 1 y 6
átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, neopentilo y ciclohexilo se
encuentran todos dentro del alcance del término alquilo inferior.
El término "acilo" indica grupos alquilcarbonilo inferior tales
como acetilo, pivaloílo, ciclopropilcarbonilo y similares. El
formilo también se considera que es un grupo acilo.
Ciertos compuestos de fórmula general 1 pueden
formar sales con ácidos o bases. Por ejemplo, los compuestos que
contienen uno o más átomos de nitrógeno pueden formar sales de
adición con ácidos minerales y orgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido cítrico y ácido
benzoico. Los compuestos que contienen grupos ácidos pueden formar
sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de
sodio, potasio, calcio, trietilamonio y tetraetilamonio. Además,
los compuestos que tienen grupos tanto ácidos como básicos pueden
formar sales internas (zwitteriones). En la medida en que estas
sales sean farmacéuticamente aceptables, están incluidas dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos según la fórmula general 1 tienen
todos al menos un centro estereogénico (un átomo de carbono
tetraédrico que lleva cuatro sustituyentes diferentes) y así puede
existir como isómeros ópticos tales como enantiómeros y
diastereómeros. Se pretende que tales isómeros, y mezclas de los
mismos, estén todos dentro del alcance de la presente
invención.
En una realización preferida de la presente
invención, A es un grupo según la fórmula general 2. En otra
realización preferida de la presente invención, A es un grupo según
la fórmula general 3. En otra realización preferida de la presente
invención, A es un grupo según la fórmula general 4. En otra
realización preferida de la presente invención, A es un grupo según
la fórmula general 5. En otra realización preferida de la presente
invención, A es un grupo según la fórmula general 6.
En otra realización preferida de la presente
invención, A es un grupo según la fórmula general 7. En una
realización más preferida, A es un grupo
tetrahidro-1-benzazepin-1-ilo,
es decir un grupo según la fórmula general 7 en el que Z es
-CH=CH- y tanto A^{16} como A^{17} son
grupos metileno.
En otra realización preferida, uno de R^{1} y
R^{2} es cloro o un grupo metilo y el otro es hidrógeno, siendo
también tanto R^{3} como R^{4} hidrógeno.
En otra realización preferida, uno de V^{1} y
V^{2} es un grupo metoxilo o benciloxilo y el otro es
hidrógeno.
Aún en otra realización preferida, X^{1} y
X^{2} juntos representan un átomo de oxígeno e Y es
-NR^{6}R^{7}.
Las realizaciones particularmente preferidas de
la presente invención son aquellas que combinan dos o más de las
características preferidas anteriores.
Una realización todavía más preferida de la
presente invención es un compuesto según la fórmula general 8.
En la fórmula general 8, W^{1}, R^{5} y
R^{6} son tal como se definieron anteriormente para la 1. Uno de
R^{a} y R^{b} es hidrógeno y el otro es o bien cloro o bien un
grupo metilo. R^{c} es o bien un grupo metilo o bien un grupo
bencilo.
Una realización aún más preferida es un
compuesto de fórmula general 8A, en el que la estereoquímica es tal
como se muestra.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto según la fórmula general 1 en el que
V^{1} y V^{2} son ambos hidrógeno. En una realización más
preferida, X^{1} y X^{2} juntos son un átomo de oxígeno e Y es
NR^{6}R^{7}. Todavía más preferido es un compuesto según la
fórmula general 9.
En la fórmula general 9, W^{1}, R^{5} y
R^{6} son tal como se definieron anteriormente para la 1. Uno de
R^{a} y R^{b} es hidrógeno y el otro es o bien cloro o bien un
grupo metilo.
Incluso más preferido es un compuesto según la
fórmula general 9A en el que la estereoquímica es tal como se
muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos individuales preferidos dentro de
la presente invención incluyen (pero no se limitan a) los
siguientes:
1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-hidroxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(3-cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-benciloxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-metoxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-metoxi-1-(3-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-2-metilbencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
y
(4R)-1-(4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-2-metilbencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetiltioamida.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse usando métodos conocidos generalmente en la técnica.
