SK19752000A3 - Tienopyridínové zlúčeniny, spôsob ich výroby a použitie - Google Patents

Description

Tienopyridínové zlúčeniny, spôsob ich výroby a použitý

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka tieno[2,3-b]pyridínových derivátov vykazujúcich antagonizujúcu aktivitu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), ich výroby a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Sekrécia hormónu predného laloku hypofýzy sa reguluje periférnym hormónom sekretovaným každým cieľovým orgánom a sekréciu podporujúcim alebo sekréciu potlačujúcim hormónom sekretovaným hypotalamom, čo je vyššie centrum ako predný lalok hypofýzy. Táto skupina hormónov sa tu ďalej v tomto spise genericky označuje ako hormóny hypotalamu. Do dnešnej doby sa identifikovalo deväť hormónov hypotalamu, napríklad hormón uvoľňujúci tyroidstimulujúci hormón (TRH) a hormón uvoľňujúci gonadotropín [GnRH, známy tiež ako hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LH-RH)] atď. Odhaduje sa, že tieto hormóny hypotalamu vykazujú svoje hormonálne pôsobenie atď. prostredníctvom receptorov, o ktorých sa predpokladá, že sú prítomné v prednom laloku hypofýzy. Študuje sa analýza receptorových génov špecifických pre tieto hormóny, vrátane ľudských. Antagonisti alebo agonisti, ktorí pôsobia špecificky a selektívne na tieto receptory, by teda regulovali účinok hormónov hypotalamu a teda by regulovali sekréciu hormónu predného laloku hypofýzy. Dôsledkom je, že sa od takýchto antagonistov a agonistov očakáva, že predchádzajú alebo liečia ochorenia, ktoré závisia na týchto hormónoch predného laloku hypofýzy.

Medzi známe zlúčeniny, ktoré majú GnRH antagonizujúcu aktivitu, patria lineárne peptidy odvodené od GnRH (USA patent č. 5 140 009 a USA patent č.

171 835), cyklický hexapeptidový derivát (japonský patentový spis A-61191698), bicyklický peptidový derivát (Journal of Medicinal Chemistry 1993, 36,

3265 až 3273.) a tak ďalej. Medzi nepeptidové zlúčeniny, ktoré majú GnRH antagonizujúcu aktivitu, patria zlúčeniny, ktoré sa opisujú v spise WO 95/28405, WO 97/14697, WO 97/14682, WO 97/41126 a tak ďalej.

Pri peptidových zlúčeninách existuje veľké množstvo problémov, ktoré je potrebné vyriešiť vzhľadom k orálnej absorbovateľnosti, dávkovej forme, objemu dávky, stability liečiva, pretrvávajúceho pôsobenia, metabolickej stability atď. Na orálneho GnRH antagonistu, zvlášť na toho, ktorý je na báze nepeptidovej zlúčeniny, existuje striktná požiadavka, aby mal vynikajúci terapeutický účinok na rakoviny závislé na hormónoch, napr. na rakovinu prostaty, endometriózu, predčasnú pubertu atď., a aby nevykazoval prechodný hypofýzovo-gonadotropný účinok (akútny účinok).

Stručný opis obrázkov

Obrázok 1 je grafickým vyjadrením zlepšeného účinku potlačenia koncentrácie plazmového LH u kastrovaných opíc po orálnom podaní zlúčeniny z nasledujúceho príkladu 1—2, kde znamená kontrolu (1) (riedidlo), znamená kontrolu (2) (riedidlo), znamená kontrolu (3) (riedidlo), -Δ- znamená zlúčeninu (1) [testovanému živočíchovi podaná zlúčenina z príkladu číslo 1—2] a -A- znamená zlúčeninu (2) [testovanému živočíchovi podaná zlúčenina z príkladu č. 1—2].

Podstata vynálezu

Autori predloženého vynálezu vyrobili rôzne tienopyridínové deriváty, skúmali ich pôsobenie a zistili, že niektoré zlúčeniny vykazujú vynikajúcu GnRH-antagonizujúcu aktivitu. Autori vynálezu na základe týchto zistení podnikli ďalší výskum a vyvinuli predložený vynález.

Predložený vynález sa teda týka:

všeobecného vzorca I

v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, a

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, ak R¹ znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, potom R² znamená substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú fenylovú skupinu, alebo jej soli [tu ďalej niekedy stručne označovaná ako zlúčenina všeobecného vzorca 1];

[2} zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorej R¹ znamená

1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny.

2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny,

3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, alebo

4) hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a iv) alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a

R² znamená

1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, alebo

2) fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;

£3) zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať;

[4] zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená substituovanú rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;

£5) zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou alebo cykloalkylovú skupinu;

[6] zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;

j7j zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou;

|8] zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R² znamená rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať;

zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R² znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať;

00] zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R² znamená fenylovú skupinu;

01] zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

02} zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 1 alebo 2 hydroxylovými skupinami, 2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou alebo 3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a R² znamená izopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu;

[í 3j zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, v ktorom R¹ znamená

1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z hydroxylovej skupiny, alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)karbonyloxyskupiny, aminovej skupiny, benzyloxykarbonylaminovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíkajskupiny a alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 2) cykloalkylová skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou alebo alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupinou, alebo 3) alkoxyaminovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka a

R² znamená 1) izopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo 2) fenylovú skupinu;

OD 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridíntJ alebo jeho soli;

flô] 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu alebo jeho soli;

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyO^-^-KI-hydroxycyklopropyQkarbonylaminoJfenylH-oxotieno^S-b]-pyridínu alebo jeho soli;

|J7] 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7dihydro-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínv alebo jeho soli;

|Í8j spôsobu výroby zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II).

v ktorom R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ so

i) zlúčeninou všeobecného vzorca

R^1aCOOH, v ktorom R^1a znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ alebo ich reaktívny derivát, alebo ii) karbonyldiimidazolom, fosgénom alebo chlórmravčanom, nasleduje zreagovanie so zlúčeninou všeobecného vzorca

v ktorom R^1b znamená alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ;

[19] spôsobu výroby zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 3 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca

R^1aCOOH, v ktorom R^1a znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ alebo ich reaktívny derivát;

[2(^ farmaceutického prostriedka, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soľ;

[2lJ farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu 20 na antagonizovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín;

/22) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu 21 na predchádzanie alebo liečenie ochorenia závislého na pohlavnom hormóne;

j23j spôsobu antagonizovania hormónu uvoľňujúceho gonadotropín u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli spolu s farmaceutický prijateľným excipiens, nosičom alebo riedidlom uvedenému cicavcovi;

(24j použitie zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu 1 alebo jej soli na výrobu farmaceutického prostriedka na antagonizovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a tak ďalej.

Každý symbol v hore uvedených vzorcoch sa tu ďalej podrobnejšie opisuje.

„Alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka z „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, pri R¹ zahrňuje napríklad alkylovú skupinu s rovným reťazcom s 1 až 7 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová atď., rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je izopropylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, izopentylová, neopentylová atď., a tak ďalej. Medzi nimi je výhodnou rozvetvená alkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka. Výhodnejšia je izopropylová skupina.

Medzi „substituenty „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, pri R¹ patrí napríklad i) hydroxylová skupina, ii) acyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonyloxyskupina, ako je acetoxyskupina, propionyloxyskupina atď., benzyloxyskupina atď.), iii) aminoskupina, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny (napr. metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová atď. skupina), benzyloxykarbonylové skupiny, acylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. alkyl(s 1 až 2 atómami uhlíka)-karbonylová skupina, ako je acetylová, propionylová skupina atď.), alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metánsulfonylová skupina atď.) a alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová atď. skupina) atď. [napr. aminová, metoxykarbonylaminová, etoxykarbonylaminová, terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonylaminová, acetylaminová, metánsulfonylaminová, metylaminová, dimetylaminová skupina atď.], iv) alkoxyskupina s 1 až 10 (s výhodou s 1 až 4) atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny (napr. cyklohexyloxykarbonyloxyskupina atď.) a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina atď.) [napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, terc.butoxyskupina, cyklohexyloxykarbonyloxy-1 -etoxyskupina, metoxymetoxyskupina, etoxymetoxyskupina atď.] a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napr. metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová skupina atď.) a tak ďalej. Z nich je výhodná hydroxylová skupina.

„Alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka môže mať v možných polohách 1 až 5, s výhodou 1 až 3 hore uvedené substituenty. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne.

„Cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka z „cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹ zahrňuje napríklad cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú atď. skupinu. Z nich je výhodná cyklopropylová skupina.

„Substituenty „cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹ znamenajú rovnaké substituenty, ako je hore uvedené pre „substituenty „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹. Počet substituentov je 1 až 3. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne.

„Alkoxyaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ z „alkoxyaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹ zahrňuje napríklad mono- alebo di-alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminovú skupinu (napr. metoxyaminovú, etoxyaminovú, dimetoxyaminovú, dietoxyaminovú, etoxymetoxyaminovú atď. skupinu) atď. Výhodnou je z nich monoalkoxyaminová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metoxyaminová skupina atď.).

„Substituenty“ z „alkoxyaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹ a ich počty sú rovnaké, ako bolo hore uvedené pre „substituenty „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, pri R¹. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne. „Alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm dusíka na aminovej skupine z alkoxyaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa môžu substituovať hore uvedenými „substituentami“.

Príkladom takejto “alkoxyaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ je metoxyaminová, N-metyl-N-metoxyaminová,

N-etyl-N-metoxyaminová, etoxyaminová, dimetoxyaminová, dietoxyaminová, etoxymetoxyaminová atď. skupina. Výhodnou je alkoxyaminová skupina s 1 až atómami uhlíka, N-alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)-N-alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)aminová skupina atď.

„Substituenty“ „hydroxyaminovej skupiny, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹ môžu sa umiestniť na „hydroxylovej skupine“ hydroxyaminovej skupiny alebo na “atóme dusíka aminovej skupiny“ hydroxyaminovej skupiny. Medzi takéto „substituenty“ na „hydroxylovej skupine“ patria napríklad i) acyloxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka (napr. alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonyloxyskupina, ako je acetoxyskupina, propionyloxyskupina atď, benzyloxyskupina atď), ii) aminoskupina, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny (napr. metoxykarbonylovej, etoxykarbonylovej, terc.butoxykarbonylovej atď skupiny), benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. alkyl(s 1 až 2 atómami uhlíka)-karbonylová skupina, ako je acetylová, propionylová skupina atď.), alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metánsulfonylová skupina atď.) a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová atď skupina), atď [napr. aminová, metoxykarbonylaminová, etoxykarbonylaminová, terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonylaminová, acetylaminová, metánsulfonylaminová, metylaminová, dimetylaminová skupina atď], iii) alkoxyskupina s 1 až 10 (s výhodou s 1 až 4) atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkoxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny (napr. cyklohexylkarbonyloxyskupina atď.) a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina atď.) [napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, terc.butoxyskupina, cyklohexyloxykarbonyloxy-

1-etoxyskupina, metoxymetoxyskupina, etoxymetoxyskupina atď] a tak ďalej. Počet substituentov je 1 až 5, s výhodou 1až 3. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne. Medzi tieto „substituenty“ na „atóme dusíka aminovej skupiny“ patria napríklad 1) každá skupina, ako sa opisuje hore pod ad i) až iii), a 2) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, hexylová skupina atď. Počet substituentov je 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne.

Medzi výhodné príklady „hydroxyaminovej skupiny, ktorá sa môže substituovať,“ patrí N-alkyl-N-hydroxyaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. N-metyl-N-hydroxyaminová, N-etyl-N-hydroxyaminová atď. skupina) a tak ďalej. Výhodnejšia je N-alkyl-N-hydroxyaminová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka atď.

„Alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka“ z „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R² zahrňuje napríklad alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, hexylová, heptylová skupina atď. Z nich je výhodná alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová atď. skupina). Výhodnejšia je izopropylová skupina.

„Substituenty“ „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R² a ich počty sú rovnaké, ako sa uvádzalo hore pre „substituenty“ „alkylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne.

Medzi „substituenty“ „fenylovej skupiny, ktorá sa môže substituovať,“ pri R² patrí napríklad atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chrómu, brómu, jódu atď.), alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová skupina atď.), alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina atď.) atď. Z nich je výhodným atóm halogénu, výhodnejší je atóm fluóru.

„Fenylové skupina“ môže mať v možných polohách hore uvedených 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty. Ak je počet substituentov dva alebo viacej, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne.

R¹ s výhodou znamená substituovanú rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, výhodnejšie alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou alebo cykloalkýlovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou. Z nich je výhodná substituovaná cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka. Výhodná je taktiež alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, monoalkoxyaminová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkyl-N-hydroxyaminová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a hydroxyaminová skupina. Zvlášť výhodná R¹ znamená i) cyklopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo ii) metoxyaminovú skupinu atď. Najvýhodnejšia je cyklopropylová skupina, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou.

R² s výhodou znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať. Výhodnejšia je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou. Zvlášť výhodná je izopropylová skupina. Výhodná je tiež fenylová skupina.

Medzi výhodné príklady zlúčeniny všeobecného vzorca I patria tie zlúčeniny, v ktorých

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo monoalkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo jej soľ.

Výhodnejšia je zlúčenina, v ktorej

R¹ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 1 alebo 2 hydroxylovými skupinami, 2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou, alebo 3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

R² znamená izopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo jej soľ.

Výhodná je tiež zlúčenina, v ktorej

R¹ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z hydroxylovej skupiny, alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)karbonyloxyskupiny, aminovej skupiny, benzyloxykarbonylaminovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)skupiny a alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)karbonyloxyskupinou, alebo 3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

R² znamená 1) izopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo 2) fenylovou skupinou, alebo jej soľ.

