KR20240130096A - 카르복실산 생동배체를 함유하는 dhodh 억제제 - Google Patents

카르복실산 생동배체를 함유하는 dhodh 억제제 Download PDF

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안드레아스 뮐러
헬라 콜호프
다니엘 비트
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이뮤닉 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 임의로 중수소화된 화합물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00260

Description

카르복실산 생동배체를 함유하는 DHODH 억제제
본 개시내용은 카르복실산 생동배체 모이어티를 가지며 임의로 중수소화된 신규 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH) 억제제, 그를 포함하는 제약 제제, 그의 제조 방법, 및 DHODH의 억제가 바람직한 다양한 질환을 치료하기 위한, 단독으로의 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합된 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<발명의 배경>
비도플루디무스 칼슘 (IMU-838)은 재발-완화형 다발성 경화증 (rrMS)을 포함한 여러 만성 염증성 질환의 치료를 위해 개발되고 있는 선택적이고 강력한 2세대 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH) 경구 면역조정제이다.
Figure pct00001
소분자 선택적 면역 조정제인 비도플루디무스 칼슘의 작용 메카니즘은 효소 DHODH를 차단함으로써 활성화된 면역 T- 및 B-세포의 세포내 대사를 억제하는 것이다. DHODH 효소의 억제는 대사적으로 활성화된 림프구의 대사성 스트레스를 유발하여 염증유발 시토카인의 감소 및 후속적으로 활성화된 면역 세포의 아폽토시스를 유발한다. DHODH 효소 활성의 차단은 대사적으로 활성화된 면역 세포, 악성 세포 및 바이러스-감염된 세포에 대해 선택적 효과를 갖는다. 그러므로, DHODH 억제는 따라서 다른 세포에서는 일반적 항증식 효과를 유도하지 않아야 한다. 호중구감소증, 탈모증 및 설사와 같은 오프-타겟 효과에 의해 유발된 바람직하지 않은 부작용 프로파일로부터 목적하는 면역조정 효과를 분리하기 위해 제2-세대 DHODH 억제제로서의 IMU-838이 개발되고 있다. DHODH 억제제 예컨대 IMU-838의 추가의 이익은 그의 직접적인 항바이러스 효과이다. 면역억제 약물로의 장기간 치료 동안, 잠복 바이러스의 재활성화가 관찰된 바 있다. 이는 심각한 감염, 예컨대 치명적인 결과를 가질 수 있는 진행성 다초점성 백질뇌병증으로 이어질 수 있다.
PP-001은 현재 임상 시험 중인 포도막염, 당뇨병성 황반 부종 및 망막 정맥 폐쇄와 같은 망막 질환의 치료를 위한 동일한 구조적 부류 내의 또 다른 DHODH 억제제이다. 동물 모델에서 안구 건조 질환 및 바이러스성 결막염을 치료하는 높은 유효성이 이미 입증되었다.
지금까지, 이러한 구조적 부류로부터의 화합물 (예를 들어 IMU-838 또는 PP-001)은 약물작용발생단의 중요한 구성성분으로서 카르복실산 관능기를 함유한다. 그러나, 이러한 모이어티의 존재는 문제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 생물학적 막을 가로질러 수동적으로 확산하는 능력의 감소는, 특히 혈액-뇌 장벽이 음으로 하전된 카르복실레이트에 대해 상대적으로 불투과성일 수 있는 중추 신경계 약물 발견과 관련하여 상당한 도전과제를 가져올 수 있다. 또한, 카르복실산 모이어티의 대사 (예를 들어 글루쿠로니드화)로부터 발생하는 특발성 약물 독성은 시판 약물의 금단과 관련이 있다. 요산염 수송체 1 (URAT-1)은 혈액 중 요산염의 수준을 조절하는 요산염 수송체 및 요산염-음이온 교환체이다. 카르복실산을 함유하는 약물 (예를 들어, 프로베네시드, 살리실산 또는 페노피브르산)은 요산 배설에 영향을 미치는 URAT-1에 의해 인식되고 그와 상호작용하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 매우 드문 경우에 높은 비도플루디무스 용량에서 혈액 요산 수준의 감소 및 소변 적혈구 수의 증가가 관찰되었으며, 이는 치료의 처음 7일 동안 증후성 혈뇨로서 나타났다 (WO2019/101888). 이러한 효과는 비도플루디무스와 URAT-1의 상호작용으로 인해 유발된다 (문헌 [Drugs R&D 2019;19:351]).
따라서, 신규 DHODH 억제제를 개발할 필요가 여전히 존재한다. 특히, 개선된 약동학적 및 약역학적 특성을 갖는 DHODH 억제제를 개발할 필요가 있다. 이는 분자에서 수소 원자(들)를 중수소 원자(들)로 대체함으로써 달성될 수 있다. 공유 C-H 결합은 다른 점에서는 동일한 C-D 결합보다 약한데, 이는 동역학적 동위원소 효과에 기인한다. C-H 결합의 파괴는 약물 대사의 공통 특색이고, 유사한 C-D 결합의 파괴는 보다 어려울 수 있으므로 대사 속도를 감소시킨다. 소분자에서 H의 D로의 대체는 대사의 유의한 감소를 유도하여 약물의 생물학적 효과의 유익한 변화를 유도할 수 있다. 대체는 또한 독성 대사물의 형성을 감소시킴으로써 독성을 저하시키는 효과를 가질 수 있다 (문헌 [J. Med. Chem. 2019;62:5276]). 중수소화 유사체는 유익한 작용 메카니즘을 공유하지만, 비-중수소화 매칭된 쌍과 비교하여 보다 느리게 대사되고 환자 사이에서 보다 적은 가변성을 가질 것으로 예상된다. 일반적으로, 차별화된 약동학적 프로파일은 잠재적으로 효능 개선, 덜 빈번한 투여, 내약성 개선, 약물 대사에서의 환자간 가변성 감소 및 약물-약물 상호작용 감소를 가능하게 할 수 있는 것으로 여겨진다.
<선행 기술>
잔기 Y 대신에 카르복실산을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 WO2004/056746, WO2004/056747, WO2004/056797, WO2010/052027, WO2010/128050, WO2012/001148, WO2012/001151, WO2015/169944, WO2015/154820, WO2018/177151, WO2019/170848, WO2019/101888, WO2019/175396 뿐만 아니라 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004;14:55, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006;16:267 and J. Med. Chem. 2006;49:1239]에 기재되어 있다. 잔기 Y 대신에 카르복실산을 함유하는 화학식 (I)의 중수소화 화합물은 아직 기재된 바 없다. 또한, 산성 생동배체 관능기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 WO2004/056746으로부터의 히드록삼산 실시예 4를 제외하고는 아직 기재된 바 없다.
Figure pct00002
본 실시예 4의 인간 DHODH 억제 활성은 특허 출원에서 IC50 > 5 μM인 최악의 카테고리 내에 순위화된 반면, 카르복실산 (비도플루디무스)을 함유하는 매칭된 쌍은 IC50 < 0.8 μM (WO2003/006425)을 갖는 것으로, 보다 정확하게는 0.134 μM의 IC50을 갖는 것으로 기재되어 있다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854]). 실험 섹션에 요약된 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 카르복실산 모이어티를 다른 산성 생동배체 모이어티로 대체함으로써, 유익한 특성 (예를 들어 개선된 DHODH 억제 활성, 감소된 친지성, 개선된 마이크로솜 안정성/클리어런스 및/또는 생체이용률)을 갖는 DHODH 억제제가 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 실시예 1이 뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 조합된 실험의 대표적인 결과를 나타낸다. 데이터는 상이한 용량에서의 SARS-CoV-2에 대한 상승작용적 항바이러스 효과를 나타낸다.
도 2는 실시예 4/33 및 선행 기술에서 언급된 매칭된 쌍에 대한 대표적인 인간 DHODH 억제 곡선을 나타낸다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서
고리 A, B, C 및 잔기 X, Y 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
단, 하기 구조는 제외된다.
Figure pct00004
본 발명의 화합물은 공지된 DHODH 억제제와 비교하여 유사하거나 또는 보다 우수한 DHODH 억제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 친지성 감소, URAT1 수송체와의 상호작용 감소, 개선된 마이크로솜 안정성/클리어런스 및/또는 카르복실산 생동배체 모이어티로 인한 개선된 생체이용률과 같은 추가의 유익한 특성을 나타낸다. 특정 위치에서의 수소의 중수소로의 대체로 인해 의약으로서 사용되는 경우에 추가의 개선된 마이크로솜 안정성 및/또는 개선된 생체이용률이 얻어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)에 따른 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 DHODH에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 질환, 장애 또는 치료 적응증은 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 항염증제, 항바이러스제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
비도플루디무스로도 공지된 화합물 2-((3-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산은 경구로 투여되는 DHODH 억제제이다. 비도플루디무스의 칼슘 염은 IMU-838로 공지되어 있다. IMU-838은 현재 MS의 치료를 위한 3상 임상 시험 및 또한 궤양성 결장염 및 원발성 경화성 담관염을 위한 임상 시험 중에 있다.
PP-001로도 공지된 화합물 3-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티오펜-2-카르복실산은 국소 투여된 DHODH 억제제이다. PP-001은 현재 각결막염 및 비-감염성 포도막염의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
비도플루디무스, IMU-838 및 PP-001은 일반적으로 여러 임상 시험에서 내약성이 우수하였다. 비도플루디무스, IMU-838 및 PP-001의 잠재적 유익한 활성에도 불구하고, 개선된 오프-타겟 및 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 갖는, 상기 언급된 질환 및 상태를 치료하기 위한 신규 화합물에 대한 계속적인 필요가 존재한다. 개선된 오프-타겟 및 DMPK 특성은 화합물의 안전성 프로파일, 효능 및 내약성에서 긍정적인 변화를 유발하는 잠재력을 갖는다.
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 언급할 것이며, 그의 예는 첨부된 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명이 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 이들은 본 발명을 이들 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 포함된 참조 문헌, 특허 또는 유사 자료 중 하나 이상이, 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선적이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
여기서
A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -OH, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 -O-플루오로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 고리 A는 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR23)mR21, C0-6-알킬렌-NR21S(=O)x(=NR23)yR21, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-NR21 S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21, C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
B는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
C는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
X는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
Y는 -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12, -SO3H, -S(=O)x(=NR13)yNHCOR10, -S(=O)x(=NR13)yNHR11, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR11R12)OH, -P(=O)R11(OH), -B(OH)2,
Figure pct00006
로부터 선택되고,
Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R2는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R10은 C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
또는 R11 및 R12, R21 및 R22, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
여기서 이러한 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R13, R23, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R13 및/또는 R23 및/또는 R33 및/또는 R43은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
단, 하기 구조는 제외된다.
