BR0107414B1 - Azepinas condensadas como agonistas de vasopressina, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos - Google Patents

Azepinas condensadas como agonistas de vasopressina, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZEPINAS CONDENSADAS COMO AGONISTAS DE VASOPRESSINA, COMPOSI- çãO FARMACÊUTICA E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS".
CAMPO DA INVENçãO A presente invenção refere-se a uma classe de novas entidades químicas que agem como agonistas do hormônio peptídico vasopressina.
Eles reduzem produção de urina dos rins e desse modo são úteis no trata- mento de certas doenças humanas caracterizadas pela poliúria. Eles são também úteis no controle de incontinência urinária e distúrbios de sangria.
FUNDAMENTOS DA INVENçãO
Vasopressina é um hormônio peptídico secretado pela glândula pituitária posterior. Ela age no rim para aumentar retenção de água e assim reduzir produção de urina. Por essa razão, vasopressina é alternativamente conhecida como "hormônio antidiurético". Ela também age na vasculatura, onde ela produz um efeito hipertensivo. Os receptores celulares que medei- am essas duas ações foram caracterizados e mostrados ser diferentes. A ação antidiurética é mediada pelo receptor de vasopressina tipo 2, comu- mente chamado receptor V2. Agentes que podem interagir com o receptor V2 e ativá-lo da mesma maneira como vasopressina são denominados agonis- tas de receptor V2 (ou simplesmente agonistas de V2). Tais agentes terão uma ação antidiurética. Se esses agentes interagem seletivamente com o receptor V2 e não com os outros subtipos de receptores de vasopressina, então eles não terão o efeito hipertensivo de vasopressina. Esta seria uma consideração importante de segurança e tornaria tais agentes atraentes para o tratamento de condições de doenças humanas caracterizadas por poliúria (que é nesta invenção tomada para significar produção excessiva de urina).
De fato, tal agente já está em uso em terapia humana. Desmo- pressina (também [1-desamino, D-Arg8]vasopressina, Mirim®, DDA VP*) é um análogo peptídico de vasopressina que é seletivamente um agonista ao receptor V2. Ela é usada no tratamento de diabetes insípida central, que é uma condição que resulta de secreção defectiva de vasopressina. Ela é também empregada no controle de enurese noturna e poderá também ser de uso no controle de noctúria. Contudo, desmopressina não é um agente ideal em todos os casos. Mesmo as melhores sínteses atuais do agente são demoradas, e desmopressina não é tratável pela mais conveniente das téc- nicas de purificação tal como cristalização. Conseqüentemente, desmopres- sina é relativamente onerosa. Ela apresenta uma biodisponibilidade oral muito baixa, e há alguma variabilidade nesse parâmetro.
Globalmente, então, existe uma necessidade de um agonista seletivo ao receptor V2 de vasopressina que é fácil de preparar e purificar, e que apresenta uma alta e prognosticável biodisponibilidade oral. Tais pro- priedades são mais provavelmente obtidas com um composto não-peptídico.
Essas considerações têm levado outros grupos a investigarem agonistas de vasopressina V2 não-peptídicos. e seus resultados são apresentados, em, por exemplo, Pedidos de Patentes Internacionais W097/22591, W099/06403, W099/06409. WOOO/46224, WOOO/46225, WOOO/46227 e WOOO/46228. Os compostos apresentados nesses documentos são, contu- do, inferiores ao ideal. Em particular, eles apresentam biodisponibilidade oral insatisfatória, provavelmente devido em parte à sua baixa solubilidade aquosa. A presente invenção proporciona compostos com solubilidade e biodisponibilidade aperfeiçoadas.
Além de suas ações antidiuréticas, desmopressina é usada para aumentar a concentração no sangue das proteínas de coagulação conheci- das como Fator VIII e fator de von Willebrand. No contexto clínico, isso tor- na desmopressina útil no tratamento de hemofilia A e doença de von Wille- brand. Aplicações similares estariam abertas aos agonistas não-peptídicos da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENçãO
Como apresentado nesta invenção, a presente invenção refere- se a uma série de compostos que são agonistas não-peptídicos de vaso- pressina e que são seletivos ao subtipo de receptor V2. Os compostos são descritos pela fórmula geral 1 onde: A é um derivado de azepina bicíclico ou tricíclico selecionado das fórmulas gerais 2 a 7. A1, A4, A7 e A10 são, cada um independentemente, selecionados de CH2, O e NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 são, cada um independentemente, selecionados de CH e N; cada A5 é uma ligação covalente e A6 é S, ou A5 é N = CH e A6 é uma ligação covalente, A8e A12 são, cada um inde- pendentemente, selecionados de NH e S; A16 e A17 são ambos CH2, ou um de A16 e A17 é CH2 e o outro é seleciona- do de O, SOxeNR8, V1 e V2 são ambos H, OMe ou F, ou um de V1 e V2 é Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acila, N3, NH2, NHBn ou NH-acila e o outro é H, ou V1 e V2 juntamente são =0, -0(CH2)p0- ou -S(CH2)PS-; W1 é 0 ou S; X1 e X2 são ambos H, ou juntamente são =0 ou =S; Y é OR5 ou NR6R7; Z é S ou -CH=CH-; R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, selecionados de H, alquila inferior, alquilóxi inferior, F, Cl e Br; R5 é selecionado de H e alquila inferior; R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e alquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; R8 é H ou alquila inferior; n = 3,4,5 ou 6; p é 2 ou 3; e x é 0,1 ou 2. A invenção compreende adicionalmente composições farma- cêuticas que incorporam esses agonistas de vasopressina, composições estas que são particularmente úteis no tratamento de diabetes insípida cen- tral, enurese noturna e noctúria.
