KR20090090347A - Ｔｒｐｖ1 수용체 길항제인 ｏ-치환된-디벤질 우레아-유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I)을 가지며, 식 중에서, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R1은 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2,2-디히드록시에틸, 3,3-디히드록시프로필, 1,3-디옥솔란-에틸, 1,3-디옥산-메틸, 1,3-디옥솔란-메틸, 1,3-디옥산-에틸, 3-플루오로-2-히드록시프로필, 3-카르복시-2-히드록시-프로필, 3-클로로-2-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-프로펜-2-일, 모르폴리노에틸, 피페라지노에틸, 히드록시메틸, 벤질, 4-(히드록시메틸)벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 및 4-히드록시벤질로부터 선택되며; R2는 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸이고; R3은 수소, 카르복시, 시아노, 알킬 또는 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물은 만성 신경병증 통증, 과활동성 방광 증후군, 종양 통증, 치핵, 염증성 과형성, 시술-후 통증, 발치, 기도 및 위장관 질환과 같은, 염증 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 이용될 수 있다.
바닐로이드 TRPV1 수용체, 염증, 바닐로이드 수용체 길항제.

Description

ＴＲＰＶ1 수용체 길항제인 Ｏ-치환된-디벤질 우레아-유도체{0-substituted-dibenzyl urea-derivatives as TRPV1 receptor antagonists}
본 발명은 바닐로이드(vanilloid) TRPV1 수용체를 길항시키는, 바닐로이드 수용체 길항제, 특히, O-히드록시알킬 디벤질 우레아-유도체에 관한 것이다.
최근의 실험 증거는 염증 상태의 진행 동안 바닐로이드 TRPV1 수용체(일시적 수용체 전위 채널(trnasient receptor potential channel))의 발현이 증가된다는 것을 보여주었다. 이는 바닐로이드 수용체 길항제가 염증성 통증 상태, 예를 들면, 만성 신경병증 통증, 과활동성 방광 증후군(over-active bladder syndrome), 치핵(haemorrhoid), 염증성 과형성(inflammatory hyperalgesia), 시술-후 통증(post-intervention pain), 발치, 기도 및 위장관 질환(airway and gastro-intestinal disease)의 치료를 위해 유용할 수 있다는 것을 시사했다.
다수의 바닐로이드 수용체 길항제가 알려져 있다: 그들 중 일부는 캅사이신(capsicin)으로부터 유래되고 캅사이시노이드 길항제(capsaiClnoid antagonist)로 지칭된다.
본 발명은 그의 모든 광학적 이성질체 및 부분입체이성질체(diastereomer)를 포함한 하기 식 (I)의 화합물에 관한 것이고:
Figure 112009036865865-PCT00001
식 중에서, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
R1은 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2,2-디히드록시에틸, 3,3-디히드록시프로필, 1,3-디옥솔란-에틸, 1,3-디옥산-메틸, 1,3-디옥솔란-메틸, 1,3-디옥산-에틸, 3-플루오로-2-히드록시프로필, 3-카르복시-2-히드록시프로필, 3-클로로-2-히드록시프로필, 2-히드록시-프로펜-2-일, 모르폴리노에틸, 피페라지노에틸, 히드록시메틸, 벤질, 4-(히드록시메틸)벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 및 4-히드록시벤질로부터 선택되며,
R2는 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소, 카르복시, 시아노, 알킬 또는 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 출원을 위해, 용어 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자를 나타내고;
용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C4)알킬기를 나타내며,
용어 "알콕시(alkoxy)"는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C4)알콕시기를 나타내고;
용어 "아릴(aryl)"은 페닐, 선택적으로, 상호 간에 동일하거나 또는 상이할 수 있는 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시기, 시아노 또는 아미노기에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 상호간에 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클(5- or 6-membered heterocycle), 예를 들면, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사롤, 피리딘 또는 피리미딘을 나타낸다.
식 (I)의 화합물의 제1 바람직한 그룹은:
R은 염소 또는 브롬이고,
R1은 2-히드록시에틸이며,
R2는 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소인 것인 화합물이다.
식 (I)의 화합물의 제2 바람직한 그룹은:
R은 염소 또는 브롬이고,
R1은 2,3-디히드록시프로필이며,
R2는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소인 것인 화합물이다.
