BR112021007006A2 - derivados de (piridin-2-il)amina como inibidores de tgf-beta r1(alk5) para o tratamento de câncer - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE (PIRIDIN-2-IL)AMINA COMO INIBIDORES DE TGF-BETA R1(ALK5) PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção refere-se a compostos farmacêuticos, composições e métodos, especialmente uma vez que eles estão relacionados a composições e métodos para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação associado com a atividade de TGFßR1, tal como câncer ou fibrose. A invenção provê compostos de fórmula (I) e fórmula (II) como adicionalmente descritos no presente documento tendo uma porção acídica que aumenta a especificidade do tecido para tecidos e órgãos direcionados. A invenção inclui composições farmacêuticas, combinações farmacêuticas e métodos de uso desses compostos para tratar condições incluindo câncer ou fibrose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS DE (PIRIDIN-2-IL)AMINA COMO INIBIDORES DE TGF-BETA R1(ALK5) PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER".
[0001] Campo da Invenção
[0002] O campo desta invenção é de compostos, composições far- macêuticas e métodos, especialmente uma vez que eles são relaciona- dos a composições e métodos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular tal como fibrose ou câncer, particularmente em teci- dos e órgãos onde os compostos da invenção tendem a se acumular em concentrações relativamente altas devido a suas propriedades far- macocinéticas.
[0003] Antecedentes da invenção
[0004] A presente invenção se refere a novos compostos de ariloxi- piridinila tendo uma porção acídica, que inibem a atividade do beta re- ceptor 1 do fator de crescimento de transformação (TGFβRl), e tendem, devido à porção acídica, ter distribuição sistêmica limitada e assim limi- tar a exposição de tecidos não alvo ao inibidor. Os compostos são muito úteis para tratar condições tais como câncer e fibrose que ocorrem no trato digestivo e nos tecidos de metabolismo de primeira passagem (fí- gado, rins). A invenção provê composições farmacêuticas compreen- dendo os compostos, e métodos de utilização dos compostos para tratar câncer, preferivelmente câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer renal, câncer pancreático, síndrome mielodisplástica (MDS), e câncer gástrico e/ou fibrose, preferivelmente fibrose hepática e doença renal crônica.
[0005] O fator beta de crescimento transformador (TGF-beta ou TGFβ) é uma citoquina multifuncional que se liga aos complexos hete- roméricos de TGF-beta tipo I e receptores serina/treonina quinase do tipo II e ativa o complexo do receptor TGF-beta, o qual fosforila e ativa SMAD2 e SMAD3, que depois se associam com SMAD4 e migram no núcleo e regulam a expressão de diferentes genes alvo. Os agentes principais da via de transdução de sinal do receptor TGF -beta incluem TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, TGFβRl, TGFβR2, SMADs, SnoN, SARA, SKI, DAB, TRAP, TAKI, SMIF, E2F4, E2F5, RBLl, RBL2, RBI, TFDPl, TFDP2, SMURFl, SMURF2, P300, CBP e JUN. A via do receptor TGF-beta me- diada por regular várias sinalizações celulares através da via TGF foi associada com a progressão do câncer e tumor em várias indicações (Elliott et al. (2005) J Clin Oncol 23:2078; Levy et al. (2006) Cytokine & Growth Factor Rev 17:41-58). Existem vários tipos de câncer onde os ligantes TGF produzidos pelo tumor ou pelo estroma no microambiente tumoral podem participar na progressão tumoral.
[0006] TGF-β1 foi associado com angiogênese, metástase e baixo prognóstico no câncer de próstata humano e câncer gás- trico avançado (Wikstrom, P., et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). No câncer de mama, o baixo prognóstico está associado com TGF-β elevado (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Ka- sid, et al. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61:612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Wal- ker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644) e a indução de TGF- β1 através do tratamento com tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52:4261- 4264) foi associada com a falha do tratamento com tamoxifeno para câncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br. J. Can- cer 63:609-614). Os anticorpos anti TGFβ1 inibem o crescimento de cé- lulas de câncer de mama humano MDA-231 em camundongos atímicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569- 2576), um tratamento que é correlacionado com um aumento na atividade das células extermina-
doras naturais no baço. As células CHO transfectadas com TGFβ1 la- tente também mostraram reduzida atividade de NK e crescimento tumo- ral aumentado em camundongos nus (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1777- 1784). Sendo assim, TGF-β secretado pelos tumores de mama pode causar uma imunossupressão endócrina. As altas concen- trações de plasma de TGFβ1 mostraram indicar baixo prognóstico para pacientes com câncer de mama avançado (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). Os pacientes com alta circulação de TGF antes da quimioterapia de alta e transplante de medula óssea autólogo estão em alto risco para doença veno-oclusiva hepática (15-50% de todos os pacientes com uma taxa de mortalidade de até 50%) e pneumonite intersticial idiopática (40-60% de todos os pacientes). A implicação desses achados é 1) que os níveis elevados plas- máticos de TGFβ podem ser usados para identificar pacientes sob risco e 2) que a redução da sinalização de TGFβ poderia diminuir a morbidez e a mortalidade desses tratamentos comuns para pa- cientes com câncer de mama.
[0007] Publicações recentes também sugeriram que a sinalização de TGFβ pode ser importante na direção de resistência de tumores ao padrão das terapias de cuidado, incluindo quimioterapias e receptores de tirosina quinase (WO2012138783). De forma específica, no câncer de cólon, uma assinatura de expressão genética específica mostrou iso- lar um grupo de pacientes que são resistentes aos tratamentos comuns de primeira linha. Essas células tumorais reganham sensibilidade à te- rapia quando a via de TGFβ é bloqueada com um inibidor de molécula pequena específica de TGFβRI (Huang, et al. (2012) Cell 151:937-950; Sadanandam et al. (2013) Nat Med 19:619-625; Vermeulen et.al. (2013) Nat Ned 19:614-618; Roepman et al. (2014) 134:552-562).
[0008] As síndromes mielodisplásticas (MDS) são distúrbios do sis- tema hematopoiético no compartimento mieloide e são caracterizados pela produção ineficaz de células mieloides. MDS está ligada a altera- ções da via de TGFβ representada pelos níveis reduzidos de SMAD7. SMAD7 é um SMAD inibidor que funciona para inibir a sinalização de SMAD mediada por TGFβ e está a jusante da sinalização ativada por ligante através de TGFβRI e TGFβRII. Imagina-se assim que a superex- pressão de SMAD7 leva à super-ativação da sinalização de TGFβ em MDS, e este fenótipo pode ser revertido pelo tratamento com um inibidor de molécula pequena TGFβRI (Zhou et al. (2011) Cancer Res. 71:955- 963). Similarmente, no glioblastoma (GBM), os níveis do ligante TGFβ são elevados e relacionados à progressão da doença. Um oli- gonucleotídeo antissenso terapêutico, AP1002, mostrou ser potenci- almente ativo em um subconjunto de pacientes com GBM (Bogdahn et al. (2011). Curr Phann Biotechnol). No melanoma, a ativação da sinalização da via TGFβ também foi ligada à resistência aos inibidores de BRAF e MEK (Sun et al. (2014) Nature. 508:118-122).
[0009] Muitas células malignas secretam fator-β de crescimento transformador (TGF-β), um potente imunossupressor, sugerindo que a produção de TGFβ pode representar um significativo mecanismo de es- cape tumoral a partir da imunovigilância do hospedeiro (Flavell et al. (2010) Nat Rev Immunol 10:554-567; Kast et al. (1999) Leukemia 13:1188-1199). O estabelecimento de uma subpopulação de leucócitos com sinalização TGFβ rompida no hospedeiro carregando tumor ofe- rece um meio potencial para imunoterapia do câncer sozinho ou em combinação com uma ou mais imunoterapias, por exemplo, em combi- nação com um ou mais inibidores de PD-1 tais como nivolumabe, pem- brolizumabe, inibidores de PD-L1, vacinas para câncer, e moléculas de ligação imunológica tais como IMCgp100. O ligante TGFβ produ- zido por linfócitos mostrou pré-clinicamente antagonizar a imunovigi- lância tumoral (Donkor et al. (2012) Development. Oncoimmunology
1:162-171, Donkor et al. (2011) Cytokine Immunity 35:123-134); a rup- tura deste eixo pré-clinicamente mostrou fornecer benefício antitumoral em modelos murinos e in vitro (Zhong et al. (2010) Cancer Res 16:1191- 1205; Petrausch et al. (2009) J Immunol 183:3682-3689); Wakefield et al. (2013) Nat. Rev Cancer 13:328-341). Uma proteína de fusão biespe- cífica que liga ambos os TGFβ e PD-L1 também exibiu atividade antitu- moral sinérgica comparada a agentes de ligação separados. Lan, et al., Sci. Transl. Med. Vol. 10, 17 January 2018. Um modelo animal transgê- nico com sinalização de TGFβ rompida em células T é capaz de erradi- car um tumor linfoma, EL4 que superexpressa TGFβ normalmente letal (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). A infrar- regulação da secreção de TGF em células tumorais resulta na restaura- ção da imunogenicidade no hospedeiro, enquanto a insensibilidade da célula T a TGFβ resulta em diferenciação acelerada e autoimunidade, cujos elementos podem ser necessários de forma a combater os tumo- res que expressam autoantígeno em um hospedeiro tolerado. Os efeitos imunossupressores de TGFβ também foram implicados em uma subpo- pulação de pacientes com HIV com resposta imune inferior do que a prevista com base em suas contagens de células T CD4/CD8 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Um anticorpo neutraliza- dor de TGFβ foi capaz de reverter o efeito na cultura, indicando que os inibidores de sinalização de TGFβ podem ter utilidade na reversão da supressão imune presente no subconjunto de pacientes com HIV.
[0010] Durante os estágios mais precoces da carcinogênese, TGFβ1 pode agir como um potente supressor tumoral e pode mediar as ações de alguns agentes quimioprotetores. No entanto, em algum mo- mento durante o desenvolvimento e progressão de neoplasias malig- nas, as células tumorais parecem escapar da inibição de crescimento dependente de TGFβ em paralelo com o aparecimento de TGFβ bioa-
tivo no microambiente. Os papéis de promoção tumoral/supressão tu- moral duais de TGFβ foram elucidados de forma mais clara em um sis- tema transgênico que superexpressa TGFβ em queratinócitos. Embora os transgênicos foram mais resistentes à formação de lesões de pele benignas, a taxa de conversão metastática nos transgênicos foi drama- ticamente aumentada (Cui, et al (1996) Cell 86(4):531-42).
[0011] A produção de TGFβ por células malignas em tumores pri- mários parece aumentar com os estágios avançados da progressão tu- moral. Os estudos em muitos dos principais cânceres epiteliais sugerem que a produção aumentada de TGFβ por cânceres humanos ocorre como um evento relativamente tardio durante a progressão tumoral. Além disso, este TGFβ associado ao tumor provê as células tumorais com uma vantagem seletiva e promove a progressão tumoral. Os efeitos de TGFβ em interações célula/célula e célula/estroma resultam em uma maior propensão para invasão e metástase. TGF associado ao tumor pode permitir que células tumorais escapem da imunovigilân- cia já que é um potente inibidor da expansão clonal de linfócitos ati- vados. TGFβ também mostrou inibir a produção de angiostatina.
[0012] As modalidades terapêuticas para o câncer tais como radio- terapia e quimioterapia induzem a produção de TGFβ ativado no tumor, selecionando assim o desenvolvimento de células malignas que são re- sistentes aos efeitos inibidores do crescimento de TGFβ. Sendo assim, esses tratamentos anticâncer aumentam o risco e aceleram o desenvol- vimento de tumores com crescimento e invasividade aumentados. Nesta situação, os agentes que direcionam transdução de sinal medi- ada por TGFβ devem ser uma estratégia terapêutica muito eficaz. A re- sistência de células tumorais a TGFβ mostrou negar muitos dos efeitos citotóxicos da radioterapia e quimioterapia e a ativação dependente de tratamento de TGFβ no estroma pode ser ainda prejudicial uma vez que pode tornar o microambiente mais propício para a progressão tumoral e contribuir para a lesão tecidual levando à fibrose. O desenvolvimento de inibidores de transdução de sinal de TGFβ deve beneficiar o tratamento de câncer progredido quando usado sozinho ou em combinação com outras terapias.
[0013] Adicionalmente, sabe-se na técnica que a sinalização de TGFβ está envolvida em condições fibróticas tais como fibrose hepática e doença renal crônica. Vide por exemplo, Ueha S, et al. 2012. Front Immunol. 3:71. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflamma- tion-associated organ fibrosis; Bottinger et al. 2002. J Amer Soc Nephrol. 13:2600. TGFβ Signaling in Renal Disease; Trachtman H., et al. 2011. Kidney International 79:1236. A phase 1, single-dose study of fresolimu- mab, an anti- TGFβ antibody, in treatment-resistant primary focal seg- mental glomerulosclerosis; and Rosenbloom J, et al. 2010. Narrative re- view: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies. Ann Intern Med 152: 159-166.
[0014] Os inibidores de molécula pequena de TGFβRl são conheci- dos na técnica para o tratamento de câncer e/ou fibrose. Vide por exem- plo, as publicações internacionais WO2012/002680, WO2009/022171, WO2004/048382, WO2002/094833 e WO2016/057278. Infelizmente, as classes conhecidas de inibidores não resultaram em nenhum fármaco que tenha aprovação reguladora (embora pelo menos um, galunisertib, permaneça sob investigação), provavelmente devido a diversas bioati- vidades de TGFβRl, que podem produzir respostas tóxicas em concen- trações in vivo similares àquelas para eficácia terapêutica.
galunisertib
[0015] Permanece uma necessidade por inibidores de molécula pe- quena de TGFβRl úteis para o tratamento de distúrbios de proliferação celular como câncer e fibrose, e particularmente para inibidores tendo propriedades farmacocinéticas que podem prover maiores concentra- ções em órgãos ou tecidos a serem tratados e concentrações eficazes menores em outros tecidos, pelos quais os efeitos tóxicos em tecidos não alvo podem ser reduzidos. Por exemplo, os inibidores de molécula pequena poderiam ser administrados de forma oral para tratar cânceres no sistema digestivo, onde eles podem interagir diretamente com teci- dos direcionados sem a necessidade de distribuição sistêmica. De forma similar, esses compostos podem possuir propriedades farmaco- cinéticas fazendo com que eles preferencialmente se concentrem em órgãos alvo tais como fígado ou rins, permitindo que eles sejam usados para tratar cânceres naqueles órgãos, enquanto os compostos podem ainda ser excretados de forma relativamente rápida antes que eles en- trem totalmente na circulação sistêmica, e assim não produzam altas concentrações sistêmicas do fármaco que tendem a produzir toxicidade em algum outro lugar, por exemplo, nos tecidos cardíacos.
[0016] A invenção provê compostos que inibem TGFβRl, também conhecido como Alk5, e compreendem uma porção acídica em uma re- gião da estrutura onde ela não interfere com a ligação ao sítio alvo. Os compostos da invenção podem ser eficazes mesmo se presentes ape- nas de forma intermitente; assim tempos longos de residência (meia- vida longa in vivo) e mantendo níveis de fármaco acima de uma concen- tração inibidora mínima (MIC) não são necessariamente necessários para alcançar eficácia terapêutica, particularmente quando os compos- tos da invenção são usados em combinação com um agente terapêutico anticâncer adicional, incluindo um inibidor de PD-1 ou PD-L1. Esses compostos são assim úteis para tratar condições de câncer e fibrose em tecidos direcionados tal como o fígado, rins e sistema gastrointestinal,
enquanto apresenta toxicidade reduzida em órgãos ou tecidos não dire- cionados.
[0017] Sem se ater à teoria, a porção acídica em compostos de Fór- mula (I) e Fórmula (II) tende a reduzir a concentração do fármaco em muitos tecidos ou promover excreção relativamente rápida, enquanto produz concentrações localmente eficazes, por exemplo, no cólon, in- testino delgado, fígado e/ou rins, aumentando assim a índice terapêu- tico relativo a inibidores não acídicos de TGFβRl para uso nesses ór- gãos. O aumento no índice terapêutico nesses tecidos é particularmente vantajoso para administração oral. Também se acredita que os compos- tos acídicos sejam transportados de forma ativa pelos polipeptídeos de transporte (por exemplo, OATP1, OATP2) nos tecidos do fígado e rins, produzindo assim concentrações localizadas naqueles órgãos mesmo quando os compostos entram na circulação sistêmica. Além disso, uma vez que o câncer do cólon frequentemente tem metástase no fígado, também se espera que os compostos da invenção inibam a metástase ao apresentar concentrações localmente altas em ambos os tecidos do cólon e fígado. Os compostos da invenção são assim especialmente úteis para tratar câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), cân- cer renal, câncer de fígado, e câncer gástrico, assim como fibrose no sistema digestivo e sistemas metabólicos de primeira passagem, parti- cularmente condições de fibrose hepática e fibrose renal.
[0018] Sumário da invenção
[0019] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto heterocíclico tendo uma estrutura de acordo com a fórmula I: (I)
[0020] em que:
[0021] O anel A é um anel heteroaromático de 5-6 membros opcio- nalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um membro de anel, opcionalmente ainda substituído por um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, e C3-C6 cicloal- quila, ou fundido a uma fenila adicional ou anel pididinila;
[0022] R1 é selecionado a partir de H, halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0023] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de R2;
[0024] R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0025] Cy é um anel selecionado a partir deC3-C6 cicloalquila, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, e é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0026] L é um ligante divalente selecionado a partir de uma ligação, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n- ,
[0027] em que R é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0028] m é 0, 1, ou 2;
[0029] n é 0, 1 ou 2; e
[0030] X é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel;
[0031] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Em um outro aspecto, a invenção provê compostos de fór- mula (II): (II)
[0033] em que:
[0034] O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um mem- bro de anel e opcionalmente fundido a uma fenila ou anel piridinila, e o anel A é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independen- temente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, e C3-C6 cicloalquila;
[0035] R1 é selecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0036] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 mem- bros, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de Q1;
[0037] Q1 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0038] L1 é um ligante divalente selecionado a partir de _C(R9)2__, __ (C(R10)2)2-4__, -O__(C(R10)2)1-3__, e _ (C(R10)2)m__X__C(R10)2)n__;
[0039] cada R9 é independentemente C1-C2 alquila, ou dois R9 po- dem ser adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0040] R10 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R10 no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão li- gados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cí- clico de 3-6 membros;
[0041] m é 0, 1, ou 2;
[0042] n é 0, 1 ou 2;
[0043] X é um anel pirazolila, triazolila ou tetrazolila;
[0044] Z2 é selecionado a partir de CH, CQ2, e N; e
[0045] q é 0 ou 1;
[0046] Q2 é selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0047] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0048] Outros aspectos da invenção se referem a composições far- macêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou fórmula (II). Em outros aspectos, a invenção provê métodos para usar os compostos e composições da invenção para tratar condições tais como câncer, como adicionalmente descrito no presente documento. Os aspectos adi- cionais da invenção são descritos no presente documento.
[0049] Embora apresentado como um tautômero específico, com-
preende-se que os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) incluem ou- tros tautômeros, particularmente na porção de anel tetrazol dos com- postos de fórmula (I).
[0050] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados para muitas finalidades adequadas. Em algumas modalidades, o composto descrito acima pode ser usado em terapia, particularmente terapia para tratamento de distúrbios proliferativos celulares tais como câncer e distúrbios de fibrose, particularmente distúrbios do sistema gastrointestinal ou sistema metabólico de primeira passagem, incluindo alguns descritos no presente documento.
[0051] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descritas no presente documento, misturada com pelo menos um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
[0052] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação celular, tal como câncer ou fibrose, o qual compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descritas no presente documento, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descritas no presente documento. Embora adequado para tratar muitas condições proliferativas celulares, os compostos são especialmente indicados para uso para tratar cânceres associados com atividade excessiva de TGFβRl, também conhecido como Alk5, particu- larmente para cânceres do fígado, rins e sistema gastrointestinal, onde as suas propriedades físico-químicas promovem maiores concentra- ções localizadas nesses órgãos com exposição reduzida em outros te- cidos onde os efeitos tóxicos tendem a aparecer.
[0053] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um uso de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descritas no presente documento para a fabricação de um medicamento. Os compostos acídicos da invenção são particularmente úteis para a fabricação de um medicamento para uso para tratar cânce- res associados com atividade excessiva de TGFβRl, também conhecido como Alk5, particularmente para cânceres do fígado, rins e sistema gas- trointestinal.
[0054] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê uma combinação para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação celu- lar em um indivíduo, cuja combinação compreende uma quantidade efi- caz de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas des- critas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de um segundo agente profilático ou terapêutico para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação ce- lular, tal como câncer ou fibrose em um indivíduo, preferivelmente um indivíduo que foi diagnosticado como necessitando de tratamento para o referido distúrbio. Os segundos agentes terapêuticos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem molécula pequena e terapêuticos de anticorpo úteis para tratar as mesmas con- dições a serem tratadas com os compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) e sub-fórmulas das mesmas. Os agentes quimioterápicos para uso nas referidas combinações incluem 5-fluorouracila, leucovorina, oxaliplatina, capecitabina, irinotecan, regorafenibe, trifluridina, tipiracila, um fármaco que direciona VEGF tal como bevacizumabe, ziv-aflibercept, ou ramu- cirumabe, ou um fármaco que direciona EGFR tais como cetuximabe ou panitumumabe.
[0055] Em um aspecto, a combinação da invenção compreende um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer sub-fórmula da mesma, em combinação com um agente terapêutico para imunooncolo- gia, tal como um inibidor de PD-1 ou PD-L1, ou outros inibidores de che- ckpoint imunológicos conhecidos, que ajudam ao sistema imune do pró- prio corpo a reconhecer e combater as células de câncer. Os inibidores de checkpoint assistem o sistema imune do indivíduo no reconheci- mento e ataque de células anormais, tais como células cancerosas, e podem significativamente reforçar a eficácia das quimioterapias tais como os compostos descritos no presente documento. Os inibidores de checkpoint adequados incluem biológicos assim como terapêuticos de molécula pequena; exemplos destes incluem ipilimumabe, nivolumabe, atezolizumabe, avelumabe, pembrolizumabe, tislelizumabe e durvalu- mabe.
[0056] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação, câncer, ou fibrose em um indivíduo, cujos métodos compreendem administrar a um indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de uma combinação descrita acima a qual contém um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descritas no pre- sente documento. Os compostos acídicos da invenção são particular- mente úteis para tratar cânceres associados com atividade excessiva de TGFβRl, também conhecido como Alk5, particularmente para cânce- res do fígado, rins e sistema gastrointestinal.
[0057] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um método para inibir uma atividade de TGFβRl, o qual compreende admi- nistrar a um indivíduo que necessita do mesmo, ou colocar uma célula que possui a referida atividade em contato com uma quantidade eficaz de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas descri- tas no presente documento, ou uma composição farmacêutica em com- binação contendo o referido composto.
[0058] Outros aspectos e modalidades da invenção são descritos em ou ficarão aparentes a partir da descrição detalhada e exemplos abaixo.
[0059] Descrição detalhada
[0060] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signifi- cado como comumente compreendido por um versado na técnica a qual essa invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publica- dos e outras publicações referidos no presente documento são incorpo- rados a título de referência em sua totalidade. Se uma definição apre- sentada nesta seção for contrária ou de outra forma inconsistente com uma definição apresentada em uma patente, pedido ou outra publicação que é incorporada no presente documento a título de referência, a defi- nição apresentada nesta seção prevalece sobre a definição incorporada no presente documento a título de referência.
[0061] Como usado no presente documento, “um” ou “uma” significa “pelo menos um” ou “um ou mais”.
[0062] Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” se refere a um animal. Em certos aspectos, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, hu- manos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Um “paciente” como usado no presente docu- mento se refere a um indivíduo humano.
[0063] Como usado no presente documento, o termo “inibir”, "inibi- ção" ou “inibindo” se refere à redução ou supressão de uma dada con- dição, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou uma redução significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0064] Como usado no presente documento, o termo “tratar”, “tra- tando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em uma outra modalidade, "tratar" ou "tra- tamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere a modu- lar a doença ou distúrbio, seja fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabiliza- ção de um parâmetro físico), ou ambos.
[0065] Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[0066] Como usado no presente documento, o termo "um”, "uma”, "a/o” e termos similares usados no contexto da presente invenção (es- pecialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para cobrir ambos o singular e plural a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.
[0067] "Opcionalmente substituído" significa o grupo referido pode ser substituído ou pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais adequados para a substituição naquele grupo, ou aqueles especificados. Compreende-se que o número, colocação e seleção de substituintes englobam apenas aquelas substituições que um químico versado esperaria ser razoavel- mente estável; sendo assim ‘oxo’ não seria um substituinte em um anel arila ou heteroarila, por exemplo, e um único átomo de carbono não teria três substituintes hidróxi ou amino.
[0068] "Halo" ou "halogênio", como usado no presente documento, pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0069] "C1-C6 alquila” ou “C1-6 alquila” como usado no presente do- cumento, denota alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1-6 átomos de carbono. Se um número diferente de átomos de carbono for especi- ficado, tal como C4 ou C3, então a definição deve ser emendada ade- quadamente, tal como "C1-C4 alquila” representará metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0070] "C1-C6 alcóxi” ou “C1-6 alcóxi” como usado no presente docu- mento, denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1-6 átomos de carbono. Se um número diferente de átomos de carbono for especifi- cado, tal como C4 ou C3, então a definição deve ser emendada adequa- damente, tal como "C1-C4 alcóxi” representará metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[0071] "C1-C4 haloalquila” ou “C1-4 haloalquila” como usado no pre- sente documento, denota alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1- 4 átomos de carbono em que pelo menos um hidrogênio foi substituído com um halogênio. O número de substituições de halogênio pode ser de um até o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila não subs- tituído se um número diferente de átomos de carbono for especificado, tal como C6 ou C3, então a definição deve ser emendada adequada- mente. Sendo assim, "C1-C4 haloalquila” representará metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila que tem pelo me- nos um hidrogênio substituído com halogênio, tal como onde o halogê- nio é flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 ou CF3CF2CF2CF2-.
[0072] “C3-C8 cicloalquila” como usado no presente documento se refere a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos dos referidos grupos incluem ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila e ciclohexila. Se um número diferente de átomos de carbono for especificado, tal como C3-C6, então a definição deve ser emendada adequadamente.
[0073] “Éter cíclico de 3-6 membros” como usado no presente do- cumento se refere a um anel heterocíclico saturado de 3-6 membros contendo um átomo de oxigênio como um membro de anel, incluindo oxirano, oxetano, tetraidrofurano e tetraidropirano. Esses éteres cíclicos de 3-6 membros podem ser substituídos com grupos adequados como substituintes nas outras porções de anel heterocíclico.
[0074] “Heterociclila de 4 a 8 membros”, “heterociclila de 5 a 6 mem- bros”, “heterociclila de 3 a 10 membros”, “heterociclila de 3 a 14 mem- bros”, “heterociclila de 4 a 14 membros” e “heterociclila de 5 a 14 mem- bros” se refere, respectivamente, a anéis heterocíclicos de 4 a 8 mem- bros, 5 a 6 membros, 3 a 10 membros, 3 a 14 membros, 4 a 14 membros e 5 a 14 membros; a menos que especificado de outra forma, os referi- dos anéis contêm 1 a 7, 1 a 5, ou 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre como mem- bros de anel, e os anéis podem ser saturados, ou parcialmente satura- dos, mas não aromáticos. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. O termo “heterociclila” inclui gru- pos de anel únicos, grupos de anel fundidos, e grupos em ponte. Exem- plos da referida heterociclila incluem, porém não se limitam a pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tetraidrofu- rano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3-Oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2- Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]heptano, azeti- dina, etilenodioxo, oxetano ou tiazol. Os heterociclos ou grupos hetero- cíclicos preferidos são anéis saturados de 5 membros contendo um he- teroátomo selecionado a partir de N, O e S, e anéis saturados de 6 membros contendo um ou dois heteroátomos que não são adjacentes, e são selecionados a partir de N, O e S.
[0075] Um “éter cíclico” como usado no presente documento se re- fere a um anel heterocíclico compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio como um membro de anel. Em geral, o termo se refere a um anel heterocíclico contendo exatamente um átomo de oxigênio como um membro de anel. Os exemplos específicos de éteres cíclicos incluem oxetano ou oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, e similares. Os éteres cíclicos podem ser substituídos por um ou mais grupos adequa- dos como substituintes em anéis heterocíclicos.
