ES2239717T3 - Agonistas de oxitocina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Fórmula)** donde: G1 se selecciona entre un grupo según la fórmula general 2 y un grupo según la fórmula general 3; **(Fórmula)** G2 se selecciona entre un grupo según la fórmula general 4, un grupo según la fórmula general 5, un grupo según la fórmula general 6, un grupo según la fórmula general 7, un grupo según la fórmula general 8 y un grupo según la fórmula general 9; **(Fórmula)** A1 se selecciona entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo, N-(CH2)n-R27, O y S; A2 se selecciona entre CH2, CH (OH), C(=O) y NH; A3 se selecciona S, NH, N-alquilo, -CH=CH- y -CH=N-.
Description
Agonistas de oxitocina.
La presente invención se refiere a una serie de
agonistas de oxitocina no peptídicos y a composiciones
farmacéuticas que comprenden semejantes compuestos. Las
composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
fisiológicos, tales como la disfunción eréctil.
Las hormonas neurofisarias oxitocina (OT) y
vasopresina (VP) son nonapéptidos cíclicos secretados por la
glándula pituitaria posterior. La estructura de la oxitocina se
muestra más abajo.
La vasopresina difiere de la oxitocina en que
tiene fenilalanina en la posición 3 en lugar de isoleucina y
arginina en la posición 8 en lugar de leucina. Ambas hormonas son
sintetizadas in vivo en forma de precursores más grandes,
las neurofisinas, que son sometidos a transformación
post-traduccional para liberar los péptidos maduros.
La OT y la VP actúan a través de una familia de receptores
heptahelicoidales. Solamente un receptor de OT ha sido bien
caracterizado hasta ahora, mientras que se conocen tres receptores
de VP. Estos son denominados receptores V_{1a}, V_{1b} y
V_{2}.
Los primeros órganos diana identificados por la
OT fueron el útero, donde está implicada en el inicio y progreso
del parto, y las glándulas mamarias, donde está implicada en la
regulación de la expresión de la leche. Otros órganos también
expresan los receptores de OT, y resulta evidente que la OT tiene
un rango de roles fisiológicos que todavía no han sido
completamente elaborados. En concreto, se ha sugerido que la OT que
actúa en el SNC está implicada en la respuesta eréctil en varones,
y en la regulación de la excitación sexual femenina. Por ejemplo,
la OT es erectógena cuando se administra i.c.v. a ratas
macho. También tiene actividad erectógena cuando se administra
i.v. pero las dosis requeridas son de hasta dos órdenes de
magnitud superiores, lo que concuerda con un modo de acción
central.
La vasopresina actúa sobre los vasos sanguíneos,
donde es un potente vasoconstrictor, y sobre los riñones, donde
promueve la reabsorción de agua conduciendo a un efecto
antidiurético.
Algunos análogos peptídicos de OT son conocidos
en la literatura. Entre estos se incluyen tanto los agonistas como
los antagonistas. La OT y sus agonistas se utilizan, por ejemplo,
para acelerar el parto y para incrementar el tono de la musculatura
uterina para controlar la hemorragia post-parto, y
un antagonista, el atosiban, ha sido registrado recientemente como
tratamiento para el parto prematuro. No obstante, la naturaleza
peptídica de estos compuestos significa que probablemente no serán
biodisponibles tras la dosificación oral ni cruzaran al SNC. Con el
fin de obtener fármacos que puedan ser administrados oralmente y
que sean susceptibles de explotar los efectos centrales de la OT,
se ha desviado crecientemente la atención a sustancias no
peptídicas. Como resultado, existen muchas publicaciones que
describen antagonistas de OT no peptídicos en una fase temprana de
desarrollo. Hasta ahora, no obstante, no se ha informado sobre
agonistas de OT no peptídicos. Esto no es inesperado, puesto que
generalmente se mantiene que es más fácil encontrar un antagonista
de un receptor que un agonista.
Así, persiste la necesidad de agonistas del
receptor de OT no peptídico. Tales compuestos deben ser
preferiblemente selectivos para el receptor de OT sobre los
receptores de VP. Se podría esperar que mostraran utilidad
terapéutica en la disfunción sexual masculina y femenina,
concretamente en la disfunción eréctil masculina, para promover el
parto y para controlar la hemorragia post-parto,
para aumentar la bajada de leche así como para algunas otras
indicaciones.
Los autores de la presente invención describen
aquí una serie de agonistas del receptor de OT potentes y
específicos. En un primer aspecto, la presente invención comprende
compuestos novedosos según la fórmula general 1, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la fórmula general 1, G^{1} es un grupo
según la fórmula general 2 o 3.
G^{2} es un grupo según la fórmula general 4,
5, 6, 7, 8 o 9.
A^{1} es CH_{2}, CH (OH), NH,
N-alquilo,
N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O o S; A^{2}
es CH_{2}, CH(OH), C(=O) o NH; A^{3} es S, NH,
N-alquilo, -CH=CH- o
-CH=N-; cada uno de A^{4} y A^{5} es CH o N;
A^{6} es CH_{2}, NH, N-alquilo u O; A^{7} y
A^{11} son C o N; A^{8} y A^{9} son CH, N, NH, N
(CH_{2})_{m}R^{26} o S; A^{10} es
-CH=CH-, CH, NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26}
o S; A^{12} y A^{13} son N o C y A^{14}, A^{15} y A^{16}
son NH, N-CH_{3}, S, N o CH, siempre que no más de
uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} sea NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S; que A^{7}
y A^{11} no sean ambos simultáneamente N; que ni A^{7} ni
A^{11} sean N si uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S; que si
A^{10} es -CH=CH- A^{8} es N, A^{9}
es CH y tanto A^{7} como A^{11} son C; que si A^{10} no es
-CH=CH- uno de A^{8}, A^{9} y A^{10}
es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno
de A^{7} y A^{11} es N; que no más de uno de A^{14}, A^{15}
y A^{16} sea NH, N-CH_{3} o S; que A^{12} y
A^{13} no sean ambos simultáneamente N; que si uno de A^{14},
A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S, A^{12}
y A^{13} son ambos C; y que uno de A^{14}, A^{15} y A^{16}
sea NH, N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13}
sea N.
X^{1} es O, NH; X^{2} es NR^{16},
CH-NR^{17}R^{18},
CH-CH_{2}NR^{17}R^{18},
N^{+}R^{19}R^{20},
CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} o
CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} e Y es O
o S.
Cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es H,
alquilo, O-alquilo, F, Cl o Br; cada uno de R^{4}
y R^{5} es H, O-alquilo, O-bencilo
o F, o R^{4} y R^{5} juntos son =O,
-O(CH_{2}) _{a}O- o
-S(CH_{2}) _{a}S- y R^{6} es un grupo según
una de las fórmulas generales 10 a 25.
R^{7} es H, alquilo o cualquier grupo definido
antes para R^{3}; R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo, o R^{8} y R^{9} juntos pueden
ser -(CH_{2})_{g}-; R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} son todos alquilo, o R^{11} y
R^{12} juntos o R^{14} y R^{15} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{g}-; R^{16}, R^{17} y R^{18} son
independientemente H o alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos pueden
ser - (CH_{2})_{j}-; R^{19},
R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} son todos alquilo, o
R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y R^{22} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{j}-; R^{24} y R^{25} son
independientemente alquilo, Ar o
-(CH_{2})_{k}-Ar; R^{26} es H, alquilo,
fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH,
O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo,
N(alquilo)_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, CO-NH_{2},
CONH-alquilo, CON(alquilo)_{2}, CN
o CF_{3}, R^{27} es OH, O-alquilo,
O-CO-alquilo, NH_{2},
NH-alquilo o N-(alquilo)_{2}.
Ar es tienilo o fenilo opcionalmente
sustituido
a es 2 o 3, b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2
o 3; e es 1 o 2; f es 1, 2 o 3; g es 4, 5 o 6; h es 1, 2 o 3; i es
1, 2, 3 o 4; j es 4, 5 o 6; k es 1, 2 o 3; l es 1 o 2; m es 1, 2 o
3, y n es 2, 3 o 4.
En un segundo aspecto, la presente invención
comprende composiciones farmacéuticas de estos compuestos
novedosos, cuyas composiciones son útiles para el tratamiento,
entre otros, de la disfunción eréctil masculina. En aspectos
adicionales, la presente invención comprende el uso de tales
composiciones en terapia y los métodos terapéuticos en los que se
utilizan las composiciones.
En un primer aspecto, la presente invención
comprende carbamatos de bencilo y ureas novedosos según la fórmula
general 1.
En esta fórmula general los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno (H), grupos alquilo, grupos alcoxi
(O-alquilo), y los halógenos flúor (F), cloro (Cl) y
bromo (Br). Preferiblemente, al menos uno de R^{1}, R^{2} y
R^{3} es H y al menos uno no es H. Más preferiblemente, uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo alquilo o un halógeno y los
otros son H. Muy preferiblemente, R^{1} es metilo o Cl y R^{2}
y R^{3} son ambos H.
