JP2003512356A - 二環式バソプレッシン・アゴニスト - Google Patents

二環式バソプレッシン・アゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 一般式（１）に記載の化合物、及び医薬として許容されるその塩が新規であり、ここで式中のＶは共有結合又はＮＨであり、ＸはＣＨ2 、Ｏ、及びＮ−アルキルから選ばれ、ＺはＳ又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり、Ｒ1 及びＲ2 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びアルキルから独立して選ばれ、Ｒ3 はＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれ、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立してＨ又はアルキルであるか、あるいはともに−（ＣＨ2)q −であり、ｐは０、１、２、３又は４であり、そしてｑは４又は５である。それらはバソプレッシンＶ2 レセプターのアゴニストであり、そして抗利尿剤及び凝血促進剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ペプチド・ホルモンであるバソプレッシンのアゴニストとして働く
新規化学物質のクラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少させるので
多尿により特徴づけられる特定のヒト疾患の治療に有用である。それらは尿失禁
及び異常出血の抑制にも有用である。
【０００２】 発明の背景 バソプレッシンは、脳下垂体後葉から分泌されるペプチド・ホルモンである。
それは腎臓に働き、水分の停留を増やして尿の排出量を減少させる。こういう訳
で、バソプレッシンは、あるいは「抗利尿ホルモン」として知られる。それは血
管にも働き、そこで昇圧効果を生じる。これら２つの働きを仲介する細胞レセプ
ターは同定され、そして異なることが示されている。抗利尿作用は一般的にはＶ 2 レセプターと呼ばれる２型バソプレッシン・レセプターにより仲介される。Ｖ 2 レセプターと相互作用し、バソプレッシンと同じ方法でそれを活性化できる作
用物質はＶ2 レセプター・アゴニスト（又は単にＶ2 アゴニスト）と呼ばれる。
前述の作用物質は抗利尿作用を有する。これらの作用物質がＶ2 レセプターと選
択的に相互作用し、そして他のバソプレッシン・レセプターと相互作用しない場
合、それらはバソプレッシンの昇圧効果をもたない。これは重要な安全性への配
慮であり、そして多尿（ｐｏｌｙｕｒｉａ）（本明細書中ではこれを過度の尿産
生の意味とする。）により特徴づけられる症状の疾患の治療のために魅力的な前
述の作用物質を生み出す。
【０００３】
【化２】
【０００４】 実際、そのような作用物質がすでにヒトの治療に使用されている。デスモプレ
ッシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）（別名［１−デスアミノ、Ｄ−Ａｒｇ8 ］
バソプレッシン、Ｍｉｎｉｒｉｎ（商標）、ＤＤＡＶＰ（商標））は、バソプレ
ッシンのペプチド・類似物であり、Ｖ2 レセプターに対する選択的アゴニストで
ある。それは、バソプレッシンの分泌不足に起因する症状である中枢性尿崩症の
治療に使用される。それは、夜尿症の抑制にも利用され、そして夜間多尿症の制
御に使用することもできる。しかしながらデスモプレッシンは、全ての点におい
て理想的な物質というわけではない。前記作用物質の最良で最新の合成でさえ非
常に長く、さらにデスモプレッシンは、最も便利な精製技術、例えば結晶化が容
易にはできない。その結果、デスモプレッシンは、比較的高価である。それはと
ても低い経口生物学的利用能を有し、そしてこのパラメーターの中にいくつかの
不確定要素がある。
【０００５】
【化３】
【０００６】 まとめると、調製及び精製の容易であり、そして高い及び予測しうる経口生物
学的利用能を有する選択的バソプレッシンＶ2 レセプター・アゴニストへの必要
性が存在する。前述の特性はおそらく非ペプチド化合物により得られるであろう
。これらの考えは、他のグループを非ペプチド・バソプレッシンＶ2 アゴニスト
を研究に導きそして彼らの結果は、例えば国際特許出願公開番号第ＷＯ９７／２
２５９１号，同ＷＯ９９／０６４０３号，同ＷＯ９９／０６４０９号，同ＷＯ０
０／４６２２４号，同ＷＯ００／４６２２５号，同ＷＯ００／４６２２７号及び
同ＷＯ００／４６２２８号中に開示される。しかしながら、これらの文書中に開
示された化合物は、理想的であるとは言えない。特に、それらは経口生物学的利
用能が低く、おそらく１つにはそれらの水への溶解度の低さのせいであろう。本
発明は、改良された溶解度及び生物学的利用能を有する化合物を提供する。
【０００７】 その抗利尿作用に加えて、デスモプレッシンは、第VIII因子及びフォンウィル
ブランド因子が知られる血液凝固タンパク質の血中濃度を高めるために使用され
る。医療の場面において、これは、デスモプレッシンを血友病Ａ及びフォンウィ
ルブランド病の治療に有用にしている。同様の適用が本発明の非ペプチド・アゴ
ニストに開かれているであろう。
【０００８】 発明の概要 本明細書に記載したとおり、本発明は、バソプレッシンの非ペプチド・アゴニ
ストである化合物の系列（ｓｅｒｉｅｓ）に関し、そしてそれはＶ2 レセプター
・サブタイプについて選択的である。前記化合物は、一般式（１）：
【０００９】
【化４】
【００１０】 ｛式中、 Ｖは、共有結合又はＮＨであり、 Ｘは、ＣＨ2 、Ｏ、及びＮ−アルキルから選ばれ、 Ｚは、Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり、 Ｒ1 及びＲ2 は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びアルキルから独立して選ばれ、 Ｒ3 は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれ、 Ｒ4 及びＲ5 は、互いに独立してＨ若しくはアルキルであるか、又は一緒にな
って−（ＣＨ2)q −であり、 ｐは、０、１、２、３又は４であり、そして ｑは、４又は５である。｝により記載される。
【００１１】 本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組み込んだ医薬組成物をさ
らに含み、上記組成物は、ある種の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に特
に有用である。
【００１２】 発明の説明 本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化５】
【００１４】 に定義されるＮ−アシル・テトラヒドロアゼピン誘導体を含む。
【００１５】 この式において、Ｖは、ＮＨ基又は共有結合を表す。Ｘは、メチレン基（−Ｃ
Ｈ2 −）、酸素原子（Ｏ）又はＮ−アルキルを表す。Ｚは、硫黄原子（Ｓ）又は
−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。
【００１６】 Ｒ1 及びＲ2 は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ、及びアルキル基から互いに独立して選
ばれる。
【００１７】 Ｒ3 は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれる。
【００１８】 Ｒ4 及びＲ5 は、Ｈ及びアルキル基から互いに独立して選ばれる。あるいは、
それらは一緒になって−（ＣＨ2)q −であることができ、ここでｑは４又は５で
あり、それらに結合するところの窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環
を形成する。
【００１９】 整数ｐは、０，１，２，３、及び４の値をとることができる。ｐが０である場
合、ＶとＣＯＲ3 基の間に共有結合が存在する。ｐが０であり、そしてＶが共有
結合である場合、２の共有結合の間にさらに１の共有結合が存在する。
【００２０】 本明細書中で使用する際、「アルキル」は、６までの炭素原子をもつ、直鎖又
は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル
、及びｎ−ヘキシルを含む。
【００２１】 一般式（１）の特定の化合物は、酸又は塩基による塩の形成が可能である。例
えば、塩基性窒素原子を含む化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸、及び安息香酸に
より付加塩を形成しうる。酸性基を含む化合物は、塩基により塩を形成しうる。
前記の塩基の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウ
ム塩、及びテトラエチルアンモニウム塩を含む。さらに、酸性及び塩基性基の両
方をもつ化合物は、内部塩（双性イオン）を形成しうる。これらの塩が医薬とし
て許容される限りにおいて、これらを本発明の範囲に含む。
【００２２】 本発明の好ましい態様において、Ｚ基は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２３】 本発明の他の好ましい態様において、Ｚは、Ｓである。
