CZ20033414A3 - Oxytocin agonists - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nepeptidové sloučeniny, který je agonistou oxytocinu, a farmaceutických prostředků, které ji obsahují. Tyto farmaceutické prostředky jsou užitečné pro léčení některých fysiologických poruch, jako je dysfunkce erekce.

Dosavadní stav techniky

Hormony neurohypofýzy: Hormony neurohypofýzy oxytocin (OT) a vasopresin (VP) jsou cyklické nonapeptidy sekretované zadní žlázou podvěsku mozkového. Struktura oxytocinu je uvedena níže.

Oxytocin - cyklo^1,6-Cys-Tyr-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

Vasopresin se od oxytocinu odlišuje tím, že má fenylalanin v poloze 3 místo isoleucinu a arginin v poloze 8 místo leucinu. Oba hormony jsou syntetizovány in vivo jako velké prekursory, hormony neurohypofýzy, které jsou podrobeny post-translačnímu zpracování, takže uvolňují maturované peptidy. OT a VP působí

prostřednictvím skupiny heptahelikálních receptoru. Pouze jeden OT receptor byl do dnešní doby dobře charakterizován, zatímco jsou známy tři VS receptory. Jsou označovány jako Vi_a, V_1b a V₂ receptory.

První cílové orgány, které byly identifikovány pro OT, byly děloha, kde se účastní nástupu a progresu porodu, a mléčné žlázy, které se účastní regulace ejekce mléka. Také jiné orgány exprimují OT receptory a je jasné, že OT má rozsáhlé fysiologické úlohy, které ještě nebyly plně popsány. Zvláště pak bylo navrženo, že OT účastnící se CNS souvisí s erektivní odpovědí u mužů a s regulací sexuálního probuzení u žen. Například OT je erektilní, jestliže se podává intrakutánně krysím samcům. Má také erektilní aktivitu, jestliže se podává intravenózně, ale potřebná dávka je až o dva řády větší, což je v souladu s centrálním způsobem působení.

Vasopresin působí na krevní cévy, kde je silným vasokonstriktorem, a na ledviny, kde podporuje opětovný příjem vody, což vede k antidiuretickému účinku.

Agonisté a antagonisté oxytocinu: V literatuře jsou známy četné peptidové analogy OT. Patří mezi ně jak agonisté tak antagonisté. OT a jeho agonisté se používají například pro urychlení porodních stahů a pro zvýšení tonusu děložních svalů pro regulaci poporodního krvácení. Jeden anagonista, atosiban, byl nedávno registrován jako léčivo pro předčasný porod. Peptidová povaha těchto sloučenin však znamená, že pravděpodobně nejsou biologicky dostupné po orálním dávkování nebo pro zkřížení do CNS. Aby se získala taková léčiva, která mohou být podávána orálně a mohou být schopna využít centrální účinky OT, pozornost se stále více obrací na nepeptidy. Výsledkem je to, že existuje mnoho publikací popisujících nepeptidové OT antagonisty v časném stadiu vývoje. Až dosud však neexistují žádné práce týkající se nepeptidových OT agonistů. To není neočekávané, protože je obecně známo, že je snažší nalézt antagonistu receptoru než agonistů.

Zůstává tedy potřeba nepeptidových agonistů OT receptorů. Tyto sloučeniny by měly být s výhodou selektivní pro OT receptory před VP receptory. Mohlo by se očekávát, že vykazují terapeutickou užitečnost u sexuální dysfunkce mužů i žen, zvláště u dysfunkce erekce u mužů, při podpoře porodních stahů, při regulaci poporodního krvácení, při zvýšení ejekce mléka a také při četných dalších indikacích.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje řady účinných a specifických agonistů OT receptorů. Podle prvního aspektu předložený vynález zahrnuje nové nepeptidové sloučeniny obecného vzorce I (O a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V obecném vzorci I G¹ znamená skupinu obecného vzorce II nebo III ,7 (ii) (CH₂), (ni),

G² znamená skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, Vlil nebo IX ,2

A¹ znamená skupinu CH2, CH(OH), NH, N-alkyl, N-(CH2)n-R²⁷, atom kyslíku nebo atom síry, A² znamená skupinu CH2, CH(OH), C(=O) nebo NH, A³ znamená atom síry, skupinu NH, N-alkyl, -CH=CH- nebo skupinu -CH=N-, A⁴ i A⁵ znamená skupinu CH nebo atom dusíku, A⁶ znamená skupinu CH2, NH, N-alkyl nebo atom kyslíku, A⁷ a A¹¹ znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, A⁸ a A⁹ znamenají skupinu CH, atom dusíku, skupinu NH, skupinu N(CH2)_mR²⁶ nebo atom síry, A¹⁰ znamená skupinu -CH=CH-, skupinu CH, atom dusíku, skupinu NH, skupinu N(CH2)mR²⁶ nebo atom síry, A¹² a A¹³ znamenají atom dusíku nebo atom uhlíku, A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamenají skupinu NH, skupinu N-CH3, atom síry, atom dusíku nebo skupinu CH, s tím, že ne více než jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH2)_mR²⁶ nebo atom síry, že A⁷ a A¹¹ neznamenají obě současně atom dusíku, že ani A⁷ ani A¹¹ neznamená atom dusíku, jestliže jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH2)mR²⁶ nebo atom síry, že jestliže A¹⁰ znamená skupinu -CH=CH-, potom A⁸ znamená atom dusíku, A⁹ znamená skupinu CH a jak A⁷ tak A¹¹ znamená atom uhlíku, že jestliže A¹⁰ neznamená skupinu -CH=CH-, potom jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH2)_mR²⁶ nebo atom síry nebo jedna ze skupin A⁷ a A¹¹ znamená atom dusíku, že ne více než jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁶ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH3 nebo atom síry, že A¹² a A¹³ obě současně neznamenají atom dusíku, že jestliže jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo • · · · · * • ·

atom síry, potom jak A¹² tak A¹³ znamená atom uhlíku, a že jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH3 nebo atom síry nebo jedna ze skupin A¹² a A¹³ znamená atom dusíku.

X¹ znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, X² znamená skupinu NR¹⁶, CH-NR¹⁷R¹⁸, CH-CH₂NR¹⁷R¹⁸, N⁺R¹⁹R²⁰, CH-N⁺R²¹R²²R²³ nebo skupinu

CH-CH₂N⁺R²¹R²²R²³ a Y znamená atom kyslíku nebo atom síry.

R¹, R² i R³ znamená atom vodíku, alkyl, O-alkyl nebo atom fluoru, chloru a bromu, R⁴ i R⁵ znamená atom vodíku, O-alkyl, O-benzyl nebo atom fluoru nebo R⁴ a R⁵ společně znamenají skupinu =0, -O(CH₂)_aO- nebo skupinu -S(CH₂)_aS- a R⁶ znamená skupinu jednoho z obecných vzorců X až XXV

CH <CH₂)_d >^ch₂)_c

CH /N⁺R¹⁴R¹⁵ (CH₂)_d (XV) (XIV)

(XVI)

CH;

(CH₂)c /N⁺R¹⁴R¹⁵ (CH₂)_d (XVII)

• · · · • · · · · · ·

CH;

CH;

ch₂),

2/e

CH -NR⁸R⁹ (CH₂), (XVIII) (CH₂),

2/e (CH₂)_f (XX)

CH,),

2/e

-nr⁸r⁹

CH )-CH₂NR⁸R⁹ (ch₂), (XXII)

CH;

(CH₂)

2/e

-ch₂nr⁸r⁹

CH;

>^C\^2)e

CH \

(CH₂), (CH₂),

-n⁺r¹¹r¹²r¹³ (XIX)

2/e (CH₂)_f >CHA

CH <CH₂), (CH₂)

2/e

-n⁺r¹¹r¹²r¹³ (XXI)

-ch₂n⁺r¹¹r¹²r¹³ (XXIII)

-CH,N⁺R¹¹R¹²R¹³ (CH₂)_f (XXIV) (CH₂)_f (XXV).

R⁷ znamená atom vodíku, alkyl nebo jakoukoliv skupinu definovanou shora pro R³, R⁸, R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo R⁸ a R⁹ spolu dohromady mohou znamenat skupinu -(CH2)g-, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹¹ a R¹² společně nebo R¹⁴ a R¹⁵ společně mohou znamenat skupinu -(CH2)_g-, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl nebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu dohromady mohou znamenat • · · · · ·

skupinu -(CH2)j-, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹⁹ a R²⁰ společně nebo R²¹ a R²² společně mohou znamenat skupinu -(CH2)j-, R²⁴ a R²⁵ nezávisle na sobě znamenají alkyl, skupinu Ar nebo skupinu -(CH2)_k-Ar-, R²⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkyl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2, COOH, COO-alkyl, CONH2, CONH-alkyl, CON(alkyl)2, CN nebo skupinu CF3, a R²⁷ znamená hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkyl, O-CO-alkyl, NH2, NH-alkyl nebo N(alkyl)₂.

Ar znamená thienylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

a znamená číslo 2 nebo 3, b znamená číslo 1, 2 nebo 3, c znamená číslo 1 nebo 2, d znamená číslo 1, 2 nebo 3, e znamená číslo 1 nebo 2, f znamená číslo 1, 2 nebo 3, g znamená číslo 4, 5 nebo 6, h znamená číslo 1, 2 nebo 3, i znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, j znamená číslo 4, 5 nebo 6, k znamená číslo 1, 2 nebo 3, I znamená číslo 1 nebo 2, m znamená číslo 1, 2 nebo 3 a n znamená číslo 2, 3 nebo

4.

Podle druhého aspektu předložený vynález zahrnuje farmaceutické prostředky těchto nových sloučenin, které jsou užitečné při léčení, mimo jiné, dysfunkce erekce u mužů. Podle dalšího aspektu předložený vynález zahrnuje použití takových prostředků při léčení a terapeutických způsobech používajících tyto prostředky.

V další části spisu bude tento vynález popsán podrobně.

Podle prvního aspektu předložený vynález zahrnuje nové nepeptidové, konkrétně benzylkarbamátové a močovinové, sloučeniny obecného vzorce I

(Ο• · · • ·· · · ν tomto obecném vzorci jsou substituenty R¹, R² a R³ nezávisle vybrány z atomu vodíku (H), alkylových skupin , alkoxyskupin (O-alkyl) a atomu fluoru (F), chloru (Cl) a bromu (Br). S výhodou alespoň jedna ze skupin R¹, R² a R³ znamená atom vodíku a alespoň jedna z nich neznamená atom vodíku. Výhodněji jedna ze skupin R¹, R² a R³ znamená alkylovou skupinu nebo atom halogenu a ostatní znamenají atom vodíku. Nejvýhodněji R¹ znamená methylovou skupinu nebo atom chloru a R² i R³ znamená atom vodíku.

Substituenty R⁴ a R⁵ mohou být nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, O-alkylu, O-benzylu a atomu fluoru. Alternativně mohou R⁴ a R⁵ společně znamenat skupinu =0 tak, aby tvořily (společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány) karbonylovou skupinu ketonu. A konečně mohou R⁴ a R⁵ společně vytvořit skupinu -O(CH₂)_aO- nebo -S(CH2)_aS-, kde a znamená číslo 2 nebo 3, takže tvoří (společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány) 1,3-dioxolan, 1,3-dithiolan, 1,3-dioxan nebo

1,3-dithian. S výhodou jak R⁴ tak R⁵ znamená atom vodíku nebo jedna z nich znamená atom vodíku a druhá znamená skupinu O-alkyl. Výhodněji R⁴ i R⁵ znamená atom vodíku nebo jedna tato skupina znamená atom vodíku a druhá znamená methoxyskupinu. Dále pak v provedeních, v nichž jedna ze skupin R⁴ a R⁵ znamená atom fluoru, je výhodné, aby druhá znamenala atom fluoru.

Vazebná skupina X¹ je vybrána z atomu kyslíku (O) a nesubstituovaného atomu dusíku (NH). X¹ s výhodou znamená skupinu NH.

• ft ftftftft

Y je vybrána z atomu kyslíku a atomu síry (S).