[0076] "Heteroarila" é um anel completamente insaturado (aromá- tico). O termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel monocíclico- ou bicíclico- ou tricíclico-aromático de 5-14 membros, tendo 1 a 8 hete- roátomos selecionados a partir de N, O ou S. Tipicamente, a heteroarila é um anel ou sistema de anel de 5-10 membros (por exemplo, um grupo monocíclico de 5-7 membros ou um grupo bicíclico de 8-10 membros), frequentemente um anel de 5-6 membros. Os grupos heteroarila típicos incluem furano, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, indazol, indol, quinolina, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4- ou 5- pirazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 4- ou 5- oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-(1,2,4-triazolila), 4- ou 5-(1,2, 3- triazolila), tetrazolila, triazina, pirimidina, 2-, 3- ou 4-piridila, 3- ou 4-piri- dazinila, 3-, 4- ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, e 2-, 4- ou 5-pirimidinila.
[0077] O termo “hidróxi” ou “hidroxila” se refere ao grupo –OH.
[0078] O termo “alquila” como usado no presente documento se re- fere a grupos hidrocarboneto saturados em uma configuração reta, ra- mificada ou cíclica ou qualquer combinação das mesmas, e particular- mente grupos alquila contemplados incluem aqueles tendo dez ou me- nos átomos de carbono, especialmente 1-6 átomos de carbono, e gru- pos alquila inferiores tendo 1-4 átomos de carbono. Os grupos alquila exemplificadores são metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, butila terciária, pentila, isopentila, hexila, ciclopropilmetila, etc.
[0079] Os grupos alquila podem ser não substituídos, ou eles po- dem ser substituídos até o grau em que a referida substituição faça sen-
tido quimicamente. Os substituintes típicos incluem, porém não se limi- tam a, halo, =O, =N-CN, =N-ORa, =NRa, -ORa, -NRa2, -SRa, -SO2Ra, - SO2NRa2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, - COORa, -CONRa2, -OOCRa, -CORa, e -NO2, em que cada Ra é indepen- dentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C3-C8 heterociclila, C4- C10 heterocicliclalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C6-C10 arila, ou C5-C10 heteroarila, e cada Ra é opcionalmente substituído com halo, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb2, SRb, SO2Rb, SO2NRb2, NRbSO2Rb, NRbCONRb2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb2, OOCRb, CORb, e NO2, em que cada Rb é independentemente H, , C1- C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C3-C8 heterociclila, C4-C10 heterocicliclal- quila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C2-C8 alquenila, C6-C10 arila, ou C5- C10 heteroarila. Os grupos alquila, alquenila e alquinila também podem ser substituídos por C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila ou C5- C10 heteroarila, cada uma das quais pode ser substituída pelos substi- tuintes que são apropriados para o grupo específico. Onde um grupo substituinte contém dois grupos Ra ou Rb no mesmo ou átomos adja- centes (por exemplo, -NRb2, ou –NRb-C(O) Rb), os dois grupos Ra ou Rb podem ser opcionalmente adotados em conjunto com os átomos no grupo substituinte ao qual estão ligados para formar um anel tendo 5-8 membros de anel, que podem ser substituídos como permitido para o próprio Ra ou Rb, e pode conter um heteroátomo adicional (N, O ou S) como um membro de anel.
[0080] O termo “alquenila” como usado no presente documento se refere a uma alquila como definida acima tendo pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Sendo assim, os grupos alquenila particularmente contemplados incluem gru- pos alquenila de cadeia reta, ramificada, ou cíclica tendo dois a dez áto- mos de carbono (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila,
etc.) ou 5-10 átomos para grupos alquenila cíclicos. Os grupos alquenila são opcionalmente substituídos por grupos adequados para grupos al- quila como apresentado no presente documento.
[0081] Similarmente, o termo “alquinila” como usado no presente documento se refere a uma alquila ou alquenila como definido acima e tendo pelo menos dois (preferivelmente três) átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. As alquinilas especialmente contempladas incluem alquinas retas, ramificadas ou cíclicas tendo dois a dez átomos de carbono totais (por exemplo, etinila, propinila, butinila, ciclopropiletinila, etc.). Os grupos alquinila são opcionalmente substituí- dos por grupos adequados para grupos alquila como apresentado no presente documento.
[0082] O termo “cicloalquila” como usado no presente documento se refere a um alcano cíclico (isto é, em que uma cadeia de átomos de carbono de um hidrocarboneto forma um anel), preferivelmente inclu- indo três a oito átomos de carbono. Sendo assim, os cicloalcanos exem- plificadores incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ci- cloheptila e ciclooctila. As cicloalquilas também incluem uma ou duas ligações duplas, que formam os grupos “cicloalquenila”. Os grupos ci- cloalquila são opcionalmente substituídos por grupos adequados para grupos alquila como apresentado no presente documento.
[0083] O termo “arila” ou “porção aromática” como usado no pre- sente documento se refere a um sistema de anel aromático, que pode ainda incluir um ou mais átomos de não carbono. Esses são tipicamente anéis isolados de 5-6 membros, ou grupos bicíclicos de 8-10 membros e podem ser substituídos. Sendo assim, os grupos arila contemplados incluem (por exemplo, fenila, naftila, etc.) e piridila. Os grupos arila adi- cionalmente contemplados podem ser fundidos (isto é, covalentemente ligados com 2 átomos no primeiro anel aromático) com uma ou duas arilas de 5 ou 6 membros ou grupo heterocíclico, e são assim denomi- nados “arila fundida” ou “aromática fundida”.
[0084] Os grupos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos (tipicamente N, O ou S) como membros de anel podem ser referidos como heteroarila ou grupos heteroaromáticos. Os grupos heteroaromá- ticos típicos incluem grupos aromáticos monocíclicos de 5-6 membros tais como piridila, pirimidila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, e imidazolila e as porções bi- cíclicas fundidas formadas pela fusão de um desses grupos monocícli- cos com um anel fenila ou qualquer um dos grupos heteroaromáticos monocíclicos para formar um grupo bicíclico de 8-10 membros tal como indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, isoquinolila, qui- nolila, benzotiazolila, benzofuranila, pirazolopiridila, pirazolopirimidila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, e similares. Qualquer sistema bicí- clico de anel monocíclico ou fundido que tem as características de aro- maticidade em termos de distribuição de elétrons ao longo do sistema de anel é incluído nesta definição. Ela também inclui grupos bicíclicos onde pelo menos o anel que é diferentemente ligado ao restante da mo- lécula tem as características de aromaticidade. Tipicamente, o sistema de anel contém 5-12 átomos do membro de anel. Os grupos heteroarila preferidos são anéis de 5-6 membros.
[0085] Como também usado no presente documento, os termos “heterociclo”, “cicloheteroalquila”, e “porções heterocíclicas” são usados de forma intercambiável no presente documento e se referem a qual- quer composto no qual uma pluralidade de átomos forma um anel atra- vés de uma pluralidade de ligações covalentes, em que o anel inclui pelo menos um átomo diferente de um átomo de carbono como um membro de anel. Os anéis heterocíclicos particularmente contemplados incluem anéis de 5 e 6 membros com nitrogênio, enxofre ou oxigênio como o átomo não carbono (por exemplo, imidazol, pirrol, triazol, diidropirimi- dina, indol, piridina, tiazol, tetrazol etc.). Tipicamente esses anéis con- têm 0-1 átomos de oxigênio ou enxofre, pelo menos um e tipicamente 2-3 átomos de carbono, e até quatro átomos de nitrogênio como mem- bros de anel. Os heterociclos adicionalmente contemplados podem ser fundidos (isto é, covalentemente ligados com dois átomos no primeiro anel heterocíclico) a um ou dois anéis carbocíclicos ou heterociclos, e são assim denominados “heterociclo fundido” ou “anel heterocíclico fun- dido” ou “porções heterocíclicas fundidas” como usado no presente do- cumento. Quando o anel é aromático, esses podem ser referidos no pre- sente documento como ‘heteroarila’ ou grupos heteroaromáticos.
[0086] Os grupos heterocíclicos que não são aromáticos podem ser substituídos com grupos adequados para substituintes do grupo alquila, como apresentado acima.
[0087] Os grupos arila e heteroarila podem ser substituídos onde permitido. Os substituintes adequados incluem, porém não se limitam a, halo, -ORa, -NRa2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa2, - NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa2, -OOCRa, -CORa, e - NO2, em que cada Ra é independentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 he- teroalquila, C3-C8 heterociclila, C4-C10 heterocicliclalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 al- quinila, C2-C8 heteroalquinila, C6-C10 arila, ou C5-C10 heteroarila, e cada Ra é opcionalmente substituído com halo, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb2, SRb, SO2Rb, SO2NRb2, NRbSO2Rb, NRbCONRb2, NRbCO- ORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb2, OOCRb, CORb, e NO2, em que cada Rb é independentemente H, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C3- C8 heterociclila, C4-C10 heterocicliclalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroa- cila, C2-C8 alquenila, C6-C10 arila, ou C5-C10 heteroarila. Os grupos al- quila, alquenila e alquinila também podem ser substituídos por C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila ou C5-C10 heteroarila, cada um dos quais podem ser substituídos pelos substituintes que são apropriados para o grupo específico. Onde um grupo substituinte contém dois grupos Ra ou Rb no mesmo ou átomos adjacentes (por exemplo, -NRb2, ou – NRb-C(O) Rb), os dois grupos Ra ou Rb podem ser opcionalmente ado- tados em conjunto com os átomos no grupo substituinte ao qual eles estão ligados para formar um anel tendo 5-8 membros de anel, que po- dem ser substituídos como permitido para o próprio Ra ou Rb, e podem conter um heteroátomo adicional (N, O ou S) como um membro de anel.
[0088] O termo “alcóxi” como usado no presente documento se re- fere a um grupo hidrocarboneto conectado através de um átomo de oxi- gênio, por exemplo, -O-Hc, em que a porção de hidrocarboneto Hc pode ter qualquer número de átomos de carbono, tipicamente 1-10 átomos de carbono, pode ainda incluir uma ligação dupla ou tripla e pode incluir um ou dois átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas cadeias al- quila, e podem ser substituídos com grupos arila, heteroarila, cicloal- quila, e/or heterociclila. Por exemplo, os grupos alcóxi adequados in- cluem metóxi, etóxi, propilóxi, isopropóxi, metoxietóxi, benzilóxi, alilóxi, e similares. Similarmente, o termo “alquiltio” se refere a alquilsulfetos da fórmula geral –S-Hc, em que a porção hidrocarboneto Hc é como des- crita para grupos alcóxi. Por exemplo, os grupos alquiltio contemplados incluem metiltio, etiltio, isopropiltio, metoxietiltio, benziltio, aliltio, e simi- lares.
[0089] O termo ‘amino’ como usado no presente documento se re- fere ao grupo –NH2. O termo “alquilamino” se refere a grupos amino onde um ou ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidrocarboneto Hc como descrito acima, em que nitrogênio amino “N” pode ser substituído por um ou dois grupos Hc como apresentado para grupos alcóxi descritos acima. Os grupos alquilamino exemplifica- dores incluem metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc. Além disso, o termo “amino substituído” se refere a grupos amino onde um ou ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidrocarboneto Hc como descrito acima, em que o nitrogênio amino “N” pode ser substituído por um ou dois grupos Hc como apresentado para grupos alcóxi descritos acima.
[0090] O termo ‘acila’ como usado no presente documento se refere a um grupo da fórmula –C(=O)-D, onde D representa uma alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo como des- crito acima. Os exemplos típicos são grupos em que D é uma C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou alquinila ou fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, D pode ser H, Me, Et, isopropila, propila, butila, C1-C4 alquila substituída com –OH, - OMe, ou NH2, fenila, halofenila, alquilfenila, e similares.
[0091] O termo “arilóxi” como usado no presente documento se re- fere a um grupo arila se conectando a um átomo de oxigênio, em que o grupo arila pode ser adicionalmente substituído. Por exemplo, grupos arilóxi adequados incluem fenilóxi, etc. Similarmente, o termo “ariltio” como usado no presente documento se refere a um grupo arila se co- nectando a um átomo de enxofre, em que o grupo arila pode ser adicio- nalmente substituído. Por exemplo, os grupos ariltio adequados incluem feniltio, etc.
[0092] A porção hidrocarboneto de cada alcóxi, alquiltio, alquila- mino, e arilóxi, etc. pode ser substituída como apropriado para a porção hidrocarboneto relevante.
[0093] As seguintes modalidades enumeradas são representativas de alguns aspectos da invenção:
[0094] 1. Um composto de fórmula (I):
(I)
[0095] em que:
[0096] O anel A é um anel heteroaromático de 5-6 membros opcio- nalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um membro de anel, opcionalmente fundido a uma fenila adicional ou anel pididinila, e opcionalmente ainda substituído por um ou dois grupos independen- temente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, e C3-C6 cicloalquila;
[0097] R1 é selecionado a partir de H, halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0098] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de R2;
[0099] R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0100] Cy é um anel selecionado a partir de C3-C6 cicloalquila, fe- nila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de ni- trogênio como membros de anel, e é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1- C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0101] L é um ligante divalente selecionado a partir de uma ligação,
CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n- ,
[0102] em que R é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0103] m é 0, 1, ou 2;
[0104] n é 0, 1 ou 2; e
[0105] X é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel;
[0106] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0107] 2. O composto da modalidade 1, em que R1 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros con- tendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0108] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois gru- pos selecionados a partir de R2;
[0109] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0110] 3. O composto da modalidade 1 ou 2, em que R1 é metila, fenila, ou 2-piridinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0111] 4. O composto de qualquer uma das modalidades 1-3, em que Cy é um anel selecionado a partir de fenila e piridinila, e é opcional- mente ainda substituído com um grupo selecionado a partir de halo, C1- C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0112] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0113] 5. O composto da modalidade 4, o qual é da fórmula
[0114] em que Z é CH ou N, e Q é selecionado a partir de H, Me, CF3, OMe e halo;
[0115] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0116] 6. O composto de qualquer uma das modalidades preceden- tes, em que L é um ligante divalente selecionado a partir de CR2, -(CR2)2- 4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n-;
[0117] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0118] 7. O composto da modalidade 6, em que R é independente- mente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F e Me;
[0119] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0120] 8. O composto da modalidade 6, em que L é selecionado a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2- , -CMe2CH2-, e -CH2CMe2-;
[0121] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0122] 9. O composto de qualquer uma das modalidades preceden- tes, o qual é um composto de fórmula (Ia): (Ia)
[0123] em que Q é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, e C1-C4 alcóxi; e
[0124] Z é CH, CQ ou N;
[0125] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0126] 10. O composto de qualquer uma das modalidades prece- dentes, em que O anel A é piridinila ou pirazolila, e é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 halo- alcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0127] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0128] 11. O composto da modalidade 1, em que R1 é piridinila, fe- nila, metila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de R2;
[0129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferi- velmente, R1 é 2-piridinila, metila ou fenila nessas modalidades.
[0130] 12. O composto de qualquer uma das modalidades 1-10, o qual é um composto de fórmula (Ib): (Ib)
[0131] em que R4 e R5 são independentemente selecionados a par- tir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 halo- alcóxi, fenila e piridinila; ou R4 e R5 podem ser adotados em conjunto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R4 e R5 são ligados;
[0132] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0133] 13. O composto de qualquer uma das modalidades 1-10, o qual é um composto de fórmula (Ic):
(Ic)
[0134] em que R6 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 ha- loalquila, e C3-C6 cicloalquila;
[0135] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0136] 14. O composto da modalidade 13, em que R6 é selecionado a partir de metila, etila, isopropila, e ciclopropila; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0137] 15. O composto de qualquer uma das modalidades prece- dentes, em que L é [Cy]–(CR2)m-X-(CR2)n-, onde [Cy] indica onde L está ligado ao grupo Cy;
[0138] m é 1 ou 2;
[0139] n é 0, 1 ou 2; e
[0140] X é um anel tetrazolila;
[0141] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0142] 16. O composto de qualquer uma das modalidades 1-15, em que L é CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[T], - CH2C(Me)2-[T] ou -CF2CH2-[T], em que [T] indica cuja extremidade de L está ligada ao anel tetrazol na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0143] 17. O composto da modalidade 1, em que o composto é se- lecionado a partir dos compostos dos exemplos 12-33, 44-65, 67, e 175- 216; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0144] 18. Um composto de fórmula (II):
(II)
[0145] em que:
[0146] O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um membro de anel e opcionalmente fundido a uma fenila ou anel pididinila, e O anel A é opcionalmente substituído por um ou dois grupos indepen- dentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, e C3-C6 cicloal- quila;
[0147] R1 é selecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0148] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 mem- bros, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de Q1;
[0149] Q1 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0150] L1 é um ligante divalente selecionado a partir de _C(R9)2__, __ (C(R10)2)2-4__, -O__(C(R10)2)1-3__, e _ (C(R10)2)m__X__C(R10)2)n__;
[0151] cada R9 é independentemente C1-C2 alquila, ou dois R9 po- dem ser adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0152] R10 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois R10 grupos no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão li- gados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cí- clico de 3-6 membros;
[0153] m é 0, 1 ou 2;
[0154] n é 0, 1 ou 2;
[0155] X é um anel pirazolila, triazolila ou tetrazolila;
[0156] Z2 é selecionado a partir de CH, CQ2, e N; e
[0157] q é 0 ou 1;
[0158] Q2 é selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0159] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0160] 19. O composto da modalidade 18, em que o composto é de fórmula (IIa): (IIa)
[0161] R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fe- nil e piridinila; ou R7 e R8 podem ser adotados em conjunto com os áto- mos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R7 e R8 são ligados;
[0162] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0163] 20. O composto da modalidade 18 ou 19, em que o composto é de fórmula (IIb):
(IIb),
[0164] em que Z1 é selecionado a partir de CH e N;
[0165] p é 0, 1 ou 2; e
[0166] cada Q1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0167] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0168] 21. O composto de qualquer uma das modalidades 18-20, em que L1 é C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[C], - CH2C(Me)2-[C], ou -CF2CH2-[C], em que [C] indica cuja extremidade de L está ligada ao ácido carboxílico na fórmula (II) ou (IIa) ou IIb);
[0169] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0170] O composto de qualquer uma das modalidades 18-20, em que L1 é –(CR102)m-X-(CR102)n-, onde m é 1 e n é 1; ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0171] O composto de qualquer uma das modalidades 19-22, em que R7 e R8 são cada independentemente selecionados a partir de H e Me; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0172] 24. O composto de qualquer uma das modalidades 19-23, em que Z2
[0173] é CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0174] 25. O composto de qualquer uma das modalidades 18-24, em que Z2 é CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0175] 26. O composto da modalidade 18, o qual é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 1, 4-7, 10-11, 34-37, 39-41, 43, 66, 68, 70-110, 115-116, 118-174, e 217; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0176] 27. Um composto que é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 1-217;
[0177] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0178] 28. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades precedentes misturada com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0179] 29. Um método para tratar câncer ou fibrose, o qual com- preende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quan- tidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1-27, ou uma composição farmacêutica da modalidade 28.
[0180] 30. O método da modalidade 29, que é um método para tratar câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer renal, câncer de fígado, câncer gástrico ou fibrose no fígado ou rins.
[0181] 31. Um composto de acordo com qualquer uma das moda- lidades 1-27 para uso em terapia.
[0182] 32. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-27 para a fabricação de um medicamento.
[0183] 33. Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-27 e um agente terapêutico adicional.
[0184] Um conjunto adicional de modalidades da invenção inclui es- ses:
[0185] 1A. Um composto de fórmula (II): (II)
[0186] em que:
[0187] O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um mem- bro de anel e opcionalmente fundido a uma fenila ou anel pididinila, e o anel A é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independen- temente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, um éter cíclico de 4-6 membros e C3-C6 cicloalquila;
[0188] R1 é selecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0189] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 mem- bros, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de Q1;
[0190] Q1 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, CN, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0191] L1 é um ligante divalente selecionado a partir de _C(R9)2__, __ (C(R10)2)2-4__, -O__(C(R10)2)1-3__, e _ (C(R10)2)m__X__C(R10)2)n__;
[0192] cada R9 é independentemente C1-C2 alquila ou halo, ou dois R9 podem ser adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0193] R10 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R10 no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão li- gados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cí- clico de 3-6 membros;
[0194] m é 0, 1 ou 2;
[0195] n é 0, 1 ou 2;
[0196] X é um anel pirazolila, triazolila ou tetrazolila;
[0197] Z2 é selecionado a partir de CH, CQ2, e N; e
[0198] q é 0 ou 1;
[0199] Q2 é selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0200] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0201] Nos exemplos da modalidade 1A, o anel A é piridinila ou pi- razolila.
[0202] 2A. O composto da modalidade 1A, em que o composto é de fórmula (IIa): (IIa)
[0203] em que:
[0204] R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fe- nila e piridinila; ou R7 e R8 podem ser adotados em conjunto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R7 e R8 são ligados;
[0205] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0206] Preferivelmente nesta modalidade 2A, R7 e R8 são cada in- dependentemente selecionados a partir de H, halo, e C1-C4 alquila. Em um exemplo da modalidade 2A, R1 é selecionado a partir de metila, fe- nila, piridinila e tetraidropiranila.
[0207] 3A. O composto da modalidade 1A ou 2A, em que o com- posto é de fórmula (IIb):
(IIb),
[0208] em que Z1 é selecionado a partir de CH e N;
[0209] p é 0, 1 ou 2; e
[0210] cada Q1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0211] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0212] Preferivelmente na modalidade 3A, R7 e R8 são cada inde- pendentemente selecionados a partir de H, halo, e C1-C4 alquila.
[0213] 4A. O composto da modalidade 1A ou 2A, em que R1 é se- lecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloal- quila, e heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0214] 5A. O composto da modalidade 1A, em que o composto é de fórmula (IIc): (IIc),
[0215] em que R6 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 ha- loalquila, e C3-C6 cicloalquila;
[0216] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0217] Em um exemplo da modalidade 5A, R1 é selecionado a partir de metila, fenila, piridinila e tetraidropiranila.
[0218] 6A. O composto de qualquer uma das modalidades1A-5A, em que L1 é C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[C], - CH2C(Me)2-[C], ou -CF2CH2-[C], em que [C] indica cuja extremidade de
L está ligada ao ácido carboxílico na fórmula (II) ou (IIa) ou (IIb);
[0219] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0220] 7A. O composto de qualquer uma das modalidades A 1-5A, em que L1 é –(CR102)m-X-(CR102)n-, onde m é 1 e n é 1; ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0221] 8A. O composto de qualquer uma das modalidades 1AA-4, em que R7 e R8 são cada independentemente selecionados a partir de H, Me e Et; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0222] 9A. O composto de qualquer uma das modalidades 1A-8A, em que Z2
[0223] é CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0224] 10A. O composto da modalidade 9A, em que Z2 é CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0225] 11A. O composto da modalidade 10A, em que R1 é Me e L1 é -C(Me)2-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0226] 12A. O composto da modalidade 1A, o qual é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 1, 4-7, 10-11, 34-37, 39-41, 43, 66, 68, 70-110, 115-116, 118-174, e 217; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0227] 13A. Um composto de fórmula (I): (I)
[0228] em que:
[0229] O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um mem- bro de anel e é opcionalmente fundido a uma fenila ou anel pididinila, e o anel A é opcionalmente substituído por um ou dois grupos indepen- dentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, um éter cíclico de 4-6 membros, e C3-C6 cicloalquila;
[0230] R1 é selecionado a partir de H, halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0231] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, fenila, heterociclila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente subs- tituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de R2;
[0232] R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, CN, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0233] Cy é um anel selecionado a partir deC3-C6 cicloalquila, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, e é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi;
[0234] L é um ligante divalente selecionado a partir de uma ligação, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n- ,
[0235] em que R é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros;
[0236] m é 0, 1 ou 2;
[0237] n é 0, 1 ou 2; e
[0238] X é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel;
[0239] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0240] Frequentemente na modalidade 13A, R1 é metila, fenila, piri- dinila ou tetraidropiranila. Preferivelmente, o anel A é piridinila ou pira- zolila. Além disso preferivelmente, Cy é uma fenila ou anel pididinila, e em algumas modalidades os grupos -NH e -L mostrados na fórmula (I) estão em uma orientação meta (1,3-dissubstituída).
[0241] 14A. O composto da modalidade 13A, em que R1 é selecio- nado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 ha- loalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel,
[0242] em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois gru- pos selecionados a partir de R2;
[0243] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0244] 15A. O composto da modalidade 13A ou 14A, em que R1 é metila, fenila ou 2-piridinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0245] 16A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 15A, em que Cy é um anel selecionado a partir de fenila e piridinila, e é opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 ha- loalcóxi;
[0246] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0247] 17A. O composto da modalidade 16A, o qual é da fórmula
[0248] em que Z é CH ou N, e Q é selecionado a partir de H, Me, CF3, OMe e halo;
[0249] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0250] Em um exemplo preferido da modalidade 17A, o anel A é piridinila ou pirazolila. Em muitos exemplos dos referidos compostos, R1 é selecionado a partir de metila, fenila e 2-piridinila.
[0251] 18A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 17A, em que L é um ligante divalente selecionado a partir de CR2, - (CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n-;
[0252] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0253] 19A. O composto da modalidade 18A, em que R é indepen- dentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F e Me;
[0254] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0255] 20A. O composto da modalidade 19A, em que L é selecio- nado a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, - CF2CH2-, -CMe2CH2-, e -CH2CMe2-;
[0256] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0257] 21A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 20A, o qual é um composto de fórmula (Ia): (Ia)
[0258] em que Q é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, e C1-C4 alcóxi; e
[0259] Z é CH, CQ ou N;
[0260] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0261] Em modalidades preferidas dos compostos da modalidade 21A, o anel A é a pirazolila ou anel pididinila, e frequentemente R1 é selecionado a partir de metila, fenila e piridinila.
[0262] 22A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 21A, em que o anel A é piridinila ou pirazolila, e é opcionalmente subs- tituído por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila;
[0263] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0264] 23A. O composto da modalidade 13A, em que R1 é piridinila, fenila, tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substitu- ído com um ou dois grupos selecionados a partir de R2;
[0265] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0266] Preferivelmente, quando R1 é piridinila, ele é um grupo 2-pi- ridinila opcionalmente substituído, tendo o anel N da piridina adjacente (orto) ao anel A.
[0267] 24A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 23A, o qual é um composto de fórmula (Ib): (Ib)
[0268] em que R4 e R5 são independentemente selecionados a par- tir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 halo- alcóxi, fenila e piridinila; ou R4 e R5 podem ser adotados em conjunto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R4 e R5 são ligados;
[0269] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0270] Em modalidades preferidas dos compostos da modalidade 24A, R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, halo, metila, etila e ciclopropila. Nessas modalidades, preferivelmente, R4 não é H.
[0271] 25A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 23A, o qual é um composto de fórmula (Ic): (Ic)
[0272] em que R6 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 ha- loalquila, e C3-C6 cicloalquila;
[0273] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0274] Em compostos da modalidade 25A, R1 é preferivelmente me- tila, fenila ou piridinila.
[0275] 26A. O composto da modalidade 25A, em que R6 é selecio- nado a partir de metila, etila, isopropila, e ciclopropila; ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0276] 27A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 26A, em que L é [Cy]–(CR2)m-X-(CR2)n-, onde [Cy] indica onde L está ligado ao grupo Cy;
[0277] m é 1 ou 2;
[0278] n é 0, 1 ou 2; e
[0279] X é um anel tetrazolila;
[0280] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0281] 28A. O composto de qualquer uma das modalidades 13A- 27A, em que L é CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[T], -
CH2C(Me)2-[T] ou -CF2CH2-[T], em que [T] indica cuja extremidade de L está ligada ao anel tetrazol na fórmula (I);
[0282] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0283] 29A. O composto da modalidade 13A, em que o composto é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 12-33, 44-65, 67 e 175-216;
[0284] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0285] 30A. Um composto selecionado a partir dos compostos dos exemplos numerados 1-217;
[0286] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0287] 31A. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades 1A-30A misturada com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0288] 32A. Um método para tratar câncer ou fibrose, o qual com- preende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quan- tidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1A- 30A, ou uma composição farmacêutica da modalidade 31A.
[0289] 33A. O método da modalidade 32A, o qual é um método para tratar câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer renal, câncer de fígado, câncer gástrico ou fibrose no fígado ou rins.
[0290] 34A. Um composto de acordo com qualquer uma das moda- lidades 1A-30A para uso em terapia.