식 (I)의 화합물의 제3 바람직한 그룹은:
R은 메틸, 페닐, 피리딘 또는 4-(치환)-페닐이고,
R1은 (R)-(-)-2,3-디히드록시프로필이며,
R2는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소인 것인 화합물이다.
식 (I)의 화합물의 제4 바람직한 그룹은:
R은 염소 또는 브롬이고,
R1은 (R)-(-)-2,3-디히드록시프로필이며,
R2는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소인 것인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(터트-부틸)-벤질] 우레아;
1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(터트-부틸)-벤질] 우레아;
1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-페닐-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-(4-클로로페닐)-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아.
일반식 (I)의 화합물은 R, R1 및 R3이 앞서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (II)의 화합물을
Figure 112009036865865-PCT00002
R2 및 R3이 앞서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (III)의 화합물:
Figure 112009036865865-PCT00003
과 반응시키는 것과 같은, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물, 그들의 이성질체 및 염은 바닐로이드 TRPV1 수용체를 저해할 수 있고 염증 상태, 만성 신경병증 통증, 과-활동성 방광 증후군, 치핵, 염증성 과형성, 시술-후 통증, 발치, 기도 및 위장 질환 및 종양 통증의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 이용될 수 있다.
이 제제(formulation)들은 Remington's Pharmaceutical SClences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., USA에 개시된 바와 같은, 통상적인 방법 및 부형제에 의해 제조될 수 있다.
하기에서, 본 발명은 하기 도표(scheme) 1 및 실시예에서 보다 상세하게 예시된다.
도표 1
Figure 112009036865865-PCT00004
시약 및 조건: (i) 아세트산 무수물, Pyr; (ii) NBS 또는 NCS, DMF, O℃; (iii) 10% HCl 수용액, 디옥산; (iv) R=Br일 때, Pd(PPh3)4, Na2CO3, 보론산, DME, 90℃; (v) 할로겐화 히드록시알킬(hydroxyalkyl halide), K2CO3, DMF, 10O℃; (vi) HCl 37%, EtOH, Rfx; (vii) 트리포스포겐(Triphosphogen), 4-(치환)벤질 아민, DIEA, CH2Cl2, 10분.
치환기: 6a: R= Cl, R1=2-히드록시에틸; R2= 터트-부틸, R3= H; 6b: R= Br, R1=2-히드록시에틸; R2= 터트-부틸, R3= H; 6c: R= Cl, R1=2,3-디히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸, R3= H; 6d: R= Br, R1=2,3-디히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸, R3= H; 6e: R= Cl, R1= 3-히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸, R3= H; 6f: R= Cl, R1= 3-히드록시프로필; R2= 터트-부틸, R3= H; 6g: R= Cl, R1= 2-히드록시에틸; R2= 트리플루오로메틸, R3= H; 6h: R= Br, R1= 2-히드록시에틸; R2= 트리플루오로메틸, R3= H; 6i: R= 페닐, R1= 2,3-디히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸; R3= H; 6l: R= 피리딘-3-일, R1= 2,3-디히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸; R3= H; 6m: R= 4-(클로로)-페닐, R1= 2,3-디히드록시프로필; R2= 트리플루오로메틸; R3= H.
반응은 통상적으로 실리카 겔(precoated F245 Merck plates) 상에서의 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하고, 생성물은 과망간산 칼륨 또는 요오드 용액으로 가시화시켰다. 1H NMR 스펙트럼은 Varian VXR 200 분광분석계로 CDCl3, CF3COOD 또는 DMSO-d6에서 기록하였다. 피크 위치는 내부 표준인 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)인 ppm(parts per million)(δ)으로 표시되고, J 값은 Hz로 주어진다. IR 스펙트럼은 KBr Wafer 기법을 이용하여 Pye Unicam SP 300 분광분석계 상에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 Shimadzu QP5050 Dl 50 분광분석계로부터 수득하였다. 표현 "경 석유 에테르(Light petroleum ether)"는 40-60℃에서 비등하는 석유 분획을 의미한다. 용융점(Melting point, M.p.)은 Buchi-Tottoli 장치 상에서 측정하고 보정하지 않았다. Merck 60-200 메쉬 실리카 겔을 이용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 합성된 화합물은 할당된 구조와 일치하는 1H NMR 스펙트럼을 보였다. 원소 분석은 C, H 및 N에 대해 이론적 값의 ±0.4% 내에 있었다.