Los sustituyentes R^{4} y R^{5} se pueden
seleccionar independientemente entre H, O-alquilo,
O-bencilo y F. Alternativamente, R^{4} y R^{5}
juntos pueden ser =O para formar (junto con el átomo de carbono al
que están anclados) el grupo carbonilo de una cetona. Finalmente,
R^{4} y R^{5} juntos pueden ser
-O-(CH_{2})_{a}O-
o-S(CH_{2})_{a}S-, donde a es 2 o
3, para formar (junto con el átomo de carbono al que están
anclados) un 1,3-dioxolano, un
1,3-ditiolano, un 1,3-dioxano o un
1,3-ditiano. Preferiblemente, tanto R^{4} como
R^{5} son H o uno es H y el otro es O-alquilo. Más
preferiblemente, tanto R^{4} como R^{5} son H o uno es H y el
otro es metoxi. Adicionalmente, en las realizaciones en las que uno
de R^{4} y R^{5} es F, se prefiere que el otro sea también
F.
El grupo conector X^{1} se selecciona entre
oxígeno (O) y nitrógeno no sustituido (NH). Preferiblemente,
X^{1} es NH.
Y se selecciona entre O y azufre (S).
El grupo G^{1} es un átomo de nitrógeno mono-
o disustituido, de manera que el enlace
C(=Y)-G^{1} es un enlace amida o tioamida. Un
requerimiento de G^{1} es la presencia de al menos un átomo de
nitrógeno alcalino o una sal cuaternaria derivada de semejante
átomo de nitrógeno alcalino en el grupo. El átomo de nitrógeno
alcalino puede estar presente en forma de un grupo amino primario,
secundario o terciario o de un nitrógeno de piridilo. Cuando
G^{1} incluye más de uno de tales átomos de nitrógeno alcalinos,
estos pueden ser iguales o diferentes. Por consiguiente, G^{1} se
selecciona entre un grupo acíclico según la fórmula general 2 y un
grupo cíclico según la fórmula general 3.
En la fórmula general 2, R^{6} y R^{7} pueden
ser iguales o diferentes. R^{6} se selecciona entre un grupo
según una de las fórmulas generales 10 a 25.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En lo anterior se deberá observar que, para uno
de los grupos que incluyen un átomo de nitrógeno alcalino (es
decir para las fórmulas generales 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24)
existe un derivado cuaternario correspondiente (es decir 11, 13,
15, 17, 19, 21, 23 y 25 respectivamente). Para los grupos
polimetileno espaciadores b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2 o 3;
e es 1 o 2 y f es 1, 2 o 3. R^{8}, R^{9} y R^{10} se
seleccionan independientemente entre H y alquilo. Alternativamente
R^{8} y R^{9} juntos pueden ser una cadena de polimetileno
-(CH_{2})_{g}-, donde g es 4, 5 o 6 para formar junto con
el átomo de nitrógeno al que están anclados, un anillo de
pirrolidina, piperidina o perhidroazepina. R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} son todos alquilo, o R^{11} y
R^{12} juntos o R^{14} y R^{15} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{g}-, dando de nuevo los anillos de
pirrolidina, piperidina o perhidroazepina.
Para los grupos según las fórmulas generales 12 y
13, el anclaje al anillo de piridina puede ser en la posición 2, 3
o 4.
R^{7} puede ser cualquiera de los grupos
precedentes descritos para R^{6}, o puede ser un grupo no
alcalino seleccionado entre H y alquilo.
En el grupo según la fórmula general 3, h es 1, 2
o 3 e i es 1, 2, 3 o 4. X^{2} se selecciona entre los grupos
alcalinos NR^{16}, CH-NR^{17}R^{18} y
CH-CH_{2}NR^{17}R^{18} y los grupos
cuaternarios correspondientes N^{+}R^{19}R^{20},
CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} y
CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23}.
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente
entre H y alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{j}-, donde j es 4, 5 o 6, de
manera que R^{17}, R^{18} y el átomo de nitrógeno al que están
anclados puedan constituir un anillo de pirrolidina, piperidina o
perhidroazepina. R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23}
son todos alquilo, o R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y
R^{22} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{j}-.
El grupo G^{2} es un nitrógeno disustituido de
manera que el enlace C(=O)-G^{2} es un enlace
amida. G^{2} se selecciona entre un grupo acíclico según la
fórmula general 4, un grupo bicíclico fusionado según las fórmulas
generales 5, 7 y 8, y un grupo tricíclico fusionado según las
fórmulas generales 6 y 9.
En la fórmula general 4, R^{24} y R^{25} se
seleccionan independientemente entre alquilo, Ar y
-(CH_{2})_{k}-Ar, donde K es 1, 2 o 3 y
Ar se selecciona entre tienilo y fenilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes adecuados para el grupo fenilo son los grupos
alquilo, OH, los grupos alcoxi, los halógenos, NH_{2},
NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. El
grupo fenilo puede estar sustituido con hasta tres de tales
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
En la fórmula general 5, A^{1} se selecciona
entre CH_{2}, CH(OH), NH, N-alquilo,
N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O y S, donde n
es 2, 3 o 4 y R^{27} se selecciona entre OH, grupos alcoxi,
grupos aciloxi (O-CO-alquilo),
NH_{2}, NH-alquilo y
N(alquilo)_{2}. A^{2} se selecciona entre
CH_{2}, CH(OH), C(=O) y NH, y 1 es 1 o más preferiblemente
2. Se prefiere que cuando A^{2} es NH A^{1} sea CH_{2}.
También se prefiere que cuando A^{2} es C(=O) A^{1} sea NH o
N-alquilo.
En las fórmulas generales 5, 6 y 9, A^{3} se
selecciona entre S, NH, N-alquilo,
-CH=CH- y -CH=N- y cada uno de
A^{4} y A^{5} se selecciona entre CH y N. En una realización
preferida, A^{3} es S y A^{4} y A^{5} son ambos CH, para
formar un anillo de tiofeno. En otra realización preferida, A^{3}
es -CH=CH- y A^{4} y A^{5} son ambos
CH, para formar un anillo de benceno. En otra realización
preferida, A^{3} es -CH=N- y A^{4} y
A^{5} son ambos CH, para formar un anillo de piridina. En otra
realización preferida, A^{3} es -CH=CH-, A^{4} es CH
y A^{5} es N, para formar de nuevo un anillo de piridina.
En las fórmulas generales 6 y 7, A^{6} se
selecciona entre CH_{2}, NH, N-alquilo y O,
A^{7} y A^{11} se seleccionan entre C y N, A^{8} y A^{9} se
seleccionan entre CH, N, NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} y S y A^{10} se
selecciona entre -CH=CH-, CH, N, NH, N-
(CH_{2})_{m}-R^{26} y S, donde m es 1,
2 o 3 y R^{26} se selecciona entre H, alquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH,
O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo,
N(alquilo)_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, CONH_{2},
CONH-alquilo,
CON(alquilo)_{2},
CN y CF_{3}. Los sustituyentes adecuados para el grupo fenilo son los grupos alquilo, OH, los grupos alcoxi, los halógenos, NH_{2}, NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. El grupo fenilo puede estar sustituido con hasta tres de tales sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
CN y CF_{3}. Los sustituyentes adecuados para el grupo fenilo son los grupos alquilo, OH, los grupos alcoxi, los halógenos, NH_{2}, NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. El grupo fenilo puede estar sustituido con hasta tres de tales sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
El anillo constituido por A^{7}, A^{8},
A^{9}, A^{10} y A^{11} es aromático, y por consiguiente los
grupos pueden satisfacer ciertos requerimientos. Cuando A^{10}
-CH=CH- el anillo es un anillo de seis
miembros. Como tal, sólo puede comprender átomos del tipo
-C(R)= y -N=. Por tanto A^{7} y
A^{11} deben ser ambos C y A^{8} y A^{9} pueden ser o CH o N.
Los autores de la presente invención han encontrado que sólo se
obtiene la actividad adecuada cuando A^{8} es N y A^{9} es CH.
Cuando A^{10} no es -CH=CH- el anillo es
un anillo de cinco miembros. En este caso uno, y sólo uno, de los
átomos de anillo debe ser S o un nitrógeno trigonal. En este
contexto, un "nitrógeno trigonal" es un átomo de nitrógeno
unido covalentemente a tres átomos diferentes. Dos de estos átomos
son vecinos inmediatos del átomo de nitrógeno en el anillo de cinco
miembros. El tercero es un hidrógeno, carbono u otro átomo unido al
anillo de cinco miembros. De ahí se deduce que, cuando A^{10} no
es-CH=CH- uno (y sólo uno) de A^{7},
A^{8}, A^{9}, A^{10} y A^{11} debe ser S o un átomo de
nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{7}, A^{8},
A^{9}, A^{10} y A^{11} esta sometida a las siguientes
restricciones.
1) Si A^{10} no es -CH=CH-
uno de A^{8}, A^{9}, A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de
A^{7} y A^{11} es N.
2) No más de uno de A^{8}, A^{9}, A^{10}
puede ser NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o
S
3) A^{7} y A^{11} no pueden ser
simultáneamente N.
4) Ni A^{7} ni A^{11} puede ser N si uno de
A^{8}, A^{9}, A^{10} es NH,
N(CH_{2})_{m}R^{26} o S.