Skupina G¹ znamená mono- nebo di-substituovaný atom dusíku tak, aby vazba C(=Y)-G¹ znamenala amidovou nebo thioamidovou vazbu. Požadavkem G¹ je přítomnost alespoň jednoho bazického atomu dusíku nebo kvartérní soli odvozené od takového bazického atomu dusíku ve skupině. Bazický atom dusíku může být přítomen jako primární, sekundární nebo terciární aminová skupina nebo pyridylový atom dusíku. Jestliže G¹ obsahuje více než jeden takový bazický atom dusíku, pak tyto mohou být stejné nebo různé. G¹ je tedy vybrána z acyklické skupiny obecného vzorce II a cyklické skupiny obecného vzorce III

R⁶ /

N \ 7 (II) ýCHA ^N\ z^x (CH₂)₍.

(IH).

V obecném vzorci II R⁶ a R⁷ mohou být stejné nebo různé. R⁶ je vybrána ze skupiny obecného vzorce X až obecného vzorce XXV.

-(CH₂)_b-NR^eR⁹

(XII) (XIII)

CH;

CH NR \ Z (CH₂)_d (XIV) >^CHA

CH /N⁺R¹⁴R¹⁵ (CH₂)_d (XV) ích₂)_c ^R¹⁰ (CH₂)_d

CH;

ζζ ,n⁺rV⁵ (CH₂)_d (XVI) (XVII) >CH₂)_e

CH \

-NR®R⁹ >^C\^A

-n⁺r¹¹r¹²r¹³ (CH₂), (XVIII)

nr⁸r⁹

CH \

(XXI) n⁺r¹¹r¹²r¹³

CH (CH₂),

-ch₂nr⁸r⁹

CH (CH₂),

-ch₂n⁺r¹¹r¹²r¹³ (XXII) (XXIII) (CHA

-CH₂NR⁸R⁹ CH;

-ch₂n⁺r¹¹r¹²r¹³

2' e

2'e • · · · • · ···«

CH;

(CH₂)_f (XXIV) (CH₂)_f (XXV).

Ke shora uvedenému je třeba uvést, že pro každou ze skupin, která obsahuje bazický atom dusíku (tj. pro obecné vzorce X, XII, XIV, XVI, XVIII, XX,

XXII a XXIV), existuje odpovídající kvartérní derivát (tj. XI, XIII, XV, XVII, XIX, XXI,

XXIII a XXV). Pro polymemí spacerové skupiny b znamená číslo 1, 2 nebo 3, c znamená číslo 1 nebo 2, d znamená číslo 1,2 nebo 3, e znamená číslo 1 nebo 2 a f znamená číslo 1, 2 nebo 3. R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a alkylu. Alternativně R⁸ a R⁹ spolu dohromady mohou znamenat polymethylenový řetězec -(CH2)g-, kde g znamená číslo 4, 5 nebo 6, tak aby spolu s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvořil pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroazepinový kruh. R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹¹ a R¹² společně nebo R¹⁴ a R¹⁵ společně mohou znamenat skupinu -(CH2)_g-, opět umožňující vznik pyrrolidinového, piperidinového a perhydroazepinového kruhu.

U skupin obecného vzorce XII a XIII napojení na pyridinový kruh může existovat v poloze 2-, 3- nebo 4-,

R⁷ může znamenat jakoukoliv z předcházejících skupin popsaných pro R⁶ nebo může znamenat nebazickou skupinu vybranou z atomu vodíku a alkylové skupiny.

Ve skupině obecného vzorce III h znamená číslo 1, 2 nebo 3 a i znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4. X² je vybrána z bazických skupin NR¹⁶, CH-NR¹⁷R¹⁸ a

CH-CH₂NR¹⁷R¹⁸ a z odpovídajících kvartérních skupin N⁺R¹⁹R²⁰, CH-N⁺R²¹R²²R²³ a

CH-CH₂N⁺R²¹R. R²²R²³ R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu « ·

• ···· • · vodíku a alkylu nebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu dohromady mohou znamenat skupinu -(CH2)j-, kde j znamená číslo 4, 5 nebo 6, takže R¹⁷, R¹⁸ a atom dusíku, na který jsou napojeny, mohou vytvořit pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroazepinový kruh. R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹⁹ a R²⁰ společně nebo R²¹ a R²² společně mohou znamenat skupinu -(CH2)j-.

Skupina G² znamená disubstituovaný atom dusíku, takže vazba C(=O)-G² znamená amidovou vazbu. G² znamená skupinu vybranou z acyklické skupiny obecného vzorce IV, kondenzované bicyklické skupiny obecného vzorce V, VII a Vlil a kondenzované tricyklické skupiny obecného vzorce VI a IX

(IV) (V) (VI)

(VII) (Vlil) (IX).

V obecném vzorci IV jsou R²⁴ a R²⁵ nezávisle na sobě vybrány z alkylové skupiny, skupiny Ar a skupiny -(CH₂)k-Ar-, kde k znamená číslo 1, 2 nebo 3 a Ar je vybrána z thienylové skupiny a popřípadě substituované fenylové skupiny.

• ·

Vhodnými substituenty fenylové skupiny jsou alkylové skupiny, hydroxylová skupina, alkoxyskupiny, atomy halogenů a skupina NH₂, NH-alkyl a N(alkyl)₂. Fenylová skupina může být substituována až třemi takovými substituenty, které mohou být stejné nebo různé.

V obecném vzorci V je A¹ vybrána ze skupiny CH2, CH(OH), NH, N-alkyl, N-(CH2)n-R²⁷, atomu kyslíku a atomu síry, kde n znamená číslo 2, 3 nebo 4 a R²⁷ je vybrána z hydroxylové skupiny, skupiny O-alkyl, O-CO-alkyl, NH2, NH-alkyl a N(alkyl)₂. A² je vybrána ze skupiny CH2, CH(OH), C(=O) a NH a I znamená číslo 1 nebo výhodněji číslo 2. Je výhodné, aby v případě, že A² znamená skupinu NH, A¹ znamenala skupinu CH2. Je také výhodné, aby v případě, když A² znamená skupinu C(=O), A¹ znamenala skupinu NH nebo N-alkyl.

V obecném vzorci V, VI a IX je A³ vybrána z atomu síry, skupiny NH, N-alkyl, -CH=CH- a -CH=N- a A⁴ i A⁵ je každá vybrána ze skupiny CH a atomu dusíku. Ve výhodném provedení A³ znamená atom síry a A⁴ i A⁵ znamená skupinu CH, takže se vytvoří thiofenový kruh. V jiném výhodném provedení A³ znamená skupinu -CH=CH- a A⁴ i A⁵ znamená skupinu CH, takže vytvoří benzenový kruh. V ještě jiném výhodném provedení A³ znamená skupinu -CH=N- a jak A⁴ tak A⁵ znamená skupinu CH, takže se vytvoří pyridinový kruh. V jiném výhodném provedení A³ znamená skupinu -CH=CH-, A⁴ znamená skupinu NH a A⁵ znamená atom dusíku, takže se opět vytvoří pyridinový kruh.

V obecném vzorci VI a Vil je A⁶ vybrána ze skupiny CH2, NH, N-alkyl a atomu kyslíku, A⁷ a A¹¹ jsou vybrány z atomu uhlíku a atomu dusíku, A⁸ a A⁹ jsou vybrány ze skupiny CH, atomu dusíku, skupiny NH, skupiny N(CH2)_mR²⁶ a atomu síry a A¹⁰ je vybrána ze skupiny -CH=CH-, skupiny CH, atomu dusíku, skupiny NH, skupiny N(CH2)mR²⁶ a atomu síry, kde m znamená číslo 1, 2 nebo 3 a R²⁶ je vybrána z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované fenylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, hydroxylové skupiny, skupiny O-alkyl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)₂, COOH, COO-alkyl, CONH₂, CONH-alkyl, φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφ φ

CON(alkyl)₂, CN a CF₃. Vhodnými substituenty fenylové skupiny jsou alkylové skupiny, hydroxylová skupina, alkoxyskupiny, atomy halogenů a skupina NH₂, NH-alkyl a N(alkyl)₂. Fenylová skupina může být substituována až třemi takovými substituenty, které mohou být stejné nebo různé.

Kruh sestavený skupinami A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰ a A¹¹ je aromatický, a tyto skupiny tedy musí vyhovovat jistým požadavkům. Jestliže A¹⁰ znamená skupinu -CH=CH-, kruh znamená šestičlenný kruh. Jako takový může obsahovat pouze atomy typu -C(R)= a -N=. Tudíž jak A⁷ tak A¹¹ musí obě znamenat atom uhlíku a A⁸ a A⁹ musí znamenat buď skupinu CH nebo atom dusíku. Zjistili jsme, že vhodná aktivita se získá pouze tehdy, jestliže A⁸ znamená atom dusíku a A⁹ znamená skupinu CH. Jestliže A¹⁰ neznamená skupinu -CH=CH-, potom tento kruh znamená pětičlenný kruh. V takovém případě, jeden a pouze jeden z atomů v kruhu musí znamenat atom síry nebo trigonální atom dusíku. V této souvislosti pojem trigonální atom dusíku znamená takový atom dusíku, který je kovalentně navázán na tři různé atomy. Dva z těchto atomů jsou bezprostředními sousedy tohoto atomu dusíku v pětičlenném kruhu. Třetí atom znamená atom vodíku, atom uhlíku nebo jiný atom napojený na pětičlenný kruh. To tedy znamená, že jestliže A¹⁰ neznamená skupinu -CH=CH-, potom jedna (a pouze jedna) ze skupin A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰ a A¹¹ musí znamenat atom síry nebo trigonální atom dusíku. Výběr A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰ a A¹¹ je tedy podroben následujícím omezením:

1) jestliže A¹⁰ neznamená skupinu -CH=CH-, potom jedna ze skupin A⁸, A⁹ a

A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH₂)_mR²⁶ nebo atom síry nebo jedna ze skupin

A⁷ a A¹¹ znamená atom dusíku,

2) ne více než jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ může znamenat skupinu NH,

N(CH₂)_mR²⁶ nebo atom síry,

3) A⁷ a A¹¹ neznamenají obě současně atom dusíku a

4) ani A⁷ ani A¹¹ neznamená atom dusíku, jestliže jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH₂)_mR²⁶ nebo atom síry.

«· ···· • ·

Ve výhodném provedení A⁶ znamená skupinu NH. V jiném výhodném provedení A⁸ znamená skupinu NH nebo skupinu N(CH2)mR²⁶. Ve výhodnějším provedení A⁸ znamená skupinu NH nebo skupinu N(CH2)_mR²⁶, A⁹ znamená atom dusíku a A¹⁰ znamená skupinu CH.

V obecných vzorcích Vlil a IX jsou skupiny A¹² a A¹³ vybrány z atomu dusíku a atomu uhlíku, a A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ jsou vybrány ze skupiny NH, N-CH₃, atomu dusíku, atomu síry a skupiny CH. Tyto atomy opět konstituují aromatický pětičlenný kruh a tak zde musí existovat jeden a pouze jeden z atomů, který znamená atom síry nebo trigonální atom dusíku. Výběr A¹², A¹³, A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ je tedy podroben následujícím omezením:

1) jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH3 nebo atom síry nebo jedna ze skupin A¹² a A¹³ znamená atom dusíku,

2) ne více než jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo atom síry,

3) A¹² a A¹³ nemohou obě současně znamenat atom dusíku a

4) jestliže jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo atom síry, potom jak A¹² tak A¹³ znamená atom uhlíku.

Pojem alkyl nebo alkylová skupina, jak je zde používán, je myšlen tak, že znamená nižší alkylové skupiny, tj. nasycené uhlovodíkové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, zahrnující lineární, větvené a cyklické alkylové skupiny. Mezi příklady alkylové skupiny patří, ale bez omezení na ně, skupiny s 1 atomem uhlíku - methylová, se 2 atomy uhlíku - ethylová, se 3 atomy uhlíku - propylová, isopropylová, cyklopropylová, se 4 atomy uhlíku - butylová, sek-butylová, isobutylová, terc-butylová, cyklobutylová, cyklopropylmethylová, methylcyklopropylová, s 5 atomy uhlíku - pentylová, neopentylová, cyklopentylová, cyklopropylethylová, dimethylcyklopropylová, a se šesti atomy uhlíku - hexylová, cyklohexylová a bicyklo[3.1.0]hexylová skupina.