Puede considerarse que los compuestos de fórmula general 1 se
componen de tres fragmentos unidos (A-C).
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\vskip1.000000\baselineskip
Los tres fragmentos se prepararán generalmente
por separado y luego se combinarán en una fase posterior en la
síntesis. Algunos ejemplos de los diversos grupos
(R^{1}-R^{4}, V^{1}, V^{2}, X^{1}, X^{2}
etc.) podrían ser incompatibles con este ensamblaje y requerirán
así el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores se
conoce bien en la técnica (véase por ejemplo "Protective Groups in
Organic Synthesis", T.W. Greene,
Wiley-Interscience, 1981). Los grupos particulares
que pueden requerir protección son las aminas (protegidas como
amidas o carbamatos), los alcoholes (protegidos como ésteres o
éteres) y ácidos carboxílicos (protegidos como ésteres). Para los
fines de esta descripción, se supondrá que tales grupos protectores
que son necesarios están en su lugar.
Los fragmentos A, B y C pueden combinarse según
dos estrategias para dar los compuestos de fórmula 1. En la
primera, se unen los fragmentos A y B para dar un fragmento
correspondiente a AB, que se combina entonces con el fragmento C.
En la segunda, se unen los fragmentos B y C para dar un fragmento
correspondiente a BC, que se combina entonces con el fragmento A.
La química implicada en la condensación del fragmento A con el B, y
la implicada en la condensación del fragmento B con el fragmento C,
será la misma sea cual sea la estrategia que se sigue. Se ha
encontrado que la primera estrategia es más flexible cuando se
trabaja a pequeña escala y para preparar una selección de
compuestos. No obstante, es posible que la segunda estrategia sea
ventajosa para la preparación de un compuesto seleccionado a gran
escala.
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Aquí, {A} y {B} representan estructuras
parciales de los fragmentos A y B respectivamente. Se conoce bien
la formación de amidas mediante la condensación de ácidos
carboxílicos con aminas. En general, se mezclan el ácido y la amina
en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida
en presencia de un agente de condensación tal como una carbodiimida
(por ejemplo "carbodiimida soluble en agua", que es
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida)
o un derivado de fósforo reactivo (por ejemplo "BOP", que es
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio).
La reacción puede catalizarse opcionalmente mediante una amina
terciaria tal como trietilamina o
4-dimetilaminopiridina. Alternativamente, el ácido
carboxílico puede convertirse en un derivado más reactivo tal como
el cloruro de ácido. Puede hacerse reaccionar entonces un derivado
de ese tipo con la amina, tal como se describió anteriormente, pero
sin la necesidad de un agente de condensación.
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Puede conseguirse lo más fácilmente la formación
del enlace de urea o tiourea entre los fragmentos B y C permitiendo
que la amina primaria correspondiente al fragmento B reaccione con
un derivado de ácido carbónico tal como fosgeno (en el que LG
anteriormente es cloro) o carbonildiimidazol (en el que LG es
1-imidazolilo) para formar un derivado de ácido
carbámico intermedio. Cuando W^{1} es azufre en lugar de oxígeno,
se usa tiofosgeno o tiocarbonildiimidazol. La reacción se lleva a
cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como
diclorometano o dimetilformamida en presencia de una amina
terciaria tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina. Tras dejar tiempo
suficiente para la formación del producto intermedio, puede añadirse
la amina secundaria correspondiente al fragmento C a la mezcla de
reacción. No es necesario aislar el derivado de carbamato
intermedio.
Como una variación de este procedimiento, es
posible invertir el orden de adición de las aminas correspondientes
a los fragmentos B y C, de tal manera que se forma el derivado de
carbamato a partir de la amina secundaria, y se añade
posteriormente la amina primaria.
Entonces en general, se requieren los siguientes
productos intermedios para la síntesis de los compuestos de la
presente invención
i) Para el fragmento A
\vskip1.000000\baselineskip
Las azepinas condensadas según estas fórmulas
generales pueden prepararse según los métodos notificados en la
bibliografía. Véanse por ejemplo: Aranapakam et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed.
Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32,
1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878;
Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti
et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al.,
Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem.
39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887;
Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro
et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al.,
J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24,
1983, 4711; y solicitud de patente internacional, número de
publicación WO99/06403.
Algunos de éstos son artículos
comercializados.
\newpage
ii) Para el fragmento B
Dado que los grupos de la amina primaria y el
ácido carboxílico son incompatibles, deben desarrollarse por
separado y protegerse. se conocen bien los ácidos benzoicos
sustituidos, y se protege convenientemente el ácido carboxílico
como su éster metílico. La amina primaria puede elaborarse a partir
del nitrilo correspondiente (mediante reducción) o el alcohol
(mediante desplazamiento con un nucleófilo nitrogenado). El mejor
método dependerá de la naturaleza de los sustituyentes
R^{1}-R^{4}.
iii) Para el fragmento C
Los derivados de pirrolidina de este tipo se
preparan según los métodos descritos en la bibliografía. Véanse por
ejemplo: Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo
et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; y Smith et al.,
J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Los derivados de prolina e hidroxiprolina de
estereoquímica definida son artículos comercializados y, como tal,
son materiales de partida convenientes.
La presente invención comprende además
composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto según
la descripción anterior como principio activo. La composición
también puede incluir un segundo agente farmacológico tal como un
espasmolítico o un bloqueante de los canales de potasio,
conociéndose estos agentes en la técnica para mejorar la disfunción
vesicular. Preferiblemente, la composición incluye sólo un principio
activo. La composición incluirá excipientes seleccionados de
agentes aglutinantes, agentes de carga, dispersantes, disolventes,
agentes estabilizantes y similares, conociéndose generalmente tales
excipientes en la técnica.
Los excipientes usados dependerán de la
naturaleza pretendida de la formulación, que a su vez, dependerá de
la vía de administración pretendida. La administración puede ser
oral, transmucosa (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal
y rectal), transdérmica o mediante inyección (tal como subcutánea,
intramuscular e intravenosa). Generalmente se prefiere la
administración oral. Para la administración oral, la formulación
será un comprimido o una cápsula. Otras formulaciones incluyen
polvos secos, disoluciones, suspensiones, supositorios y
similares.
En un aspecto adicional, la presente invención
es el uso de un compuesto, o su sal, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o el control de ciertas disfunciones
fisiológicas humanas. Este uso comprende la administración a la
persona que necesita tal tratamiento de una cantidad eficaz de una
composición farmacéutica, composición que contiene un compuesto
según la descripción anterior como principio activo. Los compuestos
actúan para reducir la diuresis, y así el método de la invención
puede aplicarse a todos los estados en los que la diuresis elevada
es un factor contribuyente. Los compuestos también aumentan la
producción de las proteínas de coagulación sanguínea cono-
cidas como factor VIII y factor de von Willebrand, y así puede emprenderse el tratamiento de trastornos hemorrágicos.
cidas como factor VIII y factor de von Willebrand, y así puede emprenderse el tratamiento de trastornos hemorrágicos.
En una realización preferida, el estado tratado
es diabetes insípida. Éste es un estado provocado por la incapacidad
del organismo para producir y secretar vasopresina fisiológicamente
activa, con el resultado de que se reduce enormemente la
recaptación de agua y se producen grandes volúmenes de orina.
En otra realización preferida, el estado tratado
es la enuresis nocturna. Esto se define como el vaciado vesical
mientras que el individuo está durmiendo. Es un estado que afecta
principalmente a los niños y pueden estar implicados varios
factores en su etiología.
En otra realización preferida, el estado tratado
es la nocturia. Esto se define como la producción de suficiente
orina durante la noche para requerir que el individuo se levante y
vacíe su vejiga. De nuevo, este estado puede ser el resultado de
varios factores.