En una realización preferida, A^{6} es NH. En
una realización preferida, A^{8} es NH o
N-(CH_{2})_{m}-R^{26}. En una
realización mas preferida, A^{8} es NH o N-
(CH_{2})_{m}-R^{26}, A^{9} es N y
A^{10} es CH.
En las fórmulas generales 8 y 9, A^{12} y
A^{13} se seleccionan entre N y C y A^{14}, A^{15} y A^{16}
se seleccionan entre NH, N-CH_{3}, S, N y CH. De
nuevo, estos átomos constituyen un anillo de cinco miembros
aromático y por tanto debe haber uno, y solamente uno, azufre o
nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{12}, A^{13},
A^{14}, A^{15} y A^{16} esta sometida a las siguientes
restricciones.
1) Si A^{10} no es -CH=CH-
uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de
A^{7} y A^{11} es N.
2) No más de uno de A^{8}, A^{9} y A^{10}
puede ser NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o
S.
3) A^{7} y A^{11} no pueden ser
simultáneamente N.
4) Ni A^{7} ni A^{11} pueden ser N si uno de
A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S.
En una realización preferida, A^{6} es NH. En
otra realización preferida, A^{8} es NH o N-
(CH_{2})_{m}-R^{26}. En una
realización más preferida, A^{8} es NH o
N-(CH_{2})_{m}-R^{26}, A^{9} es N y
A^{10} es CH.
En las formulas generales 8 y 9, A^{12} y
A^{13} se seleccionan entre N y C y A^{14}, A^{15} y A^{16}
se seleccionan entre NH, C-NH_{3}, S, N y CH. De
nuevo, estos átomos constituyen un anillo de cinco miembros
aromático y por tanto debe haber un, y solamente uno, azufre o
nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{12}, A^{13},
A^{14}, A^{15} y A^{16} esta sometida a las siguientes
restricciones.
1) Uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH,
N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13} es
N.
2) No más de uno de A^{14}, A^{15} y
A^{16} es NH, N-CH_{3} o S.
3) A^{12} y A^{13} no pueden ser
simultáneamente N.
4) Si uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es
NH, N-CH_{3} o S, A^{12} y A^{13} son ambos
C.
Según se utiliza aquí, el término "alquilo"
está destinado a designar grupos alquilo inferior, esto es grupos
hidrocarbonados saturados de entre uno y seis átomos de carbono,
incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Entre
los ejemplos de "alquilo" se incluyen, pero no están limitados
a; C_{1} - metilo, C_{2} -
etilo, C_{3} - propilo,
isopropilo, ciclopropilo, C_{4} -
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
metilciclopropilo, C_{5} -
n-pentilo, neopentilo, ciclopentilo,
ciclopropiletilo, dimetilciclopropilo, y C_{6} -
n-hexilo, ciclohexilo,
biciclo[3,1,0]hexilo.
Aquellos compuestos según la presente invención
que contienen un átomo de nitrógeno alcalino son capaces de formar
sales de adición con ácidos próticos tales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido benzoico, ácido maléico, ácido cítrico,
ácido fumárico, ácido metanosulfónico y similares. Aquellos
compuestos que contienen un átomo de nitrógeno cuaternario
existirán en forma de sales con un contraión apropiado tal como
cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato,
trifluoroacetato, benzoato, maleato, citrato, fumarato,
metanosulfonato y similares. Los compuestos de la presente
invención pueden contener también un grupo ácido tal como un grupo
ácido carboxílico en R^{26}. Estos compuestos pueden existir en
forma de sales internas (zwitteriones) o en forma de sales tales
como las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o
tetraalquilamonio. En la medida que tales sales sean
farmacéuticamente aceptables, están incluidas dentro del alcance de
la presente
invención.
invención.
Los compuestos según la presente invención tienen
todos al menos un centro estereogénico ("átomo de carbono
asimétrico") y por tanto pueden manifestar isomería óptica. En
el alcance de la presente invención se incluyen todos los epímeros,
enantiómeros y diastereómeros de los compuestos según la fórmula
general 1, incluyendo los isómeros individuales, las mezclas y los
racematos.
Las realizaciones particularmente preferidas de
la presente invención son aquellos compuestos que combinan dos o
más de las características descritas antes. Una de tales
realizaciones particularmente preferidas es una tioamida según la
fórmula general 26.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 26, R^{1A} es metilo o Cl
y R^{4A} es H u O-metilo. G^{1} y G^{2} se
definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es una
amida según la fórmula general 27.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 27, R^{1A}, R^{4A},
G^{1} y G^{2} se definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es un
compuesto según la fórmula general 28.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 28, R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{16}, G^{2} e Y se definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es un
compuesto según la fórmula general 29.
En la fórmula general 29, R^{1A}, R^{4A},
R^{26}, A^{3}, G^{1} e Y se definen como antes.
Una realización muy preferida es un compuesto
según la fórmula general 30.
En la fórmula general 30, R^{1A}, R^{4A},
R^{16}, R^{26}, A^{3} e Y se definen como antes.
Entre los compuestos individuales preferidos de
la invención se incluyen:
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
yoduro de
4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,
4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)benciloxicarbonil)-L-prolil)perhidro-1,
4-diazepina,
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno
[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida,
y
1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante manipulaciones químicas normalizadas. En
general, se puede considerar que los compuestos según la fórmula
general 1 constan de cuatro partes componentes:
\bullet El componente C^{1} correspondiente a
G^{2}
\bullet El componente C^{2} correspondiente a
la unidad de benzoílo sustituido
\bullet El componente C^{3} correspondiente a
la unidad de pirrolidina
\bullet El componente C^{1} correspondiente a
G^{1}.
Los intermedios correspondientes a estos
componentes se preparan y después se ensamblan para dar el producto
final. Estos cuatro componentes son:
(i) para C^{1}, una amina secundaria
\hskip3cmG^{2}-H
(ii) para C^{2}, un ácido benzoico sustituido
\hskip1cm
(iii) para C^{3}, un derivado de prolina
\hskip1,5cm
(iv) para C^{4}, una amina primaria o
secundaria
\hskip2cmH-G^{1}
Se reconocerá que tanto el ácido benzoico
sustituido para C^{2} como el derivado de prolina para C^{3}
tienen dos grupos funcionales que necesitarán temporalmente
protección durante el ensamblaje del compuesto final. Los
principios de la protección de grupos funcionales son bien
conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en
"Protective Groups in Organic Chemistry" de J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; "Protective Groups in Organic Synthesis"
de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición, John Wiley, 1991; y
"Protecting Groups" de P.J. Kocienski, Georg Thierme Verlag,
1994. El grupo ácido carboxílico se protegerá usualmente en forma
de un éster, tal como éster metílico, bencílico o
t-butílico. La amina secundaria de la prolina y la
amina primaria del ácido benzoico (cuando X^{1} = NH) se
protegerán usualmente en forma de un derivado carbamato tal como
carbamato de t-butilo (derivado BOC), carbamato de
bencilo (CBZ o más sencillamente derivado Z) o carbamato de
9-fluorenilmetilo (derivado Fmoc). Cuando X^{1} =
O la función alcohólica resultante se protegerá usualmente en forma
de un éster tal como un acetato, o de un éter tal como un
metoximetil-, tetrahidropiranil- o trialquilsilil-éter.
Otros grupos funcionales pueden requerir protección. Por ejemplo,
en el grupo G^{1} ser pueden incluir uno o más grupos amino
primarios o secundarios que puedan requerir protección. En la
siguiente descripción general de la metodología sintética se supone
que semejante protección se utiliza cuando sea necesario.
Las aminas secundarias acíclicas correspondientes
a HNR^{24}R^{25} son bien conocidas. Muchas son artículos
comerciales. Aquellas que no lo son pueden ser preparadas conforme
a métodos publicados o mediante una simple modificación de tales
métodos. Algunos métodos particularmente útiles se enumeran más
abajo.
(Este método es únicamente aplicable en los casos
en los que se puede evitar la alquilación adicional).
(donde R^{a}CHR^{b} corresponde
a
R^{25}).
(donde R^{a}CH_{2} corresponde
a
R^{25}).
La propia amida de partida puede ser preparada
mediante métodos bien conocidos.
Las aminas secundarias correspondientes a C^{1}
donde G^{2} es un grupo según las fórmulas generales
5-9 no son generalmente asequibles comercialmente.
Se pueden preparar conforme a métodos publicados, o mediante
modificaciones obvias de tales métodos. Los métodos particularmente
útiles se describen en: Aranapakam et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24,
1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339;
Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti
et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et
al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et. al.
Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem.
39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992,
1887; Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519;
Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright
et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al.,
Tet. Lett. 24, 1983, 4711; y la solicitud de patente Internacional,
número de publicación WO99/06403.
Los ácidos benzoicos sustituidos correspondientes
a C^{2} no son generalmente artículos comerciales, pero pueden
ser preparados utilizando métodos publicados o variaciones obvias
de tales métodos. El principal reto es generalmente la elaboración
de la funcionalidad -CH_{2}X^{1}H en la posición 4.
