KR100805808B1 - 융합 아제핀 유도체 및 항이뇨제로서의 그들의 용도 - Google Patents

융합 아제핀 유도체 및 항이뇨제로서의 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 1 및 2에 따르는 새로운 화합물에 관한 것이다:
Figure 112002041836165-pct00114
상기 식에서,
G1은 아제핀 유도체이고, G2는 하기 일반식 9 내지 11 중 어느 하나에 따르는 기이다:
Figure 112002041836165-pct00115
본 발명에 따는 화합물은 바소프레신 V2 수용체 작용제이다. 상기 화합물의 제약 조성물은 항이뇨제로서 유용하다.
항이뇨제, 아제핀 유도체, 바소프레신, 데모프레신, 길항제, 작용제

Description

융합 아제핀 유도체 및 항이뇨제로서의 그들의 용도 {FUSED AZEPINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIDIURETIC AGENTS}
본 발명은 펩타이드 호르몬인 바소프레신의 작용제로서 작용하는 일군의 새로운 화학단에 관한 것이다. 이들은 신장으로부터의 배뇨량을 감소시키므로 다뇨증을 특징으로 하는 특정한 인간 질병의 치료에 유용하다. 이들은 또한 요실금 및 출혈성 질환의 제어에도 유용하다.
바소프레신은 뇌하수체 후엽에서 분비되는 펩타이드 호르몬이다. 이것은 신장에 작용해 수분 보유량을 증가시킴으로써 배뇨를 감소시킨다. 이러한 이유 때문에, 바소프레신은 다른 말로 "항이뇨 호르몬"이라고도 알려져 있다. 바소프레신은 또한 맥관 구조에도 작용하여 혈압 상승 효과를 일으킨다. 이러한 2가지 작용을 매개하는 세포 수용체들이 특정화되어 있으며, 서로 상이한 것으로 밝혀졌다. 항이뇨 작용은 통상 V2 수용체로 일컬어지는 2형 바소프레신 수용체에 의하여 매개된다. V2 수용체와 상호 작용할 수 있고 바소프레신과 동일한 방법으로 활성화시킬 수 있는 제제를 V2 수용체 작용제(또는 간단히 V2 작용제)라고 칭한다. 이러한 제제는 항이뇨 작용을 할 것이다. 이러한 제제가 V2 수용체와는 선택적으로 상호 작 용하고 다른 바소프레신 수용체 아형과는 작용하지 않는다면, 이들은 바소프레신의 혈압 상승 작용을 나타내지 않을 것이다. 이는 고려해야 하는 중요한 안전 사항으로서, 이러한 점이 다뇨증(본 명세서에서는 과도한 소변 생산을 의미함)을 특징으로 하는 인간의 질병 증상의 치료에 있어 이들 제제의 활용을 고려하게 하였다.
[바소프레신]
Figure 112002041836165-pct00001
실제로, 이러한 제제는 인간의 치료에 이미 사용되고 있다. 데스모프레신(즉, [1-데스아미노, D-Arg8]바소프레신, Minirin™, DDAVP™)은 V2 수용체에서 선택적인 작용제인 바소프레신의 펩타이드 유사체이다. 이것은 바소프레신의 불완전한 분비에 의해 초래되는 증상인 중추 요붕증(central diabetes insipidus)의 치료에 사용되고 있다. 또한, 야뇨증의 조절에도 사용하고, 야간뇨의 제어에도 사용할 수 있을 것이다. 그러나, 데스모프레신은 모든 면에서 이상적인 제제는 아니다. 가장 최근의 합성법이라고 해도 상기 제제의 합성에는 장시간이 소요되며, 결정화와 같은 가장 간편한 정제법으로는 데스모프레신을 변형시킬 수 없다. 결과적으로, 데스모프레신은 비교적 고가이다. 경구 투여 시 매우 낮은 생물학적 활성을 가지 며, 이러한 인자에 의해 다소의 변수가 존재한다.
[데모프레신]
Figure 112002041836165-pct00002
전반적으로, 제조 및 정제에 용이하고, 경구 투여 시 예측 가능한 높은 생물학적 활성을 갖는 선택적인 바소프레신 V2 수용체 작용제에 대한 필요성이 존재하고 있다. 이러한 화합물의 예들은 Ogawa 등의 국제 특허 출원 PCT/JP96/03652(WO97/ 22591), Failli 등의 PCT/US98/15487(WO99/06403), PCT/USOO/00885(WO00/46224) 및 PCT/US00/00358(WO00/46227), Dusza 등의 PCT/US98/1549(W099/06409), 그리고 Steffan 및 Failli 등의 PCT/US00/00886(WO00/46225) 및 PCT/USOO/00658(WO00/ 46228)에 제시되어 있다. 그러나, 이들 문헌에 제시된 화합물들은 이상적인 약물 후보가 못된다. 예를 들면, 이들 중 몇몇은 V2 수용체에 대해 보통 정도의 선택성만을 가지며, 대부분은 단지 경구 투여의 경우에만 매우 제한된 생체 이용률을 갖는데, 아마도 이는 수계 매질에 대한 용해도가 약하기 때문일 것이다. 본 발명은 보다 우수한 조합된 특성을 나타내는 화합물을 제공한다.
데모프레신의 항이뇨 작용은 혈액의 삼투 몰농도의 감소를 초래하고, 이는 겸상 적혈구병의 치료 및 예방에 유용할 것으로 여겨져 왔다. 항이뇨 작용 외에도, 데스모프레신은 인자 Ⅷ 및 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자로 알려진 혈액 내 응고 단백질의 농도를 증가시키는 데 사용된다. 임상적 배경에서는 이러한 점이 데스모프레신을 헤모필리아 A 및 폰 빌레브란트병의 치료에 사용 가능하게 한다. 데모프레신은 또한 중추 신경계에도 효과를 나타내는 것으로 보고되어 왔다. 예를 들면, 데모프레신은 투레트병(Tourette's disease)의 치료에도 효과적이며, 코카인 중독의 관리에도 유용한 것으로 보고된 바 있다. 본 발명의 비-펩타이드 작용제는 이러한 유사한 용도로 활용될 수 있을 것이다.
본 발명은 바소프레신의 비-펩타이드 작용제로서, V2 수용체 아형(subtype)에 대해 선택적인 일반식 1 및 2에 따르는 일련의 화합물, 및 이들의 염 또는 토토머에 관한 것이다.
Figure 112002041836165-pct00003
상기 식에서,
W는 N 또는 C-R4 중 하나이고;
R1 - R4는 H, F, Cl, Br, 알킬, CF3, 페닐, OH, O-알킬, NH2 , NH-알킬, N(알킬)2, NO2 및 CN로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R 2 및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
G1은 하기 일반식 3 내지 8로 이루어지는 군에서 선택되는 2환식 또는 3환식의 융합된 아제핀 유도체이고:
Figure 112002041836165-pct00004
상기 식에서, A1, A4, A7 및 A10은 CH2, O 및 NR 5로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
A2, A3, A9, A11, A13, A14 및 A 15는 CH 및 N으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
A5는 공유 결합이고 A6은 S이거나, 또는 A5는 N=CH이고 A6은 공유 결합이며;
A8 및 A12는 NH, NCH3 및 S로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
A16 및 A17은 둘 모두가 CH2이거나, 또는 A16 및 A17 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 CH(OH), CF2, O, SOa 및 NR5로 이루어지는 군에서 선택되며;
R5는 H, 알킬, 및 (CH2)bR6으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6은 페닐, 피리딜, OH, 0-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, N02 , C02H 및 CN으로 이루어지는 군에서 선택되고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 CH=CH 또는 S이고;
G2는 일반식 9 내지 11로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고:
Figure 112002041836165-pct00005
상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 나프틸, 및 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 치환기는 F, Cl, Br, 알킬, OH, 0-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2 및 CN로 이루어지는 군에서 선택되고;
D는 공유 결합 또는 NH이고;
E1 및 E2는 둘 모두가 H, OMe 또는 F이거나, 또는 E1 및 E2 중 하나는 OH, 0-알킬, OBn, OPh, OAc, F, Cl, Br, N3, NH2, NHBn 또는 NHAc이고 다른 하나는 H이거나, 또는 E1 및 E2가 함께 =O, -O(CH2)gO- 또는 -S(CH 2)gS-이고;
F1 및 F2는 둘 모두가 H이거나, 또는 함께 =O 또는 =S이고;
L은 OH, O-알킬, NH2, NH-알킬 및 NR9R10으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R7은 H, 알킬, 알케닐 및 COR8로 이루어지는 군에서 선택되고;
R8은 OH, 0-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 둘 모두가 알킬이거나, 또는 함께 -(CH2)h- 또는 -(CH2)2O(CH2)2-이고;
V는 0, N-CN 또는 S이고;
c는 0 또는 1이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 0 또는 1이고;
f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
g는 2 또는 3이고;
h는 3, 4 또는 5이며,
여기서 d 및 e는 둘 모두가 0은 아닌 것을 전제로 한다.
본 발명은 또한 이들 바소프레신 작용제를 함유하는 제약 조성물을 포함하며, 이들 제약 조성물은 중추 요붕증, 야뇨증 및 야간뇨에 특히 유용하다.
제1 양태에서, 본 발명은 일반식 1 및 2에 따르는 새로운 4-(아미노메틸)벤즈아미드 및 6-(아미노메틸)니코틴아미드를 포함한다.
Figure 112002041836165-pct00006
상기 일반식 1에서, W는 질소 원자(N) 또는 치환된 탄소 원자(C-R4) 중 하나를 나타낸다. 치환기 R1 - R4는 수소(H), 불소(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br) 원자, 그리고 알킬, 트리플루오로메틸(CF3), 페닐(Ph), 하이드록실(OH), 알콕시(0-알킬), 1 급 아미노(NH2), 모노알킬아미노(NH-알킬), 디알킬아미노(N(알킬)2), 니트로(NO 2) 및 시아노(CN) 기로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택된다. 대안적으로, R2 및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성해, 이들이 부착된 고리와 함께 나프탈렌, 이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린-3-온 융합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 상기 두 일반식 사이의 관계는 W는 질소이고 R1은 하이드록시기인 일반식 1의 화합물을 고려하는 경우에 명확하다. 얻어진 2-하이드록시피리딘은 그의 2-피리돈 토토머일 수도 있다. 이러한 토토머 형태에서, 질소 원자는 R4와 등가의 치환기를 함유할 수 있고, 이러한 화합물은 일반식 2로 나타내진다.
