KR20060128943A - 무스카린 작용제로서의 아미노 치환된디아릴[ａ,ｄ]사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의치료 방법 - Google Patents

무스카린 작용제로서의 아미노 치환된디아릴[ａ,ｄ]사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로자핀 유사체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 전구약물; 상기 유사체의 합성 방법; 및 신경정신 질환 치료용 유사체의 이용 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유사체는 아미노 치환된 이다릴[a,d]사이클로헵텐이다.
무스카린, 작용제, 수용체, 신경정신 질환, 유사체, 아세틸콜린

Description

무스카린 작용제로서의 아미노 치환된 디아릴[ａ,ｄ]사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의 치료 방법 {AMINO SUBSTITUTED DIARYL[Ａ,Ｄ]CYCLOHEPTENE ANALOGS AS MUSCARINIC AGONISTS AND METHODS OF TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS}
본 발명은 무스카린 수용체, 특히 M1 서브타입 수용체의 활성을 조정하는 화합물을 이용하여, 신경정신 질환의 전개와 관련이 있는 신경세포의 활성을 조정함으로써, 신경정신 질환, 통증, 및 그 밖의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 서브타입 수용체와 선택적으로 상호 작용하는 화합물, 및 상기 화합물의 검출 방법에 관한 것이다.
무스카린성 콜린성 수용체는 중추 및 말초 신경계, 위장관계, 심장, 내분비샘, 폐, 및 그 외 조직에서 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 작용을 매개한다. 이러한 무스카린성 수용체는 말초 부교감 신경계를 비롯하여, 고도의 인지 기능이 수행되는 중추 신경계에서 핵심적인 역할을 한다. 무스카린 수용체로서는 5가지 종류가 있다. 먼저, m1 서브타입은 대뇌피질에 존재하는 주된 서브타입으로서, 인지 기능의 조절과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 다음으로, m2 서브타입은 심장에 존재하는 주된 서브타입으로서, 심박수의 조절과 관련이 있는 것으로 여겨진다. m3 서브타입은 발한, 및 침 분비 외에도 위장관 및 요로의 자극과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 그리고, m4 서브타입은 뇌에 존재하며, 운동과 관련이 있을 수 있고, m5는 뇌에 존재하며, 도파민 시스템과 연관된 중추 신경계의 특정 기능과 관련이 있을 수 있다.
알츠하이머병과 같은, 인지 기능의 손상과 연관된 질환은 뇌 내 아세틸콜린의 결핍에 의해 발생된다. 이는 기저 전뇌의 콜린성 뉴런의 퇴행에 의한 것으로 생각되는데, 콜린성 뉴런은 연합 피질의 영역을 자극하고, 고차원적 프로세스에 관여하는 해마를 자극한다.
이에 따라, 아세틸콜린의 수준을 증가시키기 위한 방법으로서는 아세틸콜린을 합성하기 위한 전구체인 콜린의 수준을 증가시키는 방법과, 아세틸콜린의 물질 대사에 관여하는 효소인 아세틸콜린 에스테라제(AChE: acetylcholine esterase)를 억제하는 방법이 집중적으로 연구되어 왔다. 그런데, 콜린 또는 포스파티딜콜린을 투여하는 방법은 그다지 성공적이지 않았다. 또한, AChE 억제제는 약간의 치료 효능을 나타내기는 하지만, 말초 신경계의 아세틸콜린을 자극함으로써, 복부 경련, 오심, 구토, 설사, 식욕 부진, 체중 감소, 근육병증, 및 우울증을 포함하는 콜린성 부작용이 나타날 수 있다. 또, 치료를 받는 환자의 약 3분의 1에게서는 위장관 부작용이 관찰된 바 있다. 아울러, 타크린(tacrine)과 같은 몇몇 AChE 억제제를 이용한 경우에는 약 30%의 환자에게서 간의 아미노 전이 효소(transaminase)의 증가가 관찰됨으로써, 심각한 간 독성이 유발된다는 것이 확인된 바 있다. 이러한 AChE 억제제는 그의 부작용으로 인해, 임상적 유용성에 한계가 있다.
아레콜린(arecholine)과 같은, 공지된 m1 무스카린 작용제 역시, m3 서브타입을 비롯하여 m2 서브타입의 약한 작용제라는 것이 밝혀진 바 있고, 대체로 부작용으로 인해 투여를 제한하기 때문에, 인지 기능의 손상을 치료하는 데에는 그다지 효과적이지 않다.
따라서, 뇌에서의 아세틸콜린 시그널링, 또는 아세틸콜린의 효과를 증대시키는 화합물이 필요한 실정이다. 특히, 중추 및 말초 신경계에서의 각종 무스카린 수용체 서브타입에 활성을 갖는 무스카린 작용제가 필요하다. 아울러, 약리적 도구이면서 치료제로서, 보다 선택성이 큰 무스카린 작용제(예를 들면, m1 선택성 제제 및 m4 선택성 제제)가 필요하다.
본 발명의 개요
본 발명은, 하기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00001
상기 각각의 일반식 (I), (II), 및 (XV)에서, A는 하기 일반식으로 표시되는 각각의 기(group)로 이루어진 군에서 선택되는 기이고:
Figure 112006052323836-PCT00002
;
X는 질소, CH, 또는 CH2이고; X'는 C, 또는 CH이고, 여기서, X'가 C인 경우에는 X와 X' 사이에 이중 결합이 존재하며, X'가 CH인 경우에는 X와 X' 사이에 단일 결합이 존재하고; Y는 질소, 산소, 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고; W는 질소, CH, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; m은 1, 2, 및 3으로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R1은 독립적으로 부재하거나, 또는 수소, 할로겐, 아민, 선택적으로 치환된 C1-20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-20 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 아릴알킬(arylalkyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; L은 부재하거나, 또는 -NH(CH2)n-, 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 a, b, c, 및 d는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되, a, b, c, 및 d 중 적어도 셋은 존재하며,a, b, c, 및 d 중 적어도 하나가 탄소이고, a, b, c, 및 d 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고; 각각의 e, f, g, 및 h는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되, e, f, g, 및 h 중 적어도 셋은 존재하며, e, f, g, 및 h 중 적어도 하나가 탄소이고, e, f, g, 및 h 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고; 각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리(five-membered ring) 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고; 각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고; Z는 NR11, 산소, 황, 및 CH2로 이루어진 군에서 선택되고; R10은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R12 및 R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR10, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하며; 점선, 및 실선으로 표시되는 결합은 탄소-탄소 단일 결합, 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 결합을 나타내고; 여기서, 상기 일반식 (I) 또는 상기 일반식 (XV)로 표시되는 화합물은 클로자핀(clozapine), 또는 N-데스메틸클로자핀(desmethylclozapine)이 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 일반식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure 112006052323836-PCT00003
.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112006052323836-PCT00004
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112006052323836-PCT00005
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 a, b, c, 및 d가 모두 존재한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 e, f, g, 및 h가 모두 존재한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 각각의 a, b, c, 및 d는 탄소이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 각각의 e, f, g, 및 h는 탄소이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 일반식에서 각각의 R2는 수소, 메틸, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식에서 각각의 R3는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택된다. 또한, 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 클로로, 브로모, 및 아이오도(iodo)로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 아이오도, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R10은 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R4는 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, SO2CH3, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R5는 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R5는 수소, 또는 클로로이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R6은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R6은 수소이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, CN, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에 따르면, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬이고, 또 다른 구현예에 따르면, 상기 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R10은 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R7은 수소, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, SO2CH3, CN, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R8은 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R8은 수소, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬이며, 상기 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R9는 수소, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R1은 수소이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 X는 질소이다. 아울러, 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식에서 Y는 NH이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 L은 부재하거나, 또는 -NHCH2-, -NH-, 및 -CH2-로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 A는 하기 일반식으로 표시되는 각각의 기로 이루어진 군에서 선택되는 기이고, n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112006052323836-PCT00006
.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 일반식 (V) 또는 일반식 (VI)로 표시되는 화합물:
Figure 112006052323836-PCT00007
의 합성 방법으로서,
하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 하기 일반식 (IX)로 표시되는 융합 고리 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112006052323836-PCT00008
Figure 112006052323836-PCT00009
Figure 112006052323836-PCT00010
; 및
상기 일반식 (IX)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 합성 방법을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00011
상기 각각의 일반식에서, X는 할로겐이고; 각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고; 각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물, 및 하기 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 220종 이상의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀[a,d]사이클로헵텐 화합물의 조합 라이브러리(combinatorial library)를 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00012
Figure 112006052323836-PCT00013
Figure 112006052323836-PCT00014
상기 각각의 일반식에서, X는 할로겐이고; R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고; 각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물, 및 하기 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 220종 이상의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀[a,d]사이클로헵텐 화합물의 조합 라이브러리를 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00015
Figure 112006052323836-PCT00016
Figure 112006052323836-PCT00017
상기 각각의 일반식에서, X는 할로겐이고; R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고; 각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성한다.
아울러, 본 발명은, 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합; 및 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 신경정신 질환 환자에게 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 신경정신 질환 환자에게 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 신경정신성 제제(neuropsychiatric agent)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 신경정신성 제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 무스카린 수용체 대항제, 항정신병 제제(antipsychotic agent), 세로토닌 2A 대항제, 및 역 세로토닌 2A 작용제로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 항정신병 제제는 페노티아진(phenothiazine), 페닐부틸피페라딘(phenylbutylpiperadine), 데벤자핀(debenzapine), 벤즈이속시딜(benzisoxidil), 및 리튬염으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 페노티아진은 클로르프로마진(chlorpromazine)(Thorazine®), 메소리다진(mesoridazine)(Serentil®), 프로클로페라진(prochloperazine)(Compazine®), 및 티오리다진(thioridazine)(Mellaril®)으로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 페닐부틸피페라딘은 할로페리돌(haloperidol)(Haldol®), 및 피모자이드(pimozide)(Orap®)로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 데벤자핀은 클로자핀(Clozaril®), 록사핀(loxapine)(Loxitane®), 올란자핀(olanzapine)(Zyprexa®), 및 퀘티아핀(quetiapine)(Seroquel®)으로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 벤즈이속시딜은 레스페리돈(resperidone)(Resperidal®), 및 지프라시돈(ziprasidone)(Geodon®)으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 리튬염은 리튬 카르보네이트이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항정신병 제제는 클로자릴(Clozaril), 콤파진(Compazine), 에트라폰(Etrafon), 지오돈(Geodon), 할돌(Haldol), 이나프신(Inapsine), 록시탄(Loxitane), 멜라릴(Mellaril), 모반(Moban), 나베인(Navane), 오랩(Orap), 페르미틸(Permitil), 프롤릭신(Prolixin), 페네르간(Phenergan), 레글란(Reglan), 리스페르달(Risperdal), 세렌틸(Serentil), 세로퀄(Seroquel), 스텔라진(Stelazine), 타락탄(Taractan), 토라진(Thorazine), 트리아빌(Triavil), 트릴라폰(Trilafon), 및 자이프렉사(Zyprexa)로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 시뷰트라민(sibutramine), 듈록세틴(duloxetine), 및 벤라팍신(venlafaxine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 노르에피네프린 재흡수 억제제는 티오니속세틴(thionisoxetine), 및 레복세틴(reboxetine)으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 도파민 작용제는 수마트립탄(sumatriptan), 알모트립탄(almotriptan), 나라트립탄(naratriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 조미트립탄(zomitriptan), 카베르골린(cabergoline), 아만타딘(amantadine), 리서라이드(lisuride), 페르골라이드(pergolide), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 및 브로모크립틴(bromocriptine)으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 역 세로토닌 2A 작용제는 하기 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물, 또는 그의 관련 유사체이다:
Figure 112006052323836-PCT00018
.
다른 구현예에 따르면, 상기 세로토닌 2A 대항제는 하기 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 관련 유사체이다:
Figure 112006052323836-PCT00019
.
본 발명은, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 신경정신성 제제를 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 치료학적 유효량의 신경정신성 제제를 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 상기 신경정신성 제제를 거의 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물과 상기 신경정신성 제제 중에서 한 가지를 먼저 투여한 다음, 남은 한 가지를 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 신경정신 질환은 정신분열병(schizophrenia) 및 그와 관련된 특발성 정신병(related idiopathic psychoses); 불안 장애(anxiety); 수면 장애(sleep disorder); 식욕 장애(appetite disorder); 주요 우울증(major depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 및 정신질환적 특징을 갖는 우울증과 같은 정동 장애(affective disorder); 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome); 약물 유발성 정신질환; 및 알츠하이머병 또는 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환에 의한 정신병으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 대한 상세한 설명
본 발명의 일면으로서, 본 발명은 하기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00020
상기 각각의 일반식 (I), (II), 및 (XV)에서,
A는 하기 일반식으로 표시되는 각각의 기(group)로 이루어진 군에서 선택되는 기이고:
Figure 112006052323836-PCT00021
;
X는 질소, CH, 또는 CH2이고;
X'는 C, 또는 CH이고, 여기서, X'가 C인 경우에는 X와 X' 사이에 이중 결합이 존재하며, X'가 CH인 경우에는 X와 X' 사이에 단일 결합이 존재하고;
Y는 질소, 산소, 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
W는 질소, CH, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2, 및 3으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 부재하거나, 또는 수소, 할로겐, 아민, 선택적으로 치환된 C1-20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-20 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 아릴알킬(arylalkyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
L은 부재하거나, 또는 -NH(CH2)n-, 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 a, b, c, 및 d는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되,
a, b, c, 및 d 중 적어도 셋은 존재하며,
a, b, c, 및 d 중 적어도 하나가 탄소이고,
a, b, c, 및 d 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고;
각각의 e, f, g, 및 h는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되,
e, f, g, 및 h 중 적어도 셋은 존재하며,
e, f, g, 및 h 중 적어도 하나가 탄소이고,
e, f, g, 및 h 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고;
각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
Z는 NR11, 산소, 황, 및 CH2로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR10, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R12와 R13은 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성한다.
또한, 점선, 및 실선으로 표시되는 결합은 탄소-탄소 단일 결합, 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 결합을 나타낸다. 아울러, 상기 일반식 (I), (II) 또는 상기 일반식 (XV)에서 X와 X' 간에 점선으로 표시된 결합은 X와 X'가 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식 (I) 및 (XV)로 표시되는 화합물로서는 클로자핀 또는 N-데스메틸클로자핀이 포함되지 않으며, 상기 클로자핀 및 N-데스메틸클로자핀의 각각의 구조는 다음과 같다:
Figure 112006052323836-PCT00022
.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식 (I) 및 (XV)로 표시되는 화합물에서 Y는 질소, 또는 CH이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물에서 Y는 질소, 산소, 또는 CH이다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 상기 염이 투여되는 유기체에 대해 심각한 자극을 유발하지 않으며, 생물학적 활성 및 상기 화합물의 특성을 저해하지 않는 화합물의 제제를 칭한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산 등을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 아울러, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 발명의 화합물과 염기를 반응시켜, 암모늄염, 알칼리금속염(예: 소듐염 또는 포타슘염), 알칼리토금속염(예: 칼슘염 또는 마그네슘염), 유기 염기의 염, 예컨대, 디사이클로헥실아민의 염, N-메틸-D-글루카민의 염, 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민의 염, 및 아미노산과의 염, 예컨대, 아르기닌과의 염, 또는 리신과의 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 본 명세서에서 "에스테르"란, 일반식 -(R)n-COOR'- 로 표시되는 화학적 모이어티를 칭하며, 여기서, 각각의 R 및 R'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리의 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로지환식 기(heteroalicyclic)(고리의 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, n은 0 또는 1이다.