【００２４】 本発明の他の好ましい態様において、Ｘは、メチレン基（ＣＨ2 ）である。
【００２５】 本発明の他の好ましい態様において、Ｒ1 は、水素原子であり、そしてＲ2 は
メチル基又は塩素原子である。
【００２６】 本発明の他の好ましい態様において、Ｒ1 は、メチル基又は塩素原子であり、
そしてＲ2 は水素である。
【００２７】 本発明の他の好ましい態様において、Ｒ3 は、Ｏ−アルキルである。
【００２８】 本発明の中で特に好ましい化合物は、これらの好ましい態様の特徴を併せ持つ
。
【００２９】 本発明中の個々の好ましい化合物は、（これだけに制限されることなく）以下
の： １−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−
３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−
３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノ
メチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバ
モイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）ア
ミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチ
ル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン、 ４−（３−クロロ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミ
ノメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，
２−ｂ］アゼピン、 ５−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベ
ンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
チル］−３−メチルベンゾイル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル
］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル
］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（Ｎ′−エトキシカルボニルカルバモイル）アミノメチル］
−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
チル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチルカルバモイル）ア
ミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルカルバモイル
）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（３−クロロ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカル
バモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）−２−オキソエチル
カルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−２−オキソエチル
カルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノ
メチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン、及び １−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミ
ノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン を含む。
【００３０】 本発明の化合物は、本技術分野で一般的に知られる方法を用いて調製されうる
。以下の一般式（１）：
【００３１】
【化６】
【００３２】 の化合物は、３の結合した断片（Ａ〜Ｃ）から成ると考えられうる。
【００３３】 前記３の断片は、一般的に別々に調製され、そしてその後合成末期の段階で組
合わせられる。さまざまな基（特にＲ3 及びＸ）のいくつかの例は、この構築と
両立しないかもしれないので、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使
用は本技術分野で周知である（例えば「Protective Groups in Organic Synthes
is」, T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981を参照のこと。）保護を必要とす
る特有の基は、アミン（アミド又はカルバメートとして保護）、及びカルボン酸
（エステルとして保護）である。この解説の目的のために、保護基が必須のもの
として適当であることは、当然のことと考えられるであろう。
【００３４】 前記断片Ａ，Ｂ、及びＣを、式（１）の化合物を与えるための２の方法により
組合わせうる。１には、断片ＡとＢを結合してＡＢに相当する断片を与え、それ
を次に断片Ｃと組合わせる。２には、断片ＢとＣを結合してＢＣに相当する断片
を与え、それを次に断片Ａと組合わせる。断片ＡとＢの縮合に含まれる化学反応
、及び断片ＢとＣの縮合に含まれる化学反応は、どちらの方法が後に来ようと同
じであろう。
【００３５】 断片ＡＢの形成 Ａ−Ｂ結合形成反応の性質は、Ｖの性質に依存する。
【００３６】
【化７】
【００３７】 ここで｛Ａ｝及び｛Ｂ｝は、それぞれ断片Ａ及びＢの部分構造を表す。酸クロ
ライドの第１アミンとの反応によるアミドの形成は周知である。一般に、アミン
と酸クロライドは、第３アミン、例えばトリエチルアミン存在下、非プロトン性
溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。
【００３８】
【化８】
【００３９】 イソシアネートと第１アミンの間の反応による尿素の形成も周知である。一般
に、アミンとイソシアネートは、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又は
ジメチルホルムアミド中で混合される。第３アミン、例えばトリエチルアミンの
存在は、有益ではあるが、一般的に必須ではない。
【００４０】 断片ＢＣの形状
【００４１】
【化９】
【００４２】 断片ＢとＣの間のアミド結合の形成は、断片Ｂに相当する酸クロライドに断片
Ｃのアゼピン環の一部である第２アミンと反応させることにより最も容易に達成
されうる。前記反応は、第３アミン基の存在下、非プロトン性溶媒中で進行する
。２つの断片の厳密な性質に依存するため、この反応は、産物の十分な収量を得
るためにさらに長い又は短かい時間を必要とする。あるいは、断片Ｂに相当する
カルボン酸を前述のアミド結合形成反応をもたらす当技術分野で知られた多くの
試薬のうちの１つを用いてアゼピンと縮合させうる。
【００４３】 まとめると、以下の中間体を本発明の化合物の合成のために必要とする。
【００４４】 ｉ）断片Ａについて
【００４５】
【化１０】
【００４６】 酸クロライドは周知である。大部分は商品又は文献に記載された品である。必
要な酸クロライドが既知の化合物でない場合、それは対応のカルボン酸から一般
的に１ステップで得られるであろう。イソシアネートも周知である。一般的に、
それらは、ホスゲン又は対応の試薬との反応により対応の第１アミンから調製さ
れうる。
【００４７】 ii）断片Ｂについて
【００４８】
【化１１】
【００４９】 第１アミンと酸クロライド基は共存できないため、それらを別々に創り出し、
そして保護する必要がある。酸クロライドは、対応のカルボン酸から生成され、
そのメチルエーテルとして都合よく保護される。第１アミンは、対応のニトリル
（還元により）又はアルコール（窒素求核剤による置換により）から生成されう
る。最良の方法は、置換基Ｒ1 及びＲ2 の性質に依存するであろう。
【００５０】 iii) 断片Ｃについて
【００５１】
【化１２】
【００５２】 この形の融合アゼピンは、文献に記載の方法により調製されうる。
【００５３】 本発明は少なくとも１の、前記による化合物を活性成分として含む医薬組成物
をさらに含む。前記組成物は、本技術分野で膀胱機能障害を改善することが知ら
れている第２の医薬品、例えば鎮痙薬又はカリウム・チャンネル遮断剤を含むこ
ともできる。好ましくは、前記組成物は、ただ１の活性成分を含む。前記組成物
は、結合剤、膨化剤、分散剤、溶媒、安定化剤等から選ばれる、本技術分野で知
られる賦形剤を含む。
【００５４】 使用される賦形剤は、意図される製剤の性質に依存し、同様にその性質は、意
図される投与経路に依存する。
【００５５】 投与は、経口、経粘膜（例えば舌下、頬側、鼻腔内、膣、及び直腸）、経皮で
あるか又は注射（例えば皮下、筋中、及び静中）によってでありうる。経口投与
が一般的に好まれる。経口投与について、製剤は錠剤又はカプセルであろう。他
の製剤は、乾燥散剤、液剤、懸濁液剤、座剤等を含む。