[0291] 35A. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1A-30A para a fabricação de um medicamento.
[0292] 36A. Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1A-30A e um agente terapêutico adicional.
[0293] 37A. Uma composição farmacêutica compreendendo a com- binação farmacêutica da modalidade 36A misturada com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0294] 38A. Um método para tratar câncer ou fibrose em um indiví- duo que necessita do mesmo, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com a moda- lidade 37A.
[0295] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outra forma ou claramente contraindicado de outra forma pelo contexto. O uso de qualquer um e todos os exemplos ou linguagem exemplifica- dora (por exemplo "tal como”) providos no presente documento pre- tende meramente melhor iluminar a invenção e não coloca uma limita- ção no escopo da invenção de outra forma reivindicada.
[0296] Deve-se reconhecer que todos os grupos definidos acima podem ser adicionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem por sua vez ser substituídos com hidróxi, amino, ciano, C1-C4 alquila, halo ou C1-C4 haloalquila. Por exemplo, um átomo de hi- drogênio em uma alquila ou arila pode ser substituído por um amino, halo ou grupo C1-C4 haloalquila ou alquila.
[0297] Entende-se que em todos os grupos substituídos acima, os compostos chegaram a definir substituintes com substituintes adicionais a eles próprios (por exemplo, arila substituída tendo um grupo alquila substituído como um substituinte que é ele próprio substituído com um grupo alquila substituído, que é adicionalmente substituído por um grupo alquila substituído, etc.) não são para inclusão no presente documento. Nos referidos casos, o número máximo das referidas substituições é de três. Por exemplo, as substituições seriais de grupos arila substituídos especificamente contemplados no presente documento são limitadas a arila substituída-(arila substituída)-arila substituída.
[0298] Em relação a qualquer um dos grupos descritos no presente documento que contêm um ou mais substituintes, entende-se, certa- mente, que os referidos grupos não contêm nenhuma substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis e/ou sin- teticamente não praticáveis. Além disso, os presentes compostos in- cluem todos os isômeros estereoquímicos surgindo da substituição des- ses compostos.
[0299] O termo “um isômero óptico” ou “um estereoisômero” se re- fere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Compreende-se que um substituinte pode ser li- gado a um centro quiral de um átomo de carbono. O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição à sua imagem especular, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que são sobrepostas em sua imagem especular. Deste modo, a inven- ção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens espe- lhadas que não podem ser sobrepostas uma na outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica”. O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. Os "diastereoi- sômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assi- métricos, mas que não são imagens espelhadas uma da outra. A este- reoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- lngold-PrelogR-S. Quando um composto é um enantiômero puro a es- tereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por cada R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhe- cida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatória) que giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos ou eixos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[0300] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedi- mentos, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isô- meros possíveis ou como misturas dos mesmos, por exemplo como isô- meros ópticos puros, ou como misturas de isômeros, tais como racema- tos e misturas de diastereoisômeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção pretende incluir todos os estereoisômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, misturas di- astereoisoméricas e formas opticamente puras exceto onde especifi- cado de outra forma. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados usando os síntons quirais ou reagentes quirais, ou re- solvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla di- ou trissubstituída, o substituinte pode ser de configura- ção E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, os substituintes de cicloalquila podem ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem estar incluídas.
[0301] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser se- paradas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ou isômeros ópticos ou ópticos puros ou substancialmente pu- ros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
[0302] Quaisquer racematos de produtos finais ou intermediários re- sultantes podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos co- nhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, obtido com um ácido ou base opticamente ativo, e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode assim ser usada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, através de cristalização fraci- onal de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di- O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido camfor- 10-sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando uma fase estacionária quiral, por exemplo.
[0303] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem de forma inerente ou desde a concepção formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); deste modo, pretende-se que a invenção englobe ambas formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um complexo de um composto da presente invenção (in- cluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) com um ou mais ácido, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[0304] Os ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser deri- vados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido gli- cólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido man- délico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenos- sulfônico, ácido sulfosalicílico, e similares. Sais de adição de base far- maceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[0305] As bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser deri- vados incluem, por exemplo, sais de amônio e sais de metal a partir das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0306] Moléculas solventes orgânicas. As referidas moléculas sol- vetes são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, as quais são conhecidas por serem inócuas ao recipiente, por exemplo, água,
etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a mo- lécula solvente é água.
[0307] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem de forma inerente ou desde a concep- ção formar polimorfos.
[0308] Como usado no presente documento, os termos “sal” ou “sais” se referem a um sal de adição de ácido ou sal de adição de base de um composto da presente invenção. Os “sais” incluem em particular “sais farmaceuticamente aceitáveis”. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e proprie- dades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biolo- gicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os com- postos da presente invenção são capazes de formar os sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
[0309] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromi- drato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, camforsulfonato, clo- reto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glu- ceptato, gluconato, glucuronato, hippurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mande- lato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octa- decanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofos- fato/diidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succi- nato, sulfosalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[0310] Os ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser de- rivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, bases bromídricas a par- tir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo ami- nas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem iso- propilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, me- glumina, piperazina e trometamina.
[0311] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Em geral, os referidos sais podem ser preparados através da reação de formas de ácido livres desses com- postos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg, ou K hidróxido, carbonato, bicarbonato ou similar), ou através da reação de formas de base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. As referidas reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em geral, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é desejável, onde seja viável. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontra- das, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e in “Handbook of Phar- maceutical Salts: Properties, Selection, e Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0312] Os compostos e composições descritos no presente docu- mento podem ser administrados a um indivíduo que necessita de trata- mento para um distúrbio de proliferação celular tal como câncer ou fi- brose, particularmente cânceres que ocorrem no sistema gastrointesti- nal e nos órgãos e tecidos do sistema de primeira passagem.
[0313] O indivíduo para tratamento com compostos e composições farmacêuticas da invenção é tipicamente um mamífero diagnosticado como necessitando de tratamento para uma ou mais dos referidos dis-
túrbios proliferativos, e frequentemente o indivíduo é um humano. Tipi- camente, o indivíduo é um paciente diagnosticado com um câncer as- sociado com atividade excessiva de TGFβRl, também conhecido como Alk5, particularmente para cânceres do fígado, rins e sistema gastroin- testinal. Os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção; opcionalmente o composto pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais, particularmente agentes terapêuticos conhecidos por serem úteis para tratar o câncer ou distúrbio proliferativo que aflige o indivíduo específico.
[0314] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de estados, distúrbios ou doenças como descritos no presente docu- mento, ou para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças. A invenção provê métodos de uso de com- postos da presente invenção no tratamento dessas doenças ou para a preparação de composições farmacêuticas tendo compostos da pre- sente invenção para o tratamento dessas doenças.
[0315] O termo “composição farmacêutica” inclui preparações ade- quadas para administração a mamíferos, por exemplo, humanos. Quando os compostos da presente invenção são administrados como farmacêuticos aos mamíferos, por exemplo, humanos, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de um com- posto de fórmula (I) ou fórmula (II), ou qualquer subgênero do mesmo descrito no presente documento como ingrediente ativo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente dois ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0316] A frase “excipiente farmaceuticamente aceitável” é compre- endida pelos versados na técnica, e inclui um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, adequado para administrar com- postos da presente invenção aos mamíferos. Os excipientes incluem carga líquida ou sólida, diluente, veículo, solvente ou material encapsu- lante, envolvido no carregamento ou transporte do presente agente de um órgão, ou porção do corpo, para um outro órgão, ou porção do corpo, ou na fabricação do produto fármaco mais facilmente formulado, table- tado, armazenado, usado ou administrado. Cada excipiente deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como excipientes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como man- teiga de cacau e ceras para supositório; óleos, tais como óleo de amen- doim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol; po- lióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como etil oleato e etil laurato; ágar; agentes tampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de piro- gênios; solução salina isotônica; solução Ringer; álcool etílico; soluções de tampão fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas usadas nas formulações farmacêuticas. Tipicamente, os excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis são esterilizados e/ou substancialmente livres de pirogênio.
[0317] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agen- tes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidan- tes também podem estar presentes nas composições.
[0318] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem: antioxidantes hidrossolúveis, tais como ácido ascórbico, clori- drato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; antioxidantes lipossolúveis, tais como ascorbil palmi- tato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, -tocoferol, e similares; e agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[0319] As formulações da presente invenção incluem aquelas para administração oral, nasal, inalação, tópica, transdérmica, bucal, sublin- gual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser apresen- tadas convenientemente em forma farmacêutica de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma farmacêutica de do- sagem única será em geral aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, um de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento até cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento até cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento até cerca de 30 por cento.
[0320] Os métodos de preparação dessas formulações ou compo- sições incluem a etapa de colocar em associação um composto da pre- sente invenção com o veículo ou excipiente e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao se colocar em associação uniformemente e intimamente um com- posto da presente invenção com excipiente líquido, ou excipiente sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, se necessário, formatar o pro- duto.
[0321] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base flavorizada, por exemplo, em geral saca- rose e acácia ou tragacanta), pós, grânulos, ou uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emul- são líquida de óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou as enxaguatórios e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da pre- sente invenção também pode ser administrado como um bolus, eletuá- rio ou pasta.
[0322] Nas formas farmacêuticas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos que seguem: cargas ou exten- sores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, algi- natos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; umectantes, tal como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbo- nato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica- tos, e carbonato de sódio; agentes retardadores de solução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e glicerol monoestearato; absorventes, tais como caulim e argila bento- nita; lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tampão. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura usando os referidos excipientes como lactose ou açúcares do leite, as- sim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0323] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagen, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimi- dos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exem- plo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), agente tensoativo ou dis- persante. Os comprimidos moldados podem ser feitos pela moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó ume- decido com um diluente líquido inerte.
[0324] Os comprimidos, e outras formas farmacêuticas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente classificados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como re- vestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na tética de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo no mesmo usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes po- liméricas, lipossomos e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados através de, por exemplo, filtração em um filtro que retém bactérias, ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de compo- sições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou alguns outros meios injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Es- sas composições também podem opcionalmente conter agentes opaci- ficantes e podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingredi- ente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exem- plos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, caso adequado, com um ou mais dos ex- cipientes descritos acima.
[0325] As formas farmacêuticas de dosagem líquidas para adminis- tração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemul- sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei- táveis. Além do ingrediente ativo, as formas farmacêuticas de dosagem líquidas podem conter diluente inerte comumente usado na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificante, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amen- doim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidro- furílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e mis- turas dos mesmos.
[0326] Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais agentes umectantes, agentes emulsifican- tes e de suspensão, agentes edulcorantes, flavorizantes, colorantes, perfumantes e conservantes.
[0327] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxi- lados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcris- talina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanta, e misturas dos mesmos.
[0328] As formulações da presente invenção as quais são adequa- das para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, espumas ou formulações em spray contendo os referidos veículos como são conhecidos na técnica a ser adequada.
[0329] As formas farmacêuticas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um excipiente farmaceuticamente aceitável, e com alguns conser- vantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0330] Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes usu- ais, tais como clorofluoroidrocarbonos e hidrocarbonetos não substituí- dos voláteis, tais como butano e propano.
[0331] As formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas, pós, solu- ções e similares, também estão contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
[0332] As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para a administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis tais como soluções aquosas ou não aquosas isotôni- cas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis pouco antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteri- ostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou agentes espessan- tes.
[0333] Os exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequa- dos que podem ser usados nas composições farmacêuticas da inven- ção incluem água, etanol, glicol éteres, polióis (tais como glicerol, propi- leno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, com o uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, com a manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dis- persões, e com o uso de tensoativos.
[0334] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e anti- fúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardem a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0335] Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fár- maco, é desejável retardar a absorção de um fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo baixa hidros- solubilidade. A taxa de absorção do fármaco então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada de forma parenteral é alcançada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[0336] As preparações da presente invenção podem ser dadas de forma oral, parenteral, tópica ou retal. Elas são certamente dadas por formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administradas em forma de comprimidos ou cápsulas, em injeção, inalação, loção oftálmica, pomada, supositório, etc., administração atra- vés de injeção, infusão ou inalação; tópica com loção ou pomada; e retal com supositórios.
[0337] As frases “administração parenteral” e “administradas de forma parenteral” como usado no presente documento significam mo- dos de administração diferentes da administração enteral e tópica, ge- ralmente com injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intra- venosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbi- tal, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutâ- nea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespi- nhal e intraesternal. A infusão intravenosa é algumas vezes um método preferido de liberação para compostos da invenção. A infusão pode ser usada para liberar uma única dose diária ou múltiplas doses. Em algu- mas modalidades, um composto da invenção é administrado por infusão durante um intervalo entre 15 minutos e 4 horas, tipicamente entre 0,5 e 3 horas. A referida infusão pode ser usada uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou até três vezes ao dia.
[0338] Esses compostos podem ser administrados a humanos e ou- tros animais para terapia por qualquer via de administração adequada, incluindo forma oral, nasal, como através de, por exemplo, um spray, de forma retal, intravaginal, parenteral, intracisternal e tópica, como através de pós, pomadas ou gotas, incluindo bucal e sublingual.
[0339] Independente da via de administração selecionada, os com- postos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hi- dratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente in- venção, são formuladas nas formas farmacêuticas de dosagem farma- ceuticamente aceitáveis através de métodos convencionais conhecidos daqueles versados na técnica.
[0340] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas com- posições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração específicos, sem ser tóxico ao paciente.
[0341] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma varie- dade de fatores incluindo a atividade do composto específico da pre- sente invenção usado, ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do com- posto específico sendo usado, da duração do tratamento, de outros fár- macos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o com- posto específico usado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico precedente do paciente sendo tratado, e fatores simi- lares bem conhecidos na técnica médica.
[0342] Um médico ou veterinário tendo conhecimento na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da com- posição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar doses dos compostos da invenção usados na composi- ção farmacêutica em níveis menores do que aqueles necessários de modo a alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumen- tar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
[0343] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da in- venção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma referida dose eficaz dependerá geralmente de fatores descritos acima. Em geral, as doses intravenosas e subcutâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usadas para os efeitos indicados, variarão de cerca de 0,0001 até cerca de 100 mg por kilograma de peso corporal por dia, mais pre- ferivelmente de cerca de 0,01 até cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de 1,0 até cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é uma quantidade que alcança um efeito terapêutico desejado ou observável.
[0344] Caso desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos adequados ao longo do dia, opcionalmente, em forma farmacêuticas de dosagem unitária. Os compostos liberados oralmente ou por inalação, são comumente admi- nistrados em uma a quatro doses por dia. Os compostos liberados por injeção são tipicamente administrados uma vez ao dia, ou em dias al- ternados. Os compostos liberados por infusão são tipicamente adminis- trados em uma a três doses por dia.
[0345] Embora seja possível para um composto da presente inven- ção ser administrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma composição farmacêutica tais como aqueles descritos no presente documento.
[0346] Composições farmacêuticas, combinações, e outros usos re- lacionados
[0347] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas das mesmas descritas no presente documento, misturada com pelo menos um veículo ou ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
[0348] Os compostos descritos acima podem ser usados para qual- quer finalidade adequada. Por exemplo, os presentes compostos po- dem ser usados em terapia e/ou testagem.
[0349] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação, tais como um câncer ou um tumor. Os compostos, composições e métodos são particularmente úteis para cânceres associados com atividade exces- siva de TGFβRl, também conhecido como Alk5, particularmente para cânceres do fígado, rins e sistema gastrointestinal.
[0350] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um uso de um composto descrito acima para a fabricação de um medica- mento.
[0351] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê uma combinação para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação, cuja combinação compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas das mes- mas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de um segundo agente profilático ou terapêutico para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proli- feração, um câncer, ou um tumor ou fibrose, particularmente para trata- mento de câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer re- nal, câncer de fígado, e câncer gástrico, assim como fibrose no sistema digestivo e sistemas metabólicos de primeira passagem, particular- mente condições de fibrose hepática e condições de fibrose renal.
[0352] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um método para inibição de uma atividade de TGFβRl em um indivíduo, o qual compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como descrito no presente docu- mento.
[0353] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para ini- bir a atividade de TGFβRl em um tecido ou célula, o qual compreende colocar o tecido ou célula em contato com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como descrito no presente docu- mento.
[0354] Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos dos exemplos numerados descritos no presente documento.
[0355] Formulações
[0356] Qualquer formulação adequada dos compostos descritos no presente documento pode ser preparada. Vide em geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pági- nas 780-857. Uma formulação é selecionada para ser adequada para uma via de administração apropriada. Em casos onde os compostos são suficientemente acídicos para formar sais de base estáveis não tóxicos, a administração dos compostos como sais pode ser apropriada. Exem- plos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânicos com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tarta- rato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Os sais inorgânicos adequados também podem ser formados, incluindo sais de cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato. Os sais far- maceuticamente aceitáveis são obtidos usando procedimentos padroni- zados bem conhecidos na técnica, por exemplo, através de um com- posto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido ade- quado, rendendo um ânion fisiologicamente aceitável. Os sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou sais de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio), assim como sais de amina de ácidos car- boxílicos e tetrazóis também são feitos.
[0357] Quando os compostos contemplados são administrados em uma composição farmacológica, contempla-se que os compostos po- dem ser formulados em mistura com um excipiente e/ou veículo farma- ceuticamente aceitável. Por exemplo, os compostos contemplados po- dem ser administrados de forma oral como compostos neutros ou como sais farmaceuticamente aceitáveis, ou de forma intravenosa em uma solução salina fisiológica. Os tampões convencionais tais como fosfa- tos, bicarbonatos ou citratos podem ser usados para esta finalidade. Certamente, um versado na técnica pode modificar as formulações den- tro dos ensinamentos do relatório descritivo para prover numerosas for- mulações para uma via de administração específica. Em particular, os compostos contemplados podem ser modificados para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo, o que por exemplo, pode ser facil- mente alcançado com pequenas modificações (formulação de sal, este-
rificação, etc.) que são bem conhecidas na técnica. É também bem co- nhecido na técnica a seleção ou modificação da via de administração e do regime de dosagem de um composto específico de modo a adminis- trar a farmacocinética dos presentes compostos para máximo efeito be- néfico em um paciente.
[0358] Os compostos tendo fórmula I-II como descrito no presente documento são geralmente solúveis em solventes orgânicos, tais como clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, etanol, metanol, isopropa- nol, acetonitrila, glicerol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilaceatmida, dimetilsulfóxido, etc. Em uma modalidade, a presente invenção provê formulações preparadas por misturação de um composto tendo a fór- mula I-II com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um as- pecto, a formulação pode ser preparada usando um método compreen- dendo: a) dissolver um composto descrito em um solvente hidrossolú- vel, um solvente não iônico, um lipídio hidrossolúvel, uma vitamina tal como tocoferol, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou uma com- binação dos mesmos, para prover uma solução; e b) adicionar solução fisiológica ou um tampão contendo 1-10% de solução de carboidrato. Em um exemplo, o carboidrato compreende dextrose. As composições farmacêuticas obtidas usando os presentes métodos são estáveis e úteis para aplicações animais e clínicas.
[0359] Os exemplos ilustrativos de solventes orgânicos hidrossolú- veis para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a polietileno glicol (PEG), álcoois, acetonitrila, N-metil-2-pirrolidona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, ou uma com- binação dos mesmos. Exemplos de álcoois incluem, porém não se limi- tam a metanol, etanol, isopropanol, glicerol ou propileno glicol.
[0360] Os exemplos ilustrativos de tensoativos não iônicos hidros- solúveis para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a CREMOPHOR® EL, CREMOPHOR® modificado por polietileno glicol
(polioxietilenogliceroltriricinoleato 35), CREMOPHOR® hidrogenado RH40, CREMOPHOR® hidrogenado RH60, PEG-succinato, polissor- bato 20, polissorbato 80, SOLUTOL® HS (polietileno glicol 660 12-hidro- xiestearato), monooleato de sorbitano, poloxâmero, LABRAFIL® (óleo pérsico etoxilado), LABRASOL® (capril-caproil macrogol-8-glicerídeo), GELUCIRE® (glicerol éster), SOFTIGEN® (PEG 6 glicerídeo caprílico), glicerina, glicol-polissorbato, ou uma combinação dos mesmos.
[0361] Os exemplos ilustrativos de lipídios hidrossolúveis para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a óleos vegetais, triglicerídeo, óleos de planta, ou uma combinação dos mesmos. Exem- plos de óleos lipídicos incluem porém não se limitam a óleo de rícino, óleo de rícino polioxila, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de menta, óleo de cártamo, óleo de soja, óleo vegetal hidrogenado, um triglicerídeo de óleo de coco, óleo da semente de palma e formas hidrogenadas dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
[0362] Os exemplos ilustrativos de ácidos graxos e ésteres de ácido graxo para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a ácido oleico, monoglicerídeos, diglicerídeos, um éster de ácido mono- ou di-graxo de PEG, ou uma combinação dos mesmos.
[0363] Um versado na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivo para prover numerosas formu- lações para uma via de administração específica. Em particular, os com- postos podem ser modificados para torná-los solúveis em água ou outro veículo. É também bem conhecido na técnica a modificação da via de administração e do regime de dosagem de um composto específico de modo a administrar a farmacocinética dos presentes compostos para máximo efeito benéfico em um paciente.
[0364] Combinações de fármacos
[0365] Os métodos das modalidades compreendem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto exemplificador da presente invenção; opcionalmente o composto pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, par- ticularmente agentes terapêuticos conhecidos por serem úteis para tra- tar a condição ou doença que aflige o indivíduo.
[0366] Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica separada a partir de pelo menos um composto exemplificador da presente invenção ou podem ser incluídos com pelo menos um composto exemplificador da presente invenção em uma única composição farmacêutica. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados simultaneamente com, antes de, ou depois da administração de pelo menos um composto exemplificador da presente invenção.
[0367] Métodos de uso dos compostos exemplificadores e compo- sições farmacêuticas dos mesmos
[0368] A presente invenção também provê composições farmacêu- ticas para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação ou câncer tais como aqueles descritos no presente documento, compre- endendo qualquer composto tendo fórmula I ou II, ou qualquer um dos compostos dos exemplos 1-110 no presente documento.
[0369] Para praticar o método da presente invenção, os compostos tendo a fórmula e composições farmacêuticas dos mesmos podem ser administrados de forma oral, parenteral, através de inalação, de forma tópica, retal, nasal, bucal, vaginal, através de um dispositivo implantado ou outros métodos de administração de fármaco. O termo “parenteral” como usado no presente documento inclui técnicas de injeção ou infu- são subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articu- lar, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[0370] Uma composição estéril injetável, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável, pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou agentes umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados incluem manitol, água, solução Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Os veícu- los adequados e outros excipientes farmacêuticos são tipicamente es- téreis.
[0371] Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente usados como um solvente ou meio de suspensão (por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos). Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Es- sas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool em cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares. Vários agentes emulsificantes ou inten- sificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabri- cação de formas farmacêuticas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para a finali- dade de formulação.
[0372] Uma composição para a administração oral pode ser qual- quer forma farmacêutica de dosagem oralmente aceitável incluindo, po- rém sem se limitar a, comprimidos, cápsulas, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também podem ser adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as sus- pensões ou emulsões aquosas são administradas de forma oral, o in- grediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes emulsificantes ou agentes de suspensão. Caso necessário, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou colorantes podem ser adicionados. Um aerossol nasal ou composições de inalação podem ser preparados de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparados como so- luções em, por exemplo, solução fisiológica, usando conservantes ade- quados (por exemplo, álcool benzílico), promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
[0373] Além disso, os compostos tendo fórmula I ou fórmula (II) ou qualquer uma das sub-fórmulas das mesmas, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, agentes anticâncer, para o tratamento de um indivíduo que necessita de tratamento. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto exemplificador de fórmula (I) ou fórmula (II) ou quaisquer sub- fórmulas das mesmas como descrito no presente documento e pelo me- nos um ingrediente farmaceuticamente ativo adicional. O composto da invenção e agentes farmaceuticamente ativos adicionais podem ser ad- ministrados separadamente ou juntos. As quantidades do composto da invenção e do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os cronogra- mas relativos de administração serão selecionados de modo a alcançar o efeito terapêutico combinado desejado.
[0374] Os compostos como descritos no presente documento po- dem ser sintetizados pelas vias sintéticas gerais abaixo, os exemplos específicos dos quais são descritos em maiores detalhes nos exemplos.
[0375] Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo pronta- mente removível que não é um constituinte do produto final desejado específico dos compostos da presente invenção é designado como um “grupo protetor”, a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais pelos referidos grupos protetores, os próprios gru- pos protetores, e suas reações de clivagem são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der orga- nischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Ja- kubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Ba- sel 1982, e in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosac- charide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma caracterís- tica dos grupos protetores é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo, através de solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, através da clivagem enzimática).
[0376] Os sais de compostos da presente invenção tendo pelo me- nos um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, os sais de compostos da presente in- venção tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, com o tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exem- plo, o sal de sódio de ácido 2-etilexanoico, com compostos de metal alcalino orgânico ou compostos de metal alcalino terroso, tais como os correspondentes hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou hidrogenocarbonato, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente formador de sal preferivelmente sendo usado. Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são obtidos de forma costumeira, por exemplo, tratando os compostos com um ácido ou um reagente de troca aniônica adequado. Os sais in- ternos de compostos da presente invenção contendo grupos de forma- ção de sal ácido e básico, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização dos sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou com o tratamento com trocadores iôni- cos.
[0377] Os sais podem ser convertidos de maneira costumeira nos compostos livres; sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, através do tratamento com ácidos adequados, e sais de adi- ção de ácido, por exemplo, através do tratamento com um agente básico adequado.
[0378] As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a inven- ção podem ser separadas de uma maneira conhecida per se nos isô- meros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, através da divisão entre misturas solventes polifásicas, recris- talização e/ou separação cromatográfica, por exemplo sobre sílica gel ou através de, por exemplo, cromatografia líquida de pressão média so- bre uma coluna de fase reversa e os racematos podem ser separados,
por exemplo, através da formação de sais com reagentes de formação de sal opticamente puros e a separação de uma mistura de diastereoi- sômeros assim obtenível, por exemplo por meio de cristalização fracio- nal ou através de cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativos.
[0379] Os intermediários e produtos finais podem ser trabalhados e/ou purificados de acordo com os métodos padrão, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) crista- lização e similares.
[0380] As etapas do processo para sintetizar os compostos da in- venção podem ser realizadas sob condições de reação que são conhe- cidas per se, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na au- sência ou, de forma costumeira, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em rela- ção aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo trocadores iônicos, tais como trocadores catiônicos, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100ºC até cerca de 190ºC, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por exemplo de -80 a -60ºC, em temperatura ambiente, de -20 a 40ºC ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um recipi- ente fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[0381] Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exem- plo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em qualquer mistura dese- jada de isômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisô-
meros, por exemplo de forma análoga aos métodos descritos no Sci- ence of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005.
[0382] Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação específica podem ser selecionados in- cluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo dietil éter, ou éteres cíclicos, por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidro- carbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como aceto- nitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetila- cetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocílicas, por exem- plo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ci- clohexano, hexano ou isopentano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que indicado de outra forma na descrição dos processos. As referidas misturas de solvente também po- dem ser usadas na execução, por exemplo através de cromatografia ou divisão.
[0383] Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obti- dos na forma de hidratos ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. As diferentes formas cristalinas po- dem estar presentes.
[0384] A invenção também se refere àquelas formas do processo no qual um composto obtenível como um intermediário em qualquer es- tágio do processo é usado como material de partida e as etapas restan- tes do processo são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um deri- vado, por exemplo em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é pro- duzido sob as condições do processo e processados adicionalmente in situ.
[0385] De acordo com o acima exposto, a presente invenção provê em ainda um aspecto adicional:
[0386] Uma combinação farmacêutica compreendendo a) um pri- meiro agente que é um composto da invenção, por exemplo um com- posto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou qualquer sub-fórmula da mesma, e b) um coagente, por exemplo um agente farmaceuticamente ativo adi- cional como definido acima.
[0387] Um método como definido acima compreendendo a coadmi- nistração, por exemplo de forma concomitante ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por exemplo um composto de fórmula I ou fórmula (II) ou qualquer sub- fórmula da mesma, e um coagente, por exemplo um agente terapêutico adicional como definido acima.