En otra realización preferida, el estado tratado
es la incontinencia. Este estado se caracteriza, en parte, por la
capacidad y el control reducidos de la vejiga de tal manera que se
produce la micción involuntaria a menos que se vacíe frecuentemente
la vejiga. La incontinencia se ha dividido en dos estados,
incontinencia por estrés e incontinencia de urgencia. Se cree que
están implicados varios factores etiológicos. El tratamiento según
la invención es particularmente útil para retrasar la necesidad del
vaciado vesicular ("aplazamiento de la evacuación") con el fin
de permitir al sujeto incontinente un periodo de sequedad de unas
cuantas horas (tal como de hasta cuatro horas). Tal aplazamiento de
la evacuación también puede ser útil para la población que no es
incontinente, por ejemplo para personas obligadas a permanecer en
reuniones durante periodos prolongados.
En otra realización preferida, el estado tratado
es la hemofilia A o la enfermedad de von Willebrand. Éstos son
estados en los que está reducida la producción del factor VIII o
factor de von Willebrand y el individuo padece hemorragias
prolongadas.
En otra realización preferida, la composición se
administra antes de una cirugía (incluyendo cirugía dental) para
aumentar la coagulabilidad de la sangre y reducir así las pérdidas
de sangre perioperatorias.
La administración de las composiciones de la
presente invención se realizará generalmente bajo el control de un
médico. El médico determinará la cantidad de composición que ha de
administrarse y el programa de dosificación, teniendo en cuenta el
estado físico del paciente y los objetivos terapéuticos. Para un
paciente adulto con diabetes insípida, una dosis típica podría ser
de entre 50 mg y 1 g del compuesto activo al día, tomada como un
único comprimido o como hasta cuatro comprimidos durante todo el
día. Para vías de administración diferentes a la vía oral, se
reducirá la cantidad de compuesto, puesto que las vías diferentes a
la oral tienden a ser más eficaces en cuanto a la administración de
agentes terapéuticos a la circulación sistémica. Para el tratamiento
de la hemofilia A y la enfermedad de von
Willebrand, puede ser necesario que la cantidad de compuesto sea mayor que para el tratamiento de la diabetes
Willebrand, puede ser necesario que la cantidad de compuesto sea mayor que para el tratamiento de la diabetes
\hbox{insípida.}
La descripción general anterior se ilustrará
ahora con varios ejemplos no limitantes.
Se han usado las siguientes abreviaturas.
- Ac
- Acetilo
- AIBN
- Azo-bis-(isobutironitrilo)
- Bn
- Bencilo
- BOC
- terc-Butiloxicarbonilo
- (BOC)_{2}O
- Dicarbonato de di-terc-butilo
- DMF
- Dimetilformamida
- Et
- Etilo
- EtOAc
- Acetato de etilo
- IPA
- Isopropanol
- iPr
- Isopropil
- E.M.
- Espectrometría de masas
- Me
- Metilo
- NBS
- N-Bromosuccinimida
- Éter pet.
- Éter de petróleo, fracción que ebulle a 60-80ºC
- Ph
- Fenilo
\global\parskip0.900000\baselineskip
- tBu
- terc-Butilo
- THF
- Tetrahidrofurano
- CDISA
- Carbodiimida soluble en agua
Los reactivos correspondientes a los fragmentos
A y C estaban disponibles comercialmente o se prepararon según los
procedimientos publicados excepto cuando se detalla en los ejemplos
específicos. Los reactivos correspondientes al fragmento B se
prepararon tal como se detalla a continuación.
Ejemplo
A
A una disolución de
3-cloro-4-metilbenzoato
de metilo (5,0 g, 27,1 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se
añadieron NBS (5,8 g, 32,0 mmol) y AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Se
agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se permitió que la mezcla
se enfriara hasta temperatura ambiente y luego se concentró a vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. de 0:100 a 5:95); rendimiento 5,96
g (84%).
A una disolución saturada de amoniaco en etanol
(170 ml) se añadió
4-bromometil-3-clorobenzoato
de metilo procedente del ejemplo A1 (5,5 g, 20,9 mmol). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a
vacío. Se trituró el residuo con dietil éter y se separaron por
filtración los cristales blancos resultantes y se lavaron con más
dietil éter. A una disolución de este sólido en agua (100 ml) se
añadieron disoluciones de (BOC)_{2}O (5,0 g, 23,0 mmol) en
dioxano (100 ml) e hidróxido de sodio (1,86 g, 46,0 mmol) en agua
(100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y
luego se concentró a vacío. Se acidificó el residuo acuoso con
ácido cítrico y se extrajo con cloroformo/IPA. Se lavó con agua la
fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío
para dar un sólido blanco; rendimiento 2,8 g (67%).