실시예 1
1.1. 4-아세톡시-3-메톡시-N-아세틸-벤질아민의 합성
아세트산 무수물(1 ml, 10.5 mmol)을 피리딘(5 ml) 중의 4-히드록시-3-메톡시-벤질아민 히드로클로라이드(0.5 g, 2.63 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 물(100 ml)에 현탁시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고 합쳐진 유기상(organic phase)을 탈수시키고(Na2SO4) 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(title compound)를 백색 고체(0.45 g, 수율 75%)로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.01 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.38 (d, 2H, J=6, CH2), 5.90 (bs, 1H, NH), 6.90 (m, 3H, aromatic).
MS: m/z 238.1 (M+ C12H15NO4).
1.2. 2-브로모-4-아세톡시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
N-브로모숙시니미드(6.3 mmol, 1.1 g)를 무수 DMF(dry DMF)(8 ml) 중의 실시예 1.1의 4-아세톡시-3-메톡시-N-아세틸-벤질(1.5 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30' 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
물(40 ml)을 반응액에 첨가했을 때, 백색 침전물의 형성을 관찰하였다.
고체를 여과에 의해 제거하고 차가운 물로 2회 세척하고(2 x 20 ml), P2O5상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.4 g, 99% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.76 (s, 3H, OCH3),4.27 (d, 2H, CH2, J=8), 7.09 (s, 1H, aromatic), 7.25 (s, 1H, aromatic), 8.35 (t, 1H, NH).
이차원 NOESY (DMSO-d6): 2.24 ppm의 단일체(singlet)와 7.25 ppm의 단일체 간의 커플링은 브롬이 방향족 고리의 2번 위치에 있다는 것을 확인한다.
MS: m/z 316 (M+ C12H14BrNO4).
실시예 2
2. 2-(페닐/피리딘-3-일/4-(클로로)페닐)-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성을 위한 일반적인 절차
DME (15 mL) 중의 2-브로모-4-아세톡시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민(600 mg, 1.9 mmol) 용액에 N2를 5분간 통과시켜 산소를 제거하였다. 그 후, Pd(PPh3)4 (0.09 mol eq)와 무수 에탄올(abs. ethanol)(3 mL) 중의 적합한 보론산(1.4 mol eq) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 교반하고, 2M Na2CO3 수용액(9 mL)을 첨가하고 상기 반응액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 물(60 mL)을 첨가하고, 수성상을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 재조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 탈수시키고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(6:4 EtOAc:석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
2.1. 2-페닐-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민
백색 고체, 수율 95%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.33 (d, 2H, J=4.4), 5.41(bs, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H).
MS: m/z 271 (M+ C16H17NO3).
2.2. 2-(피리딘-3-일)-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민
엷은 황색 고체, 수율 68%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J=4), 6.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.41 (bt, 1H), 8.54 (m, 1H), 9.19 (s, 1H).
MS: m/z 272 (M+ C15H16N2O3).
2.2. 2-(4-클로로)페닐-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민
엷은 황색 고체, 수율 78%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.08 (d, 2H, J=4), 6.01 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.44 (dd, 4H), 8.15 (s, 1H).
MS: m/z 305 (M+ C16H16ClNO3).
실시예 3
3.1. 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
10% 염산 수용액(2.5 ml)을 디옥산(15 ml) 중의 2-브로모-4-아세톡시-5-메톡시-N-아세틸-벤질아민 2 (0.45 g, 1.66 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 그 후, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 염기성화시켰다. 결과물인 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물을 정량적 수율(quanitative yield)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.00 (d, 2H, CH2), 6.91 (s, 1H, aromatic), 7.32 (s, 1H, aromatic), 8.46 (t, 3H, NH2), 9.80 (bs, 1H, OH).
M. p.: >300℃.
3.2. 2-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 3(0.4 g, 1.46 mmol)의 용액에, 무수 K2CO3 (2 mol eq) 및 2-요오도에탄올(2 mol eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 그 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 물의 첨가 후에, 수성층을 EtOAc (3X 25 ml)로 추출하고 유기상을 Na2SO4 상에서 탈수시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 엷은 황색 고체로 수득하였다(0.38 g, 81 % 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (t, 2H, J=2), 4.09 (t, 2H, J=2.1), 4.44 (d, 2H, J=4), 5.21 (t, 1H), 5.90 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (s, 1H).