G1기는 일반식 3 내지 8로 이루어지는 군에서 선택되는 2환식 또는 3환식의 융합 아제핀 유도체이다. 이것은 일반식 2 내지 8 모두에 대해 공통적인 아제핀 고리의 질소 원자를 통해 모체 분자(1 또는 2)의 카르보닐기에 연결된다.
Figure 112002041836165-pct00007
상기 식에서, A1, A4, A7 및 A10은 각각 산소 원자(-0-) 또는 메틸렌(-CH2-) 또는 치환된 이미노기(-NR5-)를 나타낸다. A2, A3, A9, A 11, A13, A14 및 A15는 각각 메틴기(=CH-) 또는 질소 원자(=N-)를 나타낸다. 이들 중 2개 또는 3개가 동일한 기에서 발생하는 경우, 각각은 서로에 대해 독립적이다. 따라서, 예를 들면 일반식 3에서, A2 및 A3은 둘 모두가 질소이거나, 둘 모두가 메틴이거나, 또는 이들 중 하나는 메틴이고 다른 하나는 질소일 수 있다. A5 및 A6은 A5는 공유 결합이고 A6은 황 원자(-S-)로서, 티오펜 고리를 형성하거나, 또는 A5는 -N=CH-기이고 A6은 공유 결합으로서 피리딘 고리를 형성하도록 함께 선택된다. A8 및 A12는 각각 이미노기(-NH-), N-메틸 이미노기(-NCH3-) 또는 황 원자(-S-)를 나타낸다. A16 및 A17은 둘 모두가 메틸렌기(-CH2-)를 나타내거나, 또는 A16 및 A 17 중 하나는 메틸렌기를 나타내고 다른 하나는 하이드록시메틸렌기(-CH(OH)-), 디플루오로메틸렌기(-CF2-), 치환된 이미노기(-NR5-), 산소 원자(-0-), 또는 선택적으로 산화된 황 원자(-SOa-)를 나타낼 수 있으며, 여기서 a는 0, 1 또는 2이다.
R5기는 수소 원자(H), 알킬기, 또는 -(CH2)bR6기를 나타내고, 여기서 b는 1, 2, 3 또는 4이다. R6기는 페닐, 피리딜, 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 1급 아미노(-NH2), 모노알킬아미노 및 디알킬아미노(-NH-알킬 및 N(알킬)2), 니트로(-NO2), 카르복시(-C02H) 및 시아노(-CN) 기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
Y는 메틴기(=CH-) 또는 질소 원자(=N-) 중 하나를 나타낸다. Z는 황 원자(-S-) 또는 -CH=CH-기 중 하나를 나타낸다.
G2기는 일반식 9 내지 11로 이루어지는 군에서 선택된다.
Figure 112002041836165-pct00008
상기 식에서, V는 산소(=O) 및 황(=S) 원자 그리고 시안이미드(=N-CN) 기로 이루어지는 군에서 선택되는 2가 잔기를 나타낸다.
일반식 9에서, Ar은 페닐, 피리딜, 나프틸 및 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐 및 피리딜기로 이루어지는 군에서 선택되는 방향족기를 나타내고, 여기서 치환기는 불소(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br) 원자, 그리고 알킬, 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 1급 아미노(-NH2), 모노알킬아미노 및 디알킬아미노(-NH-알킬 및 N(알킬)2), 니트로(-NO2), 카르복시(-C02H) 및 시아노(-CN) 기로 이루어지는 군에서 선택된다. c, d 및 e의 값은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, 이는 d 및 e 모두가 0은 아닌 것을 전제로 한다.
일반식 10에서, D는 공유 결합 또는 이미노기(-NH-)를 나타낸다. R7기는 수소 원자(H), 알킬 또는 알케닐기 또는 -COR기를 나타내고, 여기서 R8은 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 1급 아미노(-NH2) 또는 모노알킬 아미노 또는 디알킬아미노(-NH-알킬 및 N(알킬)2)기, 또는 피롤리디닐(-N(CH2)4) 및 피페리디닐(-N(CH2)5)로 이루어지는 군에서 선택되는 환형 아미노기를 나타낸다. f의 값은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일반식 11에서, E1 및 E2는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 1가 원자 또는 기 중 하나를 나타내거나, 또는 함께 2가 원자 또는 기를 나타낸다. E1 및 E2가 1가 원자 또는 기를 나타내는 경우, 이 둘 모두는 동시에 수소(H) 또는 불소(F) 원자 또는 메톡시기(-OMe)일 수 있거나, 또는 이들 중 하나는 불소(F), 염소(Cl) 또는 브롬(Br) 원자, 또는 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 벤질옥시(-OBn), 페녹시(-OPh), 아세톡시(-OAc), 아지도(-N3), 1급 아미노(-NH2), 벤질아미노(-NHBn) 또는 아세트아미도(-NHAc) 기일 수 있고 다른 하나는 수소 원자(H)일 수 있다. E1 및 E2가 함께 2가 원자 또는 기를 나타내는 경우, 이것은 산소 원자(=O) 또는 α,ω-디옥사 또는 디티아폴리메틸렌기(-O(CH2)gO- 또는 -S(CH2)gS-)일 수 있으며, 여기서 g의 값은 2 또는 3 중 하나이다.
F1 및 F2는 둘 모두가 수소(H) 원자를 나타낼 수 있다. 대안적으로, 이들이 함께 산소(=O) 또는 황(=S) 원자를 나타낼 수도 있다. L은 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 1급 아미노(-NH2) 및 모노알킬아미노(-NH-알킬)기, 그리고 -NR9R 1로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, 여기서 R9 및 R10은 각각 동일하거나 상이 할 수 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 h가 3, 4 또는 5일 수 있는 폴리메틸렌기(-(CH2)h-), 또는 -(CH2)20(CH2) 2-를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 경우, "알킬"이란 용어는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 및 환형의 기를 포함하는 포화 탄화수소 잔기를 포괄한다. 알킬기의 예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 사이클로헥실기가 포함된다.
"알케닐"란 용어는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 및 환형의 기를 포함하는 단일-불포화 탄화수소 잔기를 포괄한다. 알케닐기의 예에는 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-사이클로펜테닐 및 2,3-디메틸-2-부테닐기가 포함된다.
본 발명의 범위 내의 몇몇 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, W는 질소이고, R1 또는 R2는 하이드록시기이거나, 또는 Ar이 하이드록시기로 추가 치환된 피리딜인 경우, 얻어진 하이드록시피리딘은 피리돈 토토머로서 존재 할 수 있다. 이러한 모든 토토머는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
일반식 1의 몇몇 화합물은 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 염기성 질소 원자를 함유하는 화합물은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 시트르산 및 벤조산과 같은 유기산 및 무기산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 산성의 기를 함유하는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸암 모늄 및 테트라에틸암모늄 염이 포함된다. 또한, 산성 및 염기성 기를 모두 갖는 화합물은 내부염(쯔비터이온)을 형성할 수 있다. 이들 염이 제약학적으로 허용 가능한 한, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 일반식 1에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 W가 C-R4인 일반식 1에 따르는 화합물이다. 보다 더 바람직한 것은 R1 - R4 중 적어도 하나가 수소 이외의 것인 일반식 1에 따르는 화합물이다. 가장 바람직한 것은 R1-R4 중 하나는 메틸, 염소 또는 불소이고, 다른 하나는 수소인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 일반식 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 R2 및 R3이 모두 수소인 일반식 2에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 구현예는 G1이 일반식 3 내지 7 중 어느 하나의 기인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y가 CH인 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것은 Z가 -CH=CH-로서 벤제노이드 고리를 완성하는 화합물이다. 대안적으로, Z는 S로서 티오펜 고리를 완성할 수 있다. Y가 N인 경우는 Z가 -CH=CH-로서 피리딘 고리를 완성하는 것이 특히 바람직하다.
이상의 바람직한 구현예에 있어서, 보다 바람직한 화합물은 G1이 일반식 3의 기인 화합물, 특히 A1은 CH2이고 A2 및 A3 모두가 CH인 것들, 그리고 G1이 일반식 6 에 따르는 기인 화합물, 특히 바람직하게는 A11은 CH이고 A12는 S인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 G1이 일반식 8의 기인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 A16 및 A17 중 하나가 CH2인 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것은 A16 및 A17 모두가 CH2인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 G2가 일반식 9의 기인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Ar이 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것은 적어도 2개의 할로겐(불소 또는 염소) 치환기를 함유하는 페닐기이다. 가장 바람직한 것은 Ar이 2,6-디플루오로페닐인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 G2가 일반식 10의 기인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 R7이 COR8인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 가장 바람직한 것은 R8이 N(알킬)2인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 G2가 일반식 11의 기인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 F1 및 F2가 함께 =O인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. 또한 바람직한 것은 E1 및 E2 모두가 H이거나, 이들 중 하나는 H이고 다른 하나는 0-알킬인 일반식 1 또는 2에 따르는 화합물이다. E1 및 E2 중 하나는 H이고 다른 하나는 0-알킬인 이러한 화합물에 대해서는 CE1E2 중심에서의 입체화학이 R 절대 배치인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 고리 질소 원자에 인접한 입체화학이 S 절대 배치인 것이다. 이러한 배치를 이하에 예시한다.
Figure 112002041836165-pct00009
이상의 바람직한 구현예의 특징이 구현예에서 그들이 조합될 수 있는 서로에 대해 독립적인 경우에 이들은 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명의 매우 바람직한 구현예는 W 및 R1 - R4에 대한 바람직한 선택과 G1 및 G2에 대한 바람직한 선택을 조합한 그러한 화합물들이다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이다:
1-(4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
1-(3-클로로-4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
4-(3-클로로-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀,
1-(3-클로로-4-(3-(메틸옥시카르보닐)프로파노일아미노메틸)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀,
1-(2-메틸-4-(5-(3-피리딜메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조디아제핀-1-일카르보닐)벤질)-3-(메틸옥시카르보닐메틸)우레아,
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-1-(3-클로로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-1-(2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-4-벤질옥시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-4-메톡시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-4-메톡시-1-(3-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-1-(2-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀-4-일카르보닐)벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-1-(4-(10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c](1,4)벤조디아제핀-10-일카르보닐)-2-메틸-벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸아미드,
(4R)-1-(2-클로로-4-(10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c](1,4)벤조디아제핀-10-일카르보닐)-벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸아미드, 및
(4R)-1-(4-(10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c](1,4)벤조디아제핀-10-일카르보닐)-2-메틸-벤질카르바모일)-4-메톡시-L-프롤린-N,N-디메틸티오아미드.
이러한 화합물 군에서, 최적 균형의 특성을 나타내는 2개는 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드 및 (4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드이다.