Ejemplo
B
A una disolución de
4-bromo-2-metilbenzonitrilo
(2,0 g, 10,2 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una disolución 2,5 M
de n-butil-litio (4,48 ml, 11,2
mmol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y luego se
vertió sobre dióxido de carbono sólido (5 g) en THF (50 ml). Se
permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se
añadió agua (200 ml) y se extrajo la mezcla con dietil éter (3
veces). Se acidificó la fase acuosa mediante la adición de HCl
concentrado y se extrajo con cloroformo (3 veces). Se lavaron los
extractos de cloroformo combinados con agua, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco;
rendimiento 1,2 g (73%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se hizo reaccionar
4-bromo-3-metilbenzonitrilo
(2,0 g, 10,2 mmol) siguiendo el método del ejemplo B para dar un
sólido amarillo que se trituró con hexano y se separó por
filtración; rendimiento 0,96 g (59%).
Se combinaron los reactivos correspondientes a
los fragmentos A, B y C para dar los ejemplos específicos tal como
se detalla a continuación.
A una disolución de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
(0,80 g, 5,44 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadieron ácido
4-ciano-3-metilbenzoico
(0,96 g, 5,95 mmol), trietilamina (0,60 g, 5,95 mmol),
4-(dimetilamino)piridina (0,73 g, 5,95 mmol) y CDISA (1,24
g, 6,48 mmol). Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h, se enfrió
y se evaporó a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y
KHSO_{4} 1 M. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante
cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
30:70); rendimiento 1,10 g (70%).
A una disolución desgasificada de la
cianobenzazepina del ejemplo 1A (1,10 g, 3,79 mmol) en metanol (50
ml) se añadieron ácido clorhídrico concentrado (0,98 ml, 11,3 mmol)
y paladio sobre carbono al 10% (0,80 g). Se burbujeó gas de
hidrógeno a través de la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente.
Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un lecho
de celita y se evaporó el filtrado; rendimiento 1,23 g (98%).
A una disolución de la amina del ejemplo 1B
(0,10 g, 0,302 mmol) en DMF (10 ml), bajo una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (43 mg, 0,332 mmol)
y carbonildiimidazol (0,074 g, 0,453 mmol). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una disolución de
prolina-N,N-dimetilamida
(0,107 g, 0,756 mmol) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante otras 16 h. Se eliminó el disolvente a
vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (eluyente metanol:diclorometano 5:95);
rendimiento 0,115 g (82%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,35-1,55 (1H, m),
1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s),
2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H,
m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s),
3,26 (1H, dd, J = 14,9 & 7,2 Hz), 3,40-3,53
(1H, m), 3,64-3,84 (1H, m),
4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H,
m), 4,55-4,68 (1 H, m), 4,74-4,81 (1
H, m), 4,85-4,98 (1 H, m), 6,58 (1 H, d, J = 7,7
Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06
(3H, m), 7,16 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 7,93-8,03 (1H,
m) ppm.
E.M.: calc m/e = 462,26; hallado
[M+H]^{+}= 463,2
A una disolución de
BOC-hidroxiprolina (2,99 g, 13,89 mmol) en
diclorometano (100 ml) se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (3,7 ml, 21,24
mmol), 4-(dimetilamino)piridina (1,74 g, 14,24 mmol),
clorhidrato de dimetilamina (1,72 g, 21,09 mmol) y CDISA (3,17 g,
16,68 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 h.
Se diluyó la mezcla con diclorometano (100 ml) y se lavó con
KHSO_{4} 0,3 M, disolución saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar
una goma incolora. Se tomó este material bruto en HCl 4 N/dioxano
(50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se
concentró a vacío. Se preparó la mezcla azeotrópica con tolueno y
dietil éter para dar un sólido blanco; rendimiento 0,45 g
(17%).