Ako zlúčenina všeobecného vzorca I sa konkrétne uvádzajú:

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín alebo jeho soľ,

5-benzoyl-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-4-oxo-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]tieno[2,3-b]pyridín,

5-(4-fluórbenzoyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-4-oxo-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)tieno[2,3-b]pyridín,

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridín,

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-N'-metoxyureidofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín,

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridín, (R)-4,7-dihydro-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6’difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridín,

4.7- dihydro-2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridín,

4.7- dihydro-2-[4-(3-hydroxy-3-metylbutyrylamino)feny,IJ-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridín, (R)-4,7-dihydro-2-[4-(2,3-dihydroxypropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridín,

3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl-4,7-dihydro-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridín a ich soli.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa vyrába akýmkoľvek známym spôsobom, napríklad podľa spôsobov opísaných v spise WO číslo 95/28405 alebo analogickými spôsobmi. Konkrétne sa uvádzajú nasledujúce: spôsob výroby 1 a spôsob výroby 2.

Spôsob výroby 1:

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa vyrobí zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca R^1aCOOH, v ktorom R^1a znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ alebo jej reaktívny derivát [tu sa ďalej niekedy stručne označuje ako zlúčenina všeobecného vzorca III], „Alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ a „cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, pri R^1a znamenajú rovnako ako sa uvádza hore pre pojem „alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, a „cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ pri R¹.

„Raktívny derivát“ z pojmu „zlúčenina všeobecného vzorca R^1aCOOH alebo jej soľ alebo jej reaktívny derivát“ zahrňuje napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca R^1aCOY, v ktorom Y znamená atóm halogénu a R^1a znamená rovnako ako sa uvádza hore.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré sa nechá reagovať, je asi 1 až 3 móly vzťažené na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Táto reakcia sa uskutočňuje tiež v prítomnosti zásady. Príklady „zásady“ sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid talný, a organické zásady, ako je trietylamín a pyridin atď.

Množstvo „zásady“ je asi 1 až 10 molov, s výhodou asi 2 až 5 molov, vzťažené na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

V tom prípade, keď sa používa zlúčenina všeobecného vzorca R^1aCOOH alebo jej soľ, môže sa na vytvorenie amidovej väzby použiť také kondenzačné reakčné činidlo, ktoré sa zvyčajne používa v peptidovej chémii, ako je benzotriazol-1 -yloxytripyrolidinofosfónium- hexafluórfosfát (PyBop).

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii. Medzi príklady rozpúšťadla patria étery (napr. etyléter, dioxán, dimetoxyetán, tetrahydrofurán atď.), aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén atď.), amidy (napr. dimetylformamid, dimetylacetamid atď.), halogenované uhľovodíky (napr. chloroform, dichlórmetán atď.) a tak ďalej.

Reakčná teplota je zvyčajne asi 0 až 150 “C, s výhodou teplota miestnosti (asi 15 až 25 °C). Reakčný čas je zvyčajne asi 1 až 12 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže vyrobiť akýmkoľvek známym spôsobom, napríklad spôsobmi, ktoré sa opisujú v spise WO 95/28405 alebo podobnými spôsobmi.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, sa taktiež môže vyrábať spôsobom podľa nasledujúceho spôsobu výroby 2.

Spôsob výroby 2:

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa vyrobí zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca II s karbonyldiimidazolom (N.N'-karbonyldiimidazol, CDI), fosgénom (monomér, dimér alebo trimér) alebo chlórmravčanom, nasleduje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca R^1bH, v ktorom R^1b znamená alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soli [tu ďalej niekedy označované stručne ako zlúčenina všeobecného vzorca IV].

„Chlórmravčan“ zahrňuje napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca Cl—COOY', v ktorom Y' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je etylester kyseliny chlórmravčej atď.

„Alkoxyaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, a „hydroxyaminová skupina, ktorá sa môže substituovať, pri R^1b znamenajú rovnako, ako sa uvádza hore pre pojem „alkoxyaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať,“ a „hydroxyaminová skupina, ktorá sa môže substituovať, pri R¹.

Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca II s karbonyldiimidazolom, fosgénom alebo chlórmravčanmi sa karbonyldiimidazol, fosgén alebo chlórmravčany používajú v množstve asi 1 až 3 móly vzťažené na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii. Medzi príklady rozpúšťadiel patria étery (napr. etyléter, dioxán, dimetoxyetán, tetrahydrofurán atď.), aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén atď.), amidy (napr. dimetylformamid, dimetylacetamid atď.), halogenované uhľovodíky (napr. chloroform, dichlórmetán atď.) a tak ďalej.

Reakčná teplota je zvyčajne asi o až 150 ’C, s výhodou teplota miestnosti (asi 15 až 25 °C). Reakčný čas je zvyčajne asi 1 až 36 hodín.

Táto reakcia sa uskutočňuje tiež v prítomnosti zásady. Príklady „zásady“ sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid talný, a organické zásady, ako je trietylamín a pyridín atď.

Množstvo „zásady“ je asi 2 až 20 molov, s výhodou asi 5 až 12 molov, vzťažené na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Nasledujúca reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa môže uskutočňovať za rovnakých podmienok ako je hore uvedená reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s karbonyldiimidazolom, fosgénom alebo chlórmravčanom. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV je asi 2 až 20 molov, s výhodou 5 až 10 molov, vzťažené na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Reakčná teplota je zvyčajne asi 0 až 150 °C, s výhodou teplota miestnosti (asi 15 až 25 °C). Reakčný čas je zvyčajne asi 1 až 6 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môže izolovať a vyčistiť zvyčajnými spôsobmi delenia, ako je rekryštalizácia, destilácia a chromatografia atď. Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo voľnej forme, môže sa premeniť na soľ známymi spôsobmi alebo spôsobmi k nim analogickými. Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme soli, môže sa známymi spôsobmi alebo spôsobmi k nim analogickými premeniť na voľnú formu alebo na inú soľ.

Soli zlúčeniny všeobecného vzorca I sú s výhodou fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami. Medzi tieto soli patria, napríklad, soli s anorganickými kyselinami (napr. s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou) a fyziologicky prijateľné adičné soli s organickými kyselinami (napr. kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou a kyselinou p-toluénsulfónovou). Ak má zlúčenina všeobecného vzorca I kyslú povahu, môže tvoriť fyziologicky prijateľnú soľ s anorganickou zásadou (napr. alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík, kovmi alkalických zemín a amoniakom), alebo organickou zásadou (napr. trimetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom a N,N'-dibenzyletyléndiamínom.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže existovať ako hydrát alebo vo forme bez hydratovanej vody. Príkladom hydrátov sú monohydrát, seskvihydrát a dihydrát.

Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získava ako zmes (racemát) opticky aktívnych konfigurácií, je možné ju rozštiepiť na (R)- a (S)-formy spôsobmi konvenčného optického štiepena.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu (tu tiež označovaná ako „zlúčenina podľa predloženého vynálezu“) má vynikajúcu GnRH-antagonizujúcu aktivitu a nízku toxicitu. Navyše má vynikajúcu orálnu absorbovateľnosť, trvanlivosť pôsobenia, stabilitu a farmakokinetické vlastnosti. Ďalej je ju potom možné ľahko vyrábať. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže sa teda bezpečne používať pri cicavcoch (napr. človeka, opice, hovädzieho dobytka, koní, psov, mačiek, králika, krysy, myší) na prevenciu a/alebo liečenie ochorení závislých na samčích alebo samičích hormónoch, ochorení vďaka nadbytku týchto hormónov atď., potlačením sekrécie gonadotropínu jej antagonizujúcim pôsobením GnRH receptora, takže sa regulujú koncentrácie pohlavných hormónov v krvi.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je napríklad užitočná na predchádzanie a/alebo liečenie rakovín závislých na pohlavných hormónoch (napr. rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsníka, rakoviny podväzku mozgového atd’.), hypertrofie prostaty, hysteromyomu, endometriózy, predčasnej puberty, amenorey, premenštruačného syndrómu, syndrómu mnohopočetného, vaječníka, papul atď. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je užitočná tiež na reguláciu reprodukcie u samcov i samíc (napr. regulácia tehotenstva, regulačné činidlo menštruačného cyklu atd’.). Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa používa tiež ako antikoncepčný prostriedok pre mužov alebo ženy alebo ako indukčný prostriedok na indukovanie ovulácie u žien. Na základe jeho spätnoväzbového účinku po vynechaní prostriedka sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže používať na liečenie neplodnosti.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je užitočná tiež na reguláciu zvieracieho estrálneho cyklu, na zlepšenie kvality mäsa a na podporu rastu zvierat v oblasti živočíšnej výroby v poľnohospodárstve. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je užitočná tiež ako promotor na trenie rýb.

I keď zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže používať samotná, je účinná na použitie v kombinácii so steroidným alebo nesteroidným antiandrogenným činidlom alebo antiestrogenným činidlom. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže používať tiež na potlačovanie prechodného zvýšenia koncentrácie testosterónu v krvi (jav sčervenania) pozorovaného pri podávaní super-agonistu, ako je acetát Leuprorelínu. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže podávať v kombinácii so super-agonistom ako je leuprorelin-acetát, gonadrelin, buserelin, triptorelin, goserelin, naftarelin, histerelin, deslorelin, meterelin, lecilerin a tak ďalej. Z nich je výhodný leprorelin-acetát. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže používať tiež s chemoterapeutickým činidlom na liečenie rakoviny. Výhodným príkladom takejto kombinácie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami, ako je ifosfamid, UTF, adriamycín, peplomycín a cisplatina pri rakovine prostaty. Pri rakovine prsníka sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže používať s chemoterapeutickými činidlami, ako je cyklofosfamid, 5-FU, UFT, metotrexát, adriamycín, mitomycín C a mitoxantron.

Ak sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu používa na predchádzanie a/alebo liečenie (ako profylaktické a/alebo terapeutické činidlo) hore uvedených ochorení alebo sa používa v oblasti živočíšnej výroby v poľnohospodárstve alebo v rybárstve, môže sa podávať orálne alebo neorálne, ako sa pripravuje s farmaceutický prijateľným nosičom, normálne vo forme pevných prostriedkov, ako sú tablety, tobolky, granule a prášky pre orálne podávanie, alebo vo forme intravenóznych, subkutánnych, intramuskulárnych alebo iných injekcií, čípkov alebo sublinguálnych tabliet pre neorálne podávanie. Tiež sa môže podávať sublinguálne, subkutánne, intramuskuláme alebo ináč vo forme prípravkov typu sublinguálnych tabliet s trvalým uvoľňovaním, mikrotoboliek atď. Denná dávka nie je podrobená obmedzeniu podľa intenzity príznakov, veku subjektu, pohlavia, hmotnosti a citlivosti, trvania a intervalov podávania, vlastnosti, dávkovania a druhu farmaceutického prípravku, druhu účinnej zložky atď. Pri použití na liečenie hore opísaných rakovín závislých na pohlavných hormónoch (napr. rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsníka a rakoviny podväzku mozgového), hypertrofie prostaty, hysteromyomu, endometriózy, predčasnej puberty atď., je denná dávka normálne asi 0,01 mg až 30 mg, s výhodou asi 0,02 mg až 10 mg, a výhodnejšie 0,1 až 10 mg, na kg hmotnosti cicavca, normálne rozdelená na jednu až štyri dávky.

Hore uvedené dávky sa aplikujú na použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v oblasti živočíšnej výroby v poľnohospodárstve alebo v rybárstve. Denná dávka je asi 0,01 mg až 30 mg, s výhodou asi 0,1 mg až 10 mg, na kg hmotnosti predmetného organizmu, normálne rozdelená do jednej až troch dávok.

Vo farmaceutickom prostriedku podľa predloženého vynálezu je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I 0,01 až 100 % hmotn. alebo podobne z celkovej hmotnosti prostriedka.

Farmaceutický prijateľné nosiče sú nosiče typov rôznych organických alebo anorganických látok vo zvyčajnom používaní ako farmaceutické materiály, medzi ktoré patria excipiens, mazadlá, väzbové činidlá a dezintegračné činidlá pri pevných prípravkoch a rozpúšťadlá, činidlá .napomáhajúce rozpusteniu, suspendačné činidlá, izotonizujúce činidlá, tlmivé roztoky a ukľudňujúce činidlá pri kvapalných prípravkoch. Ak je to potrebné, môžu sa používať ďalšie farmaceutické prísady, ako sú ochranné činidlá, antioxidačné činidlá, farbiace činidlá a sladiace činidlá.

Medzi výhodné excipiens patria napríklad laktóza, sacharóza, D-manitol, škrob, kryštalická celulóza a ľahký anhydrid oxidu kremičitého. Medzi výhodné mazacie činidlá patria napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, talok a koloidný oxid kremičitý. Medzi výhodné väzbové činidlá patria napríklad kryštalická celulóza, sacharóza, D-manitol, dextrín, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón. Medzi výhodné dezintegračné činidlá patria napríklad škrob, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ zosieťovanej kroskarmelózy a sodná soľ karboxymetylškrobu. Medzi výhodné rozpúšťadlá patria napríklad voda pre injekcie, alkohol, propylénglykol, makrogol, sézamový olej a kukuričný olej. Medzi výhodné rozpúšťacie pomocné činidlá patria napríklad polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, benzylbenzoát, etanol, trisaminometán, cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný a citrát sodný. Medzi výhodné suspenzačné činidlá patria napríklad povrchovo aktívne činidlá, ako je stearyltrietanolamín, laurylsulfát sodný, layrylaminopropiónová kyselina, lecitín, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid a monoester glycerolu s kyselinou stearovou, a hydrofilné polyméry, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Medzi výhodné izotonizujúce činidlá patria napríklad chlorid sodný, glycerol a D-manitol. Medzi výhodné tlmivé roztoky patria napríklad tlmivé roztoky fosforečnanov, octanov, uhličitanov, citrátov atď. Medzi výhodné ukľudňovacie činidlá patrí napríklad benzylalkohol. Medzi výhodné ochranné činidlá patria napríklad estery paraoxybenzoovej kyseliny, chlórbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová. Medzi výhodné antioxidačné činidlá patria napríklad siričitany a kyselina askorbová.