그리고, "아미드"란, 일반식 -(R)n-C(O)NHR'-, 또는 -(R)n-NHC(O)R'- 로 표시되는 화학적 모이어티를 칭하며, 여기서, 각각의 R 및 R'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리의 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로지환식 기(heteroalicyclic)(고리의 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, n은 0 또는 1이다. 아미드는, 본 발명의 분자에 결합됨으로써 전구약물(prodrug)을 형성하는 아미노산, 또는 펩타이드 분자일 수 있다.
본 발명의 화합물상의 아민, 하이드록시, 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화되거나, 아미드화될 수 있다. 상기 측쇄의 에스테르화 또는 아미드화를 위해 이용되는 방법 및 특정 기는 동 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있고, 참조 문헌으로서 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999에 기재된 방법을 참조할 수으며, 전술한 참조 문헌은 그 전체로서 원용되어 본 명세서에 포함된다.
"전구약물"은 생체내에서 모체 약물(patent drug)로 변환되는 물질을 지칭한다. 전구약물은 일부 경우에서는 모체 약물보다 투여하기 용이할 수 있기 때문에, 종종 전구약물이 유용하다. 예컨대, 전구약물은 경구 투여로 생체이용가능하지만, 반면에 모체 약물이 그렇지 않다. 또한, 전구약물은 약학적 조성물에서 모체 약물 이상의 향상된 가용성을 가질 수 있다. 예컨재, 비제한적으로, 전구약물은 수용성이 이동에 불리한 세포 막 통과를 용이하게 하기 위해, 에스테르("전구약물")로서 투여되는 본 발명의 화합물일 수 있으며, 이후, 이는 수용성이 이로운 세포 내부에서 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 전구약물의 다른 예는 펩티드를 대사하여 활성 모이어티를 노출시키는 산기가 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
아울러, "방향족"이란, 공액 π-전자계를 갖는 적어도 하나의 고리를 가지며, 카르보사이클릭 아릴기(carbocyclic aryl group)(예컨대, 페닐), 및 헤테로사이클릭 아릴기(예컨대, 피리딘) 둘 다 포함하는 방향족 기를 칭한다. 상기 방향족 기는 모노사이클릭 기 또는 융합 고리형 다환식 기(fused-ring polycyclic group)(즉, 서로 인접한 쌍의 복수의 탄소 원자를 갖는 고리)를 포함한다. 상기 "카르보사이클릭"이란, 공유 결합에 의해 결합된 하나 이상의 폐환 구조체(closed ring structure)를 포함하는 화합물로서, 상기 고리의 주쇄를 형성하는 모든 원자가 탄소이다. 그러므로, 고리의 주쇄에 탄소와 다른 적어도 하나의 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리와는 구별된다. 또한, "헤테로방향족" 고리란, 적어도 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 방향족 기를 칭한다.
본 명세서에서 "알킬"은 지방족 탄화수소 기를 칭한다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬"일 수 있으며, 이러한 포화 알킬로서는 알켄 모이어티(alkene moiety) 또는 알킨 모이어티(alkyne moiety)가 포함되지 않는다. 아울러, 상기 알킬 모이어티는 "불포화 알킬"일 수 있으며, 이러한 불포화 알킬로서는 적어도 하나의 알켄 모이어티 또는 알킨 모이어티가 포함되지 않는다. "알켄" 모이어티는, 둘 이상의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성되는 기를 칭하며, "알킨" 모이어티는 둘 이상의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성되는 기를 칭한다. 상기 알킬 모이어티는 포화 또는 불포화에 관계없이, 분지형, 직쇄형, 또는 고리형일 수 있다.
상기 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 1 내지 20과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 칭하며, 예컨대, "1개 내지 20개의 탄소 원자"를 갖는 알킬기란, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개를 비롯하여 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있는 알킬기를 의미하고, 아울러, 이러한 정의는 탄소의 개수 범위가 지정되지 않은 "알킬"에 대해서도 해당된다). 또한, 상기 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중급 알킬일 수 있다. 아울러, 상기 알킬기는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기일 수 있다. 본 발명의 화합물에서의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 이와 유사한 표기로 나타낼 수 있다. 예를 들면, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 중에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재하며, 다시 말하면, 상기 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 기임을 의미한다.
상기 알킬기는 치환된 것, 또는 치환되지 않은 것일 수 있다. 상기 알킬기가 치환된 경우, 상기 알킬기의 치환기(들)는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토(mercapto), 알킬티오(alkylthio), 아릴티오, 시아노, 할로(halo), 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 모노치환(monosubstitution) 또는 디치환(disubstitution)된 아미노기 및 그의 보호된 유도체를 포함하는 아미노로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다. 상기 알킬기의 통상적인 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터셔리 부틸(tertiary butyl), 펜틸, 헥실, 에테닐(ethenyl), 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다. "선택적으로 치환된"이라고 기재된 경우, 치환체로서는 전술한 치환체 중 하나로 치환된 것일 수 있다.
"R"로서 표기된 치환체, 및 특정 숫자가 부여되지 않은 치환체는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리의 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로지환식 기(고리의 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되는 치환체를 칭한다.
또한, "O-카르복시"기는 RC(=O)O- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"C-카르복시"기는 -C(=O)OR 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"아세틸"기는 -C(=O)CH3 기를 칭한다.
"트리할로메탄설포닐"기는 X3CS(=O)2- 기를 칭하며, 여기서, X는 할로겐이다.
"시아노"기는 -CN 기를 칭한다.
"이소시아나토"기는 -NCO 기를 칭한다.
"티오시아나토"기는 -CNS 기를 칭한다.
"이소티오시아나토"기는 -NCS 기를 칭한다.
"설피닐"기는 -S(=O)-R 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"S-설폰아미도"기는 -S(=O)2NR 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"N-설폰아미도"기는 RS(=O)2NH- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 X3CS(=O)2NR- 기를 칭하며, 여기서, 각각의 X 및 R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"O-카르바밀"기는 -OC(=O)-NR 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"N-카르바밀"기는 ROC(=O)NH- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"O-티오카르바밀"기는 -OC(=S)-NR 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"N-티오카르바밀"기는 ROC(=S)NH- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"C-아미도"기는 -C(=O)-NR2 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"N-아미도"기는 RC(=O)NH- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의된다.
"퍼할로알킬"이란, 알킬기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 칭한다.
또한, "아실알킬"이란, RC(=O)R'- 기를 칭하며, 여기서, R은 위에서와 동일하게 정의되며, R'는 디라디칼 알킬렌기(diradical alkylene group)이다. 이러한 아실알킬의 예를 들면, CH3C(=O)CH2-, CH3C(=O)CH2CH2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2-, CH3C(=O)CH2CH2CH2- 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다.
별도의 언급이 없다면, 치환체가 "선택적으로 치환된" 기로서 간주되는 경우, 상기 치환체가, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 모노치환 또는 디치환된 아미노기 및 그의 보호된 유도체를 포함하는 아미노로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기라는 것을 의미한다. 전술한 바와 같은 치환체의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 동 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있으며, 전술한 Greene과 Wuts의 참조 문헌을 참조할 수 있다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 탄소 원자만을 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 또는 그 보다 많은 개수의 원자를 갖는 고리를 포함하는 것으로 여겨진다. 사이클로알킬은 π-전자계가 발생되지 않는 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 "사이클로알킬"을 예시하면, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 또는 사이클로헵텐과 같은 카르보사이클을 들 수 있다.
또한, "헤테로사이클릴"은 탄소 원자가 1 내지 3개의 이종원자와 함께 고리를 형성하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 또는 그 보다 많은 개수의 원자를 갖는 고리를 의미한다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기는 π-전자계가 발생되지 않는 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기의 각각의 이종원자는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된다.
헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 더 포함할 수 있으므로, 그 정의에는 락탐, 락톤, 고리형 이미드, 고리형 티오이미드, 고리형 카르바메이트 등과 같은 옥소계 및 티오계가 포함될 수 있다.
또한, 헤테로사이클릴 고리는 아릴 고리에 선택적으로 융합될 수 있으며, 이 경우, 그 정의는 바이사이클릭 구조를 포함한다. 전술한 바와 같은 융합형 헤테로사이클릭 기는, 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 하나의 결합을 공유한다. 벤조 융합형 헤테로사이클릭 기의 예로서는 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 메틸렌디옥시벤젠 고리 구조체를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"의 비제한적인 예로서는, 헤테로사이클로서, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안(oxathiane), 1,4-옥사틴, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산(barbituric acid), 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인(hydantoin), 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린(isoxazoline), 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함된다. 이러한 헤테로사이클에 대한 결합은 이종원자 위치에서 이루어지거나, 또는 상기 헤테로사이클의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있으며, 벤조 융합형 유도체의 경우에는 벤제노이드 고리의 탄소를 통해 이루어질 수도 있다.
용어 "아릴"은 카르보사이클릭 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 아울러, 용어 "아릴"은 적어도 2개 이상의 아릴 고리, 또는 하나 이상의 아릴과 하나 이상의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. "아릴" 고리의 예들로는, 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐, 및 인다닐이 포함된다. "아릴"은, 고리를 형성하는 복수의 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되고, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 선택적으로 가지는, 방향족, 바람직하게는 벤제노이드 기이다. 상기 아릴 기는 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 치환되어 있을 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 아릴 기는 오르토(ortho) 위치에서 치환되어 있을 수 있다. 상기 아릴 기의 대표적인 예로서는, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 알콕시페닐, 4-모르폴린-4-일페닐, 4-피롤리딘-1-일페닐, 4-피라졸릴페닐(pyrazolylphenyl), 4-트리아졸릴페닐, 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황, 인(phosphorous) 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 이종원자로 치환된, 헤테로사이클릭 방향족 기를 의미한다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은, 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리; 적어도 2개의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리; 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 화학적 결합을 공유하는, 융합형 고리 시스템을 포함한다.
아울러, "헤테로아릴"은, 하나의 산소 원자 또는 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 원자 또는 황 원자와 2개 이하의 질소 원자의 조합을 더 포함하는 방향족 C3-8 고리형 기, 및 고리를 형성하는 복수의 탄소 원자 중 하나를 통하여 연결되며, 치환된 그의 벤조 융합형 및 피리도 융합형 유도체인 것으로서 여겨진다. 이러한 헤테로아릴 기는, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴기는, 전술한 군에서 선택되는 치환체로서 서로 동일하거나 서로 다른 0개, 1개, 또는 2개의 치환체를 갖는 5원 및 6원의 방향족 헤테로사이클릭 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예로서는, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸(benzisoxazole), 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린(purine), 피라진, 퓨라잔(furazan), 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘(pteridine), 페녹사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린(cinnoline), 프탈라진, 퀴나졸린, 및 퀴녹살린의 비(非)치환된, 모노치환된, 또는 디치환된 유도체를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 및 아미노-C1-6-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 각각의 구조식으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00023
Figure 112006052323836-PCT00024
상기 각각의 구조식에서, 각각의 R1-R9, W, Y, 및 Z는 위에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 하기 각각의 구조식으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00025
Figure 112006052323836-PCT00026
상기 각각의 구조식에서, 각각의 R1, W, Y, 및 Z는 위에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 하기 일반식 (III) 또는 하기 일반식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00027
상기 각각의 일반식에서, 각각의 R1-R5, W, X, X', Y, 및 Z는 위에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 a, b, c, 및 d가 모두 존재하고, 이 경우, 6원 고리(six-membered ring)가 형성된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 e, f, g, 및 h가 모두 존재하고, 이 경우, 6원의 고리가 형성된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 각각의 a, b, c, 및 d는 탄소이고, 이 경우, 선택적으로 치환된 페닐 고리가 형성된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 각각의 e, f, g, 및 h는 탄소이고, 이 경우, 선택적으로 치환된 페닐 고리가 형성된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식에서 각각의 R3는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 클로로, 브로모, 및 아이오도(iodo)로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 따르면, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 아이오도, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬일 수 있고, 다른 구현예에 따르면, 상기 퍼플루오로알킬이 트리플루오로메틸일 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 일반식에서 R4가 SO2R10인 경우, R10은 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R4는 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, SO2CH3, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R5는 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R6는 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 그리고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, R6는 수소일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, CN, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬이고, 상기 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식에서 R7은 SO2R10일 수 있고, R10은 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있으며, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있따. 다른 구현예에 따르면, R7은 수소, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, SO2CH3, CN, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R8은 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R8은 수소, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 아울러, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬일 수 있고, 상기 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸일 수 있다. 또, 일 구현예에 따르면, R9는 수소, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 상기 각각의 일반식에서 R1은 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, R1은 수소일 수 있다. 다른 구현예에 따르면, R1은 부재할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X는 질소일 수 있다. 다른 구현예에 따르면, Y는 NH일 수 있고, W는 질소 또는 CH일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I) 또는 상기 일반식 (XV)에서, L은 부재하거나, -NHCH2-, -NH-, 및 -CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다. 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I) 또는 상기 일반식 (XV)에서 A가 하기 일반식으로 표시되는 기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00028
상기 일반식에서, n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I), 상기 일반식 (II), 또는 상기 일반식 (XV)로 표시되는 화합물로서는 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
2,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
6-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
7-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-1-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
4,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-2-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
3,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
3,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
3-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
7-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
1,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
7,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르보니트릴,
8-브로모-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
3-플루오로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀,
2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]옥사제핀,
8-클로로-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀,
11-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시노[6,7-b][1,4]벤조티아제핀,
8-클로로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민,
8-클로로-11-(4-메틸-[1,4]디아제팜-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-2-메톡시-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
N'-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
N'-(8-플루오로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
8-플루오로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민,
8-클로로-11-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(3-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(3-페닐-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-5-벤질-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-아이오도-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
2-아이오도-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-페닐-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(피페리딘-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(모르폴린-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
5-알릴-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
6-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-5-피페라진-1-일-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀,
2-클로로-10-피페라진-1-일-5H-디벤조[b,f]아제핀,
8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀,
8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-클로로-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
3-클로로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀,
8-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-브로모-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
7-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-브로모-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2,8-디브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
4-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-플루오로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-플루오로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
3-메톡시-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
4,8-디메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
6-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
2-브로모-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
7-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-페닐-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
5-벤질-8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-브로모-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
8-플루오로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민,
1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피페리딘-4-일-아민,
1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민,
(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(R)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민,
(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민,
8-클로로-11-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
아세티딘-3-일-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)아민,
7-브로모-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
7-브로모-2-메틸-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
7-브로모-2-페닐-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
7-브로모-10-(피페라진-1-일)-1,2,3,3a,4,10a-헥사하이드로-벤조[b]사이클로펜타[e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(4-플루오로벤질)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(4-플루오로페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(4-노닐페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
8-클로로-11-(피리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 및
8-클로로-11-(1H-피라졸-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀.
아울러, 본 발명의 일면으로서,
하기 일반식 (V) 또는 일반식 (VI)로 표시되는 화합물:
Figure 112006052323836-PCT00029
의 합성 방법으로서,
하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 하기 일반식 (IX)로 표시되는 융합 고리 화합물(fused ring compound)을 형성하는 단계:
Figure 112006052323836-PCT00030
Figure 112006052323836-PCT00031
Figure 112006052323836-PCT00032
; 및
상기 일반식 (IX)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 일반식 (V) 또는 상기 일반식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 합성 방법을 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00033
상기 각각의 일반식에서, X는 할로겐이고; 각각의 R1-R9는 위에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 합성 방법에 따라 합성된, 일반식 (V)로 표시되는 화합물은 클로자핀이고, 다른 구현예에 따르면, 상기 화합물은 N-데스메틸클로자핀이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 합성 방법에 따라 합성된, 일반식 (V)로 표시되는 화합물은 클로자핀, 또는 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는다.
