CZ20021339A3 - Bicyklické agonisty vasopresinu - Google Patents
Bicyklické agonisty vasopresinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021339A3 CZ20021339A3 CZ20021339A CZ20021339A CZ20021339A3 CZ 20021339 A3 CZ20021339 A3 CZ 20021339A3 CZ 20021339 A CZ20021339 A CZ 20021339A CZ 20021339 A CZ20021339 A CZ 20021339A CZ 20021339 A3 CZ20021339 A3 CZ 20021339A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- aminomethyl
- benzazepine
- methylbenzoyl
- oxoethylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 title description 15
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 title description 15
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 title description 15
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 title description 15
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035922 thirst Effects 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- ZLXPYIAWUWAWTB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 ZLXPYIAWUWAWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRKJPZQHMCGJRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)C(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 GRKJPZQHMCGJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PADZCOVJJWXXCN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(N)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 PADZCOVJJWXXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKAMMHFAAPVGDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 SKAMMHFAAPVGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 3
- AOQLKDUFCCAZGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 AOQLKDUFCCAZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 3
- LJYDJFLYIYFVOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LJYDJFLYIYFVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BORVLTYUPGZZMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 BORVLTYUPGZZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTXDOZWONARYOH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepine-4-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=C(Cl)C(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 GTXDOZWONARYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJXKLHSJJMLEPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-5-oxopentanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CCCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 WJXKLHSJJMLEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DECCRHWVUVZJJG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)NC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 DECCRHWVUVZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims description 3
- LBIQBCKKGHMBKL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(CNC(=O)NCC(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LBIQBCKKGHMBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIPNTLJAWZXBNU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 OIPNTLJAWZXBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVFBDQYWILEYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]propanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 OVFBDQYWILEYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSAKQAPVFVQOTM-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CCCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 BSAKQAPVFVQOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEIRFRXULYZYBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-methyl-4-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazepine-5-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N(C)CCC1 YEIRFRXULYZYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBFREVWQZHHTGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound CC1=CC(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 XBFREVWQZHHTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOZLBYJWMBKYDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 SOZLBYJWMBKYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUHTYTRJOVUTHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 NUHTYTRJOVUTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHYVDGYEPOZCR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LWHYVDGYEPOZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTUAJLFVWWVTDF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxazepine-5-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OCCC1 HTUAJLFVWWVTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJEZELOIMUVVFM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 KJEZELOIMUVVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOCQUBOWUVERMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 NOCQUBOWUVERMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTXNATJAKZETAH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 HTXNATJAKZETAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 14
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000003450 Neurogenic Diabetes Insipidus Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 201000005119 neurohypophyseal diabetes insipidus Diseases 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNRWCIMDCYBIQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl ZUNRWCIMDCYBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTRYUAZFLOGRLJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C#N LTRYUAZFLOGRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LLOLLEPUQXDZSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1F LLOLLEPUQXDZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1F VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVHOZZMHOQHCU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-1h-1-benzazepine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RCVHOZZMHOQHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMIIZUPURXKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 JOMIIZUPURXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFGCBODBVCSRU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 VDFGCBODBVCSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C#N LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDKGLRXRBFGEN-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O NIDKGLRXRBFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQBADSCRTXJPX-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[3,2-b]azepine Chemical compound N1CCCCC2=C1C=CS2 BXQBADSCRTXJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101800005164 Peptide V Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- ULDPRXVGMJZYKU-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-3-chlorophenyl]-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CN)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 ULDPRXVGMJZYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCRYITVDZGANG-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-3-methylphenyl]-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CN)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 GUCRYITVDZGANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N desmopressin acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNXRUUBECGHQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound CC1=CC(CNC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 OQNXRUUBECGHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFQDZCNPGFKAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(Cl)=C1 KTFQDZCNPGFKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940028441 minirin Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GBXWSNKCBOEVJB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 GBXWSNKCBOEVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZZDWVSQYVDJPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepine-4-carbonyl)phenyl]methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 PZZDWVSQYVDJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Bicyklické agonisty vasopresinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká třídy nových chemických sloučenin, které působí jako agonisty peptidového hormonu vasopresinu. Snižují výstup moče z ledvin a tak jsou užitečné při léčbě určitých lidských chorob charakterizovaných polyurií. Jsou také užitečné při regulaci inkontinence moči a chorob krvácení.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je peptidový hormon, vylučovaný žlázou neurohypofýzy. Působí na ledvinu tak, že dochází ke zvýšení retence vody a tím snižuje výstup moči. Z tohoto důvodu je vasopresin alternativně znám jako „antidiuretický hormon“. Také působí na vaskulaturu, kde produkuje hypertenzivní účinek. Bylo prokázáno, že buněčné receptory, které zprostředkovávají tyto dva účinky jsou různé. Antidiuretický účinek je zprostředkován receptorem vasopresinu typu-2, obvykle nazývaným V2 receptor. Činidla, která mohou vzájemně reagovat s V2 receptorem a aktivovat jej stejným způsobem jako vasopresin se nazývají agonisty V2 receptorů (nebo jednoduše V2 agonisty). Tato činidla budou mít antidiuretický účinek. Pokud tato činidla selektivně reagují s V2 receptorem a nikoliv s ostatními subtypy receptorů vasopresinu, pak nebudou mít hypertenzivní účinek vasopresinu. Toto by mohlo být důležité s ohledem na uvažovanou bezpečnost a činilo by tato činidla zajímavá pro léčbu chorobných stavů u lidí, charakterizovaných polyurií (což zde znamená nadměrnou produkci moči).