Se hizo reaccionar la amina del ejemplo 1B (0,10
g, 0,302 mmol) con la amina del ejemplo 2A (0,153 mg, 0,785 mmol)
siguiendo el método del ejemplo 1C. Se purificó el producto mediante
cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente
cloroformo:metanol:ácido acético 95:4:1); rendimiento 0,95 g
(66%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,65-1,80 (2H, m),
1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H,
m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s),
3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m),
3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1 H,
m), 4,00-4,10 (1 H, m), 4,30-4,55
(1 H, m), 4,91 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,15-5,30 (1H,
m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65
(1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm.
E.M.: calc m/e = 478,26; hallado
[M+H]^{+} = 479,2
Ejemplos
3-116
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Se prepararon los ejemplos adicionales expuestos
en las siguientes tablas usando métodos análogos.
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Los compuestos de la invención son agonistas
selectivos en el receptor V_{2}. En los ensayos de desplazamiento
de radioligandos convencionales, todos los compuestos dan valores de
K_{i} inferiores a 10 mM para el receptor V_{2}.
La rata Brattleboro es un modelo reconocido para
la deficiencia de vasopresina (para una revisión, véase FD Grant,
"Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85,
203S-209S, 2000). Los animales no secretan
vasopresina y en consecuencia producen grandes volúmenes de orina
diluida. Se administraron los compuestos de la invención a ratas
Brattleboro (0,1-10 mg/kg v.o. en metilcelulosa. Se
recogió la orina cada hora y se compararon los volúmenes con
animales control. Los animales tuvieron libre acceso a alimentos y
agua durante todo el experimento. Se facilitan los resultados
representativos en la tabla. Se facilitan los resultados para la
desmopresina para su comparación.
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Se prepararon comprimidos que contenían 100 mg
del compuesto del ejemplo 1 como principio activo a partir de lo
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 1 | 200,0 g | |
| Almidón de maíz | 71,0 g | |
| Hidroxipropilcelulosa | 18,0 g | |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 13,0 g | |
| Estearato de magnesio | 3,0 g | |
| Lactosa | 195,0 g | |
| \hskip0.5cm Total | 500,0 g |
Se combinaron los materiales y luego se
comprimieron para dar 2000 comprimidos de 250 mg, que contenía cada
uno 100 mg del compuesto del ejemplo 5.
Los ejemplos anteriores demuestran que los
compuestos dentro del alcance de la invención se preparan fácilmente
usando técnicas químicas convencionales, y que estos compuestos
tienen las propiedades biológicas que se esperarían de los
agonistas del receptor V_{2}. En particular, los compuestos son
potentes antidiuréticos en un modelo animal de deficiencia de
vasopresina. Por tanto, está claro que pueden ser útiles en el
tratamiento de enfermedades humanas que pueden tratarse actualmente
con desmopresina, tales como diabetes insípida central, enuresis
nocturna y nocturia. También se ha sugerido que antidiuréticos
tales como la desmopresina pueden ser útiles en ciertos tipos de
incontinencia urinaria. Estos argumentos se extenderían también a
los compuestos de la presente invención.
La desmopresina también se utiliza en el
tratamiento de ciertos trastornos de la coagulación. Existen muchas
pruebas que sugieren que esta acción también está mediada a través
del receptor V_{2} (véanse por ejemplo JE Kaufmann et al.,
"Vasopressin-induced von Willebrand factor
secretion from endothelial cells involves V_{2} receptors and
cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A
Bernat et al., "V_{2} receptor antagonism of
DDAVP-induced release of hemostasis factors in
conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282,
597-602, 1997), y así se esperaría que los
compuestos de la presente invención deben ser procoagulantes
útiles.
El alcance de la presente invención se define
adicionalmente en las siguientes reivindicaciones.