3.3. 2-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-벤질아민 히드로클로라이드의 합성
37% 염산(0.2 ml)을 무수 에탄올(5 ml) 중의 2-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 4(0.1 g, 0.31 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜서 엷은 황색 고체의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 4.14 (t, 2H, J=2), 4.19 (m, 2H,), 5.01 (m, 2H,), 5.44 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (m, 3H).
실시예 4
2-(페닐/피리딘-3-일/4-(클로로)페닐)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성을 위한 일반적인 절차
무수 DMF (10 ml) 중의 2-(페닐/피리딘-3-일/4-(클로로)페닐)-4-히드록시-5- 메톡시-N-아세틸 벤질아민(1.1 mmol) 용액에 무수 K2CO3(2 mol eq) 및 3-클로로-1,2-디히드록시프로판(2 mol eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 그 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 물의 첨가 후에, 수성층을 EtOAc (3X 25 ml)로 추출하고 유기상을 NaOH 3% (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 탈수시키고 감압 하에 증발시켜 Et2O로부터 결정화 후에 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
4.1. 2-페닐-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민
엷은 황색 고체, 수율 72%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.83 (s, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.95 (m, 7H), 4.10 (d, 2H, J=4.2), 4.62 (t, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 8.16 (t, 1H).
4.2. 2-(피리딘-3-일)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질 아민
엷은 황색 고체, 수율 60%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (m, 3H), 4.08 (d, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.20 (bt, 1H), 8.56 (m, 2H).
4.3. 2-(4-클로로)-페닐-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민
엷은 황색 고체, 수율 65%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (s, 3H), 3.42 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.45 (dd, 4H), 8.20 (bt, 1H).
실시예 5
5.1. 2-브로모-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
무수 DMF (10 ml) 중의 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 3 (0.3 g, 1.1 mmol)의 용액에, 무수 K2CO3 (2 mol eq) 및 3-클로로-1,2-디히드록시프로판(2 mol eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 그 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 물의 첨가 후에, 수성층을 EtOAc (3X 25 ml)로 추출하고 유기상을 Na2SO4 상에서 탈수시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 엷은 황색 고체 (0.35 g, 84% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 3H), 4.22 (d, 2H, J=6), 4.66 (t, 1H), 4.96 (d, 1H, J=6), 6.93 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.25 (t, 1H).
5.2. 2-브로모-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-벤질아민 히드로클로라이드의 합성
37% 염산(0.3 ml)을 무수 에탄올(12 ml) 중의 2-브로모-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 4 (0.3 g, 0.86 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜서 엷은 오렌지 고체(pale orange solid)의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.42 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74-3.95 (m, 4H), 4.21 (d, 2H, J=6), 4.98 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).
실시예 6
2-(페닐/피리딘-3-일/4-(클로로)페닐)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-벤질아민 히드로클로라이드의 합성을 위한 일반적인 절차
37% 염산(5 ml)을 무수 에탄올(25 ml) 중의 2-(페닐/피리딘-3-일/4-(클로로)페닐)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 (8 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜서 고체의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
6.1. 2-클로로-4-아세톡시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
N-클로로숙시니미드(3.15 mmol, 0.42 g)를 무수 DMF(6 ml) 중의 실시예 1.1의 4-아세톡시-3-메톡시-N-아세틸-벤질(0.5 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30' 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
물(40 ml)을 반응액에 첨가했을 때, 백색 침전물의 형성을 관찰하였다.
고체를 여과에 의해 제거하고 차가운 물로 2회 세척하고(2 x 20 ml), P2O5상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.45 g, 83% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.21 (d, 2H, CH2, J=8), 7.01 (s, 1H, aromatic), 7.22 (s, 1H, aromatic), 8.32 (t, 1H, NH).
이차원 NOESY (DMSO-d6): 2.21 ppm의 단일체와 7.22 ppm의 단일체 간의 커플링은 염소가 방향족 고리의 2번 위치에 있다는 것을 확인한다.
MS: m/z 272.1 (M+ C12H14ClNO4).