DESCRIçãO DA INVENçãO A presente invenção compreende derivados de N-benzilcarbamil pirrolidina definidos pela fórmula geral 1.
Nessa fórmula, A representa um grupo azepina bicíclico ou tricí- clico de acordo com uma das fórmulas gerais 2 ■ 7. A1, A4, A7 e A10 representam grupos divalentes selecionados de metileno (-CH2-), oxigênio (-0—) e nitrogênio substituído (-NR8-). A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 representam cada um átomo de nitrogênio (-N=) ou um grupo metina (-CH=). A5 pode representar uma liga- ção covalente, em cujo caso A6 representa um átomo de enxofre (-S-) tal que o anel que inclui esses dois grupos é um anel tio- feno. Alternativamente, A5 pode representar um grupo -N=CH-, em cujo caso A6 representa uma ligação covalente tal que o anel que inclui esses dois grupos é um anel piridina. A8 e A12 repre- sentam cada um -NH- ou um átomo de enxofre (-S-). A16 e A17 representam grupos divalentes. Ambos poderão ser grupos me- tileno (-CH2-) ou um deles é um grupo metileno e o outro é sele- cionado de hidroximetileno (-CH(OH)-), difluormetileno (-CF2-), oxigênio (-0-), nitrogênio substituído (-NR8-) e enxofre ou enxo- fre oxidado (-S-, -SO- ou -S02-). V1 e V2 poderão ambos ser hidrogênio, metóxi ou flúor, ou um poderá ser selecionado de bromo, cloro, flúor, hidróxi, alcóxi interior, benzilóxi, fenóxi, acilóxi, azido, amino, benzilamino e acilamido (Br, Cl, F, OH, O-alquila inferior, OBn, OPh, O-acila, NH2, NHBn e NH-acila), contanto que o outro seja hidrogênio, ou V1 e V2 juntamente poderão representar um átomo de oxigênio tal que o fragmento CV1V2 seja um grupo carbonila (C=0). V1 e V2 pode- rão também ser uma cadeia de etileno ou propileno-dióxi ou di- tio (-0(CH2)20-, -0(CH2)30-, -S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-) tal que CV1V2 é um anel 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano ou 1,3-ditiano. W1 é um átomo de oxigênio ou de enxofre. X1 e X2 poderão ambos ser hidrogênio, ou juntamente eles poderão re- presentar um átomo de oxigênio ou enxofre tal que o fragmento CX1X2 é um grupo carbonila ou tiocarbonila (C=0 ou C=S). Y é um grupo -OR5 ou um grupo -NReR7. Z representa um átomo de enxofre, tal que o anel que o inclui seja um anel tiofeno, ou ele representa um grupo -CH=CH-, tal que o anel seja um anel benzeno. R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogê- nio, grupos alquila inferior, grupos alquilóxi inferior e os halogê- nios flúor, cloro e bromo. R5 poderá ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. R6 e R7 poderão ser, cada um independentemente, átomos de hidrogê- nio ou grupos alquila inferior, ou juntamente eles poderão cons- tituir uma cadeia entre 3 e 6 grupos metileno tal que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, formem um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina. R8 poderá ser hidrogênio ou um grupo alquila inferior.
No contexto da presente descrição, entende-se que o termo "al- quila inferior" inclui grupos alquila e grupos cicloalquila de cadeia reta e ra- mificada entre 1 e 6 átomos de carbono. Por exemplo, metila, etila, isopro- pila, ferc-butila, neopentila e cicloexila estão todos dentro do âmbito do ter- mo alquila inferior. O termo "acila" denota grupos alquil carbonila inferior tais como acetila, pivaloíla, ciclopropilcarbonila e similares. Formila é tam- bém considerada ser um grupo acila.
Certos compostos de fórmula geral 1 são capazes de formar sais com ácidos ou bases. Por exemplo, compostos que contêm um ou mais átomos de nitrogênio formam sais de adição com ácidos minerais e orgâni- cos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido cítrico e ácido benzóico.
Compostos que contêm grupos acídicos podem formar sais com bases.
Exemplos de tais sais incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, trietilamô- nio e tetraetilamônio. Além disso, compostos que apresentam tanto grupos acídicos quanto básicos podem formar sais internos (zwitteriônicos). Na me- dida em que esses sais são farmaceuticamente aceitáveis, eles são incluí- dos dentro do âmbito da invenção.