Pridaním suspendačných činidiel, pomocných činidiel napomáhajúcich rozpúšťaniu, stabilizačných činidiel, izotonizujúcich činidiel, ochranných činidiel a tak ďalej sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu vyrábať ako intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme injekcie zvyčajným známym spôsobom. V takýchto prípadoch sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže vysušiť vymrazením podľa toho, ako je to potrebné, zvyčajne známym spôsobom. Pri podávaní ľuďom sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu napríklad bezpečne podávať orálne alebo neorálne ako také alebo ako farmaceutický prostriedok vyrobený zmiešaním s farmakologicky prijateľným nosičom, excipiens a riedidlom, vybraných podľa vhodnosti.

Medzi tieto farmaceutické prostriedky patria orálne prípravky (napr. prášky, granule, tobolky, tablety), injekcie, kvapkacie infúzie, vonkajšie prípravky (napr. nazálne prípravky, transdermálne prípravky) a čipky (napr. rektálne čipky, vaginálne čipky).

Tieto prípravky sa môžu vyrábať zvyčajne známymi spôsobmi pre obvyklé použitie pri postupoch výroby farmaceutických prostriedkov.

Injekcie sa môžu vyrábať napríklad tak, že sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu vyrobí ako vodná injekcia spoločne s dispergačným činidlom (napr. Tweenom 80, vyrába Atlas Powder Company, USA, HCO 60, vyrába Nikko Chemicals Co., polyetyléngylkolom, karboxymetylcelulózou a alginátom sodným), ochranným činidlom (napr. metylparabenom, propylparabenom a benzylalkoholom), izotonizujúcim činidlom (napr. chloridom sodným, manitolom, sorbitolom, glukózou) a ďalšími prísadami, alebo ako olejová injekcia v roztoku, suspenzii alebo emulzii v rastlinnom oleji, ako je olivový olej, sézamový olej, bavlníkový olej alebo kukuričný olej, propylénglykolu alebo podobne.

Orálny prípravok sa môže vyrábať tvarovaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zvyčajne známym spôsobom po pridaní excipiens (napr. laktózy, sacharózy a škrobu), dezintegračného činidla (napr. škrobu a uhličitanu vápenatého), väzbového činidla (napr. škrobu, arabskej gumy, karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidónu, hydroxypropylcelulózy), mazadla (napr. talku, stearátu horečnatého, polyetylénglykolu 6000) a ďalších prísad, a, ak sa to požaduje, potiahnutím tvarovaného produktu zvyčajne známym spôsobom kvôli maskovaniu chuti, enterickému rozpusteniu alebo trvalému uvoľňovaniu. Medzi poťahovacie činidlá na tento účel patria napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyoxyetylénglykol, Tween 80, Prulonic F68, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátsukcinát hydroxymetylcelulózy, Eudragit (vyrába Rohm Company, Nemecko, kopolymér metakrylová kyselina/akrylová kyselina) a farbivá (napr. oxid železa a oxid titaničitý). Pri enterickom prípravku sa zvyčajne známym spôsobom medzi enterickú fázu a fázu obsahujúcu liečivo pripraví medzifáza, aby sa tieto dve fázy oddelili.

Externý prípravok sa môže vyrobiť tak, že sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu zvyčajne známym spôsobom pripraví ako pevný, polopevný alebo kvapalný prostriedok. Tento pevný prostriedok sa vyrába napríklad rozpráškovaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ako takého alebo v zmesi s excipiens (napr. glykolom, manitolom, škrobom a mikrokryštalickou celulózou), zahusťujúcim činidlom (napr. prírodným kaučukom, derivátom celulózy, polymérom kyseliny akrylovej) a ďalšími prísadami. Takýto kvapalný prostriedok sa vyrába pripravením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme olejovej alebo vodnej suspenzie takmer rovnakým spôsobom ako pri injekcii. Polopevný prostriedok s výhodou znamená vodný alebo olejový gél alebo masť. Všetky tieto prostriedky môžu obsahovať regulátor pH (napr. kyselinu uhličitú, kyselinu fosforečnú, kyselinu citrónovú, kyselinu chloro vodíkovú a hydroxid sodný), ochranné činidlá (napr. estery parabenzoovej kyseliny, chlórbutanol a benzalkoniumchlorid) a ďalšie prísady.

Čípok sa všeobecne známym spôsobom vyrába tak, že sa pripraví zlúčenina podľa predloženého vynálezu ako olejovitá alebo vodná pevná látka alebo polopevný alebo kvapalný prostriedok. Medzi užitočné olejové základy pre tieto prostriedky patria glyceridy vyšších mastných kyselín (napr. kakaové maslo, uitepsoly, vyrábané Dynamite Nobel Company, Nemecko), zodpovedajúce mastné kyseliny (napr. MIGLYOL, vyrába Dynamite Nobel Company, Nemecko) a rastlinné oleje (napr. sézamový olej, sójový olej a bavlníkový olej). Medzi vodné základy patria napríklad polyetylénglykoly a propylénglykol. Medzi základy pre vodné gély patria napríklad prírodné kaučuky, deriváty celulózy, vinylové polyméry a polyméry kyseliny akrylovej.

Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu:

Predložený vynález sa tu ďalej opisuje podrobnejšie pomocou, ale bez obmedzenia na ne, nasledujúcich referenčných príkladov, príkladov, preparačných príkladov a experimentálnych príkladov.

¹H-NMR spektrá sú namerané s tetrametylsilánom ako vnútorným štandardom na spektrometri GEMINI 200 (200 MHz) (vyrába firma Varian, Ltd, spektrometri LAMBDA 300 (300 MHz) (vyrába firma JEOL, Ltd.) alebo spektrometri Bruker AM500 (500 MHz) (vyrába firma Bruker); všetky hodnoty δ sa uvádzajú v ppm. Pokiaľ sa ináč neuvádza, „%“ znamená percento hmotnostné. Výťažok sa udáva v % molámych.

Symboly, ktoré sa používajú v tomto vynáleze, majú nasledujúce definície:

s: singlet d: dublet t: triplet dt: dublet tripletu m: multiplet br: široký

Pojem „pri teplote miestnosti“ označuje rozmedzie od asi 15 do 25 °C, ale táto teplota nie je konštruovaná ako striktne obmedzujúca.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Referenčný príklad 1

Výroba etylesteru 2-amino-5-fenyltiofén-3-karboxylovej kyseliny

K zmesi etylesteru kyanoctovej kyseliny (6,1 g, 50 mmólov), síry (1,61 g, 50 mmólov), trietylamínu (3,5 ml, 25 mmólov) a dimetylformamidu (10 ml) sa pridá po kvapkách za miešania pri 45 °C v priebehu 20 minút roztok fenylacetaldehydu (50% roztok v dietylftaláte; 12,05 g, 50 mmólov). Po 9 hodinách miešania pri 45 °C sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom, premyje sa roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa schromatografuje na silikagéli a prekryštalizuje sa zo zmesi éteru s hexánom. Získajú sa svetložlté tabulovité kryštály (5,55 g, 45 %). T. t. 124,5 až 125,5 °C (lit. uvádza: 123 až 124 °C). Pre C13H13NO2S vypočítané: 63,13 % C, 5,30 % H,

5,66 % N, nájdené: 62,99 % C, 5,05 % H, 5,63 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,37 (3 H, t, J= 7,1 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 5,97 (2 H, široký signál), 7,17 až 7,46 (6 H, m). IČ spektrum (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590 a 1549 cm’¹.

Referenčný príklad 2

Výroba etylesteru 2-amino-4-metyl-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-3-karboxylovej kyseliny

Zmes 4-metoxyfenylacetónu (16,5 g, 0,10 mólu), etylesteru kyánoctovej kyseliny (12,2 g, 0,10 mólu), octanu amonného (1,55 g, 20 mmólov), kyseliny octovej (4,6 ml, 80 mmólov) a benzénu (20 ml) sa zahreje a varí sa pod spätným chladičom 24 hodín, pričom sa vznikajúca voda odstraňuje DeanStarkovou aparatúrou. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodný hydrogénuhličitan sodný. Po premytí organickej vrstvy roztokom chloridu sodného a po vysušení (MgSO₄) sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku. K roztoku získaného zvyšku v etanole (30 ml) sa pridá síra (3,21 g, 0,10 mólu) a dietylamín (10,4 ml, 0,10 mólu), nasleduje 2-hodinové miešanie pri 50 až 60 °C. Reakčná zmes sa postupne zahusťuje. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom, premyje sa roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli a re kry stal i žuje sa zo zmesi éteru s hexánom. Získajú sa svetložlté tabulovité kryštály (11,5 g, 40 %). T. t. 79 až 80 °C. Pre Ci₅Hi₇NO₃S vypočítané; 61,83 % C, 5,88 % H, 4,81 % N, 11,01 % S, nájdené: 61,81 % C, 5,75 % H, 4,74 % N, 10,82 % S. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,37 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,31 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 6,05 (2 H, br s), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505 a 1485 cm’¹. FAB-MS spektrum, m/z: 291 (M⁺).

Referenčný príklad 3

Použitím rovnakých acetónových derivátov namiesto 4-metoxyfenylacetónu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 2, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 40 %. T. t. 64 až 65 °C.

Referenčný príklad 4

Výroba diétylesteru [3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxyfenyl)-4-metyltiofén-2-yl]aminometylénmalónovej kyseliny

K zlúčenine, ktorá sa získala v referenčnom príklade 2 (10 g, 34,3 mmólu), sa pridá dietylester etoxymetylénmalonovej kyseliny (7,45 g, 34,5 mmólu). Nasleduje 2-hodinové miešanie pri 120 ^eC. Po ochladení reakčnej zmesi sa vyzrážané kryštály izolujú odfiltrovaním pridaním éteru, opäť sa premyjú éterom a vysušia sa nad oxidom fosforečným za zníženého tlaku. Získajú sa žlté kryštály (14,2 g, 90 %). T. t. 122 až 123 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃₁ δ): 1,32 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,34 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,25 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 12,74 (1 H, d, J = 13,1 Hz). IČ spektrum (KBr): 2984, 1720, 1707, 1688, 1653, 1599, 1518 a 1499 cm'¹.

Referenčný príklad 5

Použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 3 ako východiskového materiálu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 4, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 92 %. T. 1.108 až 109 °C.

Referenčný príklad 6

Výroba dietylesteru 3-karboxy-5-[(4-metoxyfenyl)-4-metyltiofén-2-yl]aminometylénmalónovej kyseliny

K roztoku zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 4 (7,0 g, 15,2 mmólu) v dioxáne (20 ml) sa pridá roztok hydroxidu draselného (5,0 g, 75,7 mmólu) v etanole (30 ml) za miešania pri 60 až 70 ^eC. Po jednej hodine miešania pri tejto teplote sa reakčná zmes nechá stáť jednu hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa za chladenia ľadom pridá 2N kyselina chlorovodíková (40 ml, 80 mmólov). Reakčná zmes sa za zníženého tlaku zahustí. Žltá zrazenina sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa studenou zmesou vody s etanolom a vysuší sa nad oxidom fosforečným za zníženého tlaku. Získa sa tak žltý prášok (6,1 g, 93 %), t. t. 184 až 187 °C. ’H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,24 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,28 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 4,15 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,24 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 12,41 (1 H, d, J = 13,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551 a 1512

Referenčný príklad 7

Použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 5 ako východiskového materiálu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 6, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 98 %. T. 1.187 až 190 °C.

Referenčný príklad 8

Výroba etylesteru 4-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyltieno[2,3-b]pyridín-5karboxylovej kyseliny

Malé podiely zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 6 (6,0 g, 13,8 mmólu) sa za miešania pri 120 °C pridávajú k esteru polyfosforečnej kyseliny (PPE) (90 ml). Po 30 minútach miešania pri rovnakej teplote sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Chromatografia poskytne žltý prášok (3,65 g, 77 %). Získaný prášok sa na získané vzorky pre elementárnu analýzu prekryštalizuje z etanolu. Získajú sa žlté kryštály. T. 1.162 až 163 °C. Pre C₁₈Hi7NO₄S vypočítané: 62,96 % C, 4,99 % H, 4,08 % N, 9,34 % S, nájdené: 62,89 % C, 5,04 % H, 4,01 % N,

9,34 % S. ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (3 H, s), 4,87 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,84 (1 H, s), 12,11 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3434, 2992, 1692,1601,1582,1535 a 1504 cm'¹. FAB-MS, m/z: 344 (MH⁺).

Referenčný príklad 9

Použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 7 ako východiskového materiálu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 8, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 60 %. T. t. 155 až 157 °C.

Referenčný príklad 10

Výroba etylesteru 4-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-3-metyltieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

K roztoku zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 9 (3,76 g, 12,0 mmólu) v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) sa prikvapká roztok dusitanu sodného (1,27 g, 15,0 mmólu) v koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) za chladenia ľadom. Po 30-minútovom miešaní pri tejto teplote sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody a extrahuje sa chloroformom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa tak žltý prášok, ktorý sa rekryštalizuje z etanolu. Získajú sa žlté kryštály (1,75 g, 41 %). T. t. 260 až 261 °C. Pre Ci₇H₁₄N₂O5S vypočítané: 56,98 % C, 3,94 % H, 7,82 % N, nájdené: 56,66 % C, 3,91 % H, 7,86 % N. ¹HNMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,49 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,70 (3 H, s), 4,51 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (1 H, s), 12,27 (1 Η, s). IČ spektrum (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350 a 1290 cm'¹. FAB-MS, m/z: 358 (MH⁺).