Figure pct00007
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는 -CONH-CN, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R10은 C1-3-알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R11 및/또는 R12는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R13은 H, -CN 및 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R13은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
x는 1이고 y는 1이거나 또는 x는 2이고 y는 0이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00009
은
Figure pct00010
로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -OH, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 -O-플루오로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 고리 A는 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고; R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00011
은
Figure pct00012
로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 비치환되거나 또는 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고; R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00013
은
Figure pct00014
로부터 선택되고; R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00015
은
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00017
은
Figure pct00018
로부터 선택되고; R2는 H이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00019
은
Figure pct00020
로부터 선택되고; R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00021
은
Figure pct00022
로부터 선택되고; R2는 H이다. 동일하게 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00023
이
Figure pct00024
로부터 선택되고; R2가 H인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
동일하게 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00025
이
Figure pct00026
로부터 선택되고; R2가 H인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
동일하게 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00027
이
Figure pct00028
로부터 선택되고; R2가 H인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
동일하게 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00029
이
Figure pct00030
로부터 선택되고; R2가 H인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 임의의 치환기 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 임의의 치환기 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이며, 단 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 고리 C 또는 고리 C의 임의의 치환기 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
가장 특정한 실시양태에서, 화합물은 잔기 X 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
최고로 특정한 실시양태에서, 화합물은 잔기 X가 OCD3인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 잔기 Y 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지거나 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 Y는 -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12, -SO3H, -S(=O)x(=NR13)yNHCOR10, -S(=O)x(=NR13)yNHR11, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR11R12)OH, -P(=O)R11(OH), -B(OH)2,
Figure pct00031
로부터 선택되고, Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지거나 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 Y는 -CONH-CN, -CONHOR10, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12, -SO3H, -S(=O)x(=NR13)yNHCOR10, -S(=O)x(=NR13)yNHR11, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR11R12)OH, -P(=O)R11(OH), -B(OH)2,
Figure pct00032
로부터 선택되고, Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 Y는 CONH-CN, -CONHOR10, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
Figure pct00033
로부터 선택되고, 여기서 Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Y는 -CONH-CN, -CONHOR10, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
Figure pct00034
로부터 선택되고, 여기서 Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 가장 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Y는
Figure pct00035
로부터 선택되고, Y는 알킬 모이어티 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
유사한 가장 가장 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Y는
Figure pct00036
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 -CONHOR10이고, 여기서 R10은 C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
하나의 특정한 실시양태에서, Y는 -CONHOR10이고, 여기서 R10은 플루오로, -CN, -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, Y는 -CONHOR10이고, 여기서 R10은 플루오로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
한 실시양태에서, Y는 -CONHS(=O)2R10이고, 여기서 R10은 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
특정한 실시양태에서, Y는 -CONHS(=O)2CH3 또는 CONHS(=O)2CD3이다.
보다 특정한 실시양태에서, Y는 -CONHS(=O)2CH3이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, Y는 -CONHS(=O)2NH2이다.
한 실시양태에서, R10은 C1-3-알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
한 실시양태에서, R10은 C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
특정한 실시양태에서, R10은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6-알킬이고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, R10은 비치환되거나 플루오로, -CN 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-3-알킬이고; R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 더 특정한 실시양태에서, R10은 CH3, CD3, CH2CH2OH 또는 CD2CD2OH이다.
한 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R11 및/또는 R12는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
특정한 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 H, CH3, CD3로부터 선택된다.
보다 특정한 실시양태에서, R11 및 R12는 H이다.
한 실시양태에서, R13은 H, -CN 및 C1-3-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R13은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, R13은 H이다.
한 실시양태에서, R21, R22, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, CH3, CD3로부터 선택된다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 B는 페닐, 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 비시클로[2.2.2]옥타닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 비시클로[2.2.2]옥타닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 B는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 B는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, OMe, OCD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 B는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 B는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 플루오로 치환기로 치환되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
가장 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 -NR2B는
Figure pct00037
로부터 선택되고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
최고로 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서 -NR2B는
Figure pct00038
이고; 여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
C는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 D, F, Cl, -CN, C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
C는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, -OMe, -OCD3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
X는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, Et, CD2CD3, -OMe, -OCD3, -OCHF2, -OCF3, -OEt 및 -OCD2CD3로부터 선택된다.
하나의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00039
은
Figure pct00040
로부터 선택되며, 여기서 고리 C는 D 및 F로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
하나의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00041
은
Figure pct00042
로부터 선택된다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00043
은
Figure pct00044
로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00045
은
Figure pct00046
로부터 선택되고;
여기서 고리 C는 D 또는 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Figure pct00047
은
Figure pct00048
로부터 선택된다.
하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
로부터 선택되고;
은
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는 로부터 선택되고;
Figure pct00053
은
Figure pct00054
로부터 선택된다.
보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
Figure pct00055
로부터 선택되고;
Figure pct00056
은
Figure pct00057
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00058
로부터 선택되고;
Figure pct00059
은
Figure pct00060
로부터 선택된다.
보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
Figure pct00061
로부터 선택되고;
Figure pct00062
은
Figure pct00063
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00064
로부터 선택되고;
Figure pct00065
은
Figure pct00066
로부터 선택된다.
동등하게 보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
Figure pct00067
로부터 선택되고;
Figure pct00068
은
Figure pct00069
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00070
로부터 선택되고;
Figure pct00071
은
Figure pct00072
로부터 선택된다.
동등하게 보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
Figure pct00073
로부터 선택되고;
Figure pct00074
은
Figure pct00075
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00076
로부터 선택되고;
Figure pct00077
은
Figure pct00078
로부터 선택된다.
동등하게 보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Y는
Figure pct00079
로부터 선택되고;
Figure pct00080
은
Figure pct00081
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00082
로부터 선택되고;
Figure pct00083
은
Figure pct00084
로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염은 실험 파트에 제시된 실시예로부터 선택된다.
가장 특정한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00085
Figure pct00086
동일하게 가장 특정한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증으로부터 선택된 DHODH 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 항염증제, 항바이러스제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 담체가 동물, 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 승인되거나 인식되는 것, 즉 숙주 또는 환자에게 독성이 아닌 것을 나타낸다. 또한, 선택되는 담체는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않을 것이다. 용어 "담체"는 선택된 특정 투여 방식에 필요한 임의의 보조 물질을 지칭하고, 예를 들어 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 용매, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제를 포함한다. 전형적으로 사용되는 희석제 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 수용액 및 오일 (예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것), 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함한다. 전형적으로 사용되는 수성 액체는 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 등을 포함한다. 적합한 제약 부형제는 시트르산, 아스코르브산, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 임의로 조성물은 첨가제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 또는 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin (18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기재되어 있다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 그의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리되는 경우에, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태, 특히 DHODH의 억제가 유익한 질환 또는 의학적 상태, 보다 특히 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 유사하게, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 추가 실시양태, 특히 본원에 기재된 바와 같은 의학적 치료에 사용하기 위한 의학적 용도 및 화합물을 포괄하는, 상기 기재된 것과 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태, 특히 DHODH의 억제가 유익한 질환 또는 의학적 상태, 보다 특히 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물, 키트 및 부분들의 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 언급된 바와 같은 질환, 장애, 질병 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포괄하는, 본원에 기재된 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 항염증제, 항바이러스제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
추가로, 본 발명은 패키징 물질 및 상기 패키징 물질 내에 함유된 제약 작용제를 포함하는 제조 물품에 관한 것이며, 여기서 제약 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태에 대해 치료상 유효하고, 여기서 패키징 물질은 제약 작용제가 상기 의학적 상태를 예방 또는 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하고, 여기서 상기 제약 작용제는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함한다. 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물은 달리 관련 유용성을 갖는 제약을 위한 표준 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 상응하거나 유사하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 의해 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그 자체로, 또는 특히 적합한 제약 보조제 및/또는 부형제와 조합되어, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치 (예를 들어 TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 여기서 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성 화합물 및/또는 목적하는 작용 개시에 정확하게 적합한 제약 투여 형태 (예를 들어 지연 방출 형태 또는 장용 형태)가 달성될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 전문 지식 때문에 목적하는 제약 제제, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 아주반트에 친숙하다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제가 사용될 수 있다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 질환에 따라, 그 질환을 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료 활성제가 임의로 본 발명에 따른 화합물과 공투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환을 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 치료될 질환에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 용매화물은 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 치료에 통상적으로 사용되는 표준 치료제와 조합될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 전문 지식에 기초하여 공투여되는 추가의 치료제(들)의 총 1일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 인지한다. 상기 총 1일 투여량(들)은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 실시에서 및 상기 언급된 그의 용도의 세부사항, 특징 또는 목적에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 표준 치료제, 특히 관련 기술분야에 공지된 화학요법제 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들과 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 (예를 들어 조합 단위 투여 형태로서, 개별 단위 투여 형태 또는 인접한 이산 단위 투여 형태로서, 고정 또는 비고정 조합물로서, 부분들의 키트로서 또는 혼합물로서) 조합 요법으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 활성 성분, 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 관련 기술분야에 공지된 표준 치료제인 제2 활성 성분, 및 임의로 약리학상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 임의의 순서로 요법에서 순차적으로, 개별적으로, 동시에 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 예를 들어 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 조합물 또는 제약 조성물이다. 이와 관련하여, 본 발명은 추가로 요법, 예컨대 예를 들어 본원에 언급된 질환의 요법에서의 개별적, 순차적, 동시 또는 시차 사용을 위한, 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물인 제1 활성 성분, 및 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 적어도 1종의 관련 기술분야에 공지된 표준 치료제인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "조합물"은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다. "고정 조합물"은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 함께 또는 단일 개체로 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
"부분들의 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. "부분들의 키트"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분들의 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 개별 제제 (즉, 서로 독립적으로)로서 제공될 수 있으며, 이는 후속적으로 조합 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시차 사용을 위해 함께 제공되거나; 또는 조합 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시차 사용을 위해 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장 및 제공된다. 본 발명에 따른 조합물 또는 부분들의 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제제의 유형은 유사할 수 있고, 즉 성분 둘 다가 개별 정제 또는 캡슐로 제제화되거나, 또는 상이할 수 있고, 즉 상이한 투여 형태에 적합하고, 예컨대 예를 들어 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로서 제제화되고 다른 것은 예를 들어 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 공동치료적 치료를 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 공동치료적으로 치료하는 방법이며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상 및 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 1종 이상의 관련 기술분야에 공지된 치료제를 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 고정 또는 비-고정으로 투여하는 것을 포함한다.
일반적 및 특정 형태로의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 대한 언급 및 청구항은 마찬가지로 상기 질환 또는 의학적 상태를 치료하는 상응하는 방법 (상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함함), 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그 반대의 경우를 지칭한다.
제약 조성물의 제조를 위해, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 특히 적합한 제약 보조제와 혼합되고, 추가로 가공되어 적합한 제약 제제를 제공한다. 적합한 제약 제제는, 예를 들어 분말, 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조된다.
활성 화합물의 투여량은 통상의 규모로 수행된다. 따라서, 국소 적용 형태 (예컨대 연고)는 활성 화합물을 예를 들어 0.1 내지 99%의 농도로 함유한다. 전신 요법의 경우에 통상적인 용량 (p.o.)은 통상적으로 1일에 0.3 내지 30 mg/kg이고, (i.v.)는 통상적으로 0.3 내지 30 mg kg/h이다. 최적 투여 요법 및 의약의 지속기간, 특히 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 용량 및 투여 방식의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그의 전문 지식에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 부류는 자가면역 또는 바이러스성 질환 및 만성 염증의 치료에, 또는 보다 일반적으로 DHODH의 억제가 유익한 질환의 치료에 적합한 의약의 개발에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 질환, 예컨대 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증의 치료에 유용하다. 보다 구체적으로, 질환은 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 부류는 바이러스성 질환, 특히 코로나바이러스 감염, COVID-19, SARS, 플루/인플루엔자 (및 조류 인플루엔자), HIV/Aids, 수두 (바리셀라), 시토메갈로바이러스, 뎅기열, 독일 홍역 (풍진), 수족구병, 한타바이러스 감염, 모든 형태의 간염, 라사 열, 마르부르크 바이러스 감염, 홍역, 수막염, MERS-CoV, 볼거리, 노로바이러스 감염, 단순 포진 바이러스 감염, 천연두, 로타바이러스 감염, 에볼라 바이러스, 폴리오바이러스 감염, 리노바이러스 감염, 파라인플루엔자바이러스 감염, RSV 감염, HCMV 감염 및 바나바이러스 감염으로부터 선택된 급성 바이러스 감염의 치료에 유용하다. COVID-19, 플루/인플루엔자 및 리노바이러스 감염으로서 가장 바람직하고, COVID-19가 가장 바람직하다. 또한 바이러스의 돌연변이된 형태 (예를 들어, SARS-CoV-2)가 포함되는 것으로 이해된다.