본 발명은 활성 성분으로 상기 설명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함한다. 상기 조성물은 또한 진경약 또는 칼륨 채널 차단제와 같은 제2의 약리학적 제제를 포함할 수 있으며, 이러한 제제는 방광 기능 장애를 개선시키는 것으로서 당 기술분야에 공지되어 있다. 상기 조성물은 오직 하나의 활성 성분만을 포함하는 것이 바람직하다. 조성물은 결합제, 벌크제, 분산제, 용매, 안정화제 등으로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제는 당 기술분야에 일반적으로 알려져 있다.
사용되는 부형제는 제형의 의도하는 성질, 즉 의도한 투여 경로에 따라 결정된다. 경구, 경점막(설하, 구강, 비강내, 질 및 직장), 경피 또는 주사(피하, 근육내 및 정맥내)를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로는 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여용 제형은 정제 또는 캡슐일 것이다. 다른 제형으로는 건조 분말, 용액, 현탁액, 좌약 등이 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 특정한 인간의 생리적 기능 저하를 치료 또는 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 활성 성분으로서 상기에 정의된 화합물을 함유한다. 이들 화합물은 배뇨를 감소시키므로, 본 발명의 방법은 증가된 배뇨로 인한 모든 증상에 적용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 인자 Ⅷ 및 폰 빌레브란트 인자로 알려진 혈액 응고 단백질의 생산을 증가시키므로, 출혈성 질환의 치료에 활용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 치료하고자 하는 증상은 요붕증이다. 이것은 생리적으로 활성인 바소프레신을 생산 및 분비하지 못하는 신체의 불능에 의해 초래되는 증상으로서, 결과로서 수분 재흡수가 크게 감소하고 다량의 소변이 생산된다.
다른 바람직한 구현예에서, 치료하고자 하는 증상은 야뇨증이다. 이는 수면 중에 배뇨되는 증상으로 정의된다. 이 증상은 주로 어린이에게 영향을 미치는 것으로, 수많은 인자가 병인에 관여할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 치료하고자 하는 증상은 야간뇨이다. 이것은 야 간에 개인이 배뇨를 위해 일어나도록 하기에 충분한 소변이 생산되는 증상이다. 이 증상도 다수의 인자에 의해 초래될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 치료하고자 하는 증상은 요실금이다. 이 증상은 방광의 용량이 부분적으로 감소되는 것을 특징으로 하며, 방광을 자주 비워주지 않으면 비자의적인 배뇨가 발생한다. 요실금은 스트레스성 요실금과 절박 요실금의 2가지 증상으로 나뉜다. 다수의 병인학적 인자가 관여하는 것으로 판단된다. 본 발명에 따른 치료는 특히 요실금 환자에게 수 시간(예를 들면 4시간까지)의 건기(dry period)를 제공하기 위하여 배뇨의 욕구를 지연시키는 데("voiding postponement") 유용하다. 이러한 지연은 요실금 환자 이외의 대상, 예를 들면 장기간 동안 회합에 참여하는 사람들에게도 유용할 수 있을 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 치료하고자 하는 증상은 해모필리아 A 또는 폰 빌레브란트병이다. 이는 인자 Ⅷ 또는 폰 빌레브란트 인자의 생성이 감소되는 증상으로서, 개인들은 장시간 출혈로 인해 고통받는다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 수술(치과 수술 포함) 전에 투여되는 경우 혈액의 응고능을 증가시킴으로써, 수술 시 혈액의 손실을 감소시킨다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 의사의 통제 하에서 투여될 것이다. 의사는 환자의 신체 증상 및 치료 목표를 고려하여 투여하고자 하는 조성물의 양 및 투약 스케줄을 결정할 것이다. 성인 요붕증 환자의 경우, 통상적인 용량은 활성 화합물 50 ㎎/일 내지 1 g/일일 수 있으며, 이는 1정 또는 4정 이하로 섭취될 수 있다. 경구 경로 이외의 투여 경로에 대해서는 화합물의 양이 감소될 수 있는데, 이는 비 경구 경로가 치료제를 전신 순환계로 전달하는 측면에서 더욱 효과적인 경향이 있기 때문이다. 해모필리아 A 및 폰 빌레브란트병을 치료하는 경우에는 요붕증을 치료하는 경우에 비해 화합물의 양을 증가시켜야 할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 당 기술 분야에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 일반식 1 및 2의 화합물은 3개의 연결된 분획인 G1, G2 및 중심 방향족 모이어티(여기서는 "코어"라고도 불림)로 구성되는 것으로 간주할 수 있다. 3개의 분획에 해당하는 반응제는 일반적으로 개별적으로 제조한 뒤, 합성 최종 단계에서 조합한다.
Figure 112002041836165-pct00010
다양한 기 및 치환기의 일부는 이러한 조립에 비적합할 수 있으므로, 보호기의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당 기술 분야에 공지되어 있다(예를 들면 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). 보호가 필요한 몇몇 기로는 아민(아미드 또는 카르바메이트로 보호됨), 알콜(에스테르 또는 에테르로 보호됨) 및 카복시산(에스테르로 보호됨)이 있다. 이러한 논리를 위해, 필요한 이러한 보호기는 적소에 있는 것으로 가정할 것이다.
3개의 분획을 2가지 방법으로 조합해 일반식 1 및 2의 화합물을 제공할 수 있다. 첫 번째 방법은 G1에 해당하는 분획과 코어를 연결해 코어-G1에 해당하는 분획을 제공한 후, 분획 G2와 조합하는 것이다. 두 번째 방법은 코어와 G2에 해당하는 분획을 연결하고, G2-코어에 해당하는 분획을 제공한 후, 분획 G1과 조합하는 것이다. 분획 G1과 코어 분획의 축합 및 분획 G2와 코어 분획의 축합에 사용되는 화학적 성질은 방법이 다음과 같은 경우에는 동일할 것이다.
분획 코어-G 2 의 형성
Figure 112002041836165-pct00011
분획을 합성하기 위해서는 2개의 모이어티 사이에 아미드 결합을 형성해야 한다. 이러한 유형의 반응은 당 기술 분야에 공지되어 있다. 가장 용이하게는, 코어 분획에 해당하는 산성 클로라이드를 G1 아제핀 고리의 유리된 2급 아미노기와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 실온 또는 실온보다 약간 낮은 온도에서 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 내에서 수행된다. 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 3급 아민 염기가 통상적으로 사용된다. 대안적으로, 코어 분획에 해당하는 카르복시산은 펩타이드 화학 분야에서 아미드 결합의 형성용으로 개발한 많은 반응제 중 하나를 이용해 2급 아미노기와 축합될 수 있다. 이러한 반응제의 예에는 DCC(디사이클로헥실카르보디이미드), BOP((벤조트리아졸-1-일옥시) 트리tm(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBroPs(브로모트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 HBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)가 포함된다. 그 밖의 반응제들도 알려져 있다. 합성 방법의 세부 사항은 선택된 특정 반응제에 따라 결정되나, 상술한 바와 같이 일반적으로 비양자성 용매 및 3급 아민 염기의 사용과 연관될 것이다. 반응제 중 하나를 카르복시산 및 아제핀의 혼합물에 첨가하거나, 또는 카르복시산 및 반응제를 사전에 혼합해 (분리되지 않는) 반응성 중간체를 형성하고, 아제핀을 첨가한다.
분획 G 2 -코어의 형성
G2의 성질에 따라, G2-코어 결합은 아미드 또는 티오아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 티오우레아, 술포닐우레아 또는 술포닐티오우레아, 또는 시아노아미딘, 시아노구아니딘 또는 술포닐시아노구아니딘의 일부일 수 있다. G2-코어 결합의 제조와 관련된 화학은 이들 각각에 대해 상이할 것이다.
(i.a) 아미드{G2 = 10, D = 공유 결합, V = O}
Figure 112002041836165-pct00012
이들 화합물은 카르복시산 또는 분획 G2에 해당하는 산성 클로라이드와 코어 분획의 1급 아미노기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 반응 조건은 일반적으로 1급 아민이 아제핀 질소보다 반응성이 크기 때문에, 더 낮은 온도 및 더 짧은 반응 시간이 사용될 수 있다는 점을 제외하고는, 코어-G1 결합의 형성에서 설명된 조건과 유사할 것이다.
(i.b) 티오아미드{G2 = 10, D = 공유 결합, V = S}
Figure 112002041836165-pct00013
이들 화합물은 상기 해당 아미드에 대해 설명된 방식과 유사한 방식으로 디 티오에스테르(RCS2R1)와 같은 적합한 티오카르보닐 화합물과 1급 아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들은 로에손(Lawesson) 반응제와의 반응을 통해 해당 아미드(V = O)로부터 제조될 수 있다.
(ⅱ) 술폰아미드{G2 = 9, d = 1, e = 0}
Figure 112002041836165-pct00014
이들 화합물은 일반적으로 분획 G2에 해당하는 술포닐 클로라이드와 코어 분획의 1급 아미노기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 아미드를 제공하는 1급 아민과 카르복시산 클로라이드의 반응에 대해 상술한 조건과 유사한 조건 하에서 수행된다.
(ⅲ.a) 우레아{G2 = 9, d = 0, e = 1, V = O; G2 = 10, D = NH, V = O; G2 = 11, V = O}
Figure 112002041836165-pct00015
이들 화합물은 이들의 등가체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 우레아 작용기의 대칭성으로 인해, 아민으로 작용하는 성분 및 이소시아네이트로 작용하는 성분을 선택할 수 있다. 가장 간단하게는, G2가 일반식 9 또는 10에 따르는 기인 경우, 해당 이소시아네이트는 용이하게 입수할 수 있다. 이것은 추가의 반응제 없이도 비양자성 용매 중에서 코어 분획의 1급 아민과 용이하게 반응할 수 있다. G2가 일반식 11에 따르는 기인 경우, 이소시아네이트는 활용이 불가능하고, 그 대신 카르바모일 클로라이드를 사용할 수 있다. 카르바모일 클로라이드는 일반적으로 해당 2급 아민을 포스겐 또는 디포스겐 또는 트리포스겐과 같은 등가의 반응제로 처 리하여 사용 직전에 제조한다. 대안적으로, 카르보닐 디이미다졸을 사용하면 카르바모일 클로라이드 대신 사용될 수 있는 카르바모일 이미다졸 유도체가 형성된다. 카르바모일 클로라이드와 1급 아민의 반응에는 일반적으로 3급 아민 염기를 첨가해 생성된 염화수소를 중화시키는 과정이 요구된다.
몇몇 경우에는 코어 분획에 해당하는 1급 아민에 포스겐(또는 카르보닐 디이미다졸)을 처리함으로써, G2 분획에 해당하는 1급 또는 2급 아민과 후속하여 반응할 수 있는 이소시아네이트를 제조는 것이 바람직하다.