• fcfc ·· · fc fc • fcfc • fcfc • fcfc • fc · fcfc • fcfc • · • · · • · • fc fc • fc · • fcfc • fcfcfc • · fc fcfcfc • fcfc • fc fc

Ty sloučeniny podle předloženého vynálezu, které obsahují bazický atom dusíku, jsou schopny tvořit adiční soli s protickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová a podobné. Ty sloučeniny, které obsahují kvartérní atom dusíku, budou existovat jako soli s příslušným protiiontem, jako je chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan, acetát, trifluoracetát, benzoát, maleinan, citrát, fumarát, methansulfonát a podobně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat také kyselou skupinu, jako je skupina karboxylové kyseliny na R²⁶. Tyto sloučeniny mohou existovat jako vnitřní soli (obojetné soli) nebo jako takové soli, jako je sodná, draselná, hořečnatá, vápenatá a tetraalkylamoniová sůl. Za předpokladu, že takové soli jsou farmaceuticky přijatelné, jsou tyto soli zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu mají alespoň jedno stereogenní centrum (asymetrický atom uhlíku) a mohou tedy vykazovat optickou isomerii. Rozsah předloženého vynálezu zahrnuje všechny epimery, enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I, včetně jednotlivých isomerů, směsí a racemátů.

Zvláště výhodnými provedeními podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, které kombinují dvě nebo více výhodných shora popsaných výhodných vlastností. Jedním takovým zvláště výhodným provedením je thioamid obecného vzorce XXVI

(XXVI).

V obecném vzorci XXVI R^1A znamená methyl nebo atom chloru a R^4A znamená atom vodíku nebo skupinu O-methyl. G¹ a G² znamenají jak shora uvedeno.

Jiným zvláště výhodným provedením je amid obecného vzorce XXVII

V obecném vzorci XXVII R^1A, R^4A, G¹ a G² znamenají jak shora uvedeno.

Jiným zvláště výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce XXVIII

V obecném vzorci XXVIII R¹, R⁴, R⁵, R¹⁶, G² a Y znamenají jak shora uvedeno.

Jiným zvláště výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce XXIX

(XXIX).

Y

V obecném vzorci XXIX R^1A, R^4A, R²⁶, A³, G¹ a Y znamenají jak shora uvedeno.

Nejvýhodnějším provedením je sloučenina obecného vzorce XXX

V obecném vzorci XXX R^1A, R^4A, R¹⁶, R²⁶, A³ a Y znamenají jak shora uvedeno.

Mezi jednotlivé výhodné sloučeniny podle vynálezu patří:

4-methyl-1 -(N-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoylj-L-thioprolyOperhydro-M-diazepin,

4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin, [4,4-dimethyl-1 -(N-(2-methyl-4-(1 -methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-S-ylkarbonyObenzylkarbamoyO-L-thioprolyOperhydro-IAdiazepiniumj-jodid,

4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin, • ♦ ···· 9 9

9 9 9 9

99 9

4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyloxykarbonyl)-L-prolyl)perhydro-1,4-diazepin, (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid a

1-((4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat standardními chemickými postupy. Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I považovat za sloučeniny, které sestávají ze čtyř složek;

- složky C¹ odpovídající G²,

- složky C² odpovídající substituované benzoylové jednotce,

- složky C³ odpovídající pyrrolidinové jednotce a

- složky C⁴ odpovídající G¹.

Připraví se meziprodukty, které odpovídají těmto složkám, a ty se potom sestaví tak, aby se získal konečný produkt. Tyto čtyři složky znamenají

i) pro C¹ sekundární amin obecného vzorce ii) pro C² substituovanou benzoovou kyselinu obecného vzorce iii) pro C³ prolinový derivát obecného vzorce

G²-H,

iv) pro C⁴ primární nebo sekundární amin obecného vzorce H-G¹.

Je třeba si uvědomit, že jak substituovaná benzoová kyselina pro C² tak prolinový derivát pro C³ mají dvě funkční skupiny, které budou potřebovat dočasnou ochranu během sestavování konečné sloučeniny. Principy ochrany funkčních skupin jsou v oblasti techniky dobře známy a jsou popsány například v; J. F. W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry', Plenům Press, 1973; T. W. Greene a P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Chemistry', druhé vydání, John Wiley, 1991; a P. J. Kocienski; Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Skupina karboxylové kyseliny bude obvykle chráněna jako ester, jako je methylester, benzylester nebo terc-butylester. Sekundární amin prolinu a primární amin benzoové kyseliny (jestliže X¹ znamená skupinu NH) bude obvykle chráněn

• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · jako karbamátový derivát, jako je řerc-butyl-karbamát (BOC derivát), benzyl-karbamát (CBZ nebo jednodušeji Z derivát) nebo 9-fluorenylmethyl-karbamát (Fmoc derivát). Jestliže X¹ znamená atom kyslíku, výsledná alkoholová funkce bude obvykle chráněna jako ester, jako je acetát, nebo jako ether, jako je methoxymethylether, tetrahydropyranylether nebo trialkylsilylether. Chránění mohou vyžadovat další funkční skupiny. Například skupina G¹ může obsahovat jednu nebo více primárních nebo sekundárních aminových skupin, které mohou potřebovat ochranu. V následujícím obecném popisu metodologie syntézy se předpokládá, že takové chránění se používá, jestliže je to nutné.

i) Příprava sekundárního aminu pro C¹

Acyklické sekundární aminy odpovídající HNR²⁴R²⁵ jsou dobře známy. Mnohé z nich jsou obchodní položky. Ty, které nejsou, se mohou připravovat podle publikovaných způsobů nebo jednoduchou modifikací takových způsobů. Některé zvláště užitečné způsoby jsou uvedeny níže.

a) Alkylace

R—NH₂ + ci-R²⁵ (Tento způsob je použitelný pouze v těch případech, kdy se lze vyhnout další alkylaci.)

b) Reduktivní aminace ,R 'N'

H

(kde R^aCHR^b odpovídá R²⁵) •φφφφφ · · · · · · ·· · · · · · · · · • · · ··· · · · · • ·· · · · · · · φφφφ

c) Redukce amidu

H (kde R^aCH2 odpovídá R²⁵)

Výchozí amid sám se může připravit použitím dobře známých způsobů. O

ΝΞΟ-R³

r^2J-nh₂

Sekundární aminy odpovídající C¹, kde G² znamená skupinu obecného vzorce 5 až 9, obvykle nejsou komerčně dostupné. Mohou se vyrábět podle publikovaných způsobů nebo zřejmými modifikacemi takových způsobů. Zvláště užitečné způsoby jsou popsány v: Aranapakam a spol.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico a spol.: Farmaco. Ed. Sci. 1969, 24, 276; Artico a spol.: Farmaco. Ed. Sci. 1977, 32, 339; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 878; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 884; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1989, 32, 2573; Chmirri a spol.: Heterocycles 1993, 36, 601; Grunewald a spol.: J. Med. Chem. 1996, 39, 3539; Klunder a spol.: J. Med. Chem. 1992, 35, 1887; Liegéois a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37, 519; Olagbemiro a spol.: J. Het. Chem. 1982, 19, 1501; Wright a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 462; Yamamoto a spol.; Tetr. Lett. 1983, 24, 4711, a mezinárodní patentová přihláška číslo WO 99/06403.

ii) Příprava substituované kyseliny benzoové pro C²

Substituované benzoové kyseliny odpovídající C² nejsou obvyklými obchodními položkami, ale mohou se připravovat použitím publikovaných způsobů nebo zřejmých variací těchto způsobů. Hlavní věcí je obvykle příprava funkce -CH₂X¹H v poloze 4. Některé užitečné transformace jsou uvedeny níže.

a) Bromace/Substituce

iii) Příprava prolinového derivátu pro C³

Deriváty prolinu a hydroxyprolinu jsou obchodními položkami. Další prolinové deriváty odpovídající C³ se mohou připravovat podle způsobů uvedených v Dugave

a spol.: Tetr. Letí. 1998, 39, 1169; Petrillo a spol.: J. Med. Chem. 1988, 31, 1148; a Smith a spol.: J. Med. Chem. 1988, 31, 875.

iv) Příprava primárních nebo sekundárních aminů pro C⁴

Jak bylo shora pod ad i) uvedeno, mnohé aminy jsou komerčně dostupné a další jsou snadno přístupné použitím dobře známé chemie. Kvartérní amoniové soli se mohou obecně připravovat zpracováním primárních, sekundárních nebo terciárních aminů s nadbytkem alkylačního činidla.

S těmito čtyřmi složkami, vhodně chráněnými, jestliže je to potřeba, vyžaduje sestavení konečné sloučeniny vytvoření tří vazeb: mezi C¹ a C², mezi C² a C³ a mezi C³ a C⁴. Tyto stupně tvoření vazeb mohou probíhat v jakémkoliv pořadí. Lze tedy navrhnout následující sekvence θι + c² > C¹C² > C¹C²C³ > c¹c²c³c⁴ c³ + c⁴ -> C³C⁴ -> C²C³C⁴ -> C¹C²C³C⁴ c² + C³ -> C^ZC³ -> C^ZC³C⁴ -> C¹C²C³C⁴ q² + q³ _> q²q³ _> c¹C²C³ -> C¹C²C³C⁴ + c² -> c¹c²· c³ + c⁴ -> c³c⁴· C¹C² + C³C⁴ -> C¹C²C³C⁴

i) Tvorba vazby C¹-C²

Vazba mezi C¹ a C² je jednoduchá amidová vazba. Chemie výroby takových vazeb z karboxylové kyseliny a sekundárního aminu je dobře známa v oblasti organické syntézy a zvláště v oblasti syntézy peptidů. Karboxylová kyselina může být převedena na reaktivnější částice, jako je chlorid kyseliny (použitím například oxalylchloridu nebo thionylchloridu) nebo směsný anhydrid (použitím isobutylesteru kyseliny chlormravenčí). Tato reaktivní částice se pak přidá k sekundárnímu aminu ve vhodném rozpouštědle, obvykle v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, v přítomnosti takové báze, jako je triethylamin nebo 4-di-

ft · • ftft • ftftft ft methylaminopyridin. Reakce se nechá probíhat za teploty mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla. Výběr teploty a doby reakce bude záviset na reaktivitě těchto dvou složek.

Karboxylová kyselina a sekundární amin se mohou také smíchat ve vhodném rozpouštědle, jak shora uvedeno, popřípadě v přítomnosti báze, a přidá se kondenzační činidlo. Mezi vhodná kondenzační činidla patří karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid (EDCC, také WSCDI pro karbodiimid rozpustný ve vodě), fosforečnanová reakční činidla, jako je [(benzotriazol-1-yloxy)-tris(dimethylamino)fosfonium]-hexafluorfosfát (BOP), [(benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinofosfonium]-hexafluorfosfát (PyBOP^(R)) a [bromtripyrrolidinofosfoniumj-hexafluorfosfát (PyBroP^(R)), a močoviny, jako je [O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium]-hexafluorfosfát (HBTU).

ii) Tvorba vazby C²-C³

Vazba mezi C² a C³ je karbamátová (jestliže X¹ znamená atom kyslíku) nebo močovinová (jestliže X¹ znamená skupinu NH). Prvním stupněm při tvorbě této vazby je obvykle reakce prolinového derivátu s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu, jako je trichlormethylestr chormravenčí kyseliny, bis(trichlromethyl)karbonát nebo karbonyldiimidazol. Opět se obecně bude používat aprotické rozpouštědlo a terciární aminová báze. Meziprodukt vytvořený v tomto stupni se obvykle neisoluje. Přidá se alkohol (jestliže X¹ znamená atom kyslíku) nebo amin (jestliže X¹ znamená skupinu NH) a reakce se nechá probíhat. Vytvoří se tak přímo kařbamát nebo močovina. Jako alternativa, jestliže X¹ znamená skupinu NH, se reakcí C² s ekvivalentem fosgenu může vytvořit reaktivní meziprodukt a v druhé části této syntézy se přidá prolin.