Algunas transformaciones útiles se enumeran más abajo.
Los derivados de prolina e hidroxiprolina son
artículos comerciales. Otros derivados de prolina correspondientes
a C^{3} pueden ser preparados conforme a los métodos expuestos
por Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et
al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; y Smith et al., J.
Med. Chem. 31, 1988, 875.
Como se ha observado en el apartado (i) anterior
muchas aminas son asequibles comercialmente y otras son fácilmente
accesibles utilizando química bien conocida. Las sales de amonio
cuaternario pueden ser preparadas tratando una amina primaria,
secundaria o terciaria con un agente alquilante en exceso.
Con los cuatro componentes, adecuadamente
protegidos si fuera necesario, disponibles, el ensamblaje del
compuesto final requiere la formación de tres enlaces: entre C^{1}
y C^{2}, entre C^{2} y C^{3}, y entre C^{3} y C^{4}.
Estas etapas de formación de enlace se pueden efectuar en cualquier
orden. De ese modo, se pueden proponer las siguientes
secuencias.
- \quad
- C^{1} + C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
- \quad
- C^{3} + C^{4} \rightarrow C^{3}C^{4} \rightarrow C^{2}C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
- \quad
- C^{2} + C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
- \quad
- C^{2} + C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
- \quad
- C^{1} + C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2}; C^{3} + C^{4} \rightarrow C^{3}C^{4}; C^{1}C^{2} + C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
En enlace entre C^{1} y C^{2} es un enlace
amida sencillo. La química para formar tales enlace a partir de un
ácido carboxílico y una amina secundaria es bien conocida en la
técnica de la síntesis orgánica, y concretamente en el campo de la
síntesis de péptidos. El ácido carboxílico puede ser convertido en
una especie más reactiva tal como un cloruro de ácido (utilizando,
por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) o un anhídrido
mixto (utilizando cloroformiato de isobutilo). Esta especie
reactiva se añade después a la amina secundaria en un disolvente
adecuado, generalmente un disolvente aprótico tal como
diclorometano o dimetilformamida, en presencia de una base tal como
trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, y se deja
que la reacción prosiga a la temperatura ambiente entre
-20ºC y el punto de ebullición del disolvente. La elección de la
temperatura y el tiempo concedido para la reacción dependerán de la
reactividad de los dos componentes.
Alternativamente, el ácido carboxílico y la amina
secundaria pueden ser mezclados en un disolvente adecuado como
antes, opcionalmente en presencia de una base, y de un agente
condensante añadido. Entre los agentes condensantes adecuados se
incluyen carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida
(EDC, también WSCDI para la carbodiimida soluble en agua),
reactivos de fósforo tales como hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tris-dimetilaminofosfonio
(BOP), hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
(PyBOP®) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
(PyBroP®), y ureas tales como hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU).
El enlace entre C^{2} y C_{3} es un carbamato
(cuando X^{1} = O) o una urea (cuando X^{1} = NH). La primera
etapa en la formación de este enlace consiste generalmente en hacer
reaccionar el derivado de prolina con fosgeno o un equivalente a
fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo,
bis(triclorometil)carbonato o carbonildiimidazol. De
nuevo, se utilizarán generalmente un disolvente aprótico y una base
amínica terciaria. Usualmente no se aísla el intermedio formado en
esta etapa. Se añade el alcohol (X^{1} = O) o la amina (X^{1} =
NH) y se permite continuar la reacción, formando directamente el
carbamato o la urea. Como alternativa, cuando X^{1} = NH el
intermedio reactivo se puede formar mediante la reacción de C^{2}
añadiendo el equivalente a fosgeno y la prolina en la segunda parte
de la síntesis.
Cuando Y = O, el enlace entre C^{3} y C^{2}
es un enlace amida sencillo, y se puede formar mediante los métodos
descritos antes para la formación del enlace
C^{1}-C^{2}. Cuando Y = S, el enlace es una
tioamida. Esta se prepara generalmente formando primero la amida
sencilla y tratando ésta después con reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro).
Los compuestos según la presente invención son
útiles en la terapia humana y animal. Cuando se utilizan de este
modo, se formularán generalmente de una manera apropiada. Así, un
segundo aspecto de la presente invención es una formulación
farmacéutica que incluye un compuesto como se ha descrito antes
como ingrediente activo. Un tercer aspecto de la presente invención
es el uso de un compuesto según el primer aspecto en la
elaboración de semejante composición.
La composición según la presente invención puede
ser presentada en cualquier forma que sea conocida en la técnica.
Por ejemplo, la formulación puede ser presentada en forma de una
tableta, cápsula, supositorio, crema, solución o suspensión, o en
una forma más compleja tal como un parche adhesivo. En la
formulación se incluirán generalmente uno o más excipientes, tales
como diluyentes, agentes para conferir volumen, agentes
aglutinantes, dispersantes, disolventes, conservantes, agentes
aromatizantes y similares. Cuando la formulación es presentada en
forma de una tableta o cápsula entre los excipientes se pueden
incluir opcionalmente uno o más agentes para controlar la
liberación de la especie activa, por ejemplo un recubrimiento de un
polímero que sea insoluble a bajo pH pero soluble a pH neutro o
elevado. Semejante recubrimiento (conocido como "recubrimiento
entérico") evita la liberación del agente activo en el estómago
pero permite su liberación en los intestinos. En la formulación
también se pueden incluir una o más especies farmacológicamente
activas. Preferiblemente en la formulación no se incluyen tales
agentes activos adicionales.
En aspectos adicionales, la presente invención
comprende el uso de tales composiciones, y por tanto de los
compuestos de la invención, en la terapia humana y animal, y los
métodos de tratamiento que implican semejante uso de las
composiciones y compuestos. Los compuestos de la presente invención
son agonistas potentes y selectivos del receptor de oxitocina, y de
este modo las composiciones son útiles en el tratamiento de las
afecciones para las que la inadecuada actividad de tipo oxitocina
está implicada en la patofisiología. Entre tales afecciones se
incluyen, pero no están limitadas a: trastornos sexuales tales como
la disfunción eréctil masculina y los trastornos eyaculatorios, la
disfunción sexual femenina, el cáncer de próstata, mama, ovario y
huesos, la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna, la
hemorragia post-parto, y la depresión. La
composición puede ser utilizada también para inducir el parto o la
liberación de la placenta, para disminuir la presión sanguínea
arterial, para disminuir las respuestas exageradas al estrés y para
incrementar el umbral nociceptivo.
En una realización preferida, la composición se
utiliza para tratar la disfunción sexual masculina o femenina, y
más preferiblemente la disfunción eréctil.
Cuando se utilizan como agentes terapéuticos, las
composiciones de la presente invención pueden ser administradas
mediante una ruta apropiada que sea conocida en la técnica. Por
ejemplo, pueden ser administradas por las rutas oral, bucal,
sublingual, rectal, intravaginal, nasal, pulmonar o transdérmica.
Alternativamente, pueden ser administradas mediante inyección,
incluyendo la inyección intravenosa, subcutánea e intramuscular. La
cantidad administrada será determinada por el médico que atienda
tomando en consideración todos los factores apropiados.
Generalmente una dosis sencilla comprenderá entre 0,1 mg y 1.000
mg, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, de compuesto activo. La
dosis puede ser administrada en una sola ocasión o repetidamente.
Cuando se administra repetidamente, puede ser administrada a
intervalos, por ejemplo de una, dos o tres veces al día, o cuando
se requiera, según la afección que siendo tratada.
Para el tratamiento a largo plazo una alternativa
a la repetida dosificación puede ser la administración de una
forma de depósito. Para este método de administración el agente
activo es introducido generalmente en una matriz de polímero
biodegradable, tal como un copolímero de ácidos láctico y
glicólico, y la formulación es administrada s.c. o
i.m. para formar un depósito desde el cual el agente activo
va a ser liberado a medida que se degrade el polímero.
La descripción anterior es ilustrada
adicionalmente en los siguientes ejemplos, que tienen la finalidad
de demostrar la aplicación de la invención pero no limitan el
alcance de la misma.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
- Bu
- butilo - los restos alquílicos pueden ser nombrados como n (normal, esto es no ramificado), i (iso) y t (terciario)
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- dimetilformamida
- Et
- etilo
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía de líquidos de alta presión
- hr
- hora(s)
- Me
- metilo
- MS
- espectro de masas
- NMR
- espectro de resonancia magnética nuclear
- OVA
- análogo de ornitin-vasotocina
- pet.eter
- éter de petróleo con un punto de ebullición en el intervalo de 60-80ºC
- Ph
- fenilo
- Pn
- pentilo
- Pr
- propilo
- RT
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
- WSCD
- carbodiimida soluble en agua hidrocloruro de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
En los Ejemplos 1-10 se describe
la síntesis de intermedios. Los compuestos según la presente
invención se describen en los Ejemplos 11 a 105.
Se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (4,29
g, 22 mmoles) a una solución de (etoximetilen)cianoacetato
de etilo (3,38 g, 20 mmoles) y trietilamina (6,15 ml, 44 mmoles, 2
equiv.) en etanol (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante
18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente
pet. eter al 60%/acetato de etilo al 40%) para rendir un sólido de
color amarillo claro identificado como
5-amino-1-bencilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (4,3 g, 88%).