본 발명에 일면과 관련하여, 전술한 바와 같은 본 발명의 화합물의 합성 방법은 반응 도식 1 및 반응 도식 2에 나타낸 바와 같다. 중간생성물인 락탐을 제조하는 처음의 일련의 단계에 대해서는 특히, Liao et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 4146-4153에 기재되어 있는 합성 단계를 참조할 수 있다. 그리고, 상기 합성 방법에서의 최종 단계는 예컨대, Liao et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2235-2244에 기재되어 있는 합성 단계를 참조할 수 있다. 전술한 참조 문헌들은 도면을 포함하여 그 전체로서 원용되어, 본 명세서에 포함된다.
반응 도식 1
Figure 112006052323836-PCT00034
반응 도식 2
Figure 112006052323836-PCT00035
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 각각의 반응 도식에서 빌딩 블록(building block) A 및 B는 각각 하기 일반식으로 표시되는 빌딩 블록 중에서 선택되지만, 각각의 A 및 B는 하기 빌딩 블록으로 제한되지 않는다:
Figure 112006052323836-PCT00036
Figure 112006052323836-PCT00037
본 발명의 다른 면으로서, 본 발명은 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물 및 하기 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는, 적어도 10종, 또는 적어도 30종, 또는 적어도 50종, 또는 적어도 100종, 또는 적어도 200종, 또는 적어도 220종의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀[a,d]사이클로헵텐 화합물의 조합 라이브러리(combinatorial library)를 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00038
Figure 112006052323836-PCT00039
Figure 112006052323836-PCT00040
상기 각각의 일반식에서,
X는 할로겐이고; W는 질소, CH, 산소, 또는 황이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이며; 각각의 R1-R9는 위에서와 동일하게 정의된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조합 라이브러리는 클로자핀, 및/또는 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 조합 라이브러리는 클로자핀, 또는 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는다.
또한, 본 발명의 일면으로서, 본 발명은 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물 및 하기 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는, 적어도 10종, 또는 적어도 30종, 또는 적어도 50종, 또는 적어도 100종, 또는 적어도 200종, 또는 적어도 220종의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀 화합물의 조합 라이브러리를 제공한다:
Figure 112006052323836-PCT00041
Figure 112006052323836-PCT00042
Figure 112006052323836-PCT00043
상기 각각의 일반식에서,
X는 할로겐이고; W는 질소, CH, 산소, 또는 황이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이며; 각각의 R1-R9는 위에서와 동일하게 정의된다.
본 명세서에서 "조합 라이브러리"란, 1차원의 각각의 화합물을 다중 차원 배열의 다른 화합물 중에서 다른 차원의 각각의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 모든 화합물을 칭한다. 본 명세서에서 배열(array)이란, 상기 일반식 (VII)로 표시되는 모든 화합물을 나타내는 제1 차원, 상기 일반식 (VIII)로 표시되는 모든 화합물을 나타내는 제2 차원, 및 상기 일반식 (X)로 표시되는 모든 화합물을 나타내는 제3 차원을 갖는 3차원이다. 상기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물은 상기 일반식 (VIII)로 표시되는 각각의 화합물 및 모든 화합물과 반응함으로써, 상기 일반식 (V) 또는 상기 일반식 (VI)로 표시되는 치환된 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 방식으로 형성되며, 상기 일반식 (V) 또는 상기 일반식 (VI)로 표시되는 모든 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 상기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물의 일부 또는 모두와, 상기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물의 일부 또는 모두, 및 상기 일반식 (X)로 표시되는 화합물의 일부 또는 모두를 반응시킴으로써 형성되는 보다 작은 조합의 라이브러리 역시 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I), 상기 일반식 (II), 또는 상기 일반식 (XV)로 표시되는 화합물은 무스카린 수용체의 활성을 조정할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "조정"이란, 본 발명의 화합물에 의해 무스카린 수용체의 기능을 변화시킬 수 있는 능력을 의미한다. 조정체(modulator)는 무스카린 수용체의 활성을 촉진할 수 있으며, 상기 무스카린 수용체에 노출되는 화합물의 농도에 따라, 상기 무스카린 수용체의 활성을 촉진 또는 억제할 수 있으며, 또는 무스카린 수용체의 활성을 억제할 수 있다. 아울러, 용어 "조정"이란, 무스카린 수용체와 천연의 결합 파트너 간에 착물이 형성될 수 있는 확률을 증가 또는 감소시킴으로써, 무스카린 수용체의 기능을 변화시키는 것을 의미한다. 따라서, 조정체는 상기 무스카린 수용체와 상기 천연의 결합 파트너 간에 착물이 형성될 확률을 증가시킬 수 있으며, 상기 무스카린 수용체에 노출되는 화합물의 농도에 따라, 상기 무스카린 수용체와 상기 천연의 결합 파트너 간에 착물이 형성될 확률을 증가 또는 감소시킬 수 있으며, 또는 상기 무스카린 수용체와 상기 천연의 결합 파트너 간에 착물이 형성될 확률을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 무스카린 작용체의 조정은 미국특허 제5,707,798호에 기재된 바와 같은 리셉터 선별 및 증폭기술(R-SAT)을 이용하여 평가할 수 있으며, 상기 참조 문헌은 그 전체로서 원용되어, 본 명세서에 포함된다.
또한, 용어 "활성화"란, 무스카린 수용체의 세포 기능을 증대시키는 것을 칭한다. 그리고, "억제"란, 무스카린 수용체의 세포 기능을 저하시키는 것을 칭한다. 상기 무스카린 수용체의 기능은 천연의 결합 파트너와의 상호 작용, 또는 촉매 활성일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "접촉"이란, 본 발명의 화합물이 무스카린 수용체의 활성에 직접적으로 영향을 끼칠 수 있도록 하는 방식으로, 다시 말하면, 상기 무스카린 수용체 자신과의 상호 작용에 의해, 또는 무스카린 수용체의 활성에 간접적으로 영향을 끼칠 수 있도록 하는 방식으로, 다시 말하면, 상기 무스카린 수용체의 활성을 좌우하는 다른 분자와의 상호 작용에 의해, 상기 화합물, 및 표적 무스카린 수용체를 함께 제공하는 것을 칭한다. 이러한 "접촉"은 시험관, 또는 페트리 접시 등에서 달성될 수 있다. 시험관 중에서 접촉시키는 경우, 그 접촉 대상으로서는, 주목하는 무스카린 수용체와 화합물만을 포함할 수 있고, 또는 모든 세포를 포함할 수도 있다. 또한, 세포는 세포 배양판에서 유지 또는 증식될 수 있으며, 환경중에 화합물과 접촉될 수 있다. 이러한 관계에서, 특정 화합물의 무스카린 수용체와 관련된 장애에 작용하는 능력, 즉 화합물의 IC50은 화합물을 보다 복잡한 살아있는 유기체에서 생체내로 사용하기 전에 결정할 수 있다. 유기체 외부에 존재하는 세포의 경우, 무스카린 수용체를 화합물과 접촉된 상태로 두기 위한 다수의 방법들이 있으며, 이는 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 그 예로는 세포의 직접 미세주사 및 수많은 트랜스멤브레인 수송 기법이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 용어 "접촉"은 또한 본 발명에 개시된 화합물을 표적 무스카린 수용체와 생체내에서 접촉시키는 것을 지칭할 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물 또는 그의 전구약물을 유기체에 투여하여, 화합물이 유기체내에서 무스카린 수용체와 함께 있게 되면, 이러한 접촉은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 일반식 (I), (II) 또는 (XV)의 화합물은 상기 수용체의 작용제일 수 있으며, 다른 구현예에서는 화합물이 상기 수용체의 길항제일 수 있다. 또다른 구현예에서, 화합물은 상기 수용체의 부분 작용제일 수 있다. 부분 작용제인 화합물은 일부 경우들에서 수용체의 부분 활성자일 수 있으며, 다른 경우에서는 수용체의 일부 억제자일 수 있다. 또 다른 조건에서, 화합물은 조직 특이적 조절자일 수 있으며, 다른 조건에서는 상기 화합물은 유전자-특이적 조절자일 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물의 일부는 광학적 이성질체를 포함한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 입체 이성질체와 이러한 이성질체들의 라세믹 혼합물 뿐만 아니라 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 분리할 수 있는 각각의 거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 일반식 (I), (II) 또는 (XV)의 화합물과, 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약학적 조성물"은 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학적 성분과 본 발명에 따른 화합물의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물의 투여하는 다수 기법들이 당업계에 공지되어 있으며, 그 예로는 경구, 주입, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 또한, 약학적 조성물은 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입을 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예컨대, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 다수의 유기 화합물이 유기체의 세포나 조직으로의 흡수를 용이하게 하므로, 일반적으로 사용되는 담체이다.
용어 "희석제"는 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 목적한 화합물을 용해시키는, 물에 희석된 화합물로서 정의된다. 완충화된 용액에 용해된 염을 당업계에서는 희석제로서 사용한다. 가장 일반적으로 사용되는 완충화된 용액은 포스페이트 완충화된 염수인데, 이는 인간의 혈액의 염 조건을 모방한 것이기 때문이다. 완충제 염은 저농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있어, 완충화된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.
용어 "생리학적으로 허용 가능한"는 화합물의 생물학적 활성과 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 자체로 인간 환자에게 투여할 수 있으며, 또는 다른 활성 성분과, 조합 요법으로서, 또는 적합한 담체 또는 부형제와 혼합한 약학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형화 및 투여 기법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예컨대 경구, 직장, 경점막 또는 장 투여; 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 골수강내(intramedullary) 주사, 척수강내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비내 주사 또는 안내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 예컨대 화합물은 직접 신장이나 심장 부위의 주사를 통해, 흔히 데포(depot) 또는 지효형 제형 형태로, 화합물을 전신이 아닌 국소로 투여할 수 있다. 나아가, 표적화된 약물 전달 시스템 형태로, 예컨대 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀 형태로 약물을 투여할 수 있다. 리포좀은 표적화되어 기관에 선택적으로 흡수될 수 있을 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 예컨대, 일반적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 레비게이션(levigating), 에멀젼화, 캡슐화(encapsulating), 포착화(entrapping), 또는 정제화 공정에 의해, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 약학적 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로의 가공 공정을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여, 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 결정된다. 널리 공지된 모든 기법, 담체 및 부형제를 적절하게 당업계에서 이해되는 바에 따라 사용할 수 있으며, 그 예로는, 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 가 있다.
주사의 경우, 본 발명의 물질은 수성 용액, 바람직하기로는 한크 용액, 링거 용액 또는 생리식염수와 같은 생리학적으로 혼화가능한 완충제 중에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여의 경우, 제형에 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 사용한다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당업계에서 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 활성 화합물을 조합에 의해 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는, 처리되는 환자의 경구 섭취를 위해, 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 드래그제, 캡슐제, 액체, 젤, 시럽제, 슬러리제, 현탁제 등으로 제형화시킬 수 있다. 경구용 약학적 조제물은 적절한 경우에 정제 또는 드래그 코어를 수득하기 위해, 하나 이상의 고형의 부형제를 본 발명의 약학적 조합물과 조합하고, 선택적으로, 제조되는 혼합물을 분말화하고, 및 적합한 보조제를 첨가한 후 과립으로 가공함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제로는, 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충진제; 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가탄트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로스 조제물이 있다. 적절한 경우, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산이나 소듐 알지네이트와 같은 그의 염과 같은, 붕괴제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어(dragee core)는 적절하게 코팅된다. 상기 코어의 코팅을 위해, 농축 당 용액이 이용될 수 있으며, 이러한 용액은 아라비아 고무(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 포함할 수 있다. 또한, 각각의 활성 화합물의 조합을 구분 또는 확인하기 위하여, 상기 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구 투여에 의해 이용 가능한 약학적 제형으로서는 젤라틴으로 제조된 푸시핏(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)으로 제조되는 연질의 밀봉형 캡슐이 포함된다. 상기 푸시핏 캡슐은 충전재(예컨대, 락토스), 결합제(예컨대, 전분), 및/또는 윤활제(예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 선택적인 성분으로서 안정화제와의 부가 혼합물로서, 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 연질 캡슐의 경우, 상기 활성 화합물이 적절한 액체, 예를 들면, 지방산 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 분산될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용으로서 이용되는 모든 제제는 해당 투여 방법에 적절한 제형으로 제조되어야 한다.
볼 투여용(buccal administration)으로서 이용하는 경우, 본 발명의 조성물은 통상의 방법에 따라, 정제 또는 로진지(lozenge)로서 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여용으로서 이용 시, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 추진체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그 외 적절한 가스를 이용하여, 팩 또는 분무기를 가압함으로써 분무되는 에어로졸 스프레이형으로 간편하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 단위 투여량은, 칭량된 양으로 전달되도록 밸브를 제공함으로써, 결정될 수 있다. 예를 들면, 흡입체 또는 취입체로서 이용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지로서, 본 발명의 화합물의 분말형 믹스, 및 적절한 분말 기재(예: 락토스 또는 전분)를 포함하는 캡슐 및 카트릿지를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 이러한 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께, 단위 제형으로, 예컨대, 앰풀 또는 복수회 투여 용기 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일상 비히클 또는 수상 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제제는 수용성 형태인 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 아울러, 상기 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 친지성 비히클을 예시하면, 지방산 오일(예컨대, 참기름), 또는 합성 지방산 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트(ethyl oleate) 또는 트리글리세라이드), 또는 리포솜을 들 수 있다. 주사용 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 성분, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨(sorbitol), 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 고농도의 용액을 제조할 수 있도록 상기 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 안정화 제제를 더 포함할 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 상기 활성 성분은 이용 전에 적절한 비히클, 예를 들면, 발열원을 포함하지 않는 멸균수와 함께 구성되는 분말형일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예컨대, 코코아 버터 또는 그 외 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기재를 포함하는 직장 투여용 조성물, 예를 들면, 좌제, 또는 정체관장제(retention enema)로서 제제화될 수 있다.
전술한 바와 같은 제제 외에도, 본 발명의 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제제화될 수 있다. 이처럼 장시간의 작용성을 갖는 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내 이식), 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 적절한 폴리머, 또는 소수성 물질(예컨대, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 용해도가 작은 유도체로서, 예컨대, 용해도가 작은 염으로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물용 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물과 혼화성이 있는 유기 폴리머, 및 수상을 포함하는 공용매 시스템(cosolvent system)이다. 통상적으로 이용되는 공용매 시스템을 예시하면, VPD 공용매 시스템을 들 수 있으며, 상기 시스템은 순수 에탄올에 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 Polysorbate 80™, 및 65% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300이 용해된 용액이다. 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성을 변화시키지 않는 범위에서 다양하게 할 수 있다. 아울러, 상기 공용매 성분으로서는 다양한 성분을 이용할 수 있다. 예컨대, POLYSORBATE 80™ 대신에, 전술한 것 외의 저독성을 갖는 비극성 계면활성제를 이용할 수 있다. 또한, 다양한 분율의 폴리에틸렌 글리콜을 이용할 수 있고, 상기 폴리에틸렌 글리콜 대신에 생체적합성 폴리머, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 이용할 수 있으며, 덱스트로스 대신 그 밖의 당 또는 다당류를 이용할 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 소수성의 약학적 화합물용 전달 시스템으로서 그 외 전달 시스템을 이용할 수 있다. 이러한 소수성 약물 전달용 비히클(delivery vehicle) 또는 담체로서 알려진 것을 예시하면, 리포솜(liposome) 및 에멀젼을 들 수 있다. 또한, 일반적으로 독성이 보다 크다는 문제점이 있기는 하지만, 소정의 유기 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드를 이용할 수 있다. 아울러, 치료제를 포함하는 소수성의 고상 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 시스템(sustained release system)을 이용하여 상기 화합물이 전달될 수도 있다. 다양한 서방형 물질이 확인된 바 있으며, 이는 동 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 또한, 그 화학적 특성에 따라, 서방형 캡슐이 이용될 수 있으며, 상기 캡슐은 몇 주에서 100일 이상에 걸친 기간 동안 방출될 수 있다. 또한, 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성을 감안하여, 단백질 안정화용 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용되는 많은 화합물은 약학적으로 허용 가능한 카운터이온(counterion)과의 염으로서 제공될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 각종 산, 예컨대, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이것으로 제한되지 않는 산을 이용하여 형성될 수 있다. 염은 그에 상응하는 유리 산(free acid) 또는 유리 염기 형태인 경우에 비해, 수성 또는 그 밖의 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다.