Os compostos de acordo com a fórmula geral 1 apresentam to- dos pelo menos um centro estereogênico (um átomo de carbono tetraédrico que porta quatro substituintes diferentes) e desse modo podem existir como isômeros ópticos tais como enantiômeros e diaestereômeros. Pretende-se que tais isômeros, e misturas dos mesmos, estejam todos dentro do âmbito da presente invenção.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 2. Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 3. Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 4. Em uma outra modalidade preferida da pre- sente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 5. Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 6.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7. Em uma modalidade mais prefe- rida, A é um grupo tetraidro-1 -benzazepin-1 -ila, isto é, um grupo de acordo com a fórmula geral 7, em que Z é -CH=CH- e tanto A16 quanto A17 são gru- pos metileno.
Em uma outra modalidade preferida, um de R1 e R2 é cloro ou um grupo metila e o outro é hidrogênio, com tanto R3 quanto R4 também sendo hidrogênio.
Em uma outra modalidade preferida, um de V1 e V2 é um grupo metóxi ou benzilóxi e o outro é hidrogênio.
Ainda em uma outra modalidade preferida, X1 e X2 juntamente representam um átomo de oxigênio e Y é -NR6R7.
Modalidades particularmente preferidas da presente invenção são aquelas que combinam duas ou mais das características acima preferi- das.
Uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula geral 8.
Em fórmula geral 8, W1, R5 e R6 são como definidos acima para 1. Um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é cloro ou um grupo metila. Rc é um grupo metila ou um grupo benzila.
Uma modalidade ainda mais preferida é um composto de fór- mula geral 8A em que a estereoquímica é como mostrada.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula geral 1 em que V1 e V2 são ambos hi- drogênio. Em uma modalidade mais preferida, X1 e X2 juntamente são um átomo de oxigênio e Y é NR6R7. Ainda mais preferido é um composto de acordo com a fórmula geral 9.
Na fórmula geral 9, W1, R5 e R6 são como definidos acima para 1. Um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é cloro ou um grupo metila.
Ainda mais preferido é um composto de acordo com a fórmula geral 9A em que a estereoquímica é como mostrada.
Compostos individuais preferidos na presente invenção incluem (mas não se limitam) aos seguintes: 1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 -ilcarbonil)benzil- carbamoi l)-L-prol ina-/V, /V-d i meti lami da, (4R)-4-hidróxi-1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 - ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-A/,/V-dimetilamida, (4R)-1 -(3-cloro-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 -ilcarbonil)- benzilcarbamoii)-4-metóxi-L-prolina-A/,/V-dimetilamida, (4/^)-1 -(2-cloro-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin -1-ilcarbonil) - benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,A/-dimetilamida, (4R)-4-benzilóxi-1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 - ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-N,ÍV-dimetilamida, (4R)-4-metóxi-1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 - ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-A/,A/-dimetilamida, (4R)-4-metóxi-1 -(3-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 - ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-A/,A/-dimetilamida, (4R)-1-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-6]azepin-4-il- carbonil)benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-/VJA/-dimetilamida, (4R)-1-(4-(10,11-diidro-5H-pirrol[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10- ilcarbonil)-2-metilbenzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,A/-dimetilamida, (4R)-1 -(2-cloro-4-(10,11 -diidro-5/-/-pirrol[2,1-c](1,4)benzodiaze- pin-10-ilcarbonil)-benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,/V-dimetilamida, e (4R)-1 -(4-(10,11 -diidro-5H-pirrol[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10- ilcarbonil)-2-metilbenzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,/V-dimetiltioamida.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando métodos geralmente conhecidos no estado da técnica. Os compos- tos de fórmula geral 1 podem ser considerados ser compostos de três frag- mentos ligados (A - C).
Os três fragmentos geralmente serão preparados separada- mente e em seguida combinados em um estágio posterior na síntese. Al- guns exemplos dos vários grupos (R1 - R4, V1, V2, X1, X2 etc.) poderíam ser incompatíveis com essa estrutura e assim exigirão o uso de grupos de pro- teção. O uso de grupos de proteção é bem-conhecido no estado da técnica (ver por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis"), T. W. Greene, Wiley-lnterscience, 1981). Grupos particulares que poderão exigir proteção são aminas (protegidas como amidas ou carbamatos), álcoois (protegidos como ésteres ou éteres) e ácidos carboxílicos (protegidos como ésteres).
Para os fins dessa discussão, será admitido que tais grupos de proteção à medida que são necessários já estão no lugar.
Os fragmentos A, B e C podem ser combinados de acordo com duas estratégias para fornecer os compostos de fórmula 1. Na primeira, fragmentos A e B são ligados para fornecer um fragmento que corresponde a AB, que é em seguida combinado com o fragmento C. Na segunda, frag- mentos B e C são ligados para fornecer um fragmento que corresponde a BC, que é em seguida combinado com o fragmento A. A química envolvida na condensação do fragmento A com B, e aquela envolvida na condensação do fragmento B com o fragmento C, será a mesma qualquer que seja a es- tratégia seguida. Foi verificado que a primeira estratégia é mais flexível quando se trabalha em uma pequena escala e para preparar uma seleção de compostos. Contudo, é possível que a segunda estratégia viesse a ser vantajosa para a preparação de um composto selecionado em uma grande escala.