(ⅲ.b) 티오우레아 {G2 = 9, d = 0, e = 1, V = S; G2 =10, D = NH, V = S; G2 = 11, V = S}
Figure 112002041836165-pct00016
이들 화합물은 간단히 해당 이소티오시아네이트 및 티오포스겐 화합물을 이용함으로써 우레아에 대해 상술된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
(iv.a) 술포닐우레아 {G2 = 9, d = 1, e = 1, V = O}
Figure 112002041836165-pct00017
이들 화합물은 코어 분획에 해당하는 1급 아민과 적합한 술포닐 이소시아네이트의 반응을 통해 제조할 수 있다. 반응 조건은 우레아를 제조하기 위한 아민과 이소시아네이트의 반응에 대해 상술한 조건과 유사하다.
(iv.b) 술포닐티오우레아 {G2 = 9, d = 1, e = 1, V = S}
Figure 112002041836165-pct00018
이들 화합물은 코어 분획에 해당하는 1급 아민과 적합한 술포닐 이소티오시아네이트의 반응을 통해 술포닐우레아와 유사하게 제조할 수 있다.
(v.a) 시아노아미딘{G2 = 10, D = 공유 결합, V = N-CN}
Figure 112002041836165-pct00019
이들 화합물은 코어 분획의 1급 아민과 G2 분획에 해당하는 N-시아노티오아미드 또는 N-시아노티오이미데이트의 반응을 통해 제조할 수 있다.
(v.b) 시아노구아니딘{G2 = 9, d = 0, e = 1, V = N-CN; G2 = 10, D = NH, V = N-CN; G2 = 11, V=N-CN}
Figure 112002041836165-pct00020
이들 화합물은 카르보디이미드의 존재 하에서 코어 분획의 1급 아민과 G2 분획에 해당하는 시아노티오우레아의 반응을 통해 제조할 수 있다.
(v.c) 술포닐시아노구아니딘{G2 = 9, d = 1, e = 1, V = N-CN}
Figure 112002041836165-pct00021
이들 화합물은 카르보디이미드의 존재 하에서 코어 분획의 1급 아민과 G2 분획에 해당하는 N-술포닐-N'-시아노티오우레아 카르보디이미드의 반응을 통해 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
상기 분획들에 해당하는 반응제는 상업적으로 입수하거나, 문헌에 제시된 방법으로 제조할 수 있다. 특별히 참조할 수 있는 문헌에는 다음과 같은 것들이 있다.
G1에 대한 융합 아제핀 유도체의 합성:
Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24,1969,276; Artico ef al., Farmaco. Ed. Sci. 32,1977,339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23,1980,878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti ef al., J. Med. Chem. 32,1989,2573; Chimirri et al., Heterocycles 36,1993,601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39,1996,3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35,1992,1887; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1994,519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19,1982,1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23,1980,462; Yamamoto et a/., Tet. Lett. 24,1983,4711; 및 국제 특허 출원, 공개 번호 W099/06403.
G2, V = N-CN에 대한 아미딘 전달 반응제의 합성:
Mestres et a/., Synthesis, 1980,755; Petersen et al., J. Med. Chem. 21,1978, 773; 및 Cord, J. Chem. Soc., 1948,1620.
일반식 11에 따르는 G2=기에 대한 프롤린 유도체의 합성:
Dugave et al., Tet. Lett. 39,1998,1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31,1988, 1148; 및 Smith et al., J. Med. Chem. 31,1988,875.
상기의 전반적인 설명은 다수의 비제한적인 실시예를 통해 한층 더 예시될 것이다.
약어
다음의 약어가 사용되었다.
AIBN 아조-bis-(이소부티로니트릴)
BOC tert-부틸옥시카르보닐
(BOC)2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
IPA 이소프로판올
M.S. 질량 분광분석
NBS N-브로모숙신이미드
pet. ether 페트롤륨 에테르, 60-80℃에서 분별 비등
THF 테트라하이드로푸란
WSCDI 수용성 카르보디이미드
중간체의 제조
분획 G1 및 분획 G2에 해당하는 반응제는 특정 실시예에 상술한 것 이외에는 시판 상품이거나 공지된 방법에 따라 제조한 것이다. 코어 분획에 해당하는 반응제는 이하에 상술한 바와 같이 제조하였다.
실시예 A
4-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
Figure 112002041836165-pct00022
A1. 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트
메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(5.0 g, 27.1 mmol)의 카르본 테트라클로라이드 용액(50 ㎖)에 NBS(5.8 g, 32. O mmol) 및 AIBN(0.442 g, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마 토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 0:100 내지 5:95); 수율 5.96 g(84%).
A2. 4-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
암모니아의 에탄올 포화 용액(170 ㎖)에 실시예 A1로부터 얻어진 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트(5.5 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분산시키고, 얻어진 백색 결정을 여과하여 디에틸 에테르로 추가 세척하였다. 이 고형물의 수용액(100 ㎖)에 (BOC)20(5.0 g, 23. O mmol)의 다이옥산 용액(100 ㎖) 및 수산화나트륨(1.86 g, 46. O mmol)의 수용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 수계 잔류물을 시트르산으로 산성화하고, 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 2.8 g(67%).
실시예 B
4-I tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-니트로벤조산
Figure 112002041836165-pct00023
4-브로모메틸-3-니트로벤조산(4.75 g, 18.2 mmol)을 실시예 A2의 방법에 따라 반응시켜 노란색 고체를 얻었다; 수율 2.6 g(49%).
실시예 C
4-시아노-3-메틸벤조산
Figure 112002041836165-pct00024
-78℃ 하의 질소 대기 하에서 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(2.0 g, 10.2 mmol)의 THF(100 ㎖)의 용액에 n-부틸 리튬(4.48 ㎖, 11.2 mmol)의 2.5M 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(50 ㎖) 중의 고체 이산화탄소(5 g)에 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 실온으로 승온시켰다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다(3회). 수층을 진한 HCl을 첨가하여 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다(3회). 혼합된 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 백색의 고체를 얻었다;수율 1.2 g(73%).
실시예 D
4-시아노-2-메틸벤조산
Figure 112002041836165-pct00025
4-브로모-3-메틸벤조니트릴(2.0 g, 10.2 mmol)을 실시예 B의 방법에 따라 반응시키고, 이것을 헥산으로 분산시킨 뒤, 여과하여 황색 고체를 얻었다; 수율 0.96 g(59%).
실시예 E
4( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
Figure 112002041836165-pct00026
E1. 2-플루오로-4-메틸벤조산
4-브로모-3-플루오로톨루엔(8.33 g, 44.07 mmol)을 실시예 C에 따르는 방법에 따라 반응시켜 백색 고체를 얻었다; 4.89 g(72%).
E2. 메틸-2-플루오로-4-메틸벤조에이트
실시예 E1로부터 제조된 2-플루오로-4-메틸벤조산(6.04 g, 39.18 mmol)의 톨루엔 용액(80 ㎖)에 티오닐 클로라이드(65 ㎖, 89.11 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에서 2.5시간 동안 가열한 뒤, 냉각시켜 진공에서 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다; 수율 5.07 g(77%).
E3. 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트
실시예 E2로부터 제조된 메틸-2-플루오로-4-메틸벤조에이트(5.07 g, 30.16 mmol)을 실시예 A1에 따르는 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 20:80); 수율 5.9 g(80%).
E4. 4-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
실시예 E3로부터 얻어진 메틸-4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트(5.9 g, 24.13 mmol)를 실시예 A2에 따르는 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 다이옥산/페트롤륨 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정을 얻었다; 수율 2.46 g(38%).
실시예 F
6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-클로로니코틴산
Figure 112002041836165-pct00027
F1. 메틸-2-클로로-6-메틸니코티네이트
0℃의 2-클로로-6-메틸니코틴산(5.3 g, 30.8 mmol)의 디클로로메탄(100 ㎖) 현탁액에 DMF(1 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드(3.2 ㎖, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다; 수율 5.70 g(100%).
F2. 메틸-6-브로모메틸-2-클로로니코티네이트
실시예 F1로부터 얻어진 메틸-2-클로로-6-메틸니코티네이트(5.70 g, 30.8 mmol)를 실시예 A1에 따르는 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 20:80); 수율 4.8 g(58%).
F3. 메틸-6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-클로로니코티네이트
실시예 F2로부터 얻어진 메틸-6-브로모메틸-2-클로로니코티네이트(4.8 g, 18. O mmol)를 실시예 A2에 따르는 방법에 따라 반응시켜 백색 고체를 얻었다; 수율 1.45 g(28%).
실시예 G
6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)니코틴산
Figure 112002041836165-pct00028
G1. 메틸-6-(브로모메틸)니코티네이트
메틸-6-메틸니코티네이트(5.0 g, 33.0 mmol)를 실시예 A1에 따르는 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 20:80); 수율 3.7 g(49%).
G2. 메틸-6-(아지도메틸)니코티네이트
실시예 G1로부터 얻어진 메틸-6-(브로모메틸)니코티네이트(2.0 g, 8.60 mmol)의 DMF 용액(15 ㎖)에 소듐 아지드(0.84 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고(3회), MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테 르 20:80) 노란색 검(gum)을 얻었다; 수율 1. 55 g(93%).
G3. 메틸-6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)니코티네이트
기체를 제거한 실시예 G2로부터 얻어진 메틸-6-(아지도메틸)니코티네이트(1.6 g, 8.30 mmol)의 메탄올(50 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-온-탄소(0.15 g)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 통해 수소 기포를 발생시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리에틸아민(1.67 g, 16.O mmol) 및 (BOC)20(2.17 g, 9.96 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가열하고, 18시간 동안 교반한 뒤, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50) 노란색 고체를 얻었다; 수율 1.57 g(71 %).
G4. 6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)니코틴산
실시예 G3으로부터 얻어진 메틸-6-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)니코티네이트(1.56 g, 5.84 mmol)의 THF(20 ㎖) 물(5 ㎖) 용액에 수산화리듐 모노함수 화합물(0.37 g, 8.76mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 수계 잔류물을 1M 시트르산 용액으로 산성화하고, 클로로포름/IPA로 추출하였다(3회). 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다; 수율 1.38 g(94%).
실시예 H
4/5-브로모-6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112002041836165-pct00029
H1. 메틸-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
0℃의 3-하이드록시-6-메틸니코틴산(10 g, 65.O mmol)의 DMF 용액(100 ㎖)에 수화나트륨(4.83 g, 60% 분산액, 140mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(12.4 ㎖, 195 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온으로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수층을 pH5로 산성화하였다. 상기 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 디클로로메탄/메탄올 95:5) 백색 고체를 얻었다. 이것을 메탄올로부터 재결정화하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 원하는 산물을 얻었다; 수율 6.1 g(52%).