본 발명에 적절히 이용되는 약학적 조성물은, 활성 성분을 전술한 목적을 얻기에 유효한 양으로 포함한다. 구체적으로 설명하면, 치료학적 유효량은, 치료중인 대상의 수명을 감소 또는 연장시키는 증상을 예방, 경감 또는 개선하기에 유효한 양을 의미한다. 동 기술분야의 당업자라면, 특히 본 발명의 상세한 설명을 고려하여, 치료학적 유효량의 정의를 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형의 종류, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 감안하여 담당 의사의 재량에 따라 선택할 수 있다 (예컨대, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조). 통상적으로, 환자에게 투여되는 상기 조성물의 투여량은 상기 환자의 체중 당 약 0.5 내지 1000 mg/kg일 수 있다. 상기 조성물은 환자에게 필요한 수준에 따라, 하루 또는 며칠마다 1회, 또는 연속 2회 또는 복수회 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 거의 대부분은 적어도 몇몇 질환의 치료용 화합물로서 인간에게 투여될 수 있다는 것이 확인된 바 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조성물은 인간에 대한 소정의 투여량과 동일한 투여량, 또는 인간에 대한 소정의 투여량의 약 0.1% 내지 500% 범위, 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 양으로 이용될 수 있다. 인간에 대한 투여량이 정해지지 않은 경우에는 새로 발견된 약학적 화합물의 경우와 마찬가지로, 동물에 대한 독성 연구 및 효능 연구에서 평가되는 방법과 같은, ED50 내지 ID50 수치, 또는 시험관내 또는 체내 연구에서 유도된 적절한 값으로부터 인간에 대한 적절한 투여량을 추측할 수 있다.
소정의 투여량은 각각의 약마다 결정될 수 있지만, 대부분의 경우, 보편적인 몇몇 투여량을 따를 수 있다. 예컨대, 성인 인간 환자에 대한 1일 투여 처방은 경구 투여시, 본 발명의 약학적 조성물의 각각의 성분 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유리 염기로서 계산됨)에 대해 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하기로는 1 mg 내지 250 mg(예를 들면, 5 내지 200 mg)일 수 있고, 정맥내 투여, 피하 투여, 또는 근육내 투여시, 본 발명의 약학적 조성물의 각각의 성분 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유리 염기로서 계산됨)에 대해 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하기로는 0.1 mg 내지 60 mg(예를 들면, 1 내지 40 mg)일 수 있고, 상기 조성물은 하루에 1회 내지 4회 투여된다. 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 연속적으로 정맥내 주입에 의해, 바람직하게는 각각의 성분에 대해 하루에 400 mg 이하의 양으로 투여될 수 있다. 그러므로, 각각의 성분을 경구 투여하는 경우의 1일 총 투여량은 통상적으로 1 내지 2000 mg일 수 있고, 비경구 투여하는 경우의 1일 총 투여량은 0.1 내지 400 mg일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 연속적인 치료 기간 동안, 예를 들면, 1주 이상, 또는 수 달, 또는 수 년간 투여될 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조정 효과 또는 최소 유효 농도(MEC: minimal effective concentration)를 유지시키기에 충분한 상기 활성 모이어티의 혈장 수준이 제공되도록, 개별적으로 조정될 수 있다. MEC값은 각각의 화합물마다 상이할 수 있지만, 시험관내 데이터로부터 추정할 수 있다. MEC를 얻는 데 필요한 투여량은 각각의 특성 및 투여 경로에 따라서 달라질 수 있다. HPLC에 의한 분석 또는 생물학적 분석을 통해 혈장 농도를 측정할 수 있다.
아울러, 투여 간격은 MEC 수치를 이용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 시간 중 10∼90%, 바람직하게는 30∼90%, 보다 바람직하게는 50∼90% 동안, 혈장 수준이 MEC보다 높은 수준으로 유지되는 요법을 이용하여 투여되어야 한다.
국소 투여, 또는 선택적 재흡수의 경우, 상기 약물의 국소 농도는 혈장 농도와 상관없을 수 있다.
물론, 치료 대상에 대한 본 발명의 조성물의 투여량은 개체의 체중, 질환의 중증도, 투여 방법, 및 담당 의사의 소견에 따라 다를 수 있다.
바람직한 경우, 본 발명의 조성물은, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형(unit dosage form)을 포함할 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치(dispenser device) 중에 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 팩은 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 안내서를 더 동봉될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는, 약물의 제조자, 용도, 또는 판매를 규정하는 정부 기관이 지정한 형태의 용기와 함께, 관련 공지서(notice)을 더 포함할 수 있으며, 이러한 공지서에는 인간 또는 가축 투여용 약물의 제형에 대한 정부 기관의 승인이 반영되어 있다. 예컨대, 이러한 공지서는 미국식품의약국에 의한 승인된 처방 의약에 대한 공지, 또는 제품의 투약 승인에 대한 공지일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 적절한 약학적 담체 중에 제제화함으로써 조성물을 제조할 수 있으며, 상기 조성물은 적절한 용기에 수용되고, 지시된 질환의 치료용으로서 분류될 수 있다.
본 발명의 다른 면으로서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), 또는 (II)로 표시되는 화합물을 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에 따르면, 상기 신경정신 질환은 정신분열병(schizophrenia) 및 그와 관련된 특발성 정신병(related idiopathic psychoses); 불안 장애(anxiety); 수면 장애(sleep disorder); 식욕 장애(appetite disorder); 주요 우울증(major depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 및 정신질환적 특징을 갖는 우울증과 같은 정동 장애(affective disorder); 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome); 약물 유발성 정신질환; 및 알츠하이머병 또는 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환에 의한 정신병으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I) 또는 (XV)로 표시되는 화합물은 클로자핀이고, 다른 구현예에 따르면, 상기 화합물은 N-데스메틸클로자핀이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I) 또는 (XV)로 표시되는 화합물은 클로자핀, 또는 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는다.
본 발명의 일면으로서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물을 신경정신 질환 환자에게 접촉시키는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 신경정신성 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에서, "신경정신성 제제(neuropsychiatric agent)"란, 뇌 내의 뉴런에 직접적 또는 간적접으로 영향을 미치거나, 또는 뇌 내의 뉴런에 전달되는 신호에 영향을 미치는 화합물, 또는 복수의 화합물의 조합을 칭한다. 그러므로, 이러한 신경정신성 제제는 인간의 정신, 예컨대, 인간의 기분, 지각, 통각, 인지, 각성, 기억 등에 영향을 끼칠 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 신경정신성 제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병 제제(antipsychotic agent), 세로토닌 2A 대항제, 및 역 세로토닌 2A 작용제(inverse serotonin 2A agonist)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항정신병 제제는 페노티아진(phenothiazine), 페닐부틸피페라딘(phenylbutylpiperadine), 데벤자핀(debenzapine), 벤즈이속시딜(benzisoxidil), 및 리튬염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 전술한 화합물 중에서 페노티아진은 클로르프로마진(chlorpromazine)(Thorazine®), 메소리다진(mesoridazine)(Serentil®), 프로클로페라진(prochloperazine)(Compazine®), 및 티오리다진(thioridazine)(Mellaril®)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 전술한 화합물 중에서 상기 페닐부틸피페라딘은 할로페리돌(haloperidol)(Haldol®), 및 피모자이드(pimozide)(Orap®)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그리고, 전술한 화합물 중에서 상기 데벤자핀은 클로자핀(Clozaril®),록사핀(loxapine)(Loxitane®), 올란자핀(olanzapine)(Zyprexa®), 및 퀘티아핀(quetiapine)(Seroquel®)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 전술한 화합물 중에서 상기 벤즈이속시딜은 레스페리돈(resperidone)(Resperidal®), 및 지프라시돈(ziprasidone)(Geodon®)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 리튬염은 리튬 카르보네이트일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항정신병 제제는 아리피프라졸(Aripiprazole)(Abilify), 클로자핀, 클로자릴(Clozaril), 콤파진(Compazine), 에트라폰(Etrafon), 지오돈(Geodon), 할돌(Haldol), 이나프신(Inapsine), 록시탄(Loxitane), 멜라릴(Mellaril), 모반(Moban), 나베인(Navane), 올란자핀(Olanzapine)(Zyprexa), 오랩(Orap), 페르미틸(Permitil), 프롤릭신(Prolixin), 페네르간(Phenergan), 퀘티아핀(Quetiapine)(Seroquel), 레글란(Reglan), 리스페르달(Risperdal), 세렌틸(Serentil), 세로퀄(Seroquel), 스텔라진(Stelazine), 타락탄(Taractan), 토라진(Thorazine), 트리아빌(Triavil), 트릴라폰(Trilafon), 및 자이프렉사(Zyprexa), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 시뷰트라민(sibutramine), 듈록세틴(duloxetine), 및 벤라팍신(venlafaxine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 노르에피네프린 재흡수 억제제는 티오니속세틴(thionisoxetine), 및 레복세틴(reboxetine)으로 이루어진 군에서 선택되나.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 도파민 작용제는 수마트립탄(sumatriptan), 알모트립탄(almotriptan), 나라트립탄(naratriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 조미트립탄(zomitriptan), 카베르골린(cabergoline), 아만타딘(amantadine), 리서라이드(lisuride), 페르골라이드(pergolide), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 및 브로모크립틴(bromocriptine)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 역 세로토닌 2A 작용제는 ACP-103, 또는 그의 유사체이다. "APC-103"은 하기 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure 112006052323836-PCT00044
.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 세로토닌 2A 대항제는 M 100,907, 또는 그의 유사체이다. "M 100, 907"은 하기 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물이다:
Figure 112006052323836-PCT00045
.
본 발명의 다른 면으로서, 본 발명은 상기 일반식 (I), (II), 또는 (IV)로 표시되는 화합물, 및 신경정신성 제제를 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 면으로서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I), (II), 또는 (IV)로 표시되는 화합물, 및 치료학적 유효량의 신경정신성 제제를 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 상기 환자는 포유류일 수 있다. 상기 포유류는 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 그리고 원숭이, 침팬지, 및 유인원과 같은 영장류, 및 인간으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 환자는 인간이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에서, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 및 상기 신경정신성 제제를 거의 동시에 투여한다. 상기 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 및 상기 신경정신성 제제는 투여 가능한 단일 조성물 중에 포함되며, 다시 말하면, 하나의 정제(tablet), 환제(pill), 또는 캡슐제(capsule), 또는 정맥 주사용 단일 용액, 또는 음용 가능한 단일 용액, 또는 하나의 당제 조성물 또는 패치 중에 전술한 2종의 화합물이 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 전술한 각각의 화합물은 각각의 투여 가능한 조성물로서 이용되지만, 환자가 상기 각각의 조성물을 거의 동시에 복용하도록 하며, 이를 구체적으로 설명하면, 제1 조성물을 복용한 직후, 환제를 복용하거나, 환자에게 제1 조성물을 주사한 직후, 제2 조성물을 주사하는 방식으로 이용된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는, 상기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물과 상기 신경정신성 제제 중에서 한 가지를 먼저 투여한 다음, 남은 한 가지를 투여하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 환자에게 전술한 복수의 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 제1 조성물을 먼저 투여한 다음, 소정의 시간, 즉, 수 분 또는 수 시간 후에, 남은 한 가지 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여한다. 다른 구현예에 따르면, 환자에게 전술한 복수의 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 제1 조성물을 정기적으로, 또는 지속적으로 투여하면서, 상기 화합물을 제외한 화합물을 포함하는 제2 조성물을 간헐적으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법 및 화합물에 의해 치료되는 신경정신 질환은 정신분열병(schizophrenia) 및 그와 관련된 특발성 정신병(related idiopathic psychoses); 불안 장애(anxiety); 수면 장애(sleep disorder); 식욕 장애(appetite disorder); 주요 우울증(major depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 및 정신질환적 특징을 갖는 우울증과 같은 정동 장애(affective disorder); 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome); 약물 유발성 정신질환; 및 알츠하이머병 또는 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환에 의한 정신병으로 이루어진 군에서 선택된다.
실시예 1 - 통상적인 방법 1 (GP 1)
DMF 중에 용해된, 아미노벤조산(1 당량)과 2-플루오로니트로벤젠(3 당량)과 Cs2CO3 (3 당량)의 혼합물을 140℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 방치하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시킨 다음, EtOAc (2x)로 세척하였다.
그런 다음, 수상(aqueous phase)에 EtOH, 및 Na2S2O4 (5 당량)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상은 EtOAc (3x)로 추출하였고, 유기상(organic phase)은 합하여 농축시켰다.
그 잔류물을 CH2Cl2 중에서 취한 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(3 당량)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaOH 수용액 (2M)으로 세척한 후, 농축시켰다.
그리고, 그 잔류물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산 중에 용해된, TiCl4 (1.1 당량, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(5 당량)의 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가 하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온에서 방치하였다. 산성 용액이 얻어질 때까지, 상기 혼합물에 HCl 수용액(2M)을 첨가한 후, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 그런 다음, 염기성 용액이 얻어질 때까지, 상기 수상에 NaOH 수용액(2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 2 - 2,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO85F1)
Figure 112006052323836-PCT00046
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(263 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물 (166JO85F1) 6.1 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/85.
실시예 3 - 2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO85F6)
Figure 112006052323836-PCT00047
2-플루오로니트로벤젠(212 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO85F6) 5.3 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/95.
실시예 4 - 2,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO85F2)
Figure 112006052323836-PCT00048
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(263 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO85F2) 4.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/99.
실시예 5 - 8-브로모-2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO85F3)
Figure 112006052323836-PCT00049
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(330 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO85F3) 8.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 391(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/96.
실시예 6 - 2-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO85F7)
Figure 112006052323836-PCT00050
4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(314 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO85F7) 0.3 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 381(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/95.
실시예 7 - 6-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (189JO77B)
Figure 112006052323836-PCT00051
3-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드(366 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노벤조산(69 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO77B) 28 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 381(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/100.
실시예 8 - 7-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE35B)
Figure 112006052323836-PCT00052
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(528 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(138 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE35B) 5.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/86.
실시예 9 - 8-브로모-1-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE36A)
Figure 112006052323836-PCT00053
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(660 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노-6-클로로벤조산(172 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE36A) 5.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 391(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 94/87.
실시예 10 - 8-브로모-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아 제핀 (160FE40C)
Figure 112006052323836-PCT00054
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(660 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노-5-메틸벤조산(152 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE40C) 7.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 371(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 11 - 4,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE41A)
Figure 112006052323836-PCT00055
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(527 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노-3-클로로벤조산(172 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE41A) 4.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 95/70.
실시예 12 - 8-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE41B)
Figure 112006052323836-PCT00056
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(527 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노-5-메틸벤조산(151 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE41B) 7.1 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/94.
실시예 13 - 8-클로로-2-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE42A-F3)
Figure 112006052323836-PCT00057
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(264 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-플루오로벤조산(78 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE42A-F3) 21 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 331(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/98.
실시예 14 - 3,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE42B-F4)
Figure 112006052323836-PCT00058
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(264 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-4-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE42B-F4) 9.4 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/97.
실시예 15 - 2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE43A-F6)
Figure 112006052323836-PCT00059
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(528 mg, 3.0 mmol), 및 2-아미노-5-브로모벤조산(216 mg, 1.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE43A-F6) 20 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 391(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 16 - 3,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58D1)
Figure 112006052323836-PCT00060
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(263 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-4-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58D1) 3.1mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 63/83.