6.2. 2-클로로-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
10% 염산 수용액(2.5 ml)을 디옥산 (15 ml) 중의 2-클로로-4-아세톡시-5-메톡시-N-아세틸-벤질아민 2 (0.45 g, 1.66 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 염기성화시켰다. 결과물인 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.99 (d, 2H, CH2), 6.86 (s, 1H, aromatic), 7.30 (s, 1H, aromatic), 8.41 (t, 3H, NH2), 9.77 (bs, H1, OH).
M. p.: >300℃.
6.3. 2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민의 합성
무수 DMF (15 ml) 중의 2-클로로-4-히드록시-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 3(0.4 g, 1.46 mmol)의 용액에, 무수 K2CO3 (2 mol eq) 및 2-요오도에탄올(2 mol eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 그 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 물의 첨가 후에, 수성층을 EtOAc (3X 25 ml)로 추출하고 유기상을 Na2SO4 상에서 탈수시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 엷은 황색 고체로 수득하였다(0.38 g, 81 % 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (t, 2H, J=2), 4.09 (t, 2H, J=2.1), 4.44 (d, 2H, J=4), 5.21 (t, 1H), 5.90 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (S, 1H).
6.4. 2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-메톡시-벤질아민 히드로클로라이드의 합성
37% 염산(0.2 ml)을 무수 에탄올(5 ml) 중의 2-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-N-아세틸 벤질아민 4 (0.1 g, 0.31 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜서 엷은 황색 고체의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 7
화합물 6a-6m의 합성을 위한 일반적 절차
트리포스포겐(0.37 mol eq)을 CH2Cl2(3 ml)에 용해시켰다. CH2Cl2(2 ml) 중의 4-터트-부틸/트리플루오로메틸 벤질 아민(0.33 mmol)과 DIEA(2.2 mol eq)의 혼합물을 교반된 트리포스포겐 용액에 주사기 펌프(syringe pump)를 이용하여 30분 동안 서서히 첨가하였다. 5분 후에, 적합한 아민 히드로클로라이드 5 (0.33 mmol)의 용액을 일 분량(one portion)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2-4시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc (20 ml)로 희석하고, 10% KHSO4 수용액, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 플래시(flash) 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
7.1. 1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(터트-부틸)-벤질] 우레아 6b
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 3.37 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J=2), 4.61 (bs, 4H), 4.87 (t, 1H, J=2.1), 6.98 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J=7.8), 7.34 (d, 2H, J=8), 7.80 (bs, 1H), 8.00 (bs, 1H).
Mp: 138℃.
MS: m/z 481.4 (M+ C22H29BrN2O3S).
7.2. 1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6c
백색 고체, 수율 80%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.44 (t, 2H, J=6), 3.68 (s, 1H), 3.74-4.00 (m, 5H), 4.22 (d, 2H, J=6), 4.32 (d, 2H, J=6), 4.67 (t, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.45 (bt, 1H), 6.65 (bt, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J=7.8), 7.69 (d, 2H, J=8).
MS: m/z 462 (M+ C20H22ClF3N2O5).
Mp: 154-5℃.
(R)-(-)6c: [α]D 20 = -8.33 (95% EtOH).
7.3. 1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6d
백색 고체, 수율 84%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.41 (t, 2H, J=6), 3.74 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 4.19 (d, 2H, J=6), 4.32 (d, 2H, J=6), 4.62 (t, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.49 (bt, 1H), 6.68 (bt, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=7.8), 7.65 (d, 2H, J=8).
MS: m/z 507 (M+ C20H22BrF3N2O5).
Mp: 164℃.
(R)-(-)6d: [α]D 20 = -8.5 (95% EtOH).
7.4. 1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6h
백색 고체, 수율 73%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J=4), 4.16 (d, 2H, J=6), 4.32 (d, 2H, J=6), 4.85 (t, 1H, J=2), 6.52 (bt, 1H), 6.68 (bt, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J=8), 7.65 (d, 2H, J=8).
MS: m/z 477 (M+ C19H20BrF3N2O4).
Mp: 162℃.
7.5. 1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-페닐-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6i
백색 고체, 수율 35%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.41 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (m, 3H), 4.23 (d, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 7.68 (d, 2H).
MS: m/z 504 (M+ C26H27F3N2O5).
Mp: 168℃.
7.6. 1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6l
엷은 황색 고체, 수율 30%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.44 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 4.05 (d, 2H, J=4.3), 4.29 (d, 2H, J04.2), 4.61 (t, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.45 (m, 3H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.56 (m, 1H).