• to ·tototo * ·

• · · to to · · · · · ··· iii) Tvorba vazby C³-C⁴

Jestliže Y znamená atom kyslíku, vazba mezi C³ a C² znamená jednoduchou amidovou vazbu. Ta se může vytvořit způsoby shora popsanými při tvorbě vazby C¹-C² Jestliže Y znamená atom síry, tato vazba znamená thioamid. Ta se obvykle připravuje tak, že se nejdříve vyrobí jednoduchý amid a ten se potom nechá zreagovat s Lawessonovým činidlem [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidj.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při léčení lidí a zvířat. Jestliže se takto používají, budou obvykle sestavovány na přípravky příslušným způsobem. Druhým aspektem předloženého vynálezu je tedy farmaceutický přípravek, který jako účinnou složku obsahuje shora popsanou sloučeninu. Třetím aspektem předloženého vynálezu je použití sloučeniny podle prvního aspektu pro výrobu takového přípravku.

Přípravek podle předloženého vynálezu může existovat v jakékoliv formě, která je známa v oblasti techniky. Například může takový přípravek existovat jako tableta, tobolka, prášek, čípek, krém, roztok nebo suspenze, nebo ve složitější formě, jako je adhezivní náplast. Takový přípravek bude obvykle obsahovat jedno nebo více excipiens, jako jsou ředidla, objemová činidla, pojivá, dispergační činidla, rozpouštědla, ochranná činidla, ochucovací činidla a podobná. Jestliže přípravek existuje ve formě tablety nebo tobolky, excipiens mohou popřípadě zahrnovat jedno nebo více činidel pro regulaci uvolňování účinných částic, jako je potažení polymery, které jsou nerozpustné při nízkém pH, ale jsou rozpustné při neutrálním nebo vysokém pH. Takový potah (známý jako enterický potah) zabraňuje uvolňování účinné složky v žaludku, ale umožňuje její uvolnění v tenkém střevě. Tento přípravek může obsahovat také jednu nebo více dalších farmakologicky účinných částic. S výhodou takový přípravek neobsahuje žádná další účinná činidla.

V dalších aspektech předložený vynález zahrnuje použití takových prostředků a tedy sloučenin podle předloženého vynálezu při léčení lidí a zvířat a způsoby léčení zahrnující tato použití prostředků a sloučenin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinnými a selektivními agonisty receptorů oxytocinu a tak jsou tyto prostředky užitečné při léčení stavů, při nichž je v pathofysiologii indikována nepřiměřená aktivita podobající se oxytocinu. Mezi takové stavy patří, ale bez omezení na ně, sexuální poruchy, jako je dysfunkce erekce a poruchy ejakulace u samce, sexuální dysfunkce u samice, rakovina prostaty, prsu, vaječníků a kostí, osteoporóza, benigní heperplazie prostaty, poporodní krvácení a deprese. Tyto prostředky se mohou používat také pro indukci porodních stahů nebo porodu placenty, pro snížení arteriálního krevního tlaku, pro snížení přehnané odpovědi na stres a pro zvýšení prahu reakce na bolestivé podněty.

Ve výhodném provedení se prostředek používá pro léčení samčí nebo samičí sexuální dysfunkce, výhodněji dysfunkce erekce.

Jestliže se používají jako terapeutická činidla, prostředky podle předloženého vynálezu se mohou podávat jakoukoliv vhodnou cestou, která je známa v oblasti techniky. Mohou se podávat například orálně, bukálně, sublinguálně, rektálně, intravaginálně, nazálně, pulmonárně nebo transdermálně. Mohou se podávat také injekčně, včetně intravenózní, subkutánní a intramuskulámí injekce. Podávané množství bude stanoveno ošetřujícím lékařem, který vezme v úvahu všechny příslušné faktory. Obecně bude jednoduchá dávka obsahovat mezi 0,1 mg a 1000 mg, s výhodou mezi 1 mg a 250 mg, účinné sloučeniny. Tato dávka se může podat jako jediná dávka nebo se může podávat opakovaně. Jestliže se podává opakovaně, může se podávat v pravidelných intervalech, jako je jednou, dvakrát nebo třikrát denně, nebo se může podávat na požádání, podle stavu, který má být léčen.

U dlouhodobého léčení alternativou k opakující se dávce může být podání depotní dávky. U tohoto způsobu podávání se účinná složka obvykle zavede do matrice biologicky degradovatelného polymeru, jako je polymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, a přípravek se podává buď subkutánně nebo intramuskulárně tak, aby se vytvořila uloženina, ze které se účinné činidlo uvolňuje podle toho, jak polymer degraduje.

Předchozí popis je dále ilustrován na následujících příkladech, které jsou zamýšleny jako demonstrace aplikace tohoto vynálezu, ale nikoliv jako omezení jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Používají se zde následující zkratky:

Bu	butyl - alkylové zbytky znamenají normální zbytky, tj. nevětvené, nebo jsou dále označeny i, resp. t, a podle toho znamenají iso, respektive terciární zbytky
DIEA	N,N-diisopropylethylamin
DMF	dimethylformamid
Et	ethyl
HOBt	1 -hydroxybenzotriazol
HPLC	vysokotlaká kapalinová chromatografie
h	hodina (hodiny)
Me	methyl
MS	hmotnostní spektrum
NMR	spektrum nukleárně magnetické resonance
OVA	ornithinový analog vasotocinu
pet.ether	petrolether s teplotou varu v rozmezí od 60 do 80 °C
Ph	fenyl
Pn	pentyl
Pr	propyl
RT	teplota místnosti
THF	tetrahydrofuran

• fc fcfcfcfc ·· fc ·· · • fc · ···· fcfcfc • fc · fcfc · fcfcfcfc • fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfc fc· · ·· fc·· ·· e

WSCD ve vodě rozpustný karbodiimid, hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu

Příklad 1 až 10 popisují syntézu meziproduktů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou popsány v příkladech 11 až 105.

Příklad 1

1-Benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b]]1,5]benzodiazepin

·· ···· • · • · • · ··

9 · · · · 9

9 9999

9 9

1A: Ethylester 5-amino-1-benzylpyrazol-4-karboxylové kyseliny

Dihydrochlorid benzylhydrazinu (4,29 g, 22 mmolů) se přidá k roztoku ethylesteru (ethoxymethylen)kyanoctové kyseliny (3,38 g, 20 mmolů) a triethylaminu (6,15 ml, 44 mmoly, 2 ekvivalenty) v ethanolu (40 ml). Tato směs se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 60 % petroletheru se 40 % ethylacetátu). Získá se světležlutá pevná látka, která byla identifikována jako ethylester 5-amino-1-benzylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (4,3 g, 88 %).

1B: Ethylester 1-benzyl-5-(2'-nitrofenylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 520 mg, 13 mmolů) se po částech přidá k suspenzi ethylesteru 5-amíno-1-benzylpyrazoi-4-karboxylové kyseliny (2,2 g, 9 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Potom se přidá 1-fluor-2-nitrobenzen (1,26 g, 9 mmolů). Výsledná sytě purpurová suspenze se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Pro zastavení reakce se přidá 1M hydrogensíran draselný a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCL a solným roztokem, vysuší se nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 75 % petroletheru s 25 % ethylacetátu). Získá se tak ethylester 1-benzyl-5-(2'-nitrofenylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny (2,5 g, 76 %). MS spektrum [M+H]⁺ 366,8.

1C: Ethylester 5-(2'-aminofenylamino)-1-benzylopyrazol-4-karboxylové kyseliny

Ethylester 1-benzyl-5-(2'-nitrofenylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny (2,5 g, 6,8 mmolů) se rozpustí ve směsi ethylacetátu s ethanolem (1:1, 100 ml) a hydrogenuje se 70 minut nad 10% Pd/C. Tato směs se zfiltruje filtračním činidlem

Celite^(R). Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, která byla

identifikována jako ethylester 5-(2'-aminofenylamino)-1-benzylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,5 g, 86 %). MS spektrum [M+H]⁺ 337,2.

1D: 1-Benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-bj[1,5]benzodiazepin-4(5H)-on

Roztok ethylesteru 5-(2'-aminofenylamino)-1-benzylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,75 g, 5,2 mmolu) ve směsi kyselina octová/2-propanol (1:9, 40 ml) se zahřívá 3 dny pod zpětným chladičem 3 dny. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Získá se tak téměř bílá pevná látka, která se vyčiští bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 35 % petr.etheru se 65 % ethylacetátu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 1 -benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-4(5H)-on (780 mg, 52 %). MS spektrum [M+H]⁺ 291,1.

1E; 1 -Benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin

LiAIH₄ (365 mg, 10 mmolů) se po částech přidá k suspenzi

1-benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-4(5H)-onu (780 mg, 2,7 mmolu) v bezvodém THF (15 ml) během 10 minut při 0 °C. Výsledná suspenze se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem, potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se další podíl LiAIH₄ (90 mg, 2,5 mmolu). Tato směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na 0 °C, během 10 minut se přikape 35% roztok amoniaku (1 ml) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje filtračním činidlem Celite^(R). Filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 1-benzyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin (450 mg, 60 %). MS spektrum [M+H]⁺ 276,9.

Příklad 2

1-Methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin

2A: Ethylester 1-methyl-2-(3'-nitro-2'-pyridylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 600 mg, 15 mmolů) se po částech přidá k suspenzi ethylesteru 5-amino-1-methylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,69 g, 10 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 2 hodiny za RT. Potom se přidá 2-chlor-3-nitropyridin (1,58 g, 10 mmolů). Výsledná sytě červená suspenze se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Pro zastavení reakce se přidá 1M hydrogensíran draselný a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCO₃ a solným roztokem, vysuší se nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 30 % petroletheru se 70 % ethylacetátu). Získá se tak ethylester 1-methyl-2-(3'-nitro-2'-pyridylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,95 g, 67 %). MS spektrum [M+H]⁺ 292,0.

2B: Ethylester 2-(3'-amino-2'-pyridylamino)-1-methylpyrazol-4-karboxylové kyseliny

Roztok ethylesteru 1 -methyl-2-(3'-nitro-2'-pyridylamino)pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,95 g, 6,7 mmolu) v ethanolu (100 ml) se hydrogenuje 3 hodiny nad 10% Pd/C. Reakční směs se zfiltruje filtračním činidlem Celite^(R). Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako ethylester

2-(3'-amino-2'-pyridylamino)-1-methylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,5 g, 86 %).

2C: 1-Methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-on

Roztok ethylesteru 2-(3'-amino-2'-pyridylamino)-1-methylpyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,5 g, 5,75 mmolu) ve směsi kyselina octová/2-propanol (1:9, 50 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Zbytek se vyčistí překrystalováním z ethanolu a potom bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 95 % chloroformu se 4 % methanolu a 1 % kyseliny octové). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-on (560 mg, 45 %).

2D: 1-Methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin

L1AIH4 (365 mg, 10 mmolů) se po částech přidá k suspenzi 1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-onu (560 mg, 2,6 mmolu) v bezvodém THF (30 ml) během 10 minut při 0 °C. Výsledná suspenze se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakce se ochladí na 0 °C a během 10 minut se ······ ·· · « 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · · · · « · 9 99 9

9 9 9 9 9 99 9 9 · přidá 35% roztok amoniaku (1 ml). Směs se pak 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje filtračním činidlem Celite^(R). Filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako

1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[4,5-c]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin (410 mg, 78 %). MS spektrum [M+Hf 202,1.