Formação do fragmento AB
Aqui, {A} e {B} representam estruturas parciais dos fragmentos A e B, respectivamente. A formação de amidas pela condensação de ácidos carboxílicos com aminas é bem-conhecida. Em geral, o ácido e a amina são misturados em um solvente aprótico tais como diclorometano ou dimetilfor- mamida na presença de um agente de condensação tal como uma carbo- diimida (por exemplo, "carbodiimida solúvel em água", que é A/-etil-A/-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida) ou um derivado de fósforo reativo (por exemplo, "BOP", que é (hexafluorfosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio). A reação poderá opcionalmente ser catali- sada por uma amina terciária tais como trietilamina ou 4- dimetilaminopiridina. Alternativamente, o ácido carboxílico poderá ser con- vertido em um derivado mais reativo tal como cloreto ácido. Tal derivado pode em seguida ser reagido com a amina como descrito acima mas sem a necessidade de um agente de condensação.
Formação do fragmento BC
Formação da ligação uréia ou tiouréia entre os fragmentos B e C pode ser mais facilmente obtida ao permitir que a amina primária que cor- responde ao fragmento B reaja com um derivado de ácido carbônico tal como fosgênio (onde LG acima é cloro) ou carbonildiimidazol (onde LG é 1- imidazolila) para formar um derivado de ácido carbâmico intermediário.
Quando W1 é enxofre em vez de oxigênio, tiofosgênio ou tiocarbonildiimida- zol é usado. A reação é convenientemente realizada em um solvente apróti- co tal como diclorometano ou dimetilformamida na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou Α/,/V-diisopropiletilamina. Após permitir tem- po suficiente para a formação do intermediário, a amina secundária que cor- responde ao fragmento C pode ser adicionada à mistura reacional. Não é necessário isolar o derivado de carbamato intermediário.
Como uma variação desse processo, é possível reverter a or- dem de adição das aminas que correspondem aos fragmentos B e C, tal que o derivado de carbamato seja formado da amina secundária, e a amina pri- mária é adicionada subseqüentemente.
Globalmente, então, os intermediários seguintes são requeridos para a síntese dos compostos da presente invenção.
i) Para o fragmento A
Azepinas fundidas de acordo com essas fórmulas gerais podem ser preparadas de acordo com métodos registrados na literatura. Ver por exemplo: Aranapakam e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Ártico e outros, Farmaco. Ed. Sei. 24, 1969, 276; Ártico e outros, Farmaco. Ed.
Sei.32, 1977, 339; Chakrabarti e outros, J. Med. Chem. 23, 1980, 878;
Chakrabarti e outros, J. Med. Chem. 23,1980, 884; Chakrabarti e outros, J.
Med. Chem. 32,1989, 2573; Chimirri e outros, Heterocycíes 36, 1993, 601;
Grunewald e outros, J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder e outros, J.
Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois e outros, J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro e outros, J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright e outros, J.
Med. Chem. 23,1980,462; Yamamoto e outros, Tet. Lett, 24,1983, 4711; e Pedido de Patente Internacional, publicação número W099/06403.
Alguns deles são itens de comércio.
ii) Para o fragmento B
Porque a amina primária e os grupos ácido carboxílico são in- compatíveis, eles têm de ser desenvolvidos separadamente e protegidos. Ácidos benzóicos substituídos são bem-conhecidos, e o ácido carboxílico é convenientemente protegido como seu éster metílico. A amiha primária pode ser elaborada da nitrila correspondente (através de redução) ou o álcool (através de deslocamento com um nucleófilo de nitrogênio). O melhor méto- do dependerá da natureza dos substituintes R1- R4.
iii) Para o fragmento C
Derivados de pirrolidina desse tipo são preparados de acordo com os métodos descritos na literatura. Ver por exemplo: Dugave e outros, Tet. Lett. 39,1998, 1169; Petrillo e outros, J. Med. Chem. 31,1988, 1148; e Smith e outros, J. Med. Chem. 31,1988, 875.
Derivados de prolina e hidroxiprolina de estereoquímica definida são itens de comércio e como tais são materiais de partida convenientes. A presente invenção compreende adicionalmente composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de acordo com a des- crição precedente como um constituinte ativo. A composição poderá tam- bém incluir um segundo agente farmacológico tal como espasmolítico ou um bloqueador de canal de potássio, sendo esses agentes conhecidos no esta- do da técnica para melhorar disfunção da bexiga. Preferencialmente, a composição inclui apenas um constituinte ativo. A composição incluirá exci- pientes selecionados de agentes de ligação, agentes de formação de volu- me, dispersantes, solventes, agentes de estabilização e similares, sendo tais excipientes geralmente conhecidos no estado da técnica.
Os excipientes usados dependerão da natureza da formulação pretendida, que dependerá, por sua vez, da via de administração pretendi- da. Administração poderá ser oral, transmucosa (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal e retal), transdérmica ou através de injeção (tal como subcutânea, intramuscular e intravenosa). Administração oral é geralmente preferida. Para administração oral, a formulação será um comprimido ou cápsula. Outras formulações incluirão pós secos, soluções, suspensões, supositórios e similares.