Referenčný príklad 11

Výroba etylesteru 4,7-dihydro-7-(2-metoxybenzyl)-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4oxotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

K suspenzii hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 123 mg, 3,08 mmólu) v dimetylformamide (3 ml) sa pod dusíkom za chladenia ľadom pridá roztok zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 8 (1,0 g, 2,91 mmólu) v dimetylformamide (20 ml). Po 30-minútovom miešaní pri tejto teplote sa k zmesi prikvapká roztok 2-metoxybenzylchloridu (0,92 g, 5,87 mmólu) v dimetylformamide (3 ml). Po 23 hodinách miešania pri teplote miestnosti a dvoch hodinách miešania pri 70 °C sa reakčná zmes zahustí. Získaný zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa schormatografuje na silikagéli. Získa sa svetložltý amorfný prášok (0,95 g, 70 %). Pre vzorku na elementárnu analýzu sa získaný prášok rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán-éter. Získajú sa tak žlté kryštály v tvare hranolkov. T. t. 165 až 167 °C. Pre C₂6H₂5NO5S.0,5 H₂O vypočítané: 66,08 % C, 5,55 %H, 2,96 % N, nájdené: 66,33 % C, 5,44 % H, 2,74 % N. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,41 (3 H, t, J= 7,1 Hz), 2,65 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,39 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (2 H, s), 6,92 až 7,00 (4 H, m), 7,21 až 7,41 (4 H, m), 8,41 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 2980,1727,1684,1609, 1590, 1497 a 1464 cm'¹.

Referenčný príklad 12

Použitím benzyl-2,6-difluórchloridu namiesto 2-metoxybenzylchloridu spolu so zlúčeninou získanou, ktorá sa získala v referenčnom príklade 10 ako východiskovým materiálom sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 11, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 81 %. T. t. 215 až 217 °C.

Referenčný príklad 13

Výroba etylesteru 3-brómmetyl-4,7-dihydro-7-(2-metoxybenzyl)-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 11 (0,35 g, 0 755 mmólu), N-brómsukcínimidu (0,135 g, 0,758 mmólu), α,α'-azobisizobutyronitrilu (13 mg, 0,079 mmólu) a tetrachlórmetánu (5 ml) sa zohreje a dve hodiny sa varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa nerozpustené látky odfiltrujú, filtrát sa potom zriedi chloroformom, organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získajú sa tak bezfarebné ihličky (0,272 g, 66 %). T. t. 200 až 201 °C. Pre Cze^NOsSBr vypočítané: 57,57 % C, 4,46 % H, 2,58 % N, nájdené: 57,75 % C, 4,31 % H, 2,31 % N. ¹HNMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,40 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (6 H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 6,92 až 7,04 (4 H, m), 7,23 až

7,28 (1 H, m), 7,34 až 7,43 (1 H, m), 7,57 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,46 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 2980, 1725, 1607,1588 a 1497 cm'¹.

Referenčný príklad 14

Použitím zlúčenín, ktoré sa získali v referenčných príkladoch 12, 22 a 27 ako východiskových materiálov sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 13, získajú príslušné nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 14-1 až 14-3).

Referenčný príklad 14-1

Výťažok 81 %. T. t. 200 až 202 °C.

Referenčný príklad 14-2

Výťažok 80 %. Amorfná látka.

Referenčný príklad 14-3

Výťažok 79 %. T. 1.189 až 192 °C.

Referenčný príklad 15

Výroba hydrochloridu etylesteru 3-benzylaminometyl-4,7-dihydro-7-(2-metoxybenzyl)-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

K roztoku zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 13 (0,245 g, 0,452 mmólu) v dimetylformamide (5 ml) sa za chladenia ľadom pridá trietylamín (0,10 ml, 0,717 mmólu) a benzylamín (80 μΙ, 0,732 mmólu). Po 1,5-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogénuhličitý sodný. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa bezfarebný olej (0,135 g, 53 %). K roztoku tohto oleja v etanole (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 10N etanolická kyselina chlorovodíková (0,2 ml) a zmes sa mieša 10 minút pri tejto teplote. Reakčná zmes sa zahustí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu s éterom. Získa sa tak hydrochlorid (0,113 g) ako biele kryštály. T. t. (hydrochlorid) 118 až 119 °C. Pre CssHbNsOsS.HCI.O^ H₂O vypočítané: 63,79 % C, 5,64 % H, 4,51 % N, nájdené: 64,03 % C, 5,44 % H, 4,51 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ (voľný amín)): 1,40 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,05 (1 H, br), 3,81 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 3,87 (2 H, s), 3,94 (2 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 7,1

Hz), 5,18 (2 H, s), 6,80 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,91 až 6,99 (2 H, m), 7,20 až 7,42 (9 H, m), 8,45 (1 H, s). IČ spektrum (KBr) (hydrochlorid): 3422, 2938, 1719, 1605,1560,1545,1502 a 1460 cm’¹.

Referenčný príklad 16

Výroba etylesteru 4-metyl-2-[(4-metyl-3-oxo-1 -pentén-1 -yl)amino]-5-fenyltiofén-3-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 3 (10 g), 1-metoxy-4metyl-1-pentén-3-on o obsahu 85 % (6,9 g), monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,219 g) a toluén (100 ml) sa zmiešajú a zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po zriedení reakčnej zmesí etylacetátom a premytí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, organické vrstvy sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a zvyšok sa kryštalizuje pridaním zárodkového kryštálu, a potom sa rozotrie s hexánom. Izoluje sa odfiltrovaním a premytím. Získa sa tak titulná zlúčenina (12,64 g, 92 %). T. 1.104 až 108 ’C.

Referenčný príklad 17

Výroba 4,7-dihydro-7-(2-metoxybenzyl)-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-N-benzylpiperazinyl-5-karboxamidu

K 1-benzylpiperazínu (0,77 g, 4,37 mmólu) sa prikvapká roztok diizobutylaluminiumhydridu (DIBAL) v toluéne (1,5N, 2,9 ml, 4,37 mmólu) za chladenia ľadom. Po skončení pridávania sa roztok zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu 0,5 hodinu. K tomuto roztoku sa pridá roztok zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 11 (0,50 g, 1,08 mmólu) v toluéne (5 ml) pri teplote miestnosti. Po 15-hodinovom miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti sa pridá metylénchlorid (30 ml). Po premytí vodou sa roztok vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku zahustí. Získa sa tak pevná látka (1,03 g), ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu s hexánom. Získa sa titulná zlúčenina (0,48 g, 78 %). T. t. 233 až 235 °C. Pre CssHssNaCUS.O.S H₂O vypočítané: 69,75 % C, 6,02 % H, 6,97 % N, 5,32 % S, nájdené: 69,88 % C, 6,06 % H, 6,98 % N, 5,39 % S. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 2,45 až 2,55 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 3,43 až

3,49 (2 H, m), 3,55 (2 H, s). 3,73 až 3,82 (2 H, m), 3,84 (6 H, s), 5,11 (2 H, s), 6,89 až 6,98 (4 H, m), 7,21 až 7,40 (9 H, m), 7,79 (1 H, s).

Referenčný príklad 18

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 12 ako východiskový materiál a Ν,Ο-dimetylhydroxylamín namiesto 1-benzylpiperazínu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 17, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 80 %. T. t. 223 až 224 °C.

Referenčný príklad 19

Výroba 4-hydroxy-5-izobutyryl-3-metyl-2-fenyltieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 16 (50 g) sa zmieša s difenyléterom (500 ml). Táto zmes sa potom varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Pritom sa etanol, ktorý sa v priebehu reakcie vyrába, oddestilováva z reakčnej zmesi. Po ochladení sa difenyléter oddestiluje za zníženého tlaku.

Surové vyzrážané kryštály sa premyjú hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (35,1 g, 81 %). T. t. 114 až 117 °C.

Referenčný príklad 20

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 14-1 ako východiskového materiálu a N-metylbenzylamínu namiesto benzylamínu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15, získajú nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 20-1 až 20-3).

Referenčný príklad 20-1

Výťažok 83 %. T. t. 140 až 144 °C.

Referenčný príklad 20-2

Výťažok 91 %. T. 1.145 až 147 °C.

Referenčný príklad 20-3

Výťažok 78 %. T. t. 175 až 177 °C.

Referenčný príklad 21

Použitím zlúčenín získaných v referenčnom príklade 20 ako východiskových materiáloy sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 28, získajú nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 21-1 až 21-3).

Referenčný príklad 21-1

Výťažok 79 %. T. 1.158 až 160 °C.

Referenčný príklad 21-2

Výťažok 96 %. T. t. 195 až 196 °C.

Referenčný príklad 21-3

Výťažok 71 %. T. t. 144 až 146 °C.

Referenčný príklad 22

Výroba 7-(2,6-difluórbenzy-4,7-dihydro-5-izobutyryl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-tieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina získaná v referenčnom príklade 19 (35 g), uhličitan draselný (18,6 g) a N,N-dimetylformamid (280 mg) sa zmiešajú. Potom sa pridá 2,6-difluórbenzylbromid (27,9 g) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa prikvapká voda (560 ml). Nasleduje 30-minútové miešanie. Potom sa zmes mieša jednu hodinu za chladenia ľadom. Surové kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia. Potom sa suspendujú v zmesi (1:1) rozpúšťadiel (250 ml) etylacetát - diizopropyléter. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 25 až 40 °C, potom sa mieša jednu hodinu za chladenia ľadom a vzniknuté kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premytím hore uvedenou zmesou rozpúšťadiel (125 ml). Získa sa tak titulná zlúčenina (44,6 g, 92 %). T. t. 205 až 207 °C.

Referenčný príklad 23

Použitím zlúčenín získaných v referenčnom príklade 14-2 a referenčnom príklade 24 ako východiskových materiálov a N-metylbenzylamínu namiesto benzylamínu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 15, získajú nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 23-1 až 23-2.

Referenčný príklad 23-1

Referenčný príklad 23-2

Výťažok 66 %. T. t. 151 až 152 °C.

Referenčný príklad 24

Výroba 3-brómmetyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-2-(4-nitrofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 14-3 (1 g) sa rozpustí v metánsulfónovej kyseline (5 ml) za chladenia na 10 až 12 °C. Potom sa k tejto zmesi prikvapká roztok dusitanu sodného (0,165 g) v metánsulfónovej kyseline (2,5 ml). Po dvoch hodinách miešania sa zmes vleje do studenej vody. Vyzrážané kryštály sa izolujú odfiltrovaním, premyjú sa vodou a diizopropyléterom a vysušia sa. Získa sa surový produkt (1,04 g), ktorý sa rozotrie s etylacetátom (15 ml), potom sa ochladí ľadom, sfiltruje a premyje sa studeným etylacetátom. Získa sa tak titulná zlúčenina (0,647 g, 59,5 %). T. t. 202 až 204 °C (po rekryštalizácii z metanolu).

Referenčný príklad 25

Výroba 4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-nitrofenyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-(N-izopropyl)karboxamidu

K roztoku izopropylamínu (0,296 g, 5 mmólov) v bezvodom metylénchloride (5 ml) sa prikvapká roztok trimetylaluminia v hexáne (15%, 2,41 ml, 5,0 mmólu) pri 0 °C. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti a ďalej sa mieša jednu hodinu. K tomuto roztoku sa za chladenia ľadom (0 °C) v priebehu 30 minút pridá roztok zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 20-2 (0,12 g, 0,25 mmólu) v bezvodom metylénchloride (3 ml). Zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa chloroform (50 ml) a nasleduje premytie vodou. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom za zníženého tlaku zahustí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi chloroformu s metylacetátom a etyléterom. Získajú sa bezfarebné kryštály (0,096 g, 70 %). T. t. 200 až 202 °C. ¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, voľný amin): 1,30 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 2,15 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 4,18 (2 H, s), 4,18 až 4,31 (1 H, m), 5,32 (2 H, s),

7,00 (2 H, t, J = 7,26 Hz), 7,13 až 7,25 (5 H, m), 7,42 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,26 (2 H, d, J= 8,9 Hz), 8,73 (1 H, s), 10,02 (1 H, d, J = 9,1 Hz). IČ spektrum (KBr): 2974, 1661, 1597, 1547, 1497, 1346, 1212 a 1035 cm-¹. FAB- hmotnostné spektrum, m/z: 617 (MH)⁺.

Referenčný príklad 26

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 20-2 ako východiskového materiálu a N,O-dimetylhydroxyamínu sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 25, získa nasledujúca zlúčenina:

Výťažok 96 %. T. 1.100 až 102 °C.

Referenčný príklad 27

Výroba 4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-nitrofenyl)-5-benzoyl-3-metyl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina (3,93 g, 7,87 mmólov), ktorá sa získala v referenčnom príklade

18, sa rozpustí miernym zohriatím v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (300 ml).

Tento roztok sa udržuje na 0 °C. Pri tejto teplote sa k zmesi v priebehu 10 minút prikvapká roztok fenylmagnéziumbromidu v THF (1M, 15,7 ml, 15,7 mmólu). Keď sa pridávanie skončí, roztok sa mieša ešte ďalšiu hodinu.

Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát (300 ml) a vodu (50 ml) a vodná vrstva sa potom opäť extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku zahustí. Získa sa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli. Získajú sa tak žlté kryštály (3,00 g, 74 %), ktoré sa potom prekryštalizujú z etylacetátu s hexánom. Získajú sa žlté kryštály. T. t. 114 až 116 ^eC. Analýza: pre C₂8Hi8N₂O4SF2.0,7 H₂O vypočítané: 63,56 % C, 3,70 % H, 5,29 % N, nájdené: 63,83 % C, 3,95 % H, 5,08 % N. ¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDCb, δ): 2,68 (3 H, s), 5,30 (2 H, s), 7,02 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 7,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 7,52 až 7,63 (3 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,30 (2 H, d, J = 8,7 Hz). IČ spektrum (KBr): 3422, 3068, 1665, 1615, 1491, 1743, 1346 a 853 cm’¹. FAB-MS spektrum, m/z: 517 (MH⁺).

Referenčný príklad 28

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4aminofenyl)-5-benzoyl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 23-1 (0,39 g, 0,47 mmólu) v etylalkohole (6 ml) sa pridá voda (2 ml). Potom sa pridá jedna kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa tak jednotný roztok. K tomuto roztoku sa pridá práškované železo (0,105 g, 2,0 mmólu) a opatrne sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,39 ml, 4,7 mmólu). Po skončení pridávania sa zmes mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, sfiltruje sa celitom, pridá sa malé množstvo amoniaku a potom sa reakčný filtrát za zníženého tlaku zahustí. Získaný zvyšok sa naleje do ľadovej vody, zneutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Keď sa spojené organické vrstvy premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia (MgSO₄), rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikgéli a prekryštalizuje sa z izopropyléteru. Získajú sa žlté ihličky (0,24 g, 84 %). T. t. 126 až 128 °C. Pre pre C3eH₂₉N₃O₂SF₂.0,5 H₂O vypočítané: 68,93 % C, 5,04 % H, 6,70 % N, nájdené: 68,71 % C, 5,18 % H, 6,62 % N. ’H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 2,13 (3 H, s), 3,65 (2 H, s),

3,87 (2 H, br s), 4,14 (2 H, s), 5,28 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J= 7,8 Hz), 7,00 (2 H, t, J= 7,8 Hz), 7,16 až 7,24 (5 H, m), 7,36 až 7,46 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,94 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3358, 1607,1495,1473 a 1035 cm’¹. FAB-MS spektrum, m/z: 606 (MH⁺).