[0388] Os termos “coadministração” ou “administração combinada” ou similar como utilizados no presente documento pretendem englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único pa- ciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administra- ção ou ao mesmo tempo. As combinações fixadas também estão dentro do escopo da presente invenção. A administração de uma combinação farmacêutica da invenção resulta em um efeito benéfico, por exemplo um efeito benéfico sinérgico, comparado com uma monoterapia apli- cando apenas um de seus ingredientes farmaceuticamente ativos.
[0389] Cada componente de uma combinação de acordo com esta invenção pode ser administrado separadamente, em conjunto ou em qualquer combinação dos mesmos.
[0390] O composto da invenção e qualquer agente adicional pode ser formulado em formas farmacêuticas de dosagem separadas. Alter- nativamente, para reduzir o número de formas farmacêuticas de dosa- gem administradas a um paciente, o composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados em conjunto em qualquer com- binação. Por exemplo, o inibidor do composto da invenção pode ser for- mulado em uma forma farmacêutica de dosagem e o agente adicional pode ser formulado em conjunto em uma outra forma farmacêutica de dosagem. Quaisquer formas farmacêuticas de dosagem separadas po- dem ser administradas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.
[0391] Alternativamente, uma composição desta invenção compre- ende um agente adicional como descrito no presente documento. Cada componente pode estar presente em composições individuais, compo- sições em combinação ou em uma composição única.
ABBREVIAÇÕES Ac acetila ACN acetonitrila AcOEt / EtOAc acetato de etila AcOH ácido acético aq aquoso Ar arila Bn benzila Bu butila (nBu = n-butila, tBu = terc-butila) CDI carbonildiimidazol CH3CN acetonitrila DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno Boc2O di-terc-butil dicarbonato DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano
DiBAl-H hidreto de diisobutilalumínio DIPEA N-etildiisopropilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP dimetilaminopiridina DMF N,N’-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EI ionização por eletropulverização Et2O dietiléter Et3N trietilamina Ether dietiléter EtOAc ou EA acetato de etila EtOH etanol FC cromatografia flash h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’N’-tetrametilurônio HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio HCl ácido clorídrico HMPA hexametilfosforamida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho H2O água L litro(s) LC-MS cromatografia líquida / espectrometria de massa LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MgSO4 sulfato de magnésio Me metila MeI iodometano
MeOH metanol mg miligrama min minuto(s) mL mililitro MS espectrometria de massa NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NH2OH hidroxilamina Pd/C paládio em carvão Pd(OH)2 hidróxido de paládio PE éter de petróleo PG grupo protetor Ph fenila Ph3P trifenilfosfina Prep Preparativo Rf proporção de frentes RP fase reversa Rt tempo de retenção r.t. temperatura ambiente RT temperatura ambiente SiO2 sílica gel SOCl2 cloreto de tionila TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBDMS t-butildimetilsilila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia em camada fina TsCl cloreto de toluenossulfonila
[0392] Os compostos da invenção podem ser produzidos por méto- dos de síntese orgânica conhecidos para um versado na técnica com referência aos seguintes esquemas de reação e exemplos. Os métodos gerais para a síntese de compostos de fórmula (I) e fórmula (II) são pro- vidos nos esquemas 1-3 abaixo.
[0393] Procedimentos sintéticos gerais
[0394] Os compostos da presente invenção são preparados a partir de compostos comumente disponíveis usando procedimentos conheci- dos daqueles versados na técnica em vista dos exemplos e esquemas providos no presente documento.
[0395] Esquema 1.
[0396] No esquema 1, o anel A, substituído por um grupo amino e ligado com um éster, é acoplado a uma cloropiridina. O éster pode ser hidrolisado para prover um ácido carboxílico livre. Dependendo da es- colha de R, o produto pode ser um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou um precursor aos referidos compostos. O anel A corresponde ao, por exemplo, grupo Cy em compostos de fórmula (I), ou a um anel fe- nila/piridinila nos compostos de fórmula (II).
[0397] Esquema 2.
[0398] No esquema 2, o anel A tem um grupo amino e é ligado com uma nitrila; depois do acoplamento com a cloropiridina, a nitrila pode ser convertida em um grupo carboxilato através de hidrólise, ou ele pode ser convertido com trimetilsilil azida em um grupo tetrazol acídico. No- vamente, dependendo da escolha de R, o produto pode ser um com- posto de fórmula (I) ou fórmula (II) ou um precursor aos referidos com- postos.
[0399] Esquema 3.
[0400] No esquema 3, um produto tetrazol do esquema 2 é alqui- lado com t-butil bromoacetato para prover dois produtos de carboximetil tetrazol isoméricos. Novamente, dependendo da escolha de R, o pro- duto pode ser um composto de fórmula (I) ou fórmula (II), ou um precur- sor aos referidos compostos.
[0401] Ao usar esses e materiais de partida alternativos conhecidos, o versado na técnica pode preparar uma ampla variedade de compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) tendo tanto um carboxilato ou tetrazol como um grupo acídico.
[0402] Intermediários:
[0403] Intermediário A1: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2,2'- bipiridina
[0404] O composto foi preparado seguindo o procedimento publi- cado no pedido internacional WO2005080377.
[0405] Etapa 1: (4,5-dimetilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0406] Sob Ar, a uma solução de 2,3-dimetilfurano (1,0 eq) em Et2O (0,65 M) foi adicionado n-BuLi em gotas (1,6 M; 1,3 eq) em 0°C. A mis- tura foi agitada em 40°C por 1,5 h e depois resfriada até -78 °C. Uma solução de picolinonitrila (1,0 eq) in Et2O (2 M) foi adicionada em gotas a ela. A mistura resultante foi agitada em r.t. por 1,5 h antes de ser tem- perada com gelo. O valor de pH da mistura foi ajustado até cerca de 5 com HCl 2N. A mistura foi extraída com DCM. A camada de DCM com- binada foi lavada com água e seca sobre Na2SO4. O solvente orgânico foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar o produto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 202; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 8,13 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,86 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,46 (dd; J = 7,6; 5,2 Hz; 1H); 2,38 (s; 3H); 2,04 (s; 3H).
[0407] Etapa 2: 5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0408] Uma mistura do produto acima (1,0 eq) em MeOH (0,033 M) e 28% NH3•H2O (10 mL) foi vedada em um tubo, e agitada em 170°C por 8 h. A mistura foi resfriada até r.t, concentrada e purificada por cro- matografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+=201; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,86 (s; 1H); 8,58 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 8,47 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,86 (td; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 7,28-7,25 (m; 1H); 7,08 (s; 1H); 2,47 (s; 3H); 2,28 (s; 3H).
[0409] Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2,2'-bipiridina
[0410] Uma mistura do produto acima (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,09 M) foi agitada em 180°C por 5 h. A mistura foi resfriada até r.t. A mistura foi temperada com água e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 2:1) para dar o composto título como um sólido ama- relo. LC-MS (m/z): [M+1]+=312; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (ddd; J = 4,8; 2,0; 1,2 Hz; 1H); 8,13 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (dt; J = 7,6; 1,2 Hz; 1H); 7,70 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,27 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,20 (ddd; J = 7,6; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 6,73 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,70 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,38 (s; 3H).
[0411] Intermediário A2: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,6-dimetilpiri- dina
[0412] O composto foi preparado seguindo o procedimento publi- cado no pedido internacional WO2009022171.
[0413] Uma mistura de 2,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropi- ridina (1,5 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,5 M) foi agitada em 150°C por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. A solução foi resfriada até r.t e extraída com EA/H2O, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4.A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 9:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 235,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,24 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,09 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,74-6,71 (m; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,38 (s; 3H).
[0414] Intermediário A3: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2,2'-bipiri- dina
[0415] O composto foi preparado seguindo o procedimento publi- cado no pedido internacional WO2009022171.
[0416] Etapa 1: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-iodo-6-metilpiridina
[0417] Uma mistura de 2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (1,05 eq), 2,4-diclo- ropiridina (1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,22 M) foi agitada em 100°C por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de rea- ção foi resfriada até RT, filtrada e lavada com EtOAC. O filtrado foi la- vado com salmoura, e depois seco sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAC 8:1) para dar o pro- duto como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 347; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,25 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,71 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 6,69 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 2,54 (s; 3H).
[0418] Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2,2'-bipiridina
[0419] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-iodo-6-metilpiri- dina (1,0 eq), brometo de piridin-2-ilzinco(II) (0,5M em THF; 1,2 eq), Pd(PPh3)4 (0,1 eq) em DMA (0,43 M) foi agitada em 120°C por 16h sob Ar. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi resfri- ada para até r.t e diluída com EtOAC. A mistura foi lavada com sal- moura, e depois seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (100% EtOAc) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 298.
[0420] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário A3. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A4 LCMS (m/z): [M+1]+ = 312
A5 LCMS (m/z): [M+1]+ = 312
[0421] Intermediário A6: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-fenilpiri- dina
[0422] O composto foi preparado seguindo o procedimento publi- cado no pedido internacional WO2009022171.
[0423] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-iodo-6-metilpiri- dina (1,0 eq), ácido fenil borônico (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) e Na2CO3 (2,0 eq) em dioxano/H2O (5:1; 0,25 M) foi agitada em 100°C por 3h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi resfri- ada para até r.t e foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com sal- moura, e depois seca sobre Na2SO4.A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (100% EtOAc) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 297; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,68 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 2H); 7,31-7,24 (m; 4H); 7,13 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,64 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 6,59 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 2,59 (s; 3H).
[0424] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário A6. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A7 LCMS (m/z): [M+1]+ = 298
A8 LCMS (m/z): [M+1]+ = 298 A9 LCMS (m/z): [M+1]+ = 331,3 A10 LCMS (m/z): [M+1]+ = 331 A11 LCMS (m/z): [M+1]+ = 331
[0425] Intermediário A12: 2-cloro-4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridina
[0426] O composto foi preparado seguindo o procedimento no pe- dido internacional WO2016057278.
[0427] Etapa 1: 2-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-1-(tetraidro-2H-piran-4- il)etan-1-ona
[0428] Uma mistura de 2-bromo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etan-1- ona (1,0 eq), 2-cloropiridin-4-ol (1,0 eq) e K2CO3 (1,5 eq) em acetona (0,12 M) foi agitada por 16h em RT. A reação foi monitorada por TLC. Depois, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para dar o composto título como um óleo marrom.
[0429] Etapa 2: 2-cloro-4-((3-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-
il)óxi)piridina
[0430] Uma solução de 2-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-1-(tetraidro-2H-pi- ran-4-il)etan-1-ona (1,0 eq) em DMF-DMA (0,37 M) foi agitada em 100°C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOH (50 mL) a 0°C, foi tratado com NH2NH2•H2O (80% em peso; 3,0 eq). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h. A rea- ção foi monitorada por LCMS. Depois, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo marrom. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 280.
[0431] Etapa 3: 2-cloro-4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)óxi)piridina
[0432] Uma mistura de piridina (1,1 eq) e Cu(OAc)2 (1,1 eq) em DCE (0,37 M) foi agitada em 75°C por 0,5 h. A mistura foi resfriada até rt, e uma solução do produto acima (1,0 eq) em DCE (0,1 M) foi adicionada, seguida por ácido ciclopropilborônico (2,0 eq) e Na2CO3 (2,0 eq). A mis- tura resultante foi agitada em 75°C por 16h sob atmosfera de oxigênio. A reação foi monitorada por LCMS. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 2:1) para dar o composto título como um óleo marrom. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 320.
[0433] Intermediário A13: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metilpicolino- nitrila
[0434] Etapa 1: 5-hidróxi-2-metilpiridina 1-óxido
[0435] A uma solução de 6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq) em DCM (0,5 M) foi adicionado m-CPBA (1,2 eq). A mistura foi agitada em rt por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH quente, depois resfriado até rt e tratado com Et2O. O sólido precipitado foi coletado por filtração, seco para dar o composto título como um só- lido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 126.
[0436] Etapa 2: 3-hidróxi-6-metilpicolinonitrila
[0437] Uma mistura do produto acima (1,0 eq), TMSCN (3,5 eq) e TEA (2,5 eq) em MeCN (3,0 mL) foi vedada em um reator tubular. A mistura foi agitada em 150°C por 2,5 h em um microondas. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo preto, o qual foi usado direta- mente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 135; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,34 (s; 1H); 7,40 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,36 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 2,33 (s; 3H).
[0438] Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metilpicolinonitrila
[0439] Uma mistura do produto acima (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,5 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,37 M) foi agitada em 120°C por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. Depois, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 3:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 246.
[0440] Intermediário A14: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-(triflu- orometil)piridina
[0441] Etapa 1: 6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-ol
[0442] Uma mistura de 2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), metil 2- cloro-2,2-difluoroacetato (3,0 eq), CuI (1,5 eq), KF (2 eq), KBr (2,0 eq)
em DMF (0,2 M) foi agitada em 110oC por 16 h sob Ar. A reação foi monitorada por LC-MS. Depois da reação estar completa, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 1:0 a 50:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H] + = 178,4.
[0443] Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-(trifluorometil)pi- ridina
[0444] Uma mistura de 6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,1 M) foi agi- tada em 140oC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até r.t., tratada com água e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+1] + = 289.
[0445] Intermediário A15: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-etil-6-metilpiri- dina
[0446] Uma mistura de 2-etil-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloro- piridina (1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (1,5 M) foi agitada em 110oC por 16h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura foi filtrada e la- vada com água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cro- matografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar o composto título como um óleo incolor. LC-MS (m/z): [M+H] + = 249; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,53 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,01 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,91 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 2,60 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,50 (s; 3H); 1,13 (t; J = 7,6
Hz; 3H).
[0447] Intermediário A16: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-metilpiri- dina
[0448] Etapa 1: 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol
[0449] Uma mistura de 2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), I2 (1,0 eq), Na2CO3 (2,2 eq) em H2O (0,46 M) foi agitada em r.t. por 1h sob Ar. A reação foi monitorada por LCMS. A solução foi ajustada até pH 6 com HCl (2N). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL x 2), e seco para dar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em EtOAc a 80 ºC, e éter de petróleo (70 ml) foi adicionado. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido cristalizado foi filtrado e seco para conseguir o composto título como um sólido amarelo.
[0450] Etapa 2: 2-metil-6-vinilpiridin-3-ol
[0451] Uma mistura de 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), trifluoro(vi- nil)borato de potássio (1,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1eq), K2CO3 (3,0 eq) em 1,4-dioxano-água (20:1; 0,85 M) foi agitada em 100ºC por 16h sob Ar. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0452] Etapa 3: 6-etil-2-metilpiridin-3-ol
[0453] A uma solução de 2-metil-6-vinilpiridin-3-ol (1,0 eq) em MeOH (0,35 M) foi adicionado Pd/C (10% em peso, 0,02 eq). A mistura de reação foi agitada em RT por 16h sob H2. A reação foi monitorada por LCMS. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0454] Etapa 4: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-metilpiridina
[0455] Uma mistura de 6-etil-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloro- piridina (1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,58 M) foi agitada em 100oC por 16h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura foi filtrada e la- vada com água (15ml), extraída com EtOAc (15ml x 3). A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura (10ml x 2), e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar o composto título como um óleo ama- relo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 249,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,55 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,24 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,00 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,90 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 2,76 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,29 (s; 3H); 1,25 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
[0456] Rota alternativa para a preparação de 6-etil-2-metilpiridin-3- ol
[0457] Etapa 1: 2-metil-6-vinilpiridin-3-amina
[0458] Uma mistura de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq), C2H3BF3K (1,2 eq), K2CO3 (3,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) em 1,4- dioxano:H2O (4:1; 0,27 M) foi agitada sob Ar em 100ºC por 16 h. A mis- tura de reação foi resfriada até RT, e diluída com água e EtOAc. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1~1:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 135.
[0459] Etapa 2: 6-etil-2-metilpiridin-3-amina
[0460] Uma mistura de 2-metil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq) e Pd/C (10%; 0,01 eq) em MeOH (2,1 M) foi agitada sob H2 em r.t por 2 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido branco.
[0461] Etapa 3: 6-etil-2-metilpiridin-3-ol
[0462] Em 0 ºC, a uma solução de 6-etil-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) em HCl aq. (1,0 N, 5 eq) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,5 eq) em H2O (3,1 M). A mistura de reação foi agitada em 0oC por 1 h, e depois aquecida em 70oC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até RT, lavada com EtOAc duas vezes. A camada aquosa foi concentrada, e o pH foi ajustado ~7 com solução de NaOH aq. 3,0 M. O solvente foi completamente evaporado sob pressão reduzida, e o resí- duo foi dissolvido em DCM/MeOH (v/v = 8:1). O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido mar- rom. LC-MS (m/z): [M+H] + = 138.
[0463] Intermediário A17: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-metilquinolina
[0464] Etapa 1: 3-metóxi-2-metilquinolina
[0465] Uma mistura de 2-aminobenzaldeído (1,0 eq), 1-metoxipro- pan-2-ona (1,4 eq), KOH (1 eq) em EtOH-água (5:1; 0,34 M) foi aque- cida em 85oC por 1h. A mistura foi resfriada até r.t. e desenvolvida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 15:1) para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0466] Etapa 2: 2-metilquinolin-3-ol
[0467] Uma solução de 3-metóxi-2-metilquinolina (5,7 g; 32,95mmol; 1,0 eq) em DCM (0,33 M) foi resfriada até -20 oC. BBr3 (3,0 eq) foi adicionado lentamente sob Ar, e a mistura resultante foi agitada em r.t de um dia para o outro. A reação foi monitorada por LC-MS e TLC. Mediante a finalização, a mistura de reação foi resfriada até abaixo de 0oC, temperada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com DCM/MeOH. A camada orgânica foi concentrada sob pressão re- duzida para dar o composto título como um sólido amarelo.
[0468] Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-metilquinolina
[0469] Uma mistura de 2-metilquinolin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiri- dina (1,2 eq), Cs2CO3 (3,0 eq) em DMSO (0,16 M) foi agitada em 150oC por 3h sob N2. A reação foi monitorada por TLC. A mistura foi resfriada até rt, tratada com água, extraída com EtOAc, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 4:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 8,10 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,75-7,71 (m; 1H); 7,56 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 6,84 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,82 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 2,61 (s; 3H).
[0470] Intermediário A18: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-etil-6-metil- 2,2'-bipiridina
[0471] Etapa 1: 2-metil-5-nitro-3-vinilpiridina
[0472] Sob atmosfera de Ar, uma mistura de 3-bromo-2-metil-5-ni- tropiridina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potássio (1,0 eq), K2CO3 (2,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) em dioxano/H2O (v/v = 4:1; 0,5 M) foi agitada em 100oC por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água, salmoura e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 165,3.
[0473] Etapa 2: 5-etil-6-metilpiridin-3-amina
[0474] Uma mistura de 2-metil-5-nitro-3-vinilpiridina (1,0 eq) e Pd/C (10%; 0,01 eq) em MeOH (0,3 M) foi agitada sob H2 em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 137,2.
[0475] Etapa 3: 5-etil-6-metilpiridin-3-ol
[0476] Em 0 ºC, a uma solução em agitação de 5-etil-6-metilpiridin- 3-amina (1,0 eq) em HCl aq. 1,0 N (0,7 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,0 eq) em H2O (7 M). A mistura de reação foi agi- tada em 0oC por 0,5 h, e depois aquecida em 70oC por mais 2 h. A mis- tura resultante foi agitada em r.t por 16 h, e neutralizada com NaHCO3 até pH ~8 com NaHCO3, e depois extraída com EtOAc. A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O composto título foi obtido mediante a remoção do solvente. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 138,2.
[0477] Etapa 4: 5-etil-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol
[0478] Uma mistura de 5-etil-6-metilpiridin-3-ol (1,9 g; 13,8 mmol; 1,0 eq), I2 (3,52 g; 13,8 mmol; 1,0 eq) e Na2CO3 (3,23 g; 30,5 mmol; 2,2 eq) em H2O (50 mL) foi agitada em r.t por 2 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 264,2.
[0479] Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-etil-2-iodo-6-metilpiri- dina
[0480] Uma mistura de 5-etil-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4- dicloropiridina (1,05 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,2 M) foi agitada por 16 h em 100oC sob atmosfera de Ar. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura por 10 vezes, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 10:1) para dar o composto título). LC-MS (m/z): [M+H]+ = 375,0.
[0481] Etapa 6: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-etil-6-metil-2,2'-bipiri- dina
[0482] A uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-etil-2-iodo-6-
metilpiridina (1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) em DMA (0,4 M) foi adicio- nado brometo de piridin-2-ilzinco (II) (0,5M em THF; 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada em 120ºC por 16 h sob Ar. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado. O resí- duo foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura, e depois seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 326,2.
[0483] O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Intermediário A18. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A19 LCMS (m/z): [M+1]+ = 338,2
[0484] Intermediário A20: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-isopropil-6- metil-2,2'-bipiridina
[0485] Etapa 1: metil 5-(hidróxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-car- boxilato
[0486] Em 0ºC, a uma suspensão de AlBr3 (1,0 eq) em DCM seco (0,2 M) foi adicionado picolinaldeído (1,0 eq), e a mistura resultante foi agitada em 0oC por 30 min sob Ar antes de uma solução de metil 2- metilfuran-3-carboxilato (1,0 eq) em DCM (0,1 M) ser adicionada em go-
tas. A suspensão resultante foi agitada em r.t. por 16 h, e depois tem- perada com solução aquosa de NaHCO3 sat. A mistura foi dividida entre DCM/água, e a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/EtOAc de 100:1 a 2:1) para dar o composto título. LC- MS (m/z): [M+H]+ = 248,1.
[0487] Etapa 2: 2-(5-(hidróxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-il)pro- pan-2-ol
[0488] A uma solução de metil 5-(hidróxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfu- ran-3-carboxilato (1,0 eq) em THF (0,12 M) foi adicionado CH3MgBr (4,0 eq). A mistura resultante foi agitada em r.t. por 2h sob Ar antes de ser temperado com NaHCO3 sat. A mistura foi dividida entre EtOAc/água. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. Mediante a remo- ção de solvente o composto título foi obtido e usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 248,1.
[0489] Etapa 3: (4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-il)(piridin-2- il)metanona
[0490] A uma solução de 2-(5-(hidróxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfu- ran-3-il)propan-2-ol (1,0 eq) em DCM (0,25 M) foi adicionado MnO2 (3,0 eq), e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em r.t.. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/EtOAc de 100:1 a 2:1) para dar o composto título como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z): [M+H] + = 246,1.
[0491] Etapa 4: 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0492] Uma solução de (4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2- il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq) em NH3•H2O/MeOH (1:1; 0,15 M) em um tubo vedado foi agitada por 8h a 170oC. Os solventes foram removi- dos e o resíduo foi liofilizado para dar o composto título como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z): [M+H] + = 245,2.
[0493] Etapa 5: 6-metil-5-(prop-1-en-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0494] Uma mistura de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metil-[2,2'-bipiri- din]-3-ol (370 mg; 1,51 mmol; 1,0 eq), p-TsOH (317 mg; 1,67 mmol; 1,1 eq) em tolueno foi refluxada em 135oC por 16 h. Depois da reação estar completa, a mistura foi concentrada para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 227,3.
[0495] Etapa 6: 5-isopropil-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0496] Uma mistura de 6-metil-5-(prop-1-en-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-ol (343 mg; 1,52 mmol; 1,0 eq) e Pd/C (10%; 0,06 eq) em THF/MeOH (5:1, 0,025 M) foi agitada sob H2 em r.t. por 5 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 229,1.
[0497] Etapa 7: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-isopropil-6-metil-2,2'-bi- piridina
[0498] Uma mistura de 5-isopropil-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,1 M) foi agitada em 150oC por 6 h. A mistura foi resfriada até rt, e temperada com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sí- lica gel (eluente MeOH/DCM 0 a 5%) para dar o composto título como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z): [M+H] + = 340,1.
[0499] Intermediário A21: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,2'-bipiri- dina
[0500] O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Intermediário A1.
[0501] Etapa 1: (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0502] Em 0ºC, a uma solução em agitação de 2-etilfurano (2,0 g; 20,8 mmol; 1,0 eq) em Et2O (80 mL) foi adicionado em gotas n-BuLi (2,5
M; 10,8 mL; 27,1 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em 40oC por 1,5 h, depois resfriada até -78oC. Uma solução de picolinonitrila (2,4 g; 22,9 mmol; 1,1 eq) em Et2O (20 mL) foi adicionada em gotas à mistura acima. A mistura resultante foi agitada em r.t por 1,5 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi temperada com água gelada. O va- lor do pH da mistura foi ajustado para ~5 por HCl 2N. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (eluente: PE/EA = 10:1) para dar o composto 3 (1,25 g; 30%) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 202,2.
[0503] Etapa 2: 6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0504] Uma mistura de (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,25 g; 4,97 mmol; 1,0 eq), MeOH (10 mL) e NH3.H2O (10 mL) colocada em um tubo vedado foi aquecida em 170oC por 8 h. A mistura foi deixada resfriar até r.t., e os solventes foram removidos para dar o composto título como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 201,2
[0505] Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,2'-bipiridina
[0506] Uma mistura de 6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4-diclo- ropiridina (1,05 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,4 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura foi temperada com água e extraída com EA. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (eluente: PE/EA = 2:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC- MS (m/z): [M+1]+ = 312,1.
[0507] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário A21. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A22 LCMS (m/z): [M+1]+ = 311,1
A45 LCMS (m/z): [M+1]+ = 311,1
[0508] Intermediário A23: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-5-metil- 2,2'-bipiridina
[0509] Etapa 1: 2-bromo-3-metilfurano
[0510] Uma mistura de 3-metilfurano (1,0 eq), NBS (1,0 eq) e AIBN (0,08 eq) em Et2O (0,5 M) foi agitada em 50oC por 2 h sob uma atmos- fera de Ar. O produto foi obtido depois de execução de rotina, e usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0511] Etapa 2: (5-bromo-4-metilfuran-2-il)( iridina-2-il)metanol
[0512] Em 0oC, a uma solução de 2-bromo-3-metilfurano (1,0 eq) em Et2O (0,5 M) foi adicionado AlBr3 (1,0 eq) em partes. Depois que a mistura foi agitada em 0oC por 0,5 h, picolinaldeído (1,0 eq) foi adicio- nado. A mistura resultante foi agitada em r.t por 16 h sob Ar antes de ser temperada com NaOH aq. A mistura foi com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1~5:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+: 268.
[0513] Etapa 3: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol
[0514] Em 0ºC, a uma mistura de (5-bromo-4-metilfuran-2-il)(piridin- 2-il)metanol (1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) em THF (0,25 M) foi adici- onado em gotas Et2Zn (3,0 eq). A mistura foi agitada em 70oC por 16 h sob Ar. A mistura foi despejada em água gelada, e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc = 20:1~5:1) para dar o composto título como um óleo ama- relo. LC-MS (m/z): [M+H]+: 218.
[0515] Etapa 4: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0516] Uma mistura de (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol (1,0 eq) e MnO2 (5,0 eq) em THF (0,2 M) foi agitada em 50oC por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+: 216.
[0517] Etapa 5: 6-etil-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
[0518] Uma mistura de (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq) e NH3.H2O/MeOH(1:1; 0,2 M) em um tubo vedado foi aquecida em 170oC por 8 h. Os solventes foram removidos para dar o composto título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+H]+: 215.
[0519] Etapa 6: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-5-metil-2,2'-bipiri- dina
[0520] Uma mistura de 6-etil-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4- dicloropiridina (1,5 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,5 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi resfriada até rt, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e depois secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de pe- tróleo/EtOAc = 10:1~1:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+: 326.
[0521] A via alternativa para a preparação de (5-etil-4-metilfuran-2- il)(piridin-2-il)metanona:
[0522] Etapa 1: (4-(clorometil)-5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0523] Uma mistura de (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq), (HCHO)n (4,0 eq), ZnCl2 (4,0 eq) e HCl/dioxano (10 eq) em DCE (0,22 M) foi agitada em 50oC por 16 h sob Ar. A maior parte do solvente foi removida, e o resíduo foi ajustado em pH até ~8 com NaOH aq. 1,0 M. A mistura foi diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de pe- tróleo/EtOAc = 20:1~5:1) para dar o composto título como um óleo mar- rom. LC-MS (m/z): [M+H] + = 250.
[0524] Etapa 2: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0525] Uma mistura de (4-(clorometil)-5-etilfuran-2-il)(piridin-2- il)metanona (1,0 eq), Pd/C (10%; 0,03 eq) e TEA (2,0 eq) em EtOAc (0,2 M) foi agitada sob H2 em r.t por 2,5 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel(eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1~5:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 216.