Em um aspecto adicional, a presente invenção é um método para tratar ou controlar certas disfunções fisiológicas humanas. Esse méto- do compreende a administração à pessoa com necessidade de tal trata- mento de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compo- sição esta que contém um composto de acordo com a descrição precedente como um constituinte ativo. Os compostos agem para reduzir produção de urina, e desse modo o método da invenção pode ser aplicado em todas as condições em que produção elevada de urina é um fator contribuinte. Os compostos também aumentam a produção das proteínas de coagulação do sangue conhecidas como Fator VIII e fator de von Willebrand, e assim o tratamento de distúrbios de sangria pode ser assegurado.
Em uma modalidade preferida, a condição tratada é diabetes insípida. Esta é uma condição causada por uma incapacidade do corpo de produzir e segregar vasopressina fisiologicamente ativa, com o resultado de que reabsorção de água é grandemente reduzida e grande volumes de uri- na são produzidos.
Em uma outra modalidade preferida, a condição tratada é enu- rese noturna. Esta é definida como esvaziamento da bexiga enquanto o in- divíduo está dormindo. Esta é uma condição que afeta principalmente crian- ças e vários fatores poderão estar envolvidos em sua etiologia.
Em uma outra modalidade preferida, a condição tratada é noctú- ria. Esta é definida como produção de urina suficiente durante a noite de modo a exigir que o indivíduo acorde e esvazie sua bexiga. Novamente, essa condição poderá ser o resultado de vários fatores.
Em uma outra modalidade preferida, a condição tratada é incon- tinência. Esta condição é caracterizada, em parte, por capacidade e controle reduzidos da bexiga tal que urinação involuntária ocorre, a não ser que a bexiga seja esvaziada freqüentemente. Incontinência é dividida em duas condições, incontinência por tensão e incontinência por ânsia. Vários fato- res etiológicos são considerados estar envolvidos. Tratamento de acordo com a invenção é particularmente útil para retardar a necessidade de esva- ziar a bexiga ("retardação de esvaziamento") a fim de permitir ao indivíduo incontinente um período seco de algumas horas (tal como até quatro horas).
Tal retardação de esvaziamento poderá também ser útil para a população não-incontinente, por exemplo para pessoas obrigadas a permanecer em reuniões por períodos prolongados.
Em uma outra modalidade preferida, a condição tratada é he- mofilia A ou doença de von Willebrand. Essas são condições em que produ- ção de Fator VIII ou fator de von Willebrand é reduzida e o indivíduo sofre de sangria prolongada.
Em uma outra modalidade preferida, a composição é adminis- trada antes de cirurgia (incluindo cirurgia dentária) para aumentar a coagu- labilidade do sangue e assim reduzir perda sangüínea perioperatória. A administração das composições da presente invenção será geralmente sob o controle de um clínico. O clínico determinará a quantidade de composição a ser administrada e o programa de dosagem, levando em conta a condição física do paciente e os objetivos terapêuticos. Para um paciente adulto com diabetes insípida, uma dose típica pode ser entre 50 mg e 1 g por dia do composto ativo, tomando como um único comprimido ou como até quatro comprimidos durante o dia. Para vias de administração di- ferentes da via oral, a quantidade de composto será reduzida, uma vez que vias não-orais tendem a ser mais eficientes em termos de liberação de agentes terapêuticos na circulação sistêmica. Para o tratamento de hemofi- lia A e doença de von Willebrand a quantidade de composto poderá neces- sitar ser maior do que para o tratamento de diabetes insípida. A descrição geral precedente será agora adicionalmente ilustra- da com vários exemplos não-limitativos.
EXEMPLOS
Abreviações.
As abreviações seguintes são usadas: Ac Acetila AIBN Azo-bis-(isobutironitrila) Bn Benzila BOC terc-Butiloxicarbonila (B0C)20 Dicarbonato de di-terc-butila DMF Dimetilformamida Et Etila EtOAc Acetato de etila IPA Isopropanol IPr Isopropila M.S. Espectrometria de massa Me Metila NBS N-Bromossuccinimida Pet. éter Éter de petróleo, fração que entra em ebulição a 60 - 80°C
Ph Fenila tBu Terc-butila THF Tetrahidrofurano WSCDI Carbodiimida solúvel em água Preparação de Intermediários Reagentes que correspondem aos fragmentos A e C foram co- mercialmente disponíveis ou preparados de acordo com os procedimentos publicados exceto onde detalhado nos Exemplos específicos. Reagentes que correspondem ao fragmento B foram preparados como detalhados abaixo.
Exemplo A. Ácido 4-(ferc-butiloxicarbonilaminometil)-3-clorobenzóico A1.4-bromometil-3-clorobenzoato de metila A uma solução de 3-cloro-4-metilbenzoato de metila (5,0 g, 27,1 mmoles) em tetracloreto de carbono (50 ml) foram adicionados NBS (5,8 g, 32,0 mmoles) e AIBN (0,442 g, 2,70 mmoles). A mistura foi agitada sob re- fluxo por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar à temperatura ambiente e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cro- matografia flash sobre sílica (eluente EtOAc: éter de petróleo 0:100 a 5:95); rendimento de 5,96 g (84%). A2. Ácido 4-(terc-butiloxicarbonilaminometin-3-clorobenzóico A uma solução saturada de amônia em etanol (170 ml) foi adici- onada 4-bromometil-3-clorobenzoato de metila do Exemplo A1 (5,5 g, 20,9 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e os cristais brancos resultantes foram filtrados e lavados com mais éter dietílico. A uma solução desse sólido em água (100 ml) foram adicionadas soluções de (BOC)20 (5,0 g, 23,0 mmoles) em dioxano (100 ml) e hidróxido de sódio (1,86 g, 46,0 mmoles) em água (100 ml). A mistura foi agitada sob tempe- ratura ambiente por 18 horas e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo aquoso foi acidificado com ácido cítrico e extraído com clorofórmio/IPA. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgS04, e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco: rendimento de 2,8 g (67%).