NH
O
NIT, ,Ν,
HN
NH,
NH
Vasopresin,
O
Ve skutečnosti toto činidlo již bylo v terapii lidí použito. Desmopressin (jinak [1-desamino, D-Arg8]vasopresin, Minirin™, DDAVP™) je je peptidový analog vasopresinu, který je selektivní agonist na V2 receptor. Používá se při léčbě centrálního diabetes insipidus, což je stav, který je výsledkem defektu sekrece vasopresinu. Také se používá k regulaci nočního pomočování a může být použit k regulaci nokturie. Nicméně desmopresin není ideální činidlo ve všech ohledech. Dokonce i nejlepší běžné syntézy tohoto činidla jsou dlouhé a desmopresin není přístupný nejobvyklejším technikám čištění, jako je krystalizace. Následkem toho je desmopresin relativně drahý. Má velmi nízkou biologickou dostupnost a existuje určitá proměnlivost v tomto parametru.
Desmopresin
Celkově tedy existuje potřeba pro selektivní agonist V2 receptoru vasopresinu, který se snadno připraví a čistí a který má vysokou a předvídatelnou orální biologickou dostupnost. Takové vlastnosti se nejpravděpodobněji získají s nepeptidovou sloučeninou. Tyto úvahy vedly jiné skupiny k výzkumu nepeptidových V2 agonistů vasopresinu a jejich výsledky jsou například uvedeny v mezinárodních patentových přihláškách WO97/22591, W099/06403, W099/06409, WOOO/46224, WOOO/46225, WOOO/46227 a W00046228. Sloučeniny popsané v těchto dokumentech jsou nicméně méně než ideální. Zejména mají špatnou biologickou dostupnost, pravděpodobně v důsledku jejich špatné rozpustnosti ve vodě. Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny se zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností.
Vedle antidiuretických účinků se desmopresin používá ke zvýšení koncentrací koagulačních proteinů v krvi, známých jako Faktor Vlil a von Willebrandův faktor v krci. V klinickém kontextu tato skutečnost činí desmopressin užitečný při léčbě hemofilie A a von Willebrandovy nemoci. Podobné aplikace by mohly být přístupné nepeptidovým agonistům podle předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká řady sloučenin, které jsou nepeptidové agonisty vasopresinu a které jsou selektivní vůči subtypu receptoru V2. Sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem 1
kde
V je kovalentní vazba nebo NH,
X je CH2, O a N-alkyl,
Z je bud’ S nebo -CH=CHR1 a R2 jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylu,
R3 je vybráno z OH, O-alkylu a NR4R5,
R4 a R5 jsou každé nezávisle H nebo alkyl nebo společně jsou -(CH2)qp je 0, 1,2, 3 nebo 4 a q je 4 nebo 5.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto vasopresinové agonisty, přičemž tyto prostředky jsou zejména užitečné v léčbě centrálního diabetů insipidus, noční enurézy a nokturie.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález popisuje N-acyl tetrahydroazepinové deriváty obecného vzorce
kde V je skupina NH nebo kovalentní vazba, Xje methylenová skupina (-CH2-) nebo atom kyslíku (O) nebo N-alkyl, Z je buď atom síry (S) nebo skupina -CH=CH-,
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylových skupin,
R3 je vybráno z OH, O-alkylu a NR4R5,
R4 a R5 jsou každé nezávisle H a alkylové skupiny. Alternativně mohou společně být —(CH2)q—, kde q je 4 nebo 5, takže společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
Číslo p může mít hodnoty 0, 1, 2, 3 a 4. Jestliže p je 0, kovalentní vazba se nachází mezi V a skupinou COR3. Jestliže p je 0 a V je kovalentní vazba, potom se mezi dvěma karbonylovými skupinami nachází jednoduchá kovalentní vazba.
Výraz „alkyl“, jak se zde používá zahrnuje uhlovodíkové zbytky, lineární nebo rozvětvené, které obsahují až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl.
Určité soli obecného vzorce 1 jsou schopné tvořit s kyselinami nebo bázemi soli. Například, sloučeniny obsahující bazický atom dusíku mohou tvořit adiční soli s minerálními a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Sloučeniny obsahující kyselé skupiny mohou tvořit soli s bázemi. Příklady takových solí zahrnují sodné,
draselné, vápenaté, triethylamoniové a tetraethylamoniové soli. Dále, sloučeniny, které mají jak kyselé tak bazické skupiny mohou tvořit vnitřní soli (zwiteriony). Pokud jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, pak jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného yvnálezu.
Ve výhodném provedení vynálezu je Z skupina -CH=CH-.
V dalším výhodném provedení vynálezu Z je S.
V dalším výhodném provedení vynálezu X je methylenová skupina CH2.
V dalším výhodné provedení vynálezu R1 je atom vodíku a R2 je methylová skupina nebo atom chloru.
V dalším výhodném provedení vynálezu R1 je metyhlová skupina nebo atom chloru a R2 je atom vodíku.
V dalším výhodném provedení vynálezu R3 je O-alkyl.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu kombinují rysy těchto výhodných provedení.
Individuální výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují (nikoli však s omezením) následující sloučeniny:
1-(4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-1-benzazepin,
·· ·· • · · · • · ·
1-(4-[N-(5-methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4_[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(3-methyl-4-[N-(2-methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1-benzazepin,
1-(4-[N-(2-amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
4- (3-chlor-4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno[3,2-b]azepin,
5- (4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin,
1-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-methyl2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin,
1-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benazepin,
1-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1 H-1-benzazepin,
1-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(5-hydroxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1 H-1-benzazepin,
1-(4-[N-(5-hydroxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazepin,
1-(4-[N-(N'-ethoxykarbonylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-izopropoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(2-terc-butoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(3-methyl-4-[N-(2-(1-piperidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(3-methyl-4-[N-(2-(1-pirrolidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,
1-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazepin, a
1-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití metod, známých ve stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být považovány za sloučeniny složené ze tří spojených fragmentů A-C.