실시예 17 - 8-브로모-3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58D3)
Figure 112006052323836-PCT00061
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(330 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-4-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58D3) 1.1mg이 얻어졌다. MS(ESI) 391(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 90/85.
실시예 18 - 3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58D6)
Figure 112006052323836-PCT00062
2-플루오로니트로벤젠(212 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-4-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58D6) 2.2 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 90/100.
실시예 19 - 3-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58D7)
Figure 112006052323836-PCT00063
4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(314 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-4-클로로벤조산(86 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58D7) 2.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 381(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 20 - 7-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58E1)
Figure 112006052323836-PCT00064
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(263 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-메틸벤조산(76 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58E1) 1.1mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/90.
실시예 21 - 2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58E6)
Figure 112006052323836-PCT00065
4-플루오로니트로벤젠(212 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-메틸벤조산(76 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58E6) 6.8mg이 얻어졌다. MS(ESI) 293(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 22 - 2-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE58E7)
Figure 112006052323836-PCT00066
4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(314 mg, 1.5 mmol), 및 2-아미노-5-메틸벤조산(76 mg, 0.5 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE58E7) 1.2 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 293(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/85.
실시예 23 - 8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE74C)
Figure 112006052323836-PCT00067
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(1.06 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노-3-메틸벤조산(302 mg, 2.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE74C) 4.8mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 97/90.
실시예 24 - 1,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (203FE03)
Figure 112006052323836-PCT00068
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(1.06 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노-6-클로로벤조산(343 mg, 2.0 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(203FE03) 3.1mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/99.
실시예 25 - 8-브로모-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO32)
Figure 112006052323836-PCT00069
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(580 mg, 2.6 mmol), 및 N-메틸안트라닐산(200 mg, 1.3 mmol)을 GP 1에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO32) 1.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 371(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 90/74.
실시예 26 - 통상적인 방법 2 (GP 2)
DMF 중에 용해된, 아미노벤조산(1 당량)과 2-플루오로니트로벤젠(3 당량) 또는 2-클로로니트로벤젠(3 당량)과 Cs2CO3 (3 당량)의 혼합물을 140℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 방치하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시킨 다음, EtOAc (2x)로 세척하였다.
그런 다음, 수상에 EtOH, 및 Na2S2O4 (5 당량)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상은 EtOAc (3x)로 추출하였고, 유기상은 합하여 농축시켰다.
그 잔류물을 자일렌 중에서 취한 다음, 얻어진 혼합물을 130℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 그 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다.
그리고, 그 잔류물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산 중에 용해된, TiCl4 (1.1 당량, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(5 당량)의 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온에서 방치하였다. 산성 용액이 얻어질 때까지, 상기 혼합물에 HCl 수용액(2M)을 첨가한 후, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 그런 다음, 염기성 용액이 얻어질 때까지, 상기 수상에 NaOH 수용액(2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 27 - 7,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO28)
Figure 112006052323836-PCT00070
1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠(1.26 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO28) 16 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/96.
실시예 28 - 11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO23)
Figure 112006052323836-PCT00071
4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(1.25 g, 6 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO23) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 347(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 81/98.
실시예 29 - 11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE19A)
Figure 112006052323836-PCT00072
2-플루오로-니트로벤젠(847 mg, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE19A) 16 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 279(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 30 - 8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE19C)
Figure 112006052323836-PCT00073
2,5-디플루오로니트로벤젠(955 mg, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE19C) 8.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 297(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/97.
실시예 31 - 11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르보니트릴 (160FE19D)
Figure 112006052323836-PCT00074
4-클로로-3-니트로벤조니트릴(1.10 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE19D) 4.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 304(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/86.
실시예 32 - 8-브로모-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE19E)
Figure 112006052323836-PCT00075
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(1.32 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE19E) 15 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 357(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 33 - 8-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE19F)
Figure 112006052323836-PCT00076
4-클로로-3-니트로톨루엔(1.03 g, 6.0 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE19F) 1.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 293(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 70/70.
실시예 34 - 통상적인 방법 3 (GP 3)
THF(2 ml)에 용해된 N-메틸 피페라진 유도체(0.1 mmol)에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(17 mg, 0.12 mmol)를 10℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 온도를 낮춘 다음, 감압 하에 THF를 제거하였다. 그런 다음, 잔류하는 오일에 메탄올을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 65℃의 온도에서 2시간 동안 진동시켰다. 상기 메탄올을 감압 하에 제거한 다음, 잔류하는 조생성물(crude product)을 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 35 - 3-플루오로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀 (160FE02)
Figure 112006052323836-PCT00077
3-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-11H-디벤조[b,e]아제핀(31 mg, 0.1 mmol)을 GP 3에 따라 반응시킴으로써, 옥살레이트염으로서 분리된 표제 화합물(160FE02) 8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 296(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/100.
실시예 36 - 2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE13A)
Figure 112006052323836-PCT00078
2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (39 mg, 0.1 mmol)을 GP 3에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE13A) 3.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 427(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 95/98.
실시예 37 - 2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 (160FE13B)
Figure 112006052323836-PCT00079
2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 (39 mg, 0.1 mmol)을 GP 3에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE13B) 11 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 428(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 98/100.
실시예 38 - 8-클로로-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE13C)
Figure 112006052323836-PCT00080
8-클로로-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (42 mg, 0.1 mmol)을 GP 3에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE13C) 3.2 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 461(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 39 - 8-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE13D)
Figure 112006052323836-PCT00081
8-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (39 mg, 0.1 mmol)을 GP 3에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE13D) 2.2 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 427(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 40 - 통상적인 방법 4 (GP 4)
디옥산에 용해된, TiCl4 (1.1 당량, 톨루엔 중에 1M)와 아민(0.5 mmol)의 혼합물에, 또는 디옥산에 용해된, TiCl4 (2.2 당량, 톨루엔 중에 1M)와 아민(1.0 mmol)의 혼합물에, 디옥산에 적절한 락탐(0.1 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온에서 방치하였다. 이렇게 하여 얻어진 수상 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 다음, 그 수상을 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 얻어진 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가하고, 이렇게 하여 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 41 - 11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 (160FE17A)
Figure 112006052323836-PCT00082
10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온(23 mg, 0.1 mmol), 및 피페라진(43 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE17A) 3.1 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 296(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 97/90.
실시예 42 - 11-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시노[6,7-b][1,4]벤조티아제핀 (160FE17B)
Figure 112006052323836-PCT00083
2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시노[6,7-b][1,4]벤조티아제핀-11(12H)-온(29mg, 0.1 mmol), 및 피페라진(43 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE17B) 1.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 354(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/95.
실시예 43 - 8-클로로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE16A)
Figure 112006052323836-PCT00084
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (25 mg, 0.1 mmol), 및 호모피페라진(50 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE16A) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/93.
실시예 44 - N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민 (160FE16D)
Figure 112006052323836-PCT00085
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (25 mg, 0.1 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(44 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE16D) 20 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 315(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 45 - N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민 (160FE16E)
Figure 112006052323836-PCT00086
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (25 mg, 0.1 mmol), 및 N,N-디에틸에틸렌디아민(58 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE16E) 3.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 343(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/94.
실시예 46 - 8-클로로-11-(4-메틸-[1,4]디아제팜-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE16F)
Figure 112006052323836-PCT00087
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (25 mg, 0.1 mmol), 및 1-메틸호모피페라진(57 mg, 0.5 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE16F) 5.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 341(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 47 - 8-클로로-2-메톡시-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE20A)
Figure 112006052323836-PCT00088
8-클로로-2-메톡시-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(28 mg, 0.1 mmol), 및 피페라진(86 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE20A) 19 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 342(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/100.
실시예 48 - N'-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민 (160FE20B)
Figure 112006052323836-PCT00089
5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(160FE15A) (21 mg, 0.1 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(88 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE20B) 7.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 281(MH+). MH+에 대한 순 도(UV/MS) 100/100.
실시예 49 - 11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE20C)
Figure 112006052323836-PCT00090
5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(160FE15A) (21 mg, 0.1 mmol), 및 호모피페라진(100 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE20C) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 293(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 95/95.
실시예 50 - N'-(8-플루오로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민 (160FE20D)
Figure 112006052323836-PCT00091
8-플루오로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(160FE15C)(23 mg, 0.1 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(88 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응 시킴으로써, 표제 화합물(160FE20D) 11 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 299(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 51 - 8-플루오로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE16A)
Figure 112006052323836-PCT00092
8-플루오로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(160FE15C)(23 mg, 0.1 mmol), 및 호모피페라진(100 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE20E) 19 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 311(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 52 - N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민 (160FE22)
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(25 mg, 0.1 mmol), 및 N-메틸에틸렌디아민(74 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE22) 7.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 301(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 92/83.
실시예 53 - 8-클로로-11-(트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE33A)
Figure 112006052323836-PCT00094
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(25 mg, 0.1 mmol), 및 트랜스-2,5-디메틸피페라진(114 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE33A) 1.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 341(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/82.
실시예 54 - 8-클로로-11-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE33B)
Figure 112006052323836-PCT00095
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(25 mg, 0.1 mmol), 및 2,6-디메틸피페라진(114 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE33B) 18 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 341(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 55 - 8-클로로-11-(3-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE38)
Figure 112006052323836-PCT00096
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(25 mg, 0.1 mmol), 및 2-메틸피페라진(100 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE38) 30 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/89.
실시예 56 - 8-클로로-11-(3-페닐-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE45)
Figure 112006052323836-PCT00097
8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(25 mg, 0.1 mmol), 및 2-페닐피페라진(162 mg, 1.0 mmol)을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE38) 27 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 389(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/89.
실시예 57 - 8-클로로-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (189JO25A)
Figure 112006052323836-PCT00098
톨루엔(1.5 mL) 및 DMF(0.5 mL)와 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (50 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 NaH(12 mg, 0.29 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 첨가하였다. 그런 다음, MeI (24 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액(2 mL)을 첨가함으로써 급냉(quenching)하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 유기상은 합하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 톨루엔(1.0 mL) 중에서 취한 다음, 피페라진(98 mg, 1.1 mmol)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물에 HCl 수용액(1 mL, 2M), 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 상을 분리하여, 수상을 EtOAc (2 mL)로 추출 한 다음, NaOH 수용액(2 mL, 2M)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 염기성 수상을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였고, 유기상은 합하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 DMF 중에서 취한 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(189JO25A) 34 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 58 - 8-클로로-5-벤질-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE46-PIPBN)
Figure 112006052323836-PCT00099
8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE46) (51 mg, 0.20 mmol), 및 벤질 브로마이드(68 mg, 0.4 mmol)를 실시예 57에서와 같이 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE46-PIPBN) 8.4 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 403(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 59 - 8-아이오도-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160JO38)
Figure 112006052323836-PCT00100
디옥산(1 mL)에 용해된, 8-브로모-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (166JO31) (60 mg, 0.21 mmol)과 NaI (62 mg, 0.42 mmol)와 N,N-디메틸에틸렌디아민(2.2 ㎕, 0.021 mmol)과 CuI(2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서 3일간 가열하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 다음, SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용한 후, 얻어진 생성물을 CH2Cl2로 용출시킴으로써, 중간생성물인 8-아이오도락탐 49 mg이 얻어졌다. 디옥산(1 mL)에 상기 중간생성물 8-아이오도락탐(20 mg, 0.060 mmol)을 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 50℃에서, 디옥산과 TiCl4 (0.13 mL, 0.13 mmol, 톨루엔 중에 1M) 및 피페라진(0.051 g, 0.60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(166JO38) 4.1 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 405(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 60 - 2-아이오도-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO54)
Figure 112006052323836-PCT00101
2-브로모-8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (GP 1에 의해 얻어진 중간생성물)(30 mg, 0.09 mmol)을 실시예 59에서와 같이 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO54) 7.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 439(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 61 - 8-페닐-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (189JO53)
Figure 112006052323836-PCT00102
탈산화된 톨루엔/EtOH/H2O(1.5 mL)에 용해된, 8-브로모-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (166JO31) (30 mg, 0.12 mmol)과 벤젠 보론산(18 mg, 0.15 mmol)과 K2CO3 (34 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (촉매량)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킴으로써, 정제되지 않은 중간생성물로서 8-페닐 락탐이 얻어졌다. 상기 중간생성물 8-페닐 락탐을 디옥산(1 m)에 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 50℃에서, 디옥산과 TiCl4 (0.24 mL, 0.24 mmol, 톨루엔 중에 1M) 및 피페라진(0.103 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여, SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척한 다음, 얻어진 생성물을 NH3 (MeOH 중에 7N)로 용출시킨 후, 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(189JO53) 16 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 355(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 62 - 8-클로로-11-(피페리딘-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO69A)
Figure 112006052323836-PCT00103
피리딘(2 mL)에 용해된 미정제 생성물 8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (90 mg, 순도: 50%, 0.218 mmol)에 피페리딘(37 mg, 0.44 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브에서, 그리고 160℃의 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc= 8:1∼6:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(166JO69A) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 312(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 63 - 8-클로로-11-(모르폴린-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO69B)
Figure 112006052323836-PCT00104
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (90 mg, 순도: 50%, 0.218 mmol), 및 모르폴린(38 mg, 0.44 mmol)을 실시예 62에서와 같이 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO69B) 11 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 314(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/98.
실시예 64 - 5-알릴-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO68)
Figure 112006052323836-PCT00105
디옥산(10 mL)에 8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(500 mg, 2.0 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물에, KtOBu (343 mg, 3.1 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 60℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, p-메톡시벤질 클로라이드(0.42 mL, 3.1 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 40℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하여, 상기 반응물을 급냉시켰다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 4:1∼3:1)를 수행함으로써, 순도가 85%인 중간생성물로서, p-메톡시벤질 보호된 락탐(732 mg)이 얻어졌으며, 상기 중간생성물은 이후 단계에서 추가적으로 정제하지 않고서 사용되었다.
DMF(2 mL)에 상기 p-메톡시벤질 보호된 락탐(100 mg, 0.27 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물에, NaH (16 mg, 0.41 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 알릴 브로마이드(36 ㎕, 0.41 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교 반한 다음, CH2Cl2로 희석시킨 후, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 8:1∼4:1)를 수행한 다음, 농축시켰다. 그 잔류물을 트리플루오로아세트산(4 mL) 중에서 취한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 45℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 8:1∼4:1)를 수행한 후, 농축시켰다. 그리고, 그 잔류물을 톨루엔(2 mL) 중에서 취한 다음, N,N-디메틸아닐린(48 ㎕, 0.38 mmol) 및 POCl3 (35 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 그 잔류물을 디옥산 중에서 취한 다음, 피페라진(65 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여, 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(166JO68) 17 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 353(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/88.
실시예 65 - 6-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (189JO68)
Figure 112006052323836-PCT00106
DMF(4 mL)에 용해된, 메틸 2-아미노벤조에이트(454 mg, 3.0 mmol), 3-클로로-2-플루오로니트로벤젠(352 mg, 2 mmol), 및 Cs2CO3 (0.78 g, 2.4 mol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다.
얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시킨 다음, 2M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:헵탄:EtOAc-시스템)를 수행한 후, 농축시켰다. 그 잔류물을 THF(10 mL) 중에서 취한 다음, 1M의 LiOH (5 mL)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물의 pH값이 2가 될 때까지, 상기 혼합물에 2 M의 HCl 수용액을 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOH 중에서 취한 다음, 물에 용해된, K2CO3 (1.38 g, 10 mmol)와 Na2S2O4 (1.74 g, 10 mmol)의 혼합물을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 1M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다.
그 잔류물을 CH2Cl2 중에서 취한 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(307 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:톨루엔, 2:1)를 수행함으로써, 중간생성물로서 락탐 21 mg이 얻어졌다.
상기 락탐 중간생성물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산에 용해된, TiCl4 (0.19 mL, 0.19 mmol, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(73 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(1 mL, 2M)을 첨가한 후, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 1 mL)로 농축시켰다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH (2 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(189JO68) 9.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/98.