Přiklad 3 řerc-Butyl-[N-methyl-N-(2-pikolyl)karbamát]

Di-íerc-butyl-dikarbonát (546 mg, 2,5 mmolu) se přidá k ledem ochlazenému roztoku 2-(aminomethyl)pyridinu (260 mg, 2,4 mmolu) a triethylaminu (340 μΙ, 2,4 mmolu) v dichlormethanu (10 ml). Tento roztok se míchá 2 h za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se rozpustí v bezvodém THF (10 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se hydrid sodný (60% disperze v oleji, 200 mg, 3 mmoly) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá jodmethan (186 μΙ, 3 mmoly). Výsledná suspenze se míchá 18 h za RT. Reakce se zastaví vodou a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se nad Na2SO₄. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: 98 % chloroformu se 2 % methanolu). Získá se tak žlutá guma, která byla identifikována jako íerc-butyl[N-methyl-N-(2-pikolyl)karbamát] (100 mg, 19 %).

Příklad 4 řerc-Butylester 4-aminomethyl-3-chlorbenzoové kyseliny

4A: řerc-Butylester 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny

Thionylchlorid (11 ml, 150 mmolů) se přidá k suspenzi 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny (5,12 g, 30 mmolů) v toluenu (25 ml). Tato směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se třikrát azeotropicky předestiluje s toluenem. Potom se rozpustí v bezvodém THF (40 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se řerc-butoxid lithný (2,4 g, 30 mmolů) a směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Přidá se voda (5 ml) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 0,3M KHSO₄, nasyceným roztokem NaHCC>3 a solným roztokem, vysuší se nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se světležlutá guma která byla identifikována jako řerc-butylester 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny (5,4 g, 79 %).

4B: řerc-Butylester 4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny

N-Bromsukcinimid (4,27 g, 24 mmoly) a 2,2'-azo-bis(2-methylpropionitril) (394 mg, 2,4 mmolů) se přidají k roztoku řerc-butylesteru 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny (5,4 g, 23,8 mmolů) v tetrachlormethanu (75 ml). Tato směs se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 95 % petroletheru s 5 %

ethylacetátu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako terc-butylester 4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny (5,7 g, 78 %).

4C; terc-Butylester4-aminomethyl-3-chlorbenzoové kyseliny

Ethanol (100 ml) se nasytí amoniakem. Potom se přidá terc-butylester

4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny (5,7 g, 18,7 mmolů) a směs se míchá 2 hodiny za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako terc-butylester4-aminomethyl-3-chlorbenzoové kyseliny (4,1 g, 91 %).

Příklad 5

4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina

5A. Methylester 4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny

K roztoku methylesteru 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny (5,0 g, 27,1 mmolů) v tetrachlormethanu (50 ml) se přidá N-bromsukcinimid (5,8 g, 32,0 mmolů) a 2,2'-azo-bis(2-methylpropionitril) (0,442 g, 2,70 mmolů). Tato směs se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin, potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce petroletherem až směsí 5 % ethylacteátu s 95 % petroletheru). Získá se tak olej,

který byl identifikován jako methylester 4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny (5,96 g, 84 %).

5B. 4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina

K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methylester

4-brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny z příkladu 5A (5,5 g, 20,9 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se dalším diethyletherem. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidají roztoky di-terc-butyl-dikarbonátu (5,0 g, 23,0 mmolů) v dioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmolů) ve vodě (100 ml). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroform/2-propanol. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se nad MgSO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 4-(terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina (2,8 g, 67 %).

Příklad 6

4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-nitrobenzoová kyselina

4-Brommethyl-3-nitrobenzoová kyselina (4,75 g, 18,2 mmolů) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu 5B. Získá se tak žlutá pevná látka, která byla identi• · ·♦ ♦ ·· ·· · fikována jako 4-(terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-3-nitrobenzoová kyselina (2,6 g, 49 %).

Příklad 7

4-Kyano-3-methylbenzoová kyselina

K roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmolů) v THF (100 ml) se při - 78 °C pod atmosférou dusíku přikape 2,5M roztok butyllithia (4,48 ml, 11,2 mmolů). Tato směs se míchá jednu hodinu při 78 °C a potom se nalije na pevný oxid uhličitý (5 g) v THF (50 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (200 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (třikrát). Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HCI a extrahuje se chloroformem (třikrát). Spojené chloroformové extrakty se promyj! vodou, vysuší se nad MgSO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 4-kyano-3-methylbenzoová kyselina (1,2 g, 73 %).

Příklad 8

4-Kyano-2-methylbenzoová kyselina

4-Brom-3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmolu) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 7. Produkt se rozetře s hexanem. Získá se tak žlutá pevná látka, která byla identifikována jako 4-kyano-2-methyibenzoová kyselina (0,96 g, 59 %).

Příklad 9

Br’

9A. 2-Fluor-4-methylbenzoová kyselina

4-Brom-3-fluortoluen (8,33 g, 44,07 mmolů) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu 7. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako

2-fluor-4-methylbenzoová kyselina (4,89 g, 72 %).

9B. Methylester 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny

K roztoku 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny (6,04 g, 39,18 mmolů) v toluenu (80 ml) se přidá thionylchlorid (65 ml, 89,11 mmolů). Tato směs se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a ve vakuu se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se methanol (50 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 2,5 hodiny a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak žlutohnědá pevná látka, která byla identifikována jako methylester 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny (5,07 g, 77 %).

9C. Methylester 4-brommethyl-2-fluorbenzoové kyseliny

Methylester 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny (5,07 g, 30,16 mmolů) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 5A. Tento produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce 20 % ethylacetátu s 80 % petroletheru). Získá se tak olej, který byl identifikován jako methylester 4-brommethyl-2-fluorbenzoové kyseliny (5,9 g, 80 %).

9D. 4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina

Methylester 4-brommethyl-2-fluorbenzoové kyseliny (5,9 g, 24,13 mmolů) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 5B. Tento produkt se překrystaluje ze • · • · • · · • ···· směsi dioxanu s petroletherem. Získají se tak bílé krystaly, které byly identifikovány jako 4-(terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina (2,46 g, 38 %).

Příklad 10

4-Kyano-3,5-dimethylbenzoová kyselina

10A. 4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril

4-Brom-2,6-dimethylanilin (4,49 g, 22,4 mmolů) se vloží do vody (25 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (8,0 ml). Na tuto směs se působí ultrazvukem. Vytvoří se tak jemná suspenze a ta se pak ochladí na 0 °C. Potom se přikapává roztok dusitanu sodného (1,67 g, 24,2 mmolů) ve vodě (5 ml) tak, aby se teplota reakční směsi udržovala mezi 0 a 5 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 0 až 5 °C. Potom se zneutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok se pak po částech přidá k roztoku kyanidu mědi (2,42 g, 27,0 mmolů) a kyanidu draselného (3,65 g, 56,1 mmolů) ve vodě (25 ml) při 70 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 70 °C, nechá se ochladit a potom se dvakrát extrahuje toluenem. Spojené extrakty se promyj! vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 5 % ethylacetátu s 95 % petroletheru). Získá se tak oranžová pevná látka, která byla identifikována jako 4-brom-2,6-dimethylbenzonitril (3,2 g, 68 %).

10B. 4-Kyano-3,5-dimethylbenzoová kyselina

4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril (3,20 g, 15,2 mmolu) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 7. Získá se tak žlutohnědá pevná látka, která byla identifikována jako 4-kyano-3,5-dimethylbenzoová kyselina (1,5 g, 56 %).

Příklad 11

4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin

O

φφ φ ·· φφφφ

S

Ν— φ

·· ··♦·

A: 1-(N-Benzyloxykarbonyl-L-prolyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepin

HOBt (3,04 g, 20 mmolů), WSCD (5,3 g, 26 mmolů) a N-benzyloxykarbonyl-L-prolin (4,7 g, 18,8 mmolů) se přidají k roztoku terc-butylesteru homopiperazin-1-karboxylové kyseliny (3,8 g, 18,8 mmolů) a triethylaminu (5,4 ml, 37,6 mmolů) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C. Výsledný roztok se míchá 18 hodin při RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným NaHCCh a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Získá se tak světležlutá guma, která byla identifikována jako 1 -(N-benzyloxykarbonyl-L-prolyl)-4-(ferc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepin (8,1 g, 100 %).

11B: 1 -(N-Benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-(fenc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepin

Lawessonovo činidlo (6,79 g, 16,8 mmolů) se přidá k roztoku 1-(N-benzyloxykarbonyl-L-prolyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepinu (12 g, 28 mmolů) v toluenu (200 ml) a výsledná směs se míchá jednu hodinu při 90 °C a 18 hodin při 85 °C. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 98 % chloroformu s 2 % methanolu). Získá se tak 1-(N-benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepin (8,4 g, 67 %). MS spektrum [M+Hf 447,3.

11C: 1 -(N-Benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-methylperhydro-1,4-diazepin

Roztok 1-(N-benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)perhydro-1,4-diazepinu (8,4 g, 18,1 mmolů) ve 4N HCI/dioxan (20 ml) se míchá 35 hodin za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Výsledná guma se rozpustí ve směsi kyselina octová/methanol (1:9, 100 ml) a míchá se při 0 °C. Přidá se formaldehyd (20% roztok, 8,4 ml, 56 mmolů), roztok se míchá 20 minut, potom se přidá kyanhydridoboritan sodný (2,35 g, 37 mmolů) a roztok se míchá 18 hodin za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografíi na silikagelu (eluce směsí 96 % chloroformu se 3 % methanolu a 1 % triethylaminu). Získá se tak bezvodá guma, která byla identifikována jako 1-(N-benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-methylperhydro-1,4-diazepin (6,56 g, 97 %). MS spektrum [M+H]⁺ 362,2.

11D: 4-Methyl-1-L-thioprolylperhydro-1,4-diazepin

1-(N-Benzyloxykarbonyl-L-thioprolyl)-4-methylperhydro-1,4-diazepin (3 g, 8,3 mmolu) se rozpustí v ledem ochlazeném 30% roztoku HBr v kyselině octové (20 ml). Výsledný hnědý roztok se míchá 3 hodiny za RT, rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Přidává se nasycený hydrogenuhličitan sodný (100 ml) tak dlouho, dokud roztok nemá pH > 8. Tento roztok se promyje diethyletherem (2 x 40 ml), načež se ve vakuu odpaří a azeotropicky se destiluje s toluenem. Výsledná pevná látka se extrahuje horkým chloroformem (3 x 100 ml). Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se hnědá guma, která byla identifikována jako 4-methyl-1-L-thioprolylperhydro-1,4-diazepin (1,72 g, 91 %). MS spektrum [M+Hf 228,1.

11E: 1-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on

Thionylchlorid (0,4 ml, 6,0 mmolu) se přidá k suspenzi 4-kyano-3-methylbenzoové kyseliny (322 mg, 2,0 mmolu) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá 90 minut pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na RT a ve vakuu se zahustí. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem, potom se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a přidá se k suspenzi 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-onu (324 mg, 2,0 mmolu) a triethylaminu (280 μΙ, 2,0 mmolu) v dichlormethanu (3 ml). Tato směs se míchá přes noc za RT. Potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a 0,3M KHSO₄. Organická fáze se promyje nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se • to to*·· • to · • · · to· · • *· • · · to • to · ···* tak červená pevná látka, která byla identifikována jako 1-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on (600 mg, 98 %).

11F: 1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on

Tetrahydridoboritan sodný (734 mg, 19,3 mmolu) se po částech přidá k ledem ochlazené suspenzi 1-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-onu (590 mg, 1,93 mmolu) a C0CI2.6 H₂O (920 mg, 3,86 mmolu) v methanolu (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu za RT, potom se reakce zastaví 1M HCI a ve vakuu se zahustí. Vodný zbytek se zředí 1M HCI (50 ml) a zfiltruje se filtračním činidlem Celite^(R). Filtrát se promyje diethyletherem (2 x 50 ml), potom se zalkalizuje 4M NaOH a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak světležlutá pevná látka, která byla identifikována jako 1-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on (300 mg, 50 %).

11G: 4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin

1,1'-Karbonyldiimidazol (18 mg, 0,11 mmolu) se přidá k roztoku 1-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-onu (31 mg, 0,1 mmolu) a DIEA (54 μΙ, 0,3 mmolu) v DMF (2 ml) pod dusíkovým plynem. Roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Přidá se roztok 4-methyl-1-L-thioprolylperhydro-1,4-diazepinu (22,7 mg, 0,1 mmolu) a DIEA (54 μΙ, 0,3 mmolu) v DMF (2 ml) a tento roztok se míchá 18 hodin pod dusíkem za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 97 % chloroformu se 2 % methanolu a 1 % triethylaminu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin (17 mg, 30 %). MS spektrum [M+H]⁺ 563,2.