Claims (23)
1. Un compuesto según la fórmula general 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en el
que:
A es un derivado de azepina bicíclico o
tricíclico seleccionado de las fórmulas generales 2 a 7
A^{1}, A^{4}, A^{7} y A^{10} se
seleccionan cada uno independientemente de CH_{2}, O y
NR^{8};
A^{2}, A^{3}, A^{9}, A^{11}, A^{13},
A^{14} y A^{15} se seleccionan cada uno independientemente de
CH y N;
cualquier A^{5} es un enlace covalente y
A^{6} es S, o A^{5} es N=CH y A^{6} es un enlace
covalente;
A^{8} y A^{12} se seleccionan cada uno
independientemente de NH y S;
A^{16} y A^{17} son ambos CH_{2}, o uno de
A^{16} y A^{17} es CH_{2} y el otro se selecciona de
CH(OH), CF_{2}, O, SO_{x} y NR^{8},
V^{1} y V^{2} son ambos H, OMe o F, o uno de
V^{1} y V^{2} es OH, OMe, OBn, OPh, O-acilo, Br,
Cl, F, N_{3}, NH_{2}, NHBn o NH-acilo y el otro
es H, o V^{1} y V^{2} juntos son =O,
-S(CH_{2})_{p}S- o
-O(CH_{2})_{p}O-;
W^{1} es o bien O o bien S;
X^{1} y X^{2} son ambos H, o juntos son =O o
=S;
Y es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
Z es S o -CH=CH-;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de H, alquilo inferior, alquiloxilo
inferior, F, Cl y Br;
R^{5} se selecciona de H y alquilo
inferior;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})n-;
R^{8} es H o alquilo inferior;
n = 3, 4, 5 ó 6;
p = 2 ó 3; y
x es 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 3.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 4.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 5.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 6.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo
según la fórmula general 7.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que A es un grupo según la fórmula general 7, Z es
-CH=CH- y tanto A^{16} como A^{17}
son-CH_{2}-.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que uno de R^{1} y R^{2} es Cl o Me y el otro es H,
y tanto R^{3} como R^{4} son H.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que uno de V^{1} y V^{2} es OMe u OBn y el otro es
H.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que X^{1} y X^{2} juntos son =O e Y es
NR^{6}R^{7}.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 7 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que es
en el
que
W^{1} es o bien O o bien S;
uno de R^{a} y R^{b} es Cl o metilo y el
otro es H;
R^{c} es metilo o bencilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})_{n}-; y
n es 3, 4, 5 ó 6.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 7 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que es
en el
que
W^{1} es o bien O o bien S;
uno de R^{a} y R^{b} es Cl o metilo y el
otro es H;
R^{c} es metilo o bencilo; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})_{n}-; y
n es 3, 4, 5 ó 6.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que V^{1} y V^{2} son ambos H.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X^{1} y
X^{2} juntos son =O e Y es NR^{6}R^{7}.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 7 a 9 ó 14 ó 15, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el
que
W^{1} es o bien O o bien S;
uno de R^{a} y R^{b} es Cl o metilo y el
otro es H;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})_{n}-; y
n es 3, 4, 5 ó 6.
17. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 7 a 9 ó 14 a 16, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es
en el
que
W^{1} es o bien O o bien S;
uno de R^{a} y R^{b} es Cl o metilo y el
otro es H;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H y alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})_{n}-; y
n es 3, 4, 5 ó 6.
18. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente que se selecciona de
1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-hidroxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(3-cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-benciloxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-metoxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-4-metoxi-1-(3-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-2-metilbencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
(4R)-1-(2-cloro-4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida,
y
(4R)-1-(4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ilcarbonil)-2-metilbencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetiltioamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como componente de, o en la preparación de, una
composición farmacéutica.
20. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
uno o más de la enuresis nocturna, nocturia, poliuria que resulta
de diabetes insípida central, incontinencia urinaria y trastornos
hemorrágicos.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un agente activo seleccionado de compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, para el tratamiento o control de uno o más de
poliuria, enuresis nocturna, nocturia, diabetes insípida central,
trastornos hemorrágicos e incontinencia urinaria.
23. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en el que el tratamiento de la incontinencia
urinaria da como resultado un aplazamiento de la evacuación.
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