Se añadió en porciones hidruro de sodio
(dispersión en aceite al 60%, 520 mg, 13 mmoles) a una solución de
5-amino-1-bencilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (2,2 g, 9 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a 0ºC. La mezcla
se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante dos
hr, después se añadió
1-fluoro-2-nitrobenceno
(1,26 g, 9 mmoles) y la suspensión de color púrpura oscuro
resultante se agitó a RT durante 18 horas. Se añadió KHSO_{4} 1 M
para sofocar la reacción y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con
KHSO_{4}, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente
pet. eter al 75%/acetato de etilo al 25%) para rendir
1-bencil-5-(2'-nitrofenilamino)pirazolo-4-carboxilato
de etilo (2,5 g, 76%).
MS [M+H]^{+} 366,8.
Se disolvió
1-bencil-5-(2'-nitrofenilamino)pirazolo-4-carboxilato
de etilo (2,5 g, 6,8 mmoles) en acetato de etilo/etanol (1:1, 100
ml) y se hidrogenó sobre catalizador de Pd/C al 10% durante 70
minutos. La mezcla se filtró a través de un agente de filtración de
Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un
sólido de color blanco identificado como
5-(2'-aminofenilamino)-1-bencilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,5 g, 86%).
MS [M+H]^{+} 337,2.
Una solución de
5-(2'-aminofenilamino)-1-bencilpirazol-4-carboxilato
de etilo (1,75 g, 5,2 mmoles) en ácido
acético/2-propanol (1:9, 40 ml) se calentó a
reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para dar
un sólido de color blanquecino que se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente pet. eter
al 35%/acetato de etilo al 65%) para rendir un sólido de color
blanco identificado como
1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzo-diazepin-4(5H)-ona
(780 mg, 52%).
Se añadió en porciones LiAlH_{4} (365 mg, 10
mmoles) a una suspensión de
1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-4(5H)-ona
(780 mg, 2,7 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a 0ºC a lo largo de 10
minutos. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18
hr, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una
porción adicional de LiAlH_{4} (90 mg, 2,5 mmoles) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se
añadió gota a gota una solución de amoníaco al 35% (1 ml) a lo
largo de 10 minutos y la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La
suspensión resultante se filtró a través de un agente de filtración
de Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un
sólido de color blanco identificado como
1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
(450 mg, 60%).
MS [M+H]^{+} 276,9.
Se añadió en porciones hidruro de sodio
(dispersión en aceite al 60%, 600 mg, 15 mmoles) a una solución de
5-amino-1-metilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,69 g, 10 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó durante dos hr a RT, después se añadió
1-cloro-3-nitropiridina
(1,58 g, 10 mmoles) y la suspensión de color púrpura oscuro
resultante se agitó a RT durante 18 horas. Se añadió KHSO_{4} 1 M
para sofocar la reacción y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con
KHSO_{4}, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente
pet. eter al 30%/acetato de etilo al 70%) para dar
1-metil-2-(3'-nitro-2'-piridilamino)pirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,95 g, 67%).
MS [M+H]^{+} 292,0.
Una solución de
1-metil-2-(3'-nitro-2'-piridilamino)pirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,95 g, 6,7 mmoles) en etanol (100 ml) se hidrogenó sobre
un catalizador de Pd/C al 10% durante 3 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de un agente de filtración de Celite® y
el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de
color blanco identificado como
2-(3'-amino-2'-piridilamino)-1-metilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,5 g, 86%).
Una solución de
2-(3'-amino-2'-piridilamino)-1-metilpirazolo-4-carboxilato
de etilo (1,5 g, 5,75 mmoles) en ácido
acético/2-propanol (1:9, 50 ml) se calentó a
reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El
residuo se purificó mediante recristalización en etanol y después
se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(eluyente cloroformo al 95%/metanol al 4%/ácido acético al 1%) para
dar un sólido de color blanco identificado como
1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-ona
(560 mg, 45%).
Se añadió en porciones LiAlH_{4} (365 mg, 10
mmoles) a una suspensión de
1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-ona
(560 mg, 2,6 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a 0ºC a lo largo de 10
minutos. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18
hr. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una
solución de amoníaco al 35% (1 ml) a lo largo de 10 minutos,
después la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La suspensión
resultante se filtró a través de un agente de filtración de Celite®
y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de
color blanco identificado como
1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepina
(410 mg, 78%).
MS [M+H]^{+} 202, 1.
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (546 mg, 2,5 mmoles) a
una solución enfriada con hielo de 2-(aminometil)piridina
(260 mg, 2,4 mmoles) y trietilamina (340 \mul, 2,4 mmoles) en
diclorometano (10 ml). La solución se agitó a RT durante 2 hr y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF
anhidro (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de sodio
(dispersión en aceite al 60%, 200 mg, 3 mmoles), la mezcla se agitó
durante 30 minutos, y después se añadió yodometano (186 \mul, 3
mmoles). La suspensión resultante se agitó a RT durante 18 horas.
La reacción se sofocó con agua y el disolvente se eliminó a vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera,
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 2%)
para dar una goma de color amarillo identificada como
N-metil-N-(2-picolil)carbamato
de t-butilo (100 mg, 19%).
Se añadió cloruro de tionilo (11 ml, 150 mmoles)
a una suspensión de ácido
3-cloro-4-metilbenzoico
(5,12 g, 30 mmoles) en tolueno (25 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se sometió a destilación azeotrópica con tolueno tres veces,
después se disolvió en THF anhidro (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se
añadió t-butóxido de litio (2,4 g, 30 mmoles) y la
mezcla se agitó a RT durante 3 días. Se añadió agua (5 ml) y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de
etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M, NaHCO_{3} sat. y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío
para dar una goma de color amarillo claro identificada como
3-cloro-4-metilbenzoato
de t-butilo (5,4 g, 79%).
Se añadieron N-bromosuccinimida
(4,27 g, 24 mmoles) y
2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo)
(394 mg, 2,4 mmoles) a una solución de
3-cloro-4-metilbenzoato
de t-butilo (5,4 g, 23,8 mmoles) en tetracloruro de
carbono (75 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 hr. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet. eter
al 95%/acetato de etilo al 5%) para dar un sólido de color blanco
identificado como
4-bromometil-3-clorobenzoato
de t-butilo (5,7 g, 78%).
Se saturó etanol (100 ml) con amoníaco, después
se añadió
4-bromometil-3-clorobenzoato
de t-butilo (5,7 g, 18,7 mmoles) y la mezcla se
agitó a RT durante 2 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido de color
blanco identificado como
4-aminometil-3-clorobenzoato
de t-butilo (4,1 g, 91%).
A una solución de
3-cloro-4-metilbenzoato
de metilo (5,0 g, 27,1 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 ml)
se añadieron N-bromosuccinimida (5,8 g, 32,0 mmoles)
y
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(0,442 g, 2,70 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18
horas, después se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet. eter \rightarrow
acetato de etilo al 5%/pet. eter al 95%) para dar un aceite
identificado como
4-bromometil-3-clorobenzoato
de metilo (5,96 g, 84%).
A una solución saturada de amoníaco en etanol
(170 ml) se añadió
4-bromometil-3-clorobenzoato
de metilo del Ejemplo 5A (5,5 g, 20,9 mmoles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hr y después se concentró a vacío.
El residuo se trituró con éter dietílico y los cristales de color
blanco resultantes se separaron mediante filtración y se lavaron
con más éter dietílico. A una solución de este sólido en agua (100
ml) se añadieron soluciones de dicarbonato de
di-t-butilo (5,0 g, 23,0 mmoles en
dioxano (100 ml) e hidróxido de sodio (1,86 g, 46,0 mmoles) en agua
(100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas y después se concentró a vacío. El residuo acuoso se aciduló
con ácido cítrico y se extrajo con
cloroformo/2-propanol. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar un
sólido de color blanco identificado como ácido
4-(t-butoxicarbonilamino)-3-clorobenzoico
(2,8 g, 67%).
Se hizo reaccionar ácido
4-bromometil-3-nitrobenzoico
(4,75 g, 18,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 5B para dar
un sólido de color amarillo identificado como ácido
4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-3-nitrobenzoico
(2,6 g, 49%).
A una solución de
4-bromo-2-metilbenzonitrilo
(2,0 g, 10,2 mmoles) en THF (100 ml) a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución 2,5 M de
n-butil litio 2,5 M (4,48 ml, 11,2 mmoles). La
mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se
vertió sobre dióxido de carbono sólido (5 g) en THF (50 ml). La
mezcla se dejó templando a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 veces). La
capa acuosa se aciduló mediante la adición de HCl concentrado y se
extrajo con cloroformo (3 veces). Los extractos en cloroformo
combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron a vacío para dar un sólido de color blanco
identificado como ácido
4-ciano-3-metilbenzoico
(1,2 g, 73%).