Exemplo B. Ácido 4-ciano-3-metilbenzóico A uma solução de 4-bromo-2-metilbenzonitrila (2,0 g, 10,2 mmoles) em THF (100 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adi- cionada gota a gota uma solução de n-butil lítio 2,5 M (4,48 ml, 11,2 mmo- les). A mistura foi agitada a -78°C por 1 h e em seguida derramada em dió- xido de carbono sólido (5 g) em THF (50 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Água foi adicionada (200 ml) e a mistura for extraí- da com éter dietílico (3 vezes). A camada aquosa foi acidificada através de adição de HCI concentrado e extraída com clorofórmio (3 vezes). Os extra- tos de clorofórmio combinados foram lavados com água, secados sobre MgS04, e concentrados a vácuo para fornecer um sólido branco; rendimento de 1,2 g (73%).
Exemplo C. Ácido 4-ciano-2-metilbenzóico 4-Bromo-3-metilbenzonitrila (2,0 g, 10,2 mmoles) foi reagida se- guindo o método do Exemplo B para fornecer um sólido amarelo que foi tri- turado com hexano e filtrado; rendimento de 0,96 g (59%).
Reagentes que correspondem a fragmentos A, B e C foram combinados para fornecer os Exemplos específicos como detalhados abai- xo.
Exemplo 1, 1 -(2-Metil-4-(2,3.4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 -ilcarbonil)benzilcarbamoil1-L- prolina-A/.A/-dimetilamida 1 A. 2-Metil-4-((2.3.4.5-tetraidro-1rt-benzo[b1azepina)-1-carbonin-benzoni- trila. A uma solução de 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina (0,80 g, 5,44 mmoles) em diclorometano (50 ml) foram adicionados ácido 4-ciano-3- metilbenzóico (0,96 g, 5,95 mmoles), trietilamina (0,60 g, 5,95 mmoles), 4- (dimetilamino)piridina (0,73 g, 5,95 mmoles) e WSCDI (1,24 g, 6,48 mmo- les). A mistura foi agitada sob refluxo por 18 horas, esfriada e evaporada a vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e KHS041 Μ. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca- da sobre MgS04, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash sobre sílica (eluente EtOAc: éter de petróleo 30:70); rendimento de 1,10 g (70%). IB. Cloridreto de 1-(4-(Aminometin-3-metilbenzoin-2,3.4.5-tetraidro-1H- benzoíòlazepina. A uma solução desgaseificada da cianobenzazepina do Exem- plo 1A (1,10 g, 3,79 mmoles) em metanol (50 ml) foram adicionados ácido clorídrico concentrado (0,98 ml, 11,3 mmoles) e 10% de paládio sobre car- bono (0,80 g). Gás hidrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 horas sob temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado; rendimento de 1,23 g (98%). IC. 1-(2-Metil-4-(2,3.4,5-tetraidro-1-benzazepin-1-ilcarboninbenzilcarba- moilK-prolina-/V.M-dimetilamida A uma solução da amina do Exemplo 1B (0,10 g, 0,302 mmol) em DMF (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados N,N- diisopropiletilamina (43 mg, 0,332 mmol) e carbonil diimidazol (0,074 g, 0,453 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 40 minu- tos. Uma solução de prolina-/V,A/-dimetilamida (0,107 g, 0,756 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 16 horas adicionais. O solvente foi removido a vácuo e o material bruto foi purificado através de cromatografia flash sobre sílica (eluente meta- nol :diclorometano 5:95); rendimento de 0,115 g (82%). RMN de 1H (CDCI3): δ 1,35 -1,55 (1H, m); 1,74 - 2,10 (3H, m); 2,11 (3H, s); 2,17 -2,35 (1H, m); 2,60 - 2,82 (2H, m); 2,86 (3H, s); 2,90 - 3,14 (2H, m); 3,05 (3H, s); 3,26 (1H, dd, J = 14,9 & 7,2 Hz); 3,40 - 3,53 (1H, m); 3,64 - 3,84 (1H, m); 4,03 -4,19 (1H, m); 4,29 - 4,42 (1H, m); 4,55 - 4,68 (1H, m); 4,74 - 4,81 (1H, m); 4,85 - 4,98 (1H, m); 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz); 6,75 - 6,89 (2H, m); 6,91 - 7,06 (3H, m); 7,16 (1H, d, J = 6,5 Hz); 7,93 - 8,03 (1H, m) PPm. E.M.: calc m/e = 462,26; encontrado [M + H]+ = 463,2 Exemplo 2. (4R)-4-Hidróxi-1-(2-metil-4-(2.3.4.5-tetraidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)ben- zilcarbamoiO-L-prolina-A/./V-dimetilamida 2A. Cloridreto de L-frans-4-hidroxiprolina-/V.A/-dimetilamida A uma