조합 또는 교대 요법
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자를 위한 현행 표준 관리의 상단에, 또는 건강관리 제공자가 환자에게 유익한 것으로 간주하는 임의의 다른 화합물 또는 요법과 조합되어 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 및/또는 교대 요법은 치료, 보조 또는 완화일 수 있다.
항바이러스 감염, 특히 Covid-19의 치료를 위한 조합 또는 교대 요법이 특히 바람직하다.
높은 수준의 시토카인 인터류킨-6 (IL-6)은 COVID-19 환자에서 호흡 부전 및 사망의 전조인 것으로 관찰되었다. 시토카인 폭풍을 구성할 수 있는 면역 반응의 이러한 급증을 치료하기 위해, 환자에게 IL-6-표적화 모노클로날 항체, 제약 억제제 또는 단백질 분해제, 예컨대 IL-6에 결합하고 또한 분해를 매개하는 단백질에 결합하는 이중특이적 화합물을 투여할 수 있다. 항체의 예는 토실리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 올로키주맙 및 클라자키주맙을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 토실리주맙 또는 사릴루맙과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 과다반응 면역계를 치료하는 데 사용되는 면역억제제 약물의 추가의 비제한적 예는 야누스 키나제 억제제 (토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙); 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린), 타크롤리무스, mTOR 억제제 (시롤리무스, 에베롤리무스) 및 IMDH 억제제 (아자티오프린)를 포함한다. 추가의 항체 및 생물제제는 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙, 바실릭시맙 및 다클리주맙을 포함한다.
IL-1은 IL-6 및 다른 염증유발 시토카인의 생성을 차단한다. COVID 환자는 또한 과다염증 반응을 감소시키기 위한 항-IL-1 요법, 예를 들어 아나킨라의 정맥내 투여로 치료받는다. 항-IL-1 요법은 일반적으로, 예를 들어 표적화 모노클로날 항체, 제약 억제제 또는 단백질 분해제, 예컨대 IL-1에 결합하고 또한 분해를 매개하는 단백질에 결합하는 이중특이적 화합물일 수 있다.
COVID 환자는 종종 바이러스성 폐렴이 발병하며, 이는 박테리아성 폐렴을 야기할 수 있다. 중증 COVID-19를 갖는 환자는 또한 패혈증 또는 "패혈성 쇼크"에 걸릴 수 있다. COVID에 속발성인 박테리아성 폐렴 또는 패혈증에 대한 치료는 항생제, 예를 들어 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 또는 록시트로마이신을 비롯한 마크롤리드 항생제의 투여를 포함한다. 추가의 항생제는 아목시실린, 독시시클린, 세팔렉신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 술파메톡사졸, 트리메토프림, 아목시실린, 클라불라네이트 또는 레보플록사신을 포함한다. 한 실시양태에서, 따라서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항생제, 예를 들어 아지트로마이신과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 이들 항생제 중 일부, 예컨대 아지트로마이신은 독립적인 항염증 특성을 갖는다. 이러한 약물은 COVID 환자를 위한 항염증제로서 사용될 수 있고, 속발성 박테리아 감염에 대한 치료 효과를 가질 수 있다.
COVID-19에 감염된 환자를 치료하는 데 있어서 독특한 도전과제는 환자가 최대 5, 10 또는 심지어 14일 또는 그 초과로 지속될 수 있는 기계적 환기를 필요로 하는 경우에, 진정을 위헤 비교적 장기간이 필요한 것이다. 이 치료 동안 통증이 계속 진행되는 경우, 진통제를 순차적으로 추가하고, 불안이 계속 진행되는 경우, 진정제를 순차적으로 추가할 수 있다. 진통제의 비제한적 예는 아세트아미노펜, 케타민 및 PRN 오피오이드 (히드로모르폰, 펜타닐 및 모르핀)를 포함한다. 진정제의 비제한적 예는 멜라토닌, 진정제가 우세한 특성을 갖는 비정형 항정신병제 (올란자핀, 퀘티아핀), 프로포폴 또는 덱스메데토미딘, 할로페리돌 및 페노바르비탈을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체는 통증 완화제, 예컨대 아세트아미노펜, 케타민, 히드로모르폰, 펜타닐 또는 모르핀과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체는 진정제, 예컨대 멜라토닌, 올란자핀, 퀘티아핀, 프로포폴, 덱스메데토미딘, 할로페리돌 또는 페노바르비탈과 조합하여 또는 교대로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프로테아제 억제제, 예컨대 PF-07304814, PF-00835231, PF-07321332 (니르마트렐비르), 로피나비르 또는 리토나비르와 조합되어 유효량으로 사용된다. 하나의 보다 특정한 실시양태에서, 프로테아제 억제제는 PF-07321332 (니르마트렐비르)이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RNA 복제 조정제, 예컨대 N4-히드록시시티딘과 조합하여 유효량으로 사용되거나, 또는 그의 전구약물이 또한 투여될 수 있다. 한 특정한 실시양태에서, RNA 복제 조정제는 WO 2019/113462에 기재된 바와 같은 N4-히드록시시티딘 전구약물이다. 하나의 보다 특정한 실시양태에서, RNA 복제 조정제는 몰누피라비르이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 할로푸기놀 또는 그의 거울상이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합되어 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 디피리다몰 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합하여 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 겜시타빈 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합되어 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 AT-527 (RO7496998) 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합하여 유효량으로 사용된다.
COVID 환자의 치료에 사용될 수 있는 추가의 약물은 아스피린, 콜키신, 디메틸 푸마레이트, 아칼라브루티닙, 파비피라비르, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 베바시주맙, 토실리주맙, 우미페노비르, 로사르탄 및 REGN3048 및 REGN3051의 모노클로날 항체 조합물 또는 리바비린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 이들 약물 또는 백신은 이러한 약물 또는 백신에 감수성인 바이러스 감염을 치료하기 위해 본원에 제공된 활성 화합물과 조합하여 또는 교대로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 mRNA-1273 (모더나(Moderna)), AZD-1222 (아스트라제네카(AstraZeneca) 및 옥스포드 대학교(University of Oxford)), BNT162b2 (바이오엔테크(BioNTech)), 코로나백(CoronaVac) (시노박(Sinovac)), NVX-CoV 2372 (노보박스(NovoVax)), SCB-2019 (사노피(Sanofi) 및 GSK), ZyCoV-D (자이두스 카딜라(Zydus Cadila)) 및 코박신(CoVaxin) (바라트 바이오테크(Bharat Biotech))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-코로나바이러스 백신 요법과 조합하여 유효량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 수동 항체 요법 또는 회복기 혈장 요법과 조합하여 유효량으로 사용된다.
SARS-CoV-2는 끊임없이 돌연변이되며, 많은 것들이 병독성 및 전염률을 증가시킨다. 바이러스의 약물-내성 변이체는 항바이러스제로의 장기간 치료 후에 나타날 수 있다. 약물 내성은 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 특정 경우에 RNA 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 주요 약물의 경로의 것과 상이한 돌연변이를 유도하거나 상이한 경로를 통해 작용하는 또 다른 그리고 아마도 심지어 2 또는 3종의 다른 항바이러스 화합물과 조합하여 또는 교대로 화합물을 투여함으로써 연장, 증대 또는 회복될 수 있다. 공지된 바이러스의 변이체는 공지된 바이러스와 비교하여 바이러스 게놈에 1개 이상의 뉴클레오티드 돌연변이, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 100, 200, 300개 또는 심지어 그 초과의 뉴클레오티드 돌연변이를 보유하는 바이러스를 지칭할 수 있다. 돌연변이는 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 변이체는 공지된 바이러스의 게놈과 상이한 바이러스 게놈의 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 가질 수 있다.
대안적으로, 약물의 약동학, 생체분포, 반감기 또는 다른 파라미터는 이러한 조합 요법에 의해 변경될 수 있다 (협력된 것으로 간주되는 경우에 교대 요법을 포함할 수 있음).
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체와 조합될 수 있는, 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여되는 다른 치료제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
(1) 프로테아제 억제제;
(2) 폴리머라제 억제제 (예를 들어 겜시타빈);
(3) 알로스테릭 폴리머라제 억제제;
(4) PEG화되거나 달리 변형될 수 있는 인터페론 알파-2a, 및/또는 리바비린;
(5) 비-기질-기반 억제제;
(6) 헬리카제 억제제;
(7) 프리마제-헬리카제 억제제;
(8) 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN);
(9) 압타머;
(10) 뉴클레아제-내성 리보자임;
(11) iRNA, 예를 들어 마이크로RNA 및 SiRNA;
(12) 바이러스에 대한 항체, 부분 항체 또는 도메인 항체;
(13) 숙주 항체 반응을 유도하는 바이러스 항원 또는 부분 항원;
(14) NOD-, LRR- 및 피린 도메인-함유 단백질 3 (NLRP3);
(15) 글루타밀-프롤릴-tRNA 신테타제 억제제 (예를 들어 할로푸기논);
(16) 평형 뉴클레오시드 수송체 (ENT) 억제제 (예를 들어 디피리다몰);
(17) 다른 DHODH 억제제 (예를 들어 브레퀴나르, 테리플루노미드, 레플루노미드, PTC299, MEDS433, AG-636, ASLAN003, JNJ-74856665, RP7214, PP-001 및 BAY2402234).
합성된 화합물에서 천연 동위원소 존재비의 일부 변이는 합성에 사용된 화학물질의 출처에 의해 결정되는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 임의의 도시된 중수소가 없는 비도플루디무스 및 화학식 (I)에 따른 화합물의 제제는 본래 소량의 중수소화 동위원소체를 함유할 것이다. 이러한 변이에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소와 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 수준에 비해 적으며 중요하지 않다. 예를 들어, 문헌 [Comp. Biochem. Physiol. 1998;119A:725]을 참조한다.
통상적으로 수소에 의해 점유된 특정한 위치에서의 용어 "동위원소 농축 계수"는 그 위치에서의 중수소의 존재비와 그 위치에서의 중수소의 천연 존재비 사이의 비를 지칭한다. 예로서, 3500의 동위원소 농축 계수는 특정한 위치에서의 중수소의 양이 중수소의 천연 존재비의 3500배이거나, 또는 화합물의 52.5%가 특정한 위치에서 중수소를 갖는다는 것 (즉, 주어진 위치에서 52.5% 중수소 혼입)을 의미한다. 지구의 바다에서의 중수소의 존재비는 6500개의 수소 원자 중 대략 1개의 원자이다 (약 154 백만분율 (ppm)). 따라서, 중수소는 지구 상의 대양 내의 모든 자연 발생 수소 원자의 대략 0.015 퍼센트 (중량 기준으로, 0.030 퍼센트)를 차지하고; 존재비는 한 종류의 천연수에서 또 다른 것으로 약간 변한다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 수소 또는 중수소를 함유하는 것으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비로 수소를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들어 적어도 835 (12.5% 중수소 혼입), 적어도 1670 (25% 중수소 혼입), 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는 중수소로 농축될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 "D" 또는 "중수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 0.015% (즉, 중수소의 적어도 50.1% 혼입)인 중수소의 천연 존재비의 적어도 3340배, 중수소의 천연 존재비의 적어도 3500배 (52.5% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 4500배 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000배 (75% 중수소), 중수소의 천연 존재비의 적어도 5500배 (82.5% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6000배 (90% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6333.3배 (95% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6466.7배 (97% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6600배 (99% 중수소 혼입), 또는 중수소의 천연 존재비의 적어도 6633.3배 (99.5% 중수소 혼입)인 존재비의 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
중수소 혼입의 백분율은 다수의 통상의 방법, 예컨대 질량 분광분석법 (피크 면적)을 사용한 정량 분석에 의해 또는 화합물에서의 내부 표준으로부터의 신호 또는 다른 비-중수소화 1H 신호와 비교하여 특정 중수소화 부위의 나머지 잔류 1H-NMR 신호를 정량화함으로써 수득될 수 있다.