·· ···· • · • · • · • · · • · · ·· ·

·

9 9

9 9 4 • · · ··· • · ·

Příklad 12

4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin

·· φφφφ • · • φ φ φ φφφφ

12Α: 5-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin

Thionylchlorid (1,8 ml, 27 mmolů) se přidá k suspenzi 4-kyano-3-methylbenzoové kyseliny (1,29 mg, 8,0 mmolů) v toluenu (25 ml). Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na RT a ve vakuu se zahustí. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem, potom se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se k suspenzi 1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepinu (1,6 g, 8 mmolů) a triethylaminu (1,4 ml, 10 mmolů) v dichlormethanu (15 ml). Tato směs se míchá přes noc za RT. Potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a 0,3M KHSO₄. Vodná fáze se extrahuje směsí chloroformu s 2-propanolem (80:20). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 95 % chloroformu s 5 % methanolu). Získá se tak světležlutá pevná látka, která byla identifikována jako 5-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin (2,4 g, 87 %).

12B: 5-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-1 -methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin

Tetrahydridoboritan sodný (1,27 g, 33,5 mmolů) se po částech přidá k ledem ochlazené suspenzi 5-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-1 -methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepinu (1,15 g, 3,35 mmolů) a CoCI₂.6 H₂O (1,59 g, 6,7 mmolů) v methanolu (35 ml). Směs se míchá 1 hodinu za RT, potom se reakce zastaví 1M KHSO4 a ve vakuu se zahustí. Vodný zbytek se zředí 1M KHSO₄ (40 ml) a zfiltruje se filtračním činidlem Celite^(R). Filtrát se promyje diethyletherem (2 x 50 ml), potom se zalkalizuje 2M NaOH a extrahuje se chloroformem. Organické fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak světlehnědá pevná látka, která byla identifikována jako 5-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-1 -methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin (745 mg, 64 %).

Μ MM · · 9 <99

9· · 9999 999 · 99 9 · 9 9 9

99 99 9 9 99 9999

9 99 999 99 9

12C: 4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin

1,1'-Karbonyldiimidazol (267 mg, 1,65 mmolů) se přidá k roztoku 5-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-1 -methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepinu (520 mg, 1,5 mmolů) a DIEA (276 μΙ, 1,5 mmolů) v DMF (10 ml) pod dusíkem. Roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Přidá se roztok 4-methyl-1-L-thioprolylperhydro-1,4-diazepinu (374 mg, 1,65 mmolů) a DIEA (276 μΙ, 1,5 mmolů) v DMF (10 ml) a výsledný roztok se míchá 18 hodin pod dusíkem za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 96 % chloroformu se 3 % methanolu a 1 % triethylaminu, potom 92 % chloroformu se 6 % methanolu a 2 % triethylaminu). Získá se tak krémově zabarvená pevná látka, která byla identifikována jako 4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin (568 mg, 63 %). NMR spektrum (270 MHz, CDCI₃, δ): 1,91 až 2,77 (18 H, m), 3,33 až 3,43 (2 H, m), 3,62 až 3,64 (1 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,75 až 3,95 (3 H, m), 4,11 až 4,29 (2 H, m), 4,55 až 4,57 (1 H, m), 5,05 až 5,06 (1 H, m), 5,85 až 5,91 (1 H, m), 6,65 až 6,77 (3 H, m), 6,94 až 6,98 (4 H, m), 7,21 až 7,24 (1 H, m) ppm. MS spektrum [M+H]⁺ 600,7.

9 9 9 9 9 9» · · · · • · · 9 9 9 ···· • 9« 99 9 9 99 9999

9 99 999 99 9

Příklad 13 [4,4-Dimethyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinium]-jodid

Jodmethan (13,9 mg, 6,1 μΙ, 0,098 mmolů) se přidá k roztoku 4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinu (30 mg, 0,049 mmolů) v THF (10 ml). Tato směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Výsledná pevná látka se isoluje a rozpustí se ve vodě (5 ml). Tento roztok se promyje ethylacetátem (dvakrát po 10 ml) a lyofilizuje se. Získá se tak pevná látka, která byla identifikována jako [451 ,4-dimethyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinium]-jodid (29 mg, 79,6 %). MS spektrum [M]⁺ 615,3.

Příklad 14

4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepin

Ι,Γ-Karbonyldiimidazol (20 mg, 0,12 mmolů) se přidá k roztoku 4-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (36 mg, 0,1 mmolů) a DIEA (50 μΙ, 0,3 mmolů) v DMF (10 ml) pod atmosférou dusíku. Tento roztok se míchá 1 hodinu za RT. Přidá se roztok 4-methyl-1-L-thioprolylperhydro-1,4-diazepinu (34 mg, 0,15 mmolů) a DIEA (50 μΙ, 0,3 mmolů) v DMF (10 ml) a výsledný roztok se míchá 18 h při RT pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 96 % chloroformu se 3 % methanolu a 1 % triethylaminu) a potom semipreparativní HPLC (kolona Vydac C₁₈; od 30 do 80 % 0,1% TFA v acetonitrilu v 0,1% TFA/voda během 40 minut při 6 ml za minutu). Frakce, které obsahují produkt, byly spojeny a lyofilizovány. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako trifluoracetát 4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinu (17 mg, 25 %). NMR spektrum (270 MHz, CD₃OD, δ): 1,79 až 2,32 (10 H, m), 2,71 až 2,99 (5 H, m), ft····· ·· · ··· • · · ···· ··· ··« ··· >··· • · · ·· · · · · · · · · • · · · * ··· · · ·

3,40 až 3,91 (10 H, m), 4,26 až 4,53 (3 H, m), 4,86 až 5,10 (2 H, m), 6,27 až 6,28 (1 H, m), 6,79 až 6,81 (1 H, m), 7,13 až 7,41 (3 H, m) ppm. MS spektrum [M+H]⁺

574,2.

Příklad 15

4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyloxykarbonyl)-L-prolyl)perhydro-1,4-diazepin

O

O

N— • ••••fc ·· · ··· ··· fcfcfc ···· • fc· ·· · · ♦ · ···· ·· · ·· ··« ·· ·

15A: 4-(4-Karboxy-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin

Suspenze 4-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (1 g, 3,3 mmolů) ve směsi koncentrovaná kyselina sírová/voda (1:1, 30 ml) se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí na RT, zředí se vodou (20 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se extrahují nasyceným NaHCC>3 (2 x 20 ml). Spojené vodné extrakty se okyselí 1M KHSO4 a extrahují se chloroformem (3 x 20 ml). Tyto chloroformové extrakty byly spojeny, promyty roztokem chloridu sodného, vysušeny nad Na₂SO₄ a zahuštěny ve vakuu. Získá se tak světlehnědá pevná látka, která byla identifikována jako

4-(4-karboxy-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin (225 mg, 23 %).

15B: 4-(4-Hydroxymethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin

Isobutylester kyseliny chlormravenčí (250 μΙ, 2 mmoly) se přidá k roztoku

4-(4-karboxy-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (470 mg, 1,48 mmolů) a N-methylmorfolinu (230 μΙ, 2,1 mmolů) v THF (15 ml) při 0 °C. Směs se míchá jednu hodinu. Výsledná suspenze se zfiltruje a filtrát se přidá k roztoku tetrahydridoboritanu sodného (131 mg, 3,45 mmolů) ve vodě (15 ml) při 0 °C. Tento roztok se míchá 2 hodiny při RT, potom se přidá nasycený chlorid amonný (5 ml) a ve vakuu se odstraní THF. Zbývající roztok se zředí vodou a extrahuje se chloroformem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a ve vakuu se zahustí. Získá se tak světlehnědá pevná látka, která byla identifikována jako 4-(4-hydroxymethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin (330 mg, 74 %).

φφφφ ·· φ · · · · φ φ φ • 9 4 Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ··· ΦΦΦ Φφφ

ΦΦ 4 ΦΦ ΦΦΦ ·» Φ

15C: 4-(4-(1-lmidazolkarbonyloxymethyl)-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin

1,1 '-Karbonyldiimidazol (36 mg, 0,22 mmolu) se přidá k roztoku 4-(4-hydroxymethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (60 mg, 0,17 mmolu) v DMF (2 ml) pod atmosférou dusíku a tento roztok se míchá 18 hodin za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 97 % chloroformu se 3 % methanolu). Získá se tak bezbarvá guma, která byla identifikována jako 4-(4-(1-imidazolkarbonyloxymethyl)-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin (60 mg, 45 %).

15D: 4-Methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyloxykarbonyl)-L-prolyl)perhydro-1,4-diazepin

Roztok 4-(4-(1-imidazolkarbonyloxymethyl)-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (27,24 mg, 0,12 mmolu), 4-methyl-1-L-prolylperhydro-1,4-diazepinu (47 mg, 0,12 mmolu) a DIEA (45 μΙ, 0,125 mmolu) v ethylacetátu (20 ml) se zahřívá 48 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 96 % chloroformu se 3 % methanolu a 1 % triethylaminu) a potom semipreparativní HPLC (kolona Vydac Cw; od 25 do 65 % 0,1% TFA v acetonitrilu v 0,1% TFA/voda během 40 minut pří 6 ml za minutu). Frakce, které obsahují produkt, byly spojeny a lyofilizovány. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako trifluoracetát 4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyloxykarbonyl)-L-prolyl)perhydro-1,4-diazepinu (11 mg, 13 %). NMR spektrum (270 MHz, CD₃OD, δ): 1,80 až 2,46 (15 H, m), 2,92 až 2,98 (5 H, m), 3,29 až 3,79 (11 H, m), 4,07 až 4,15 (1 H, m), 4,84 až 5,13 (3 H, m), 6,21 až 6,25 (1 H, m), 6,75 až 6,78 (1 H, m), 7,02 až 7,21 (3 H, m) ppm. MS spektrum [M+H]⁺ 585,3.

·♦···· β · fc · · · ·· · » · · · ··· fc· · ·· · · · · · ··· · · · · · · · ··· ··· ··· · · · • fc fc fcfc ··· · · ·

Příklad 16 (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid

O

16A: Methylester (4R)-N^a-(4-(terc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu

Ι,Γ-Karbonyldiimidazol (800 mg, 4,8 mmolů) se přidá k roztoku terc-butylesteru 4-(aminomethyl)-3-chlorbenzoové kyseliny (967 mg, 4 mmoly) a DIEA (1 ml, 6 mmolů) v DMF (30 ml) pod atmosférou dusíku. Tento roztok se míchá 1 hodinu za RT. Přidá se roztok methylesteru (4R)-4-methoxy-L-prolinu (663 mg, 4,17 mmolů) v DMF (10 ml) a výsledný roztok se míchá 18 h při RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 0,3M KHSO₄, nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 80 % petroletheru s 20 % ethylacetátu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako methylester (4R)-N“-(4-(terc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (940 mg, 55 %).

16B: (4R)-N^a-(4-(terc-Butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin

Hydroxid lithný (139 mg, 3,3 mmolů) se přidá k roztoku methylesteru (4R)-N^a-(4-(terc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (930 mg,

2,18 mg) ve směsi dioxan/voda (1:1, 30 ml) a tato směs se míchá jednu hodinu za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,3M KHSO₄. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické fáze se spojí a promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako (4R)-N^a-(4-(terc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin (890 mg, 99 %).

16C: (4R)-N^a-(4-(terc-Butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid ··«··· · · · · · · • · * 9 9 * 9 9 9 9

9 9 Λ 9 9 9 9 9 9 999 terc-Butyl-[N-methyl-N-(2-pikolyl)karbamát] (100 mg, 0,45 mmolů) se rozpustí ve směsi 4N HCl/dioxan (10 ml) a tento roztok se míchá 1 h při RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Přidá se výsledná guma rozpuštěná v dichlormethanu (5 ml) a triethylaminu (140 μΙ, 1 mmol). Získá se tak roztok N-methyl-2-pikolylaminu.