solução de BOC-hidroxiprolina (2,99 g, 13,89 mmoles) em diclorometano (100 ml) foram adicionados Λ/,/V-diisopropiletilamina (3,7 ml, 21,24 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (1,74 g, 14,24 mmoles), clori- dreto de dimetilamina (1,72 g, 21,09 mmoles) e WSCDI (3,17 g, 16,68 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com KHSO4 0,3 M, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secada sobre MgSOzt, e concentrada a vácuo para fornecer uma goma incolor. Esse mate- rial bruto foi absorvido em HCI4 N/dioxano (50 ml) e agitado sob temperatu- ra ambiente por 1 hora e em seguida concentrado a vácuo. O resíduo foi convertido em azeótropo com tolueno e éter dietílico para fornecer um sólido branco; rendimento de 0,45 g (17%). 2Β. (4R)-4-Hidróxi-1 -(2-metil-4-(2.3,4,5-tetraidro-1 -benzazebin-1 -ilcarboniD- benzilcarbamoilK-prolina-A/./V-dimetilamida A amina do exemplo 1B (0,10 g, 0,302 mmol) foi reagida com a amina do Exemplo 2A (0,153 mg, 0,785 mmol) seguindo o método do Exem- plo 1C. O produto foi purificado através de cromatografia flash sobre sílica (eluente clorofórmio:metanol:ácido acético 95:4:1); rendimento de 0,95 g (66%). RMN de 1H (CDCI3): δ 1,65 - 1,80 (2H, m); 1,85 - 2,00 (3H, m); 2,05 - 2,25 (1H, m); 2,10 (3H, s); 2,80 - 3,10 (3H, m); 2,85 (3H, s); 3,00 (3H, s); 3,40 - 3,30 (1H, m); 3,45 - 3,55 (1H, m); 3,65 - 3,95 (1H, m); 4,00 - 4,10 (1H, m); 4,30- 4,55 (1H, m); 4,91 (1H, t, J = 7,7 Hz); 5,15- 5,30 (1H, m); 6,10 - 6,20 (1H, m); 6,55 - 6,65 (1H, m); 6,85 - 7,50 (5H, m) ppm. E.M.: calc mle = 478,26; encontrado [M + H]+ = 479,2 Exemplos 3-116.
Os exemplos adicionais apresentados nas Tabelas seguintes foram preparados usando métodos análogos.
Continuação Continuação Continuação Continuação Exemplo 117.
Caracterização Biológica In Vitro Os compostos da invenção são agonistas seletivos no receptor V2. Em ensaios padrão de deslocamento por meio de radioligante, todos os compostos fornecem valores de Ki abaixo de 10 μΜ para o receptor V2.
Exemplo 118.
Caracterização Biológica In Vivo O rato Brattleboro é um modelo reconhecido para deficiência de vasopressina (para um revisão ver FD Grant, "Genetic models ofvasopres- sin deficiency", Exp. Phvsiol. 85, 203S-209S, 2000). Os animais não segre- gam vasopressina e conseqüentemente produzem grandes volumes de uri- na diluída. Compostos da invenção foram administrados a ratos Brattleboro (0,1-10 mg/kg p.o. em metilcelulose). Urina foi coletada a cada hora e vo- lumes foram comparados com animais de controle. Animais tinham livre acesso a alimento e água em todo o experimento. Resultados representati- vos são fornecidos na Tabela. Resultados para Desmopressina são forneci- dos para comparação.
Continuação Exemplo 119.
Composição farmacêutica para comprimido Comprimidos contendo 100 mg do composto do Exemplo 1 como o agente ativo são preparados dos seguintes: Composto do Exemplo 1 200,0 g Amido de milho 71,0 g Hidroxipropilcelulose 18,0 g Carboximetilcelulose cálcio 13,0 g Estearato de magnésio 3,0 g Lactose 195,0 g Total 500,0 g Os materiais são combinados e em seguida prensados para for- necer 2.000 comprimidos de 250 mg, cada um contendo 100 mg do com- posto do Exemplo 5.
Os Exemplos precedentes demonstram que compostos dentro do âmbito da invenção são prontamente preparados usando técnicas quími- cas padrão, e que esses compostos apresentam as propriedades biológicas que seriam esperadas de agonistas de receptor V2. Em particular, os com- postos são potentes antidiuréticos em um modelo-animal de deficiência de vasopressina. Desse modo, é evidente que eles poderão ser úteis no trata- mento de doenças humanas que são atualmente tratáveis com Desmopres- sina, tal como diabetes insípida central, enurese noturna e noctúria. Tem sido adicionalmente sugerido que antidiuréticos tal como Desmopressina poderão ser úteis em certos tipos de incontinência urinária. Esses argu- mentos também se estenderíam aos compostos da presente invenção.