【００５６】 さらなる側面において、本発明は、特定のヒトの生理学的機能障害の治療又は
制御方法である。この方法は、前述の治療を必要としているヒトに対して有効量
の医薬組成物の投与を含み、上記組成物は前記による化合物を活性成分として含
む。前記化合物が尿の排出量を減らすので、本発明の方法は、尿の排出量の増加
を要因とする全ての症状に適用されうる。前記化合物は、第VIII因子及びフォン
ウィルブランド因子として知られる血液凝固タンパク質の産生を増加させもする
ので、異常出血の治療を行うことができる。
【００５７】 好ましい態様において、治療される症状は尿崩症である。これは、身体の生理
学的に活性なバソプレッシンを産生、及び分泌する能力の不足に起因する症状で
あり、その結果として水分の再吸収が大きく減少し、そして多量の尿が生じる。
【００５８】 他の好ましい態様において、治療される症状は夜尿症である。これは、その人
が寝ている間の排尿と定義される。主に子供を冒し、そして多くの要因が病因中
に含まれる症状である。
【００５９】 他の好ましい態様において、治療される症状は夜間多尿症である。これは、夜
の間にその人を起こし、そして排尿させるのに十分な尿の産生と定義される。さ
らにこの症状は多くの要因の結果である。
【００６０】 他の好ましい態様において、治療される症状は失禁である。この症状は、１つ
には膀胱容量の低下、及び頻繁に排尿される場合を除いて不随意の放尿が起こる
ような制御により特徴づけられる。失禁は、ストレス性失禁と切追性失禁の２の
症状に分けられる。多くの病因を含むべきであると考えられる。本発明による治
療は、特に失禁患者に数時間（例えば４時間まで）の尿のない期間を与えるため
に排尿の必要を遅らせる（「排尿延期（ｖｏｉｄｉｎｇ ｐｏｓｔｐｏｎｅｍｅ
ｎｔ）」）のために有用である。このような排尿延期は、失禁しない人々、例え
ば長時間会議を続けることを余儀なくされた人々にとって有用でもありうる。
【００６１】 他の好ましい態様において、治療される症状は血友病Ａ又はフォンウィルブラ
ンド病である。これらは、第VIII因子又はフォンウィルブランド因子産生が減少
し、そしてその人が長い出血を患うところの症状である。
【００６２】 他の好ましい態様において、前記組成物は、血液の凝固性を増すことで術中の
血液損失を減少させるために手術（歯科手術を含む）の前に投与される。
【００６３】 本発明の組成物の投与は、一般的に医師の管理下にある。医師は、患者の体調
及び治療目的を考慮して投与されるべき組成物の量、及び投与計画を決定する。
成人の尿崩症患者について、典型的な投与量は、１日当たり５０mg〜１ｇの活性
化合物であり、１の錠剤又は１日を通して４の錠剤として摂取される。経口経路
の他の投与経路について、非経口経路は体循環への治療作用物質のデリバリーに
関してより効率が良い傾向があるため、化合物の量は減らされる。血友病Ａ及び
フォンウィルブランド病の治療について、化合物の量は尿崩症の治療よりも多い
必要がある。
【００６４】 前記の全ての記載を、多くの非一制限的な実施例によりここでさらに説明する
。
【００６５】 実施例 略語 以下の略語を用いた。 ＡＩＢＮ アゾ−ビス−（イソブチロニトリル） ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル （ＢＯＣ）2 Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＩＰＡ イソプロパノール Ｍ．Ｓ． マススペクトル ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトル ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ 石油エーテル、６０〜８０℃でボイルした画分 ＰｙＢｒｏＰ（商標） ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフル オロリン酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＷＳＣＤＩ 水溶性カルボジイミド 中間体の調製 断片Ａ及びＣに対応の試薬は、市販品であるか又は詳細なところを除いて具体
的な実施例中に公告された手順に従い調製した。断片Ｂに対応の試薬を、以下に
詳しく述べたとおり調製した。
【００６６】 実施例Ａ． ４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香 酸
【００６７】
【化１３】
【００６８】 Ａ１．４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル 四塩化炭素（５０ml）中、３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ
、２７．１mmol）の溶液にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．０mmol）及びＡＩＢＮ（０
．４４２ｇ、２．７０mmol）を加えた。その混合物を還流しながら１８時間撹拌
した。その混合物を室温まで冷やし、そして次に真空中で濃縮した。残渣をシリ
カによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔ
ｈｅｒ ０：１００→５：９５）により精製した；収量５．９６ｇ（８４％）。
【００６９】 Ａ２．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ 安息香酸 エタノール（１７０ml）中、アンモニアの飽和溶液に実施例Ａ１の４−ブロモ
メチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９mmol）を加えた。その
混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジエチル・
エーテルにより粉にし、そして結果として得た白色の結晶をろ過し、そしてさら
なるジエチル・エーテルにより洗った。水（１００ml）中、この固体の溶液にジ
オキサン（１００ml）中、（ＢＯＣ）2 Ｏ（５．０ｇ、２３．０mmol）の溶液、
及び水（１００ml）中、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０mmol）を加え
た。この混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。水性残
留物をクエン酸により酸性化し、そしてクロロホルム／ＩＰＡにより抽出した。
有機層を水により洗い、ＭｇＳＯ4 により水分を除き、そして真空中で濃縮して
白色の固体を得た；収量２．８ｇ（６７％）。
【００７０】 実施例Ｂ． ４−シアノ−３−メチル安息香酸
【００７１】
【化１４】
【００７２】 ＴＨＦ（１００ml）中、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、
１０．２mmol）の溶液にｎ−ブチル・リチウム（４．４８ml、１１．２mmol）の
２．５Ｍ溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（５０ml）中、固体の二酸化炭素（５ｇ）
に注いだ。この混合物を室温まで暖めた。水を加え（２００ml）、そしてその混
合物をジエチル・エーテルにより抽出した（３回）。水層を濃ＨＣｌの添加によ
り酸性化し、そしてクロロホルムにより抽出した（３回）。合わせたクロロホル
ム抽出物を水により洗い、ＭｇＳＯ4 により水分を除き、そして真空中で濃縮し
て白色の固体を得た；収量１．２ｇ（７３％）。
【００７３】 実施例Ｃ． ４−シアノ−２−メチル安息香酸
【００７４】
【化１５】
【００７５】 ４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）を実施例
Ｂの方法に従って反応させて黄色の固体を得た。この黄色の固体をヘキサンとと
もに粉砕し、そしてろ過した；収量０．９６ｇ（５９％）。
【００７６】 実施例Ｄ． ４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息 香酸
【００７７】
【化１６】
【００７８】 Ｄ１．２−フルオロ−４−メチル安息香酸 ４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ、４４．０７mmol）を実施例
Ｂの方法に従って反応させて白色の固体を得た；４．８９ｇ（７２％）。
【００７９】 Ｄ２．２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル トルエン（８０ml）中、実施例Ｄ１の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６
．０４ｇ、３９．１８mmol）の溶液にチオニル・クロライド（６．５ml、８９．
１１mmol）を加えた。その混合物を還流しながら２．５時間加熱し、冷まし、そ
して真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ml）中に溶かし、そしてメ
タノール（５０ml）を加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、そして次