H2. 메틸-4/5-브로모-6-브로모메틸-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카르복실레이트
실시예 H1로부터 얻어진 메틸-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(6.0 g, 33.O mmol)를 실시예 A1에 따르는 방법에 따라 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 디클로로메탄/메탄올 95:5); 수율 5.2 g(46%).
H3. 4/5-브로모-6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복시산
실시예 H2로부터 얻어진 메틸-4/5-브로모-6-브로모메틸-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(5.2 g, 14.8 mmol)를 실시예 A2에 따르는 방법에 따라 반응시켜 갈색 검을 얻었다; 수율 1.3 g(24%).
실시예 I
4-시아노-3,5-디메틸벤조산
Figure 112002041836165-pct00030
I1. 4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴-4-브로모-2,6-디메틸아닐린(4.49 g, 22.4 mmol)을 물(25 ㎖)에 녹이고, 진한 염산(8.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 미세 현탁액을 제조한 뒤, 0℃로 냉각하였다. 아질산나트륨(1.67 g, 24.2 mmol)의 수용액(5 ㎖)을 점적하여 첨가함으로써 반응 온도를 0-5℃ 사이로 유지시켰다. 혼합물을 0-5℃에서 1/2시간 동안 교반한 후, 탄산나트륨 고체를 첨가해 중화하였다. 얻어진 용액을 70℃의 시안화구리(2.42 g, 27. O mmol) 및 시안화칼륨(3.65 g, 56.1 mmol)의 수용액(25 ㎖)에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1/2시간 동안 교반하고, 냉각한 뒤, 톨루엔으로 세척하였다(2회). 조합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 5:95) 오렌지색 고체를 얻었다; 수율 3.2 g(68%).
I2. 4-시아노-3,5-디메틸벤조산
실시예 I1로부터 얻어진 4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴(3.20 g, 15.2 mmol)를 실시예 C에 따르는 방법에 따라 반응시켜 황갈색 고체를 얻었다; 수율 1.5 g(56%).
분획 A, B 및 C에 해당하는 반응제들을 조합하여 이하에 상세히 설명한 바와 같은 특정한 실시예들을 얻었다.
실시예 1
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드 로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00031
1A. 1-(4-시아노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(1.05 g, 7.14 mmol)의 디클로로메탄 용액(40 ㎖)에 4-시아노벤조산(1.26 g, 8.57 mmol), 트리에틸아민(1.00 g, 7.14 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.87 g, 7.14 mmol) 및 WSCDI(2.86 g, 14.28mol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반하고, 냉각하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 1M KHS04 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 1.50 g(76%).
1B. 1-(4-(아미노메틸)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
기체를 제거한 실시예 1A로부터 제조된 시아노벤조일 벤즈아제핀(1.50 g, 5.43 mmol)의 메탄올 용액(50 ㎖)에 진한 염산(1.4moi, 16.2 mmol) 및 10% 팔라듐-온-탄소(1.15 g)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 혼합물을 통해 수소 기포를 발생시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(2회). 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 1.12 g(74%).
1C. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 1B로부터 얻어진 아민(0.50 g, 1.79 mmol)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.27 ㎖, 1.97 mmol) 및 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트 (0.31 g, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.62 g(80%).
M.S.: 계산 m/e = 435.18; 측정 [M+H]+ = 436.
실시예 2
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)시아노구아니디노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트 라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00032
실시예 1B로부터 얻어진 아민(0.12 g, 0.379 mmol)의 DMF(20 ㎖) 용액에 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-시아노-티오우레아(0.16 g, 0.758mmol, Atwal 등의 Tetrahedron Lett., 30, p7313,1989에 따라 제조함), 디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 0.947 mmol) 및 WSCDI(0.087 g, 0.455 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 1M KHS04 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50 - 70:30) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.084 g(48%).
M.S.: 계산 m/e = 459.19; 측정 [M+H]+ = 460.0
실시예 3
1-(6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]니코티노일)-2,3,4,5-테트라하 이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00033
3A. 1-[6-( tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸)니코티노일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 G4로부터 얻어진 카르복시산(1.38 g, 5.45 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.80 g, 5.50 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70 - 70:30); 수율 1.14 g(55%).
3B. 1-[6-(아미노메틸)니코티노일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 3A로부터 얻어진 BOC 아민(1.14 g, 2.98 mmol)을 4N HCl/다이옥산에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시키고, 톨루엔과 공비 혼합하여 백색 고체를 얻었다; 수율 1.0 g(정량적).
3C. 1-(6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]니코티노일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 3B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.070 g, 0.220 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.038 g, 0.242mol)와 반응시켰다. 산물을 디에틸 에테르에 분산시키고 정제해 백색 고체를 얻었다; 수율 0.060 g(63%).
M.S.: 계산 m/e = 436.47; 측정 [M+H]+ = 437.2.
실시예 4
1-(3-클로로-4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00034
4A. 1-(4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 A2로부터 얻어진 카르복시산(1.0 g, 3.50 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.47 g, 3.20 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70 - 40:60); 수율 0.88 g(66%).
4B. 1-(4-[아미노메틸]-3-클로로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 4A로부터 얻어진 BOC 아민(0.88 g, 2.10 mmol)을 4N HCl/다이옥산에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시키고, 톨루엔과 공비 혼합하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.70 g(95%).
4C. 1-3-클로로-4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 4B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.140mol)를 실시예 1C의 절차에 따라 3-메톡시페닐이소시아네이트(0.021 g, 0.140mol)와 반응시켰다. 산물을 디에틸 에테르에 분산시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.060 g(93%).
M.S.: 계산 m/e = 463.17; 측정 [M+H]+= 464.2.
실시예 5
1-(3-클로로-4-[3-(2-클로로페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00035
실시예 4B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.140mol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2-클로로페닐이소시아네이트(0.022 g, 0.140mol)와 반응시 켰다.
산물을 디에틸 에테르에 분산시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.063 g(98%).
M.S.: 계산 m/e = 467.12; 측정 [M+H]+; 35Cl = 468.1.
실시예 6
1-(3-클로로-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)티오우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00036
실시예 4B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.075 g, 0.214 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소티오시아네이트(0.054 g, 0.320 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70 - 45:55); 수율 0.068 g(66%).
M.S.: 계산 m/e = 485.11; 측정 [M+H]+; 35Cl = 486.2, [M+H]+; 37Cl = 488.1
실시예 7
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00037
7A. 1-(4-시아노-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 D로부터 얻어진 카르복시산(0.96 g, 5.95 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-IH-1-벤즈아제핀(0.80 g, 5.44 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70); 수율 0.59 g(38%).
7B. 1-(4-[아미노메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 7A로부터 얻어진 시아노벤조일 벤즈아제핀(0.59 g, 2.03 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.55 g(82%).
7C. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-2-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 7B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.151 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.028 g, 0.181 mmol) 와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.041 g(62%).
M.S.: 계산 m/e = 449.19; 측정 [M+H]+ = 450.1.
실시예 8
1-(3-메틸-4-[3-(페닐술포닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00038
8A. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.96 g, 5.95 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.80 g, 5. 44 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70); 수율 1.10 g(70%).
8B. 1-(4-[아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 8A로부터 얻어진 시아노벤조일 벤즈아제핀(1.10 g, 3.79 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 1.23 g(98%).
8C. 1-(3-메틸-4-[3-(페닐술포닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 8B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.151 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 페닐포닐이소시아네이트(0.028 g, 0.151 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 80:20); 수율 0.026 g(22%).
M.S.: 계산 m/e = 477.17; 측정 [M+H]+ = 478.2.
실시예 9
1-(3-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2-디하이드로피리드-3-일)우레이도메틸]조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00039
2-하이드록시니코틴산(95m g, 0.68 mmol)의 다이옥산(5 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(0. 11 ㎖, 0.771 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0. 16 ㎖, 0.725mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 실시예 8B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.453 mmol) 및 트리에틸아민(0. 095 ㎖, 0.680mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 추가 18시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 1M KHS04 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 메탄올:디클로로메탄 2:98 - 5:95) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.084 g(43%).
M.S.: 계산 m/e = 430.20; 측정 [M+H]+ = 431.1.
실시예 10
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00040
실시예 8B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.151 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.028 g, 0.181 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.044 g(65%).
M.S.: 계산 m/e = 449.19; 측정 [M+H]+ = 450. 1.
실시예 11
1-(3-니트로-4-[2-니트로벤질술포닐아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00041
11A. 1-(4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 B로부터 얻어진 카르복시산(0. 911 g, 3.08 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.453 g, 3.08 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.58 g(43%).
11B. 1-(4-[아미노메틸]-3-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 11A로부터 얻어진 BOC-아미노메틸벤조일 벤즈아제핀(0.33 g, 0.764 mol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.27 g(98%).
11C. 1-(3-니트로-4-[2-니트로벤질술포닐아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 11B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.068 g, 0.188 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2-니트로벤질술포닐 클로라이드(0.033 g, 0.226 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 25:75 - 50:50); 수율 0.010 g(10%).
M.S.: 계산 m/e = 524.14; 측정 [M+H]+ = 525.2.
실시예 12
1-(3-아미노-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00042
12A. 1-(3-아미노-4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-H-1-벤즈아제핀
기체를 제거한 실시예 11A로부터 얻어진 니트로벤조일 벤즈아제핀(0.30 g, 0.700mol)의 메탄올 용액(50 ㎖)에 10% 팔라듐-온-탄소(0. 10 g)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 혼합물을 통해 수소 기포를 발생시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다; 수율 0.254 g(92%).
12B. 1-(3-아미노-4-[아미노메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 디하이드로클로라이드
실시예 12A로부터 얻어진 BOC-아미노메틸벤조일 벤즈아제핀(0.14 g, 0.354 mmol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl의 이중염으로서 분리하였다; 수율 0.098 g(75%).
12C. 1-(3-아미노-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 12B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.132 g, 0.35 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.055 g, 0.35 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제한 뒤(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 70:30), 분취 HPLC(구배 물:아세토니트릴 80:20 - 20:80; 0.1% TFA)를 통해 정제하였다. HPLC 분획을 냉동 건조시켜 백색 고체를 얻었다; 수율 0.027 g(17%).
M.S.: 계산 m/e = 450. 19; 측정 [M+H]+ = 451.2.