Fragment A
Fragment C
Fragment B
Tyto tři fragmenty se obecně mohou připravit odděleně a v posledním stupni syntézy spojit. V některých případech mohou být různé skupiny (zejména R3 a X) nekompatibilní s tímto seskupením a budou vyžadovat použití ochranných skupin. Použití ochranných skupin je ve stavu techniky známé (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T.W. Greene, Wiley-lnterscience, 1981). Mezi skupiny, které zejména budou vyžadovat ochranu patří aminy (chráněné jako amidy nebo karbamáty) a karboxylové kyseliny (chráněné jako estery). Pro účely této diskuse se »4 4 »»»·»· ·· 44
4 · 4 4 4 · 4444
4 4 4 4 4 444
444 44 4 44 4444 předpokládá, že takové ochranné skupiny pokud jsou nezbytné, jsou na patřičném místě.
Fragmenty A, B a C se spojí podle dvou strategií, za získání sloučeniny obecného vzorce 1. Podle první se fragmenty A a B spojí za získání příslušného fragmentu AB, který se spojí s fragmentem C. Podle druhé způsobu se fragmenty B a C spojí za vzniku odpovídajícího fragmentu BC, který se potom spojí s fragmentem A.
Chemický způsob použitý při kondenzaci fragmentu A s fragmentem B a způsob použitý při kombinaci fragmentu B a fragmentu C bude stejný, bez ohledu na strategii, která následuje
Tvorba fragmentu AB
Povaha reakce ke vzniku vazby A-B závisí na identitě V.
V = kovalentní vazba
O
O {A} a {B} zde znamená část struktur fragmentů A a B. Vznik amidů reakcí chloridů kyseliny s primárními aminy je velmi dobře znám. Obecně, amin a chlorid kyseliny se smísí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin
V = NH {A}
+ H2N. .{B}
O
• to to to ··· • · · ·*· ··· toto «toto to · · • to · ♦ »· •to ··*·
Vznik močovin, reakcí mezi izokyanátem a primárním aminem je rovněž velmi dobře znám. Obecně, amin a izokyanát se smísí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid. Přítomnost terciárního aminu, jako je triethylamin může být výhodná, ale obecně není nezbytná.
Tvorba fragmentu BC
O
HN ώ, {CK {B} (C)
Vznik amidové vazby mezi fragmenty B a C se nejsnadněji provede tak, že se chlorid kyseliny, odpovídající fragmentu B nechá reagovat se sekundárním aminem, který je částí azepinového kruhu fragmentu C. Reakce se provede v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti terciární aminové báze. V závislosti na přesné povaze dvou fragmentů může tato reakce více nebo méně času, aby se dosáhlo uspokojivých výtěžků produktu. Alternativně, karboxylová kyselina, odpovídající fragmentu B může být kondenzována s azepinem, za použití jednoho z řady reakčních činidel známých ve stavu techniky, k provedení reakcí tvořících takovou amidovou vazbu.
Celkově jsou požadovány pro syntézu sloučeniny podle vynálezu následující meziprodukty
i) Pro fragment A chlorid kyseliny, R3CO-(CH2)PCOCI nebo izokyanát, R3CO-(CH2)P NCO
Chloridy kyselin jsou dobře známé. Řada z nich je z komerčních zdrojů neboje popsána v literatuře. Pokud nutný chlorid kyseliny není známý, obecně se může být dostupný v jednom stupni z odpovídající karboxylové kyseliny. Izokyanáty jsou velmi •Φ ΦΦ·· φφ ·· φ · φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • Φ φ φφ φφφφ dobře známé. Obecně se mohou připravit z odpovídajícího primárního aminu reakcí fosgenu nebo ekvivalentního reakčního činidla.
Vzhledem k tomu, že skupiny primárního aminu a chloridu kyseliny jsou nekompatibilní, musí být připraveny separátně a musí být chráněny. Chlorid kyseliny může být připraven z odpovídající karboxylové kyseliny, která je obvykle chráněna jako její methylester. Primární amin se může připravit z odpovídajícího nitrilu (redukcí) nebo alkoholu (náhradou dusíkovým nukleofilem). Nejlepší metoda bude závislá na povaze substituentů R1 a R2.
Kondenzované azepiny tohoto typu se připraví podle metody popsané v literatuře.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle shora uvedeného popisu jako aktivní složku. Prostředek může také obsahovat druhé farmakologické činidlo, jako je spasmolytické činidlo nebo blokátor draslíkového kanálku. Tato činidla jsou známá jako činidla, která zmírňují dysfunkci močového měchýře. Výhodně prostředek bude obsahovat pouze jednu aktivní složku. Prostředek bude obsahovat pomocné látky, vybrané ze souboru, který zahrnuje pojivá, činidla ke zvýšení objemu, disperzanty, rozpouštědla, stabilizační činidla a podobně. Takové pomocné látky jsou obecně známé ve stavu techniky.
·· · toto toto·»· ·* ·· ···· ·· to · to * to ··· e·· ·· · ··· · · · »·· toto ··· »· to ·· ·*··
Použité pomocné látky budou závislé na předpokládané povaze formulace, která zase bude závislá na předpokládané cestě podání.