화학 명칭 또는 구조가 수소에 의해 정상적으로 점유되는 화합물에서의 특정한 위치가 동위원소 농축되는 지 여부에 대해 침묵하는 경우에, 특정한 위치는 그의 천연 존재비로 수소에 의해 점유되는 것으로 의도된다. 예로서, 동위원소 농축에 관한 임의의 추가 지정 없이, 용어 "페닐" 또는
Figure pct00091
는 모든 수소 원자가 천연 존재비로 존재함을 나타낸다.
고리 A가 부분 포화 고리인 경우, 고리 A 내의 이중 결합은 도시된 위치에 위치한다:
Figure pct00092
. 고리 A가 5-원 헤테로아릴 고리인 경우에, 이중 결합은 전위된 π-시스템 내에 있고, 메소머 형태로 존재할 수 있다. 예는 하기 티오펜 메소머 형태이다:
Figure pct00093
.
또한, 본 발명의 화합물은 부분적으로 호변이성질현상에 적용된다. 예를 들어, 고리에 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 기가 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 히드록시 기로 치환되는 경우에, 하기 호변이성질현상이 나타날 수 있다:
Figure pct00094
.
시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 연결된 직쇄형 또는 스피로시클릭일 수 있고, 예를 들어 시클로헥산이 헤테로시클로알킬 기 옥세탄으로 치환되는 경우에, 하기 구조가 가능하다:
Figure pct00095
.
용어 "1,4-배향" (고리 B에 대해 언급된 바와 같음)은 동일한 고리 상의 2개의 치환기의 특정한 상대 위치를 나타내고, 고리 상에서 치환기가 적어도 1개의 가능성을 갖는다는 것을 의미하며, 고리계에 부착된 고리 내의 2개의 치환기 사이에 4개의 원자가 있다:
Figure pct00096
.
용어 "1,3-배향"은 동일한 고리 상의 2개의 치환기의 특정한 상대 위치를 나타내고, 고리 상에서 치환기가 적어도 1개의 가능성을 갖는다는 것을 의미하며, 고리계에 부착된 2개의 치환기 사이에 3개의 원자가 있고, 예를 들어 하기와 같다:
Figure pct00097
.
용어 "화합물"은, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 비롯한 본 개시내용의 임의의 화합물을 지칭하는 경우에, 분자의 구성성분 수소 원자 사이에 동위원소 변이가 있을 수 있는 것을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 본 발명의 화합물에서의 동위원소 변이의 상대량은 화합물을 제조하는 데 사용된 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는 데 사용된 다양한 합성 단계에서의 중수소의 혼입 효율을 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 지칭한다. "H"는 수소를 지칭한다.
"중수소로 치환된"은 1개 이상의 수소 원자의 상응하는 수의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 추가의 동위원소 표지된 원자를 추가로 포함하는 중수소화 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 추가의 동위원소의 예는 수소의 추가의 동위원소 (즉, 삼중수소 또는 3H), 뿐만 아니라 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용은 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 다양한 동위원소 표지된 화합물을 추가로 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 가장 바람직하게는 플루오린으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, "C1-4-알킬"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1-3-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다. 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기, 예를 들어 할로-C1-4-알킬의 일부로서, 달리 나타내지 않는 한, 또한 하기에서 "불포화 알킬"로서 보다 상세히 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 불포화 알킬 기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 바람직한 불포화 알킬 치환기는 비닐, 2-프로페닐 또는 프로프-2-인-1-일이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬"은 하기 잔기를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다: -CD3, -CH2D, -CHD2, CD3CH2(CH2)n-, CD3CH2(CHD)n-, CD3CH2(CD2)n-, CH2DCH2(CH2)n-, CH2DCH2(CHD)n-, CH2DCH2(CD2)n-, CHD2CH2(CH2)n-, CHD2CH2(CHD)n-, CHD2CH2(CD2)n-, CD3CHD(CH2)n-, CD3CHD(CHD)n-, CD3CHD(CD2)n-, CH2DCHD(CH2)n-, CH2DCHD(CHD)n-, CH2DCHD(CD2)n-, CHD2CHD(CH2)n-, CHD2CHD(CHD)n-, CHD2CHD(CD2)n-, CH3CHD(CH2)n-, CH3CHD(CHD)n-, CH3CHD(CD2)n-, CD3CD2(CH2)n-, CD3CD2(CHD)n-, CD3CD2(CD2)n-, CH2DCD2(CH2)n-, CH2DCD2(CHD)n-, CH2DCD2(CD2)n-, CHD2CD2(CH2)n-, CHD2CD2(CHD)n-, CHD2CD2(CD2)n-, CH3CD2(CH2)n-, CH3CD2(CHD)n-, CH3CD2(CD2)n- (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 CH3CH2(CHD)m-, CH3CH2(CD2)m- (여기서 m은 1 내지 2의 정수임), 뿐만 아니라 -CD(CD3)2, -CH(CD3)2 및 -C(CD3)3. 중수소를 함유하는 바람직한 C1-2-알킬은 -CD3 및 -CD3CD2이고, 가장 바람직하게는 -CD3이다.
"C0-6-알킬렌"은 각각의 기가 2가이고 부착된 잔기를 분자의 나머지 부분과 연결시키는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 문맥에서, "C0-알킬렌"은 결합을 나타내는 것을 의미하는 반면, C1-알킬렌은 메틸렌 링커를 의미하고, C2-알킬렌은 에틸렌 링커 또는 메틸-치환된 메틸렌 링커 등을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, C0-6-알킬렌은 바람직하게는 결합, 메틸렌, 에틸렌 기 또는 프로필렌 기를 나타낸다. 용어 "알킬렌"은, 달리 나타내지 않는 한, 또한 적절한 경우에 불포화 2가 쇄 ("C2-6-알킬렌"에 대해 가능함)를 포함하는 것으로 의도된다. 불포화 C4-알킬렌에 대한 대표적인 예는 -CH2-CH=CH-CH2-이다.
용어 "플루오로-C1-4-알킬" 또는 "O-플루오로-C1-4-알킬"은 각각 알킬 쇄 내의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. CHF2, CF3, CH2CF3 및 CF2CF3가 바람직하다. 그의 보다 바람직한 예는 -CF3 기의 형성이다.
"할로-C1-4-알킬" 또는 "O-할로-C1-4-알킬"에도 유사하게 적용되며, 이는 알킬 쇄 내의 1개 이상의 수소 원자가 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 플루오로-C1-4-알킬"은, 플루오로-C1-4-알킬이 1개 이상의 수소 원자(들)를 함유하는 경우에, 1개 이상의 수소(들)가 플루오린(들)에 의해 대체되어, 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬"에 대해 상기 기재된 바와 동일한 것을 생성할 수 있음을 의미한다. 플루오로-C1-4-알킬이 또한 완전히 플루오린화될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소를 함유하는 플루오로-C1-2-알킬, 예컨대 CDF2, CD2CF3 및 CD2CF2D가 바람직하다. CDF2가 가장 바람직하다.
"3- 내지 10-원 시클로알킬" 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타시클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다. 결과적으로, 3- 내지 6-원 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리계를 의미하는 반면, 5- 내지 8-원 시클로알킬 기는 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리계를 의미한다.
용어 "3- 내지 6-원 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸 및 스피로[2.3]헥사닐을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로프로필 또는 시클로부틸이 보다 바람직하다.
"N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬" 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 각각 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자에 의해 대체된 포화 또는 부분 불포화 3 내지 10원 탄소 모노-, 비-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다. 고리 내의 탄소 원자는 또한 C=O로 산화될 수 있다. 그의 예는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-디히드로피리디닐 및 6-아자비시클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 탄소, 질소 (예를 들어 모르폴린 또는 피페리딘에서) 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. S-연결된 헤테로시클로알킬에 대한 예는 시클릭 술폰이미드아미드
Figure pct00098
이다.
용어 "3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 등을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
"6- 또는 10-원 아릴"은 페닐 또는 나프틸이다.
"N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리계 (본원에서 헤테로아릴로도 지칭됨)를 의미한다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이는 추가로 헤테로원자(들)가 브리지헤드 원자를 포함한 1개 또는 둘 다의 고리에 존재할 수 있는 것인 비시클릭 고리계를 의미한다. 그의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 1,5-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴계의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다.
"5-원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐 및 옥사졸릴을 포함한다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다.
5-원 헤테로시클로펜테닐 기는 1 또는 2개의 탄소 원자가 각각 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 대체된 부분 불포화 5-원 탄소 모노시클릭 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 그의 예는 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐 또는 2,5-디히드로-1H-피롤을 포함한다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아니고 서로 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다. 용어 "거울상이성질체"는 80% 이상 (즉, 1종의 거울상이성질체의 90% 이상 및 다른 거울상이성질체의 10% 이하), 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (관련 기술분야 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는 본 발명의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있고, 본 개시내용에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과의 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화물로서 물을 포함하는 것들, 또는 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 알콜, 특히 에탄올의 형태로 존재할 수 있다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매는 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된다. 용매가 물인 경우에, "용매화물"은 "수화물"이다. "제약상 허용되는 염"은 또한 임의로 "용매화물"을 함유할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열에서의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적 배열로 이루어진 고체 상태 형태를 지칭한다. 동일한 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정질 형태는 고체 상태의 분자의 상이한 패킹으로부터 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭성 및/또는 단위 셀 파라미터를 초래한다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다.
용어 "유효량"은 투여시 치료될 장애, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발생을 예방하거나 또는 이를 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 임의의 발달 단계의 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 또는 벌레를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트랜스제닉 동물, 유전자-조작된 동물 또는 클론일 수 있다.
예상외로, 본원에 상술된 바와 같은 화합물은 유익한 효과, 예를 들어 보다 높은 마이크로솜 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기 실시예 섹션은 추가의 세부사항을 나타낸다.
상기 문맥에서, 하기 연속적으로 넘버링된 실시양태는 본 발명의 추가의 구체적 측면을 제공한다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
Figure pct00099
여기서
A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -OH, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 -O-플루오로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 고리 A는 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR23)mR21, C0-6-알킬렌-NR21S(=O)x(=NR23)yR21, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-NR21 S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21, C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
B는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
C는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
X는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
Y는 -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12, -SO3H, -S(=O)x(=NR13)yNHCOR10, -S(=O)x(=NR13)yNHR11, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR11R12)OH, -P(=O)R11(OH), -B(OH)2,
Figure pct00100
로부터 선택되고,
Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R2는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R10은 C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
또는 R11 및 R12, R21 및 R22, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
여기서 이러한 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R13, R23, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R13 및/또는 R23 및/또는 R33 및/또는 R43은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
단, 하기 구조는 제외된다.