실시예 13
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-디메틸아미노벤조일)- 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00043
13A. 1-(4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-디메틸아미노벤조일)-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 12A로부터 얻어진 아민(0.16 g, 0.40 mmol)의 1% 아세트산/메탄올(25 ㎖) 차가운 용액에 포름알데하이드(37% 수용액, 0.050 ㎖, 0.60 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드(0.050 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가열한 뒤, 진공에서 증발시켰다. 잔류물 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70 - 70:30) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.091 g(56%).
13B. 1-(4-[아미노메틸]-3-디메틸아미노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 13A로부터 얻어진 BOC-아미노메틸벤조일 벤즈아제핀(0.089 g, 0.225mol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였 다; 수율 0.075 g(97%).
13C. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-디메틸아미노벤조일)-2, 3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 13B로부터 얻어진아민 하이드로클로라이드(0.075 g, 0.20 mmol)를 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.032 g, 0.20 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 90:10); 수율 0.044 g(65%).
M.S.: 계산 m/e = 478.22; 측정 [M+H]+ = 479.2.
실시예 14
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-2-플루오로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00044
14A. 1-(4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-2-플루오로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 E4로부터 얻어진 카르복시산(0.60 g, 2.22 mmol)을 실시예 1A의 절차 에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.28 g, 1.89 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 40:60); 수율 0.58 g(77%).
14B. 1-(4-[아미노메틸]-2-플루오로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 14A로부터 얻어진 BOC-아미노메틸벤조일 벤즈아제핀(0.58 g, 1.42 mmol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.29 g(60%).
14C. 1-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐 우레이도메틸l-2-플루오로벤조일-2,3,4,5 -테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 14B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.040 g, 0.12 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.020 g, 0.13 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 40:60 - 100:0); 수율 0.038 g(70%).
M.S.: 계산 m/e = 453.17; 측정 [M+H]+ = 454.1.
실시예 15
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
Figure 112002041836165-pct00045
15A. 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
질소 대기 하에서 차가운 수소화리듐알루미늄(4.68 g, 123 mmol)의 무수 THF 용액(100mol)에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온(5.0 g, 30.9 mmol)의 무수 THF 용액(50 ㎖)을 점적하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각한 뒤, 수산화암모늄(10 ㎖)의 THF 수용액(60 ㎖)을 점적하여 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 황갈색 고체를 얻었다; 수율 4.36 g(95%).
15B. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.65 g, 4.03 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 실시예 15A로부터 얻어진 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (0.50 g, 3.36 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.36 g(37%).
15C. 1-(4-[아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀 하이드로클로라이드
실시예 15B로부터 얻어진 시아노벤조일 벤조디아제핀(0.36 g, 1.24 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.17 g(40%).
15D. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 15C로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.170 g, 0.46 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.071 g, 0.46 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 80:20); 수율 0.089 g(43%).
M.S.: 계산 m/e = 450.19; 측정 [M+H]+ = 451.2.
실시예 16
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메 틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제제핀
Figure 112002041836165-pct00046
16A. 1-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실온에서 실시예 15A로부터 얻어진 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.50 g, 3.38 mmol)의 1% 아세트산/메탄올(25 ㎖) 용액에 피리딘-3-카르복스알데하이드(0.35 ㎖, 03.72mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드(0.050 g, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.386 g(40%).
16B. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로- 1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.31 g, 1.93 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 실시예 16A로부터 얻어진 1-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.39 g, 1.61 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 0.28 g(45%).
16C. 1-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 16B로부터 얻어진 니트릴(0.28 g, 0.72 mmol)의 메탄올 용액(20 ㎖)에 염화제1코발트(0.338 g, 1.42 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드(0.27 g, 7.20 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 수계 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 수층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다(3회). 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.20 g(72%).
16D. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 16C로부터 얻어진 아민(0.065 g, 0.168 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.027 g, 0.17 mmol)와 반응시켰다. 산물 을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 0.068 g(75%).
M.S.: 계산 m/e = 541. 23; 측정 [M+H]+ = 542.2.
실시예 17
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(2-하이드록시에틸)2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
Figure 112002041836165-pct00047
17A. 메틸(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-일)아세테이트
-10℃에서 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(5.0 g, 30.8 mmol)의 DMF 용액(30 ㎖)에 소듐 하이드라이드(1.35 g, 60% 분산액, 33.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 메틸 브로모아세테이트 (2.92 ㎖, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고(3회), MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc) 백색 고체를 얻었다; 수율 7.08 g(98%).
17B. 2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-일)에탄올
실시예 17A로부터 얻어진 메틸(2-옥소-[1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]1,4]디아제핀-1-일)-아세테이트(7.08 g, 30.2 mmol)를 실시예 15A의 절차에 따라 수소화알루미늄과 반응시켰다; 수율 4.33 g(75%).
17C. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-5-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5벤조디아제핀
실시예 1C로부터 얻어진 카르복시산(1.38 g, 8.58 mmol)의 디클로로메탄 용액(50 ㎖)에 티오닐 클로라이드(3.33 ㎖, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반한 뒤, 진공에서 증발시켜, 톨루엔과 공비 혼합하였다(2회). 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 실시예 17B로부터 얻어진 2-(2,3,4,5-테트라하이드로1H-1,5-벤조디아제핀-1-일)에탄올(1.5 g, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분산시키고, 얻어진 고체를 여과하였다; 수율 1.25 g(48%).
17D. 1-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5-(2-하이드록옥시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 17C로부터 얻어진 시아노벤조일 벤조디아제핀(1.25 g, 3.73 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 유리 염기로서 분리하였다; 수율 0.94 g(74%).
17E. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 17D로부터 얻어진 아민(0.94 g, 2.76 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.47 g, 3.04 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 0.068 g(75%).
M.S.: 계산 m/e = 494.21; 측정 [M+H]+ = 495.2.
실시예 18
1-(3-클로로-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
Figure 112002041836165-pct00048
18A. 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
-10℃의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온(2.0 g, 12.3 mmol)의 DMF 용액(30 ㎖)에 수소화나트륨(0.54 g, 60% 분산액, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(0.77 ㎖, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하여(3회), MgSO4 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc) 백색 고체를 얻었다; 수율 1.70 g(78%).
18B. 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 18A로부터 얻어진 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(1.7 g, 9.65 mmol)을 실시예 15A의 절차에 따라 수소화리튬알루미늄과 반응시켰다; 수율 1.34 g(86%).
18C. 1-(4-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5-메틸-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 A2로부터 얻어진 카르복시산(0.506 g, 1.77 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 실시예 18B로부터 얻어진 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.24 g, 1.48 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.30 g(47%).
18D. 1-(4-아미노메틸-3-클로로벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 18C로부터 얻어진 BOC-아미노메틸벤조일 벤조디아제핀(0.30 g, 0.698 mmol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.25 g(98%).
18E. 1-(3-클로로-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 18D로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.060 g, 0.164mol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.021 g, 0.164 mmol)와 반응시켰다. 산물을 디에틸 에테르에 분산시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.058 g(87%).
M.S.: 계산 m/e = 484.15; 측정 [M+H]+; 35Cl = 485.1.
실시예 19
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-2-메틸벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
Figure 112002041836165-pct00049
19A. 1-(4-시아노-2-메틸벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀 하이드로클로라이드
실시예 D로부터 얻어진 카르복시산(0.50 g, 3.10 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 실시예 18B로부터 얻어진 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.46 g, 2.80 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70 - 70:30); 수율 0.27 g(32%).
19B. 1-(4-아미노메틸-2-메틸벤조일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5 -벤조디아제핀 하이드로클로라이드
실시예 19A로부터 얻어진 시아노벤조일 벤즈아제핀(0.26 g, 0.88 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.30 g(99%).
19C. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-2-메틸벤조일)-5-메틸-2, 3,4 5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 19B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.060 g, 0.17 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.027 g, 0.17 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 80:20); 수율 0.070 g(93%).
M.S.: 계산 m/e = 464.20; 측정 [M+H]+ = 465.2.
실시예 20
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3,5-디메틸벤조일)-2,3,4,5-테 트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00050
20A. 1-(4-시아노-3,5-디메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 12로부터 얻어진 카르복시산(0.49 g, 2.80 mmol)을 실시예 17C의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.39 g, 2.63 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70); 수율 0.66 g(77%).
20B. 1-(4-아미노메틸-3,5-디메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 20A로부터 얻어진 니트릴(0.65 g, 2.12 mmol)을 실시예 16C의 절차에 따라 환원시켰다; 수율 0.42 g(64%).
20C. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3,5-디메틸벤조일)-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 20B로부터 얻어진 아민(0.070 g, 0.23 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.043 g, 0.28 mmol)와 반응시켰다. 산물 을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 40:60); 수율 0.033 g(31%).
M.S.: 계산 m/e = 463.21; 측정 [M+H]+ = 464.2.
실시예 21
1-(2-클로로-6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]니코티노일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00051
21A. 1-(6- tert- 부틸아미노메틸l-2-클로로니코티노일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 F3으로부터 얻어진 카르복시산(0.50 g, 1.74 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.26 g, 1.74 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 55:45); 수율 0.038 g(5%).
21B. 1-(6-아미노메틸-2-클로로니코티노일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 21A로부터 얻어진 BOC-아미노메틸니코티노일 벤즈아제핀(0.036 g, 0.074 mmol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.026 g(98%).
21C. 1-(2-클로로-6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]니코티노일)-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 21B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.026 g, 0.073 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.014 g, 0. 08 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 90:10); 수율 0.031 g(90%).
M.S.: 계산 m/e = 470.13; 측정 [M+H]; 35Cl = 471.1.
실시예 22
1-(6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜-3- 카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00052
22A. 1-(4/5-브로모-6-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-1-메틸-2-옥소- 1,2-디하이드로피리딜-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 H3로부터 얻어진 카르복시산(1.30 g, 3.60 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.53 g, 3.60 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 60:40); 수율 0.70 g(40%).
22B. 1-(4/5-브로모-6-[ tert- 부틸옥시카르보닐아미노메틸]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 22A로부터 얻어진 벤즈아제핀(0.60 g, 1.23 mmol)을 실시예 12A의 절차에 따라 수소화하였다; 수율 0.50 g(99%).
22C. 1-(6-아미노메틸-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜-3-카르보닐)-2, 3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
실시예 22B로부터 얻어진 BOC-아미노메틸 피리돈(0. 50 g, 1.22 mmol)을 실시예 4B의 절차에 따라 반응시켰다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.43 g(99%).
22D. 1-(6-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜-3- 카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 22C로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.144 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.025 g, 0.144 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc: 메탄올 90:10); 수율 0.064 g(95%).
M.S.: 계산 m/e = 466.18; 측정 [M+H]+ = 467.2.