MS: m/z 505 (M+ C25H26F3N3O5).
Mp: 201℃.
7.7. 1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-(4-클로로)페닐-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아 6m
백색 고체, 수율 45%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.44 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.69 (d, 2H).
MS: m/z 538 (M+ C26H26ClF3N2O5).
Mp: 174℃.
생물학적 분석
동물
페라라 대학교(University of Ferrara)의 동물 관리 및 이용 위원회(the Animal Care and Use Committee)에 의해 허가된 프로토콜에 따라, PharmEste srl (Ferrara, Italy) 및 페라라 대학교와 함께 인 비보 실험을 수행하였다.
방사성리간드 결합 분석법(Radioligand binding assay)
250 내지 350 g 체중의 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 이용하였다. 결합 분석을 위해, 랫트를 마취 상태에서 참수시키고 척수를 제거하고 5 mM KCl, 5.8 mM NaCl, 0.75 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 320 mM 수크로오스, 10 mM Hepes, pH 8.6를 함유한 빙냉(ice-cold) 완충액에서 Polytron 조직 균질기(tissue homogenizer)를 이용하여 파괴시켰다(Szallasi and Blunberg, 1992; 1993). 경쟁 실험에서, 막을 37℃에서 60분 동안 [3H]RTX (0.4 nM) 및 0.1 nM 내지 3 μM 범위에서 증가하는 농도의 테스트 화합물과 인큐베이션 시켰다. 1 μM RTX의 존재 하에, 비-특이적 결합을 평가하였다. 리간드(Ligand) 프로그램으로 포화 및 경쟁 연구를 분석하였다(Bradford, 1976; Munson and Rodbard, 1980).
배양된 랫트의 삼차신경절(trigerminal ganglia)에서 Ca 2+ 형광 측정
Fura-2- AM-ester 및 정해진 농도의 유리 Ca2+를 포함하는 완충액을 이용하여 보정 곡선(calibration curve)을 작성하였다. 그 후, 이 곡선을 이용하여 수득된 데이터를 F340/F380 비로부터 [Ca2+]i (nM)로 전환시켰다 (Kudo, Y). 30 nM 캅사이신(capsaicin)에 의해 생성된 [Ca2+]i의 증가에 대한 화합물 6a-6m에 의한 전처 리(pretreatment)의 효과를 연구하였다.
랫트에서의 캅사이신-유도 이차 이질통(secondary allodynia)
캅사이신(5 nmols/50 ㎕/발)을 디에틸 에테르로 마취된 랫트의 오른쪽 발의 털 없는 피부의 발바닥 표면에 주사하였다(Chaplan et al., 1994). 캅사이신 주사 2시간 전에 화합물 6c 및 6d를 경구로 투여하였다. 캅사이신 투여(capsaicin challenge) 90분 후에 촉각 이질통(tactile allodynia)을 평가하였다.
시약
캅사이신의 스톡 용액(10 mM)을 무수 에탄올 중에서 제조하였다. 50% DMSO 및 50% Tween 80 중에서 화합물 6a-6m을 준비하였다. Fura-2-AM-ester 및 이오노마이신(ionomycin)을 100% DMSO에 용해시켰다. 모든 다른 약물은 증류수에 용해시켰다. 그 후, 적합한 희석은 Krebs 완충 용액에서 수행하였다.
결과
방사성리간드 결합 분석법
표 1에 보고된 Ki 값에 의해 표시된 바와 같이, 화합물 6a-6m은 낮은 농도에서 랫트 척수 막에 있는 결합 부위로부터 [3H]RTX를 치환시켰다.
Ca 2+ 형광 분석법
캅사이신(30 nM)은 랫트의 삼차 신경 세포의 대부분(95%)에서 [Ca2+]i를 증가시켰고, 따라서, 이들은 TRPV1-발현 뉴우런으로 확인되었다. 캅사이신-유발 [Ca2+]i 가동화(mobilization)을 저해하는 IC50 값이 표 1에 요약된다.
표 1: 본 발명의 일부 대표적 화합물의 Ki 및 IC50 값.