に真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ml）中に溶かし、飽和重炭
酸ナトリウム、及び食塩水により洗い、ＭｇＳＯ4 で水分を除き、そして真空中
で濃縮して黄褐色の固体を得た；収量５．０７ｇ（７７％）。
【００８０】 Ｄ３．４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル 実施例Ｄ２の２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ、３０．
１６mmol）を実施例Ａ１の方法に従って反応させた。その産物をシリカによるフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ２
０：８０）により精製した；収量５．９ｇ（８０％）。
【００８１】 Ｄ４．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオ ロ安息香酸 実施例Ｄ３の４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ、２
４．１３mmol）を実施例Ａ２の方法に従って反応させた。その産物をジオキサン
／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒから再結晶化して白色の結晶を得た；収量２．４６ｇ（３
８％）。
【００８２】 断片Ａ，Ｂ、及びＣに対応の試薬を組合わせて以下に詳細に記した具体的な実
施例を得た。
【００８３】 実施例１． １−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］− ３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン
【００８４】
【化１７】
【００８５】 １Ａ．１−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン ジクロロメタン（４０ml）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン（０．８０ｇ、５．４４mmol）の溶液に実施例Ｂの４−シアノ−３
−メチル安息香酸（０．９６ｇ、５．９５mmol）、トリエチルアミン（０．７６
ｇ、５．４４mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６６ｇ、５．４４
mmol）、及びＷＳＣＤＩ（２．１７ｇ、１０．８８mmol）を加えた。その混合物
を還流しながら１８時間撹拌し、冷まし、そして真空中で蒸発させた。残留物を
ＥｔＯＡｃと１ＭＫＨＳＯ4 の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、及び食塩水により洗い、ＭｇＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した
。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ
：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ３０：７０）により精製した；収量１．１０ｇ（７０％
）。
【００８６】 １Ｂ．１−（４−［アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン塩酸塩 メタノール（４０ml）中、実施例１Ａのシアノベンゾイル・ベンズアゼピン（
１．１０ｇ、３．７９mmol）の脱気した溶液に濃縮塩酸（０．９８ml、１１．３
mmol）、及び１０％パラジウム−オン−炭素（０．８０ｇ）を加えた。水素ガス
を混合物中に室温で５時間バブリングした。触媒をセライトのパッドを通すろ過
により取り除き、そしてろ液を真空中で蒸発させてＨＣｌ塩として産物を得た；
収量１．２３ｇ（９８％）。
【００８７】 １Ｃ．１−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチ ル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０mm
ol）の溶液にトリエチルアミン（０．０６１ml、０．９０mmol）、及び３−カル
ボメトキシ・プロピオニル・クロライド（０．０４６ｇ、０．３０mmol）を加え
た。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に１Ｍ ＫＨＳＯ4 （３回）
、水、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮
して白色の固体を得た；収量０．１０ｇ（８１％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２０（３Ｈ
，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５８−
２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ
），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９
Hz），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），６．７８
−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，
ｍ）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４０８；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４０９。
【００８８】 実施例２． １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］− ３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン
【００８９】
【化１８】
【００９０】 実施例１Ｂのアミン塩酸（０．１０ｇ、０．３０mmol）を実施例１Ｃの手順に
従ってメチル・オキサリル・クロライド（０．０３７ｇ、０．３０mmol）と反応
させて白色の固体を得た；収量０．０８５ｇ（７６％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１６（３Ｈ
，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９８（
３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Hz），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．７Hz），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．８８−７．０６（３
Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Hz），７．２２−７．３６（２Ｈ，
ｍ）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝３８０；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３８１。
【００９１】 実施例３． １−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］ −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン
【００９２】
【化１９】
【００９３】 ＴＨＦ（１０ml）及び水（５ml）中、実施例２のメチル・エステル（０．０４
５ｇ、０．１１８mmol）の溶液にリチウム・ヒドロキシド１水和物（０．０１０
ｇ、０．２３mmol）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ
の添加によりpH１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。そ
れらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そ
して真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．０３４ｇ（７６％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２４（３Ｈ
，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．４０（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Hz），６．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．８０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０２−７
．２８（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝３６６；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３６７。