실시예 66 - 8-클로로-5-피페라진-1-일-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀 (166JO63)
Figure 112006052323836-PCT00107
디옥산에 용해된, 5-클로로-2-니트로아닐린 (345 mg, 2 mmol)과 피리딘(162 ㎕, 2 mmol)의 혼합물에 2-클로로니코티닐 클로라이드(352 mg, 2 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킨 다음, MeOH로부터 결정화함으로써, 디아릴아민 중간생성물 271 mg이 얻어졌다. EtOH (0.5 mL)에 상기 디아릴아민 중간생성물(100 mg, 0.32 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물에, 물(0.5 mL)에 용해된, K2CO3 (220 mg, 1.6 mmol)와 Na2S2O4 (278 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 그 잔류물을 EtOAc/H2O 중에서 취한 다음, 분리시켰다. 그리고, 유기상을 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 나머질 물질을 자일렌 중에서 취한 다음, 130℃로 하룻밤 동안 가열한 후, EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc)를 수행함으로써, 중간생성물로서 락탐이 얻어졌다. 상기 락탐 중간생성물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산에 용해된, TiCl4 (187 ㎕, 0.187 mmol, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(73 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에, 50℃의 온도에서 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(1 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH 수용액(2 mL, 2M)을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여, 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(166JO63) 20 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 314(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/99.
실시예 67 - 2-클로로-10-피페라진-1-일-5H-디벤조[b,f]아제핀 (189JO39)
Figure 112006052323836-PCT00108
Ar 분위기 하에, CH2Cl2 (10 mL)에 2-클로로-5-(4-메톡시벤질)-5,11-디하이드로디벤조[b,f]아제핀-11-온(189JO27) (150 mg, 0.41 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물에, TiCl4 (0.60 mL, 0.60 mmol, 톨루엔 중에 1M)를 75℃의 온도에서 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액, 및 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 각각의 상을 분리하였다. 분리 된 수상은 CH2Cl2 (1 x 10 mL)로 추출하였고, 유기상은 합하여 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시킴으로써, 보호된 조생성물(90 mg, 90%)을 얻었으며, 상기 조생성물은 다음 단계에서 추가적으로 정제되지 않은 채로 사용되었다.
디옥산(4 mL)에 TiCl4 (0.18 mL, 0.18 mmol, 톨루엔 중에 1M), 및 피페라진(283 mg, 3.3 mmol)을 용해하여 얻어진 용액에, 상기 보호된 조생성물(80 mg, 0.33 mmol)을 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 얻어진 현탁액을 100℃의 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(Al2O3, CH2Cl2:MeOH, 1:0∼25:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO39) 64 mg(63%)이 얻어졌다. MS(ESI) 312(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 97/95.
실시예 68 - 8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 (189JO16)
Figure 112006052323836-PCT00109
톨루엔에 용해된, 8-클로로-10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온(189JO13) (38 mg, 0.15 mmol)과 N,N-디메틸아닐린(46 ㎕, 0.36 mmol)의 혼합물에, POCl3 (27 ㎕, 0.29 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 그런 다음, 톨루엔(2 mL) 및 피페라진(62 mg, 0.73 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HCl 수용액(1 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 상기 수상에 NaOH 수용액(3 mL, 2M)을 첨가하고, 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(189JO16) 6.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 330(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/98.
실시예 68 - 8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO31)
Figure 112006052323836-PCT00110
톨루엔(2 mL)에 용해된, 8-클로로-10H-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-온(189JO29C) (17 mg, 0.069 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(16 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (130℃, 20분). 그 런 다음, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, MeI (18 ㎕, 0.29 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (120℃, 20분). 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 그 잔류물을 피리딘(2 mL) 중에서 취한 후, 피페라진(25 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 130℃의 온도에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (160℃, 30분). 그런 다음, 상기 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 얻어진 유기상을 SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척한 다음, 얻어진 생성물을 NH3 (MeOH 중에 7N)로 용출시킴으로써, 표제 화합물(189JO31) 9.0 mg (57%)이 얻어졌다. MS(ESI) 314(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 92/100.
실시예 69 - 8-클로로-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO47)
Figure 112006052323836-PCT00111
톨루엔(2 mL)에 용해된, 8-클로로-10H-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-온(189JO29C) (30 mg, 0.069 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포 스페탄-2,4-디설파이드(29 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (130℃, 20분). 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, MeI (38 ㎕, 0.29 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (120℃, 20분). 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 그 잔류물을 피리딘(2 mL) 중에서 취한 후, 피페라진(24 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 130℃의 온도에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (160℃, 30분). 그런 다음, 상기 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 얻어진 유기상을 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:EtOAc:MeOH, 2:2:0∼2:2:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO47) 8.9 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 328(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 98/93.
실시예 70 - 3-클로로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀 (189JO60)
Figure 112006052323836-PCT00112
3-클로로-5,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-6-온(189JO59) (25 mg, 0.1 mmol), 및 피페라진을 GP 4에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO60) 2.2 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 312(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 71 - 통상적인 방법 5 (GP 5)
DMF(4 mL)에 용해된, 메틸 아미노벤조산 에스테르(2.0 mmol)와 2-플루오로니트로벤젠(1.0 mmol)과 Cs2CO3 (0.65 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 40℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 2M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척하였다.
이렇게 하여 얻어진 EtOAc상에 EtOH, H2O, K2CO3 (0.69 g, 5 mmol), 및 Na2S2O4 (0.87 g, 5 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반하였다. 그런 다음, 수상은 제거하고, 유기상은 1M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척한 후, 농축시켰다.
그 잔류물을 DMF(1 mL) 및 톨루엔(4 mL) 중에서 취한 다음, NaH(60 mg, 1.5 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 2M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산에 용해된, TiCl4 (1.1 mL, 1.1 mmol, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(0.41 g, 5 mmol)의 혼합물에 50℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻 밤 동안 교반한 다음, 실온에서 방치하였다. 그런 다음, 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 다음, 그 수상을 EtOAc (2 x 4 mL)로 추출하였다. 얻어진 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가하고, 이렇게 하여 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 72 - 8-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO48A)
Figure 112006052323836-PCT00113
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO48A) 36 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 358(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 96/82.
실시예 73 - 11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO48B)
Figure 112006052323836-PCT00114
2-플루오로니트로벤젠(141 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO48B) 5.2 mg 이 얻어졌다. MS(ESI) 280(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/99.
실시예 74 - 7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50A)
Figure 112006052323836-PCT00115
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO50A) 17mg이 얻어졌다. MS(ESI) 314(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 75 - 8-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50B)
Figure 112006052323836-PCT00116
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO50B) 6.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 344(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 94/86.
실시예 76 - 8-브로모-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50D)
Figure 112006052323836-PCT00117
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO50D) 14 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 388(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 77 - 3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50E)
Figure 112006052323836-PCT00118
2-플루오로니트로벤젠(141 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO50E) 33 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 310(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 78 - 7-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50F)
Figure 112006052323836-PCT00119
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO50F) 6.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 344(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 98/96.
실시예 79 - 8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO50H)
Figure 112006052323836-PCT00120
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합 물(189JO50H) 34 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 328(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 80 - 8-브로모-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51A)
Figure 112006052323836-PCT00121
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO51A) 20 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 372(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 81 - 4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51B)
Figure 112006052323836-PCT00122
2-플루오로니트로벤젠(141 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에 이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO51B) 1.8mg이 얻어졌다. MS(ESI) 294(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/98.
실시예 82 - 2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51D)
Figure 112006052323836-PCT00123
5-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO51D) 21 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 392(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 83 - 2,8-디브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51E)
Figure 112006052323836-PCT00124
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합 물(189JO51E) 0.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 436(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 94/99.
실시예 84 - 2-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51F)
Figure 112006052323836-PCT00125
2-플루오로니트로벤젠(142 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO51F) 10mg이 얻어졌다. MS(ESI) 358(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 95/99.
실시예 85 - 2-브로모-7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO51G)
Figure 112006052323836-PCT00126
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(175 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO51G) 17 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 392(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 86 - 11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54A)
Figure 112006052323836-PCT00127
2-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(209 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54A) 19 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 348(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 87 - 4-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54C)
Figure 112006052323836-PCT00128
2-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(209 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54C) 15 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 362(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 88 - 8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54E)
Figure 112006052323836-PCT00129
2,5-디플루오로니트로벤젠(159 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54E) 14 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 298(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 89 - 8-플루오로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54F)
Figure 112006052323836-PCT00130
2,5-디플루오로니트로벤젠(159 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54F) 9.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 328(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 90 - 8-플루오로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54G)
Figure 112006052323836-PCT00131
2,5-디플루오로니트로벤젠(159 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54G) 9.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 312(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 91 - 2-브로모-8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO54H)
Figure 112006052323836-PCT00132
2,5-디플루오로니트로벤젠(159 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO54H) 11 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 376(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 92 - 8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO58A)
Figure 112006052323836-PCT00133
4-플루오로-3-니트로톨루엔(155 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(304 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO58A) 24 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 294(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/98.
실시예 93 - 3-메톡시-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO58B)
Figure 112006052323836-PCT00134
4-플루오로-3-니트로톨루엔(155 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO58B) 27 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 324(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/98.
실시예 94 - 4,8-디메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO58C)
Figure 112006052323836-PCT00135
4-플루오로-3-니트로톨루엔(155 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트(332 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO58C) 24 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 308(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/98.
실시예 95 - 3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO62A)
Figure 112006052323836-PCT00136
2-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(209 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(364 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO62A) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 378(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/95.
실시예 96 - 2-브로모-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO62B)
Figure 112006052323836-PCT00137
2-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(209 mg, 1 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(462 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO62B) 11 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 426(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 97 - 6-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO69)
Figure 112006052323836-PCT00138
3-클로로-2-플루오로니트로벤젠(352 mg, 1 mmol), 및 메틸 2-하이드록시벤조에이트(453 mg, 2 mmol)를 GP 5에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO69) 57mg이 얻어졌다. MS(ESI) 314(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 98 - 통상적인 방법 6 (GP 6)
DMF(3 mL)에 용해된, 메틸 아미노벤조산 에스테르(1.0 mmol)와 2-플루오로니트로벤젠(0.5 mmol)과 Cs2CO3 (0.33 g, 10 mmol)의 혼합물을 40℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 2M의 NaOH 수용액(2 x 5 mL)으로 세척하여, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:헵탄:EtOAC-시스템)를 수행한 후, 농축시켰다. 그 잔류물을 THF(4 mL) 중에서 취한 다음, 1M의 LiOH 수용액 (3 mL)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, pH값이 2에 도달할 때까지, 2M의 HCl 수용액을 첨가하였다. 얻어진 수상을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOH 중에서 취한 다음, 물에 용해된, K2CO3 (0.35 g, 2.55 mmol)와 Na2S2O4 (0.44 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 1M의 NaOH 수용액 (2 x 5 mL)으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다.
그 잔류물을 CH3CN 중에서 취한 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(143 mg, 0.75 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하 이드레이트(160 mg, 0.75 mmol), 트리에틸아민(311 ㎕, 2.25 mmol), 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 중에서, 가열을 촉진하기 위해 마이크로파를 이용하여 가열하였다 (140℃, 10분). 그런 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 디옥산 중에서 취한 다음, 디옥산에 용해된, TiCl4 (0.55 mL, 0.55 mmol, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(0.22 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 후, EtOAc (2 x 4 mL)를 이용하여 수상을 추출하였다. 상기 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 그리고, 유기상은 합하여, 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 99 - 2-브로모-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO63A)
Figure 112006052323836-PCT00139
4-플루오로-3-니트로톨루엔(78 mg, 0.5 mmol), 및 메틸 5-브로모-2-하이드록 시벤조에이트(231 mg, 1 mmol)를 GP 6에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO63A) 13 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 372(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 100 - 7-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO63B)
Figure 112006052323836-PCT00140
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(88 mg, 0.5 mmol), 및 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트(166 mg, 1 mmol)를 GP 6에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO63B) 24 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 328(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 101 - 8-페닐-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (189JO64)
Figure 112006052323836-PCT00141
탈산화된 톨루엔/EtOH/H2O(1.5 mL)에 용해된, 8-브로모-10H-디벤 조[b,f][1,4]디아제핀-11-온 (189JO64) (30 mg, 0.12 mmol), 벤젠 보론산(18 mg, 0.15 mmol), 및 K2CO3 (34 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (촉매량)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 마이크로파 오븐 내, 마개가 장착된 튜브 중에서 가열하였다 (140℃, 15분). 가열된 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시킴으로써, 미정제 중간생성물인 8-페닐 락탐이 얻어졌다. 그런 다음, 디옥산(1 mL)에 상기 8-페닐 락탐 중간생성물을 용해하여 얻어진 혼합물을, 디옥산에 용해된, TiCl4 (0.27 mL, 0.27 mmol, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(0.103 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 50℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물에 HCl 수용액(3 mL, 2M)을 첨가한 후, EtOAc (2 x 4 mL)를 이용하여 수상을 추출하였다. 상기 수상에 NaOH 수용액(6 mL, 2M)을 첨가한 다음, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기상은 합하여, SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척한 다음, 얻어진 생성물을 NH3 (MeOH 중에 7N)로 용출시킨 후, 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(189JO64) 16 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 356(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/99.
실시예 102 - 8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE67A)
Figure 112006052323836-PCT00142
건조 THF(2 mL)에 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (106 mg, 0.4 mmol)과 PdCl2(PPh3)2 (18 mg, 0.04 mmol)을 용해하여 얻어진 용액에, 4-CBZ-피페리딜징크 아이오다이드(금속 아연과 디브로모에탄을 이용하여, 4-CBZ-피페리딜 아이오다이드(345 mg, 1.0 mmol)로부터 생성됨) (0.8 mmol)를 50℃의 온도에서 첨가하였다. 얻어진 반응물을 16시간 동안 진동시킨 다음, NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 급냉시킨 혼합물을 에테르로 2회 추출한 다음, 얻어진 에테르상(ethereal phase)을 합하여 염수로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 건조된 물질을 여과한 다음, 얻어진 유기상을 감압 하에 농축시킴으로써, 조생성물이 얻어졌다. 상기 조생성물을 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시킨 후, -30℃의 온도에서 BBr3 (100 ㎕)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응 온도를 0℃로 서서히 상승시켰다. TLC를 수행함으로써 상기 출발 물질이 완전히 전환되었다는 것을 확인하였으며, 상기 반응 혼합물에 차례로 Et3N, H2O, 및 EtOAc를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기상을 염수로 세척한 다음, 건조시켰다(Na2SO4). 건조된 물질을 여과한 다음, 감압 하에 농축시킴으로써, 조생성물이 얻어졌으며, 상기 조생성물을 HPLC에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(160FE67A) 16 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 312(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/96.
실시예 103 - 5-벤질-8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE67B)
Figure 112006052323836-PCT00143
실시예 102의 합성 과정 중에 표제 화합물(160FE67B) 4.4 mg이 부산물로서 분리되었다. MS(ESI) 402(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 85/87.
실시예 104 - 통상적인 방법 7 (GP 7)
DMF 중에 용해된, 2-아미노벤조산(1 당량)과 2-플루오로니트로벤젠(2 당량 또는 3 당량)과 K2CO3 (3 당량)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 유기상을 0.1M의 NaOH 수용액(3x)으로 추출하였다. 수상을 합한 다음, 4M의 HCl 수용액으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다 (3x). 얻어진 유기상을 합한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOH 중에서 취한 후, 물에 K2CO3 (5 당량)과 Na2S2O4 (5 당량)를 용해하여 얻어진 용액을 첨가한 다음, 얻어진 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합 물을 농축시킨 후, 그 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. HCl 수용액(2M)을 이용하여 상기 혼합물을 산성화한 다음, 얻어진 수상을 EtOAc (3x)로 추출한 후, 모은 유기상을 농축시켰다.