Figure pct00101
2. 실시양태 1에 있어서,
Y는 -CONH-CN, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
Figure pct00102
로부터 선택되고;
R10은 C1-3-알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R11 및/또는 R12는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R13은 H, -CN 및 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R13은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
x는 1이고 y는 1이거나 또는 x는 2이고 y는 0인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
Y는 -CONH-CN, -CONHOR10, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
Figure pct00103
로부터 선택되고;
R10은 C1-3-알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R11 및/또는 R12는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R13은 H, -CN 및 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R13은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
x는 1이고 y는 1이거나 또는 x는 2이고 y는 0인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00104
은
Figure pct00105
로부터 선택되고;
R2는 H인
화학식 (I)의 화합물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00106
은
Figure pct00107
로부터 선택되고; R2는 H인 화학식 (I)의 화합물.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 임의의 치환기 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)의 화합물.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서,
B는 페닐이고,
여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향인
화학식 (I)의 화합물.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서,
C는 페닐이고,
여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, -OMe, -OCD3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
X는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, Et, CD2CD3, -OMe, -OCD3, -OCHF2, -OCF3, -OEt 및 -OCD2CD3로부터 선택되는 것인
화학식 (I)의 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Figure pct00108
은
Figure pct00109
로부터 선택되고;
여기서 고리 C는 D 또는 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인
화학식 (I)의 화합물.
10. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00110
은
Figure pct00111
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는
Figure pct00112
로부터 선택되고;
Figure pct00113
은
Figure pct00114
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00115
로부터 선택되고;
Figure pct00116
은
Figure pct00117
로부터 선택되는 것인
화학식 (I)의 화합물.
12. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Y는
Figure pct00118
로부터 선택되고;
Figure pct00119
은
Figure pct00120
로부터 선택되고;
R2는 H이고;
B는
Figure pct00121
로부터 선택되고;
Figure pct00122
은
Figure pct00123
로부터 선택되는 것인
화학식 (I)의 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
Figure pct00128
Figure pct00129
15. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
17. 실시양태 16에 있어서, 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태가 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
18. 실시양태 17에 있어서, 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
19. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
20. 실시양태 19에 있어서, 항염증제, 항바이러스제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
<실험 파트>
본 발명의 카르복실산 함유 중간체는 WO2003/006425 및 WO2004/056797 (및 그에 인용된 참고문헌)에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 중수소화 빌딩 블록을 사용함으로써 또는 수소-중수소 교환을 통해 (예를 들어 문헌 [Synthesis 2019;51:1319 or Angew. Chem. Int. Ed. 2018;57:3022]) 중수소화 중간체를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I에 기재된 절차를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다. 합성 경로는 B-고리 I-a와 C-고리 I-b의 스즈키 커플링 (V = 보론산 또는 보론산 에스테르, W = Br, I 또는 OMs; 또는 반대 관능화)으로 또는 또 다른 C-C-커플링 절차 (예를 들어 실시예 4)를 사용함으로써 출발한다. I-c의 아미노 기를 아미드 커플링 (및 임의로 R = 알킬의 경우에 에스테르의 비누화)을 통해 카르복실산 I-d (H = H 또는 알킬, 예를 들어 각각 실시예 16 또는 실시예 9) 또는 무수물 I-e (예를 들어 실시예 5)와 반응시켜 카르복실산 I-f를 수득한다. 형성된 2종의 위치이성질체를 (또는 새로운 잔기 Y로의 관능화 후에) 분리하는 것이 필요할 수 있다. 최종적으로, 카르복실산은 예를 들어 알콕시아민 (예를 들어 실시예 4), 알킬술폰아미드 (예를 들어 실시예 1) 또는 임의로 치환된 황산 디아미드 (예를 들어 실시예 2)의 커플링 또는 테트라졸 (예를 들어 실시예 3) 또는 옥사디아졸 (예를 들어 실시예 4)로의 조작에 의해 화학식 (I)에서의 잔기 Y로 변환된다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 관능화된 A-고리 카르복실산 I-g와 아민 I-c의 아미드 커플링에 의해 직접 제조될 수 있다 (예를 들어 실시예 10).
Figure pct00130
반응식 I: 본 발명의 화합물의 합성
약어
실험 섹션
제조 실시예 P1:
단계 1: tert-부틸 (메톡시-d3)카르바메이트 (P1a)
Figure pct00132
MeCN (20 mL) 중 tert-부틸 히드록시카르바메이트 (10 g)의 용액에 K2CO3 (31 g) 및 CD3I (4.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의하여 정제하여 화합물 P1a를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (s, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z 173.1 (M+Na)+.
단계 2: O-(메틸-d3)히드록실아민 히드로클로라이드 (P1)
Figure pct00133
1,4 디옥산 (15 mL) 중 화합물 P1a (7.0 g)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1,4 디옥산 (15 mL)에 이어서 PE로 다시 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 P1을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 51.1 (M-Cl)+.
제조 실시예 P1/1:
단계 1: 2-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)이소인돌린-1,3-디온 (P1/1a)
Figure pct00134
WO2014/081025에서 중수소화되지 않은 브로마이드에 대해 기재된 바와 유사하게 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온을 MeCN 및 NEt3 중에서 2-브로모에탄-1,1,2,2-d4-1-올과 반응시킴으로써 중간체 P1/1a를 제조할 수 있다.
단계 2: 2-(아미노옥시)에탄-1,1,2,2-d4-1-올 (P1/1)
Figure pct00135
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987:2829]에서 비중수소화 알콜에 대해 기재된 바와 유사하게 에탄올 중에서 중간체 P1/1a를 히드라진과 반응시킨 다음, 유리 아민을 1,4-디옥산 중 4M HCl 중에 슬러리화하고, 최종적으로 용매를 증발시킴으로써 빌딩 블록 P1/1을 제조할 수 있다.
제조 실시예 P2:
4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시-d3)아닐린 (P2)
Figure pct00136
MeCN (5 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀 (300 mg)의 용액에 K2CO3 (0.4 g) 및 CD3I (0.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 P2를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 223.2/225.1 (M+H)+.
제조 실시예 P3:
단계 1: 비스(3-메톡시페닐)아연 (P3a)
Figure pct00137
(3-메톡시페닐)브로민화마그네슘 (42 mL, THF 중 1M)의 혼합물에 LiCl (2.67 g) 및 ZnCl2 (20 mL, THF 중 1M)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 화합물 P3a를 THF 중 용액으로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실레이트 (P3b)
Figure pct00138
N,N-디이소프로필카르보디이미드 (3.6 g)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (5.0 g), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (3.8 g), DMAP (864 mg)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O (2 x 300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, FCC에 의해 정제하여 화합물 P3b를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 380.2 (M+Na)+.
단계 3: 메틸 4-(3-메톡시페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P3c)
Figure pct00139
화합물 P3a (~20 mmol, THF 용액으로서)를 실온에서 화합물 P3b (3.0 g), 2-메틸-6-(6-메틸-2-피리딜)피리딘 (0.93 g), 니켈 (II)-아세틸아세토네이트 (1.08 g) 및 CH3CN (50 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공-질소 고리로 탈기하고, 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC에 의해 정제하여 화합물 P3c를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 275.3 (M+H)+.
단계 4: 메틸 4-(3-히드록시페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P3d)
Figure pct00140
DCM (40 mL) 중 화합물 P3c (1.9 g)의 혼합물에 BBr3 (1M, 10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC에 의해 정제하여 화합물 P3d를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 260.8 (M+H)+.
단계 5: 메틸 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P3e)
Figure pct00141
CH3CN (20 mL) 중 화합물 P3d (1.6 g)의 혼합물에 CD3I (1.8 g) 및 K2CO3 (1.7 g)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL)에 붓고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC에 의해 정제하여 화합물 P3e를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 278.3 (M+H)+.
단계 6: 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (P3f)
Figure pct00142
MeOH (20 mL) 중 화합물 P3e (1.6 g)의 혼합물에 LiOH (5 mL, 2M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 P3f를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 264.0 (M+H)+.
단계 7: tert-부틸 (4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (P3f)
Figure pct00143
톨루엔 (30 mL) 중 화합물 P3f (1.5 g)의 혼합물에 (Boc)2O (1.3 g), 디페닐포스포릴 아지드 (1.65 g) 및 TEA (1.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL)에 붓고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC에 의해 정제하여 화합물 P3g를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 335.0 (M+H)+.
단계 7: 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-아민 히드로클로라이드 (P3)
Figure pct00144
MeOH 중 화합물 P3g (510 mg)의 혼합물에 HCl (MeOH 중 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 P3을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 235.3 (M-Cl)+.
제조 실시예 P4:
단계 1: 2-(3-(메톡시-d3)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (P4a)
Figure pct00145
MeCN (50 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (10 g)의 용액에 K2CO3 (18.8 g) 및 CD3I (3.39 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의하여 정제하여 화합물 P4a를 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-브로모-2,3,6-트리플루오로아닐린 (P4b)
Figure pct00146
DMF (20 ml) 중의 2,3,6-트리플루오로아닐린 (1 g)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA=2:1)에 의하여 정제하여 화합물 P4b를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2,3,5-트리플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (P4)
Figure pct00147
1,4-디옥산 (20 ml) 및 H2O (2 ml) 중의 화합물 P4a (300 mg)의 용액에 화합물 P4b (379 mg), Cs2CO3 (1.3 g) 및 Pd(PPh3)4 (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 8:1)에 의해 정제하여 화합물 P4를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 257.1 (M+H)+.
제조 실시예 P5:
1H-푸로[3,4-c]피롤-1,3(5H)-디온 (P5)
Figure pct00148
건조 THF (50 mL) 중 1H-피롤-3,4-디카르복실산 (400 mg)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (797 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 P5를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 실시예 P6:
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(프로폭시-d7)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (P6a)
Figure pct00149
MeCN (2 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (200 mg) 및 K2CO3 (376 mg)의 용액에 C3D7I (241 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 P6a를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 270.3 (M+H)+.
단계 2: 2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(프로폭시-d7)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (P6)
Figure pct00150
1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 화합물 P6a (150 mg)의 용액에 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로아닐린 (136 mg), Na2CO3 (177 mg) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 8:1)에 의해 정제하여 화합물 P6을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 307.1 (M+H)+.
제조 실시예 P6/1 내지 P6/4:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 제조 실시예 6에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00151
제조 실시예 P7:
5-플루오로티오펜-2,3-디카르복실산 (P7)
Figure pct00152
tert-부탄올 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 5-플루오로티오펜-2,3-디카르브알데히드 (400 mg)의 용액에 NaClO2 (3.4 g) 및 NaHPO4 (600 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 P7을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 191.1 (M+H)+.
실시예 1:
N1-(메틸술포닐)-N2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (1)
Figure pct00153
DCM (5 mL) 중 2-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 메탄술폰아미드 (37 mg, 0.38 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (80 mg, 0.38 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (32 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (79 μL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 541.2 (M+H)+.
실시예 1/1 내지 1/14:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 산 중간체는 실시예 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 2:
N1-술파모일-N2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (2)
Figure pct00157
DCM (5 mL) 중 2-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 황산 디아미드 (124 mg, 1.30 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (200 mg, 0.97 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (79 mg, 0.65 mmol) 및 TEA (107 μL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 542.2 (M+H)+.
실시예 2/1 내지 2/6:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 실시예 2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 산 중간체는 실시예 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00158
실시예 2-1 (N-술파모일아미드의 대안적 합성):
N3-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N4-술파모일-2,5-디히드로푸란-3,4-디카르복스아미드 (2-1)
Figure pct00159
건조 DCM (5 mL) 중 5e (200 mg)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (120 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 클로라이드 중간체를 수득하였다. 건조 DMF (5 mL) 중 황산 디아미드 (457 mg)의 용액을 산 클로라이드 중간체 및 DIPEA (136 mg)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2-1을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.17 (m, 2H), 5.06-5.03 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 457.1 (M+H)+.