【００９４】 実施例４． １−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］ −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン
【００９５】
【化２０】
【００９６】 実施例１Ｂのアミン塩酸（０．１０ｇ、０．３０mmol）を実施例１Ｃの手順に
従って４−（クロロホルミル）酪酸メチル（０．０５０ｇ、０．３０mmol）と反
応させて白色の固体を得た；収量０．０６１ｇ（４８％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２８（８Ｈ
，ｍ），２．３０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９４（２Ｈ，ｍ），
２．９６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．３Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Hz），５．７５（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．７８−６．９８（３Ｈ
，ｍ），７．０２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz
）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４２２；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２３。
【００９７】 実施例５． １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１− ベンズアゼピン
【００９８】
【化２１】
【００９９】 ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０mm
ol）の溶液にトリエチルアミン（０．０６１ml、０．９０mmol）、及びイソシア
ネート酢酸エチル（０．０５９ｇ、０．４５mmol）を加えた。その混合物を室温
で１８時間撹拌し、そして１Ｍ ＫＨＳＯ4 （３回）、水、及び食塩水により洗
い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収
量０．１０ｇ（８１％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Hz），１．３８−１．５５（
１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．６
０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４
．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Hz），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．７
３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz），６．６３−６．
９７（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４２３；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２４。
【０１００】 実施例６． １−（４−［Ｎ−（カルボキシメチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メ チルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】 ＴＨＦ（２０ml）及び水（５ml）中、実施例５のエチル・エステル（０．０５
０ｇ、０．１０mmol）の溶液にリチウム・ヒドロキシド１水和物（０．０２０ｇ
、０．４５mmol）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を
真空中で濃縮し、そして残渣を水により溶かし、次にジエチル・エーテルにより
洗った。水層を１Ｍ ＨＣｌの添加によりpH１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ
により抽出した（３回）。それらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．
０４６ｇ（９９％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．０５（３Ｈ
，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．５９（
２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８０−４．８５（１Ｈ，
ｍ），６．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz），６
．７５−６．９９（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝３９５；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３９６。
【０１０３】 実施例７． １−（４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミ ノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− １−ベンズアゼピン
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】 ジクロロメタン（２５ml）中、実施例６のカルボン酸（０．１０ｇ、０．２５
mmol）の溶液にＤＩＥＡ（０．２２１ml、１．２６mmol）、及びＰｙＢｒｏＰ（
０．１２９ｇ、０．２７８mmol）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌し
、そして次にメチルアミン塩酸（０．０８５ｇ、１．２６mmol）を加えた。撹拌
を３時間超の間続けた。その混合物を次に１Ｍ ＫＨＳＯ4 （３回）、飽和重炭
酸ナトリウム（３回）、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そ
して真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー
（溶出液 ジクロロメタン：メタノール ９６：４）により精製して白色の固体
を得た；収量０．０１８ｇ（１７％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ
，ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz
），２．６５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），
４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．
１０−６．３０（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz），６．７０
−７．２０（８Ｈ，ｍ）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４０８；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４０９。
【０１０６】 実施例８． １−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）ア ミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】 実施例６のカルボン酸（０．０７ｇ、０．１８mmol）を実施例７の手順に従っ
てジメチルアミン塩酸（０．０７２ｇ、０．８８mmol）と反応させた。産物をシ
リカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム：メタノー
ル：酢酸 ９８：１：１）により精製して白色の固体を得た；収量０．０８ｇ（
１１％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．３９−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．１０（３Ｈ
，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（
３Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），４
．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．７
４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．６Hz），６．７８−７．１８（６Ｈ，ｍ）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４２２；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２３。