Desmopressina é também usada no tratamento de certos distúr- bios de coagulação. Há boa evidência para sugerir que essa ação é também mediada por receptor V2 (ver, por exemplo JE Kaufmann e outros, "Vaso- pressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells invol- ves V2 receptors and cAMF J. Clin. Invest. 106. 107-116, 2000; A. Bernat e outros, "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasís factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exd. Ther. 282, 597-602,1997), e portanto seria esperado que os compostos da presente invenção devem ser pró-coagulantes úteis. O âmbito da presente invenção é adicionalmente definido nas reivindicações seguintes.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1 em que: A é um derivado de azepina bicíclico ou tricíclico selecionado das fórmulas gerais 2 a 7 A1, A4, A7 e A10 são, cada um independentemente, selecionados de CH2, O e NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 e A15 são, cada um independentemente, seleciona- dos de CH e N; cada A5 é uma ligação covalente e A6 é S, ou A5 é N = CH e A6 é uma ligação covalente; A8 e A12 são, cada um independentemente, selecionados de NH e S; A16 e A17 são ambos CH2, ou um de A16 e A17 é CH2 e 0 outro é selecio- nado de CH(OH), O, S0X e NR8, V1 e V2 são ambos H, OMe ou F, ou um de V1 e V2 é OH, OMe, OBn, OPh, O-acila, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn ou NH-acila e 0 outro é H, ou V1 e V2 juntamente são =0, -0(CH2)p0- ou -S(CH2)2S-; W1 é O ou S; X1 e X2 são ambos H, ou juntamente são =0 ou =S; Y é OR5 ou NR6R7; Z é S ou -CH=CH-; R1, R2, R3 e R4são, independentemente, selecionados de H, alquila inferior, alquilóxi inferior, F, Cl e Br; R5 é selecionado de H e alquila inferior; R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e alquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; R8 é H ou alquila inferior; n = 3, 4, 5 ou 6; p = 2 ou 3; e x é 0, 1 ou 2, em que se A’ é NR8 e R8 é alquila inferior, então A2 e A3 são CH.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 5.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 6.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é um grupo de acordo com a fórmula geral 7, Z é -CH=CH- e tanto A16 quanto A17 são -CH2-.
9. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R2 é Cl ou Me e 0 outro é H, e tanto R3 quanto R4 são H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de V1 e V2 é OMe ou OBn e 0 outro é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 juntamente são =0 e Y é NR6R7.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: em que: W1 é O ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metila e 0 outro é H; Rc é metila ou benzila; R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e aiquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; e n é 3, 4, 5 ou 6.
13. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 7 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pe- Io fato de que: onde: W1 é O ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metila e o outro é H; R° é metila ou benzila; e R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e alquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; e n é 3, 4, 5 ou 6.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que V1 e V2 são ambos H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 juntamente são =0 e Y é NR6R7.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7 a 9 ou 14 ou 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: em que: W1 é O ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metila e o outro é H: R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e alquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; e n é 3,4, 5 ou 6.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7 a 9 ou 14 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que: em que: W1 é O ou S; um de Ra e Rb é Cl ou metila e o outro é H; R6 e R7 são, independentemente, selecionados de H e alquila inferior, ou juntamente são -(CH2)n-; e n é 3, 4, 5 ou 6.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)benzil- carbamoil)-L-prolina-/V,/V-dimetilamida, (4R)-4-hidróxi-1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 -il- carbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-/V,W-dimetilamida, (4R)-1-(3-cloro-4-(2,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)- benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,/V-dimetilamida, (4R)-1-(2-cloro-4-(2,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-1-ilcarbonil)- benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-/V,N-dimetilamida, (4R)-4-benzilóxi-1-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-1- ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-/V,A/-dimetilamida, (4R)-4-metóxi-1 -(2-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-1 - ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-A/,/V-dimetilamida, (4R)-4-metóxi-1-(3-metil-4-(2,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-1- ilcarbonil)benzilcarbamoil)-L-prolina-/N/,A/-dimetilamida, (4/?)-1-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetraidro-4W-tieno[3,2-õ]azepin-4- ilcarbonil)benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-/S/,/V-dimetilamida, (4R)-1-(4-(10,11-diidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10- ilcarbonil)-2-metilbenzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-/V,/V-dimetilamida, (4R)-1-(2-doro-4-(10,11-diidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodia- zepin-10-ilcarbonil)benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-A/,A/-dimetilamida, e (4R)-1-(4-(10,11-diidro-5H-pirrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10- ilcarbonil)-2-metilbenzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-/V,A/-dimetiltioamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém agente ativo selecionado de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de poliúria.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que é para o controle de incontinência urinária.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que é para retardação de esvaziamento.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de distúrbios de sangria.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farma- cêutica.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de enurese noturna, noctúria, poliúria resultante de diabetes insí- pida central, incontinência urinária e distúrbios de sangria.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
WO2001074769A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
RU2326868C2 (ru) * 2003-04-28 2008-06-20 Астеллас Фарма Инк. Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
WO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
CA2602351A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) * 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CH599752A5 (pt) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
CA2066104C (en) * 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
EP0612319A1 (en) 1992-08-20 1994-08-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (pt) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
AU5533894A (en) 1992-11-25 1994-06-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
WO1994020473A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
WO1995031034A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
DE69530690T2 (de) 1994-06-15 2004-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
CN1183134C (zh) * 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
NZ502448A (en) * 1997-07-30 2002-12-20 Wyeth Corp Tricyclic vasopressin agonists and medicaments containing these compounds
JP2002527438A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

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