[0526] Intermediário A24: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)piridina
[0527] Etapa 1: 5,6-dimetilpiridin-3-ol
[0528] Em 0ºC, a uma mistura de 5,6-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq) em H2SO4 2M (0,33 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,0 eq) em H2O. A mistura foi agitada por 30 min em r.t, 2h em 70ºC, e depois 16h em rt. A mistura foi diluída com EtOAc/H2O. A camada orgâ- nica foi separada e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido para dar o composto título, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+H] + = 124,4.
[0529] Etapa 2: 2-iodo-5,6-dimetilpiridin-3-ol
[0530] A uma mistura de 5,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), Na2CO3 (2,0 eq) em H2O/THF (1:4; 0,15 M) foi adicionado I2 (1,1 eq) em porções, e a mistura foi agitada em r.t por 0,5 h. A mistura foi diluída com DCM/H2O, e a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de pe- tróleo/EtOAc = 2:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 250,0.
[0531] Etapa 3: 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-5,6-dimetilpiridin-3-ol
[0532] Uma mistura de 2-iodo-5,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 eq), PdCl2(dppf) (0,1 eq) e Na2CO3 (2,0 eq) em dioxano/H2O (10:1; 0,2 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi diluída com DCM/H2O, e a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de pe- tróleo/EtOAc = 3:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H] + = 206,4.
[0533] Etapa 4: 5,6-dimetil-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)piridin-3-ol
[0534] Uma mistura de 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-5,6-dimetilpiridin- 3-ol (1,0 eq), Pd/C (20% em peso; 0,05 eq) em MeOH (0,1 M) foi agitada sob H2 em r.t por 2 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H] + = 208,4.
[0535] Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)piridina
[0536] Uma mistura de ,6-dimetil-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)piridin-3- ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,1 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,1 M) foi agitada em 130oC por 2 h sob Ar. A mistura foi resfriada até rt, e diluída com EtOA e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para dar o composto título como um óleo inco- lor. LC-MS (m/z): [M+H] + = 319,3.
[0537] Intermediário A25: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-(tetrai- dro-2H-piran-4-il)piridina
[0538] Este composto foi preparado seguindo o procedimento no In- termediário A24. LCMS (m/z): [M+1]+ = 305.
[0539] Intermediário A26: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,6-di- metilpiridina
[0540] Etapa 1: 5-cloro-6-metilpiridin-3-amina
[0541] A uma mistura de 3-cloro-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq) em MeOH/H2O (1:1; 0,6 M) foi adicionado pó de Zn (10 eq) e NH4Cl (10 eq), e a mistura de reação foi agitada em r.t por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e a torta sólida foi lavada com EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e depois secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc = 5:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC- MS (m/z): [M+H] + = 143,1.
[0542] Etapa 2: 5-cloro-6-metilpiridin-3-ol
[0543] Em 0ºC, a uma solução de 5-cloro-6-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) em HCl 1M (0,56 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,1 eq) em água (3,0 M), e a mistura de reação foi agitada em 0oC por 2 h, depois aquecida até 70oC por 16 h. A reação foi temperada com Na2CO3 sat. aq. (20 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH =30:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 144,1.
[0544] Etapa 3: 5-cloro-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol
[0545] Em 0ºC, a uma mistura de 5-cloro-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), Na2CO3 (2,0 eq) em água (1,0 M) foi adicionado I2 (1,0 eq), e a mistura foi agitada em r.t por 16 h. A mistura foi extraída com EtOA, e as cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de pe- tróleo/EtOAc =5:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 270,0.
[0546] Etapa 4: 5-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-ol
[0547] Uma mistura de 5-cloro-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), tri- metilboroxina (1,1 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) e K2CO3 (2,5 eq) em dioxano (0,2 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar. A reação foi temperada com NH4Cl aq. (10 mL), e a mistura foi fil- trada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H] + = 158,1.
[0548] Etapa 5: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,6-dimetilpiridina
[0549] A uma solução de 5-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq) em DMF (0,07 M) foram adicionados 2,4-dicloropiridina (1,1 eq) e Cs2CO3 (2,5 eq). Depois de agitada sob Ar em 100oC por 16 h, a mistura de reação foi temperada com água gelada (10 mL), e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e de- pois secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 269,0.
[0550] Intermediário A27: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,5,6-trimetilpiri- dina
[0551] Este composto foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário A26. LCMS (m/z): [M+1]+ = 249,1.
[0552] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário A6. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A28 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315 A29 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315
A30 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315,3
A31 LCMS (m/z): [M+1]+ = 322
A32 LCMS (m/z): [M+1]+ = 322
A33 LCMS (m/z): [M+1]+ = 322
A34 LCMS (m/z): [M+1]+ = 311
A35 LCMS (m/z): [M+1]+ = 311
A36 LCMS (m/z): [M+1]+ = 311
A37 LCMS (m/z): [M+1]+ = 327 A38 LCMS (m/z): [M+1]+ = 327,3 A39 LCMS (m/z): [M+1]+ = 327,3 A40 LCMS (m/z): [M+1]+ = 331,0
[0553] Intermediário A41: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-ciclopropil-6- metil-2-fenilpiridina
[0554] Etapa 1: 3-ciclopropil-2-metil-5-nitropiridina
[0555] Uma solução de 3-bromo-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq), ácido ciclopropilborônico (1,2 eq), Na2CO3 (2,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) em dioxano/H2O (10:1; 0,3 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi diluído com EA, lavado com água, salmoura e depois seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 179,2.
[0556] Etapa 2: 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-amina
[0557] Uma mistura de 3-ciclopropil-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq), Pd/C (10% em peso; 0,1 eq) em MeOH (0,3 M) foi agitada sob H2 em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 149,2.
[0558] Etapa 3: 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-ol
[0559] Em 0ºC, a uma solução em agitação de 5-ciclopropil-6-metil- piridin-3-amina (1,0 eq) em HCl aq. 1N (0,3 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,0 eq) em H2O (2,7 M). A mistura foi agitada em por 0,5 h em 0oC, 2h em 70ºC, e 16 h em RT. A mistura foi ajustado em pH até ~8 com NaHCO3, e depois extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O composto título foi obtido mediante a remoção de solvente. LCMS (m/z): [M+H]+ = 150,4.
[0560] Etapa 4: 5-ciclopropil-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol
[0561] Uma mistura de 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), I2 (1,0 eq), Na2CO3 (2,2 eq) em H2O (0,25 M) foi agitada em r.t por 2 h. A mistura foi extraída com EA, e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 276,1.
[0562] Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fe- nilpiridina
[0563] Uma solução de 5-ciclopropil-2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), ácido fenilborônico (1,2 eq), Na2CO3 (2,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) em dioxano/H2O (10:1; 0,1 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi filtrada, o filtrado foi diluído com EA, lavado com água, sal- moura, e depois seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 226,3.
[0564] Etapa 6: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fe- nilpiridina
[0565] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-ciclopropil-6-me- til-2-fenilpiridina (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,05 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,1 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi diluída com EA e salmoura. A camada orgânica foi separada e seca so- bre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 5:1) para dar o com- posto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 337,1.
[0566] Intermediário A42: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-etil-6-metil-2- fenilpiridina
[0567] Este composto foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário A41. LCMS (m/z): [M+H]+ = 325,1.
[0568] Intermediário A43: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5-isopropil-6- metil-2-fenilpiridina
[0569] Este composto foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário A20 através de modificação pequena.
[0570] Etapa 1: metil 5-benzoil-2-metilfuran-3-carboxilato
[0571] A uma suspensão de FeCl3 (0,013 eq) em CCl4 (4,5 M) foi adicionado cloreto de benzoíla (1,05 eq), seguido por metil 2-metilfuran- 3-carboxilato (6,0 g; 42,8 mmol; 1,0 eq). A mistura foi agitada em 80oC por 1h, e depois dividida entre DCM/água. A camada orgânica foi sepa- rada, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc= 1:0 a 10:1) para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0572] Etapa 2: metil 5-(hidróxi(fenil)metil)-2-metilfuran-3-carboxi- lato
[0573] Em 0ºC, a uma solução de metil 5-benzoil-2-metilfuran-3-car- boxilato (1,0 eq) em MeOH (1,0 M) foi adicionado NaBH4 (2,0 eq) em porções, e a mistura foi agitada por 2h em 0oC. A reação foi temperada com NH4Cl sat. e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc= 1:0 a 5:1) para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0574] O resto das etapas seguiu o procedimento descrito no Inter- mediário A20 (etapas 2-7). O produto bruto foi purificado por cromato- grafia flash em sílica gel (eluente MeOH/DCM = 0 a 5%) para dar o In- termediário A43 como um sólido amarelo claro. LCMS (m/z): [M+H] + = 339,3.
[0575] Intermediário A44: 2-(5-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-metil-6-fe- nilpiridin-3-il)propan-2-ol
[0576] Este composto foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário A43. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia flash em sílica gel (eluente: MeOH/DCM = 0 a 5%) para dar o composto título como um sólido amarelo claro. LCMS (m/z): [M+H] + =
355.
[0577] Intermediário A45: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-fenilpiri- dina
[0578] Etapa 1: 2-fenilpiridin-3-ol
[0579] Uma mistura de 2-iodopiridin-3-ol (1,0 eq), ácido fenilborô- nico (1,1 eq), PdCl2(dppf) (0,1 eq) e Na2CO3 (2,0 eq) em dioxano/H2O (10:1; 0,2 M) foi agitada em 90oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel(eluente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 172,2.
[0580] Etapa 2: 6-iodo-2-fenilpiridin-3-ol
[0581] A uma mistura de 2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq) e Na2CO3 (2,0 eq) em THF/H2O (4:1; 0,15 M) foi adicionado I2 (1,1 eq) em porções, e a mistura foi agitada em r.t por 0,5 h antes de ser diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e depois seca so- bre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 297,9.
[0582] Etapa 3: 2-fenil-6-vinilpiridin-3-ol
[0583] Uma mistura de 6-iodo-2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), CH2CHBF3K (1,5 eq), K2CO3 (2,0 eq) e PdCl2(dppf) (0,1 eq) em dioxano/H2O (4:1; 0,1 M) foi agitada em 95oC por 16 h sob uma atmos- fera de Ar. A mistura foi diluída com DCM, e a camada orgânica foi se- parada, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1)
para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 198,0.
[0584] Etapa 4: 6-etil-2-fenilpiridin-3-ol
[0585] Uma mistura de 2-fenil-6-vinilpiridin-3-ol (1,0 eq) e Pd/C (10% em peso; 0,02 eq) em MeOH (0,06 M) foi agitada sob H2 em r.t por 1 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido branco. LCMS (m/z): [M+H]+ = 200,0.
[0586] Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-fenilpiridina
[0587] Uma mistura de 6-etil-2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4- dicloro- piridina (2,0 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMSO (0,1 M) foi agitada em 130oC por 2 h sob Ar. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado por TLC preparativa (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para + dar o composto título como um óleo incolor. LCMS (m/z): [M+H] = 311,1.
[0588] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário A45. Intermediário Estrutura LCMS (m/z) [M+1+ e/ou 1H RMN A46 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315 A47 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315 A48 LCMS (m/z): [M+1]+ = 315,3
[0589] Intermediário A49: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,5-dime- tilpiridina
[0590] Etapa 1: 2,5-dimetil-3-nitropiridina
[0591] Uma mistura de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (1,0 eq), trimetil- boroxina (3,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,04 eq) e K2CO3 (6,0 eq) em dioxano (0,25 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi trabalhada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 153.
[0592] Etapa 2: 2,5-dimetilpiridin-3-amina
[0593] Uma mistura de 2,5-dimetil-3-nitropiridina (1,0 eq), Pd/C 10 por cento (10% em peso; 0,01 eq) em MeOH (0,3 M) foi agitada sob H2 por 16 h em RT. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 123.
[0594] Etapa 3: 6-bromo-2,5-dimetilpiridin-3-amina
[0595] Em 0ºC, a uma solução em agitação de 2,5-dimetilpiridin-3- amina (1,0 eq) em MeCN (0,4 M) foi adicionado NBS (1,0 eq) em por- ções sob Ar. A mistura foi agitada em 0oC por 1 h, e depois temperada com água. A acetonitrila foi removida, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O composto título foi obtido mediante a re- moção de solvente. LCMS (m/z): [M+H]+ = 201.
[0596] Etapa 4: 2,5-dimetil-6-vinilpiridin-3-amina
[0597] Uma mistura de 6-bromo-2,5-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potássio (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) e K2CO3 (3,0 eq) em dioxano/água (14:1; 0,27 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob Ar. A mistura foi trabalhada e o produto bruto foi purificado por cro- matografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1)
para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 150.
[0598] Etapa 5: 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-amina
[0599] Uma mistura de 2,5-dimetil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq), Pd/C (10% em peso; 0,01 eq) em MeOH (0,32 M) foi agitada sob H2 em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 151.
[0600] Etapa 6: 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-ol
[0601] Em 0ºC, a uma solução de 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq) em HCl 1N (0,16 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,0 eq) em H2O (2,4 M). A mistura foi agitada em 0oC por 1 h, depois aquecida até 70oC por 16 h. Depois de ajustado o pH até ~8 com NaOH aq. 1,0 M, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH (v/v = 10/1). O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concen- trado para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 152.
[0602] Etapa 7: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,5-dimetilpiridina
[0603] Uma mistura de 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-di- cloropiridina (1,0 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,25 M) foi agitada em 100ºC por 16 h sob Ar, e depois a mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, e depois secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 263.
[0604] Intermediário A50: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-etil-6- metilpiridina
[0605] Etapa 1: 5-cloro-2-metilpiridin-3-amina
[0606] A uma solução de 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina (30,0 g; 0,17 mol; 1,0 eq) em EtOH/NH4Cl sat. aq. (1:4; 0,7 M) foi adicionado pó de Zn (4,0 eq). A mistura de reação foi agitada por 16 h em r.t. antes de ser filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 100:1) para dar o composto título como um sólido branco. LCMS (m/z): [M+H] + = 142,0.
[0607] Etapa 2: 6-bromo-5-cloro-2-metilpiridin-3-amina
[0608] Em 0ºC, a uma solução de 5-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) em acetonitrila (0,5 M) foi adicionado NBS (1,0 eq) em porções. A mistura de reação foi agitada em 0oC por 2 h, e depois temperada com água gelada (100 mL). Parte do solvente foi removida sob pressão re- duzida, e o resíduo foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar o composto título como um sólido branco. LCMS (m/z): [M+H]+ = 221,0.
[0609] Etapa 3: 5-cloro-2-metil-6-vinilpiridin-3-amina
[0610] Uma mistura de 6-bromo-5-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potássio (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) e K2CO3 (2,5 eq) em dioxano/água (5:1, 0,4 M) foi agitada em 80oC por 2h sob uma atmosfera. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 8:1) para dar o composto título como um óleo incolor. LCMS (m/z): [M+H]+ = 169,0.
[0611] Etapa 4: 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-amina
[0612] A uma solução de 5-cloro-2-metil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq) e NH4Cl/EtOH sat. aq. (2:1; 0,5 M) foi adicionado pó de Zn (5,0 eq). A mistura de reação foi agitada em 50oC por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (elu- ente: 100% DCM) para dar o composto título como um óleo incolor. LCMS (m/z): [M+H]+ = 171,0.
[0613] Etapa 5: 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-ol
[0614] Em 0ºC, a uma solução de 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3- amina (1,0 eq) em HCl aq. 1N (0,25 M) foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (1,5 eq) em água (3,0 M), e a mistura foi agitada por 2 h em 0ºC, e depois 16h em 70oC. NaHCO3 aq. saturado foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica com- binada foi seca sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 100:1) para dar o composto título como um sólido branco. LCMS (m/z): [M+H]+ = 172,0.
[0615] Etapa 6: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-etil-6-metilpiri- dina
[0616] A uma solução de 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq) em DMF (0,4 M) foram adicionados 2,4-dicloropiridina (1,2 eq) e Cs2CO3 (2,5 eq). A mistura de reação foi agitada em 100oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar, e resfriada até rt. Água gelada (100 mL) foi adicionada,
e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica com- binada foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para dar o composto título como um sólido branco. LCMS (m/z): [M+H]+ = 283,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,34 (s; 1H); 6,77 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,74 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 2,96 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,37 (s; 3H); 1,32 (t; J = 7,2 Hz; 3H).
[0617] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário A12. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A51 LCMS (m/z): [M+1]+ = 312,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,74-7,70 (m; 2H); 7,45 (s; 1H); 7,35-7,24 (m; 3H); 6,92 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,86 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 3,69-3,64 (m; 1H); 1,26-1,20 (m; 2H); 1,12-1;07 (m; 2H).
A52 LCMS (m/z): [M+1]+ = 318,2 A53 LCMS (m/z): [M+1]+ = 304 A54 LCMS (m/z): [M+1]+ = 290 A55 LCMS (m/z): [M+1]+ = 313
[0618] Intermediário A56: 2-cloro-4-((1-ciclobutil-3-fenil-1H-pirazol- 4-il)óxi)piridina
[0619] Uma mistura de 2-cloro-4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)óxi)piridina (1,0 eq), bromociclobutano (2,0 eq) e K2CO3 (2,0 eq) em dioxano (0,35 M) foi agitada em 80oC por 16 h. A mistura de reação resfriada até RT, e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1~1:1) para dar o composto tí- tulo como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 326.
[0620] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário A56. Intermediário Estrutura LCMS [M+1]+ e/ou 1H RMN A57 LCMS (m/z): [M+1]+ = 286,1 A58 LCMS (m/z): [M+1]+ = 300,1 A59 LCMS (m/z): [M+1]+ = 336,1 A60 LCMS (m/z): [M+1]+ = 314,2
A61 LCMS (m/z): [M+1]+ = 328 A62 LCMS (m/z): [M+1]+ = 322,1 A63 LCMS (m/z): [M+1]+ = 334
[0621] Intermediário A64: 2-cloro-4-((1-(difluorometil)-3-fenil-1H-pi- razol-4-il)óxi)piridina
[0622] Uma mistura de 2-cloro-4-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)óxi)piridina (1,0 eq), dietil (bromodifluorometil)fosfonita (10 eq), KF (2,0 eq) e NaI (1,0 eq) em MeCN (0,2 M) foi agitada em 80oC de um dia para o outro sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LCMS (m/z): [M+1]+ = 322,1.
[0623] Intermediário A65: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-metil-6-fenilpi- ridina
[0624] Etapa 1: 2-metil-6-fenilpiridin-3-ol
[0625] Uma mistura de 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (etapa 1 do inter- mediário A16, 1,0 eq), ácido fenilborônico (1,05 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) e K2CO3 (3,0 eq) em dioxano/H2O (8:1; 0,61 M) foi agitada em 115oC por 16h sob Ar. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O re- síduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petró- leo:EtOAc = 10:1) para dar o composto título como um sólido branco.
[0626] Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-metil-6-fenilpiridina
[0627] Uma mistura de 2-metil-6-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-diclo- ropiridina (1,0 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em DMF (0,36 M) foi agitada em 115oC por 16h sob Ar. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi tratado com água, extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca so- bre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) para dar o composto título como um óleo incolor.
[0628] Intermediário A66: 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-(1-me- til-1H-pirazol-4-il)piridina
[0629] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2-iodo-6-metilpiri- dina (Etapa 1 do Intermediário A3, 500 mg; 1,45 mmol; 1,0 eq), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq), Na2CO3 (2,0 eq) em dioxano/H2O (10:1; 0,13 M) foi agitada de um dia para o outro em 100oC sob Ar. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água, salmoura e depois seco sobre Na2SO4. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 301,1.
[0630] Intermediário B1: metil 3-(3-aminofenil)propanoato
[0631] Etapa 1: ácido 3-(3-nitrofenil)propanoico
[0632] Em RT, TEA (1,4 eq) foi adicionado em gotas a um HCOOH em agitação (3,5 eq). O reagente resultante foi adicionado a uma solu- ção de 3-nitrobenzaldeído (1,0 eq), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,0 eq) em DMF (2,5 M). A mistura de reação foi aquecida em 130°C por 3 h. A solução foi resfriada até r.t., diluída com H2O (200 mL), ajus- tado o pH até 9 com NaHCO3 sat. aq. e lavada com EtOAc (2x50 mL). A fase aquosa foi acidificada até pH 2 com HCl conc. O sólido precipi- tado foi coletado através de filtração, lavado com H2O, e seco em vácuo para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [2M- 1]- = 389.
[0633] Etapa 2: metil 3-(3-nitrofenil)propanoato
[0634] A uma solução do produto acima (1,0 eq) em MeOH (0,74 M) foi adicionado SOCl2 (2,0 eq) em RT. A mistura resultante foi agitada em 60°C for 2 h. Depois a mistura foi resfriada até r.t, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (150 mL), e extraído com EtOAc (2x50 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (2x20 mL), seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar o composto título como um sólido branco.
[0635] Etapa 3: metil 3-(3-aminofenil)propanoato
[0636] A uma solução em agitação do produto acima (1,0 eq) em MeOH (0,5 M) foi adicionado Pd/C (10% em peso), e a mistura foi agi- tada sob H2 por 16 h em RT. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), e tratado com HCl/dioxano 4,0 M (9 mL). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi triturado com Et2O (30 mL). O sólido foi coletado através de filtração, e depois dissolvido em H2O (100 mL). A solução foi ajustada até pH de cerca de 9 com NaHCO3 sat. aq. e extraída com DCM (2x50 mL). A camada de DCM foi seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão re- duzida para dar o composto título como um óleo levemente amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 180.
[0637] Intermediário B2: 3-(3-aminofenil)propanonitrila
[0638] Etapa 1: 3-(3-nitrofenil)propanamida
[0639] A uma solução de ácido 3-(3-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) em DCM (0,25 M) foi adicionado HATU (1,2 eq), a mistura foi agitada em rt por 30 min, depois NH4Cl (1,5 eq) e DIEA (3,0 eq) foram adiciona- dos. A mistura foi agitada em rt por 4 h depois temperada com H2O (50 mL). A aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o composto título como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente para a pró- xima etapa sem purificação adicional. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 195.
[0640] Etapa 2: 3-(3-nitrofenil)propanonitrila
[0641] Uma mistura de 3-(3-nitrofenil)propanamida (1,0 eq) e (CNCl)3 (1,5 eq) em DMF (0,25 mM) foi agitada em rt por 2 h. A mistura de reação foi temperada com H2O (200 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL) e depois seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido, e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 4:1 a 2:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 177; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 8,12 (s; 1H); 7,62 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,55 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 5,01 (s; 2H); 3,09 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,72 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0642] Etapa 3: 3-(3-aminofenil)propanonitrila
[0643] Uma mistura de 3-(3-nitrofenil)propanonitrila (1,0 eq), Zn (5,0 eq) em MeOH/NH4Cl (1:1; 0,4 M) foi agitada em 80°C por 16 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada até r.t e filtrada. O filtrado foi extraído com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido para dar o produto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 147; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,95 (dd; J = 8,4; 7,2 Hz; 1H); 6,44 (d; J = 0,8 Hz; 1H); 6,43-6,39 (m; 2H); 5,01 (s; 2H); 2,73-2,68 (m; 4H).
[0644] Intermediário B3: metil 3-(4-aminofenil)propanoato
[0645] O composto foi obtido seguindo o procedimento descrito no Intermediário B1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,62 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 3,66 (s; 3H); 2,84 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0646] Intermediário B4: 3-(4-aminofenil)propanonitrila
[0647] Etapa 1: 3-(4-nitrofenil)propanamida
[0648] A uma solução de ácido 3-(4-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) em DCM (0,4 M) foi adicionado HATU (1,2 eq) e agitado em rt por 30 min, depois NH4Cl (1,5 eq) e DIEA (3,0 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada em rt por 4 h antes de ser temperada com H2O (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido para dar o composto título como um óleo ama- relo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adi- cional.
[0649] Etapa 2: 3-(4-nitrofenil)propanonitrila
[0650] Uma mistura de 3-(4-nitrofenil)propanamida (1,0 eq) e
(CNCl)3 (1,5 eq) em DMF (0,25 mM) foi agitada em rt por 2 h. A solução foi temperada com H2O. A camada aquosa foi extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL) e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 4:1 a 2:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,21 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,60 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 3,05 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,90 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0651] Etapa 3: 3-(4-aminofenil)propanonitrila
[0652] A uma solução de 3-(4-nitrofenil)propanonitrila (1,0 eq) in MeOH (0,4 M) foi adicionado Pd/C (0,1 eq). A mistura foi agitada em rt por 3 h sob H2. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 147. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,92 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,51 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 4,94 (s; 2H); 2,68 (s; 4H).
[0653] Intermediário B5: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrila
[0654] Etapa 1: 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanonitrila
[0655] A uma solução de 2-(3-nitrofenil)acetonitrila (1,0 eq) em DMF (0,3 M) foi adicionado t-BuOK (3,0 eq) em porções em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por 15 min e MeI (5,0 eq) foi adicionado em gotas. Depois a mistura foi agitada em r.t por 2 h. A reação foi monitorada por TLC. A solução de mistura foi temperada com NH4Cl (aq, 50 mL), extra- ída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4.A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 8:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (t; J = 2,0 Hz; 1H); 8,14 (ddd; J = 8,0; 2,0; 1,2 Hz; 1H); 7,82 (ddd; J = 8,0; 2,0; 1,2 Hz; 1H); 7,54 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 3,74 (s; 2H);
2,83 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0656] Etapa 2: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrila
[0657] Uma mistura do produto acima (1,0 eq), Zn (5,0 eq), NH4Cl (10,0 eq) em MeOH-H2O (2:1; 0,15 mM) foi agitada em 80°C por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi filtrada, lavada com EtOAc (10 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (50mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, con- centrada para dar o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 5:1) para dar o produto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 161. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,76-6,72 (m; 2H); 6,57-6,53 (m; 1H); 3,38 (s; 2H); 1,61 (s; 6H).
[0658] Intermediário B6: 3-(3-amino-4-fluorofenil)propanonitrila
[0659] Etapa 1: 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzeno
[0660] Uma mistura de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (1,0 eq), NBS (1,1 eq) e BPO (peróxido de benzoíla; 0,1 eq) em CCl4 (0,86 M) foi agitada em 95oC por 16 h sob Ar. A reação foi monitorada por TLC. Depois a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 1:0 a 50:1) para dar o composto título como um sólido branco.
[0661] Etapa 2: dietil 2-(2-fluoro-5-nitrobenzil)malonato
[0662] Em 0oC, a uma solução em agitação de NaH (60% em óleo;
1,0 eq) em DMF (0,22 M) foi adicionada uma solução de dietil malonato (2,0 eq) em DMF (2 M). A mistura foi agitada em 0°C por 0,5 h, e depois 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzeno (1,0 eq) em DMF (0,34 M) foi adicionado em gotas à mistura acima e agitada por mais 0,5 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura resultante foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão redu- zida para dar o composto título como um óleo.
[0663] Etapa 3: ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico
[0664] Uma mistura de dietil 2-(2-fluoro-5-nitrobenzil)malonato (1,0 eq) em HCl aq. 6N (31 eq; 0,19 M) foi aquecida em 120oC por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi resfriada até RT, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi la- vada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAC 3:1) para dar o com- posto título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,12 (m; 2H); 7,26-7,16 (m; 1H); 3,07 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,75 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0665] Etapa 4: 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanamida
[0666] Uma mistura de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico (1,0 eq), SOCl2 (2,0 eq) e DMF cat. (1 gota) em toleno (0,42 M) foi agitada em 85oC por 1 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em Et2O (0,8 M), e foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de NH3.H2O (30 mL) em 0oC. A mistura resultante foi agitada em 0oC por 0,5 h. A reação foi monitorada por LC-MS até a finalização. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, con- centrada sob pressão reduzida para dar o composto título.
[0667] Etapa 5: 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanonitrila
[0668] Em 0oC, a uma solução de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propana- mida (1,0 eq) e piridina (2,5 eq) em DCM (0,39 M) foi adicionada em gotas de TFAA (2,5 eq). A mistura resultante foi agitada em 0oC por 0,5 h. TLC indicou que a reação foi completada. A mistura foi lavada com HCl aq. 1,0 M, salmoura e depois seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto título.