Referenčný príklad 29

Výroba 2-(4-aminofenyl)-7-(2,6-difluórbenzyl)-4-dihydro-5-izobutyryl-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 23-2 (0,25 g, 0,415 mmólov) v metanole (5 ml) sa pridá práškované železo (0,093 g, 1,66 mmólu) a za chladenia ľadom po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Po skončení pridávania sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, sfiltruje sa celitom, pridá sa malé množstvo nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a nasleduje extrakcia metylénchloridom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schormatografuje na silikagéli. Získa sa tak svetložltý amorfný prášok (0,203 g, 86 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,18 (6 H, d), 2,11 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 3,85 (2 H, br s), 4,17 (2 H, s), 4,18 (1 H, m),

5,25 (2 H, s), 6,73 (2 H, d), 6,95 (2 H, t), 7,10 až 7,26 (5 H, m), 7,42 (1 H, m), 7,58 (2 H, d), 8,27 (1 H, s).

Referenčný príklad 30

Výroba 5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-2-(4-propionylaminofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 28 (0,14 g, 0,23 mmólu) sa rozpustí v bezvodom metylénchloride (2 ml). Potom sa za chladenia ľadom (0 °C) k zmesi pridá trietylamín (0,038 ml). Roztok sa chvíľu mieša a k zmesi sa pridá propionylchlorid (0,021 ml, 0,243 mmólu). Po skončení pridávania sa roztok ešte ďalej mieša 40 minút za chladenia ľadom (0 °C). Reakčná zmes sa roztrepe medzi metylénchlorid (25 ml) a veľmi tenko prevrstvenú vodu (10 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje metylénchloridom (25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom. Získajú sa tak žlté ihličky (0,10 g, 65 %). T. t. 226 až 228 °C. Pre C39H33N₃O₃SF₂.0,7 H₂O vypočítané: 69,46 % C, 5,14 % H, 6,23 % N, nájdené: 69,60 % C, 5,18 % H, 6,04 % N.

Takto získaná zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte. Potom sa pridá nasýtený roztok kyseliny chlorovodíkovej (HCI) v éteri tak, aby sa dosiahool mierny nadbytok. Vyzrážané kryštály sa potom prekryštalizujú z izopropyléteru. Získajú sa tak svetložlté ihličky (0,095 g, 61 %). T. t. 218 až 220 °C. Pre C39H₃₃N₃O₃SF₂.3,5 H₂O vypočítané: 61,53 % C, 5,43 % H, 5,52 % N, nájdené: 61,83 % C, 5,33 % H, 5,30 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_e, δ): 1,11 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,93 (3 H, s), 2,35 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,44 (2 H, s), 4,00 (2 H, s), 5,62 (2 H, s), 7,11 až 7,25 (6 H, m), 7,43 až 7,72 (10 H, m), 7,79 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,40 (1 H, s), 10,03 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3422, 3068, 1603, 1502, 1473 a 1035 cm’¹. FAB-MS spektrum, m/z: 662 (MH*).

Referenčný príklad 31

Použitím rôznych chloridov kyselín, izokyanátov a esterov chlóruhličitej kyseliny namiesto propionylchloridu a tiež použitím amínov uvedených v príklade 16 a karbonyldiimidazolu sa so zlúčeninami získanými v referenčných príkladoch 28 a 29 ako východiskovými materiálmi rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 30, vyrobia nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 31-1 až 31-10). Rovnakým spôsobom sa môžu vyrobiť tiež nasledujúce zlúčeniny (referenčné príklady 31-11 až 31-16.

Referenčný príklad 31-1-1

Výťažok 68 %. T. t. 238 až 240 °C.

Referenčný príklad 31-1-2

T.t. 230 až 232 °C.

Referenčný príklad 31-2-1

Výťažok 64 %. T. t. 201 až 204 °C.

Referenčný príklad 31-2-2

T. t. 207 až 214 °C.

Referenčný príklad 31-3-1

Výťažok: 55 %. T. t.. 207 až 210 °C.

Referenčný príklad 31-3-2

T. t. 222 až 226 °C.

Referenčný príklad 31-4

Výťažok: 49 %. T. t. 185 až 187 °C.

Referenčný príklad 31-5

Výťažok: 79 %. T. t. 216 až 218 ’C.

Referenčný príklad 31 -6

Výťažok: 73 %. T. t. 180 až 183 ’C

Referenčný príklad 31-7

Výťažok: 65 %. T. t. 245 až 247 ^eC.

Referenčný príklad 31-8

Výťažok: 65 %.

Referenčný príklad 31-9

Výťažok: 70 %. T. t. 232 až 234 °C.

Referenčný príklad 31-10

Výťažok: 73 %. T. t. 192 až 197 °C.

Referenčný príklad 31-11

Referenčný príklad 31-12

Referenčný príklad 31-13

F

Referenčný príklad 31-14

Referenčný príklad 31-15

Referenčný príklad 31-16

F

Referenčný príklad 32

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4nitrofenyl)-5-benzoyl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 26 (1,91 g, 3,09 mmólu) sa zahrievaním rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (30 ml). Potom sa k zmesi v priebehu 10 minút za chladenia ľadom (0 °C) po kvapkách pridá roztok fenylmagnéziumbromidu v THF (1M, 6,18 ml, 6,2 mmólu). Reakčná zmes sa mieša za chladenia ľadom 1 hodinu, potom sa roztrepe medzi etylacetát (100 ml) a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (0,5N, 100 ml) a organická vrstva sa potom opäť premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získajú sa tak žlté kryštály (1,00 g, 51 %), ktoré prekryštalizovaním z izopropyléteru poskytnú žlté ihličky. T. 1.197 až 199 °C. Pre C36H27N₃0₄SF2.0,7 H₂O vypočítané: 66,70 % C,

4,42 % H, 6,48 % N, nájdené: 66,59 % C, 4,48 % H, 6,42 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 2,17 (3 H,s), 3,61 (2 H, s), 4,16 (2 H, s), 5,30 (2 H, s), 7,03 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 až 7,25 (5 H, m), 7,4 až 7,47 (3 H, m), 7,56 (1 H,t, J = 7,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (2 H, d, J = 8,7 Hz). IČ spektrum (KBr): 3430, 1663, 1611, 1518, 1473, 1348 a 853 cm'¹. FAB-MS spektrum, m/z: 636 (M⁺).

Referenčný príklad 33

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4izobutyrylaminofenyl)-5-(2-brómizobutyryl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 31-10 (0,48 g, 0,75 mmólu) sa rozpustí v dichlórmetáne (15ml). K tomuto roztoku s v priebehu 1 minúty pri teplote miestnosti prikvapká 47% kyselina bromovodíková (0,35 ml, 3,0 mmólu). Nasleduje miešanie reakčnej zmesi počas 10 minút. K tejto reakčnej zmesi sa prikvapká bróm (39 mikrolitrov, 0,75 mmólu) a zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi dichlórmetán (30 ml) a vodný hydrogénuhličitan sodný (nasýtený, 60 ml). Organická vrstva sa potom opäť premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml). Po vysušení organickej vrstvy (MgSO₄) sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku. Získajú sa tak hnedé amorfné kryštály (0,53 g).

Referenčný príklad 34

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4izobutyrylaminofenyl)-5-metakryloyl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 33 (0,52 g, 0,72 mmólu) sa rozpustí v dimetylformamide (DMF) (30 ml). K tomuto roztoku sa potom pridá octan draselný (2,0 g, 20 mmólov) pri teplote miestnosti a zmes sa mieša 20 dní pri 100 °C. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát (30 ml) a vodu (30 ml). Vodná vrstva sa potom opäť premyje etylacetátom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa opäť premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml) a po vysušení organickej vrstvy (MgSO₄) sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku. Získa sa tak hnedý olej (0,56 g).

Príklad 1

Príklad 1-1

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (2,57 g,

4,5 mmólu) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá cyklopropánkarboxylová kyselina (861 mg, 10 mmólov) a diizopropyletylamín (2,59 g, 20 mmólov). Potom sa po malých dávkach a za chladenia ľadom pridá benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrolidinofosfónium-hexafluórfosforečná kyselina (PyBop) (5,40 g, 10 mmólov). Po jednodennom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do 0,1 N vodného roztoku hydroxidu draselného a extrahuje sa chloroformom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schormatografuje na silikagéli a rekryštalizuje sa z etylacetátu. Získajú sa tak biele práškovité kryštály (2,15 g, 79 %). ’H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 0,85 až 0,90 (2 H, m), 1,10 až 1.15 (2 H, m), 1,18 (6 H, d), 1,53 až 1,59(1 H, m), 2,09 (3 H, s), 4,12 až 4,20 (1 H, m), 4,16 (2 H, s), 5,25 (2 H, s), 6,99 (2 H, t),

7,10 až 7,25 (6 H, m), 7,35 až 7,45 (1 H, m), 7,61 (2 H, d), 7,67 (1 H, br s), 7,76 (2 H, d), 8,27 (1 H, s). FAB-MS spektrum, m/z: 608 (MH*).

Príklad 1-2

Výroba hydrochloridu 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2₁6-difluórbenzyl)-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)-4-oxotieno-[2,3-b]pyridínu

Biele práškovité kryštály získané v príklade 1-1 sa rozpustia v etanole a potom sa k nim pridáva roztok chlorovodíka v etylétere do malého prebytku. Nasleduje prekryštalizovanie zo zmesi etanolu s etyléterom. Získajú sa biele práškovité kryštály (2,20 g, 72 %). T.t. 254 až 256 °C. Pre C37H35N3O3SF2.HCI vypočítané: 65,72 % C, 5,37 % H, 6,21 % N, nájdené: 65,61 % C, 5,38 % H,

6,25 % N. IČ spektrum (KBr): 2950, 1673, 1595, 1502, 1473, 1408, 1313 a 1183 cm'¹.

Príklad 2

Výroba 4,7-dihydro-2-[4-(3-acetoxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (1,14 g, 2,0 mmólu) v dichlórmetáne (30 ml) sa prikvapká za chladenia ľadom v priebehu jednej minúty trietylamín (500 mg, 5 mmólov) a 3-acetoxyizobutyrylchlorid (0,5 g, 3 mmóly). Reakčná zmes sa ďalej mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, roztrepe sa medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a dichlórmetán (30 ml) a potom sa vodná vrstva opäť extrahuje dichlórmetánom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získajú sa tak hnedé kryštály (1,4 g). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,18 (6 H, d),

1,30 (3 H, d), 2,08 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 2,73 až 2,84 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,11 až 4,36 (3 H, m), 4,17 (2 H, s), 5,27 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,13 až 7,22 (5 H, m), 7,36 až 7,46 (1 H, m), 7,52 (1 H, br s), 7,62 až 7,82 (4 H, q), 8,29 (1 H, s).

Príklad 3

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 2 (1,40 g) sa rozpustí v metanole (100 ml). Potom sa k tomuto roztoku pridá uhličitan draselný (2,0 g, 15 mmólov) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát (200 ml) a destilovanú vodu (300 ml). Potom sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli a prekryštalizuje sa z éteru. Získajú sa tak biele kryštály (0,95 g, 72 %). T. t. 161 až 162 °C. Pre C3₇H₃7N₃O4SF₂.0,5 H₂O vypočítané: 66,54 % C, 5,74 % H, 6,30 % N, nájdené: 66,70 % C, 5,52 % H, 6,40 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,17 (6 H, d), 1,18 (3 H, d), 2,06 (3 H, s), 2,67 až 2,78 (1 H, m), 3,61 (2 H, s), 3,57 až 3,84 (2 H, m), 3,99 až 4,08 (1H, m), 4,15 (2 H, m), 5,52 (2 H, m), 7,08 (2 H, t), 7,15 (5 H, s), 7,44 až 7,54 (1 H, m), 7,58 (2 H, d), 7,69 (2 H,

d), 8,46 (1 H, s). FAB-MS spektrum, m/z: 658 (M⁺).

Príklad 4

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1, získajú nasledujúce zlúčeniny (príklady 4-1 až 4-3).

Príklad 4-1

Výťažok 67 %. T. t. 201 až 203 °C.

Príklad 4-2

Výťažok 58 %. T. t. 135 až 137 °C.

Príklad 4-3

Výťažok 75 %. T. t. 205 až 207 °C.

Príklad 5

Príklad 5-1

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4(2-hydroxyacetylamino)fenyl]-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 4-1 (0,137 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (1,0 ml). Potom sa k tomuto roztoku prikvapká trifluóroctová kyselina (1,0 ml) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa potom zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa roztrepe medzi chloroform (50 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli a prekryštalizuje sa zo zmesi etanol-etylacetát-etyléter. Získa sa tak biely kryštalický prášok (0,12 g, 95 %).

Príklad 5-2

Výroba hydrochloridu 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-(2-hydroxyacetoamino)fenyl]-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Biely kryštalický prášok, ktorý sa získal v príklade 5-1, sa rozpustí v dichlórmetáne (1,0 ml). Potom sa k tomuto roztoku za chladenia ľadom pridá etanolický roztok obsahujúci 10N kyselinu chlorovodíkovú (1,0 ml). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etanol-etylacetát. Získa sa biely kryštalický prášok (0,12 g, 84 %). T. t. 197 až 199 °C. Pre C35H33N3O₄SF₂.HCI.2,5 H₂O vypočítané: 59,11 % C, 5,53 % H, 5,91 % N, nájdené: 59,06 % C, 5,26 % H, 5,93 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,18 (6 H, d), 2,10 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), 3,72 (1 H, br), 4,09 až 4,17 (1 H, m), 4,16 (2 H, s), 4,24 (2 H, s), 5,24 (2 H, s), 6,99 (2 H, t), 7,18 až 7,23 (5 H, m), 7,35 až 7,45 (1 H, m), 7,63 (2 H, d), 7,73 (2 H, d), 8,25 (1 H, s), 8,59(1 H, s).