Se hizo reaccionar
4-bromo-3-metilbenzonitrilo
(2,0 g, 10,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7. El
producto se trituró con hexano para dar un sólido de color amarillo
identificado como ácido
4-ciano-2-metilbenzoico
(0,96 g, 59%).
Se hizo reaccionar
4-bromo-3-fluorotolueno
(8,33 g, 44,07 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7 para dar
un sólido de color blanco identificado como ácido
2-fluoro-4-metilbenzoico
(4,89 g, 72%).
A una solución de ácido
2-fluoro-4-metilbenzoico
(6,04 g, 39,18 mmoles) en tolueno (80 ml) se añadió cloruro de
tionilo (65 ml, 89,11 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo
durante 2,5 horas, se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió metanol (50 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después
se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100
ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar
un sólido identificado como
2-fluoro-4-metilbenzoato
de metilo (5,07 g, 77%).
Se hizo reaccionar
2-fluoro-4-metilbenzoato
de metilo (5,07 g, 30,16 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo
5A. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre sílice (eluyente, acetato de etilo al 20%/pet. eter al 80%)
para dar un aceite identificado como
4-bromometil-2-fluorobenzoato
de metilo (5,9 g, 80%).
Se hizo reaccionar
4-bromometil-2-fluorobenzoato
de metilo (5,9 g, 24,13 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo
5B. El producto se recristalizó en dioxano/pet. eter para dar
cristales de color blanco identificados como ácido
4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico
(2,46 g, 38%).
Se recogió
4-bromo-2,6-dimetilanilina
(4,49 g, 22,4 mmoles) en agua (25 ml) y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (8,0 ml). La mezcla se sometió a sonicación para
formar una suspensión fina y después se enfrió a 0ºC. Después se
añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,67 g, 24,2
mmoles) en agua (5 ml) para mantener la temperatura de la mezcla de
reacción entre 0 y 5ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC
durante 30 minutos y después se neutralizó mediante la adición de
bicarbonato de sodio sólido. La solución resultante se añadió
después en porciones a una solución de cianuro de cobre (2,42 g,
27,0 mmoles) y cianuro de potasio (3,65 g, 56,1 mmoles) en agua (25
ml) a 70ºC. La mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos, se dejó
enfriar y después se extrajo con tolueno (2 veces). Los extractos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron MgSO_{4}, y
se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente, acetato de etilo
al 5%/pet. eter al 95%) para dar un sólido identificado como
4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo
(3,2 g, 68%).
Se hizo reaccionar
4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo
(3,20 g, 15,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7 para dar
un sólido de color tostado identificado como ácido
4-ciano-3,5-dimetilbenzoico
(1,5 g, 56%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron HOBt (3,04 g, 20 mmoles), WSCD (5,3
g, 26 mmoles) y
N-benciloxicarbonil-1-prolina
(4,7 g, 18,8 mmoles) a una solución de
homopiperazin-1-carboxilato de
t-butilo (3,8 g, 18,8 mmoles) y trietilamina (5,4
ml, 37,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La solución
resultante se agitó a RT durante 18 hr. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se
lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a vacío para dar una goma de color amarillo
claro identificada como
1-(N-benciloxicarbonil-L-prolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina
(8,1 g, 100%).
Se añadió reactivo de Lawesson (6,79 g, 16,8
mmoles) a una solución de
1-(N-benciloxicarbonil-L-prolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina
(12 g, 28 mmoles) en tolueno (200 ml) y se agitó a 90ºC durante 1
hora, después a 85ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 2%) para
dar
1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina
(8,4 g, 67%).
MS [M+H]^{+} 447,3.
Una solución de
1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina
(8,4 g, 18,1 mmoles) en HCl/dioxano 4 N (20 ml) se agitó a RT
durante 35 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. La goma
resultante se disolvió en ácido acético/metanol (1:9, 100 ml) y se
agitó a 0ºC. Se añadió formaldehído (solución al 20%, 8,4 ml, 56
mmoles), la solución se agitó durante 20 minutos, después se añadió
cianoborohidruro de sodio (2,35 g, 37 mmoles) y la solución se
agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (eluyente, cloroformo al 96%/metanol al 3%/trietilamina al
1%) para dar una goma incolora identificada como (6,56 g, 97%).
MS [M+H]^{+} 362,2.
Se disolvió
1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-metilperhidro-1,4-diazepina
(3 g, 8,3 mmoles) en HBr/ácido acético al 30% enfriado con hielo
(20 ml). La solución de color pardo resultante se agitó a RT
durante 3 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadió
NaHCO_{3} sat. (100 ml) hasta que la solución mostró un pH>8.
La solución se lavó con éter dietílico (2 x 40 ml), después se
evaporó a vacío y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno.
El sólido resultante se extrajo con cloroformo caliente (3 x 100
ml) y el disolvente se eliminó a vacío para rendir una goma de
color pardo identificada como
4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina
(1,72 g, 91%).
MS [M+H]^{+} 228,1.
Se añadió cloruro de tionilo (0,4 ml, 6,0 mmoles)
a una suspensión de ácido
4-ciano-3-metilbenzoico
(322 mg, 2,0 mmoles) en tolueno (10 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 90 minutos, después se enfrió a RT y se concentró a
vacío. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno,
después se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió a una
suspensión de
2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2-ona
(324 mg, 2,0 mmoles) y trietilamina (280 \mul, 2,0 mmoles) en
diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó durante la noche a RT,
después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
diclorometano y HSO_{4} 0,3 M. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío para dar un sólido de color rojo identificado
como
1-(4-ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
(600 mg, 98%).
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (734
mg, 19,3 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de
1-(4-ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
(590 mg, 1,93 mmoles) y CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (920 mg, 3,86
mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora,
después se sofocó con HCl 1 M y se concentró a vacío. El residuo
acuoso se diluyó con HCl 1M (50 ml) y se filtró a través de un
agente de filtración de Celite®. El producto filtrado se lavó con
éter dietílico (2 x 50 ml), después se alcalinizó con NaOH 4 M y se
extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
dar un sólido de color amarillo claro identificado como
1-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
(300 mg, 50%).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(18 mg, 0,11 mmoles) a una solución de
1-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
(31 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (54 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml) en
gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hr. Se añadió
una solución de
4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina
(22,7 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (54 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml)
y la solución se agitó a RT durante 18 horas en gas nitrógeno. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (eluyente, cloroformo 97%/metanol al
2%/trietilamina al 1%) para dar un sólido de color blanco
identificado como
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
(17 mg, 30%).
MS [M+H]^{+} 563,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (1,8 ml, 27 mmoles)
a una suspensión de ácido
4-ciano-3-metilbenzoico
(1,29 g, 8,0 mmoles) en tolueno (25 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 hr., después se enfrió a RT y se concentró a
vacío. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno,
después se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una
suspensión de
1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
(1,6 g, 8 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) en
diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó durante la noche a RT,
después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
cloroformo y KHSO_{4} 0,3 M. La fase acuosa se extrajo con
cloroformo/2-propanol (80:20). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente, cloroformo
95%/metanol al 5%) para dar un sólido de color amarillo claro
identificado como
5-(4-ciano-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b][1,5]benzodiazepina
(2,4 g, 87%).
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,27
g, 33,5 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de
5-(4-ciano-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b]
[1,5]benzodiazepina (1,15 g, 3,35 mmoles) y
CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,59 g, 3,35 mmoles) en metanol (35
ml). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora, después se sofocó con
KHSO_{4} 1 M y se concentró a vacío. El residuo acuoso se diluyó
con KHSO_{4} 1M (40 ml) y se filtró a través de un agente de
filtración de Celite®. El producto filtrado se lavó con éter
dietílico (2 x 50 ml), después se alcalinizó con NaOH 2 M y se
extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). La fase orgánica se seco sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido de color
pardo claro identificado como
5-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
(745 mg, 64%).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(267 mg, 1m65 mmoles) a una solución de
5-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
(520 mg, 1,5 mmoles) y DIEA (276 \mul, 1,5 mmoles) en DMF (10 ml)
en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hr. Se añadió
una solución de
4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina
(374 mg, 1,65 mmoles) y DIEA (276 \mul, 1,5 mmoles) en DMF (10
ml) y la solución resultante se agitó a RT durante 18 horas en gas
nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(eluyente, cloroformo al 96%/metanol al 3%/trietilamina al 1%,
después cloroformo al 92%/metanol al 6%/trietilamina al 2% para
rendir un sólido de color crema identificado como
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
(568 mg, 63%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,91-2,77 (18H, m), 3,33-3,43 (2H,
m), 3,62-3,64 (1H, m), 3,73 (3H, s),
3,75-3,95 (3H, m), 4,11-4,29 (2H,
m), 4,55-4,57 (1H, m), 5,05-5,06
(1H, m), 5,85-5,91 (1H, m),
6,65-6,77 (3H, m), 6,94-6,98 (4H,
m), 7,21-7,24 (1H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yodometano (13,9 mg, 6,1 \mul, 0,098
mmoles) a una solución de
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-1-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
(30 mg, 0,049 mmoles) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a RT
durante 4 hr. El sólido resultante se recogió y se disolvió en agua
(5 ml). La solución se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se
liofilizó para dar un sólido de color blanco identificado como
4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio
(29 mg, 79,6%).