Figure 112009036865865-PCT00005
라세미 화합물에 대해 활성의 차이를 파악하기 위해 화합물 6c 및 6d의 (R)-(-) 및 (S)-(+)-이성질체도 합성하였다. 표 2에 표시된 바와 같이, 가장 활성이 높은 이성질체는 (R)-(-) 형이었고, 반면에 (S)-(+)-형은 300배 이상 활성이 더 낮았다.
상기 두 개의 별개의 이성질체의 합성으로부터 수득된 결과 때문에, 화합물 6i-6m은 직접 활성형 (R)-(-)로 합성하였다.
표 2. 화합물 6c 및 6d와 그들의 활성 이성질체 간의 비교.
Figure 112009036865865-PCT00006
결과를 평균 및 95% 신뢰 한계(fiducial limit)으로 표현하였다.
랫트에서의 캅사이신-유도 이차 이질통
보다 확대된 연구에서, 랫트에서 화합물 6c 및 6d를 캅사이신-유도 이차 이질통에 대해 테스트하였다. 캅사이신 투여 90분 후에, 화합물 6c 및 6d (모두 30 μmol/kg, p.o)는 캅사이신의 이질통-유도(pro-allodinic) 효과를 유의성 있게 억제시켰다(각각, 53.1% 및 47.9% 억제).
ADME 연구
적합한 약물 후보를 선택하기 위해, 선택된 화합물 6c, 6d 및 그들의 활성 이성질체에 대해, 인 비트로 ADME 연구를 수행하여, 치환기에 따른 이들 화합물의 특성을 평가하였다. pH=7.0에서 LogD 값을 인 실리코(in silico)로 계산하고, 인 비트로 테스트로 하기를 분석하였다:
- 동결보존된 인간 간 세포에서의 대사 안정성;
- Hep G2 세포에 대한 세포독성;
- 랫트에서 카세트 약물동태학(cassette pharmacokinetics).
본 발명의 화합물의 데이터를 최근에 TRPV1 길항제로 개시된 두 개의 구조적으로 상이한 화합물, 즉, JYL 1421 (Jakab et al., 2005) 및 SB-705498 (Rami et al., 2006)과 두 개의 널리 이용되는 약물로서, 짧은 반감기를 갖는 약물(날록손) 및 긴 반감기를 갖는 약물(톨부타미드)로부터 수득된 데이터와 비교하였다. 가장 적절한 ADME 데이터는 특정한 치환기들의 영향, 특히, 대사 안정성에 대한 영향을 신속하게 비교할 수 있게 한다.
간 세포(hepatocyte) 준비
세포들을 빠르고 조심스럽게 해동시키고 빙냉 Krebs-Henseleit Buffer (KHB)에 희석시켰다. 원심분리(50 g, 5 min.) 후에, 상층액을 버리고 세포들을 동결보존 바이알의 명목상 농도(nominal concentration)에 기초하여 생존 세포/ml의 2X 이상의 밀도(인큐베이션의 최종 농도에 대해)까지 빙냉 KHB에 재현탁시켰다. 혈구측정기(haematometer)로 트립판 블루(Trypan Blue) 배제에 의해 생존 세포를 계수하고 생존 간 세포의 농도를 KHB로 2X 농도까지 정확하게 보정하였다.
Hep G2 세포 준비
세포를 3일 동안 배양하고 트립신 처리하고 20 ml의 배양 배지에 재현탁시켰다. 그 후, 세포들을 계수하고 희석하여 96-웰 세포 배양 플레이트(200 ㎕/웰)에 40.000 세포/웰의 접종을 위해 적합한 최종 농도를 수득하였다. 세포를 컬럼 1 내지 11에 접종하고(컬럼 12는 세포를 포함하지 않는 배지를 담음), 5% CO2, 37℃에서 16-24시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물 준비
테스트 화합물 및 기준(reference) 화합물을 0.99 ml의 KHB 중에 10 ㎕의 스톡 용액을 10 μM의 농도까지 희석시키고, 0.995 ㎕ KHB 중에 5 ㎕ 스톡 용액을 5 μM의 농도까지 희석하여 2X 인큐베이션 농도(10 μM 및 1 μM)로 준비하였다. 그 후, 10 μM 및 1 μM 용액 300 ㎕를 각각 2개 및 1개의 인큐베이션 테스트 튜브에 분배하였다(Sterilin T.C. tube 17 x 100 mm).