Príklad 6

Použitím zlúčenín, ktoré sa získali v príklade 4-2 a v príklade 4-3 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 5, získajú nasledujúce zlúčeniny (príklady 6-1 až 6-2).

Výťažok 76 %. T. t. 192 až 194 °C.

Výťažok 81 %. T. t. 193 až 195 °C.

Príklad 7

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4izobutyrylaminofenyl)-5-(2-hydroxy-2-metylpropionyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Hnedé amorfné kryštály (0,13 g), ktoré sa získali zopakovaním spôsobu opísaného v referenčnom príklade 33 s použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade 31-10, sa hydrolyzovali octanom draselným rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v referenčnom príklade 34. Získaná pevná látka sa chromatografovala na silikagéli, aby sa odstránila zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 34. Vedľajší produkt sa prekryštalizoval z metanolu. Získa sa tak bezfarebný kryštalický prášok (0,03 g). T. t. 170 až 172 °C. Pre C37H37N3O4SF2.I/6 H₂O vypočítané: 67,26 % C, 5,69 % H, 6,36 % N, nájdené: 67,18 % C, 5,74 % H, 6,46 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,28 (6 H, d), 1,49 (6 H, s), 2,06 (3 H, s), 2,51 až 2,60 (1 H, m), 3,61 (2 H, s), 4,13 (2 H, s), 5,31 (2 H, s), 7,01 (2 H, t), 7,12 až 7,21 (5 H, m), 7,37 až 7,47 (2 H, m),

7,64 (2 H, d), 7,74 (2 H, d), 8,04 (1 H, s), 8,35 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3466, 1669,1499, 1313 a 1075 cm'¹.

Príklad 8

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4izobutyrylaminofenyl)-5-(3-hydroxy-2-metylpropionyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 34 (0,56 g) sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán (30 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (60 ml). Vodná vrstva sa potom opäť extrahuje dichlórmetánom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získajú sa hnedé amorfné kryštály (0,42 g), ktoré sa schromatografujú na silikagéli. Získajú sa tak žlté kryštály (0,07 g, celkový výťažok vypočítaný zo zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 31-10 bol 12 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,15 (3 H, d), 1,26 (6 H, d), 2,07 (3 H, s), 2,53 až 2,62 (1 H, m), 3,58 (2 H, d),

3,66 (2 H, d), 3,82 (1 H, dd), 3,93 (1 H, dd), 4,03 (1 H, d), 4,22 (1 H, d), 4,27 až

4,37 (1 H, m), 5,26 (2 H, s), 6,99 (2 H, t), 7,13 až 7,21 (5 H, m), 7,36 až 7,46 (1 H, m), 7,63 (2 H, d), 7,67 (2 H, d), 7,79 (1 H, s), 8,30 (1 H, s).

ΊΟ

Príklad 9

Výroba (R)-4,7-dihydro-2-[4-(3-terc.butoxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3bjpyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (1,14 g, 2,0 mmólu) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá diizopropyletylamín (520 mg, 4 mmóly) a (2R)-3-terc.butoxy-2-metylpropánová kyselina (0,43 g, 3 mmóly). Reakčná zmes sa potom mieša za chladenia ľadom. K tomuto roztoku sa pridá benzotriazol-1 -yloxytrisdimetylaminofosfónium-hexafluórfosfát (reakčné činidlo BOP) (1,33 g, 3 mmóly). Po 1-hodinovom miešaní za chladenia ľadom sa roztok mieša ďalšie 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa žltý prášok (1,11 g, 78 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃₁ δ): 1,18 (6 H, d), 1,25 (3 H, d), 1,30 (9 H, s), 2,62 (3 H, s), 2,63 až 2,71 (1 H, m), 3,51 (1 H, podobajúci sa tripletu), 3,61 (1 H, dd),

3,64 (2 H, s), 4,18 (2 H, s), 4,18 (1 H, kvintet), 5,27 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,14 až 7,22 (5 H, m), 7,36 až 7,46 (1 H, m), 7,60 (2 H, d), 7,76 (2 H, d), 8,28 (1 H, s), 9,00 (1 H, s).

Príklad 10

Príklad 10-1

Výroba (R)-4,7-dihydro-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]-pyridínu

Zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 9 (1,11 g) sa za chladenia ľadom rozpustí v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu, roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (20 m a opäť sa ochladí ľadom. Potom sa pridá 5N roztok hydroxidu sodného, aby sa dosiahlo pH 9,0. Reakčná zmes sa mieša 30 minút a ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku pri nízkej teplote. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získané svetložlté amorfné kryštály (0,83 g, 82 %) prekryštalizovaním z éteru poskytnú svetložlté práškovité kryštály (0,69 g), 1.1.161 až 162 °C. Pre C₃₇H37N₃O4SF₂.0,5 H₂O vypočítané: 66,65 % C, 5,74 % H, 6,30 % N, nájdené: 66,47 % C, 5,73 % H, 6,10 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,18 (6 H, d), 1,28 (3 H, d), 2,11 (3 H, s), 2,71 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 3,83 až 3,85 (2 H, m), 4,16 (1 H, kvintet), 4,18 (2 H, s), 5,27 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,14 až 7,23 (5 H, m), 7,36 až 7,4^ (1 H, m), 7,64 (2 H, d), 7,77 (2 H, d), 8,09 (1 H, s), 8,28 (1 H, s). FAB-MS spektrum, m/z: 658 (MH*).

Príklad 10-2

Výroba hydrochloridu (R)-4,7-dihydro-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izo-butyryl-4oxotieno[2,3-b]pyridínu

Titulná zlúčenina sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. T. t. 214 až 216 °C.

Príklad 11

Príklad 11-1

Výroba 4,7-dihydro-2-[4r(2-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (1,14 g, 2,0 mmólu) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá diizopropyletylamín (1,04 g, 8 mmólov) a 2-hydroxyizobutánová kyselina (0,416 g, 4 mmóly). Zmes sa mieša za chladenia ľadom. K tomuto roztoku sa pridá benzotriazol-1-yloxytrisdimetylaminofosfonium-hexafluórfosfát (reakčné činidlo BOP) (1,76 g, 4 mmóly). Po 1-hodinovom miešaní za chladenia ľadom sa roztok mieša ďalšie 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vodná vrstva saopäf extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Rekryštalizáciu z éteru sa získajú žlté práškovité kryštály (0,56 g, 43 %). T. t. 178 až 180 °C. Pre C₃7H₃7N₃0₄SF₂.0,5 H₂O vypočítané: 66,65 % C, 5,74 % H,

6,30 % N, nájdené: 66,54 % C, 5,49 % H, 6,36 % N. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCh, δ): 1,18 (6 H, d), 1,58 (6 H, s), 2,10 (3 H, s), 3,05 (1 H, br s), 3,64 (2 H, s), 4,16 (2 Η, s), 4,12 až 4,22 (1 H, m), 5,23 (2 H, s), 6,99 (2 H, t), 7,05 až

7,25 (5 H, m), 7,34 až 7,44 (1 H, m), 7,64 (2 H, d), 7,75 (2 H, d), 8,25 (1 H, s), 8,86 (1 H, s).

Príklad 11-2

Výroba hydrochloridu 4,7-dihydro-2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Titulná zlúčenina sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. T. t. 213 až 215 °C.

Príklad 12

Príklad 12-1

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-7,4-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (0,57 g, 1,0 mmólu) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá diizopropyletylamín (0,52 g, 4 mmóly) a 2-hydroxycyklopropánkarboxylová kyselina (0,204 g, 2 mmóly). Zmes sa mieša za chladenia ľadom. K tomuto roztoku sa pridá benzotriazol-1-yloxytrisdimetylaminofosfonium-hexafluórfosfát (reakčné činidlo BOP) (1,76 g, 4 mmóly). Po 1-hodinovom miešaní za chladenia ľadom sa roztok mieša ďalšie 4 dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Rekryštalizáciou z éteru sa získajú žlté práškovité kryštály (0,27 g, 41 %). ¹HNMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,16 až 1,20 (2 H, m), 1,18 (6 H, d), 1,48 až 1,51 (2 H, m), 2,09 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 3,95 (1 H, br s), 4,14 (2 H, s), 4,12 až 4,19 (1 H, m), 5,20 (2 H, s), 6,99 (2 H, t), 7,10 až 7,25 (5 H, m), 7,34 až 7,46 (1 H, m), 7,57 (2 H, d), 7,70 (2 H, d), 8,21 (1 H, s), 8,82 (1 H, s).

Príklad 12-2

Výroba hydrochloridu 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Titulná zlúčenina, biele práškovité kryštály (0,12 g), sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu: zmes etanol-éter. T. t. 220 až 222 °C. Pre C37H35N₃O4SF₂.HCI.0,5 H₂O vypočítané:

63,37 % C, 5,32 % H, 5,99 % N, nájdené: 63,35 % C, 5,24 % H, 5,82 % N.

Príklad 13

Príklad 13-1

Výroba 4,7-dihydro-2-[4-(3-hydroxy-3-metylbutyrylamino]fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (1,14 g, 2,0 mmólu) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá diizopropyletylamín (1,04 g, 8 mmólov) a 3-hydroxy-3-metylbutánová kyselina (0,47 g, 4 mmóly). Zmes sa mieša za chladenia ľadom. K tomuto roztoku sa pridá benzotriazol-1yloxytrisdimetylaminofosfonium-hexafluórfosfát (reakčné činidlo BOP) (1,76 g, 4 mmóly). Po 1-hodinovom miešaní za chladenia ľadom sa roztok mieša ďalšie 4 dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Rekryštalizáciou z éteru sa získajú žlté práškovité kryštály (0,50 g, 37 %). ¹HNMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, S): 1,17 (6 H, d), 1,39 (6 H, s), 2,11 (3 H, s), 2,58 (2 H, s), 3,12 (1 H, br s), 3,65 (2 H, s), 4,12 až 4,19 (1 H, m), 4,18 (2 H, s), 5,27 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,10 až 7,23 (5 H, m), 7,32 až 7,44 (1 H, m), 7,61 (2 H, d), 7,79 (2 H, d), 8,24 (1 H, s), 8,28 (1 H, s).

Príklad 13-2

Výroba hydrochloridu 4,7-dihydro-2-[4-(3-hydroxy-3-metylbutyrylamino]fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno-[2,3-b]pyridínu

H

Titulná zlúčenina, biele práškovité kryštály (0,42 g), sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. Rozpúšťdlo na rekryštalizáciu: etanol. T. t. 216 až 218 °C. Pre C3aH39N3O4SF2.HCI.H2O vypočítané: 62,84 % C, 5,83 % H, 5,79 % N, nájdené: 62,70 % C, 5,75 % H, 5,82 % N.

Príklad 14

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 a tiež použitím rôznych zlúčenín karboxylových kyselín namiesto napríklad (2R)-3terc.butoxy-2-metylpropánovej kyseliny, ktorá sa použila v príklade 9, sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príkladoch 9, 11, 12 a 13, získajú nasledujúce zlúčeniny (príklady 14-1 až 14-10.

Príklad 14-1

Výťažok 46 %. Amorfný. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,18 (6 H, d),

1,25 (3 H, d), 1,30 (9 H, s), 2,11 (3 H, s), 2,60 (1 H, br), 3,51 (1 H, podobajúci

Príklad 14-2

Výťažok 47 %. T. t. 145 až 150 °C.

Príklad 14-3

Výťažok 99 %. T. t. 96 až 98 °C.

Príklad 14-4

Výťažok 57 %. T. t. 92 až 94 °C.

Príklad 14-5

Výťažok: 71%. T. t. 57 až 62 °C.

Príklad 14-6

Výťažok: 92 %. T. t. 79 až 81 °C.

Príklad 14-7

Výťažok: 97 %. T. t. 91 až 96 °C.

Príklad 14-8

Výťažok: 91 %. T. t. 75 až 80 °C.

Príklad 14-9

Výťažok: 87 %. T. t. 83 až 88 °C.

Príklad 14-10

Výťažok: 50 %. T. t. 130 až 135 °C.

Príklad 15

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 14 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 10, vyrobia nasledujúce zlúčeniny (príklady 15-1 až 15-6).

Príklad 15-1

Výťažok: 69 %. T. t. 161 až 162 °C.

Príklad 15-2

Výťažok: 94 %. T. t. 153 až 155 °C.

Príklad 15-3

Výťažok: 62 %. T. t. 224 až 226 °C.

Príklad 15-4

Výťažok: 56 %. T. t. 230 až 232 °C.

Príklad 15-5

Výťažok: 90 %. T. t. 92 až 94 °C.

Príklad 15-6

Výťažok: 34 %. T. t. 107 až 112 °C.

Príklad 16

Príklad 16-1

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-(4-N'-metoxyureidofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (0,40 g, 0,7 mmólu) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá trietylamín (0,20 ml, 1,43 mmólu) a N.N'-karbonyldiimidazol (0,228 g, 1,41 mmólu). Zmes sa potom mieša za chladenia ľadom. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 2,5 dňa. K zmesi sa za chladenia ľadom pridá hydrochlorid Ometylhydroxylamínu (0,59 g, 7,06 mmólu) a trietylamín (0,98 ml, 7,03 mmólu). Teplota roztoku sa nechá vrátiť späť na teplotu miestností a pritom sa mieša

1,5 hodiny. Po zriedení vodou (50 ml) sa reakčná zmes extrahuje chloroformom (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa žltý amorfný prášok (0,349 g, 77 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,19 (6 H, d), 2,17 (3 H, s), 3,72 (1 H, br s), 3,83 (3 H, s),

4,10 až 4,20 (1 H, m), 4,22 (2 H, br s), 5,28 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,15 až 7,24 (5 H, m), 7,37 až 7,46 (2 H, m), 7,59 (2 H, d), 7,75 (2 H, d), 7,83 (1 H, br), 8,31 (1 H, s).