V druhé baňce se HOBt (107 mg, 0,7 mmolů) a WSCD (106 mg, 0,55 mmolů) přidají k roztoku (4R)-N^a-(4-(terc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (185 mg, 0,45 mmolů) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledný roztok se nechá zahřát na RT a míchá se 30 minut. K tomuto roztoku se přidá roztok N-methyl-2-pikolylaminu a reakční směs se míchá 18 hodin za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 0,3M KHSO₄, nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 96 % chloroformu se 4 % methanolu). Získá se tak bílá guma, která byla identifikována jako (4R)-N“-(4-(řerc-butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid (170 mg, 73 %).

16D: (4R)-N“-(2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid (4R)-N“-(4-(řerc-Butyloxykarbonyl)-2-chlorbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-Lprolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid (60 mg, 0,12 mmolů) se rozpustí v 60% TFA/DCM (10 ml) a tento roztok se míchá 90 minut za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a potom se ochladí na 0 °C. Přidá se

5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin (20 mg, 0,12 mmolů), WSCD (48 mg, 0,25 mmolů), 4-dimethylaminopyridin (15 mg, 0,12 mmolů) a triethylamin (56 μΙ, 0,4 mmolů) a tento roztok se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 0,3M KHSO₄, nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem φ

φ φφφ · φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 97 % chloroformu se 3 % methanolu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amid (32 mg, 45 %). NMR spektrum (270 MHz, CDCI₃, δ): 1,74 až 2,26 (8 H, m), 2,86 až 2,89 (3 H, m), 3,07 až 3,32 (4 H, m), 3,44 až 4,97 (10 H, m), 6,12 až 6,16 (1 H, m), 6,58 až 6,65 (1 H, m), 6,99 až 7,28 (4 H, m), 7,53 až 7,70 (2 H, m), 8,17 až

8,44 (1 H, m) ppm. MS spektrum [M+Hf 596,2.

Příklad 17

1-((4R)-N^a-(2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin

17A: Methylester (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu

Ι,Γ-Karbonyldiimidazol (197,8 mg, 1,22 mmolu) se přidá k roztoku

4-(4-aminomethyl-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepinu (400 mg,

1,11 mmolu) a DIEA (306 μΙ, 1,66 mmolu) v DMF (10 ml) pod atmosférou dusíku. Tento roztok se míchá 1 hodinu za RT. Přidá se roztok methylesteru (4R)-4-methoxy-L-prolinu (176 mg, 1,11 mmolu) v DMF (10 ml) a výsledná směs se míchá 18 h při RT pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 98 % chloroformu s 1 % methanolu a 1 % kyseliny octové). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako methylester (4R)-N“-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (550 mg, 98 %).

17B: (4R)-N^a-(2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin

Roztok hydroxidu lithného (68,5 mg, 1,63 mmolu) a methylesteru (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (555 mg, 1,08 mmolu) ve směsi THF/voda (1:1, 40 ml) se míchá jednu hodinu za RT. Dioxan se ve vakuu odstraní. Vodný zbytek se okyselí 1N HCl a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a promyjí se vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin (490 mg, 92 %).

17C: 1 -((4R)-N“-(2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin

HOBt (14,8 mg, 0,097 mmolu), WSCD (22,68 mg, 0,11 mmolu) a 4-(pyrrolidinyl)piperidin (13,7 mg, 0,089 mmolu) se přidají k ledem ochlazenému roztoku (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolinu (40 mg, 0,081 mmolu) a triethylaminu (18 μΙ, 0,12 mmolu) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se míchá se 18 hodin za RT. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje nasyceným NaHCO₃ a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 94 % chloroformu se 4 % methanolu a 2 % triethylaminu). Získá se tak bílá pevná látka, která byla identifikována jako 1-((4R)-N“-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin (40,9 mg, 80 %). NMR spektrum (270 MHz, CDCI₃, δ): 1,11 až 1,33 (7 H, m), 1,76 až 2,15 (12 H, m), 2,60 až 2,73 (3 H, m), 2,88 až 2,92 (2 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,29 až 3,32 (1 H, m), 3,67 až 3,70 (1 H, m), 3,95 až 4,23 (3 H, m), 4,61 až 4,83 (2 H, m), 4,76 až 4,78 (1 H, m), 4,86 až 4,89 (1 H, m), 6,16 až

6,17 (1 H, m), 6,65 až 6,67 (1 H, m), 7,02 až 7,05 (1 H, m), 7,24 až 7,26 (3 H, m) ppm. MS spektrum [M+Hf 628,3.

999999 9« 9 999

9 9999 999

9 99 9 9999

99 9 · 9 9 99 9 9···

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny.

příklad č.	R1	R2	R3	R4	[M+H]*
18	H	H	Me	H	548,3
19	H	H	Me	OMe	578,4
20	Me	Me	H	H	562,4
21	Me	Me	H .	OMe	592,4
22	Et	H	H	H	562,3
23	Et	H	H	OMe	592,3
24	Cl	H	H	H	568,3
25	Cl	H	H	OMe	598,3
26	H	H	H	H	534,4
27	H	H	H	OMe	564,4

• fc fcfcfcfc fcfc ♦ ·· · • · · · · ·· · * · • fc · · fc · fcfcfcfc • fcfc fc · · fc · · · fcfcfcfc • fc · · * fcfc· fcfc

příklad č.	R1	R4	r16	Y	[M+H]*
28	Cl	OMe	Me	s	604,2
29	F	H	Me	s	558,2
30	Me	H	Me	s	554,2
31	Me	H	Př	s	582,3
32	Me	H	iBu	s	596,3
33	Me	H	Et	s	568,3
34	Cl	H	Me	o	558,3
35	Cl	OMe	Me	o	588,4

příklad č.	R4	G1	Y	[M+H]*
36	H	Ν'^^^ΝΜθ, H 2	0	546,3
37	OMe	o	576,2

· 99 9

9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 9999 ·· ····

999 99

příklad č.	R4	G1	Y	[M+H]*
38	H		Λ	0	552,2
39	OMe	N.	JU	0	582,2
40	H	I	li I	0	580,2
41	OMe	0	610,3
42	OMe			s	626,2
43	OMe		z<]	s	644,2
44	H	o	598,2
45	H	z- N	Λ Μ». PU	o	544,2
46	OMe	N GM3	0	574,2

příklad č.	R4	X2	[M+H]*
47	H	N-H	587,3
48	H	N-Pr	629,2
49	H	N-iBu	643,3
37	H	N-Et	615,1
50	OMe	N-Me	631,3

·· 9 9 9 9 · ·

příklad č.	R1	R3	R4	A1	A2	[M+H]*
51	H	Me	H	NH	ch2	549,3
52	H	Me	OMe	NH	ch2	579,3
53	Me	H	H	N-Et	ch2	577,4
54	Me	H	OMe	N-Et	ch2	607,3
55	H	Me	H	N-Me	ch2	563,4
56	H	Me	OMe	N-Me	ch2	593,3
57	Me	H	H	N-Me	ch2	563,4
58	Me	H	OMe	N-Me	ch2	593,4
59	Me	H	H	N-(CH2)2OH	ch2	593,4
60	Me	H	OMe	N-(CH2)2OH	ch2	623,4
61	Me	H	H	S	ch2	566,3
62	Me	H	OMe	S	ch2	596,3
63	H	H	H	O	ch2	536,4
64	H	H	OMe	O	ch2	566,4
65	Cl	H	H	O	ch2	570,3
66	Cl	H	OMe	0	ch2	600,3
67	Me	H	H	ch2	NH	549,3

• flfl • · · flflfl • flflfl · flfl • · · flflflfl • · flflflfl flflflfl • fl flflfl flfl ·

příklad č.	R4	G2	[M+H]*
68	H		624,2
69	OMe		654,3
70	H		574,2
71	OMe		604,2

444444 44 4 44 4

4 4 4 4 4 4 ·>· • · · · · 4 4··· •44 «44 4444 4444 • 44 444 444 • 4 4 44 444 44 4

·· · ·* · · *

9 99 999

9

9 9

9 9 9

9 9199

9

příklad· č.	R4	G2	[M+H]*
83	OMe	o	H N-^	N=r\ w	628,4
			'Ίμ'-7
				N=r\
84	H	o		Ly	599,2
85	H		NT )l	/ N’	600,4
			u
86	OMe		JI N		630,4

příklad č.	Y	G1	[M+H]*
87	S	/ \ N O
88	0	584,3
89	S	I	606,3

·· ·»«·

příklad č.	R24	R25	Y	G1	[M+H]+
90	i-Bu	i-Bu	s	ΓΊ	602,3
91	i-Pr		s		628,3
92	Me	i-Pr	s	ř/ O	524,4
93	Et	i-Pr	0	522,4
94	Et	i-Pr	s
95	i-Pr	i-Pr	s		552.4 /
96	i-Pr	ch2-<]	s	/ \ N N'	564,4
97	i-Bu	i-Bu	s		580,2
98	n-Pn	n-Pn	0
99	n-Pn	n-Pn	s	N7 o
100	i-Pr	Ph	o		570,3

·· ····

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 99 • ·· 9 ·· · 9 · • · · · ·

9 9 9 9999

9 9 9

999 99 9

příklad č.	R24	r25	Y	G1	IM+Hf
101	n-Bu	Ph	o
102	Et	chH)	s	nZ
103	i-Pr	Tú	0	590,3
104	i-Pr		s
105	Ph		o	Ν N O

Příklad 106

Testování in vitro

Sloučeniny byly testovány proto, aby se stanovila jejich schopnost inhibovat navázání [¹²⁵I]OVA na přípravek buněčné membrány OT receptorů (vazebný test) a pro simulaci buněčných konsekvencí OT stimulace na neporušených buňkách (funkční test). Při vazebném testu sloučeniny podle vynálezu obvykle demonstrují významnou inhibici navázání radioligandu při koncentracích 50 nebo méně μΜ. Při funkčním testu sloučeniny podle vynálezu způsobují významnou buněčnou aktivaci při koncentracích 30 nebo méně μΜ. Výhodné sloučeniny způsobují významnou aktivaci při koncentracích 300 nebo méně nM a mohou indukovat stejný maximální účinek jako OT. Tyto sloučeniny jsou buď významně méně účinné nebo úplně zbavené aktivity při testech na aktivitu podobající se vasopresinu.

Příklad 107

Testování in vivo

Representativní sloučeniny byly testovány na aktivitu u modelu kontraktitilty krysí dělohy, který je považován za test rozpoznávající OT agonismus. Tyto sloučeniny zvyšovaly intenzitu a frekvenci kontrakcí dělohy v dávkách pod 50 mg/kg. Vybrané sloučeniny byly potom podány krysím samcům buď intrakutánně nebo intravenózně a byla stanovena erektilní odpověď.

Příklad 108

Tableta pro orální podávání

Tablety, které jako účinnou látku obsahují 100 mg sloučeniny z příkladu 11, se připravují z následujících složek:

sloučenina z příkladu 11	200,0 g
kukuřičný škrob	71,0 g
hydroxypropylcelulosa	18,0 g
vápenatá sůl karboxymethylcelulosy	13,0 g
stearát hořečnatý	3,0 g
laktosa	195,0 g
celkem	500,0 g

Tyto materiály se smíchají a potom se vylisují. Získá se tak 2000 tablet po 250 mg, z nichž každá obsahuje 100 mg sloučeniny z příkladu 11.

Předchozí popis ukazuje, že sloučeniny podle předloženého vynálezu působí jako agonisté na oxytocinovém receptoru a mohou být tedy užitečné jako farmaceutická činidla pro léčení takových stavů, jako jsou sexuální poruchy včetně dysfunkce erekce a ejakulačních poruch u samců, sexuální dysfunkce u samic, rakoviny prostaty, prsu, vaječníků a kostí, osteoporózy, benigní hyperplazie prostaty, poporodního krvácení a deprese. Tyto sloučeniny se mohou používat také pro vyvolání porodních stahů nebo porodu placenty, pro snížení arteriálního krevního tlaku, pro snížení přehnaných odpovědí na stres a pro zvýšení prahu reakce na bolest.