[0669] Etapa 6: 2-(5-amino-2-fluorofenil)propanonitrila
[0670] Uma mistura de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanonitrila (1,0 eq), Zn (5,0 eq) e NH4Cl (10 eq) em EtOH/H2O (v/v = 5:1; 0,5M) foi agi- tada em 80oC por 0,5h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 165; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,82-8,87 (m; 2H); 6,52-6,56 (m; 2H); 2,90 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,62 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0671] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário B6. Intermediário Estrutura LCMS e/ou 1HNMR B7 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (dd; J = 10,8; 8,0 Hz; 1H); 6,64 1 (dd; J = 8,4; 2,4 Hz; 1H); 6,53 (ddd; J = 8,4; 4,4; 2,4 Hz; 1H); 3,74 (s; 2H); 2,83 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
B8 LCMS (m/z): [M+H] + = 165 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,81 (t; J = 7,7 Hz; 1H); 6,66 (td; J 1 = 8,7 Hz; 1,6 Hz; 1H); 6,51 – 6,41 (m; 1H); 5,12 (s; 2H); 2,86 – 2,80 (m; 2H); 2,79 – 2,74 (m; 2H). B9 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,137-8,143 (m; 1H); 8,05-8,08 (m; 1 1H); 7,52 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 3,14 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,69 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0672] Intermediário B10: metil 3-(5-amino-2-fluorofenil)propanoato
[0673] Etapa 1: metil 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoato
[0674] A uma solução de ácido 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) em HCl/MeOH 2,5 M (6,7 eq 0,37 M) foi agitada em rt por 1 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título.
[0675] Etapa 2: metil 3-(5-amino-2-fluorofenil)propanoato
[0676] A uma solução da mistura de metil 3-(2-fluoro-5-nitrofe- nil)propanoato (1,0 eq) em MeOH (0,35 M) foi adicionado Pd/C (10% em peso; 0,02 eq). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio em rt por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo marrom. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 198,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,77 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,53-6,61 (m; 2H); 3,64 (s; 3H); 2,83 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (t; J = 8,0 Hz; 2H).
[0677] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário B10. Intermediário Estrutura LCMS e/ou 1H RMN B11 LCMS (m/z): [M+H] + = 198; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,85 (dd; J = 11,6; 8,4 Hz; 1H); 6,58 (dd; J = 8,8; 2,0 Hz; 1H); 6,33 (ddd; J = 8,4; 4,4; 2,0 Hz; 1H); 5,02 (s; 2H); 3,58 (s; 3H); 2,68 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,54 (t; J = 7,6 Hz; 2H) B12 LCMS (m/z): [M+H] + = 198; 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,76 (t; J = 7,7 Hz; 1H); 6,62 (t; J = 8,3 Hz; 1H); 6,39 (t; J = 6,5 Hz; 1H); 5,04 (s; 2H); 3,59 (s; 3H); 2,80 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (t; J = 7,7 Hz; 2H).
B13 LCMS (m/z): [M+H] + = 214,1
[0678] Intermediário B14: 3-(6-aminopiridin-2-il)propanonitrila
[0679] Etapa 1: (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilonitrila
[0680] Uma mistura de 6-bromopiridin-2-amina (1,0 eq), acrilonitrila (3,0 eq), Pd2(dba)3 (0,1 eq), tri-o-tolilfosfina (0,3 eq) em DMF (0,57 M) foi aquecida em 140oC de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até rt. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 1:1) para dar o composto título como um sólido amarelo.
[0681] Etapa 2: 3-(6-aminopiridin-2-il)propanonitrila
[0682] Uma mistura de (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilonitrila (1,0 eq) e Pd/C (10% em peso; 0,02 eq) em MeOH (0,41 M) foi agitada em rt.
por 2h sob H2. A reação foi monitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,56 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,38 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 4,41 (s; 2H); 2,92 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,77 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0683] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no intermediário B14. Intermediário Estrutura LCMS e/ou 1H RMN B15 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,52 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,37 (s; 1H); 4,49 (s; 2H); 2,83 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,61 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
B16 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 7,89 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 6,87 (t; J = 2,4 Hz; 1H); 3,79 (s; 2H); 2,87 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,61 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0684] Intermediário B17: metil 3-(6-aminopiridin-2-il)propanoato
[0685] Etapa 1: metil (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilato
[0686] Uma mistura de 6-bromopiridin-2-amina (3,0 g; 17,34mmol; 1,0 eq), metil acrilato (4,5 mL; 52,02mmol; 3,0 eq), Pd2(dba)3 (0,1 eq), tri-o-tolilfosfina (0,3 eq) em DMF (0,58 M) foi aquecida em 140oC de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até rt, e O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 2:1) para dar o composto título como um sólido amarelo.
[0687] Etapa 2: metil 3-(6-aminopiridin-2-il)propanoato
[0688] Uma mistura de metil (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilato (1,0 eq) e Pd/C (10% em peso; 0,02 eq) em MeOH (0,36 M) foi agitada em rt. por 4h sob H2. A reação foi monitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,52 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 4,36 (s; 2H); 3,67 (s; 3H); 2,93
(t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,73 (t; J = 7,2 Hz; 2H).
[0689] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no intermediário B17. Intermediário Estrutura LCMS e/ou 1H RMN B18 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,50 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,34 (s; 1H); 4,38 (s; 2H); 3,68 (s; 3H); 2,83 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,61 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
B19 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,88 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,32 (t; J = 2,4 Hz; 1H); 3,67 (s; 3H); 2,86 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,61 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0690] Intermediário B20: etil 3-(4-aminopiridin-2-il)propanoato
[0691] Etapa 1: etil (E)-3-(4-aminopiridin-2-il)acrilato
[0692] Uma mistura de 2-bromopiridin-4-amina (842mg; 4,86mmol; 1,0 eq), etil (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato (0,95 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0,1 eq), K2CO3 (2,5 eq) em dioxano/H2O (5:1, 0,4 M) foi aquecida em 95ºC por 16h. A mistura de reação foi resfriada até rt, e O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 1:4) para dar o composto título como um sólido amarelo.
[0693] Etapa 2: etil 3-(4-aminopiridin-2-il)propanoato
[0694] Uma mistura de etil (E)-3-(4-aminopiridin-2-il)acrilato (1,0 eq) e Pd/C (0,02 eq) em MeOH (0,3 M) foi agitada em rt. por 2h sob H2. A reação foi monitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,43 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,38-6,36 (m; 1H); 3,66 (s; 3H); 2,96 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,75 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0695] Intermediário B21: 3-(5-amino-2-metilfenil)propanonitrila
[0696] Etapa 1: (E)-3-(2-metil-5-nitrofenil)acrilonitrila
[0697] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-4-nitrobenzeno (1,0 eq), acrilonitrila (1,5 eq), Pd2(dba)3 (0,1 eq), P(o-Tol)3 (0,2 eq) e TEA (3,0 eq) em DMF (2,3 M) foi agitada em 120oC por 16 h sob Ar. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobreNa2SO4, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/EtOAc 20:1 a 5:1) para dar o com- posto título como um sólido marrom.
[0698] Etapa 2: 3-(5-amino-2-metilfenil)propanonitrila
[0699] A uma solução de (E)-3-(2-metil-5-nitrofenil)acrilonitrila (1,0 eq) em MeOH (0,15 M) foi adicionado Pd/C (10% em peso; 0,02 eq). A mistura de reação foi agitada em rt por 16 h sob H2. A reação foi moni- torada por LC-MS. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido marrom. LCMS (m/z): [M+H] + = 161; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,55-6,52 (m; 2H); 3,57 (br s; 2H); 2,88 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,20 (s; 3H).
[0700] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Intermediário B21. Intermediário Estrutura LCMS e/ou 1H RMN B22 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,00 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,55 (d; J = 8,8 1 Hz; 1H); 6,53(s; 1H); 3,62 (s; 2H); 2,84 (t; J = 7,6 Hz; J = 7,2 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,2 Hz; J = 7,6 Hz; 2H); 2,14 (s; 3H).
B23 LC-MS(m/z): [M+H] + = 161; H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,42-6,35(m; 3H); 3,63(br; 2H); 2,82(t; 1 J=7,6 Hz; 2H); 2,57(t; J=7,6 Hz; 2H); 2,24(s; 3H).
B24 LC-MS (m/z): [M+H] + = 161; H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,99(t; J=8,0 Hz; 1H); 6,62(d; J=7,6 Hz; 1 2H); 3,64(br; 2H); 2,97(t; J=7,6 Hz; 2H); 2,54(t; J=7,6 Hz; 2H); 2,10(s; 3H).
B25 LC-MS (m/z): [M+H] + = 215.
[0701] Intermediário B26: metil 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-car- boxilato
[0702] Etapa 1: 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carbonitrila
[0703] A uma mistura de 2-(3-nitrofenil)acetonitrila (2,0g; 12,33mmol; 1,0 eq), 1,2-dibromoetano (3,47g; 18,50mmol; 1,5 eq), Et3NBnCl (562mg; 2,47mmol; 0,2 eq) em tolueno (1,2 M) foi adicionada solução de NaOH aquosa (50% em peso, 10 eq). A mistura de reação foi agitada em 35oC por 16 h. A reação foi monitorada por TLC e H RMN. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgâ- nica foi lavada com HCl aq. 1,0 M, salmoura e depois seca sobre Na2SO4. Mediante a remoção de solvente o composto título 3 (700mg, 30%) foi obtido como um sólido marrom.
[0704] Etapa 2: ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0705] A uma solução de 1-(3-nitrofenil)ciclopropano (600mg; 3,19mmol; 1,0 eq) em HCl conc. (10 mL) foi agitada em 120oC por 4 h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. e depois seca sobre Na2SO4. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido preto. LC-MS (m/z): [M-H]- = 206; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,55-6,52 (m; 2H); 3,57 (br s; 2H); 2,88 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,20 (s; 3H).
[0706] Etapa 3: ácido 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0707] A uma solução de ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carbo- xílico (1,0 eq) em MeOH (0,24 M) foi adicionado Pd/C (20% em peso; 0,1 eq). A mistura foi agitada em 35oC por 3 h sob H2. A reação foi mo- nitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido marrom.
[0708] Etapa 4: metil 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxilato
[0709] A uma solução de ácido 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-car- boxílico (428mg; 2,41mmol; 1,0eq) em HCl/MeOH 2,5 M (1,0 eq; 0,24 M) foi agitada em 50oC por 3 h. A reação foi monitorada por TLC e LC- MS mediante a finalização. A mistura foi concentrada sob pressão redu- zida, e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavada com NaHCO3 aq. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH 1:0 a 20:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 192.
[0710] Intermediário B27: metil 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato
[0711] Etapa 1: metil 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanoato
[0712] A uma solução de metil 2-(3-nitrofenil)acetato (1,0 eq) em DMF (0,14 M) foi adicionado t-BuOK (3,0 eq) em porções em 0ºC. A mistura foi agitada por 10 min na mesma temperatura. MeI (5,0 eq) foi introduzido em uma mistura e a temperatura foi mantida abaixo de 5ºC. A mistura de reação foi temperada com água, depois agitada por 2h em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 20:1~15:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro.
[0713] Etapa 2: metil 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato
[0714] A uma solução de metil 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanoato (1,0 eq) em MeOH/H2O (1:1; 0,12 M) foi adicionado NH4Cl (10 eq) e Zn (5,0 eq). A reação foi aquecida em 80ºC por 2 h. A reação foi monitorada por TLC. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e purificadas por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 15:1~8:1)
para dar o composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,65 (t; J = 1,6 Hz; 1H); 6,57 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 3,65 (s; 3H); 1,48 (s; 6H).
[0715] Intermediário B28: 3-(3-amino-5-metoxifenil)propanonitrila
[0716] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário B2. LCMS (m/z): [M+H]+ = 177; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,18-6,13 (m; 3H); 3,76 (s; 3H); 3,69 (s; 2H; NH2); 2,82 (t; J = 7,6; 2H); 2,58 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0717] Intermediário B29: 3-(3-amino-5-fluorofenil)propanonitrila
[0718] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário B2. LCMS (m/z): [M+1]+ = 165,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,32-6,26 (m; 3H); 3,80 (br s; 2H); 2,83 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,59 (t; J = 7,6 Hz; 2H).
[0719] Intermediário B30: 3-(3-amino-5-clorofenil)propanonitrila
[0720] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário B6. LCMS (m/z): [M+1]+ = 181,1.
[0721] Intermediário B31: 3-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila
[0722] Etapa 1: 1-(bromometil)-3-nitrobenzeno
[0723] Uma solução de 1-metil-3-nitrobenzeno (1 eq), NBS (1,05 eq) e AIBN (0,03 eq) em CCl4 foi aquecida em 95oC por 16h. A reação foi monitorada com TLC até a finalização. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto que foi purificado por cromato- grafia flash em sílica gel (éter de petróleo como eluente) para dar o com- posto título.
[0724] Etapa 2: 2,2-dimetil-3-(3-nitrofenil)propanonitrila
[0725] Em -78 ºC, a uma solução de LDA (1,1eq) em THF foi adici- onado uma solução de isobutironitrila (1,0 eq) em THF, e a solução re- sultante foi agitada por 30 min em -78ºC. Uma solução de 1-(bromome- til)-3-nitrobenzeno (1,0 eq) em THF foi então adicionada, e a mistura de reação foi deixada aquecer até RT em 3h. Mediante a finalização, a re- ação foi temperada com solução de NH4Cl sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica gel (100% éter de petróleo) para dar o composto título.
[0726] Etapa 3: 3-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila
[0727] Uma mistura de 2,2-dimetil-3-(3-nitrofenil)propanonitrila (1,0 eq) e paládio em carbono (0,03 eq) em MeOH foi agitada sob H2 (balão) em r.t. por 16h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título. LCMS (m/z): [M+H]+ = 175; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 6,65-6,61 (m; 3H); 3,67 (br s; 2H); 2,72 (s; 2H); 1,34 (s; 6H).
[0728] Intermediário B32: 3-(3-amino-5-metilfenil)-2,2-dimetilpropa- nonitrila
[0729] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário B31. LCMS (m/z): [M+1]+ = 189,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,46 (s; 1H); 6,44 (s; 1H); 6,42 (s; 1H); 3,61 (br s; 2H); 2,68 (s; 2H); 2,25 (s; 3H); 1,34 (s; 6H).
[0730] Intermediário B33: 3-(3-aminobenzil)oxetano-3-carbonitrila
[0731] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Intermediário B31. Na última etapa de redução do nitro em amina foi usado Zn/NH4Cl no lugar do método de Pd/C/H2. LCMS (m/z): [M+1]+ = 189,2.
[0732] Intermediário B34: metil 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoato
[0733] Etapa 1: ácido 3-(4-bromofenil)-3-metilbutanoico
[0734] Uma mistura de ácido 3-metilbut-2-enoico (1 eq), AlCl3 (2 eq) em bromobenzeno (4 eq) foi agitada em 65ºC por 1 h. A mistura foi tem- perada com NaOH aq., e lavada com EtOAc (3 x 50 mL). A fase aquosa foi neutralizada com solução de ácido cítrico e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NaSO4, e concentrada em vácuo para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M-H]- = 255.
[0735] Etapa 2: ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanoico
[0736] Uma mistura de ácido 3-(4-bromofenil)-3-metilbutanoico (1,6 eq) e KNO3 (1,0 eq) em H2SO4 concentrado (1,2 M) foi agitada em -30oC por 5 min. A mistura foi temperada com água e extraída com EtOAc (2 x 50mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5/1 a 2/1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z):[M-H]- = 300.
[0737] Etapa 3: ácido 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoico
[0738] Uma mistura de ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbuta- noico (1 eq) e Pd/C (10%; 0,03 eq.) em MeOH (0,3 M) foi agitada em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o com- posto título como um óleo amarelo LCMS (m/z): [M+H]+ = 194.
[0739] Etapa 4: metil 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoato
[0740] Uma solução de ácido 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoico (1,55 mmol) em HCl/MeOH 1M (0,16 M) foi agitada em r.t por 1 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido amarelo. LCMS (m/z): [M+H] + = 208.
[0741] Intermediário B35: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanonitrila
[0742] Etapa 1: 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanamida
[0743] A uma solução de ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbuta- noico (1,0 eq) em THF (0,25 M) foram adicionados HATU (1,3 eq), DIEA (2,0 eq) e NH4Cl (2,0 eq). A mistura foi agitada em r.t por 16 h. A mistura foi temperada com água, extraída com EA (2 x 30 mL). A camada orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concen- trada em vácuo para dar o composto título como um óleo amarelo. LC- MS (m/z): [M+H]+ = 301,0.
[0744] Etapa 2: 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanonitrila
[0745] A uma solução de 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutana- mida (1,0 eq) em DMF (0,66 M) foi adicionado (CNCl)3 (1,2 eq), e a mis- tura resultante foi agitada em r.t por 16 h. A mistura foi temperada com NH4Cl aq., e extraída com EA (3 x 20 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0746] Etapa 3: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanonitrila
[0747] A uma solução de 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanoni- trila (1,0 eq) em MeOH (0,4 M) foi adicionado Pd/C 10 por cento (10% em peso; 0,03 eq). A mistura foi agitada sob H2 em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 175,1.
[0748] Intermediário B36: 2-(3-amino-5-metilfenil)acetonitrila
[0749] Etapa 1: 1-(bromometil)-3-metil-5-nitrobenzeno
[0750] Uma mistura de 1,3-dimetil-5-nitrobenzeno (1,0 eq), NBS (1,1 eq) e BPO (0,015 eq) em CCl4 (0,5 M) foi agitada de um dia para o outro em 95ºC sob Ar. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo) para dar o composto título como um óleo amarelo.
[0751] Etapa 2: 2-(3-metil-5-nitrofenil)acetonitrila
[0752] Uma mistura de 1-(bromometil)-3-metil-5-nitrobenzeno (1,0 eq), KCN (2,0 eq) em DMSO (0,65 M) foi agitada de um dia para o outro em 40oC sob Ar. Depois da finalização, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar o composto título como um óleo ama- relo.
[0753] Etapa 3: -(3-amino-5-metilfenil)acetonitrila
[0754] Uma mistura de 2-(3-metil-5-nitrofenil)acetonitrila (1,0 eq) e Pd/C (10%; 0,01 eq) em MeOH (0,1 M) foi agitada sob H2 (balão) em RT por 2 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petró- leo:EtOAc = 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 147.
[0755] Intermediário B37: 2-(3-amino-5-metilfenil)-2-metilpropano- nitrila
[0756] Etapa 1: 2-metil-2-(3-metil-5-nitrofenil)propanonitrila
[0757] Em 0ºC, a uma solução em agitação de 2-(3-metil-5-nitrofe- nil)acetonitrila (1,0 eq) em DMF (0,13 M) foi adicionado t-BuOK (3,0 eq) em porções sob uma atmosfera de Ar, e a mistura resultante foi agitada em r.t por 16 h. A mistura foi temperada com água gelada, extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc= 25:1 a 10:1) para dar o composto título. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 8,09 (S; 1H); 8,02 (s; 1H); 7,69 (s; 1H); 2,51 (s; 3H); 1,78 (s; 6H).
[0758] Etapa 2: 2-(3-amino-5-metilfenil)-2-metilpropanonitrila
[0759] A uma solução de 2-metil-2-(3-metil-5-nitrofenil)propanoni- trila (1,0 eq) em MeOH (0,06 M) foi adicionado Pd/C (10% em peso; 0,04 eq), e a mistura resultante foi agitada sob H2 em r.t por 6 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 8:1) para dar o composto título como um óleo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 175,0.
[0760] Intermediário B38: metil 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato
[0761] Etapa 1: ácido 2-(2-metil-5-nitrofenil)acético
[0762] Em 0ºC, a uma mistura de ácido 2-(o-tolil)acético (3,5 g; 23,6 mmol; 1,0 eq) em DCM (20 mL) foi adicionada uma mistura pré-resfriada de H2SO4 conc. (10 mL) e HNO3 (1,0 mL), e a mistura de reação foi agitada em r.t por 2 h despejada em água gelada. O sólido branco foi coletado por filtração, e a torta sólida foi lavada com água, e seca sob vácuo. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para dar o composto título.
[0763] Etapa 2: metil 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetato
[0764] A uma solução de ácido 2-(2-metil-5-nitrofenil)acético (1,7 g; 6,52 mmol; 1,0 eq) em MeOH (8,0 mL) foi adicionado SOCl2 (5,2 g; 5,0 eq), e a mistura de reação foi agitada sob Ar em 40ºC por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. O composto título foi obtido como um óleo amarelo mediante a remoção de solvente.
[0765] Etapa 3: metil 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato
[0766] Uma mistura de metil 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetato (200 mg; 0,96 mmol; 1,0 eq) e Pd/C (10%, 20 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada sob H2 (balão) em r.t por 2 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel(elu- ente: éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LCMS (m/z): [M+H]+ = 180.
[0767] Intermediário B39: 2-(5-amino-2-metilfenil)-2-metilpropano- nitrila
[0768] Etapa 1: (2-metil-5-nitrofenil)metanol
[0769] A uma solução de metil 2-metil-5-nitrobenzoato (1,0 eq) em EtOH (0,5 M) em 0oC foi adicionado CeCl3.7H2O (0,2 eq), seguido por NaBH4 (2,0 eq) em porções. A mistura resultante foi agitada em r.t por 16 h antes de ser temperada com água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (elu- ente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para dar o composto título como um sólido branco.
[0770] Etapa 2: 2-(clorometil)-1-metil-4-nitrobenzeno
[0771] Em 0ºC, a uma solução de (2-metil-5-nitrofenil)metanol (1,0 eq) em DCM (0,3 M) foi adicionado SOCl2 em gotas (5,0 mL). A mistura resultante foi agitada em r.t por 16 antes de ser temperada com NaHCO3 aq. frio. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar o composto como um sólido branco.
[0772] Etapa 3: 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetonitrila
[0773] A uma solução de 2-(clorometil)-1-metil-4-nitrobenzeno (1,0 eq) em DMSO (0,27 M) foi adicionado KCN (2,0 eq). A mistura foi agi- tada em r.t por 16 h antes de ser temperada com água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1~3:1) para dar o composto tí- tulo como um sólido branco.
[0774] Etapa 4: 2-metil-2-(2-metil-5-nitrofenil)propanonitrila
[0775] Em 0ºC, a uma solução de 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetonitrila (1,0 eq) em DMSO (0,5 M) em foi adicionado NaOH aq. (5,0 mL; 30% em peso), seguido por MeI (10 eq). A mistura foi agitada em 0oC por 5 min, temperada com NH4Cl aq. A mistura foi trabalhada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1~8:1) para dar o composto título como um só- lido amarelo.
[0776] Etapa 5: 2-(5-amino-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrila
[0777] Uma mistura de 2-metil-2-(2-metil-5-nitrofenil)propanonitrila (1,0 eq) e Pd/C (10% em peso; 0,05 eq) em MeOH (0,04 M) foi agitada sob H2 em r.t por 1 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 175,2.
[0778] Intermediário B40: metil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato
[0779] Etapa 1: metil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato
[0780] Em -5ºC, a uma solução de metil 2-(4-nitrofenil)acetato (1,0 q) em DMF (0,1 M) foi adicionado NaH (3,0 eq) em porções. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agitada em r.t por 30 min. A mistura foi resfriada até -5 ºC novamente, e MeI (6,0 eq)
foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada em r.t. por 1h antes de ser temperada com água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e de- pois seca sobre Na2SO4. O composto título foi obtido como um sólido amarelo mediante a remoção de solvente.
[0781] Etapa 2: metil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato
[0782] Uma mistura de metil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato (1,0 eq), Pd/C (10% em peso; 0,03 eq) em MeOH (0,1 M) foi agitada sob H2 em r.t por 3 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o composto título como um óleo incolor. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 194,0.
[0783] Intermediário B41: metil 2-(3-aminofenil)-2,2-difluoroacetato
[0784] Etapa 1: metil 2,2-difluoro-2-(3-nitrofenil)acetato
[0785] Em -70ºC, a uma solução em agitação de metil 2-(3-nitrofe- nil)acetato (1,0 eq) em THF (0,13 M) foi adicionada uma solução de KHMDS em gotas (3,0 eq). A mistura foi agitada em -70 ºC por 20 min, e depois uma solução de FN(SO2Ph)2 (3,0 eq) em THF (1,5 M) foi adici- onada lentamente. A mistura resultante foi agitada em -70ºC por 30 min, e foi deixada aquecer até -10ºC. A reação foi temperada com água e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar o com- posto título como um óleo.
[0786] Etapa 2: metil 2-(3-aminofenil)-2,2-difluoroacetato
[0787] Uma mistura de metil 2,2-difluoro-2-(3-nitrofenil)acetato (1 eq) e Pd/C (10%; 0,03 eq) em MeOH (0,2 M) foi agitada sob H2 (balão) em r.t por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar o composto título como um óleo marrom. LCMS (m/z): [M+H]+ = 202.
[0788] Intermediário B42: 2-(3-aminofenóxi)acetonitrila
[0789] Uma mistura de 3-nitrofenol (1,0 eq), 2-bromoacetonitrila (1,2 eq) e K2CO3(2,0 eq) em CH3CN (0,5 M) foi agitada em RT por 16h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto de 2-(3-nitrofenóxi)acetonitrila, o qual foi tratado com Zn (1,0 eq), NH4Cl/MeOH sat. (5mL/5mL) em 65 ºC por 3h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (elu- ente éter de petróleo:EtOAc = 50:1) para dar o composto título como um óleo marrom. LCMS (m/z): [M+1]+ = 149,0.
[0790] Intermediário B43: 3-(5-amino-2-metoxifenil)propanonitrila
[0791] Etapa 1: (E)-3-(5-amino-2-metoxifenil)acrilonitrila
[0792] Uma mistura de 3-bromo-4-metoxianilina (1 eq), acrilonitrila (5 eq), Pd2(dba)3 (0,05 eq) e trietilamina (1,25 eq) em DMF foi lavada por argônio e aquecida em 100ºC por 1h em um reator de microondas. A mistura foi resfriada até rt, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para dar o composto título como um sólido marrom.
[0793] Etapa 2: 3-(5-amino-2-metoxifenil)propanonitrila
[0794] Uma mistura de (E)-3-(5-amino-2-metoxifenil)acrilonitrila (1 eq) e Pd/C (10% em peso; 0,05 eq) em MeOH (0,05 M) foi agitada sob H2 em RT por 16 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto título como um sólido marrom. LCMS (m/z): [M+H]+ = 177,2;
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,72-6,68 (m; 1H); 6,60-6,56 (m; 2H); 3,76 (s; 3H); 2,87 (t; J = 7,4 Hz; 2H); 2,60 (t; J = 7,4 Hz; 2H).
[0795] Intermediário B44: 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
[0796] Etapa 1: 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
[0797] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (1,0 eq), acrilonitrila (1,0 eq) e Na2CO3 (2,0 eq) em H2O (0,9 M) foi agitada em 50oC por 12 h sob Ar. A mistura de reação foi extraída com DCM/i-PrOH = 5:1 (100 mL x 3) e H2O (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1 a 1:1) para dar o composto título como um sólido branco.
[0798] LC-MS (m/z): [M+H]+ =167,3.
[0799] Etapa 2: 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
[0800] Uma mistura de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (1,0 eq) e Zn (10,0 eq) em NH4Cl/MeOH aq. saturado (1:2; 0,1 M) foi agitada em 80oC por 1 h. A mistura de reação foi filtrada, e o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH=10:1) para dar o composto tí- tulo como um óleo marrom. LC-MS (m/z): [M+H]+ =137,4.
[0801] Intermediário B45: 3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
[0802] Este intermediário foi preparado seguindo o procedimento descrito no Intermediário B44 usando 3-nitro-1H-pirazol como o material de partida e 1:1 H2O/THF como o solvente na primeira etapa. LC-MS (m/z): [M+H]+ =137,0.
[0803] Exemplos
[0804] Examplo 1: ácido 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-
il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0805] Etapa 1: metil 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanoato
[0806] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2,2'-bi- piridina (Intermediário A1; 1,0 eq), metil 3-(3-aminofenil)propanoato (In- termediário B1; 1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq) e Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,064 M) foi agitada em 120oC por 16 h sob Ar. A mistura foi resfriada até rt. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 5:1 a 0:1) para dar o com- posto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 455.