Príklad 16-2

Výroba hydrochloridu 4,7-dihydro-2-(4-N'-metoxyureidofenyl)-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Titulná zlúčenina, biely amorfný prášok (0,335 g), sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu: zmes etylacetátu s éterom. T. t. 225 až 230 °C. Pre CasHMN^SFj.HCI.O.S H₂O vypočítané: 60,91 % C, 5,26 % H, 8,12 % N, nájdené: 60,80 % C, 5,07 % H,

8,17 % N.

Príklad 17

Príklad 17-1

Výroba (R)-4,7-dihydro-2-[4-(2,3-dihydroxypropionylamino)fenyl]-7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K 2N vodnému roztoku hydroxidu draselného sa pridá metylester (R)-(+)-

2,2-dimetyl-1_l3-dioxolan-4-karboxylovej kyseliny (1,00 g, 6,24 mmólu). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny za chladenia ľadom. Po zneutralizovaní kyselinou chlorovodíkovou sa roztok vysolí a extrahuje sa etylacetátom (50 ml). Získa sa (R)-(+)-2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-karboxylová kyselina ako bezfarebný amorfný prášok (0,72 g). K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (0,572 g, 1,0 mmólu) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá diizopropyletylamín (1,04 g, 8 mmólov) a získaná (R)-(+)-2,2-dimetyl-1,3dioxolan-4-karboxylová kyselina (0,292 g, 2 mmóly). Reakčná zmes sa mieša za chladenia ľadom. K tomuto roztoku sa pridá benzotriazol-1-yloxytrisdimetylaminofosfonium-hexafluórfosfát (reakčné činidlo BOP) (0,885 g, 2 mmóly). Po 1-hodinovom miešaní za chladenia ľadom sa roztok mieša ďalšie 4 dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa potom roztrepe medzi vodu (50 ml) a chloroform (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schormatografuje na silikagéli. Získa sa bezfarebný amorfný prášok (0,5 g), ktorý sa potom rozpustí v trifluóroctovej kyseline (10 ml). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha za zníženého tlaku a spracuje sa s alkáliou. Potom sa roztrepe medzi chloroform (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje chloroformom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa bezfarebný amorfný prášok (výťažok 0,5 g, 76 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_e, δ): 1,09 (6H, d), 1,95 (3 H, s), 3,51 (2 H, br), 3,55 až 3,72 (2 H, m), 4,01 až 4,08 (4 H, m), 4,84 (1 H, t), 5,63 (2 H, br s), 5,80 (1 H, d), 7,15 až 7,24 (7 H, m), 7,49 až 7,57 (1 H, m), 7,66 (2 H, d), 7,84 (2 H, d), 8,53 (1 H, s), 9,82 (1 H, s).

Príklad 17-2

Výroba hydrochloridu (R)-4,7-dihydro-2-[4-(2,3-dihydroxypropionylamino)fenylj-

7-(2,6-difluórbenzyl)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-bjpyridínu

Titulná zlúčenina, biele práškovité kryštály (0,43 g), sa získajú rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1. Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu: zmes éteru s etanolom. T. 1.146 až 148 °C.

Príklad 18

Výroba 4,7-dihydro-2-(4-N ’-hydroxy-N'-metylureidofenyl)-7-(2,6-difluórbenzyl)3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-izobutyryl-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 29 (1,0 g, 1,75 mmólu) v dichlórmetáne (40 ml) sa pridá trietylamín (0,49 ml, 3,50 ml) a N,N'-karbonyldiimidazol (0,567 mg, 3,50 mmólu). Zmes sa mieša za chladenia ľadom. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 17 hodín. K zmesi sa za chladenia ľadom pridá N-metylhydroxylamoniumchlorid (730 mg, 8,75 mmólu) a trietylamín (1,23 ml, 8,75 mmólu). Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 5 hodín. Reakčná zmes sa roztrepe medzi chloroform (300 ml) a vodný hydrogénuhličitan sodný (nasýtený, 200 ml). Organická vrstva sa potom opäť premyje roztokom chloridu sodného (200 ml). Potom sa organická vrstva vysuší (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa svetložltý amorfný prášok (výťažok 0,38 g, 34 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCh, δ): 1,18 (6 H, d), 2,15 (3 H, s), 3,26 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 4,19 (2 H, s), 5,25 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,22 až 7,26 (5 H, m), 7,41 (1 H, m), 7,49 (2 H,

d), 7,60 (2 H, d), 8,06 (1 H, s), 8,26 (1 H, s). Pre CasH^N^SFa.O.e H₂0 vypočítané: 63,78 % C, 5,44 % H, 8,50 % N, nájdené: 63,73 % C, 5,24 % H, 8,41 % N.

Príklad 19

Výroba 2-[4-[(1-acetoxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 28 (0,42 g, 0,7 mmólu) a trietylamínu (0,08 g, 0,8 mmólu) v dichlórmetáne (10 ml) sa za chladenia ľadom pridá 1-acetoxycyklopropánkarbonylchlorid (0,13 g, 0,8 mmólu). Zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom (20 ml), roztok sa premyje vodným hydrogénuhličitanom sodným (nasýteným, 20 ml) a roztokom chloridu sodného (20 ml). Potom sa organická vrstva vysuší (Na₂SO4). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa schromatografuje na silikagéli. Získa sa svetložltý amorfný prášok (0,34 g, 66 %). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,22 (2 H, dd), 1,68 (2 H, dd), 2,12 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 4,13 (2 H, s), 5,28 (2 H, s), 7,01 (2 H, t), 7,17 až 7,23 (5 H, m), 7,37 až

7,44 (3 H, m), 7,51 až 7,56 (1 H, m), 7,60 (2 H, d), 7,81 (2 H, d), 7,87 až 7,90 (3 H, m), 7,94 (1 H, s). FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 732 (MH)⁺.

Príklad 20

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 28 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 19, získa nasledujúca zlúčenina z príkladu 20-1.

Výťažok 80 %. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCb, δ): 1,77 (6H, d), 2,12 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), 4,13 (2 H, s), 5,29 (2 H, s), 7,01 (2 H, t), 7,15 až 7,23 (5 H, m), 7,38 až 7,45 (3 H, m), 7,51 až 7,56 (1 H, m), 7,64 (2 H, d), 7,85 (2 H, d), 7,88 až 7,90 (3 H, m), 7,94 (1 H, s). FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 734 (MH)⁺.

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 28 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 19, získa nasledujúca zlúčenina z príkladu 20-2.

Príklad 20-2

Výťažok 84 %. ’H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,25 (3 H, d), 1,30 (9 H, s), 2,10 (3 H, s), 2,65 až 2,67 (1 H, br m), 3,51 (2 H, t), 3,60 (2 H, s), 4,12 (2 H, s), 5,28 (2 H,s), 7,00 (2 H, t), 7,16 až 7,23 (5 H, m), 7,37 až 7,42 (3 H, m),

7,50 až 7,53 (1 H, m), 7,61 (2 H, d), 7,80 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,94 (1 H, s), 9,01 (1 H, s). FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 748 (MH)⁺.

Príklad 21

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-2-(4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 19 (0,24 g, 0,33 mmólu) a 5N hydroxidu sodného (0,07 ml) v etanole (8 ml) za mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za zníženého tlaku oddestiluje. Získaný zvyšok sa rozpustí v chloroforme (30 ml). Roztok sa premyje vodným nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (20 ml) a roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroform-éter. Získa sa svetložltý prášok (0,17 g, 75 %). T. t. 186 až 188 °C. ’H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,15 (2 H, dd), 1,44 (2 H, dd), 2,05 (3 H, s), 3,56 (2 H, s), 4,01 (2 H, s), 4,56 (1 H, br s), 5,24 (2 H, s), 7,00 (2 H, t), 7,14 až 7,22 (5 H, m), 7,41 (3 H, t), 7,55 (2 H, d), 7,55 (1 H, s), 7,70 (2 H, d), 7,88 (2 H, d), 7,90 (1 H, s), 8,88 (1 H, s). Pre C₄oH₃₃N₃0₄SF₂.1,0 H₂O vypočítané: 67,88 % C, 4,98 % H, 5,94 % N, nájdené: 67,75 % C, 4,70 % H, 5,90 % N. FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 690 (MH)⁺.

Príklad 22

Výroba 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7-dihydro-2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropionylamino)fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 20-1 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 21, získa titulná zlúčenina. Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu: zmes chloroformu s éterom. T. t. 222 až 223 °C. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,57 (6 H, s), 2,09 (3 H,s), 2,50 (1 H,s), 3,59 (2 H,s), 4,10 (2 H.s), 5,28 (2 H, s), 7,01 (2 H, t), 7,16 až 7,25 (5 H, m), 7,38 až

7,44 (3 H, m), 7,51 až 7,56 (1 H, m), 7,67 (2 H, d), 7,82 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,93 (1 H, s), 8,82 (1 H, s). FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 692 (MH)*.

Príklad 23

Výroba (R)-3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-

4,7-dihydro-2-[4-[(3-hydroxy-2-metylbutyrylamino)fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridínu

Použitím zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 20-2 sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 10, získa titulná zlúčenina. Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu: zmes chloroformu s éterom. T.t. 145 až 146 °C. ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 1,25 (3 H, d), 2,07 (3 H, s), 2,63 až 2,70 (1 H, m), 2,84 (1 H, br s), 3,57 (2 H, s), 3,78 až 3,81 (2 H, m), 4,08 (2 H, s), 5,27 (2 H,s), 7,00 (2 H, t), 7,17 až 7,20 (5 H, m), 7,37 až 7,43 (3 H, m), 7,51 až 7,56 (1 H, m), 7,61 (2 H,d), 7,77 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,94 (1 H, s), 8,31 (1 H, br s). FAB-hmotnostné spektrum, m/z: 692 (MH)⁺.

Preperačný príklad 1

Použitím 100 mg zlúčeniny, ktorá sa vyrobila v príklade 1-2, 165 mg laktózy, 25 mg kukuričného škrobu, 4 mg polyvinylalkoholu a 1 mg stearátu hoŕečnatého sa konvenčným spôsobom vyrobia tablety.

Preparačný príklad 2

Zlúčenina, ktorá sa vyrobila v príklade 1-2 (5 g) sa rozpustí v destilovanej vode pre injekcie, aby sa získal celkový objem 100 ml. Tento roztok sa aseptický sfiltruje 0,22μιτι membránovým filtrom (vyrobeným Sumitomo Electric Industries, Ltd., alebo Sartorius) a naplní sa po 2 ml do premytých sterilných ampuliek. Nasleduje vysušenie vymrazením konvenčným spôsobom. Získa sa tak 100 mg vymrazením vysušeného injektovateľného prostriedku v jednej ampulke.

Preparačný príklad 3

Použitím 100 mg zlúčeniny, ktorá sa vyrobila v príklade 3, 165 mg laktózy, 25 mg kukuričného škrobu, 4 mg polyvinylalkoholu a 1 mg stearátu horečnatého sa konvenčným spôsobom vyrobia tablety.

Preparačný príklad 4

Zlúčenina, ktorá sa vyrobila v príklade 3 (5 g) sa rozpustí v destilovanej vode pre injekcie, aby sa získal celkový objem 100 ml. Tento roztok sa aseptický sfiltruje 0,22pm membránovým filtrom (vyrobeným Sumitomo Electric Industries, Ltd., alebo Sartorius) a naplní sa po 2 ml do premytých sterilných ampuliek. Nasleduje vysušenie vymrazením konvenčným spôsobom. Získa sa tak 100 mg vymrazením vysušeného injektovateľného prostriedku v jednej ampulke.

Preparačný príklad 5

1) zlúčenina vyrobená v príklade 1-2 5g

2) laktóza/kryštalická celulóza (častice) 330g

3) D-manitol 29g

4) málosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 20g

5) talok 25g

6) hydroxypropylcelulóza 50g

7) aspartam 3g

8) glycyrrhizinát dvojdraselný 3g

9) hydroxypropylmetylcelulóza 2910 30g

10) oxid titaničitý 3,5g

11) žltý seskvioxid železa 0,5g

12) ľahký anhydrid oxidu kremičitého 1g

Zložky 1), 3), 4), 5), 6), 7) a 8) sa suspendujú alebo sa rozpustia vo vyčistenej vode a potiahnu sa na jadro častíc 2), takže poskytnú základný jemný nepatrný poťah, ktorý sa ďalej potiahne zložkami 9) až 11). Získajú sa tak potiahnuté jemné častice, ktoré sa potom zmiešajú so zložkou ad 12), takže sa získa 500 g 1% jemných čiastočiek zlúčeniny. Tieto častice sa rozdelia na 500mg podiely.

Experimentálny príklad 1

Výroba ¹²⁵l-leuprorelinu

Do skúmavky obsahujúcej 10 μΙ 3.10^M vodného roztoku leuprorelinu a 10 μΙ 0,01 mg/ml laktoperoxidázy sa pridá 10 μΙ (37 MBq) roztoku Na¹²⁵l. Po premiešaní sa pridá 10 μΙ 0,001% peroxidu vodíka a reakcia sa nechá prebiehať 20 minút pri teplote miestnosti. Pridaním 700 μΙ 0,05% roztoku TFA (trifluóroctovej kyseliny) sa reakcia zastaví. Nasleduje čistenie HPLC na obrátených fázach. Podmienky HPLC sa uvádzajú nižšie. ¹²⁵l-leuprorelin sa

100 eluuje s retenčným časom 26 až 27 minút. Kolóna: TSKgel ODS-80™ (TM znamená registrovanú obchodnú značku; to isté platí nižšie) CTR (4,6 mm x 10 cm). Elúcia: rozpúšťadlo A (0,05% TFA) a rozpúšťadlo B (40% acetonitril s 0,05 % TFA); 0 minút (100% rozpúšťadlo A), 3 minúty (100% rozpúšťadlo A), 7 minút (50 % rozpúšťadla A + 50 % rozpúšťadla B), 40 minút (100% rozpúšťadlo B). Elučná teplota: teplota miestnosti. Rýchlosť elúcie: 1 ml/minútu.