실시예 2-1/1:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 실시예 2-1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00160
실시예 3:
단계 1: N-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (3a)
Figure pct00161
DMF (10 mL) 중 2-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 NH4Cl (114 mg, 2.16 mmol), EDCI (207 mg, 1.08 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (145 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 3a를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 463.0 (M+H)+.
단계 2: 2-시아노-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드 (3b)
Figure pct00162
DMF (5 mL) 중 화합물 3a (400 mg, 0.87 mmol)의 용액에 시아누르산 클로라이드 (320 mg, 1.73 mmol)를 0℃에서 30분 동안 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 3b를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 445.3 (M+H)+.
단계 3: N-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드 (3)
Figure pct00163
1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 3b (180 mg, 0.41 mmol)의 용액에 ZnBr2 (100 mg, 0.45 mmol) 및 NaN3 (79 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 488.2 (M+H)+.
실시예 3/1:
하기 실시예를 적절한 카르복실산 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 3에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00164
실시예 3-1:
단계 1: 2-시아노-N-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드 (3-1a)
Figure pct00165
산 4c로 출발하여 화합물 3-1a를 실시예 3, 단계 1 및 2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 358.2 (M+H)+.
단계 2: (Z)-N-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(N'-히드록시카르밤이미드-오일)시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드 (3-1)
Figure pct00166
MeOH (5 mL) 중 화합물 3-1a (200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (58 mg) 및 DIPEA (108 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표적 분자 3-1을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 2.86-2.74 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 391.1 (M+H)+.
실시예 3-2:
N-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드 (3-2)
Figure pct00167
1,4-디옥산 (5 mL) 중 화합물 3-1a (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (55 mg) 및 1,8-디아자비시클로 (5.4.0)운데스-7-엔 (56 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표적 분자 3-2를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 7.58 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
실시예 4:
단계 1: 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (4a)
Figure pct00168
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (10 g, 48 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (12.8 g, 50.4 mmol), CH3COOK (14.1 g, 144 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 4a를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (4b)
Figure pct00169
1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중 화합물 4a (4.50 g, 13.3 mmol)의 용액에 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠 (3.34 g, 13.3 mmol), Na2CO3 (5.61 g, 39.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 4b를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 239.1 (M+H)+.
단계 3: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (4c)
Figure pct00170
DCM (20 mL) 중 화합물 4b (3.40 g, 14.3 mmol)의 용액에 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (1.90 g, 14.3 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 4c를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 377.3 (M+H)+.
단계 4: N1아미노-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N2아미노-메톡시시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (4)
Figure pct00171
DCM (25 mL) 중 화합물 4c (300 mg, 0.80 mmol)의 용액에 O-메틸히드록실아민 (132 mg, 2.80 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (246 mg, 1.14 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (97 mg, 0.79 mmol) 및 TEA (0.30 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.40-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 406.2 (M+H)+.
실시예 4/1 내지 4/35:
하기 실시예는 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 실시예 4에 대해 기재된 바와 유사하게 제조되거나 또는 제조될 수 있다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 5:
단계 1: 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 (5a)
Figure pct00179
DCM (220 mL) 중 메틸 4-히드록시-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 (33 g)의 용액에 DIPEA (88 g)를 첨가하였다. 이어서 Tf2O (76.6 mL)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 5a를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 277.0 (M+H)+.
단계 2: 디메틸 2,5-디히드로푸란-3,4-디카르복실레이트 (5b)
Figure pct00180
MeOH (225 mL) 및 DMF (75 mL) 중 화합물 5a (30 g)의 용액에 dppf (6.30 g) 및 Pd2(dba)3 (4.70 g)를 첨가하였다. 혼합물을 CO 하에 50℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 5b를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 187.3 (M+H)+.
단계 3: 2,5-디히드로푸란-3,4-디카르복실산 (5c)
Figure pct00181
화합물 5b (20 g)의 용액에 진한 HCl (150 mL) 및 HOAc (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켜 화합물 5c를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 159.3 (M+H)+.
단계 4: 4,6-디히드로-1H,3H-푸로[3,4-c]푸란-1,3-디온 (5d)
Figure pct00182
톨루엔 (5 mL) 중 화합물 5c (400 mg)의 용액에 AcCl (385 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 화합물 5d를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z = 140.1 (M+H)+.
단계 5: 4-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-2,5-디히드로푸란-3-카르복실산 (5e)
Figure pct00183
화합물 5d를 실시예 4, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 화합물 5e를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H). LCMS (ESI): m/z 379.2 (M+H)+.
단계 6: N3-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N4-메톡시-2,5-디히드로푸란-3,4-디카르복스아미드 (5)
Figure pct00184
화합물 5e를 실시예 4, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시킴으로써, 목적 화합물 5를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 11.28 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 4H), 3.68 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 408.2 (M+H)+.
실시예 5/1 내지 5/16:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00185
Figure pct00187
실시예 6:
단계 1: 4-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-2,5-디히드로티오펜-3-카르복실산 (6a)
Figure pct00188
4,6-디히드로-1H,3H-티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온을 상기 기재된 바와 유사하게 반응시킴으로써 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854]에 기재된 합성 및 커플링), 표적 분자 6a를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-2.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 395.2 (M+H)+.
단계 2: N3-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N4-메톡시-2,5-디히드로티오펜-3,4-디카르복스아미드 (6)
Figure pct00189
화합물 6a를 상기 기재된 바와 유사하게 반응시킴으로써, 목적 화합물 6을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.38-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.71 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 424.1 (M+H)+.
실시예 6/1 내지 6/3:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 상기 실시예 6에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 7:
N1-(N-시아노술파모일)-N2-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (7)
Figure pct00191
DMF/H2O 중 KOH의 용액에서 화합물 2/1을 시안산 브로마이드와 반응시킴으로써, 표적 분자 7을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 480.1 (M+H)+.
실시예 8 (역 커플링 절차):
단계 1: 3-플루오로-5-(3-(메톡시-d3)페닐)피리딘-2-아민 (8a)
Figure pct00192
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-아민 (400 mg)의 용액에 (3-(메톡시-d3)페닐)보론산 (389 mg), Cs2CO3 (2.4 g) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 8a를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 222.0 (M+H)+.
단계 2: N1-(3-플루오로-5-(3-(메톡시-d3)페닐)피리딘-2-일)-N2-메톡시시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (8)
Figure pct00193
화합물 8a를 실시예 4, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 같이 반응시킴으로써, 표적 분자 8을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 389.3 (M+H)+.
실시예 8/1 내지 8/3:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00194
실시예 9:
단계 1: 메틸 3-(클로로카르보닐)티오펜-2-카르복실레이트 (9a)
Figure pct00195
건조 DCM (8 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-카르복실산 (200 mg)의 용액에 SOCl2 (152 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 9a를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트 (9b)
Figure pct00196
건조 THF (2 mL) 중 화합물 4b (200 mg)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 134 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조 THF (1 mL) 중 조 중간체 9a (240 mg)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 화합물 9b를 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 407.1 (M+H)+.
단계 3: 3-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티오펜-2-카르복실산 (9c)
Figure pct00197
MeOH (4 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 화합물 9b (200 mg)의 용액에 0℃에서 2N NaOH (1.0 mL)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 2N HCl에 의해 pH = 5-6으로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% NH4HCO3, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 9c를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 393.1 (M+H)+.
단계 4: N3-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N2-메톡시티오펜-2,3-디카르복스아미드 (9)
Figure pct00198
MeCN (5 mL) 중 9c (90 mg)의 용액에 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (28 mg), TCFH (162 mg) 및 1-메틸이미다졸 (57 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 목적 화합물 9를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 422.1 (M+H)+.
실시예 9/1 내지 9/11:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록(들)을 사용하여 실시예 9 또는 상기 다른 실시예에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 10:
단계 1: 메틸 3-(메톡시카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트 (10a)
Figure pct00201
MeCN (5 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-카르복실산 (200 mg)의 용액에 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (178 mgl), TCFH (361 mg) 및 1-메틸이미다졸 (264 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 10a를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 216.1 (M+H)+.
단계 2: 3-(메톡시카르바모일)티오펜-2-카르복실산 (10b)
Figure pct00202
MeOH (1 mL) 및 THF (3 mL) 중 화합물 10a (100 mg)의 용액에 0℃에서 2N NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2N HCl을 첨가하여 pH 5-6으로 조정하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 10b를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 202.1 (M+H)+.
단계 3: N2-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N3-메톡시티오펜-2,3-디카르복스아미드 (10)
Figure pct00203
건조 DCM (5 mL) 중 화합물 10b (50 mg)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (59 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 산 클로라이드 중간체를 수득하였다. 건조 THF (5 mL) 중 화합물 4b (59 mg)의 용액에 NaH (99 mg, 60%wt)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 산 클로라이드 중간체를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 10을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 422.1 (M+H)+.
실시예 10/1:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 10에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 13:
단계 1: 디-tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)이미노디카르보네이트 (13a)
Figure pct00205
DMF (5 mL) 중 중간체 4b (400 mg)의 용액에 디-tert-부틸 피로카르보네이트 (732 mg) 및 DIPEA (434 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 13a를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 384.0 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트 (13b)
Figure pct00206
THF (5 mL) 중 화합물 13a (500 mg)의 용액에 0℃에서 2M KOH (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 13b를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 284.0 (M+H-tert-부틸)+.
단계 3: tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)카르바메이트 (13c)
Figure pct00207
건조 THF (5 mL) 중 화합물 13b (200 mg)의 용액에 0℃에서 NaH (118 mg, 60%wt)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH3I (101 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 13c를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 287.1 (M+H-tert-부틸)+.
단계 4: 3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-N-메틸-[1,1'-비페닐]-4-아민 (13d)
Figure pct00208
1,4 디옥산 (5 mL) 중 화합물 13c (190 mg)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 13d를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 253.1 (M+H)+.
단계 5: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (13e)
Figure pct00209
상기 기재된 바와 유사하게 화합물 13d를 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물과 커플링시킴으로써, 화합물 13e를 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 391.1 (M+H)+.
단계 6: N1-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N2-메톡시-N1-메틸시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (13)
Figure pct00210
실시예 9, 단계 4에서 상기 기재된 바와 유사하게 화합물 13e를 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 커플링시킴으로써, 목적 화합물 13을 정제용 HPLC를 통한 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4, E/Z-이성질체의 혼합물) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.74/3.67 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 3H), 2.83-2.37 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 0.61H), 1.86-1.77 (m, 1.36H). LCMS (ESI): m/z 420.3 (M+H)+.
실시예 14:
단계 1: 메틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)글리시네이트 (14a)
Figure pct00211
톨루엔 (10 mL) 중 중간체 4b (500 mg)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트 (479 mg) 및 K2CO3 (580 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 14a를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 311.1 (M+H)+.
단계 2: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (14b)
Figure pct00212
상기 기재된 바와 유사하게 화합물 14a를 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물과 커플링시킴으로써, 목적 화합물 14b를 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 449.1 (M+H)+.
단계 3: 메틸 N-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-(2-(메톡시카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르보닐)글리시네이트 (14)
Figure pct00213
실시예 9, 단계 4에서 상기 기재된 바와 유사하게 화합물 14b를 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 커플링시킴으로써, 목적 화합물 14를 정제용 HPLC를 통한 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 478.2 (M+H)+.