【０１０９】 実施例９． １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１− ベンズアゼピン
【０１１０】
【化２５】
【０１１１】 ジクロロメタン（２５ml）中、実施例６のカルボン酸（０．０８０ｇ、０．２
０mmol）の溶液にＤＭＦ（２０μｌ）及びオキサリル・クロライド（３１mg、０
．２４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。この混合物を０℃から室温までの
温度で２時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をメタノール（４ml）
及びジクロロメタン（１６ml）中に溶かし、そしてその混合物を室温で１６時間
撹拌した。その混合物を次に１Ｍ ＫＨＳＯ4 （３回）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（３回）、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空
中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 ジクロロメタン：メタノール ９６：４）により精製して白色の固体を得た；
収量０．０４９ｇ（６０％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．３８−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（３Ｈ
，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６４（
３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．９
５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz），６．６７−７．０２（
７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４０９；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４１０。
【０１１２】 実施例１０． １−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチ ル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】 ジクロロメタン（２０ml）中、実施例６のカルボン酸（０．１０ｇ、０．２５
mmol）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、及び
ＷＳＣＤＩ（５１mg、０．２５mmol）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹
拌した。アンモニア８８０（０．５ml）を次に加え、そして１６時間超の間撹拌
し続けた。その混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカによるフラッシュ
・クロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル）により精製して白色の固体を得た
；収量０．００８ｇ（８％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．１６（２Ｈ
，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６６−３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（
２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Hz），
５．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），６．８０
−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Hz）ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝３９４；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３９５。
【０１１５】 実施例１１． ４−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］− ３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３， ２−ｂ］アゼピン
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】 １１Ａ．４−（４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチ ル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ ［３，２−ｂ］アゼピン塩酸塩 Ａ２からのカルボン酸（０．６０ｇ、２．１０mmol）を実施例１Ａの手順に従
って５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（０
．２８ｇ、１．８０mmol）と反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・
クロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ４０：６０）
により精製して黄色の固体を得た。
【０１１８】 １１Ｂ．４−（４−［アミノメチル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン塩酸塩 １１ＡからのＢＯＣアミンを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ml）中に溶かし
た。その混合物を室温で４０分間撹拌し、次に真空中で濃縮して黄褐色の固体を
残した；収量０．４１ｇ（２ステップにわたって、６３％）。
【０１１９】 １１Ｃ．４−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメ チル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエ ノ［３，２−ｂ］アゼピン ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１１Ｂのアミン（０．０３２ｇ、０．０
８mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．０２５ml、０．１８mmol）、及び３−
カルボメトキシプロピオニル・クロライド（０．０１４ｇ、０．０８mmol）を加
えた。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に１Ｍ ＫＨＳＯ4 （３回
）、水、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃
縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯ
Ａｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ ５０：５０−９０：１０）により精製した；収量０
．０２２ｇ（５６％）。 1Ｈ ＮＭＲ：δ１．７０−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ
，ｍ），２．４４−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），
２．８６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．３Hz），６．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz）
，７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz）
ppm 。 Ｍ．Ｓ．：計算 ｍ／ｅ＝４３４；実測［Ｍ＋Ｈ］+35 Ｃｌ＝４３５。
【０１２０】 実施例１２−２８ 以下の化合物を前記と類似の方法により調製した。
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【表２】
【０１２４】 実施例２９ インビトロにおける生物学的性質決定 本発明の化合物は、Ｖ2 レセプターに対する選択的アゴニストである。慣例的
な放射性リガンド置換アッセイにおいて、前記化合物は全てＶ2 レセプターに関
して１０μＭより低いＫｉ値を生じる。
【０１２５】 実施例３０ インビボにおける生物学的性質決定 Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットは、バソプレッシン欠損症のために確立された