Podání může být orální, transmucosální (jako sublinguální, bukální, intranasální, vaginální a rektální) transdermální nebo injekcí (jako subkutánní, intramuskulární a intravenózní). Obecně je výhodné orální podání. Pro orální podání je formulace ve formě tablety nebo kapsle. Další formulace zahrnují suché prášky, roztoky, suspenze, čípky a podobně.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká metody léčby nebo regulace určitých lidských fyziologických funkcí. Tato metoda zahrnuje podání člověku, v případě potřeby takové léčby, účinného množství farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle shora uvedeného popisu jako účinnou složku. Sloučeniny působí tak, že redukují výstup moči a tak může být metoda podle vynálezu aplikována na všechny stavy, kde zvýšený výstup moči je jedním z faktorů. Sloučeniny podle vynálezu také zvyšují proteinů koagulace krve, známých jako Faktor Vlil a von Willebrandův faktor a tak mohou být léčeny choroby související s krvácením.
Ve výhodném provedení je stav, který se má léčit žíznivka. Toto je stav, který je způsobený neschopností těla produkovat a vylučovat fyziologicky aktivní vasopresin, s výsledkem, že opětná absorpce vody se silně sníží a dochází k produkci velkého množství moči.
V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit noční pomočování. Toto je definováno jako vyprázdnění močového měchýře během spaní. Tento stav zejména postihuje děti a v této etiologii je zahrnuta řada faktorů.
V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit nokturie. Tento stav je definován jako produkce dostatečného množství moče během noci, což vyžaduje u jednotlivce vsát a vyprázdnit svůj měchýř. Opět, tento stav je výsledkem mnoha faktorů.
4· β · ·> 4· « <···· «4« «*· 4« 4 · « · 9 9 9 9 9 9 ·· ··* ·* * *· ····
V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit inkontinence. Tento stav je charakterizován, částečně, sníženou kapacitou močového měchýře a sníženou regulací, takže dochází k nechtěnému močení, pokud se močový měchýř nevyprazdňuje často. Inkontinence je rozdělena do dvou stavů na stresovou inkontinenci a nucenou inkontinenci. Předpokládá se že se na inkontinenci podílí řada etiologických faktorů. Léčba podle předkládaného vynálezu je zejména užitečná proto, že zpožďuje potřebu pro vyprázdnění močového měchýře (odložení vyprazdňování - „voiding postponemenť'), a tím umožní subjektu, který trpí inkontinenci „suchou periodu“ po několik hodin (například 4 hodiny). Takové odložení vyprazdňování může být užitečné i pro populaci, která netrpí inkontinenci, například pro lidi, kteří musí být na schůzích po delší dobu.
V dalším výhodném provedení je stav, který se má léčit hemofilie A nebo Willebrandova choroba. Toto jsou stavy, ve kterých je snižována produkce Faktoru Vlil nebo Willebrandova faktoru a jednotlivec trpí prodlouženým krvácením.
V dalším provedení se prostředek podává před chirurgickým zákrokem (včetně dentální chirurgie), aby se zvýšila koagulace krve a tak se snížila ztráta krve během operace.
Podání prostředku podle vynálezu je obvykle pod kontrolou lékaře. Lékař určí množství prostředku, které se má podávat a harmonogram dávkování, přičemž bere v úvahu stav pacienta a terapeutický cíl. V případě dospělého pacienta, trpícího žíznivkou, typická dávka může být mezi 50 mg a 1 g aktivní sloučeniny za den, která se podá jako jedna tableta nebo až ve 4 tabletách podaných v průběhu dne. Při jiném podání než je orální cesta, se množství sloučeniny sníží, poněvadž neorální cesty podání jsou mnohem účinnější, pokud se týká rozšiřování terapeutických činidel do systémové cirkulace. Při léčení hemofilie A a von Willebrandovy nemoci může být vyžadováno větší množství sloučeniny než v případě žíznivky.
Shora uvedený popis bude nyní dále ilustrován řadou příkladu, které však v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
4 4 44 44·· ·* 44
4444 44 4 4444 • 4 444 44 · 4 4 4444
Zkratky.
V předkládaném vynálezu se používají následující zkratky.
AIBN
BOC (BOC)2O
DIEA
DMF
EtOAc
IPA
MS.
NBS
NMR pet. ether
PyProP®
THF
WSCDI
Azo-bis-(izobutyronitril) terc-Butyloxykarbonyl
Di-terc-butyldikarbonát
Diizopropylethylamin
Dimethylformamid
Ethylacetát
Izopropanol
Hmotnostní spektometrie
N-Bromsukcinimid
Spektrum nukleární magnetická rezonance petrolether, frakce s teplotou varu 60 až 80 °C Bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát Tetarhydrofuran
Karbodiimid rozpustný ve vodě
Příprava meziproduktů
Reakční složky odpovídající fragmentu A a C jsou komerčně dostupné nebo se připraví podle publikovaných postupů, s výjimkou těch, které jsou popsány ve specifických příkladech.
Reakční složky odpovídající fragmentu B se připraví jak je podrobně popsáno dále.
Příklad A
4-(tec-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina
CK ^OH
NHBOC
A1. Methyl 4-brommethyl-3-chlorbenzoát
K roztoku methyl 3-chlor-4-methylbenzoátu (5,0 g, 27,1 mmol) v chloridu uhličitém (50 ml) se přidá NBS (5,8 g, 32,0 mmol) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 18 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent EtOAc: pet. ether 0:100 až 5:95); výtěžek 5,96 g (84 %).
A2. 4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina
K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methyl 4-brommethyl3-chlorbenzoát z příkladu A1 (5,5 g, 20,9 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a vzniklé bílé krystaly se filtrují a promyjí se větším množstvím diethyletheru. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidá roztok (BOC^O (5,0 g, 23,0 mmol) v dioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmol) ve vodě (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroform/IPA. organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 2,8 g (67 %).
Příklad B
4-Kyano-3-methylbenzoová kyselina 'V
OH
CN
K roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmol) v THF (100 ml) se při -78 °C a pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 2,5M roztok n-butyllithia (4,48 ml, 11,2
mmol). Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a poté se vlije do pevného oxidu uhličitého (5 g) v THF (50 ml). Směs se zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje diethyletherem (3 krát). Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HCI a extrahuje se chloroformem (3 krát). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 1,2 g (73 %).