Experimentálny príklad 2

Príprava membránovej frakcie obsahujúca GnRH receptory z predného laloku hypofýzy krýs

Predné laloky hypofýzových žliaz sa izolovali zo 40 krýs Wistar (samci, vek 8 týždňov) a premyli sa ľadom ochladeným homogenátovým tlmivým roztokom [25mM Tris (tris(hydroxymetyl)aminometán)-HCI, 0,3M sacharóza, 1mM EGTA (glykol-éterdiamín-N.N.N'.N'-tetraoctová kyselina), 0,25mM PMS (fenylmetylsulfonylfluorid), 10 jednotiek/ml aprotininu, 1 mg/ml pepstatinu, 20 mg/ml leupeptinu, 100 mg/ml fosforamidonu, 0,03% azid sodný, pH 7,5], Hypofýzové tkanivo sa nechalo plávať v 2 ml homogenačného tlmivého roztoku a homogenizovala sa homogenizátorom Polytron. Homogenát sa odstreďoval 15 minút pri 700 x g. Supematant sa odobral do ultraodstredivej skúmavky a odstreďoval sa 1 hodinu pri 100 000 x g. Získa sa peleta membránovej frakcie. Táto peleta sa suspenduje v 2 ml testovacieho tlmivého roztoku [25mM TrisHCI, 1mM EDTA (etyléndiamintetraoctová kyselina), 0,1% BSA (hovädzí sérový albumín), 0,25mM PMSF, 1 mg/ml pepstatinu, 20 mg/ml leupeptinu, 100 mg/ml fosforamidonu, 0,03% azid sodný, pH 7,5]. Suspenzia sa nechá odstreďovať 1 hodinu pri 100 000 x g. Membránová frakcia sa izolovala ako peleta, potom sa resuspendovala v 10 ml testovacieho tlmivého roztoku, rozdelila na podiely, zmrazila na -80 °C a podľa potreby roztavila.

101

Experimentálny príklad 3

Príprava membránovej frakcie buniek CHO (vaječníky čínskeho škrečka) obsahujúcej ľudský GnRH receptor.

Bunky CHO exprimujúce ľudský GnRH receptor (európska patentová prihláška A 678 577( (10⁹ buniek) sa suspendujú vo fosforečnanovom tlmivom soľnom roztoku doplnenon 5 mM EDTA (etyléndiamintetraoctová kyselina) ((PBS-EDTA) a odstreďujú s 5 minút pri 100 x g. K bunkovej palete sa pridá 10 ml bunkového homogenizačného tlmivého roztoku (10mM NaHCO₃, 5mM EDTA, pH 7,5), nasleduje homogenizovanie homogenizátorom Polytron. Po 15 minútach odstreďovania pri 400 x g sa supematant prenesie do ultraodstredivkovej skúmavky a odstreďuje sa 1 hodinu pri 100 000 x g. Získa sa tak zrazenina membránovej frakcie. Táto zrazenina sa suspenduje v 2 ml testovacieho tlmivého roztoku a nechá sa odstreďovať 1 hodinu pri 100 000 x

g. Membránová frakcia izolovaná ako zrazenina sa opäť resuspenduje v 20 ml testovacieho tlmivého roztoku, rozdelí a skladuje pri -80 °C pred použitím po roztavení.

Experimentálny príklad 4

Stanovenie pomeru inhibície naviazania ¹²⁵l-leuprorelinu

Krysie a ľudské membránové frakcie, pripravené v experimentálnych príkladoch 2 a 3, sa zriedili testovacím tlmivým roztokom, takže poskytli zriedenie 200 mg/ml. Potom sa rozdelili po 188 ml na skúmavku. Keď sa používajú membránové frakcie predného laloku krysej hypofýzy, do každej skúmavky sa súčasne pridajú 2 ml roztoku 0,1 mM zlúčeniny v 60% DMSO (dimetylsulfoxid) a 10 μΙ 38nM ¹²⁵l-leuproprelinu. Keď sa exprimovala bunková membrána frakcie CHO s ľudskými GnRG receptormi, do každej skúmavky sa súčasne pridajú 2 ml roztoku 2mM zlúčeniny v 60% DMSO a 10 μΙ 38 nM ¹²⁵lleuproprelinu. Na stanovenie maximálneho naviazania sa pripraví reakčná zmes 2 μΙ 60% DMSO a 10 μΙ 38nM ¹²⁵l-leuproprelinu. Na stanovenie množstva

102 nešpecifického naviazania sa pripraví reakčná zmes 2 μΙ ΊΟΟμΜ leuproprelinu v roztoku v 60% DMSO a 10 μΙ 38nM ¹²⁵l-leuproprelinu.

Keď sa používa krysia alebo hovädzia membránová frakcia predného laloku hypofýzy, reakcia sa uskutočňuje 90 minút pri 4 °C. Keď sa používa membránová frakcia CHO s exprimovanými ľudskými GnRH receptormi, reakcia sa uskutočňuje 60 minút pri 25 “C. Po každej reakcii sa reakčná zmes odoberie a sfiltruje sa skleneným filtrom Whatman ošetreným polyetylénimínom (GF-F). Po tejto filtrácii sa gama-počítačom zmeria rádioaktivita ¹²⁵lleuproprelinu, ktorý zostal na filtračnom papieri. Na zistenie pomeru inhibície naviazania (%) sa pre každú testovanú zlúčeninu vypočíta výraz (TB-TS)/(TBNSB).100 (kde SB znamená rádioaktivitu s pridanou zlúčeninou, TB znamená maximálnu väzbovú rádioaktivitu, NSB znamená nešpecifickú väzbovú rádioaktivitu). Ďalej sa potom stanoví pomer inhibície menením koncentrácie testovanej látky a koncentrácia pre 50% inhibíciu (hodnota IC50) zlúčeniny sa vypočíta z Hillovej krivky. Výsledky sú uvedené nižšie.

Testovaná	Pomer inhibície naviazania	Hodnota IC»	(μΜ)
zlúčenina	(%)
	krysa (1 μΜ) človek (20μΜ)	krysa	človek

*	Zlúčenina z príkladu 1 -2	96	102	0,06	0,0001
•	Zlúčenina z príkladu 3	62	NT	0,6	0,0002

NT: nemerané

103

Experimentálny príklad 5

Potlačenie krvného LH u kastrovaných opíc

Zlúčenina, ktorá sa vyrobila v príklade 1-2 sa orálne podávala kastrovaným samčím jávskym opiciam (Macaca fascicularis). Vyhodnocoval sa krvný LH. Samčie jávske opice boli v čase pokusu vo veku od 3 rokov a 8 mesiacov do 7 rokov a 7 mesiacov a boli vykastrované dlhšie ako pol roka pred pokusom. Testovaným zvieratám [n = 2, zlúčenina 1) a zlúčenina 2)] sa podalo 30 mg/kg (3 ml/kg) zlúčeniny suspendovanej v 0,5% metylcelulóze na konečnú koncentráciu 1 % orálnym podaním. Kontrolným zvieratám [n = 3, kontrola (1), kontrola (2) a kontrola (3) sa orálne podali 3 ml/kg 0,5% metylcelulózového dispergovaného činidla samotného. Po 24 hodinách, bezprostredne pred podávaním a v čase 2, 4, 6, 8, 24 a 48 po podaní sa z femorálnej žily odoberala krv pre heparinizované vzorky plazmy a ihneď sa skladovala zmrazením.

Koncentrácie plazmového LH sa stanovili biotestom používajúcim bunky myších varlat. Testikuláme bunky sa izolovali z myších samcov BALB/c (vek 8 až 9 týždňov) a trikrát sa premyli Dulbeccom modifikovaným Eagleho médiom (DMEM-H) obsahujúcim 20 mM HEPES a 0,2 % BSA na varlatá. Po 1-hodinovej inkubácii pri 37 ^eC sa bunky nechajú prejsť nylonovým filtrom (70 μπι) a rozdelia sa do testovacích skúmaviek v množstve 8.10⁵ buniek na skúmavku. Potom, čo sa bunky premyjú dvakrát 0,4 ml DMEM-H, pridajú sa 0,4 ml DMEMH roztoku obsahujúceho buď konský LH (Sigma Company), ako štandardný LH, alebo opičiu plazmu vopred až tisíckrát zriedenú ako testovacia vzorka. Nasleduje reakcia počas 2 hodín pri 37 °C. Koncentrácia testosterónu v supernatante kultúry sa stanovila rádioimunotestom (CIS Diagnostics Company). Koncentrácia LH v testovanej opičej plazme sa vypočítala zo štandardnej krivky preštandardný konský LH.

Výsledky sa spoločne uvádzajú na obrázku 1.

104

Uvedená zlúčenina znamená zlúčeninu, ktorá sa vyrobila v príklade 1-2.

Pri kontrole (1), kontrole (2) a kontrole (3) sa zmeny v koncentráciách LH u každého zvieraťa s časom vyjadrili ako percentá k príslušným referenčným hodnotám, ktoré zahrňujú koncentráciu LH bezprostredne pred podaním u každého kontrolného živočícha (jávka opica). Podobne sú pri zlúčenine 1) a zlúčenine 2) zmeny koncentrácie LH u každého zvieraťa (jávska opica), ktoré prijalo zlúčeninu z príkladu 1-2, v závislosti na čase vyjadrené ako percentá vzhľadom k referenčným hodnotám, ktoré zahrňujú koncentrácie LH bezprostredne pred podaním zlúčeniny. Doba podávania sa definovala ako nula (0) a hodiny pred a po podaní sa uvádzajú ako mínus, respektíve ako plus hodiny.

Priemyselná aplikovateľnosť

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu vykazuje vynikajúcu antagonizujúcu aktivitu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. Má tiež dobrú orálnu absorbovateľnosť a vynikajúcu stabilitu a farmakokinetické vlastnosti. So svojou nízkou toxicitou má tiež vynikajúcu bezpečnosť.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa teda môže používať ako profylaktické alebo terapeutické činidlo pre ochorenia závislé na hormónoch atď. Konkrétne je účinná ako profylaktické alebo terapeutické činidlo pri rakovinách závislých na pohlavných hormónoch (napr. rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsníka, nádoru hypofýzy), hypertrofie prostaty, hysteromyomu, endometriózy, predčasnej puberty, syndrómu amenorey, syndrómu mnohonásobného vaječníka, papul atď. alebo ako regulátor tehotenstva (napr. antikoncepčný prostriedok), na liečenie neplodnosti alebo ako regulátor menštruácie. Je účinná tiež ako estrálny regulátor u zvierat, činidlo na zlepšenie kvality mäsa ako potravy alebo ako regulátor rastu zvierat v oblasti hospodárskych zvierat a ako promotor trenia rýb v oblasti rybárstva.

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, alebo

1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa

106 môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny,

1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať

1. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alkoxyamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, a

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, ak R¹ znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, potom R² znamená substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú fenylovú skupinu, alebo jej soľ.

2) fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka.

2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíkam iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny,

2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, v ktorej

R¹ znamená

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať.

108

3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) hydroxylovej skupiny, ii) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, iii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkyloxy(s 3 až 7 atómami uhlíka(-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a v) alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, alebo

107

4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená substituovanú rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka.

4) hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z i) acyloxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, ii) aminoskupiny, ktorá sa môže substituovať jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, benzyloxykarbonylovej skupiny, acylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkoxy(s 3 až 7 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a iv) alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a

R² znamená

5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou.

6. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka.

7. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou.

8. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R² znamená rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať.

9. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R² znamená fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať.

10. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R² znamená fenylovú skupinu.

11. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

12. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde R¹ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 1 alebo 2 hydroxylovými skupinami, 2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú hydroxylovou skupinou alebo 3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a R² znamená izopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu.

109

13. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ, kde

R¹ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z hydroxylovej skupiny, alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)karbonyloxyskupiny, aminovej skupiny, benzyloxykarbonylaminovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 3 • atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-skupiny a alkoxy(s 1 až 3 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 2) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou alebo alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupinou, alebo 3) alkoxyaminovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

R² znamená 1) izopropylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, alebo 2) fenylovú skupinu.

14. 3-(N-Benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl-2-(4-cyklopropánkarbonylaminofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín alebo jeho soľ.

15. 3-(N-Benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropionylamino(fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridín alebo jeho soľ.

» 16. 3-(N-Benzyl-N-metylaminometyl)-4,7-dihydro-5-izobutyryl-7-(2,6-difluórbenzyl)-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyriJ dín alebo jeho soľ.

17. 3-(N-Benzyl-N-metylaminometyl)-5-benzoyl-7-(2,6-difluórbenzyl)-4,7dihydro-2-[4-[(1-hydroxycyklopropyl)karbonylamino]fenyl]-4-oxotieno[2,3bjpyridín alebo jeho soľ.

18. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca

110 v ktorom R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ so

i) zlúčeninou všeobecného vzorca

R^1aCOOH, v ktorom R^1a znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ alebo jej reaktívny derivát alebo ii) karbonyldiimidazolom, fosgénom alebo chlórmravčanom, nasleduje zreagovanie so zlúčeninou všeobecného vzorca

R^1bH, v ktorom R^1b znamená alkoxyaminovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo hydroxyaminovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soli.

19. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 3 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca

111 v ktorom R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo fenylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca

R^1aCOOH, v ktorom R^1a znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá sa môže substituovať, alebo jej soľ alebo jej reaktívny derivát.

20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej soľ.

21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že je na antagonizovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.

22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že je na predchádzanie alebo liečenie ochorenia závislého na pohlavnom hormóne.

23. Spôsob antagonizovania hormónu uvoľňujúceho gonadotropín u cicavca, ktorý to potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli spolu s

112 farmaceutický prijateľným excipiens, nosičom alebo riedidlom uvedenému cicavcovi.

24. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli na výrobu farmaceutického prostriedka na antagonizovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.