モデルである（概説としてFD Grant, 「Genetic models of vasopressin defici
ency」, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000 を参照のこと）。その動物は、バ
ソプレッシンを分泌せず、その結果として大量の薄い尿を生じる。本発明の化合
物をＢｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットに投与した（０．１〜１０mg／kg、経口、メ
チルセルロースに含み）。尿を１時間ごとに集め、そして量を対象動物と比較し
た。動物は実験の間を通して飼料及び水を自由摂取させた。代表的な結果を表中
に示した。デスモプレッシンに関する結果を比較のために示した。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】 実施例３１ 錠剤のための医薬組成物 活性物質として１００mgの実施例５の化合物を含む錠剤を以下のものから調製
する： 実施例５の化合物 ２００．０ｇ コーンスターチ ７１．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １８．０ｇ カルボキシメチルセルロース・カルシウム １３．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ ラクトース １９５．０ｇ 合計 ５００．０ｇ 前記物質を混合し、そして次にそれぞれ１００mgの実施例５の化合物を含む２
５０mgの錠剤２０００個を与える。
【０１２８】 前記の実施例は、本発明の範囲内にある化合物が慣例の化学の技術を用いて容
易に調製されること、及びこれらの化合物がＶ2 レセプターアゴニストの期待さ
れるであろうところの生物学的特性を有することを証明する。特に、前記化合物
は、バソプレッシン欠損症の動物モデルにおいて強力な抗利尿剤である。したが
ってそれらは目下デスモプレッシンにより治療されうるヒト疾患、例えば特定の
尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用であろうことは明白である。抗利
尿剤、例えばデスモプレッシンがある型の尿失禁に有用であろうこともさらに示
唆される。これらの議論は、本発明の化合物にも広がるであろう。
【０１２９】 デスモプレッシンは、特定の血液凝固障害の治療にも使用される。この働きも
Ｖ2 レセプターを通して伝達されていることを示唆する十分な証拠があり（例え
ばJE Kaufmann et al.,“Vasopressin-induced von Willebrand factor secreti
on from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP”, J.Clin.Inves t . 106, 107-116, 2000; A Bernat et al.,“V2 receptor antagonism of DDAVP
-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J.Pharmacol. Exp.Ther . 282, 597-602, 1997を参照のこと）、そしてこのことから推して本発
明の化合物が有用な凝血促進剤であることが期待されるであろう。
【０１３０】 本発明の範囲は先の請求項においてさらに明らかにされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/12 Ａ６１Ｐ 7/12 13/10 13/10 Ｃ０７Ｄ 243/12 Ｃ０７Ｄ 243/12 267/14 267/14 495/04 １０２ 495/04 １０２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピット，ゲイリー ロバート ウィリアム イギリス国，ハンプシャー エスピー９ ７ユーエス，ティドワース，シップトン− ベリンガー，キングフィッシャーズ 18 (72)発明者 ハドソン，ピーター イギリス国，ハンプシャー エスオー52 ９エヌキュー，サウザンプトン，ノース バデスレー，トッテヘイル クロース 12 (72)発明者 イエア，クリストファー マーティン イギリス国，ハンプシャー エスオー51 ７アールゼット，ロムゼー，ガストン ガ ーデンズ 11 (72)発明者 フランクリン，リチャード ジェレミー イギリス国，バークシャー アールジー40 ３エイチビー，ウォキンガム，フィンチ ャンプステッド ロード 208 Ｆターム(参考） 4C056 AA03 AB01 AC03 AD03 AE02 FA01 FB01 FC04 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE13 FF08 GG03 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 BC56 BC75 CB30 MA01 NA14 ZA53 ZA81 ZA84

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（１）： 【化１】 ｛式中、 Ｖは、共有結合又はＮＨであり、 Ｘは、ＣＨ2 、Ｏ、及びＮ−アルキルから選ばれ、 Ｚは、Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり、 Ｒ1 及びＲ2 は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びアルキルから独立して選ばれ、 Ｒ3 は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれ、 Ｒ4 及びＲ5 は、互いに独立してＨ若しくはアルキルであるか、又は一緒にな
    って−（ＣＨ2)q −であり、 ｐは、０、１、２、３又は４であり、そして ｑは、４又は５である。｝により表される化合物又は医薬として許容されるそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物又は塩
    。
  3. 【請求項３】 ＺがＳである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＨ2 である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
    合物又は塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がＨであり、そしてＲ2 がメチル及びＣｌから選ばれる
    、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がメチル及びＣｌから選ばれ、そしてＲ2 がＨである、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 がＯ−アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に
    記載の化合物又は塩。
  8. 【請求項８】 以下の： １−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−
    ３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
    ゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−
    ３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
    ゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
    チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノ
    メチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
    −ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバ
    モイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
    １−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）ア
    ミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
    チル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチ
    ル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
    ンズアゼピン、 ４−（３−クロロ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミ
    ノメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，
    ２−ｂ］アゼピン、 ５−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベ
    ンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
    チル］−３−メチルベンゾイル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル
    ］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
    ズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル
    ］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
    ズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］
    −２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（Ｎ′−エトキシカルボニルカルバモイル）アミノメチル］
    −３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメ
    チル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチルカルバモイル）ア
    ミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルカルバモイル
    ）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（３−クロロ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカル
    バモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）−２−オキソエチル
    カルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−２−オキソエチル
    カルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−１−ベンズアゼピン、 １−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノ
    メチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
    −ベンズアゼピン、及び １−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミ
    ノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
    １−ベンズアゼピン、 から選ばれる請求項１に記載の化合物又はそれらの塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として
    許容される塩から選ばれる活性物質を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 組成物が多尿症の治療のために使用される、請求項９に記
    載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 組成物が尿失禁の抑制のために使用される、請求項９に記
    載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 組成物が排尿延期（ｖｏｉｄｉｎｇ ｐｏｓｔｐｏｎｅｍ
    ｅｎｔ）のために使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 組成物が異常出血の治療のために使用される、請求項９に
    記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 夜尿症、夜間多尿症、及び尿崩症の治療方法であって、有
    効量の請求項９に記載の組成物の、上記治療を必要とするヒトへの投与を含む前
    記方法。
  15. 【請求項１５】 尿失禁の抑制方法であって、有効量の請求項９に記載の組
    成物の、上記治療を必要とするヒトへの投与を含む前記方法。
  16. 【請求項１６】 前記治療が排尿延期をもたらす、請求項１４に記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 異常出血の治療方法であって、有効量の請求項１３に記載
    の組成物の、上記治療を必要とするヒトへの投与を含む前記方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008510684A (ja) * 2004-08-24 2008-04-10 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
PT1530967E (pt) * 2003-11-13 2006-09-29 Ferring Bv Embalagem blister e uma forma de dosagem solida que compreende desmopressina.
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
US8399410B2 (en) 2007-08-06 2013-03-19 Allergan, Inc. Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
PT2712622T (pt) 2008-05-21 2016-10-13 Ferring Bv Desmopressina orodispersível para aumentar o período inicial de sono tranquilo
CN102942558B (zh) * 2012-05-18 2014-04-16 天津药物研究院 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991005549A1 (en) * 1989-10-20 1991-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
JPH04321669A (ja) * 1991-04-19 1992-11-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
JPH05132466A (ja) * 1991-04-19 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH06211800A (ja) * 1992-10-16 1994-08-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤及びオキシトシン拮抗剤
WO1994020473A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
JPH05320135A (ja) * 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
TW250481B (ja) * 1992-08-20 1995-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd
TW270927B (ja) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
JP2926335B2 (ja) * 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991005549A1 (en) * 1989-10-20 1991-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
JPH04321669A (ja) * 1991-04-19 1992-11-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
JPH05132466A (ja) * 1991-04-19 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH06211800A (ja) * 1992-10-16 1994-08-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤及びオキシトシン拮抗剤
WO1994020473A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008510684A (ja) * 2004-08-24 2008-04-10 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬
JP2010285442A (ja) * 2004-08-24 2010-12-24 Vantia Ltd バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬

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