Příklad C
4-Kyano-2-methylbenzoová kyselina
CN
4-Brom-3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) se nechá reagovat podle metody příkladu B a získá se žlutá pevná látka, která se trituruje s hexanem a poté se filtruje; výtěžek 0,96 g (59 %).
Příklad D
4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina
D1. 2-Fluor-4-methylbenzoová kyselina • · · ·· ···· ·· ·· u» · · · ·· · ···· • · · ··« ··· ·· ··· ·» * ·· · · · ·
4-Brom-3-fluortoluen (8,33 g, 44,07 mmol) reaguje podle postupu popsaném v příkladu B a získá se bílá pevná látka; 4,89 g (72 %).
D2. Methyl 2-fluor-4-methylbenzoát
K roztoku 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny z příkladu D1 (6,04 g, 39,18 mmol) v toluenu (80 ml) se přidá thionylchlorid (6,5 ml, 89,11 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny, ochladí se a koncentruje se ve vakuu Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se methanol (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá pevná látka; výtěžek 5,07 g (77 %).
D3. Methyl-4-brommethyl-2-fluorbenzoát
Methyl 2-fluor-4-methylbenzoát z příkladu D2 (5,07 g, 30,16 mmol) se nechá reagovat způsobem příkladu A1. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na siliakgelu (eluent EtOAc:pet ether 20:80); výtěžek 5,9 g (80 %).
D4. 4-terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina
Methyl 4-brommethyl-2-fluorbenzoát z příkladu D3 (5,9 g, 34,13 mmol) se nechá reagovat podle způsobu příkladu A2. Produkt se rekrystalizuje ze směsi dioxan/pet. ether a získají se bílé krystaly; výtěžek 2,46 g (38 %).
Reakční činidla odpovídající fragmentům A, B a C se spojí a získají se sloučeniny příkladů, jak je popsáno dále.
Příklad 1
1-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin • 4
IA. 1-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazepin
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (0,80 g, 5,44 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 4-kyano-3-methylbenzoová kyselina z příkladu B (0,96 g, 5,95 mmol), triethylamin (0,76 g, 5,44 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin (0,66 g, 5,44 mmol) a WSCDI (2,17 g, 10,88 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, ochladí se a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent EtOAc: pet. ether 30:70); výtěžek 1,10 g (70%).
IB. Hydrochlorid 1 -(4-[aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepinu
K odplyněnému roztoku kyanobenzoylbenzazepinu z příkladu 1A (1,10 g, 3,79 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,80 g). Směsí se probublává při teplotě místnosti plynný vodík po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a filtrát se odpaří ve vakuu a získá produkt ve formě HCI soli; výtěžek 1,23 g /98 %).
IC. 1-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
K roztoku aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) a 3-karbomethoxypropionylchlorid (0,046 g, 0,30 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a promyje se 1M KHSO4 (3 krát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,10 g (81 %).
1H NMR: δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,84-2,20 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,54 (2H, m), 2,58-2,92 (4H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9Hz), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78-6,96 (3H, m), 7,00-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm.
M.S.: vypočteno m/e = 408; nalezeno [M+H]+ = 409.
Příklad 2
1-(4-[N-(2-Methoxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá reagovat s methyloxalylchloridem (0,037 g, 0,30 mmolu podle postupu popsaném v příkladu 1C a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,085 g (76 %).
1H NMR: δ 1,48-1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78-3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J=6,8Hz), 5,08 (1H, d, J=12,7Hz), 6,72 (1H, d, 7,6 Hz), 6,88-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, t, J=7,6Hz), 7,22-7,36 (2H, m) ppm.
Φ Φ · ······ ·· φ « • · · φ φ · · φφφ»
Φφφ Φ Φ Λ «ΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ Φ-Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
M.S.: vypočteno m/e; nalezeno [Μ+Η]+ = 381.
Příklad 3
1-(4-[N-(2-Hydroxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
K roztoku methylesteru z příkladu 2 (0,045 g, 0,118 mmol) v THF (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxydu lithného (0,010 g, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, okyselí se na pH 1 přidáním 1M HCI a extrahuje se s EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,034 g (76 %).
1H NMR: δ 1,40-1,62 (1H, m), 1,84-2,24 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, d, J=5,9Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9HZ), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,02-7,28 (3H, m), 7,38 (1H, br s) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=366; nalezeno [M+H]+=367.
Příklad 4
1-(4-[N-(5-Methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá reagovat s methyl (4chlorformyl)butyrátem (0,050 g, 0,30 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 1C a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,061 g (48 %).
1H NMR: δ 1,42-1,62 (1H, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,70-2,94 (2H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,3Hz), 4,99 (1H, d, J=13,9Hz), 5,75 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-6,98 (3H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=6,6Hz) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=422; nalezeno [M+H]+ = 423.
Příklad 5
1-(4-[N-(2-Ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
·· · *· ··»· ·· ·· φ · · · · · · · ♦ · · • Φ ΦΦ··· ··· · • ΦΦ ··· · φ · ·· ·<· · 9 Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
Κ roztoku aminu z příkladu 1B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) a ethylizokyanátoacetát (0,059 g, 0,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se promyje 1M KHSO4 (třikrát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,10 g (81 %).
1H NMR: δ 1,18 (3H, t, J=7,3Hz), 1,38-1,55 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,3Hz), 4,87-4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J=7,3Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,3Hz).
M.S.: vypočteno m/e=423; nalezeno [M+H]+ = 424.