실시예 15:
단계 1: N1-(3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N1-(2-히드록시에틸)-N2-메톡시시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복스아미드 (15)
Figure pct00214
건조 THF (3 mL) 중 화합물 14 (150 mg)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (25 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물 (0.25 mL)로 켄칭한 다음, 10% NaOH (0.5 mL) 및 물 (0.75 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물의 유기 층을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 15를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4, E/Z-이성질체의 혼합물) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 3.92-3.58 (m, 7H), 2.88-2.37 (m, 4H), 2.15-1.75 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 450.1 (M+H)+.
실시예 16-1 및 실시예 16-2:
단계 1: 티아졸-4,5-디카르보닐 디클로라이드 (16a)
Figure pct00215
건조 DCM (2 mL) 중 티아졸-4,5-디카르복실산 (200 mg)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (275 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 클로라이드 중간체 16a를 수득하였다.
단계 2: 4-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티아졸-5-카르복실산 (16b-1) 및 5-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (16b-2)
Figure pct00216
건조 THF (2 mL) 중 2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (250 mg)의 용액에 0℃에서 NaH (219 mg, 60%wt)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 16a를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 16b-1 및 16b-2의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 483.3 (M+H)+.
단계 3: N5-메톡시-N4-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)티아졸-4,5-디카르복스아미드 (16-1) 및 N4-메톡시-N5-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)티아졸-4,5-디카르복스아미드 (16-2)
Figure pct00217
THF (1 mL) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 화합물 16b-1 및 16b-2의 혼합물 (100 mg)의 용액에 O-메틸히드록실아민 (60 mg) 및 EDCI (92 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 분리된 화합물 16-1 및 16-2를 백색 고체로서 수득하였다. 16-1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 3.73 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 549.1 (M+H)+; 16-2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 3.78 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 549.0 (M+H)+.
실시예 16/1 내지 16/3:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 16-1/16-2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 17-1 및 실시예 17-2:
단계 1: 2-(메톡시카르바모일)-5-메틸티오펜-3-카르복실산 (17a-1) 및 3-(메톡시카르바모일)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (17a-2)
Figure pct00219
THF (1 mL) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 5-메틸티오펜-2,3-디카르복실산 (200 mg) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (268 mg)의 용액에 EDCI (411 mg)를 3 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 화합물 17a-1 및 17a-2의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 215.9 (M+H)+.
단계 2: N2-메톡시-5-메틸-N3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)티오펜-2,3-디카르복스아미드 (17-1) 및 N3-메톡시-5-메틸-N2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)티오펜-2,3-디카르복스아미드 (17-2)
Figure pct00220
건조 DCM (2 mL) 중 혼합물 17a-1 및 17a-2 (100 mg)의 용액에 SOCl2 (111 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 클로라이드 중간체를 수득하였다. 건조 THF (2 mL) 중 2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (127 mg)의 용액에 0℃에서 NaH (93 mg, 60%wt)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 산 클로라이드 중간체를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18) (물 중 0.1% TFA, 10에서 100% MeCN)에 의해 정제하여 분리된 17-1 및 17-2를 각각 백색 고체로서 수득하였다. 17-1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 11.03 (br s, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). NOESY에 의해 확인된 이성질체. LCMS (ESI): m/z 472.0 (M+H)+; 17-2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). NOESY에 의해 확인된 이성질체. LCMS (ESI): m/z 472.0 (M+H)+.
추가의 실시예:
하기 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 200: 인간 DHODH 억제 검정
hDHODH의 시험관내 억제를 문헌 [J. Med. Chem. 2006;49:1239]에 기재된 바와 같이 N-말단 절단된 재조합 hDHODH 효소를 사용하여 측정하였다. 간략하게, hDHODH 농도를 대략 0.2 AU/분의 평균 기울기가 양성 대조군 (예를 들어, 억제제 없음)으로서 제공되는 방식으로 조정하였다. 표준 검정 혼합물은 60 μM 2,6-디클로로인도페놀, 50 μM 데실유비퀴논 및 100 μM 디히드로오로테이트를 함유하였다. 적어도 6가지의 상이한 농도의 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 hDHODH 효소를 첨가하고, pH 8.0 및 30℃에서 50 mM 트리스HCl, 150 mM KCl 및 0.1% 트리톤 X-100 중에서 측정을 수행하였다. 디히드로오로테이트를 첨가하고 600 nm에서 2분 동안 흡수를 측정함으로써 반응을 시작하였다. IC50 값의 결정을 위해, 각각의 데이터 포인트를 삼중으로 기록하였다. 각각의 데이터 포인트를 이중으로 기록하였다. 하기의 데이터를 얻었다.
Figure pct00223
본원에 기재된 인간 DHODH 검정에 대한 IC50 범위: +++: <100 nM; ++: 100 nM 내지 <1 μM; +: 1 μM 내지 <10 μM; 0: ≥10 μM.
매칭된 쌍 비교:
Figure pct00224
Figure pct00225
결론: 실시예 4/33은 매칭된 쌍 카르복실산 (비도플루디무스)과 유사한 DHODH 억제를 갖는 반면, 매칭된 쌍 히드록사메이트 (비교 실시예 C6, WO2004/056746의 실시예 4와 동일함)는 상기 언급된 바와 유사하게 훨씬 덜 강력하다. 또한 매칭된 쌍 카르복스아미드 (비교 실시예 C7)는 단지 약한 DHODH 억제제이다. 도 2는 이 실험에 대한 대표적인 인간 DHODH 억제 곡선을 나타낸다.
Figure pct00226
Figure pct00227
결론: 실시예 4에 대해 유사한 경향을 관찰할 수 있으며, 이는 매칭된 쌍 카르복실산 (비교 실시예 C1)과 유사한 DHODH 억제를 갖는 반면, 매칭된 쌍 히드록사메이트 (비교 실시예 C4)는 훨씬 덜 강력하다. 매칭된 쌍 카르복스아미드 (비교 실시예 C5)에도 유사하게 적용되며, 이는 또한 단지 약한 DHODH 억제를 나타낸다.
실시예 201: DHODH 억제제와 인간 URAT1 흡수 수송체의 시험관내 상호작용 연구
인간 URAT1 흡수 수송체 검정 (숙주 세포주: MDCKII)에서, DHODH 억제제 (10 μM의 농도)의 존재 하에 세포 내로의 프로브 기질의 축적을 측정하였다. 검정을 SOLVO에서 카탈로그 번호 MDCKII-URAT1-LV로 실행하였다. 20 μM 요산이 프로브 기질로서 기능하였다. 참조 억제제는 300 μM 농도의 벤즈브로마론이며, 이는 내부 대조군으로서의 역할을 하였다. 하기의 데이터를 얻었다.
Figure pct00228
Figure pct00229
결론: 비교 실시예 C1 (카르복실산 모이어티를 함유함)은 조사된 조건에서 URAT1-매개 요산 축적을 바람직하지 않은 173%까지 자극한 반면, 카르복실산 생동배체 모이어티와 매칭된 쌍은 URAT1-매개 요산 축적을 미미한 정도로, 즉 <20 내지 26%의 범위로 자극하였다. 비교 실시예 C2에 대해 유사한 경향을 관찰할 수 있었으며, 적어도 카르복실산 대신에 N-(메틸술포닐)카르복스아미드 (실시예 1) 또는 테트라졸 모이어티 (실시예 3)와 매칭된 쌍은 URAT1-매개 요산 축적을 최소 정도, 즉 각각 28% 및 <20%로 자극하였다. 요약하면, 본 발명으로부터의 실시예는 카르복실산 매칭된 쌍과 비교하여 URAT1 수송체와의 보다 적은 상호작용을 나타내고, 따라서 요산 항상성을 보다 적게 방해하여, 혈뇨의 발생 위험을 감소시킨다.
실시예 202a: A-B 및 B-A 투과성 (Caco-2, pH 7.4/7.4)
Caco-2 세포주는 배양액 내에서 분화하며 인간 소장의 상피 내층을 닮은 인간 결장 선암종 세포주이다. 10 μM의 시험 화합물이 양방향으로 Caco-2 단층을 가로지르는 겉보기 투과성 (Papp)을 유로핀스 디스커버리 서비시즈(Eurofins Discovery Services)로부터의 표준 프로토콜 (항목# 3319 및 3321)을 사용하여 측정하였다. 하기의 데이터를 얻었다.
Figure pct00230
Figure pct00231
경구 투여된 약물의 흡수는 장 상피 장벽을 가로지르는 약물의 이동을 필요로 한다. 장 투과성은 생체내 흡수의 속도 및 정도를 결정하는 중요한 특징이고, 약물 후보의 생체이용률과 상관관계가 있다. 정점 (A)에서 기저 (B) 구획까지 비교 실시예 C1 (카르복실산 모이어티를 함유함)은 낮은 투과성을 갖지만, 카르복실산 생동배체 모이어티와 매칭된 쌍 (실시예 4)은 훨씬 더 높은 투과성을 갖는다.
실시예 202b: 동역학적 수용해도 및 logD
보정 표준 (200 μM)을 함유하는 유기 용매 (MeOH/물, 60/40 v/v)에서의 주요 피크의 피크 면적을 PBS 완충제 샘플에서의 상응하는 피크의 피크 면적과 비교함으로써 pH 7.4의 PBS 중에서의 동역학적 수용해도를 결정하였다. 또한, 크로마토그래피 순도 (%)는 보정 표준의 HPLC 크로마토그램에서 총 적분된 피크 면적에 대한 주요 피크의 피크 면적으로서 정의되었다. 각각의 시험 화합물의 보정 표준의 크로마토그램을 최대 흡광도가 표지된 UV/VIS 스펙트럼과 함께 생성하였다. 동역학적 수용해도를 유로핀스 디스커버리 서비시즈로부터의 표준 프로토콜 (항목# 435)을 사용하여 230 nm의 파장에서 측정하였다.
화합물의 총량은 보정 표준 (100 μM)을 함유하는 유기 용매 (MeOH/물, 60/40 v/v)에서의 주요 피크의 피크 면적으로서 결정하였다. 완충제 중 화합물의 양은 상이한 조성의 3개의 유기-수성 샘플의 수성 상에서의 상응하는 피크를 합하여 부피-보정하고 가중시킨 면적으로서 결정하였다. 잘 정량화가능한 피크 신호를 갖는 이들 샘플로부터의 미가공 데이터의 바람직한 사용을 확실히 하기 위해 자동화 가중 시스템을 사용하였다. 유기물 중 화합물의 양을 차감에 의해 계산하였다. 후속적으로, 분배 계수 (logD, n-옥탄올/PBS, pH 7.4)를 유기 상 중 화합물의 양을 수성 상 중 화합물의 양으로 나눈 값의 Log10으로서 계산하였다 (유로핀스 디스커버리 서비시즈 항목# 417). 하기의 데이터를 얻었다 (n.t. = 시험되지 않음):
Figure pct00232
본 발명으로부터의 실시예에 대한 분포 계수 logD가 카르복실산 매칭된 쌍과 비교하여 보다 낮은 값임은 화합물이 친지성 환경 (예컨대 지질 이중층)과 비교하여 수성 환경 (예컨대 혈청)에서 더 높은 정도로 존재함을 나타내며, 이는 그의 약물유사성 및 약동학에 유익하다. 본 발명으로부터의 실시예는 또한 카르복실산 매칭된 쌍에 비해 더 높은 수용해도를 갖는다.