그 잔류물을 자일렌 중에서 취한 다음, 얻어진 혼합물을 130℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 시스템)를 수행하였다.
실시예 105 - 8-브로모-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (160JO31)
Figure 112006052323836-PCT00144
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(1.6 g, 7.4 mmol), 및 2-아미노벤조산(0.50g, 3.6 mmol)를 GP 7에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO31) 331 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 289(MH+). MH+에 대한 순도(UV) 93%.
실시예 106 - 5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (160FE15A)
Figure 112006052323836-PCT00145
2-플루오로니트로벤젠(847 g, 6 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2.0mmol)를 GP 7에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE15A) 130 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 289(MH+).
실시예 107 - 8-플루오로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (160FE15C)
Figure 112006052323836-PCT00146
2,4-디플루오로니트로벤젠(0.96 g, 6 mmol), 및 2-아미노벤조산(274 mg, 2.0mmol)를 GP 7에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE15C) 100 mg이 얻어졌다.
실시예 108 - 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE64)
Figure 112006052323836-PCT00147
건조 톨루엔(20 mL)에 8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(2.45 g, 10 mmol)을 용해하여 얻어진 혼합물에, N,N-디메틸아닐린(5.1 mL, 40 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(2.8 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 95℃의 온도에서 2시간 동안 진동시켰다. 그런 다음, 반응 온도를 낮춘 후, 오일 펌프를 이용하여 감압 하에 과량의 N,N-디메틸아닐린 및 포스포러스 옥시 클로라이드를 제거하였다. 잔류 오일을 디옥산(20 mL)에 용해시킨 다음, Na2CO3 수용액(10 mL, 2M)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물(two-phase mixture)을 80℃의 온도에서 30분간 진동시켰다. 그런 다음, 반응 온도를 낮춘 후, 상기 혼합물에 에테르를 첨가하였다. 얻어진 에테르상을 NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 끝으로 감압 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 오일을 실온에 방치하여 결정화하였다. 그리고, 얻어진 물질을 재결정화(헵탄-에테르)함으로써, 표제 화합물(160FE64) 1.8 g(69%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00148
실시예 109 - 8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO50)
Figure 112006052323836-PCT00149
톨루엔(4 mL)에 용해된, 8-클로로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온(500 mg, 2.05 mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(480 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내, 마개가 장착된 튜브 중에서 가열하였다 (120℃, 30분). 가열된 혼합물에 대해 크로마토그래 피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 2:1)를 수행함으로써, 중간생성물로서 티오락탐 599 mg이 얻어졌다. THF(10 mL)에 상기 티오락탐 중간생성물을 용해하여 얻어진 혼합물에 MeI (633 ㎕, 10.3 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 가열된 혼합물을 농축시킴으로써, 미정제 표제 화합물(166JO50) 610 mg이 얻어졌다(순도 50%).
실시예 110 - N,N-디에틸(2-브로모벤질)아미드 (189JO10)
Figure 112006052323836-PCT00150
0℃에서 CH2Cl2 (50 mL)에 2-브로모 벤조일클로라이드(3.5 g, 16 mmol)를 용해하여 얻어진 혼합물에 디에틸아민(3.2 mL, 32 mmol)을 적하 첨가한 다음, 얻어진 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치하였다. 방치 30분 후, 물을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 후, NaHCO3 포화 수용액 및 NH4Cl 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킴으로써, 표제 화합물(189JO10) 3.9 g(95%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00151
실시예 111 - 2[(4-클로로-2-메틸페닐)-(4-메톡시벤질)-아미노]-N,N-디에틸 벤즈아미드 (189JO26)
Figure 112006052323836-PCT00152
탈산화된 톨루엔(14 mL)에 용해된, N,N-디에틸(2-브로모벤질)아미드(189JO10) (1.41 g, 5.50 mmol)와 4-클로로2-2-메틸아닐린(1.01 g, 7.15 mmol)의 혼합물에 NaOtBu (0.74 g, 7.7 mmol), rac-BINAP(110 mg, 0.17 mmol), 및 Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 Ar 분위기 하, 80℃의 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 농축, 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 10:1-4:1)를 수행함으로써, 15%의 불순물을 포함하는 탈보호된 중간생성물로서 케톤(1.50 g)이 얻어졌다.
상기 중간생성물을 포함하는 혼합물을 DMF(20 mL)에 용해시킨 다음, p-메톡시벤질 클로라이드(0.90 mL, 6.6 mmol)을 첨가한 후, NaH(0.23 g, 5.6 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 부분적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 플래쉬 크 로마토그래피(SiO2, 톨루엔:EtOAc, 10:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO26) 1.66 g(68%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00153
실시예 112 - 2-클로로-5-(4-메톡시벤질)-5,11-디하이드로디벤조[b,f]아제핀-11-온 (189JO27)
Figure 112006052323836-PCT00154
-20℃에서 건조 THF(19 mL)에 용해된, 디이소프로필아민(1.09 mL, 7.8 mmol)과 N,N,N,N-테트라메틸렌디아민(1.17 mL, 7.8 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (5.54 mL, 헥산 중에 1.4M)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 -20℃에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 건소 THF(38 mL)에 2[(4-클로로-2-메틸페닐)-(4-메톡시벤질)-아미노]-N,N-디에틸벤즈아미드(189JO26) (1.36 g, 3.1 mmol)를 용해하여 얻어진 혼합물을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 급냉된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 물로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축, 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:헵탄, 7:1-1:0)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO27) 665 mg(59%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00155
실시예 113 - 2-(4-클로로-2-니트로-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르 (189JO09)
Figure 112006052323836-PCT00156
DMF(5 mL)에 용해된, 5-클로로-2-니트로플루오로벤젠(176 mg, 1 mmol)과 메틸 티오살리실레이트(275 ㎕, 2 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 물로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:톨루엔, 1:10-1:4)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO09) 300 mg(92%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00157
실시예 114 - 2-(2-아미노-4-클로로페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르 (189JO11)
Figure 112006052323836-PCT00158
EtOH(5 mL)에 2-(4-클로로-2-니트로-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르(189JO09) (232 mg, 0.72 mmol)를 용해하여 얻어진 혼합물에 SnCl2ㆍ2H2O (812 mg, 3.6 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 그 잔류물을 얼음으로 냉각시킨 다음, 얻어진 물질의 pH가 10이 될 때까지, Na2CO3를 첨가하였다. 그런 다음, EtOAc를 첨가한 후, 얻어진 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과에 의해 얻어진 EtOAc상을 물과 염수로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시킴으로써, 표제 화합물(189JO11) 149 mg(70%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00159
실시예 115 - 8-클로로-10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 (189JO13)
Figure 112006052323836-PCT00160
CH2Cl2 (3 mL)에 용해된, 2-(2-아미노-4-클로로페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르(189JO11) (149 mg, 0.51 mmol)와 AlMe3 (355 ㎕, 0.71 mmol, 톨루엔 중에 2M)의 혼합물을 실온에서 6일간 교반한 후, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 2M의 HCl 수용액으로 산성화하였다. 유기상을 분리한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 5:1-3:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO13) 38 mg(29%)이 얻어졌다. MS(ESI) 262(MH+).
실시예 116 - 2-(클로로-2-니트로-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 (189JO29A)
Figure 112006052323836-PCT00161
DMF(6 mL)에 용해된, 5-클로로-2-니트로플루오로벤젠(352 mg, 2 mmol)과 메틸-2-하이드록시벤조에이트(0.52 mL, 4 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (1.30 g, 4 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합 물을 CH2Cl2로 희석시킨 후, 물로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 10:1-4:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO29A) 505 mg(82%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00162
실시예 117 - 8-클로로-10H-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 (189JO29C)
Figure 112006052323836-PCT00163
EtOAc (20 mL)에 2-(클로로-2-니트로-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르(189JO29A) (505 mg, 1.64 mmol)를 용해하여 얻어진 용액에 Pd (촉매량, 탄소상에 5%)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 48시간 동안 수소화(H2, 1 atm)한 후, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 농축시켰다. 그 잔류물을 톨루엔(6 mL) 중에서 취한 다음, NaH (160 mg, 4.0 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 급냉된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 물로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:EtOAc, 4:1)를 수행함으로써, 표제 화합물(189JO29C) 171 mg(42%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00164
실시예 118 - 3-클로로-5,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-6-온 (189JO59)
Figure 112006052323836-PCT00165
CCl4 (2 mL)에 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트 (100 ㎕, 0.73 mmol)를 용해하여 얻어진 혼합물에 설퓨릴 클로라이드(sulfuryl chloride) (118 ㎕, 0.88 mL), 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (촉매량)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치한 다음, CH2Cl2로 희석시킨 후, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 벤젠(2 mL) 중에 취한 다음, 벤젠에 AlCl3 (160 mg, 1.2 mmol)를 용해하여 얻어진 혼합물을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 쇼트 칼럼(short column)을 통해 여과함으로써(SiO2, 헵탄:EtOAc, 1:1), 표제 화합물(189JO59) 25 mg(14%)이 얻어졌다.
Figure 112006052323836-PCT00166
실시예 119 - 8-브로모-10H-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 (189JO56)
Figure 112006052323836-PCT00167
DMF(12 mL)에 용해된, 메틸 2-하이드록시벤조에이트(1.0 mL, 10.0 mmol)와 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(0.62 mL, 5.0 mmol)과 Cs2CO3 (3.3 g, 10.0 mol)의 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 2M의 NaOH 수용액으로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 EtOAc상에 EtOH, H2O, K2CO3 (2.8 g, 20 mmol), 및 Na2S2O4 (3.5 g, 20 mmol)를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반하였다. 그런 다음, 수상은 제거하고, 유기상은 1M의 NaOH 수용액으로 세척한 후, 농축시켰다. 그 잔류물을 DMF(1 mL) 중에서 취한 다음, 톨루엔(4 mL), 및 NaH (60 mg, 1.5 mmol, 미네랄 오일 중에 60%)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 급냉된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 2M의 NaOH 수용액으로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축시킨 다음, 쇼트 SiO2-칼럼을 통해 여과시킨 후, 농축시킨 다음, 헵탄:EtOAc로부터 결정화함으로써, 표제 화합물(189JO56) 130 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 290(MH+). MH+에 대한 순도 100/100.
실시예 120 - 통상적인 방법 8 (GP 8)
피리딘에 용해된 8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (순도 50%, 1 당량)에, BOC로 보호된 디아민(1.8 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마개가 장착된 튜브 내, 110℃의 온도에서 66시간 동안 가열하였다. 가열된 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2:트리플루오로아세트산(2:1)로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2 중에서 취한 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 얻어진 유기상을 SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척하고, 얻어진 생성물을 NH3 (MeOH 중에 7N)로 용출시킨 다음, 농축시킨 후, HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 121 - (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민 (166JO51)
Figure 112006052323836-PCT00168
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (50 mg, 0.11 mmol), 및 (S)-(2-아미노메틸)-1-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-피롤리딘 (39 mg, 0.2 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO51) 3.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/92.
실시예 122 - 1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피페리딘-4-일-아민 (166JO55)
Figure 112006052323836-PCT00169
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (50 mg, 0.11 mmol), 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-아미노피페리딘(39 mg, 0.2 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO55) 6.5 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/99.
실시예 123 - 1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민 (166JO64)
Figure 112006052323836-PCT00170
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (100 mg, 0.22 mmol), 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(73 mg, 0.4 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO64) 8.1 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/94.
실시예 124 - (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(R)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민 (166JO70)
Figure 112006052323836-PCT00171
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (100 mg, 0.22 mmol), 및 (R)-(2-아미노메틸)-1-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(78mg, 0.4 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO70) 7.6 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 327(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/90.
실시예 125 - (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민 (166JO74)
Figure 112006052323836-PCT00172
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (100 mg, 0.22 mmol), 및 3-아미노-1-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (73 mg, 0.4 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO74) 7.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 313(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/90.
실시예 126 - 8-클로로-11-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (166JO39-2)
Figure 112006052323836-PCT00173
8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(166JO50) (50 mg, 0.11 mmol), 및 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(34 mg, 0.2 mmol)을 GP 8에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO39-2) 15 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 324(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 93/100.
실시예 127 - 아세티딘-3-일-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)아민 (189JO65)
Figure 112006052323836-PCT00174
디옥산(2.0 mL)에 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (30mg, 0.11 mmol)이 용해된 혼합물에, 3-아미노-아제티딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(59 mg, 0.34 mmol), 및 Cs2CO3 (74 mg, 0.23 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 가열을 보조하기 위한 마이크로파를 이용하여 마개가 장착된 튜브 중에서 가열하였다 (170℃, 40분). 가열된 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL) 중에서 취한 다음, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 그런 다음, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에서 취한 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 얻어진 유기상을 SCX-2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척하고, 얻어진 생성물을 NH3 (MeOH 중에 7N)로 용출시킨 다음, 농축시킨 후, HPLC에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(189JO65) 16mg이 얻어졌다. MS(ESI) 299(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 97/90.
실시예 128 - 통상적인 방법 9 (GP 9)
DMF 중에 용해된, 3-아미노에틸 에스테르(1 당량)과 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(1 당량)과 K2CO3 (4 당량)의 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 얻어진 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOH 중에 취한 다음, 물에 용해된 K2CO3 (5 당량)과 Na2S2O4 (5 당량)의 혼합물을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 수상은 EtOAc (3x)로 추출하였고, 유기상은 합하여 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축시켰다.
그 잔류물을 CH3CN 중에 취한 다음, H2SO4 (10 부피%, 98%)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음(Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc-시스템)를 수행한 후, 농축시킴으로써 중간생성물로서 락탐이 얻어졌다.
그 잔류물을 디옥산 중에 취한 다음, 디옥산에 용해된, TiCl4 (1.1 당량, 톨루엔 중에 1M)와 피페라진(5 당량)의 혼합물에 50℃의 온도에서 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 산성 용액이 얻어질 때까지, 상기 혼합물에 HCl(2 M) 수용액을 첨가한 후, 얻어진 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 그런 다음, 염기성 용액이 얻어질 때까지, 상기 수상에 NaOH 수용액을 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 모은 유기상을 농축한 다음, 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다 (SiO2, CH2Cl2:MeOH, NH3 (MeOH 중에 7N)-시스템).
실시예 129 - 7-브로모-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀 (166JO47)
Figure 112006052323836-PCT00175
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(440 mg, 2.0 mmol), 및 메틸 3-아미노 프로피오네이트 하이드로클로라이드(920 mg, 3.0 mmol)을 GP 9에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO47) 4.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 309(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 130 - 7-브로모-2-메틸-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀 (166JO95)
Figure 112006052323836-PCT00176
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(440 mg, 2.0 mmol), 및 메틸 3-아미노 부튜레이트(amino buturate)(787 mg, 3.0 mmol)을 GP 9에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO95) 12 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 323(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 100/100.
실시예 131 - 7-브로모-2-페닐-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀 (189JO20)
Figure 112006052323836-PCT00177
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(440 mg, 2.0 mmol), 및 에틸 3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드(394 mg, 1.5 mmol)을 GP 9에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(189JO20) 9.8 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 385(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 97/88.
실시예 132 - 7-브로모-10-(피페라진-1-일)-1,2,3,3a,4,10a-헥사하이드로벤조[b]사이클로펜타[e][1,4]디아제핀 (166JO46)
Figure 112006052323836-PCT00178
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(110 mg, 0.5 mmol), 및 시스-2-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산 하이드로클로라이드(138 mg, 0.75 mmol)을 GP 2에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(166JO46) 3.0 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 349(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 99/88.