Příklad 6
1-(4-[N-(Karboxymethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
K roztoku ethylesteru z příkladu 5 (0,050 g, 0,10 mmol) v THF (20 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,020 g, 0,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se zředí vodou a poté se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 přidáním 1M HCI a extrahuje se EtOAc (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se síranem sodným a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,046 g (99 %).
1H NMR: δ 1,30-1,50 (1H, m), 1,75-2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J=7,2Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,2Hz) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=395; nalezeno [M+H]+ = 396.
Příklad 7
1-(4-[N-(2-Methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
O
K roztoku karboxylová kyseliny z příkladu 6 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidá DIEA (0,221 ml, 1,26 mmol) a PyBroP (0,129 g, 0,278 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a poté se přidá hydrochlorid methylaminu (0,085 g, 1,26 mmol). Míchání pokračuje další 3 hodiny. Směs se poté promyje 1M KHSO4 (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan:methanol 96:4) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,018 g (17 %).
1H NMR: δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, s), 2,60 (3H, d, J=4,0Hz), 2,65-3,05 (3H, m), 3,60 (2H, d, J=4,0Hz), 4,15 (2H, d, J=4,0Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=8,0Hz), 6,70-7,20 (8H, m) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=408; nalezeno [M+H]+ = 409.
«· · » ♦ · · · ·
Příklad 8
1-(4-[N-2-Dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
Karboxylové kyselina z příkladu 6 (0,07 g, 0,18 mmol) se nechá reagovat s hydrochloridem dimethylaminu (0,072 g, 0,88 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 7. Produkt se poté čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent chloroform:methanol:kyselina octová 98:1:1) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,08 g (11 %).
1H NMR δ 1,39-1,50 1H, m), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=4,0Hz), 4,16 (2H, d, J=5,6Hz), 4,90-5,0 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-7,18 (6H, m) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=422; nalezeno[M+H]+ = 423.
Příklad 9
1-(4-[N-(2-Methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
OMe
Κ roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 6 (0,080 g, 0,20 mmol) se pod atmosférou dusíku v dichlormethanu (25 ml) přidá při teplotě 0 °C DMF (20 μΙ) a oxalylchlorid (31 mg, 0,24 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C až teplota místnosti po dobu 2 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (4 ml) a přidá se dichlormethan (16 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se poté promyje 1M KHSO4 (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného (třikrát) a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na oxidu křemičitém (eluent dichlormethan:methanol 96:4) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,049 g (60 %).
1H NMR: δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,0 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=7,2Hz), 6,677,02 (7H, m), 7,13 (1H, d, J=6,2Hz) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=409; nalezeno [M+H]+ = 410.
Příklad 10
1-(4-[N-(2-Amino-2-.oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin
K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 6 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) a WSCDI (51 mg, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Přidá se amoniak 880 (0,85 ml) a směs se míchá dalších 16 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent ethylacetát) a získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,008 g (8 %).
1H NMR: δ 1,40-1,76 (2H, m), 1,84-2,16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=13,9Hz), 5,59 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=7,3Hz) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=394; nalezeno [M+H]+ = 395.
Příklad 11
4-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno[3,2-b]benzazepin
O
OMe • to to ··* ··♦· • · *· · + · • · · · to · • · to · · · toto ·♦ · <« « ♦ · ·· • · ♦ · • · * • toto to · ·« to ·
A. Hydrochlorid 4-(4-[N-(terc-butyloxykarbonyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepinu
Karboxylová kyselina z A2 (0,60 g, 2,10 mmol) se nechá reagovat s 5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepinem (0,28 g, 1,80 mmol) podle postupu popsaném v příkladu 1A. Produkt se čistí mžikovou chromatograf i i na oxidu křemičitém (eluent EtOAc:pet. etheru 40:60) a získá se žlutá pevná látka.
11B. Hydrochlorid 4-(4-[aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno[3,2-b]azepinu
BOC amin z 11A se rozpustí v 4N směsi HCI/dioxan (30 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut a poté se koncentruje ve vakuu a získá se nahnědlá pevná látka; výtěžek 0,41 g (63 %, 2 stupně).
C. 4-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
K roztoku aminu z příkladu 11B (0,032 g, 0,08 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) a 3-karbomethoxypropionylchlorid (0,014 g, 0,08 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se promyje 1M KHSO4 (třikrát), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent EtOAc:pet. ether 50:50-90:10); výtěžek 0,022 g (56 %).
1H NMR: δ 1,70-1,86 (3H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, br s), 4,44 (2H, d, J=5,9Hz), 6,18 (1H, d, J=5,3Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J=5,3Hz), 7,03 (1H, d, J=7,6Hz), 7,15 (1H, d, J=7,6Hz) ppm.
M.S.: vypočteno m/e=434; nalezeno [M+H]+35CI = 435.
994-9 99 99
9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 4 • » · 9 9 9 ·· · 999*99
Příklady 12-28
Podle způsobů popsaných shora se připraví následující sloučeniny.
O
Μ · »» 4 «-· ♦» ·9 • · »· 4 4 4 4 4 4 4
4# 4 4 4 4 · 4
4 4 * 4 4 4 * « · ·
444 444 «44 • 4 44· 44 4 44 4444
Vybraná 1Η NMR data:
a 1,17 (6H, d, J=6,3Hz), 1,20-1,24 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,85 (2H, d, J=5,3Hz), 4,10 (2H, d, J=4,9Hz), 4,82-4,85 (1H, m), 4,96 (1H, sept, J=6,2Hz), 5,33 (1H, t, J=5,2Hz), 5,43 (1H, t, J=4,9Hz), 6,52 (1H, d, J=7,6Hz) ppm.
b 1,38-1,42 (1H, m), 1,38 (9H,s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89-4,94 (1H, m), 5,50 (2H, brs), 6,51 (1H, d, J=7,9Hz), 6,64-6,98 (5H, m), 7,12 (1H, d, J=7,7Hz) ppm c 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,60-3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=0,4Hz), 4,27 (2H, d, J=0,6Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J=6,0Hz), 6,14 (1H, t, J=4,0Hz), 6,55 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-7,16 (6H, m) ppm. d 1,25 (3H, t, J=7,0Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,85-2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,45 (2H, t, J=6,27Hz), 2,65-3,10 (3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,50-5,70 (2H, m), 6,50-7,20 (7H, m) ppm.
e 1,20-1,45 (1H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,503,00 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,80-6,20 (1H, br s), 6,40-7,20 (9H, m) ppm.