실시예 203: SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성
바이러스 복제에 대한 검정 (YFP) 및 세포 생존율 검정은 일반적으로 문헌 [Pathogens 2021;10:1076]에 기재되어 있고, 본 발명의 화합물에 적용되어 하기 결과를 제공하였다: 본원에 기재된 SARS-CoV-2 검정에 대한 EC50 범위:
Figure pct00233
Figure pct00234
본원에 기재된 SARS-CoV-2 검정에 대한 EC50 범위: ++++: <1 μM; +++: <10 μM; ++: 10 μM 내지 <25 μM; +: 25 μM 내지 <50 μM; 0: ≥50 μM.
실시예 204: 뉴클레오시드 유사체를 사용한 SARS-CoV-2에 대한 상승작용적 항바이러스 활성
뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 함께 실시예 1의 상승작용적 잠재력을 평가하였다.
바이러스 복제 억제 검정에 의한 조합 약물 평가 방법은 문헌 [Pathogens 2021;10:1076]에 공개되어 있다. Caco-2 세포를 96-웰 플레이트에서 25000개 세포/웰로 배양하고, SARS-CoV-2 d6-YFP로 0.003의 MOI로 감염시키고, 실시예 1, EIDD-1931 또는 약물의 조합으로, 단일 화합물의 각각의 4 x EC50 농도에서 출발하여 처리하였다. 바이러스 복제를 고정된 세포에서의 바이러스-구동 YFP 발현의 정량적 형광 검출에 의해 감염 30시간 후 (p.i.)에 결정하였다. 바이러스-코딩된 YFP 리포터 발현을 통해 측정된 바이러스 복제의 억제 프로파일이 사중 결정 (평균 ± SD)의 막대 차트에 제시된다. 조합 약물 평가는 문헌 [Int. J. Mol. Sci. 2021;22:575]에 기재된 바와 같은 컴퓨신(CompuSyn) 알고리즘을 사용하여 계산하였다.
대표적인 실험을 도 1에 나타내었다. 화합물 1은 뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 조합 시 SARS-CoV-2에 대해 상승작용적 항바이러스 효과를 나타낸다.
실시예 205: 마우스 약동학
본 발명의 화합물의 약동학을 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 마우스 (C57BL/6J, 8주령)에서 경구 또는 정맥내 카세트 투여 후에 평가하여 경구 생체이용률을 평가하였다. 용량은 5 mg/kg (경구) 및 1 mg/kg (정맥내)이었고, 적용 부피는 5 mL/kg (경구) 및 0.5 mL/kg (정맥내)이었고, 비히클은 경구의 경우 5% 솔루톨, 95% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도)이었고, 정맥내의 경우 5% 솔루톨, 5% 에탄올, 90% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도)이었다. 각각의 지정된 시점 (투여 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후)에, 20 μL 전혈을 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 튜브 내로 수집하고, 샘플링 1-2분 내에 드라이 아이스 상에서 동결시키고, LC-MS 분석을 위해 프로세싱될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 얻어진 데이터는 하기와 같다:
Figure pct00235
약어: ♂ = 수컷, ♀ = 암컷, Cmax = 피크 혈장 농도, t1/2 = 제거 반감기, AUC = 곡선하 면적 (0 내지 24시간의 농도-시간 곡선의 적분), F = 생체이용률 (전신 이용가능한 분율)
결론: 실험은 카르복실산의 생동배체에 의해 우수한 PK 특성이 수득될 수 있음을 보여준다.
또 다른 매칭된 쌍 분석에서 N-메톡시아세트아미드 모이어티의 중수소화의 이익을 시험하였다: 화합물의 약동학적 특성을 3마리의 암컷 마우스 (C57BL/6J, 8주령)에서 경구 또는 정맥내 카세트 투여 후에 평가하여 경구 생체이용률을 평가하였다. 용량은 5 mg/kg (경구) 및 1 mg/kg (정맥내)이었고, 적용 부피는 5 mL/kg (경구) 및 2 mL/kg (정맥내)이었고, 비히클은 경구의 경우 5% 솔루톨, 95% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도)이었고, 정맥내 적용의 경우 5% 솔루톨, 5% 에탄올, 90% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도)이었다. 각각의 지정된 시점 (경구 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간 후; 정맥내 투여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 4 및 8시간 후)에, 20 μL 전혈을 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 튜브 내로 수집하고, 샘플링 1-2분 내에 드라이 아이스 상에서 동결시키고, LC-MS 분석을 위해 프로세싱될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 얻어진 데이터는 하기와 같다:
Figure pct00236
약어: Cmax = 피크 혈액 농도, t1/2 = 제거 반감기, AUC-8h = 곡선하 면적 (0 내지 8시간의 농도-시간 곡선의 적분), F = 생체이용률 (전신 이용가능한 분율)
결론: 대사 안정성은 취약한 위치 (즉, N-메톡시아세트아미드 모이어티)에서의 선택적 중수소화에 의해 개선될 수 있다.
실시예 206: 관심 SARS-CoV-2 변이체에 대한 항바이러스 활성
관심 델타 및 오미크론 변이체에 대한 실시예 9의 항바이러스 활성을 SARS-CoV-2 WT와 유사하게 시험하였다. Caco-2 세포를 지시된 화합물의 연속 희석물로 처리한 다음, SARS-CoV-2 리포터 바이러스 d6-YFP(WT) 또는 델타 또는 오미크론 변이체의 임상 분리주로 감염시켰다. 감염된 세포의 수를 WT에 대한 YFP 발현 또는 dsRNA-특이적 항체 및 형광단-커플링된 2차 항체를 사용한 면역형광 염색에 의해 정량하고, 각각의 EC50 농도를 계산하였다. 하기 결과를 얻었다:
Figure pct00237
실시예 207: 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 대한 항바이러스 활성
Hep-2 세포를 실시예 9 또는 DMSO로 2일 동안 처리하고, 세포 생존율을 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega))을 사용하여 세포내 ATP 수준을 측정함으로써 정량화하였다. DMSO 대조군에 대한 삼중값으로부터의 평균 값 ± SD를 결정하였다. 50% 세포독성 농도 (CC50)를 그래프패드 프리즘을 사용하여 비-선형 회귀 분석을 통해 계산하였다. 다시, Hep-2 세포를 실시예 9 또는 DMSO로 처리하고, 3종의 상이한 RSV 균주로 감염시켰다. 감염된 세포를 감염 2일 후에 내부 GFP 형광 (RSV-A2) 또는 RSV-특이적 항체 (RSV-Long 및 RSV-B)로의 ICC 염색을 통해 정량화하였다. DMSO 대조군에 대한 삼중값으로부터의 평균 값 ± SD를 결정하였다. 50% 억제 농도 (IC50)를 그래프패드 프리즘을 사용하여 비선형 회귀 분석을 통해 계산하였다. 하기 결과를 얻었다:
실시예 208: 인간 리노바이러스에 대한 항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 또한 인간 리노바이러스 HRV-14에 대해 시험하였다. 하기 결과를 얻었다:
Figure pct00239
실시예 209: 래트 및 인간 마이크로솜에서의 대사 안정성
실시예 9 (1개의 위치에서 중수소화됨) 및 실시예 9/1 (2개의 위치에서 중수소화됨) 및 비-중수소화 매칭된 쌍 (실시예 9/9)을 각각 풀링된 SD-래트 간 마이크로솜 (RLM) 및 인간 간 마이크로솜 (HLM)의 2종의 상이한 배치를 사용하여 60분의 기간 동안 인큐베이션하였다. 유사한 절차를 실시예 1/7 및 그의 비-중수소화 매칭된 쌍 실시예 1/13에 적용하였다. 대사를 HPLC-MS/MS에 의해 모니터링하였다. 베라파밀은 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. 고유 클리어런스 Clint를 0, 10, 30 및 60분에서 측정된 나머지 화합물 값 (이중으로)으로부터 계산하였다. 60분 동안의 데이터 포인트는 하기와 같다:
Figure pct00240
결론: 대사 안정성은 취약한 위치 (특히 아니솔 알킬 모이어티)에서의 선택적 중수소화에 의해 개선될 수 있다. 안정성에서의 추가의 개선은 N-메톡시아세트아미드 모이어티의 추가의 중수소화에 의해 얻어질 수 있다 (실시예 9에서 실시예 9/1).
실시예 210: 래트 약동학
본 발명의 화합물의 약동학을 3마리의 암컷 스프라그 돌리 래트 (8주령)에서 경구 카세트 투여 (비히클: 5% 솔루톨/95% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도; 적용 부피: 5 mL/kg)) 후에 평가하여 시험 항목의 노출을 평가하였다. 각각의 지정된 시점 (투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간 후)에, 20 μL 혈액을 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 튜브 내로 수집하고, 얼음 상에서 냉각시키고, LC-MS 분석을 위해 처리될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 얻어진 데이터는 하기와 같다:
결론: 마이크로솜으로부터의 대사 안정성 (실시예 209)은 생체내 PK 연구에서의 개선된 생체이용률로 잘 해석된다. 다시, 중수소화 유도체 실시예 5/4 및 실시예 5/5는 비-중수소화 매칭된 쌍 실시예 5/9와 비교하여 보다 안정하고 보다 우수한 생체이용률을 갖는다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00242

    여기서
    A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
    상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -OH, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 -O-플루오로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 고리 A는 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR23)mR21, C0-6-알킬렌-NR21S(=O)x(=NR23)yR21, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-NR21 S(=O)x(=NR23)yNR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21, C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
    여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
    B는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
    여기서 이러한 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    C는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
    X는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    Y는 -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR10, -CONR10OH, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12, -SO3H, -S(=O)x(=NR13)yNHCOR10, -S(=O)x(=NR13)yNHR11, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR11R12)OH, -P(=O)R11(OH), -B(OH)2,
    Figure pct00243
    로부터 선택되고,
    Y는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R2는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
    또는 R11 및 R12, R21 및 R22, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
    여기서 이러한 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    R11 및/또는 R12 및/또는 R21 및/또는 R22 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R13, R23, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R13 및/또는 R23 및/또는 R33 및/또는 R43은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
    단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
    단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
    단, 하기 구조는 제외된다.
    Figure pct00244
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 -CONH-CN, -CONHOR10, -C(=NOH)NR11R12, -CONHS(=O)x(=NR13)yR10, -CONHS(=O)y(=NR13)yNR11R12,
    Figure pct00245
    로부터 선택되고;
    R10은 C1-3-알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로프로필 또는 옥세탄-3-일은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R10은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R11 및/또는 R12는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R13은 H, -CN 및 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 F, -CN, Me, CHF2, CF3, -OH, 옥소, -OMe, -OCHF2 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, R13은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    x는 1이고 y는 1이거나 또는 x는 2이고 y는 0인
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00246
    이
    Figure pct00247
    로부터 선택되고;
    R2는 H인
    화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 치환기 내의 1개 이상의 수소 원자(들)가 중수소로 대체된 것인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐이고,
    여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향인
    화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 페닐이고,
    여기서 페닐은 비치환되거나 또는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, -OMe, -OCD3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
    X는 D, F, Cl, -CN, Me, CD3, CHF2, CF3, Et, CD2CD3, -OMe, -OCD3, -OCHF2, -OCF3, -OEt 및 -OCD2CD3로부터 선택되는 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00248
    이
    Figure pct00249
    로부터 선택되고;
    여기서 고리 C는 D 또는 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00250
    로부터 선택되고;
    Figure pct00251
    은
    Figure pct00252
    로부터 선택되고;
    R2는 H이고;
    B는
    Figure pct00253
    로부터 선택되고;
    Figure pct00254
    은
    Figure pct00255
    로부터 선택되는 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태가 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 항염증제, 항바이러스제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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