카테터가 삽입된 의식있는(catheterized conscious) 랫트에서 예비 카세트 약물동태학 연구
화합물을 랫트에 투여하였다. 사용하지 않을 때 화합물은 -20℃에 보관하였다. 표준 프로토콜에 따라 제형, 투여 경로, 혈장 시료 확인(identificaiton) 및 약물동태 분석을 수행하였다(Raynaud, Fl et al, 2004; Manitpisitkul, P. et al., 2004; Singh S. et al., 2006).
결과
WO 2005/123666 A1에 개시된 화합물 Ia, Ib, Ic에 비해, 새로운 일련의 O-히드록시알킬 우레아 유도체는 기준 화합물 JYL 1421 및 SB-705498에 유사한 대사 안정성(metabolic stability) 및 세포독성의 측면에서 현저한 예기치 못한 개선 및 우수한 반감기를 보였고, 그들의 제거(clearance)는 비교적 느렸다. 또한, 마이크로몰(micromolar) IC50으로 표현된 세포독성 값은 허용가능했다. 표 3은 WO 2005/123666에 개시된 화합물 대비 본 발명의 두 개의 화합물의 ADME 프로파일을 보고한다.
또한, 화합물 6c 및 6d의 (R)-(-)-이성질체는 반감기의 추가적인 개선을 보 이고, 동시에 대사 안정성의 우수한 값 및 낮은 세포독성을 유지했다(표 3).
표 3. 선택된 기준 화합물 대비 화합물 6c, 6d 및 그들의 활성 이성질체의 ADME 프로파일
Figure 112009036865865-PCT00007
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Claims (11)

  1. 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한, 하기 식(I)의 화합물;
    Figure 112009036865865-PCT00008
    상기에서, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R1은 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2,2-디히드록시에틸, 3,3-디히드록시프로필, 1,3-디옥솔란-에틸, 1,3-디옥산-메틸, 1,3-디옥솔란-메틸, 1,3-디옥산-에틸, 3-플루오로-2-히드록시프로필, 3-카르복시-2-히드록시프로필, 3-클로로-2-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-프로펜-2-일, 모르폴리노에틸, 피페라지노에틸, 히드록시메틸, 벤질, 4-(히드록시메틸)벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 및 4-히드록시벤질로부터 선택되며,
    R2는 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3은 수소, 카르복시, 시아노, 알킬 또는 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    상기에서 , "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원 자이고,
    "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 (C1-C4)알킬기이며,
    "알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C4)알콕시기이고,
    "아릴"은 상호간에 동일하거나 상이할 수 있는, 앞서 정의된 바와 같은 할로겐, 알킬, 알콕시기, 시아노 또는 아미노기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐이고, 및
    "헤테로아릴"은 상호간에 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 염소 또는 브롬이고, R1은 2-히드록시에틸이며, R2는 터트-부틸 또는 트리플루오로메틸이고, R3은 수소인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 염소 또는 브롬이고, R1은 2,3-디히드록시프로필이며, R2는 트리플루오로메틸이고, R3은 수소인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 메틸, 페닐, 피리딘 또는 4-(치환)-페닐이고, R1은 (R)-(-)-2,3-디히드록시프로필이며, R2는 트리플루오로메틸이고, R3은 수소인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R은 염소 또는 브롬이고, R1은 (R)-(-)-2,3-디히드록시프로필이며, R2는 트리플루오로메틸이고, R3은 수소인 것인 화합물.
  6. 하기로부터 선택된 화합물:
    1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(터트-부틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-(2-히드록시에톡시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(터트-부틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로 메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-클로로-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-페닐-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-(4-클로로페닐)-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아;
    1-[4-((R)-(-)-2,3-디히드록시프로폭시)-2-브로모-5-메톡시벤질]-3-[4-(트리플루오로메틸)-벤질] 우레아.
  7. 약제로서의 이용을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 식(I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 식(I)의 화합물의 바닐로이드 TRPV1 수용체 길항제로서의 용도.
  9. 염증 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 식(I)의 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염증 상태는 만성 신경병증 통증(chronic neuropathic pain), 과활동성 방광 증후군(over-active bladder syndrome), 종양 통증, 치핵(haemorrhoid), 염증성 과형성(inflammatory hyperalgesia), 시술-후 통증(post-intervention pain), 발치, 기도 및 위장관 질환으로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 적합한 부형제 및/또는 비히클과 혼합된, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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