[0807] Etapa2: ácido 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)pi- ridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0808] A uma solução de metil 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]- 3-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoato (1,0 eq) em THF (0,022 M) foi adicionado NaOH aq. 1N (45 eq). A solução de reação foi aquecida até 70oC e agitada por 2 h. LC-MS mostrou que a reação estava comple- tada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC (fase móvel: CH3CN/H2O/0,1% HCOOH). As frações foram coletadas e o solvente foi removido através do liofilizador para dar o composto título como um sólido branco (sal de ácido fórmico). LC-MS (m/z): [M+1]+ = 441,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,83 (s; 1H); 8,50 (ddd; J = 4,8; 1,6; 0,8 Hz; 1H); 8,23 (s; 0,4H; HCOOH); 7,97 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84 (ddd; J = 7,2; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,46-7,44 (m; 1H); 7,36 (s; 1H); 7,34-7,31 (m; 1H); 7,11 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,71 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,34
(dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,74 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,48 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,35 (s; 3H).
[0809] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando intermediários apropria- dos. Os compostos sem números de exemplo não estão abrangidos na Fórmula (I) ou (II). 1 Example Estrutura LCMS (m/z) H RMN [M+1]+ 441,3 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 8,80 (s; 1H); 1 8,50 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,16 (s; 1H; HCOOH); 7,94 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,34-7,31 (m; 1H); 7,06 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,32 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,73 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,52 Preparado a partir dos intermediários A1 e B3. (s; 3H); 2,47 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,35 (s; 3H). 442,2 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (s; 1H); 1 8,56 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 8,49 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,01 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,96-7,90 (m; 2H); 7,87-7,78 (m; 2H); 7,59 (s; 1H); 7,35-7,30 (m; 1H); 6,41 (d; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,76 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,47 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,35 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B19. 4 459,2 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,87 (s; 1 1H); 8,50 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,52-7,48 (m; 1H); 7,40 (dd; J = 6,8; 2,4 Hz; 1H); 7,34-7,30 (m; 1H); 6,98 (t; J = 9,6 Hz; 1H); 6,34-6,32 (m; 1H); 6,04 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,76 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,44 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,35 Preparado a partir dos intermediários A1 e B10. (s; 3H). 5 475,3 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (s; 1 1H); 8,49 (s; 1H); 7,98 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,85-7,77 (m; 2H); 7,57 (m; 2H); 7,46 (s; 1H); 7,32 (m; 1H); 7,19 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 6,37 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,08 (s; 1H); 2,77 (t; J = 7,6 Hz; 2H), um CH2 e grupo metila foram cobertos por solvente; 2,34 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B13. 6 459,2 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d; J = 1 4,4 Hz; 1H); 7,87-7,83 (m; 2H); 7,73 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,56 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,52 (s; 1H); 7,38 (t; J = 5,6 Hz; 1H); 7,01-6,94 (m; 1H); 6,90-6,88 ( m; 1H); 6,27 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 6,11 (s; 1H); 2,84 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,47 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,40 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B11.
7 442,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d; J = 1 4,4 Hz; 1H); 8,31 (s; 1H); 8,14 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 7,86 (d; J = 3,6 Hz; 2H); 7,67- 7,61 (m; 2H); 7,37-7,35 (m; 1H); 6,94- 6,88 (m; 3H); 6,68 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 2,99 (t; J = 6,8 Hz; 3H); 2,62-2,57 (s; 3H); 2,59 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,44 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B17. 442,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d; J = 1 4,8Hz; 1H); 8,06 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 8,03 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,86-7,80 (m; 2H); 7,58 (s; 1H); 7,38-7,34 (m; 1H); 7,17 (s; 1H); 6,92 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,86 (s; 1H); 6,53 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 2,91 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,61 (s; 3H); 2,57 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,43 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B18. 442,3 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,36 (s; 1H); 1 8,48 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,24 (s; 1,4H; HCOOH); 8,16 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 8,08 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84-7,79 (m; 2H); 7,60 (s; 1H); 7,46 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,44 (s; 1H); 7,35-7,30 (m; 1H); 6,49 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,18 (s; 1H); 2,84 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,60 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,35 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B20. 3H).
10 459,2 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d; J = 1 4,8 Hz; 1H); 7,89-7,82 (m; 2H); 7,74 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,58-7,52 (m; 2H); 7,38 (ddd; J = 7,6; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,00-6,91 (m; 2H); 6,27 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,92 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,43 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,41 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B12. 11 375,2 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d; 1 J = 3,2 Hz; 1H); 8,13 (t; J = 5,6 Hz; 1H); 7,89-7,85 (m; 1H); 7,75-7,72 (m; 1H); 7,50 (m; 1H); 7,39 (s; 1H); 7,15-7,12 (m; 1H); 6,75 (m; 1H); 6,53 (m; 1H); 6,30 (s; 1H); 2,73 (t; J = 6,0 Hz; 2H); 2,54 (s; 3H); 2,41 (t; J = 6,0 Hz; 2H).
Preparado a partir dos intermediários A13 e B1.
[0810] Exemplo 12: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((5,6-dime- til-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0811] Etapa 1: 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)propanonitrila
[0812] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2,2'-bi- piridina (Intermediário A1; 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrila (Inter- mediário B2; 1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq) e Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,06 M) foi agitada em 120°C por 16 h. A mistura foi resfriada até r.t. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: Éter de petróleo/EtOAc 1:1 a 0:1) para dar o com- posto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 422.
[0813] Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((5,6-dimetil- [2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0814] Uma mistura do produto acima (1,0 eq), Bu2SnO (2,0 eq) e TMSN3 (5,0 eq) em dioxano (0,08 M) foi agitada em 120°C por 16 h sob Ar. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por HPLC (fase móvel: CH3CN/H2O/0,1%HCOOH). As frações foram coletadas e o solvente foi removido através de liofilizador para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 465,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,85 (s; 1H); 8,51-8,49 (m; 1H); 8,15 (s; 1H); 7,97 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,43 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,32 (ddd; J = 7,2; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,11 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,70 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,35 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,13 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,96 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H).
[0815] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 12 usando intermediários apropriados. Exemplo Estrutura LCMS (m/z) 1H RMN [M+1]+ 13 437,3 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 9,18 (s; 1H); 8,51 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 8,37 (s; 1H); 8,03 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,86-7,73 (m; 3H); 7,60 (s; 1H); 7,47 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,41 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,35-7,33 (m; 1H); 6,42 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,15 (s; 1H); 2,53 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e 3- 3H); 2,35 (s; 3H). aminobenzonitrila comercialmente disponível
14 437,3 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 9,24 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 8,04 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,88-7,78 (m; 7H); 7,59 (s; 1H); 7,34-7,31 (m; 1H); 6,45-6,43 (m; 1H); 6,16 (s; 1H); 2,54 (s; 3H); 2,36 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e 4-aminobenzoni- trila comercialmente disponível 15 451,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,85 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,20 (s; 0,75H; HCOOH); 7,95 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84-7,77 (m; 2H); 7,56 (s; 1H); 7,50 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,33- 7,30 (m; 1H); 7,09 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,33 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,09 (s; 2H); 2,52 Preparado a partir dos intermediários A1 e 2-(4-aminofe- (s; 3H); 2,35 (s; 3H). nil)acetonitrila comercialmente disponível 16 451,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,59 (br s; 1H); 8,55 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,98-7,96 (m; 3H); 7,67 (s; 1H); 7,45-7,40 (m; 2H); 7,32 (s; 1H); 7,27 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,94 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 6,55 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,25 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,25 (s; 2H); 2,55 (s; 3H); 2,36 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e 2-(3-aminofe- nil)acetonitrila comercialmente disponível 17 465,2 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 8,82 (s; 1H); 8,50 (ddd; J = 4,8; 1,6; 0,8 Hz; 1H); 8,15 (s; 0,4H; HCOOH); 7,94 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,48 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,32 (ddd; J = 7,6; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,03 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,33 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,05 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,13 (t; J = 8,0 Hz; 2H); Preparado a partir dos intermediários A1 e B4. 2,94 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H). 18 479,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 1 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,87-7,82 (m; 2H); 7,75 (d; J = 7,6Hz; 1H); 7,52 (s; 1H); 7,38-7,35 (m; 1H); 7,23-7,15 (m; 3H); 6,80 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,25 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,57 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 1,77 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B5.
19 483,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,53-8,50 (m; 2H); 7,98 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,33 (t; J = 6,0 Hz; 1H); 7,05 (dd; J = 11,2; 8,4 Hz; 1H); 6,77-6,76 (m; 1H); 6,36 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,33 (s; 1H); 3,12 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,96 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,35 Preparado a partir dos intermediários A1 e B7. (s; 3H).
20 499,4 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 9,02 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,22 (s; 1H; HCOOH); 7,99 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85-7,78 (m; 2H); 7,61-7,58 (m; 2H); 7,49 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,33 (t; J = 5,6 Hz; 1H); 7,25 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,39 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,06-3,02 (m; 4H); 2,52 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B9. 3H); 2,35 (s; 3H). 21 483,5 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 8,86 (s; 1H); 8,51 (s; 1H); 7,95 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,86-7,80 (m; 2H); 7,58 (s; 1H); 7,47-7,33 (m; 3H); 7,01 (t; J = 9,6 Hz; 1H); 6,35 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,04 (s; 1H); 3,13 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,00 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,50 (s; 3H); 2,34 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B6. 22 533,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,76 1 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 8,39 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 8,36-8,31 (m; 1H); 8,08 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,77 (t; J = 6,4 Hz; 1H); 7,68 (s; 1H); 7,61 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,42 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,67 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 6,43 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,25 (br s; 4H); 2,66 (s; 3H); 2,45 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B25. 3H). 23 466,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,07 (s; 1H); 8,49-8,54 (m; 2H); 7,9- 8,0 (m; 2H); 7,92 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,78-7,85 (m; 2H); 7,59 (s; 1H); 7,31-7,34 (m; 1H); 6,42 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,11 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,98 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B16.
24 466,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,50 1 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 8,09 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 7,86-7,84 (m; 2H); 7,58 (s; 1H); 7,35 (dd; J = 8,4; 4,8 Hz; 1H); 6,96 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,94 (s; 1H); 6,66 (dd; J = 6,4; 2,0 Hz; 1H); 6,58 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,19 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 3,11 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,61(s; 3H); 2,42 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B15. 25 483,4 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 8,57 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,04 (dd; J = 8,0; 6,8 Hz; 1H); 7,94 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,35-7,31 (m; 1H); 6,97 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,79 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 6,38-6,35 (m; 2H); 3,14 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,03 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,54 (s; 3H); 2,35 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B8. 3H).
26 466,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 11,28 (s; 1H); 8,44 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,38 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 8,03 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,94 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,79 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,76 (s; 1H); 7,39 (dd; J = 6,0; 5,2 Hz; 1H); 7,06 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,04-7,01 (m; 1H); 6,92 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,60 (s; 1H); 3,35-3,28 (m; 4H); 2,57 (s; 3H); 2,34 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B14. 27 479,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,56 1 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 8,22 (s; 0,7H; HCOOH); 7,87 (td; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,53 (s; 1H); 7,42-3,36 (m; 1H); 7,09 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,03 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,92 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,31 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 5,86 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 5,34 (m; 1H); 3,17-3,11 (m; Preparado a partir dos intermediários A1 e B24. 4H); 2,56 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 2,06 (s; 3H). 28 479,5 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 1 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,26 (s; 0,6H; HCOOH); 7,90-7,78 (m; 3H); 7,53 (s; 1H); 7,41-3,37 (m; 1H); 7,08-6,99 (m; 3H); 6,92 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,31 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,16 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,01 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,62 (s; 3H); 2,52 (s; 3H); 2,21 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B21. 3H).
29 479,2 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,57 1 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,90-7,75 (m; 3H); 7,53 (s; 1H); 7,41-3,37 (m; 1H); 7,08-6,99 (m; 3H); 6,96 (s; 1H); 6,94 (s; 1H); 6,60 (s; 1H); 6,31 (dd; J = 5,6; 1,6 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 3,15 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,96 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (s; 3H); 2,39 (s; 3H); 2,22 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B23 30 479,2 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 1 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 7,90-7,78 (m; 3H); 7,53 (s; 1H); 7,41-3,37 (m; 1H); 7,11 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,07 (s; 1H); 6,84 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,28 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 5,94 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,12 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,97 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,54 (s; 3H); 2,38 (s; 3H); 2,10 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B22 31 455,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1 8,56 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,87 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,82-87,77 (m; 2H); 7,64 (s; 1H); 7,52 (s; 1H); 7,41- 7,36 (m; 2H); 6,26 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 5,97 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,50 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 3,42 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,41 (s; Preparado a partir dos intermediários A1 e B44. 3H). 32 455,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 1 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 7,90-7,75 (m; 3H); 7,54 (s; 1H); 7,39-7,32 (m; 2H); 6,74 (br s; 1H); 6,33 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 5,93 (s; 1H); 4,35 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 3,31 (2H; sobreposto com MeOH), 2,52 (s; 3H); 2,39 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B45. 33 467,3 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 1 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,87 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,85 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,75 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,53 (s; 1H); 7,39-7,35 (m; 1H); 7,14 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,10 (t; J = 2,0 Hz; 1H); 6,92 (dd; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 6,66 (dd; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 6,28 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,13 (d; J Preparado a partir dos intermediários A1 e B42. = 2,0 Hz; 1H); 5,24 (s; 2H); 2,57 (s; 3H); 2,39 (s; 3H).
[0816] Exemplo 34: ácido 2-(5-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)-2H-tetrazol-2-il)acético (34A) e ácido 2- (5-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)- 1H-tetrazol-1-il)acético (34B)
[0817] Etapa 1: terc-butil 2-(5-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)-2H-tetrazol-2-il)acetato e terc-butil 2-(5- (3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)-1H- tetrazol-1-il)acetato
[0818] A uma solução agitada deN-(3-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)- 4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-amina (Exemplo 16; 1,0 eq) em acetona (0,01 M) foi adicionado K2CO3 (1,5 eq) em 0oC sob Ar. A mistura resultante foi agitada em 0oC por 30 min e terc-butil 2-bromo- acetato (1,5 eq) foi adicionado em gotas. A mistura foi lentamente aque- cida até rt e agitada por 5 h. A mistura foi temperada com NH4Cl sat. A mistura foi dividida entre DCM/água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por prep-HPLC (fase móvel: 0,1%TFA/MeCN/H2O) para dar os compostos títulos A e B como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 565.
[0819] Etapa 2 para isômero 34A: ácido 2-(5-(3-((4-((5,6-dimetil- [2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)-2H-tetrazol-2-il)acético
[0820] A uma solução agitada da mistura acima (1,0 eq) em MeCN (0,2 M) foi adicionado HCl/dioxano 4N (80 eq). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (fase móvel: MeCN/H2O/0,1% HCOOH). As frações foram coletadas, e o solvente foi removido através de liofilizador para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 509,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1H); 8,48 (dd; J = 4,8; 0,8 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,82 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,59 (dd; J = 8,0; 1,2 Hz; 1H); 7,55 (s; 1H);
7,38 (s; 1H); 7,31 (ddd; J = 7,6; 4,8; 1,6 Hz; 1H); 7,14 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,73 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,34 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 5,27 (s; 2H); 4,21 (s; 2H); 2,51 (s; 3H); 2,34 (s; 3H).
[0821] Etapa 2 para isômero 34B : ácido 2-(5-(3-((4-((5,6-dimetil- [2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-il)amino)benzil)-1H-tetrazol-1-il)acético
[0822] A uma solução agitada da mistura a partir da etapa 1 (1,0 eq) em MeCN (0,2 M) foi adicionado HCl/dioxano 4N (80 eq). A mistura re- sultante foi agitada em rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (fase móvel: MeCN/H2O/0,1% HCOOH). As frações foram coletadas, e o solvente foi removido através do liofilizador para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+1]+ = 509,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1H); 8,50 (dd; J = 4,8; 0,4 Hz; 1H); 7,96 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,54 (dd; J = 9,2; 0,8 Hz; 1H); 7,47 (s; 1H); 7,32 (ddd; J = 7,2; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,14 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,75 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,34 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 5,59 (s; 2H); 4,16 (s; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H).
[0823] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz, DMSO) [M+1]+ 35A 509,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1H); 1 8,50 (dd; J = 4,0, 0,8 Hz; 1H); 8,30 (s; 2H; HCOOH); 7,95 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,53 (d; J = 7,6 Hz; 2H); 7,34-7,30 (m; 1H); 7,09 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,34 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,62 (s; 2H); 4,10 (s; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H).
Preparado a partir do exemplo 15. 35B 509,2 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s; 1H); 1 8,50 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 8,18 (s; 1H; HCOOH); 7,95 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (t; J = 6,8 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,51 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,34-7,30 (m; 1H); 7,10 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,33 (dd; J = 5,6; 1,6 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,99 (s; 2H); 4,08 (s; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,35 (s; 3H).
Preparado a partir do exemplo 15.
[0824] Example 36: ácido 3-(5-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin- 2-il)amino)-2-fluorofenil)propanoico
[0825] Etapa 1: metil 3-(5-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)-2-fluorofenil)propanoato
[0826] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,6-dimetilpiridina (Intermediário A2; 1,0 eq), metil 3-(5-amino-2-fluorofenil)propanoato (In- termediário B10; 1,3 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq), xantphos (0,1 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em dioxano (0,29 M) foi agitada em 115oC por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS: [M+H]+ = 396,2.
[0827] Etapa 2: ácido 3-(5-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)-2-fluorofenil)propanoico
[0828] Uma mistura de metil 3-(5-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)-2-fluorofenil)propanoato (1,0 eq) e NaOH (5,0 eq) em MeOH/H2O (v/v 5:1; 0,08 M) foi agitada em 50oC por 2 h. A reação foi monitorada por LC-MS. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (fase móvel: 0,1%NH3.H2O/MeCN/H2O) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 382,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s; 1H); 8,04 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,55-7,51 (m; 1H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,41 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,99 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 6,40 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,02 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,75 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,47 (s; 3H); 2,37 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,28 (s; 3H).
[0829] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 36 usando intermediários apropria- dos. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN [M+1]+ 37 365,1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,62 (s; 1 1H); 8,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,53-7,45 (m; 3H); 7,28 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,20 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,69 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,52 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 2,66 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,47 (s; 3H); 2,46 (t; Preparado a partir dos intermediários A2 e B17. J = 7,6 Hz; 2H); 2,28 (s; 3H).
365,2 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 9,13 (s; 1 1H); 8,59 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 8,10 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,97-7,95 (m; 2H); 7,50 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,48 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,76 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,48 (s; 3H); 2,44 (t; J = 7,6 Hz; Preparado a partir dos intermediários A2 e B19. 2H); 2,29 (s; 3H), 39 382,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,97 (d; J 1 = 6,0 Hz; 1H); 7,60 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 7,44 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,00-6,89 (m; 2H); 6,36 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,85 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H); 2,46 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,36 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B11. 40 382,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,63 (s; 1 1H); 8,04 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 8,02 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,98 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,84 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 6,43 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,30 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,80 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,47 (s; 3H); 2,45 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,28 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B12. 41 398,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,01 (d; J 1 = 5,6 Hz; 1H); 7,44 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,35 (dd; J = 8,4; 2,4 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,96 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,56 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,37 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B13. 365,3 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 9,61 (s; 1 1H); 8,10 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 8,02 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,36 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,20 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,75 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 6,35 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 2,76 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,54 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,48 Preparado a partir dos intermediários A2 e B18. (s; 3H); 2,29 (s; 3H). 43 375,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 9,02 1 (d; J = 3,2 Hz; 1H); 8,13 (t; J = 5,6 Hz; 1H); 7,89-7,85 (m; 1H); 7,75-7,72 (m; 1H); 7,51-7,49 (m; 1H); 7,39 (s; 1H); 7,15-7,12 (m; 1H); 6,76 (m; 1H); 6,53 (m; 1H); 6,30 (s; 1H); 2,73 (m; 2H); 2,54 (s; 3H); 2,41 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A13 e B1.
[0830] Example 44: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((2,6-dime- tilpiridin-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0831] Etapa 1: 3-(3-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)propanonitrila
[0832] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-2,6-dimetilpiridina (Intermediário A2; 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrila (Intermediário B2; 1,3 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), xantphos (0,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,2 M) foi agitada em 115oC por 16h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução foi resfriada até r.t e diluída com EtOAc (50mL). A mistura foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 3:2) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 345.
[0833] Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((2,6-dimetilpiri- din-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0834] Uma mistura de 3-(3-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) e Bu2SnO (2,0 eq) em dioxano (0,06 M) foi agitada em 120oC por 16h. A reação foi moni- torada por LC-MS. A solução de mistura foi resfriada. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/MeCN/H2O). As frações foram coletadas, e o solvente foi removido através de liofilizador para dar o composto título como um só- lido branco (sal de ácido fórmico). LC-MS (m/z): [M+H] + = 388,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s; 1H); 8,17 (s; 0,6H; HCOOH); 8,06 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,50-7,43 (m; 3H); 7,22 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,13 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,43 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,04
(d; J = 1,6 Hz; 1H); 3,15 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,97 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,47 (s; 3H) ; 2,29 (s; 3H).
[0835] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 usando intermediários apropria- dos. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN [M+1]+ 45 406,2 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 8,60 (s; 1 1H); 8,04-8,00 (m; 2H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,06 (dd; J = 11,6; 8,4 Hz; 1H); 6,80- 6,76 (m; 1H); 6,44 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,14 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,98 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,47 (s; 3H) ; 2,28 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B7 46 406,2 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 8,65 (s; 1 1H); 8,23 (s; 1H); 8,07 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 8,03 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,98 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,82 (t; J = 6,4 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,11-2,95 (m; 4H); 2,47 (s; 3H) ; 2,29 Preparado a partir dos intermediários A2 e B8 (s; 3H).
47 389,2 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 9,66 (s; 1 1H); 8,11 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,51- 7,43 (m; 3H); 7,30 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,16 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,64 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,50 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 3,01 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,85 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,37 (s; 3H) ; 2,28 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A2 e B14 48 389,3 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 9,62 (s; 1 1H); 8,10 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 8,02 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,46 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,33 (s; 1H); 7,20 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,75-6,73 (m; 1H); 6,36 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 3,22 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,95 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,48 (s; 3H) ; 2,29 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A2 e B15 49 389,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,13 (s; 1H); 8,56 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 8,10 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,99 (s; 1H); 7,94 (s; 1H); 7,51 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,24 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,50 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,10 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,97 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,48 (s; 3H); 2,28 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B16
50 422,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,25 1 (s; 1H); 8,00 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,44 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,39 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,33 (dd; J = 8,8; 2,4 Hz; 1H); 7,25-7,21 (m; 2H); 6,39 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,23 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,15 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,52 (s; 3H) ; 2,37 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B9. 51 406,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,12 1 (s; 1H); 7,95 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,30 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 6,97 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,18-3,06 (m; 4H); 2,52 (s; 3H) ; 2,37 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A2 e B6
[0836] Exemplo 52: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-metil-2- fenilpiridin-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0837] Etapa 1: 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)propanonitrila
[0838] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-fenilpiri- dina (Intermediário A6; 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrila (Interme- diário B2; 1,5 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq) e Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,25 M) foi agitada em 120°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até r.t, diluída com EtOAc (50mL), lavada com sal- moura e depois seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 407
[0839] Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-metil-2-fenil- piridin-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0840] Uma mistura de 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) e Bu2SnO (2,0 eq) em dioxano (0,17 M) foi agitada em 120°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até RT e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH 8:1) para dar o com- posto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 450,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,89 (s; 1H); 8,00 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 6,66 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,44-7,36 (m; 7H); 7,11(t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,71 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41-6,39 (m; 1H); 6,09 (s; 1H); 3,11 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,95 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H).
[0841] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 52 usando intermediários apro- priados. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 53 451,4 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 8,95 (dd; J = 1 2,0; 0,8 Hz; 1H); 8,90 (s; 1H); 8,56 (dd; J = 4,8; 1,6 Hz; 1H); 8,16-8,13 (m; 1H); 8,01 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,47-7,39 (m; 4H); 7,12 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,71 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,12 (t; J = 8,4 Hz; 2H); 2,95 (t; J = 8,4; 2H); 2,60 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A7 e B2. 54 451,4 H RMN (400 MHz; DMSO) δ 8,91 (s; 1H); 1 8,63 (d; J = 6,0 Hz; 2H); 8,03 (d; J = 6,0 HZ; 1H); 7,77 (d; J = 6,0 Hz; 2H); 7,74 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,43 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,39 (s; 1H); 7,12 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,71 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,13 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,96 (t; J = 8,4 Hz; 2H); 2,60 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A8 e B2. 55 451,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,60 (d; J = 1 4,0Hz; 1H); 7,89-7,80 (m; 3H); 7,66 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,45- 7,40 (m; 1H); 7,20-7,13 (m; 3H); 6,78-6,76 (m; 1H); 6,30 (br; 1H); 6,10 (d; J = 2,0Hz; 1H); 3,15 (m; 2H); 3,01 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,60 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A3 e B2. 56 402,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,93 (s; 1 1H); 8,15 (s; HCOOH; 1H); 8,06 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,49-7,46 (m; 2H); 7,43 (s; 1H); 7,22 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,13 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,43 (dd; J = 5,6; 1,6 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 3,15 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,98 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,62 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,49 (s; 3H); 1,14 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A15 e B2.
57 402,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,93 (s; 1 1H); 8,30 (s; HCOOH; 1,2H); 8,07 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,43 (s; 1H); 7,23 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,12 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,74 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,00-2,80 (m; 4H); 2,75 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,31 (s; 3H); 1,25 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A16 e B2. 58 442,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,02 (d; J = 1 6,0Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,4Hz; 1H); 7,59 (d; J = 8,4Hz; 1H); 7,33 (s; 1H); 7,24-7,14 (m; 3H); 6,77 (d; J = 6,8Hz; 1H); 6,41 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,24 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,05 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A14 e B2. 59 424,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,17 (s; 1H); 1 8,02-7,98 (m; 3H); 7,88 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,72 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,56 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,20-7,12 (m; 2H); 6,75 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,50 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,18 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,99 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,61 (s; Preparado a partir dos intermediários A17 e B2. 3H). 60 464,4 H RMN (400 MHz; CD3OD-d4) δ 7,85 (d; J 1 = 6,0 Hz; 1H); 7,68 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 2H); 7,57 (d; J = 8,4 Hz;1H); 7,40-7,34 (m; 4H); 7,22-7,19 (m; 3H); 6,89 (dt; J = 7,2; 1,6 Hz; 1H); 6,28 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz ;1H); 2,60 (s; 3H); 1,78 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A6 e B5. 61 464,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1 1H); 8,27 (s; 1H; HCOOH); 8,10 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 8,05 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,93 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,68 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,51 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 7,44 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,16 (s; 1H); 7,10 (t; J = 8,4 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,46 (dd; J = 6,0; 1,6 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 1,6 Hz ;1H); 2,42 (s; 3H); Preparado a partir dos intermediários A65 e B5. 1,66 (s; 6H).
62 454,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,08 (s; 1H); 1 8,00-7,90 (m; 2H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,26 (s; 1H); 7,20-7,10 (m; 3H); 6,76 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,17 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,89 (s; 3H); 3,20 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,02 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A66 e B2. 63 465,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,83 (s; 1 1H); 8,22 (s; 1H; HCOOH); 7,98 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,73 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,70 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,60 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,48- 7,40 (m; 3H); 7,19 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,10 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,33 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0Hz; 1H); 2,98 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,87 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,57 (s; 3H); 2,32 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A4 e B2.
64 465,3 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,32 (d; J = 4,0 1 Hz; 1H); 7,87 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,59 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,51 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,34 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,22-7,16 (m; 2H); 6,82 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,75 (dd; J = 8,0; 1,2 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,13-3,05 (m; 2H); 3,05-2,97 (m; 2H); 2,45 (s; 3H); 2,35 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A5 e B2. 65 519,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,59 (d; J = 1 4,4 Hz; 1H); 7,97 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,88 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,51-7,38 (m; 5H); 6,37 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,14 (s; 1H); 3,20 (br s; 4H); 2,63 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A3 e B25.
[0842] Exemplo 66: ácido 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanoico
[0843] Uma mistura de 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanonitrila (Etapa 1 do exemplo 52; 1,0 eq) e KOH (10,0 eq) em dioxano/H2O (5:1; 0,07 M) foi agitada em 120°C por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi res- friada até r.t. e dioxano foi removido. O resíduo foi ajustado até pH 6-7 com HCl (aq) 1N, e o sólido foi coletado por filtração e lavado com H2O. O sólido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH 8:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 426,4; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 (br, s; 1H); 7,76-7,72 (m; 3H); 7,41-7,35 (m; 4H); 7,23-7,17 (m; 2H); 7,14 (s; 1H); 6,99 (dd; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 6,40 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,21 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 2,95 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,66 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 2,65 (s; 3H).