실시예 23
1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,6-벤조디아제핀
Figure 112002041836165-pct00053
23A. 1-에틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(1.95 g, 11.96 mmol)을 실시예 18A의 절차에 따라 요오드화에틸(1.4 ㎖, 17.5 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 1.70 g(75%).
23B. 1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 23A로부터 얻어진 1-에틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(1.7 g, 8.94 mmol)을 실시예 15A의 절차에 따라 수소화리튬알루미늄으로 환원시켰다; 수율 1.55 g(98%).
23C. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.53 g, 3.29 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 실시예 23B로부터 얻어진 1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.514 g, 2.92 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 60:40); 수율 0.55 g(59%).
23D. 1-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5 -벤조디아제핀 하이드로클로라이드
실시예 23C로부터 얻어진 니트릴(0.55 g, 1.73 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 HCl 염으로서 분리하였다; 수율 0.60 g(96%).
23E. 1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-에틸-2, 3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀
실시예 23D로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.071 g, 0.20 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.038 g, 0.25 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50 - 100:0); 수율 0.044 g(46%).
M.S.: 계산 m/e = 478.22; 측정 [M+H]+ = 479. 2.
실시예 24
5-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-6,7,8,9-테트라 하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀
Figure 112002041836165-pct00054
24A. 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.36 g, 2.26 mmol)을 실시예 17C의 절차에 따라 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀(0.33 g, 2.23 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 80:20); 수율 0.47 g(73%).
24B. 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3 -b]아제핀
실시예 24A로부터 얻어진 시아노벤조일 피리도아제핀(0.46 g, 1.58 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 유리 염기로서 분리하였다; 수율 0.28 g(60%).
24C. 5-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀
실시예 24B로부터 얻어진 아민(0.071 g, 0.20 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.035 g, 0.23 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 0.020 g(19%).
M.S.: 계산 m/e = 450.19; 측정 [M+H]+ = 451.2.
실시예 25
5-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-1-옥소-1λ 4 -2,3,4,5-테트라하이드로-1.5-벤조티아제핀
Figure 112002041836165-pct00055
25A. 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.27 g, 1.68 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀(0.28 g, 1.70 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 60:40); 수율 0.43 g(84%).
25B. 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아 제핀
실시예 25A로부터 얻어진 시아노벤조일 벤조티아제핀(0.43 g, 1.40 mmol)을 실시예 1B의 절차에 따라 수소화하였다. 산물을 유리 염기로서 분리하였다; 수율 0.1O g(29%).
25C. 5-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀
실시예 25B로부터 얻어진 아민(0.10 g, 0.32 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.061 g, 0.39 mmol)와 반응시켰다. 산물을 디에틸 에테르에 분산시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.112 g(75%).
25D. 5-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-1-옥소-1 λ 4 -2,3,4,5- 테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀
실시예 25C로부터 얻어진 티아제핀(0.15 g, 0.33 mmol)의 현탁액(40 ㎖), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 과요오드산나트륨(0.21 g, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc); 수율 0.013 g(8%).
M.S.: 계산 m/e = 483.14; 측정 [M+H]+ = 484.1.
실시예 26
4-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라 하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
Figure 112002041836165-pct00056
26A. 4-(4-시아노-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
실시예 C로부터 얻어진 카르복시산(0.50 g, 3.10 mmol)을 실시예 1A의 절차에 따라 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀(0.45 g, 2.95 mmol)와 반응시켰다. 산물을 EtOAc:페트롤륨 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다; 수율 0.48 g(55%).
26B. 4-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2 -b]아제핀
실시예 26A로부터 얻어진 니트릴(0.48 g, 1.60 mmol)을 실시예 16C의 절차에 따라 환원시켰다; 수율 0.16 g(33%).
26C. 4-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
실시예 26B로부터 얻어진 아민(0.05 g, 0.18 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(0.027 g, 0.18 mmol)와 반응시켰다. 산물을 디에틸 에테르에 분산시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.052 g(67%).
M.S.: 계산 m/e = 455.15 측정 [M+H]+ = 456.1.
실시예 27
4-(3-메틸-4-[3-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
Figure 112002041836165-pct00057
실시예 26B로부터 얻어진 아민(0.062 g, 0.206mol)을 실시예 1C의 절차에 따라 2,3,5,6-테트라플루오로페닐이소시아네이트(0.079 g, 0.413mmol, Kurita. K, 등의 J. Org. Chem., 41,1976, p2070에 제시된 절차에 따라 제조됨)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50); 수율 0.045 g(44%).
M.S.: 계산 m/e = 491.13 측정 [M+H]+ = 492.1.
실시예 28
1-(4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테 트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00058
28A. 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.80 g, 5.44 mmol)의 디클로로메탄 용액(40 ㎖)에 실시예 C로부터 얻어진 4-시아노-3-메틸벤조산(0.96 g, 5.95 mmol), 트리에틸아민(0.76 g, 5.44 mmol), 4-(디메틸아미노) 피리딘(0.66 g, 5.44 mmol) 및 WSCDI(2.17 g, 10.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반하고, 냉각시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물 EtOAc 및 1M KHS04 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70); 수율 1.10 g(70%).
28B. 1-(4-[아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
기체를 제거한 실시예 28A로부터 얻어진 시아노벤조일 벤즈아제핀(1.10 g, 3.79 mmol)의 메탄올 용액(40 ㎖)에 진한 염산(0.98 ㎖, 11.3 mmol) 및 10% 팔라듐-온-탄소(0.80 g)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 혼합물을 통해 수소 기포를 발생시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 산물로서 HCl 염을 얻었다; 수율 1.23 g(98%).
28C. 1-[4-[N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5 -테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
실시예 28B로부터 얻어진 아민(0.10 g, 0.30 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ㎖)에 트리에틸아민(0.061 ㎖, 0.90 mmol) 및 3-카르보메톡시 프로피오닐 클로라이드(0.046 g, 0.30 mol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1M KHS04(3회), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.1O g(81 %).
M.S.: 계산 m/e = 408; 측정 [M+H]+ = 409.
실시예 29
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00059
실시예 28B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.30 mmol)을 실 시예 28C의 절차에 따라 메틸 옥살릴 클로라이드(0.037 g, 0.30 mmol)와 반응시켜 백색 고체를 얻었다; 수율 0.085 g(76%).
M.S.: 계산 m/e = 380; 측정 [M+H]+ = 381.
실시예 30
1-(4-[N-(2-하이드록시-2-옥소에타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00060
실시예 29로부터 얻어진 메틸 에스테르(0.045 g, 0.118 mmol)의 THF(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 용액에 수산화리듐 모노함수 화합물(0.010 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1M HCl을 첨가하여 산성화고, EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.034 g(76%).
M.S.: 계산 m/e = 366; 측정 [M+H]+ = 367.
실시예 31
1-(4-[N-(5-메톡시-5-옥소펜타노일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테 트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00061
실시예 28B로부터 얻어진 아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.30 mmol)을 실시예 1C의 절차에 따라 메틸-4-(클로로포르밀)부티레이트(0.050 g, 0.30 mmol)와 반응시켜 백색 고체를 얻었다; 수율 0.061 g(48%).
M.S.: 계산 m/e = 422; 측정 [M+H]+ = 423.
실시예 32
1-(4-[N-(2-에톡옥시-2-옥소에틸카르바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00062
실시예 28B로부터 얻어진 아민(0.10 g, 0.30 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ㎖)에 트리에틸아민(0.061 ㎖, 0.90 mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 (0.059 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1M KHS04(3회), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.10 g(81%).
M.S.: 계산 m/e = 423; 측정 [M+H]+ = 424.
실시예 33
1-(4-[N-(카르복시메틸카르바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00063
실시예 32로부터 얻어진 에틸 에스테르(0.050 g, 0.10 mmol)의 THF(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트 화합물(0.020 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 1M HCl을 첨가하여 수층을 pH1로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.046 g(99%).
M.S.: 계산 m/e = 395; 측정 [M+H]+ = 396.
실시예 34
1-(4-[N-(2-메틸아미노-2-옥소에틸카르바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00064
실시예 33으로부터 얻어진 카르복시산(0.1 g, 0.25 mmol)의 디클로로메탄 용액(25 ㎖)에 DIEA(0.221 ㎖, 1.26 mmol) 및 PyBroP(0.129 g, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸아민 하이드로클로라이드(0.085 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 연속하였다. 이어서, 혼합물을 1M KHS04(3회), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 디클로로메탄:메탄올 96:4) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.018 g(17%).
M.S.: 계산 m/e = 408; 측정 [M+H]+ = 409.
실시예 35
1-(-[N-(2-디메틸아미노-2-옥소에틸카르바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00065
실시예 33으로부터 얻어진 카르복시산(0.07 g, 0.18 mmol)을 실시예 7의 절차에 따라 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.072 g, 0.88 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 클로로포름:메탄올:아세트산 98:1:1) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.08 g(11%).
M.S.: 계산 m/e = 422; 측정 [M+H]+ = 423.
실시예 36
1-(4-[N-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일]아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00066
0℃ 하의 질소 대기 하에서 실시예 33으로부터 얻어진 카르복시산(0.080 g, 0.20 mmol)의 디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 DMF(20 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드(31 m g, 0.24mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 실온으로 2시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(4 ㎖) 및 디클로로메탄(16 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M KHS04(3회), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 디클로로메탄:메탄올 96:4) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.049 g(60%).
M.S.: 계산 m/e = 409; 측정 [M+H]+ = 410.
실시예 37
1-(4-[N-(2-아미노-2-옥소에틸카르바모일)아미노메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112002041836165-pct00067
실시예 33으로부터 얻어진 카르복시산(0.10 g, 0.25 mmol)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 하이드록시벤조트리아졸(34m g, 0.25 mmol) 및 WSCDI(51 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 암모니아 880(0.5 ㎖)를 첨가하고, 16시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 에틸 아세테이트) 백색 고체를 얻었다; 수율 0.008 g(8%).
M.S.: 계산 m/e = 394; 측정 [M+H]+ = 395.
실시예 38
4-(4-(N-(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3.2-b]아제핀
Figure 112002041836165-pct00068
38A. 4-(4-[N-( tert- 부틸옥시카르보닐)아미노메틸]3-클로로벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
실시예 A2로부터 얻어진 카르복시산(0.60 g, 2.10 mmol)을 실시예 28A의 절차에 따라 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀(0.28 g, 1.80 mmol)와 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 40:60) 노란색 고체를 얻었다.
38B. 4-(4-[아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
실시예 38A로부터 얻어진 BOC 아민을 4N HCl/다이옥산(30 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다; 수율 0.41 g(63%, 2 단계에 대해).