Příklad 29
In vitro biologická charakteristika
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními agonisty na V2 receptor. Ve standardních radioligandových vytěsňovacích zkouškách, všechny sloučeniny poskytují hodnoty K, pod 10 μΜ pro V2 receptor.
Příklad 30
In vivo biologická charakteristika
U krysy Brattleboro je zjištěn model nedostatečnosti vasopresinu (přehled viz FD Grant, „Genetic model of vasopresin deficiency,“ Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Zvířata nevylučují vasopresin a následkem toho vylučují velké množství zředěné moči. Sloučeniny podle vynálezu byly podávány krysám Barttleboro (0,1 až 10 »»W
I · 4 • 4 · · · » mg/kg p.o.) v methylcelulóze. Moč se sbírala po hodině a objemy se porovnávaly s kontrolní skupinou. Během pokusu měla zvířata měla volný přístup k potravě a vodě. Reprezentativní výsledky jsou uvedeny v tabulce. Pro porovnání jsou uvedeny výsledky s desmopresinem.
| Sloučenina příkladu | Dávka | %/inhibice výstupu moči (po 1 hodině) |
| 5 | 1 mg/kg | 74 |
| 6 | 1 mg/kg | 38 |
| 8 | 1 mg/kg | 45-82 |
| 25 | 1 mg/kg | 58 |
| Desmopresin | 0,1 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg | 37 100 100 |
Příklad 31
Farmaceutický prostředek pro tabletu
Tableta, obsahující 100 mg sloučeniny příkladu 5 jako aktivní složku se připraví následujícím způsobem:
| Sloučenina příkladu 5 | 200,0 g |
| Kukuřičný škrob | 71,0g |
| Hydroxypropylcelulóza | 18,0 g |
| Karboxymethylcelulóza vápenatá | 13,0 g |
| Stearát hořečnatý | 3,0 g |
| Laktóza | 195,0 g |
Celkem 500,0 g
Tyto materiály se smísí a lisují a tak se získá 2000 tablet o hmotnosti 250 mg, přičemž každá obsahuje 100 mg sloučeniny příkladu 5.
·· ··
Shora uvedené příklady demonstrují, že sloučeniny, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu se snadno připraví za použití standardních chemických technik a že tyto sloučeniny mají biologické vlastnosti, takže mohou být očekávanými agonisty receptoru V2. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu silnými antidiuretiky u zvířecích modelů s nedostatečností vasopresinu. Z toho vyplývá, že mohou být užitečné při léčbě lidských chorob, které jsou běžně léčitelné desmopresinem, jako je žíznivka, noční enuréza a nokturie. Dále se předpokládá, že antidiuretika, jako je desmopresin mohou být užitečné při některých typech močové inkontinence. Tyto argumenty mohou být také rozšířeny na sloučeniny podle vynálezu.
Desmopresin je také užitečný při léčbě některých koagulačních chorob. Tato skutečnost je dobrým důkazem předpokladu, že toto působení je také zprostředkováno receptorem V2 (viz například JE Kaufmann a kol., „Vasopressininduced von Willebrand factor secretion from endothelial celíš involves V2 receptors and cAMP“, J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernart a kol., „V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogš“, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997) a proto se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou užitečnými prokoagulanty.
Rozsah předkládaného vynálezu je dále definován následujícími nároky.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.sůlBicyklické sloučenina obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnáV je kovalentní vazba nebo NH,XjeCH2, O a N-alkyl,Z je buď S nebo -CH=CHR1 a R2 jsou nezávisle vybrány z H, F, Cl, Br a alkylu,R3 je vybráno z OH, O-alkylu a NR4R5,R4 a R5 jsou každé nezávisle H nebo alkyl nebo společně jsou -(CH2)q-, p je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a q je 4 nebo 5.
- 2. Bicyklická sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je -CH=CH
- 3. Bicyklická sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z jeS.
- 4. Bicyklická sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X je CH2.
- 5. Bicyklická sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R1 je H a R2 je vybráno z methylu a chloru.
- 6. Bicyklická sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R1 je vybráno z methylu a Cl a R2 je H.
- 7. Bicyklické sloučenina nebo její sůl obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R3 je O-alkyl.
- 8. Bicyklické sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterou je1-(4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-1-benzazepin,1-(4-[N-(5-methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-hydroxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(3-methyl-4-[N-(2-methylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, «* * »* 99 ·♦ * · ·· · · · ···« • · · ··· · · «
- 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 9 99 99991-(4-[N-(2-amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazepin,4- (3-chlor-4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno[3,2-b]azepin,5- (4-[N-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5benzoxazepin,1-(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-methyl2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin,1-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-1-benzazepin,1-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(4-hydroxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-1-benzazepin,1-(4-[N-(5-hydroxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(3-methoxy-3-oxopropanoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzazepin,1-(4-[N-(N'-ethoxykarbonylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, toto · »· »··♦ »to » » to* · · to toto·· ··· ··· ·· to9 · toto··· to·· · • to· ··· ··· toto ··· toto · toto ····1_(4-[N-(2-ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(2-izopropoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1 -benzoxazepin,1-(4-[N-(2-terc-butoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(3-methyl-4-[N-(2-(1-piperidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(3-methyl-4-[N-(2-(1-pyrrolidino)-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin,1-(4-[N-(3-ethoxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1-benzazepin, a1-(4-[N-(3-hydroxy-3-oxopropylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-1-benzazepin nebo jejich sůl.9. Farmaceutický prostředek v y z n a č uj í c í se t í m, že obsahuje jako aktivní látku vybranou ze sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí podle kteréhokoli z předchozích nároků.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k léčbě polyurie.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije k regulaci inkontinence moči.