MS [M]^{+} 615,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(20 mg, 0,12 mmoles) a una solución de
4-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(36 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (50 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (10 ml)
en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hora. Se
añadió una solución de
4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina
(34 mg, 0,15 mmoles) y DIEA (50 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (10 ml)
y la solución resultante se agitó a RT durante 18 horas en gas
nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(eluyente, cloroformo 96%/metanol al 3%, trietilamina al 1%) y
después mediante HPLC semipreparativa (columna Vydac C_{18};
TFA/acetonitrilo al 1% en TFA/agua al 0,1% 30% \rightarrow 80% a
lo largo de 40 minutos a 6 ml/min). Las fracciones que contenían
producto se reunieron y se liofilizaron para dar un sólido de color
blanco identificado como trifluoroacetato de
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)-perhidro-1,4-diazepina
(17 mg, 25%).
NMR (270 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,79-2,32 (10H, m), 2,71-2,99 (5H,
m), 3,40-3,91 (10H, m), 4,26-4,53
(3H, m), 4,86-5,10 (2H, m),
6,27-6,28 (1H, m), 6,79-6,81 (1H,
m), 7,13-7,41 (3H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Una suspensión de
4-(4-ciano-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(1 g, 3,3 mmoles) en ácido sulfúrico conc./agua (1:1, 30 ml) se
calentó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se enfrió
a RT, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x
20 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con
NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml). Los extractos acuosos combinados se
acidularon con HSO_{4} y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml).
Estos extractos en cloroformo se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío para dar un sólido de color pardo claro identificado como
4-(4-carboxi-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(225 mg, 23%).
Se añadió cloroformiato de isobutilo (250 \mul,
2 mmoles) a una solución de
4-(4-carboxi-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(470 mg, 1,48 mmoles) y N-metilmorfolina (230
\mul, 2,1 mmoles) en THF (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó
durante 1 hr. La suspensión resultante se filtró y el producto
filtrado se añadió a una solución de borohidruro de sodio (131 mg,
3,45 mmoles) en agua (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a RT
durante 2 horas, después se añadió NH_{4}Cl sat. (5 ml) y el THF
se eliminó a vacío. La solución restante se diluyó con agua y se
extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío para dar un sólido de color pardo claro
identificado como
4-(4-hidroximetil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno-[3,2-b]azepina
(330 mg, 74%).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(36 mg, 0,22 mmoles) a una solución de
4-(4-hidroximetil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(60 mg, 0,17 mmoles) en DMF (2 ml) en gas nitrógeno y la solución
se agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice (eluyente, cloroformo al 97%/metanol al 3%) para dar una
goma incolora identificada como
4-(4-(1-imidazolocarbonil-oximetil)-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(60 mg, 45%).
Una solución de
4-(4-(1-imidazolocarboniloximetil)-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(27,24 mg, 0,12 mmoles),
4-metil-1-L-prolilperhidro-1,4-diazepina
(47 mg, 0,12 mmoles) y DIEA (45 \mul, 0,125 mmoles) en acetato de
etilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo 96%/metanol
al 3%, trietilamina al 1%) y después mediante HPLC semipreparativa
(columna Vydac C_{18}; TFA/acetonitrilo al 1% en TFA/agua al 0,1%
25% \rightarrow
65% a lo largo de 40 minutos a 6 ml/min). Las fracciones que contenían producto se reunieron y se liofilizaron para dar un sólido de color blanco identificado como 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]diazepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina (11 mg, 13%)
65% a lo largo de 40 minutos a 6 ml/min). Las fracciones que contenían producto se reunieron y se liofilizaron para dar un sólido de color blanco identificado como 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]diazepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina (11 mg, 13%)
NMR (270 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,80-2,46 (15H, m), 2,92-2,98 (5H,
m), 3,29-3,79 (11H, m), 4,07-4,15
(1H, m), 4,84-5,13 (3H, m),
6,21-6,25 (1H, m), 6,75-6,78 (1H,
m), 7,02-7,21 (3H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 585.
Se añadió 1,1'-carbonildiimdiazol
(800 mg, 4,8 mmoles) a una solución de
4-(aminometil)-3-clorobenzoato de
t-butilo (967 mg, 4 mmoles) y DIEA (1 ml, 6 mmoles)
en DMF (30 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante
1 hr. Se añadió una solución de éter metílico de
(4R)-4-metil-L-prolina
(663 mg, 4,17 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución se agitó a RT
durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4}
0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4},
y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet eter
al 80%/acetato de etilo al 20%) para dar un sólido de color blanco
identificado como (940 mg, 55%).
Se añadió hidróxido de litio (139 mg, 3,3 mmoles)
a una solución de éster metílico de
(4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(930 mg, 2,18 mg) en dioxano/agua (1:1, 30 ml) y la mezcla se agitó
a RT durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se repartió entre acetato de etilo y KHSO_{4} 0,3 M. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre
NA_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de
color blanco identificado como
(4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(890 mg, 99%).
Se disolvió
N-metil-N-(2-picolil)carbamato
de t-butilo (100 mg, 0,45 mmoles) en HC1/dioxano 4
N 810 ml) y la solución se agitó a RT durante 1 hr. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación
azeotrópica con tolueno. La goma resultante se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se añadió trietilamina (140 \mul, 1 mmol)
para dar una solución de
N-metil-2-picolilamina.
En un segundo matraz, se añadieron HOBt (107 mg,
0,7 mmoles) y WSCD (106 mg, 0,55 mmoles) a la solución de
(4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(185 mg, 0,45 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La solución
resultante se dejó templando a RT. y se agitó durante 30 minutos. Se
añadió la solución de
N-metil-2-picolilamina
a esta solución y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18
horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M,
NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al
96%/metanol al 4%) para dar una goma de color blanco identificada
como
(4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida
(170 mg, 73%).
Se disolvió
(4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida
(60 mg, 0,12 mmoles) en TFA/DCM (10 ml) y la solución se agitó a
RT durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), después se enfrió a
0ºC. Se añadieron
5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(20 mg, 0,12 mmoles), WCSD (48 mg, 0,25 mmoles),
4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmoles) y
trietilamina (56 \mul, 0,4 mmoles) y la solución se calentó a
reflujo durante 1 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4}
0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo
al 97%/metanol al 3%) para dar un sólido de color blanco
identificado como
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-pirolil)amida
(32 mg, 45%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,74-2,26 (8H, m), 2,86-2,89 (3H,
m), 3,07-3,32 (4H, m), 3,44-4,97
(10H, m), 6,12-6,16 (1H, m),
6,58-6,65 (1H, m), 6,99-7,28 (4H,
m), 7,53-7,70 (2H, m), 8,17-8,44
(1H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 596,2.
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(197,8 mg, 1,22 mmoles) a una solución de
4-(4-aminometil-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
(400 mg, 1,11 mmoles) en DIEA (306 \mul, 1,66 mmoles) en DMF (10
ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hora. Se
añadió una solución de éster metílico de
(4R)-4-metoxi-L-prolina
(176 mg, 1,11 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución se agitó a RT
durante 18 horas en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 1%/ácido
acético al 1%) para dar un sólido de color blanco identificado como
éster metílico de
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(550 mg, 98%).
Una solución de hidróxido de litio (68,5 mg, 1,63
mmoles) y éster metílico de
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno-[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(555 mg, 1,08 mmoles) en THF/agua (1:1, 40 ml) se agitó a RT
durante 1 hr. El dioxano se eliminó a vacío y el residuo acuoso se
aciduló con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar
un sólido de color blanco identificado como
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(490 mg, 92%).
Se añadieron HOBt (14,8 mg, 0,097 mmoles), WSCD
(22,68 mg, 0,11 mmoles) y 4-(pirrolidinil)piperidina (13,7
mg, 0,089 mmoles) a una solución enfriada con hielo de
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
(40 mg, 0,081 mmoles) y trietilamina (18 \mul, 0,12 mmoles) en
diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó a RT durante
18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La solución se lavó con NaHCO_{3} sat. y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentro a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice (eluyente, cloroformo al 94%/metanol al 4%/trietilamina
al 2%) para dar un sólido de color blanco identificado como
1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)-piperidina
(40,9 mg, 80%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,11-1,33 (7H, m), 1,76-2,15 (12H,
m), 2,60-2,73 (3H, m), 2,88-2,92
(2H, m), 3,28 (3H, s), 3,29-3,32 (1H, m),
3,67-3,70 (1H, m), 3,95-4,23 (3H,
m), 4,61-4,83 (2H, m), 4,76-4,78
(1H, m), 4,86-4,89 (1H, m),
6,16-6,17 (1H, m), 6,65-6,67 (1H,
m), 7,02-7,05 (1H, m), 7,24-7,26
(3H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 628,3.