38C. 4-(4-[N-4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노메틸]-3-클로로벤조일)-5,6, 7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀
실시예 38B로부터 얻어진 아민(0.032 g, 0.08 mmol)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.025 ㎖, 0.18 mmol) 및 3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.014 g, 0.08 mol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1M KHS04(3회), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 50:50 - 90:10); 수율 0.022 g(56%).
M.S.: 계산 m/e = 434; 측정 [M+H]+; 35Cl = 435.
실시예 39
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르 바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드
Figure 112002041836165-pct00069
39A. 2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀)-1-카르보닐)-벤조니트릴
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀(0.80 g, 5.44 mmol)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 4-시아노-3-메틸벤조산(0.96 g, 5.95 mmol), 트리에틸아민(0.60 g, 5.95 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.73 g, 5.95 mmol) 및 WSCDI(1.24 g, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반하고, 냉각시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물 EtOAc 및 1 M KHS04사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 조제 물질을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 EtOAc:페트롤륨 에테르 30:70); 수율 1.10 g(70%).
39B. 1-(4-(아미노메틸)-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 하이드로클로라이드
기체를 제거한 실시예 39A로부터 얻어진 시아노벤즈아제핀(1.10 g, 3.79 mmol)의 메탄올(50 ㎖) 용액에 진한 염산(0.98 ㎖, 11.3 mmol) 및 10% 팔라듐-온-카르본(0.80 g)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 혼합물을 통해 수소 기포를 발생시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과를 실시해 결정을 제거하고, 여과물을 증발시켰다; 수율 1.23 g(98%).
39C. 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드
질조 대기 하에서 실시예 39A로부터 얻어진 아민(0.10 g, 0.302mol)의 DMF(10 ㎖) 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(43m g, 0. 332 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸(0.074 g, 0.453 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 프롤린-N,N-디메틸아미드(0.107 g, 0.756 mol)의 DMF(1 ㎖) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조제 물질을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 메탄올:디클로로메탄 5:95); 수율 0.115 g(82%).
M.S.: 계산 m/e = 462.26; 측정 [M+H]+ = 463.2
실시예 40
(4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1- 일카르보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드
Figure 112002041836165-pct00070
40A. L-trans-4-하이드록시프롤린-N,N-디메틸아미드 하이드로클로라이드
BOC-하이드록시프롤린(2.99 g, 13.89 mmol)의 디클로로메탄(100 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.7 ㎖, 21.24 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘(1.74 g, 14.24 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.72 g, 21.09 mmol) 및 WSCDI(3.17 g, 16.68 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고, 0.3M KHS04, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후, MgS04 상에서 건조시켜, 진공에서 농축하여 무색 검을 얻었다. 이 조제 물질을 4N HCl/다이옥산(50 ㎖)에 녹이고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물 톨루엔 및 디에틸 에테르와 공비 혼합하여 백색 고체를 얻었다; 수율 0.45 g(17%).
40B. (4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀 -1-일카르보닐)벤질-카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드
실시예 39B로부터 얻어진 아민(0.10 g, 0.302 mol)을 실시예 39C의 방법에 따라 실시예 39C의 절차에 따라 실시예 40A로부터 얻어진 아민(0.153 mg, 0.785 mmol)과 반응시켰다. 산물을 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다(용리제 클로로포름:메탄올:아세트산 95:4:1); 수율 0.95 g(66%).
M.S.: 계산 m/e = 478.26; 측정 [M+H]+ = 479.2
상기 방법들에 따라 하기의 화합물들을 제조하였다.
표 A - 실시예 41-44
Figure 112002041836165-pct00071
Figure 112002041836165-pct00072
표 B - 실시예 45-55
Figure 112002041836165-pct00073
Figure 112002041836165-pct00074
표 C - 실시예 56-57
Figure 112002041836165-pct00075
Figure 112002041836165-pct00076
표 D - 실시예 58-61
Figure 112002041836165-pct00077
Figure 112002041836165-pct00078
표 E - 실시예 62-70
Figure 112002041836165-pct00079
Figure 112002041836165-pct00080
표 F - 실시예 71-77
Figure 112002041836165-pct00081
Figure 112002041836165-pct00082
표 G - 실시예 78 - 90
Figure 112002041836165-pct00083
Figure 112002041836165-pct00084
Figure 112002041836165-pct00085
표 H - 실시예 91-106
Figure 112002041836165-pct00086
Figure 112002041836165-pct00087
Figure 112002041836165-pct00088
표 I - 실시예 107-124
Figure 112002041836165-pct00089
Figure 112002041836165-pct00090
Figure 112002041836165-pct00091
표 J - 실시예 125-153
Figure 112002041836165-pct00092
Figure 112002041836165-pct00093
Figure 112002041836165-pct00094
표 K - 실시예 154-159
Figure 112002041836165-pct00095
Figure 112002041836165-pct00096
표 L - 실시예 160-164
Figure 112002041836165-pct00097
Figure 112002041836165-pct00098
표 M - 실시예 165-170
Figure 112002041836165-pct00099
Figure 112002041836165-pct00100
표 N - 실시예 171-177
Figure 112002041836165-pct00101
Figure 112002041836165-pct00102
표 0 - 실시예 178-182
Figure 112002041836165-pct00103
Figure 112002041836165-pct00104
표 P - 실시예 183-190
Figure 112002041836165-pct00105
Figure 112002041836165-pct00106
표 Q - 대표적인 NMR 데이터
Figure 112002041836165-pct00107
Figure 112002041836165-pct00108

실시예 191
생체내 V 2 수용체의 길항 활성 측정
모든 화합물에 대하여 길항 활성을 측정하고, 최대의 절반에 해당하는 세포 활성을 유발하는 데 필요한 화합물의 농도인 EC50값으로 기록하였다. 모든 화합물은 10 μM 이하의 EC50값을 나타내었으며, 대표적인 결과는 하기 표 R에 기재하였다.
표 R - 대표적인 화합물들에 대한 EC 50 값
Figure 112002041836165-pct00109
실시예 192
생체내 항이뇨 활성의 측정
브래틀보로 래트(Brattleboro rat)는 인증된 바소프레신 결핍 모델이다(FD Grant, "Genetic model of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). 이 동물은 바소프레신을 분비하지 못하며, 결과적으로 다량의 묽은 소변을 생산한다. 본 발명의 화합물을 이 브래틀보로 래트에게 투여하였다(메틸 셀룰로스 중에 혼입한 상태로 0.1-10 ㎎ p.o.). 매시간 소변을 수집하고, 용량을 대조군의 동물과 비교하였다. 실험 기간 내내 동물에게 사료 및 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 대표적인 결과를 표 S에 나타내었다. 데스모프레신에 대한 결과는 비교를 위한 것이다.
표 S - 항이뇨 활성
Figure 112002041836165-pct00110
실시예 193
정제용 제약 조성물
다음으로부터 활성 성분으로서 실시예 39의 화합물 100 ㎎을 함유하는 정제를 제조하였다:
실시예 39의 화합물 200.0 g
옥수수 전분 71.0 g
하이드록시프로필셀룰로오스 18.0 g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 13.0 g
마그네슘 스테아레이트 3.0 g
락토오스 195.0 g
총량 500.0 g
재료들을 혼합하고 안착하여 실시예 39의 화합물 100 ㎎을 함유하는 250 ㎎의 정제 2000개를 제조하였다.
이상의 실시예들은 본 발명의 범위 내의 화합물들이 표준 화학 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있고, 이들 화합물이 V2 수용체 작용제로서 작용할 수 있는 생물학적 특성을 가짐을 입증하고 있다. 특히, 이들 화합물은 바소프레신 결핍 동물 모델에서 유효한 항이뇨제이다. 따라서, 이들 화합물이 중추 요붕증, 야뇨증 및 야간뇨와 같은 데스모프레신으로 치료 가능한 인간의 질병 치료에도 유용하리라는 것은 명백하다. 데스모프레신과 같은 항이뇨제가 몇몇 유형의 요실금에 유용할 것으로 제안된 바 있다. 이러한 제안은 본 발명의 화합물에까지 확장될 수 있을 것이다.
데스모프레신은 또한 몇몇 응고 이상증의 치료에도 사용된다. 이러한 작용이 V2 수용체를 통해 매개됨을 시사하는 훌륭한 증거가 있다(참조: JE Kaufmann 외, "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cell involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat 외, "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997). 따라서, 본 발명의 화합물은 전구-응혈제(pro-coagulant)로서도 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 범위는 이하의 청구범위에서 보다 상세히 정의된다.

Claims (43)

  1. 하기 일반식 1에 따르는 화합물, 또는 그의 토토머(tautomer) 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112007061674184-pct00116
    상기 식에서,
    W는 N 또는 C-R4 중 하나이고;
    R1 - R4는 H, F, Cl, Br, 알킬, CF3, 페닐, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2 및 CN로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되되, R2 및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    G1은 하기 일반식 8에 따르는 2환식의 융합된 아제핀 유도체이고:
    Figure 112007061674184-pct00117
    상기 식에서,
    A16 및 A17은 둘 모두가 CH2이거나, 또는 A16 및 A17 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 CH(OH), CF2, O, SOa 및 NR5로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R5는 H, 알킬, CO-알킬 및 (CH2)bR6으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6은 페닐, 피리딜, OH, 0-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, N02, C02H 및 CN으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 CH=CH 또는 S이고;
    G2는 일반식 9에 따르는 기이고:
    Figure 112007061674184-pct00118
    상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 나프틸, 및 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, 알킬, OH, 0-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2 및 CN로 이루어지는 군에서 선택되고;
    V는 0, N-CN 또는 S이고;
    c는 0 또는 1이고;
    d는 0 또는 1이고;
    e는 0 또는 1이고;
    여기서 d 및 e는 둘 모두가 0인 것은 아님.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 W가 C-R4인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1 - R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R1 - R4 중 적어도 하나는 메틸, F 또는 Cl이고 나머지는 모두 H인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서,
    상기 A17이 CH2인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  18. 제1항 또는 제17항에 있어서,
    상기 A16이 CH2인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서,
    상기 Ar이 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서,
    상기 Ar이 F 및 Cl로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 Ar이 2,6-디플루오로페닐인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀,
    1-(4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]-3-메틸벤조일)-5-(3-피리딜)메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
    1-(3-클로로-4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀,
    4-(3-클로로-4-[3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀, 및
    1-(2-메틸-4-(5-(3-피리딜메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조디아제핀-1-일카르보닐)벤질)-3-(메틸옥시카르보닐메틸)우레아
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 토토머 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 제1항에 따르는 화합물을 활성제로서 포함하는, 요실금 제어, 배뇨 지연, 또는 아뇨증, 야간뇨, 요붕증, 다뇨증 및 출혈성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 제약 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
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