실시예 133 - 통상적인 방법 10 (GP 10)
건조 THF(1 mL)에 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (53 mg, 0.2 mmol)과 PdCl2(PPh3)2 (9 mg, 0.02 mmol)이 용해된 용액에 아연 반응제(0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 완전히 전환될 때까지, 상기 반응물을 진동(1∼16시간, TLC)시킨 다음, NH4Cl 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 급냉된 혼합물을 에테르로 2회 세척한 다음, 얻어진 에테르상을 합하여 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 건조된 물질을 여과시킨 후, 얻어진 유기상을 감압 농축시킴으로써, 조생성물이 얻어졌으며, 상기 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc-시스템)에 의해 정제하였다.
실시예 134 - 8-클로로-11-(4-플루오로벤질)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE59)
Figure 112006052323836-PCT00179
4-플루오로벤질징크 클로라이드(0.8 mL, THF 중에 0.5M, 0.4 mmol), 및 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (53 mg, 0.2 mmol)을 GP 10에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE59) 52 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 337(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 90/90.
실시예 134 - 8-클로로-11-(4-플루오로페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE70)
Figure 112006052323836-PCT00180
4-플루오로벤질징크 클로라이드(0.5 mL, THF 중에 0.5M, 0.4 mmol), 및 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (26 mg, 0.1 mmol)을 GP 10에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE70) 23 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 323(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 98/100.
실시예 135 - 통상적인 방법 11 (GP 11)
디옥산(3 mL)에 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (53 mg, 0.2 mmol)(26 mg, 0.1 mmol)과 Pd(PPh3)4 (10 mg)와 적절한 보론산 반응제(0.12 mmol)이 용해된 용액에, Na2CO3 수용액(1 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 이미도일 클로라이드가 완전히 전환될 때까지, 상기 혼합물을 80℃에서 진동시켰다(TLC). 그런 다음, 반응 온도를 낮춘 후, 상기 반응물에 에테르 및 H2O를 첨가하였다. 얻어진 에테르상을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조된 물질을 여과시킨 후, 얻어진 유기상을 감압 농축시킴으로써, 조생성물이 얻어졌으며, 상기 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc-시스템)에 의해 정제하였다.
실시예 136 - 8-클로로-11-(4-노닐페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE63)
Figure 112006052323836-PCT00181
4-노닐페닐보론산(30 mg, 0.12 mmol), 및 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (26 mg, 0.1 mmol)을 GP 11에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE63) 25 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 431(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 85/85.
실시예 137 - 8-클로로-11-(피리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE69A)
Figure 112006052323836-PCT00182
4-피리딜-4-보론산(14 mg, 0.12 mmol), 및 8,5-디클로로-5H-디벤 조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (26 mg, 0.1 mmol)을 GP 11에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE69A) 9.3 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 306(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 98/95.
실시예 138 - 8-클로로-11-(1H-피라졸-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE59)
Figure 112006052323836-PCT00183
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(22 mg, 0.12 mmol), 및 8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(160FE64) (26 mg, 0.1 mmol)을 GP 11에 따라 반응시킴으로써, 표제 화합물(160FE69B) 8.7 mg이 얻어졌다. MS(ESI) 295(MH+). MH+에 대한 순도(UV/MS) 95/100.
실시예 139 - 8-클로로-11-(1H-피라졸-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (160FE59)
미국특허 제5,707,798호에 기재된 바와 같은 리셉터 선별 및 증폭기술(R-SAT)을 이용하여, 본 발명의 화합물 중 몇 종의 화합물에 대해 무스카린 수용체에서의 활성을 평가하였으며, 전술한 특허문헌은 그 전체로서 원용되어, 본 명세서에 포함된다. M1 수용체, M2 수용체, 및 M3 수용체에서의 각각의 화합물의 효 과(eff), 및 효능(pEC50으로서 나타냄)은 표 1에 기재된 바와 같다.
(표 1)
Figure 112006052323836-PCT00184
Figure 112006052323836-PCT00185
Figure 112006052323836-PCT00186
Figure 112006052323836-PCT00187
Figure 112006052323836-PCT00188
Figure 112006052323836-PCT00189
Figure 112006052323836-PCT00190
Figure 112006052323836-PCT00191

Claims (83)

  1. 하기 일반식 (I), (II), 또는 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 전구약물(prodrug):
    Figure 112006052323836-PCT00192
    상기 각각의 일반식 (I), (II), 및 (XV)에서,
    A는 하기 일반식으로 표시되는 각각의 기(group)로 이루어진 군에서 선택되는 기이고:
    Figure 112006052323836-PCT00193
    ;
    X는 질소, CH, 또는 CH2이고;
    X'는 C, 또는 CH이고, 여기서, X'가 C인 경우에는 X와 X' 사이에 이중 결합이 존재하며, X'가 CH인 경우에는 X와 X' 사이에 단일 결합이 존재하고;
    Y는 질소, 산소, 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    W는 질소, CH, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    m은 1, 2, 및 3으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 부재하거나, 또는 수소, 할로겐, 아민, 선택적으로 치환된 C1-20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-20 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 아릴알킬(arylalkyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    L은 부재하거나, 또는 -NH(CH2)n-, 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 a, b, c, 및 d는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되,
    a, b, c, 및 d 중 적어도 셋은 존재하며,
    a, b, c, 및 d 중 적어도 하나가 탄소이고,
    a, b, c, 및 d 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고;
    각각의 e, f, g, 및 h는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 부재하되,
    e, f, g, 및 h 중 적어도 셋은 존재하며,
    e, f, g, 및 h 중 적어도 하나가 탄소이고,
    e, f, g, 및 h 중 인접한 두 원자 모두가 산소, 또는 황이지는 않고;
    각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원(five-membered) 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
    각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
    Z는 NR11, 산소, 황, 및 CH2로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R12 및 R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알 킬, CN, COR10, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12와 R13은 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하며;
    점선, 및 실선으로 표시되는 결합은 탄소-탄소 단일 결합, 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 결합을 나타내고;
    여기서, 상기 일반식 (I) 또는 상기 일반식 (XV)로 표시되는 화합물은 클로자핀(clozapine), 또는 N-데스메틸클로자핀(desmethylclozapine)이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006052323836-PCT00194
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006052323836-PCT00195
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006052323836-PCT00196
  5. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 a, b, c, 및 d가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 e, f, g, 및 h가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 각각의 a, b, c, 및 d가 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 각각의 e, f, g, 및 h가 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R2가 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 알킬옥시가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 일반식에서 각각의 R2가 수소, 메틸, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 일반식에서 각각의 R3가 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 알킬옥시가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부 톡시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 할로겐이 클로로, 브로모, 및 아이오도(iodo)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R3가 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 아이오도, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R4가 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 퍼할로알킬이 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 퍼플루오로알킬이 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R10이 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R4가 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, SO2CH3, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R5가 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R5가 수소, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R6이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R7이 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 퍼할로알킬, CN, SO2R10, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제33항에 있어서,
    상기 퍼할로알킬이 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 퍼플루오로알킬이 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제33항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R10이 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R7이 수소, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, SO2CH3, CN, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R8이 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R8이 수소, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R9가 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서,
    상기 할로겐이 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제45항에 있어서,
    상기 퍼할로알킬이 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 퍼플루오로알킬이 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R9가 수소, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R1이 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 X가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항에 있어서,
    상기 일반식에서 Y가 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 L이 부재하거나, 또는 -NHCH2-, -NH-, 및 -CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제1항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 A는 하기 일반식으로 표시되는 각각의 기로 이루어진 군에서 선택되는 기이고, n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006052323836-PCT00197
    .
  58. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-2-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    6-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아 제핀,
    7-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-1-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    4,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-2-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    3,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    3,7-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    3-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    3-클로로-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    7-클로로-2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    1,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    7,8-디클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르보니트릴,
    8-브로모-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    3-플루오로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀,
    2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]옥사제핀,
    8-클로로-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀,
    11-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시노[6,7-b][1,4]벤조티아제핀,
    8-클로로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
    N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민,
    8-클로로-11-(4-메틸-[1,4]디아제팜-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-2-메톡시-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    N'-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
    11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    N'-(8-플루오로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민,
    8-플루오로-11-[1,4]디아제팜-1-일-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    N'-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민,
    8-클로로-11-(트란스-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(3-메틸-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(3-페닐-피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-5-메틸-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-5-벤질-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-아이오도-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    2-아이오도-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-페닐-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(피페리딘-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(모르폴린-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    5-알릴-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    6-클로로-11-(피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-5-피페라진-1-일-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀,
    2-클로로-10-피페라진-1-일-5H-디벤조[b,f]아제핀,
    8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀,
    8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-클로로-11-(4-메틸-피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    3-클로로-6-피페라진-1-일-11H-디벤조[b,e]아제핀,
    8-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-브로모-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    7-클로로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-브로모-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-8-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2,8-디브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-7-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    4-메틸-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-플루오로-3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-플루오로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-8-플루오로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    3-메톡시-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    4,8-디메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    3-메톡시-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-11-(피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    6-클로로-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    2-브로모-8-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    7-클로로-4-메틸-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-페닐-11-(피페라진-1-일)-디벤조[b,f][1,4]옥사제핀,
    8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    5-벤질-8-클로로-11-(피페리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-브로모-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
    5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
    8-플루오로-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온,
    8,5-디클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-메틸설파닐-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민,
    1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피페리딘-4-일-아민,
    1-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민,
    (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-(R)-1-피롤리딘-2-일-메틸-아민,
    (8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-피롤리딘-3-일-아민,
    8-클로로-11-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    아세티딘-3-일-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)아민,
    7-브로모-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
    7-브로모-2-메틸-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
    7-브로모-2-페닐-4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀,
    7-브로모-10-(피페라진-1-일)-1,2,3,3a,4,10a-헥사하이드로-벤조[b]사이클로펜타[e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(4-플루오로벤질)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(4-플루오로페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(4-노닐페닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
    8-클로로-11-(피리딘-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 및
    8-클로로-11-(1H-피라졸-4-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀.
  59. 하기 일반식 (V) 또는 일반식 (VI)로 표시되는 화합물:
    Figure 112006052323836-PCT00198
    의 합성 방법으로서,
    하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 하기 일반식 (IX)로 표시되는 융합 고리 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112006052323836-PCT00199
    Figure 112006052323836-PCT00200
    Figure 112006052323836-PCT00201
    ; 및
    상기 일반식 (IX)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 합성 방법:
    Figure 112006052323836-PCT00202
    상기 각각의 일반식에서,
    X는 할로겐이고;
    각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
    각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성함.
  60. 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물, 및 하기 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 220종 이상의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀[a,d]사이클로헵텐 화합물의 조합 라이브러리(combinatorial library):
    Figure 112006052323836-PCT00203
    Figure 112006052323836-PCT00204
    Figure 112006052323836-PCT00205
    상기 각각의 일반식에서,
    X는 할로겐이고;
    R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
    각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성함.
  61. 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물, 및 하기 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 220종 이상의 디벤조[b,e][1,4]디아제핀[a,d]사이클로헵텐 화합물의 조합 라이브러리:
    Figure 112006052323836-PCT00206
    Figure 112006052323836-PCT00207
    Figure 112006052323836-PCT00208
    상기 각각의 일반식에서,
    X는 할로겐이고;
    R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2와 R3, 또는 R3와 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성하고;
    각각의 R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR1O, CONHR10, NHCONHR10, SO2NHR10, SO2R10, OSO2R10, 헤테로알킬, NO2, 및 NHCOR10으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 고리와 함께, 5원 고리 또는 6원 고리의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴, 또는 6원 고리의 아릴 모이어티를 형성함.
  62. 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합; 및
    제1항 기재의 화합물
    을 포함하는 약학적 조성물.
  63. 신경정신 질환 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  64. 신경정신 질환 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 접촉시키 는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  65. 제1항 기재의 화합물, 및 신경정신성 제제(neuropsychiatric agent)를 포함하는 약학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 신경정신성 제제가, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 무스카린 수용체 대항제, 항정신병 제제(antipsychotic agent), 세로토닌 2A 대항제, 및 역 세로토닌 2A 작용제로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 항정신병 제제가 페노티아진(phenothiazine), 페닐부틸피페라딘(phenylbutylpiperadine), 데벤자핀(debenzapine), 벤즈이속시딜(benzisoxidil), 및 리튬염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 페노티아진이 클로르프로마진(chlorpromazine)(Thorazine®), 메소리다진(mesoridazine)(Serentil®), 프로클로페라진(prochloperazine)(Compazine®), 및 티오리다진(thioridazine)(Mellaril®)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  69. 제67항에 있어서,
    상기 페닐부틸피페라딘이 할로페리돌(haloperidol)(Haldol®), 및 피모자이드(pimozide)(Orap®)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  70. 제67항에 있어서,
    상기 데벤자핀이 클로자핀(Clozaril®), 록사핀(loxapine)(Loxitane®), 올란자핀(olanzapine)(Zyprexa®), 및 퀘티아핀(quetiapine)(Seroquel®)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  71. 제67항에 있어서,
    상기 벤즈이속시딜이 레스페리돈(resperidone)(Resperidal®), 및 지프라시돈(ziprasidone)(Geodon®)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  72. 제67항에 있어서,
    상기 리튬염이 리튬 카르보네이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  73. 제66항에 있어서,
    상기 항정신병 제제가 클로자릴(Clozaril), 콤파진(Compazine), 에트라폰(Etrafon), 지오돈(Geodon), 할돌(Haldol), 이나프신(Inapsine), 록시탄(Loxitane), 멜라릴(Mellaril), 모반(Moban), 나베인(Navane), 오랩(Orap), 페르미틸(Permitil), 프롤릭신(Prolixin), 페네르간(Phenergan), 레글란(Reglan), 리스페르달(Risperdal), 세렌틸(Serentil), 세로퀄(Seroquel), 스텔라진(Stelazine), 타락탄(Taractan), 토라진(Thorazine), 트리아빌(Triavil), 트릴라폰(Trilafon), 및 자이프렉사(Zyprexa)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  74. 제66항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 시뷰트라민(sibutramine), 듈록세틴(duloxetine), 및 벤라팍신(venlafaxine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  75. 제66항에 있어서,
    상기 노르에피네프린 재흡수 억제제가 티오니속세틴(thionisoxetine), 및 레복세틴(reboxetine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  76. 제66항에 있어서,
    상기 도파민 작용제가 수마트립탄(sumatriptan), 알모트립탄(almotriptan), 나라트립탄(naratriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 조미트립탄(zomitriptan), 카베르골린(cabergoline), 아만타딘(amantadine), 리서라이드(lisuride), 페르골라이드(pergolide), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 및 브로모크립틴(bromocriptine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  77. 제66항에 있어서,
    상기 역 세로토닌 2A 작용제가 하기 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물, 또는 그의 관련 유사체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112006052323836-PCT00209
    .
  78. 제66항에 있어서,
    상기 세로토닌 2A 대항제가 하기 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 관련 유사체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112006052323836-PCT00210
    .
  79. 치료학적 유효량의 제65항 기재의 조성물을 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  80. 치료학적 유효량의 제1항 기재의 화합물, 및 치료학적 유효량의 신경정신성 제제를 신경정신 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    제1항 기재의 화합물, 및 상기 신경정신성 제제를 거의 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  82. 제80항에 있어서,
    제1항 기재의 화합물과 상기 신경정신성 제제 중에서 한 가지를 먼저 투여한 다음, 남은 한 가지를 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
  83. 제80항에 있어서,
    상기 신경정신 질환이 정신분열병(schizophrenia) 및 그와 관련된 특발성 정신병(related idiopathic psychoses); 불안 장애(anxiety); 수면 장애(sleep disorder); 식욕 장애(appetite disorder); 주요 우울증(major depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 및 정신질환적 특징을 갖는 우울증과 같은 정동 장애(affective disorder); 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome); 약물 유발성 정신질환; 및 알츠하이머병 또는 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환에 의한 정신병으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 신경정신 질환의 치료 방법.
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