Rozsah předloženého vynálezu je dále definován v následujících nárocích.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I v němž

   G¹ znamená skupinu vybranou ze skupiny obecného vzorce II a skupiny obecného vzorce III /CHA ^N'_r7 ^N\ Z^{X R} (CH₂).

   (II) (lil),

   G² znamená skupinu vybranou ze skupiny obecného vzorce IV, skupiny obecného vzorce V, skupiny obecného vzorce VI, skupiny obecného vzorce VII, skupiny obecného vzorce Vlil a skupiny obecného vzorce IX (IV) (V) (VI) ···· · · « ··· • · β··· · · · • · · ··· · · · · _t · · ··· · · ♦ · 999· (VII) (VIII) (IX),

   A¹ je vybrána ze skupiny CH₂, CH(OH), NH, N-alkyl, N-(CH₂)_n-R²⁷, atomu kyslíku a atomu síry,

   A² je vybrána ze skupiny CH₂, CH(OH), C(=O) a NH,

   A³ je vybrána ze atomu síry, skupiny NH, N-alkyl, -CH=CH- a -CH=N-,

   A⁴ i A⁵ je vybrána ze skupiny CH a atomu dusíku,

   A⁶ je vybrána ze skupiny CH₂, NH, N-alkyl a atomu kyslíku,

   A⁷ a A¹¹ jsou vybrány z atomu uhlíku a atomu dusíku,

   A⁸ a A⁹ jsou vybrány ze skupiny CH, atomu dusíku, skupiny NH, skupiny N(CH₂)_mR²⁶ a atomu síry,

   A¹⁰ je vybrána ze skupiny -CH=CH-, skupiny CH, atomu dusíku, skupiny NH, skupiny N(CH₂)_mR²⁶ a atomu síry,

   A¹² a A¹³ jsou vybrány z atomu dusíku a atomu uhlíku,

   A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ jsou vybrány ze skupiny NH, skupiny N-CH₃₎ atomu síry, atomu dusíku a skupiny CH, • · · • ···

   X¹ je vybrána z atomu kyslíku a skupiny NH,

   X² je vybrána ze skupiny NR¹⁶, CH-NR¹⁷R¹⁸, CH-CH2NR¹⁷R¹⁸, N⁺R¹⁹R²⁰, CH-N⁺R²¹R²²R²³ a CH-CH2N⁺R²¹R²²R²³,

   Y je vybrána z atomu kyslíku a atomu síry,

   R¹, R² i R³ je každá vybrána z atomu vodíku, alkylu, O-alkylu a atomu fluoru, chloru a bromu,

   R⁴ i R⁵ je vybrána z atomu vodíku, O-alkylu, O-benzylu a atomu fluoru nebo R⁴ a R⁵ společně znamenají skupinu =0, -O(CH₂)_aO- nebo skupinu -S(CH₂)_aS-,

   R⁶ je vybrána ze skupiny obecného vzorce X, ze skupiny obecného vzorce XI, ze skupiny obecného vzorce XII, ze skupiny obecného vzorce XIII, ze skupiny obecného vzorce XIV, ze skupiny obecného vzorce XV, ze skupiny obecného vzorce XVI, ze skupiny obecného vzorce XVII, ze skupiny obecného vzorce XVIII, ze skupiny obecného vzorce XIX, ze skupiny obecného vzorce XX, ze skupiny obecného vzorce XXI, ze skupiny obecného vzorce XXII, ze skupiny obecného vzorce XXIII, ze skupiny obecného vzorce XXIV a ze skupiny obecného vzorce XXV

   -(CH₂)_b-NR⁸R⁹ (X)

   -(CH₂)_b-N⁺RⁿR¹²R¹³ (XI) ’(CH₂)_b (XII) (XIII) • · ···· ·· · ·· · • · ···· • · · ·· ·

   CH;

   CH NR¹⁰ (CH₂)_d \²'^c

   CH _zN⁺R¹⁴R¹⁵ (XIV) \ z^N (CH₂)_d (XV)

   ÍCHÁ

   NR (CH₂)_d

   CH:

   (XVI) (CH_?) /N⁺R¹⁴R¹⁵ (CH₂)_d (XVII) >^c\^2)e

   CH >-NR⁸R⁹ >CH₂)_e

   CH \

   -n⁺r¹¹r¹²r¹³ (CH₂)_f (XVIII) (CH₂)_f (XIX) nr⁸r⁹ n⁺r¹¹r¹²r¹³

   CH (CH₂),

   -ch₂nr⁸r⁹ >CH₂)e ch —ch₂n⁺r¹¹r¹²r¹³ (CH₂)_f (XXIII) (XXII)

   Ί6

   CH;

   -CH₂NR⁸R⁹ CH(CH₂)_f ích₂),
2. 2'e

   -ch_?n⁺r¹¹r¹²r¹³ (CH₂)_f (XXIV) (XXV),

   R⁷ je vybrána z atomu vodíku, alkylu a jakékoliv skupiny definované shora pro R⁶,

   R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a alkylu nebo R⁸ a R⁹ spolu dohromady mohou znamenat skupinu -(CH₂)_g-,

   R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹¹ a R¹² společně nebo R¹⁴ a R¹⁵ společně mohou znamenat skupinu -(CH₂)_g-,

   R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a alkylu nebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu dohromady mohou znamenat skupinu -(CH₂)j-,

   R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ znamenají všechny alkylovou skupinu nebo R¹⁹ a R²⁰ společně nebo R²¹ a R²² společně mohou znamenat skupinu -(CH₂)_r,

   R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, skupiny Ar a skupiny -(CH₂)k-Ar-,

   R²⁶ je vybrána z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované fenylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, hydroxylové skupiny, skupiny O-alkyl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, COOH, COO-alkyl, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂, CN a CF₃, • 0

   0 ·· 0 · 0 · ·0 0000 000 000 000

   0« 0 00 000 00 ·

   R²⁷ je vybrána z hydroxylové skupiny, skupiny O-alkyl, O-CO-alkyl, NH₂, NH-alkyl a N(alkyl)₂,

   Ar je vybrána z thienylové skupiny a popřípadě substituované fenylové skupiny, a znamená číslo 2 nebo 3, b znamená číslo 1, 2 nebo 3, c znamená číslo 1 nebo 2, d znamená číslo 1, 2 nebo 3, e znamená číslo 1 nebo 2, f znamená číslo 1, 2 nebo 3, g znamená číslo 4, 5 nebo 6, h znamená číslo 1, 2 nebo 3, i znamená číslo 1,2,3 nebo 4, j znamená číslo 4, 5 nebo 6, k znamená číslo 1, 2 nebo 3, I znamená číslo 1 nebo 2, m znamená číslo 1, 2 nebo 3 a n znamená číslo 2, 3 nebo 4, s tím, že ne více než jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH₂)_mR²⁶ nebo atom síry,

   A⁷ a A¹¹ neznamenají obě současně atom dusíku, ani A⁷ ani A¹¹ neznamená atom dusíku, jestliže jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH₂)mR²⁶ nebo atom síry, jestliže A¹⁰ znamená skupinu -CH=CH-, potom A⁸ znamená atom dusíku, A⁹ znamená skupinu CH a jak A⁷ tak A¹¹ znamená atom uhlíku, jestliže A¹⁰ neznamená skupinu -CH=CH-, potom jedna ze skupin A⁸, A⁹ a A¹⁰ znamená skupinu NH, N(CH₂)_mR²⁶ nebo atom síry nebo jedna ze skupin A⁷ a A¹¹ znamená atom dusíku, • φ φφφφ φ · • φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφφφ ne více než jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo atom síry,

   A¹² a A¹³ obě současně neznamenají atom dusíku, jestliže jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo atom síry, potom jak A¹² tak A¹³ znamená atom uhlíku, a jedna ze skupin A¹⁴, A¹⁵ a A¹⁶ znamená skupinu NH, N-CH₃ nebo atom síry nebo jedna ze skupin A¹² a A¹³ znamená atom dusíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   2. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž alespoň jedna ze skupin R¹, R² a R³ znamená atom vodíku a jedna neznamená atom vodíku.
3. 3. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 nebo 2, v nichž jedna ze skupin R¹, R² a R³ je vybrána z alkylu a atomu fluoru, chloru a bromu a ostatní znamenají atom vodíku.
4. 4. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, v nichž R¹ znamená methyl nebo atom chloru a R² a R³ znamenají atom vodíku.
5. 5. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, v nichž jedna ze skupin R⁴ a R⁵ znamená atom vodíku a druhá znamená skupinu O-alkyl.
6. 6. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, v nichž jedna ze skupin R⁴ a R⁵ znamená atom vodíku a druhá znamená skupinu O-methyl.
7. 7. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž jak R⁴ tak R⁵ znamená atom vodíku.
8. 8. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž jak R⁴ tak R⁵ znamená atom fluoru.
9. 9. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, v nichž jedna X¹ znamená skupinu NH.
10. 10. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, v nichž G¹ znamená skupinu obecného vzorce II.
11. 11. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, v nichž G¹ znamená skupinu obecného vzorce III.
12. 12. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce IV.
13. 13. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce V, VI, VII, Vlil nebo IX.
14. 14. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce V, A¹ znamená skupinu CH2 a A² znamená skupinu NH.

    ♦ · · • · · • · · ·

    9 9 9 9999

    99 9999

    I · · ► · · » · 9
15. 15. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce V, A¹ znamená skupinu NH nebo N-alkyl a A² znamená skupinu C(=O).
16. 16. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce V, VI nebo IX, A³ znamená atom síry a A⁴ i A⁵ znamená skupinu CH.
17. 17. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž G² znamená skupinu obecného vzorce V, VI nebo IX, A³ znamená skupinu -CH=CH- a A⁴ i A⁵ znamená skupinu CH.
18. 18. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená methyl nebo atom chloru, R² i R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu O-methyl, R⁵ znamená atom vodíku, X¹ znamená skupinu NH a Y znamená atom síry.
19. 19. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená methyl nebo atom chloru, R² i R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu O-methyl, R⁵ znamená atom vodíku, X¹ znamená skupinu NH a Y znamená atom kyslíku.
20. 20. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R² i R³ znamená atom vodíku, X¹ znamená skupinu NH a G¹ znamená skupinu obecného vzorce • Φ·»·· ·· · ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 99 99 9 9 99 9999
21. 21. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená methyl nebo atom chloru, R² i R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu O-methyl, R⁵ znamená atom vodíku, X¹ znamená
22. 22. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená methyl nebo atom chloru, R² i R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu O-methyl, R⁵ znamená atom vodíku, X¹ znamená skupinu NH, G¹ znamená skupinu obecného vzorce

    G² znamená skupinu obecného vzorce
23. 23. Nepeptidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána ze

    4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinu,

    4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(1-methyl-4,10-dihydropyrazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinu, [4,4-d imethyl-1 -(N-(2-methyl-4-( 1 -methyl-4,10-d ihyd ropyrazolo[5,4-b][ 1,5]benzodiazepin-5-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepiniumj-jodid,

    4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1,4-diazepinu,

    4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyloxykarbonyl)-L-prolyl)perhydro-1,4-diazepinu, (4R)-N^a-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N-methyl-N-(2-pikolyl)amidu a

    1-((4R)-N“-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidinu.
24. 24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinné činidlo obsahuje nepeptidovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23.
25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že znamená tabletu nebo tobolku pro orální podávání.
26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 nebo 25, vyznačující se t i m, že je určen pro léčení dysfunkce mužské erekce.

    • · • 9999
27. 27. Použití nepeptidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 jako složky pro výrobu farmaceutického prostředku.
28. 28. Použití podle nároku 27, v němž se farmaceutický prostředek používá pro léčení dysfunkce mužské erekce.
29. 29. Způsob léčení mužských nebo ženských sexuálních poruch, vyznačující se t I m, že se osobě, která takové léčení potřebuje, podá účinné množství nepeptidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23.
30. 30. Jeden nebo více optických isomerů nepeptidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22.