Los siguientes compuestos se preparan mediante
métodos análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se sometieron a ensayo para
determinar su capacidad para inhibir la unión de
OVA[I^{125}] a una preparación de membrana celular de
receptores de OT (ensayo de unión) y para imitar las consecuencias
celulares de la estimulación con OT de células intactas (ensayo
funcional). En el ensayo de unión los compuestos de la invención
demuestran generalmente una inhibición significativa de la unión de
radioligandos a concentraciones de 50 \muM o menos. En el ensayo
funcional, los compuestos de la invención causan una activación
celular significativa a concentraciones 30 \muM o menores. Los
compuestos preferidos causan una activación significativa a
concentraciones 300 nM o menores y pueden inducir el mismo efecto
máximo que OT. Los compuestos son o significativamente menos
activos o están completamente desprovistos de actividad en los
ensayos para la actividad de tipo
vasopresina.
vasopresina.
Los compuestos representativos se sometieron a
ensayo para la actividad en el modelo de contractilidad uterina en
rata, que es un ensayo reconocido para el efecto agonístico de OT.
Los compuestos incrementaban la fuerza y la frecuencia de las
contracciones uterinas a dosis inferiores a 50 mg/kg. Se
administraron compuestos seleccionados o i.c.v. o
i.v. a ratas macho y se determinó la respuesta eréctil.
Se preparan tabletas conteniendo 100 mg del
compuesto del Ejemplo 11 como agente activo:
\newpage
| Compuesto del Ejemplo 11 | 200,0 g |
| Almidón de maíz | 71,0 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 18,0 g |
| Sal de calcio de carboximetilcelulosa | 13,0 g |
| Estearato de magnesio | 3,0 g |
| Lactosa | 195,0 g |
| Total | 500,0 g |
Las sustancias se combinan y se comprimen para
dar 2.000 tabletas de 250 mg, conteniendo cada una 100 mg del
compuesto del Ejemplo 11.
Lo anterior demuestra que los compuestos según la
presente invención actúan como agonistas del receptor de oxitocina
y por consiguiente pueden encontrar utilidad como agentes
farmacéuticos para el tratamiento de afecciones tales como
trastornos sexuales incluyendo la disfunción sexual eréctil y los
trastornos eyaculatorios, la disfunción sexual femenina, el cáncer
de próstata, mama, ovario y huesos, la osteoporosis, la hiperplasia
prostática benigna, la hemorragia post-parto, y la
depresión. Los compuestos pueden ser utilizados también para
inducir el parto o la liberación de la placenta, para disminuir la
presión sanguínea arterial, para disminuir las respuestas
exageradas al estrés y para incrementar el umbral nociceptivo.
El alcance de la presente invención es definido
adicionalmente en las siguientes reivindicaciones.
Claims (30)
1. Un compuesto según la fórmula general 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo
donde:
G^{1} se selecciona entre un grupo según la
fórmula general 2 y un grupo según la fórmula general 3;
G^{2} se selecciona entre un grupo según la
fórmula general 4, un grupo según la fórmula general 5, un grupo
según la fórmula general 6, un grupo según la fórmula general 7,
un grupo según la fórmula general 8 y un grupo según la fórmula
general 9;
A^{1} se selecciona entre CH_{2},
CH(OH), NH, N-alquilo,
N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O y S;
A^{2} se selecciona entre CH_{2}, CH (OH),
C(=O) y NH;
A^{3} se selecciona S, NH,
N-alquilo, -CH=CH- y
-CH=N-;
cada uno de A^{4} y A^{5} se selecciona entre
CH y N;
A^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH,
N-alquilo y O;
A^{7} y A^{11} se seleccionan entre C y
N;
A^{8} y A^{9} se seleccionan entre CH, N, NH,
N(CH_{2})_{m}R^{26} y S;
A^{10} se selecciona entre -CH=CH-,
CH, NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} y S;
A^{12} y A^{13} se seleccionan entre N y
C;
A^{14}, A^{15} y A^{16} se seleccionan
entre NH, N-CH_{3}, S, N y CH;
X^{1} se selecciona entre O y NH;
X^{2} se selecciona entre NR^{16},
CH-NR^{17}R^{18}, CH-CH
NR^{17}R^{18}, N^{+}R^{19}R^{20},
CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} y
CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23};
Y se selecciona entre O y S;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se
selecciona entre H, alquilo, O-alquilo, F, Cl y
Br;
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona entre
H, O-alquilo, O-bencilo y F, o
R^{4} y R^{5} juntos son =O,
-O(CH_{2})_{a}O- o
-S(CH_{2})_{a}S-;
R^{6} se selecciona entre un grupo según la
fórmula general 10, un grupo según la fórmula general 11, un grupo
según la fórmula general 12, un grupo según la fórmula general 13,
un grupo según la fórmula general 14, un grupo según la fórmula
general 15, un grupo según la fórmula general 16, un grupo según la
fórmula general 17, un grupo según la fórmula general 18, un grupo
según la fórmula general 19, un grupo según la fórmula general 12,
un grupo según la fórmula general 21, un grupo según la fórmula
general 22, un grupo según la fórmula general 23, un grupo según
la fórmula general 24 y un grupo según la fórmula general 25;
R^{7} se selecciona entre H, alquilo y
cualquier grupo definido antes para R^{6};
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente entre H y alquilo, o R^{8} y R^{9} juntos
pueden ser -(CH_{2})_{g}-;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{19} y R^{15}
son todos alquilo, o R^{11} y R^{12} juntos o R^{14} y
R^{15} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{g}-;
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente entre H y alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos
pueden ser -(CH_{2})_{j}-;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23}
son todos alquilo, o R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y
R^{22} juntos pueden ser
-(CH_{2})_{j}-;
R^{24} y R^{25} se seleccionan
independientemente entre alquilo, Ar y
-(CH_{2})_{k}-Ar;
R^{26} se selecciona entre H, alquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH,
O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo,
N(alquilo)_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, CO-NH_{2},
CONH-alquilo, CON(alquilo)_{2}, CN y
CF_{3};
R^{27} se selecciona entre OH,
O-alquilo,
O-CO-alquilo, NH_{2},
NH-alquilo y N-(alquilo)_{2};
Ar se selecciona entre tienilo y fenilo
opcionalmente sustituido;
a es 2 o 3, b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2
o 3; e es 1 o 2; f es 1, 2 o 3; g es 4, 5 o 6; h es 1, 2 o 3; i es
1, 2, 3 o 4; j es 4, 5 o 6; k es 1, 2 o 3; l es 1 o 2; m es 1, 2 o
3, y n es 2, 3 o 4;
siempre que:
no más de uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} sea
NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S;
A^{7} y A^{11} no sean ambos simultáneamente
N;
ni A^{7} ni A^{11} sean N si uno de A^{8},
A^{9} y A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S;
si A^{10} es -CH=CH-
A^{8} es N, A^{9} es CH y tanto A^{7} como A^{11} son
C;
si A^{10} no es -CH=CH-
uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH,
N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de
A^{7} y A^{11} es N;
no más de uno de A^{14}, A^{15} y A^{16}
sea NH, N-CH_{3} o S;
A^{12} y A^{13} no sean ambos simultáneamente
N;
si uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH,
N-CH_{3} o S, A^{12} y A^{13} son ambos C;
y
uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} sea NH,
N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13} sea
N.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es H y uno no es H.
3. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
entre alquilo, F, Cl y Br y los otros son H.
4. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde R^{1} es metilo o Cl y R^{2} y R^{3} son
H.
5. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro es
O-alquilo.
6. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro es
O-metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, donde R^{4} y R^{5} son ambos H.
8. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, donde R^{4} y R^{5} son ambos F.
9. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde X^{1} es NH.
10. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde G^{1} es un grupo según la fórmula general 2.
11. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9, donde G^{1} es un grupo según la fórmula
general 3.
12. Un compuesto según cualquier Reivindicación
anterior, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 4.
13. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula
general 5, 6, 7, 8 o 9.
14. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula
general 5, A^{1} es CH_{2} y A^{2} es NH.
15. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula
general 5, A^{1} es NH o N-alquilo y A^{2} es
C(=O).
16. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula
general 5, 6 o 9, A^{3} es S y A^{2} y A^{5} son ambos
CH.
17. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula
general 5, 6 o 9, A^{3} es -CH=CH- y
A^{4} y A^{5} son ambos CH.
18. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H
u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH e Y es
S.
19. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H
u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH e Y es
O.
20. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{2} y R^{3} son ambos H, X^{1} es NH y G^{1} es
21. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H
u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH y G^{2}
es
22. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H
u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH, G^{1}
es
y G^{2}
es
23. Un compuesto según la Reivindicación 1
seleccionado entre
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
yoduro de
4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)
benciloxicarbonil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina,
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida,
y
1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 como
ingrediente activo.
25. Una composición farmacéutica según la
Reivindicación 24 que es una tableta o cápsula para la
administración oral.
26. Una composición farmacéutica según la
Reivindicación 24 o 25 que es para el tratamiento de la disfunción
eréctil masculina.
27. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de una composición
farmacéutica.
28. El uso según la Reivindicación 27, donde la
composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina.
29. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de un medicamento
para tratar trastornos sexuales masculinos o femeninos.
30. Uno o más isómeros ópticos de un compuesto
según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22.
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