• to • •to • ••to •to • to ♦ • • to « • • • 4 • • • • to • • to to to • • • * • • • • ·· ··· • · to toto ··· • - 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije k odkladu vyprazdňování.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije k léčbě chorob krvácení.
- 14. Způsob léčení nočního pomočování, nokturie a žíznivky, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání osobě, v případě potřeby takové léčby, účinného množství prostředku podle nároku 9.%
- 15. Způsob r^ktilace inkontinence moči, vyznačující se tím, že zahrnuje podání osobě, v případě potřeby takové léčby, účinného množství prostředku podle nároku 9.
- 16. Způsob podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že vede k odkladu vyprazdňování.
- 17. Způsob léčení chorob krvácení, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání osobě, v případě potřeby takové léčby, účinného množství prostředku podle nároku 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9924836A GB2355454A (en) | 1999-10-20 | 1999-10-20 | Antidiuretic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021339A3 true CZ20021339A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ304069B6 CZ304069B6 (cs) | 2013-09-18 |
Family
ID=10863070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021339A CZ304069B6 (cs) | 1999-10-20 | 2000-10-20 | Bicyklické agonisty vasopresinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664249B1 (cs) |
| EP (1) | EP1226122B1 (cs) |
| JP (1) | JP4694747B2 (cs) |
| KR (1) | KR100725555B1 (cs) |
| CN (1) | CN1144788C (cs) |
| AT (1) | ATE284871T1 (cs) |
| AU (1) | AU777092B2 (cs) |
| CA (1) | CA2387886A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304069B6 (cs) |
| DE (1) | DE60016786T2 (cs) |
| ES (1) | ES2234684T3 (cs) |
| GB (1) | GB2355454A (cs) |
| HK (1) | HK1044155B (cs) |
| HU (1) | HU229357B1 (cs) |
| IL (2) | IL148548A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003779A (cs) |
| NO (1) | NO322920B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517611A (cs) |
| PL (1) | PL206211B1 (cs) |
| PT (1) | PT1226122E (cs) |
| RU (1) | RU2254332C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001029005A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000079D0 (en) * | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| DE60305043T2 (de) * | 2003-11-13 | 2006-11-30 | Ferring B.V. | Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin |
| EP1632494A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | Ferring B.V. | Vasopressin v1a antagonists |
| SE0600482L (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| CA2988753A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| ES2462465T5 (es) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Ferring B.V. | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia |
| CN102942558B (zh) * | 2012-05-18 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0450097B1 (en) * | 1989-10-20 | 1996-04-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| JP2905909B2 (ja) * | 1991-04-19 | 1999-06-14 | 大塚製薬株式会社 | バソプレシン拮抗剤 |
| US5753677A (en) * | 1989-10-20 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| CA2066104C (en) | 1991-04-19 | 2003-05-27 | Hidenori Ogawa | Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists |
| JPH05320135A (ja) * | 1992-05-19 | 1993-12-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
| EP0612319A1 (en) * | 1992-08-20 | 1994-08-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists |
| TW270927B (cs) | 1992-10-16 | 1996-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| JP2913082B2 (ja) * | 1992-10-16 | 1999-06-28 | 大塚製薬株式会社 | バソプレシン拮抗剤及びオキシトシン拮抗剤 |
| AU5533894A (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzanilide derivative |
| WO1994020473A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
| JP2926335B2 (ja) * | 1997-06-13 | 1999-07-28 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
-
1999
- 1999-10-20 GB GB9924836A patent/GB2355454A/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-20 RU RU2002113097/04A patent/RU2254332C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 EP EP00971534A patent/EP1226122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 CA CA002387886A patent/CA2387886A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-20 JP JP2001531805A patent/JP4694747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 CN CNB008145563A patent/CN1144788C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 WO PCT/GB2000/004055 patent/WO2001029005A1/en active Application Filing
- 2000-10-20 AT AT00971534T patent/ATE284871T1/de active
- 2000-10-20 CZ CZ20021339A patent/CZ304069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 PL PL354044A patent/PL206211B1/pl unknown
- 2000-10-20 US US10/111,007 patent/US6664249B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 PT PT00971534T patent/PT1226122E/pt unknown
- 2000-10-20 KR KR1020027003788A patent/KR100725555B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 IL IL14854800A patent/IL148548A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-20 DE DE60016786T patent/DE60016786T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 HU HU0203622A patent/HU229357B1/hu unknown
- 2000-10-20 AU AU10374/01A patent/AU777092B2/en not_active Ceased
- 2000-10-20 MX MXPA02003779A patent/MXPA02003779A/es active IP Right Grant
- 2000-10-20 NZ NZ517611A patent/NZ517611A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 ES ES00971534T patent/ES2234684T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-06 IL IL148548A patent/IL148548A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021879A patent/NO322920B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 HK HK02105816.9A patent/HK1044155B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3813629B2 (ja) | バソプレッシン・アゴニストとしての縮合アゼピン | |
| JP3935071B2 (ja) | 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 | |
| CZ20021339A3 (cs) | Bicyklické agonisty vasopresinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131209 |