[0844] Exemplo 67: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((1-ciclo- propil-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-amina
[0845] Etapa 1: 3-(3-((4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrila
[0846] A uma solução de 2-cloro-4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-pi- ran-4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridina (Intermediário A12; 1,0 eq), 3-(3-ami- nofenil)propanonitrila (Intermediário B2; 1,3 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq), xan- tphos (0,1 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em dioxano (0,21 M) foi agitada em 115oC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 430.
[0847] Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((1-ciclopropil- 3-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-amina
[0848] Uma mistura de 3-(3-((4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) e Bu2SnO (2,0 eq) em dioxano (0,12 M) foi agitada em 120oC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (eluente: DCM/MeOH 10:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 473,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s; 1H); 8,02 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,49 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,45 (s; 1H); 7,13 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,25 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,84-3,81 (m; 2H); 3,68-3,63 (m; 1H); 3,34-3,30 (m; 2H); 3,15 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,98 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,74-2,69 (m; 1H); 1,67-1,62 (m; 4H); 1;03-0,91 (m; 4H).
[0849] Exemplo 68: ácido 3-(3-((4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-pi- ran-4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0850] Uma mistura de 3-(3-((4-((1-ciclopropil-3-(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrila (Etapa 1 do exemplo 67; 1,0 eq) e KOH (5,0 eq) em DMSO/H2O (v/v = 1:1; 0,12 M) foi agitada em 120oC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi ajustado até pH 7 com HCl aq. 1,0 M. O sólido precipitado foi coletado por filtração. A torta filtro foi lavada com água e purificada por HPLC (fase móvel: 0,1%NH3•H2O/MeCN/H2O). As frações foram coletadas, e o solvente foi removido por liofilizador para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 449,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s; 1H); 8,02 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,51 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,39 (s; 1H); 7,11 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,43 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,25 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,84-3,80 (m; 2H); 3,67-3,63 (m; 1H); 3,34-3,27 (m; 2H); 2,76-2,71 (m; 3H); 2,41 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 1,67-1,62 (m; 4H); 1;03-0,93 (m; 4H).
[0851] O seguinte composto foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 1 usando intermediários apropriados. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 450,4 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s; 1H); 8,18 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 8,14 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,87 (s; 1H); 7,52 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,47 (s; 1H); 6,59 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 6,36 (s; 1H); 3,90-3,80 (m; 2H); 3,67- 3,63 (m; 1H); 3,38-3,25 (m; 2H); 2,85 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,71 (m; 1H); 2,56 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 1,67-1,62 (m; 4H); 1;03-0,93 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e B20.
[0852] Exemplo 70: ácido 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0853] Etapa 1: 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanonitrila
[0854] Uma solução de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-fenilpiri- dina (Intermediário A6; 1,0 eq), 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrila (Intermediário B5; 1,5 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,3 M) foi agitada em 120oC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, salmoura e depois seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petró- leo/EtOAc 100:1 a 10/1) para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 421,4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,72-7,70 (m; 2H); 7,61 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,42-7,27 (m; 6H); 7,10 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,34 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 2 ,0 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 1,71 (s; 6H).
[0855] Etapa 2: ácido 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0856] Uma solução de 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq) em solução aquosa de HCl concentrado (0,06 M) foi agitada em 110oC por 16 h em um tubo vedado. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura foi purificada por HPLC (0,1%NH3•H2O/ACN/H2O) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 440,5; 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 7,86 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 7,55 (d; J = 8,4 Hz;
1H); 7,39-7,29 (m; 5H); 7,20-7,18 (m; 2H); 7,00-6,99 (m; 1H); 6,26-6,25 (m; 1H); 6,11 (s; 1H); 2,59 (s; 3H); 1,48 (s; 6H).
[0857] Exemplo 71: ácido 2-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
[0858] Etapa 1: 2-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)-2-metilpropanonitrila
[0859] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-5,6-dimetil-2,2'-bi- piridina (Intermediário A1; 1,0 eq), 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrila (Intermediário B5; 1,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) e Xantphos (0,1 eq) em dioxano (0,18 M) foi agitada em 120oC por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi resfriada para até r.t e diluída com EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por preparação TLC para dar o composto título como um sólido amarelo pálido. LC-MS (m/z): [M+H] + = 436,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58- 8,56 (m; 1H); 7,90 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,71 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,64-7,60 (m; 1H); 7,29 (t; J = 1,8Hz; 1H); 7,25-7,21 (m; 2H); 7,18-7,12 (m; 2H); 7,05-7,02 (m; 1H); 6,76 (s; 1H); 6,23 (dd; J = 5,6; 2,0Hz; 1H); 6,15 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,54 (s; 3H); 2,28 (s; 3H); 1,62 (s; 6H).
[0860] Etapa 2: ácido 2-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)pi- ridin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
[0861] Uma mistura do produto acima (1,0 eq) em HCl (aq. 12N) (0,04 M) foi agitada em 110oC em um tubo vedado por 16 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi purificada por HPLC (CH3CN/H2O/0,1% HCOOH) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 455,4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ
8,56 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 8,09 (s; 1H; HCOOH); (m; 1H); 7,92 (td; J = 7,6; 1,2 Hz; 1H); 7,87 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,82 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,57 (s; 1H); 7,42 (t; J = 5,6 Hz; 1H); 7,33 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,21- 7,17 (m; 2H); 6,49 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 6,19 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,60 (s; 3H); 2,41 (s; 3H); 1,51 (s; 6H).
[0862] Exemplo 72: ácido 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0863] Etapa 1: 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)propanonitrila
[0864] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2,2'-bipiri- dina (Intermediário A3; 1,0 eq), 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrila (Intermediário B5; 1,5 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,033 M) foi agitada em 120oC por 16h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi resfriada até r.t e diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por HPLC (0,1%NH3•H2O/ACN/H2O) para dar o produto como um sólido branco.
[0865] LC-MS (m/z): [M+H] + = 422,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s; 1H); 7,91-7,75 (m; 5H); 7,48-7,25 (m; 4H); 7,08-7,06 (m; 1H); 6,30 (s; 1H); 6,12 (s; 1H); 2,63 (s; 3H); 1,68 (s; 6H).
[0866] Etapa 2: ácido 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanoico
[0867] Uma mistura de 2-metil-2-(3-((4-((6-metil-[2,2'-bipiridin]-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq), KOH (20 eq) em dioxano-H2O (1:1; 0,015 M) foi agitada em 120oC por 36h. A reação foi monitorada por LC-MS. A solução de mistura foi resfriada para até r.t. e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (0,1%NH3•H2O/ACN/H2O) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 441,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,25 (br; 1H); 8,89 (s; 1H); 8,52 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,86 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,76 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,69 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,65-7,62 (m; 1H); 7,46 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,40-7,34 (m; 2H); 7,15 (m; 1H); 6,86-6,81 (m; 1H); 6,33 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 6,09 (s; 1H); 2,58 (s; 3H); 1,41 (s; 6H).
[0868] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 72 usando intermediários apropria- dos. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 73 378,2 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s; 1H); 1 8,05 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41 (s; 1H); 7,23- 7,16 (m; 2H); 6,85 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 6,05 (s; 1H); 2,47 (s; 3H); 2,28 (s; 3H); 1,42 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A2 e B5. 74 463,4 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s; 0,5H; 1 HCOOH); 7,94 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,62 (s; 1H); 7,38 (s; 1H); 7,29 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,24 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,04 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,45 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,90-3,80 (m; 2H); 3,58 (sep; 3,6 Hz; 1H); 3,50- 3,40 (m; 2H); 2,79 (tt; J = 11,6; 4,0 Hz; 1H); 1,88-1,60 (m; 4H); 1,52 (s; 6H); 1;03-0,93 (m; Preparado a 4H). partir dos intermediários A12 e B5. 75 440,2 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (br s; 1H); 1 8,10 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 8,06 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,97 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,75 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,52 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 7,45 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,34 (s; 1H); 7,29 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,02 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,67 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,20 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,44 (s; 3H); 1,42 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A65 e B5. 76 443,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,58 (d; J = 4,8 1 Hz; 1H); 7,89-7,84 (m; 2H); 7,75 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,53 (s; 1H); 7,40-7,37 (m; 1H); 7,10 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,98 (t; J = 2,0 Hz; 1H); 6,92 (dd; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 6,66 (dd; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 6,24 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,34 (s; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,41 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B42.
[0869] Exemplo 77: ácido 1-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0870] Etapa 1: metil 1-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piridin- 2-il)amino)fenil)ciclopropano-1-carboxilato.
[0871] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-fenilpiri- dina (Intermediário A6; 1,0 eq), metil 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1- carboxilato (Intermediário B26; 1,0 eq), Xantphos (0,1 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) e Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,17 M) foi vedada em um reator tubular. A mistura resultante foi agitada em 115oC por 16 h sob Ar. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura foi filtrada, o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (eluente: DCM/MeOH 20:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+H] + = 452,3.
[0872] Etapa 2: ácido 1-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)óxi)piridin- 2-il)amino)fenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0873] Uma mistura de metil 1-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)ciclopropano-1-carboxilato (100 mg; 0,22mmol; 1,0 eq), NaOH aq. (2,0 M; 5,0 eq) em MeOH (0,05 M) foi agitada em 50oC por 2 h. A reação foi monitorada por LC-MS. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep- HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/MeCN/H2O). O solvente foi removido através de liofilizador para dar o composto título como um sólido branco (sal de ácido fórmico). LC-MS (m/z): [M+H] + = 438,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1H); 8,29 (s; 1H; HCOOH); 8,00 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,66 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,45-7,35 (m; 5H); 7,11 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,81 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,58 (s; 3H); 1,39
(m; 2H); 1;03 (m; 2H).
[0874] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 77 usando intermediários apropria- dos. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 78 474,4 H RMN (400 MHz; CD3OD δ 7,90 (d; J = 6,0 1 Hz; 1H); 7,75 (dd; J = 2,4; 2,0 Hz; 1H); 7,68- 7,65 (m; 1H); 7,59 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,39-7,36 (m; 3H); 7,31 (s; 1H); 7,23-7,17 (m; 2H); 7,00 (dt; J = 7,2; 1,6 Hz; 1H); 6,29 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,61 (s; 3H); 1,49 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A9 e B27. 79 474,3 H RMN (400 MHz; CD3OD δ 7,90 (d; J = 6,0 1 Hz; 1H); 7,72 (dt; J = 8,8; 2,0 Hz; 2H); 7,58 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,40 (dt; J = 8,8; 2,0 Hz; 2H); 7,36 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,32 (t; J = 1,6 Hz; 1H); 7,24-7,17 (m; 2H); 7,00 (dt; J = 6,8; 1,6 Hz; 1H); 6,29 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,60 (s; 3H); 1,49 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A10 e B27. 80 474,3 H RMN (400 MHz; CD3OD δ 7,85 (d; J = 6,0 1 Hz; 1H); 7,63 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,46-7,42 (m; 2H); 7,39-7,31 (m; 4H); 7,27-7,18 (m; 2H); 6,99 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 6,22 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,15 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,59 (s; 3H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A11 e B27.
[0875] Exemplo 81: ácido 2-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
[0876] Etapa 1: metil 2-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)-2-metilpropanoato
[0877] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-metilpiri- dina (Intermediário A16; 1,0 eq), metil 2-(3-aminofenil)-2-metilpropano- ato (Intermediário B27; 1,5 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,1 eq) e Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,1 M) foi agitada em 115oC por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar o composto título. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 406,2.
[0878] Etapa 2: ácido 2-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
[0879] Uma mistura de metil 2-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)pi- ridin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoato (1,0 eq) e KOH (5,0 eq) em MeOH/H2O (4:1; 0,05 M) foi agitada em 50oC por 16 h. MeOH foi remo- vido sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi ajustado até pH ~7 com HCl aq. 1,0 M. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada or- gânica combinada foi lavada com salmoura, e depois seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (fase móvel: 0,1%NH3.H2O/MeCN/H2O) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 392,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (br s; 1H); 8,98 (s; 1H); 8,06 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,69 (dd; J = 8,0; 1,2 Hz; 1H); 7,50 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,43 (t; J = 1,6 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,18 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,85 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,76 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,46 (s; 3H); 1,44 (s; 6H); 1,26 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
[0880] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 usando intermediários apropria- dos. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 82 406,2 H RMN(400 MHz; CD3OD) δ 7,96 (d; J = 1 6,4 Hz; 1H); 7,37 (s; 1H); 7,34 (s; 1H); 7,31-7,21 (m; 2H); 7,04 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41 (dd; J = 6,4; 2,0 Hz; 1H); 6,14 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,82 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,34 (s; 6H); 1,51 (s; 6H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B27. 83 426,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,01 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,59 (s; 1H); 7,41 (s; 1H); 7,32 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,21 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,00 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,17 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,94 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,37 (s; 3H); 1,51 (s; 6H); 1,28 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A50 e B27.
84 455,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1 1H); 8,52 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,96 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,88-7,78 (m; 2H); 7,70 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,64 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41 (s; 1H); 7,36-7,33 (m; 1H); 7,15 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,83 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,34-6,32 (m; 1H); 6,10 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,86 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 1,31 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A21 e B27. 85 469,5 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,55 (s; 1 1H); 7,87-7,81 (m; 2H); 7,77 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,49 (s; 1H); 7,38-7,31 (m; 2H); 7,20-7,17 (m; 2H); 7,00 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 6,27 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 6,10 (s; 1H); 2,92 (q; J = 7,2 Hz; 2H); 2,43 (s; 3H); 1,50 (s; 6H) ; 1,32 (t; J = 7,2 Hz; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A23 e B27. 86 470,2 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,24 (s; 1H); 1 7,83 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,27-7,21 (m; 4H); 7,08 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,00-6,90 (m; 3H); 6,77 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 6,31 (s; 1H); 6,18 (dd; J = 6,0; 1,6 Hz; 1H); 3,44 (s; 3H); 2,57 (s; 3H); 1,23 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A37 e B27. 87 470,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,88 (d; J = 1 5,6 Hz; 1H);7,57 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,35- 7,16 (m; 7H); 7,01-6,98 (m; 1H); 6,92 (ddd; J = 7,2; 2,4; 1,6 Hz; 1H); 6,28 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,75 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 1,48 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A38 e B27. 88 470,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,87 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,68-7,64 (m; 2H); 7,53 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,32-7,26 (m; 2H); 7,24- 7,18 (m; 2H); 7,00-6,97 (m; 1H); 6,95-6,92 (m; 2H); 6,28 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,79 (s; 3H); 2,58 (s; 3H) ; 1,49 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A39 e B27. 89 458,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 12,26 (s; 1 1H; CO2H); 9,02 (s; 1H); 7,95 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,69 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,65- 7,60 (m; 1H); 7,49-7,439 (m; 4H); 7,27- 7,15 (m; 3H); 6,86 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 6,14 (d; J = 2,0 Hz;1H); 2,57 (s; 3H); 1,43 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A28 e B27. 90 458,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,10 (d; J = 1 8,4 Hz; 1H); 7,82 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,63-7,41 (m; 5H); 7,33-7,26 (m; 2H); 7,19 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,77 (dd; J = 7,2; 2,8 Hz; 1H); 6,38 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,77 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A29 e B27.
91 458,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,87 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,76-7,73 (m; 2H); 7,56 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,33 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,24 (s; 1H); 7,19-7,09 (m; 4H); 7,05-7,02 (m; 1H); 6,26 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,59 (s; 3H); 1,45 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A30 e B27. 92 454,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,82 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,63 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,41 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,31 (s; 1H); 7,25-7,14 (m; 6H); 7,02-6,98 (m; 1H); 6,17 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,58 (s; 3H); 2,15 (s; 3H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A34 e B27. 93 454,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,78 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,36 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,25-7,21 (m; 2H); 7,16 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,11-7,07 (m; 3H); 6,92-6,90 (m; 1H); 6,17 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,01 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,50 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,39 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A35 e B27. 94 454,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,78 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,45 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (s; 1H); 7,12-7,08 (m; 4H); 6,93- 6,89 (m; 1H); 6,17 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,01 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,50 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,39 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A36 e B27. 95 465,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,78 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,71 (dd; J = 8,0; 0,8 Hz; 1H); 7,59 (td; J = 7,6; 1,2 Hz; 1H); 7,57 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,51 (dd; J = 7,6; 0,8 Hz; 1H); 7,47 (td; J = 7,6; 1,2 Hz; 1H); 7,38 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,26 (t; J = 2,0 Hz; 1H); 7,18- 7,15 (m; 1H); 7,11 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,92-6,89 (m; 1H); 6,13 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,53 (s; Preparado a partir dos intermediários A31 e B27. 3H); 1,41 (s; 6H). 96 465,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,02 (s; 1 1H); 8,00-7,96 (m; 1H); 7,82 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,64-7,61 (m; 1H); 7,52-7,46 (m; 2H); 7,31 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,24 (s; 1H); 7,12-7,09 (m; 2H); 6,94-6,91 (m; 1H); 6,21 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,03 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,53 (s; 3H); 1,39 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A32 e B27. 97 465,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 (d; J = 1 8,4 Hz; 2H); 7,92 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,61 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,34 (s; 1H); 7,24-7,20 (m; 2H); 7,03-7,00 (m; 1H); 6,31 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,15 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A33 e B27.
98 454,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,85 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,66 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 7,44 (s; 1H); 7,38-7,32 (m; 3H); 7,18-7,13 (m; 3H); 7,07-7,04 (m; 1H); 6,24 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,54 (s; 3H); 2,36 (s; 3H); 1,43 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A22 e B27. 99 474,1 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,84 (s; 1 1H); 8,02 (s; 1H); 7,98 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,79-7,77 (m; 2H); 7,59 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,45-7,38 (m; 3H); 7,26 (s; 1H); 7,05 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,87 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1,5 Hz; 1H); 6,14 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 1,29 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A40 e B27. 100 468,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,84 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,44 (s; 1H); 7,39-7,32 (m; 3H); 7,20-7,11 (m; 3H); 7,05 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,24 (dd; J = 6,0; 1,6 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 2,73 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H); 1,43 (s; 6H); 1,26 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A42 e B27. 101 480,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,84 (d; J = 1 4,8 Hz; 1H); 7,65 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,38- 7,28 (m; 4H); 7,23-7,18 (m; 3H); 7,00 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 6,27-6,24 (m; 1H); 6,06 (s; 1H); 2,69 (s; 3H); 2,05-1,97 (m; 1H); 1,49 (s; 6H); 1;07-1;02 (m; 2H); 0,70-0,66 (m; 2H).
Preparado a partir dos intermediários A41 e B27. 102 482,2 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 9,62 (s; 1H); 1 7,69 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,66 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,32-7,14 (m; 5H); 7,11 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,02 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,89 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,36 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,13 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 3,06 (quin; J = 7,6 Hz; 1H); 2,56 (s; 3H); 1,54 (s; 6H); 1,17 (d; J = 6,8 Hz; 6H) Preparado a partir dos intermediários A43 e B27. 103 498,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,95 (s; 1 1H); 8,20 (s; 1H); 7,99 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,81 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,66-7,63 (m; 2H); 7,44-7,30 (m; 4H); 7,16 (t; J = 8,4 Hz; 1H); 6,84 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 2H); 2,77 (s; 3H); 1,56 (s; 6H); 1,42 (s; 6H), Preparado a partir dos intermediários A44 e B27. 104 454,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,85 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,71 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 2H); 7,58 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41-7,33 (m; 4H); 7,22-7,12 (m; 3H); 7,05 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,25 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,88 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 1,44 (s; 6H); 1,35 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A45 e B27.
105 466,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,85 (d; J = 1 5,6 Hz; 1H); 7,75 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,47 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,36-7,31 (m; 3H); 7,25-7,14 (m; 4H); 7,04 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 6,26-6,24 (m; 1H); 6,09 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 2,16-2,14 (m; 1H); 1,45 (s; 6H); 1;04-1;01 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A48 e B27. 106 468,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,87 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,71-7,69 (m; 2H); 7,57 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,40-7,32 (m; 4H); 7,27 (s; 1H); 7,19-7,16 (m; 2H); 7,03-7,00 (m; 1H); 6,26 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,84 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 1,81 (sext; J = 7,6 Hz; 2H); 1,47 (s; 6H); 1;01 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A47 e B27. 107 468,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 10,26 (br 1 s; 1H); 7,96 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 8,4 Hz; 3H); 7,46-7,41 (m; 4H); 7,38- 7,34 (m; 1H); 7,26-7,16 (m; 3H); 6,72-6,69 (m; 1H); 6,21 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,15 (sept; J = 6,8 Hz; 1H); 1,43 (s; 6H); 1,31 (d; J = 6,8 Hz; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A46 e B27. 108 448,3 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,89 (d; J = 1 6,4 Hz; 1H); 7,37 (s; 1H); 7,21-7,11 (m; 4H); 7,03 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,49 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 6,19 (dd; J = 6,4; 2,4 Hz; 1H); 4,07 (dd; J = 11,2; 3,6 Hz; 2H); 3,46 (t; J = 11,6 Hz; 2H); 3,10-3,02 (m; 1H); 2,54 (s; 3H); 2,11-1,93 (m; 4H); 1,60 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A25 e B27. 109 469,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,83 (s; 1 1H); 8,51-8,49 (m; 1H); 7,96 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,85-7,76 (m; 2H); 7,58-7,55 (m; 2H); 7,39-7,36 (m; 1H); 7,34-7,30 (m; 1H); 7,12 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,87 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,33 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,52 (s; 3H); 2,51 (s; 2H); 2,35 (s; 3H); 1,32 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B34. 110 454,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,87 (s; 1 1H); 8,31 (s; 1H); 7,99 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,80-7,77 (m; 2H); 7,65 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,56 (dd; J = 8,0; 1,2 Hz; 1H); 7,41- 7,35 (m; 4H); 7,12 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,88 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,58 (s; 3H); 1,33 (s; 6H) faltando CH2 sobreposto Preparado a partir dos intermediários A6 e B34. com pico solvente.
421,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,81 (s; 1H); 7,63-7,55 (m; 3H); 7,25 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,40 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,28 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,61-3,58 (m; 1H); 3,43 (td; J = 11,6; 2,0 Hz; 2H); 2,84-2,77 (m; 1H); 1,89-1,69 (m; 4H); 1,14-1;00 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e metil 3-aminobenzoato co- mercialmente disponível.
435,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,63 (s; 1H); 7,62 (s; 1H); 7,43 (s; 1H); 7,42 (s; 1H); 6,40 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,28 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,59-3,56 (m; 1H); 3,43 (td; J = 11,6; 2,0 Hz; 2H); 2,82-2,78 (m; 1H); 2,33 (s; 3H); 1,85-1,80 (m; 2H); 1,72- 1,69 (m; 2H); 1;06-1;00 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e metil 3-amino-5-metilben- zoato comercialmente disponível. 463,5 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,89 (s; 1 1H); 7,99 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,47 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,22 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 6,40-6,38 (m; 1H); 6,23 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,83-3,80 (m; 2H); 3,66-3,63 (m; 1H); 3,33-3,28 (m; 2H); 2,73-2,67 (m; 1H); 1,67-1,63 (m; 4H); 1,37 (s; 6H); 1;04- 0,93 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A12 e B40. 435,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,90 (s; 1 1H); 8,00 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,76 (s; 1H); 7,58 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,98 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,83- 3,80 (m; 2H); 3,67-3,63 (m; 1H); 3,33-3,27 (m; 2H); 2,73-2,69 (m; 1H); 2,37 (s; 3H); 1,66-1,62 (m; 4H); 1;02-0,92 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e metil 3-amino-6-metilben- zoato comercialmente disponível. 115 449,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,73 (s; 1 1H); 7,97 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,36 (dd; J = 8,0; 2,0 Hz; 1H); 7,14 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 6,87 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,34 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,85-3,79 (m; 2H); 3,68-3,62 (m; 1H); 3,31-3,21 (m; 2H); 3,07 (s; 2H); 2,71- 2,70 (m; 1H); 2,14 (s; 3H); 1,69-1,61 (m; 4H); 1;04-0,91 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A12 e B38. 422,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,24 (d; J = 1 6,4 Hz; 1H); 8,19 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 8,06 (s; 2H); 7,67 (s; 1H); 6,65 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,45 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 3,94- 3,91 (m; 2H); 3,62-3,58 (m; 1H); 3,43 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,84-2,78 (m; 1H); 1,89-1,78 (m; 2H); 1,74-1,70 ( m; 2H) ; 1,11-1;00 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e metil 4-aminopicolinato co- mercialmente disponível. 118 477,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 (d; J = 1 5,6 Hz; 1H); 7,68 (s; 1H); 7,38 (s; 1H); 7,30 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,21 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,00 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,43 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,30 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,73 (quin; J = 8,4 Hz; 1H); 3,96-3,92 (m; 2H); 3,44 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,83-2,81 (m; 1H); 2,53-2,42 (m; 4H); 1,90-1,80 (m; 4H); 1,74-1,69 (m; 2H); 1,51 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A63 e B27.
119 455,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 12,26 (br 1 s; 1H); 9,08 (br s; 1H); 8,10 (s; 1H); 8,03 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,70 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,64 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,37 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,28 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,87 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,36 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,85-3,78 (m; 1H); 1,48 (s; 6H); 1,18-1,13 (m; 2H); 1;08-1;00 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A51 e B27. 120 429,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,21 (br; 1 1H; HCO2H); 7,92 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,72-7,68 (m; 3H); 7,37-7,30 (m; 3H); 7,28-7,24 (m; 1H); 7,21 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,16 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,01 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,49 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,36 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,92 (s; 3H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A57 e B27. 121 465,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,92 (s; 1 1H); 8,84 (s; 1H); 8,23 (t; J = 59,2 Hz; 1H); 8,04 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,44 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 7,40-7,32 (m; 3H); 7,04 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,89 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,52 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,40 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 1,29 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A64 e B27. 122 443,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,92 (s; 1 1H); 7,73 (s; 1H); 7,71 (dd; J = 7,2; 1,2 Hz; 2H); 7,36-7,30 (m; 3H); 7,28 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,20-7,18 (m; 2H); 7,02-6,99 (m; 1H); 6,47 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,35 (s; 1H); 4,20 (q; J = 7,2 Hz; 2H); 1,57-1,43 (m; 9H). Preparado a partir dos intermediários A58 e B27. 123 479,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,93 (br; 1 1H); 7,80 (s; 1H); 7,74 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,35-7,26 (m; 4H); 7,20-7,18 (m; 2H); 7,01-6,99 (m; 1H); 6,47-6,45 (m; 1H); 6,35 (s; 1H); 6,25 (tt; J = 55,2; 4,0 Hz; 1H); 4,57 (dt; J = 14,0; 4,0 Hz; 2H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A59 e B27. 124 457,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,97 (s; 1 1H); 8,05 (s; 1H); 8,02 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,71 (d; J = 8,4 Hz; 2H); 7,65 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,36 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,26 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,14 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,86 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,50 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,30 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,52 (sept; J = 6,8 Hz; 1H); 1,49 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,42 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A60 e B27. 125 469,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,92 (d; J = 1 5,6 Hz; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,72 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,35-7,26 (m; 4H); 7,19 (d; J = 4,8 Hz; 2H); 7,01-6,98 (m; 1H); 6,47 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,33 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,86-4,80 (m; 1H); 2,63-2,48 (m; 4H); 1,94-1,87 (m; 2H); 1,50 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A56 e B27.
126 471,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,94 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,89 (s; 1H); 7,80-7,77 (m; 2H); 7,37-7,25 (m; 4H); 7,19-7,10 (m; 2H); 7,00-6,97 (m; 1H); 6,48 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,34 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 5,57- 5,51 (m; 1H); 5,12 (t; J = 6,4 Hz; 2H); 5,06 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 1,49 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A61 e B27. 127 461,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,94 (d; J = 1 5,2 Hz; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,37 (s; 1H); 7,30-7,19 (m; 2H); 7,02 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,41 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 6,28 (s; 1H); 3,56-3,53 (m; 1H); 2,53-2,51 (m; 1H); 1,79-1,65 (m; 4H); 1,52-1,44 (m; 8H); 1,30-1,187 (m; 4H); 1;04-0,97 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A52 e B27. 128 447,6 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,85 (dd; J 1 = 7,2; 2,8 Hz; 1H); 7,80 (s; 1H); 7,49 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 7,45-7,42 (m; 1H); 7,32 (s; 1H); 7,23 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,81 (dd; J = 7,2; 2,4 Hz; 1H); 6,46 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,65-3,60 (m; 1H); 2,96-2,91 (m; 1H); 1,97-1,93 (m; 2H); 1,75-1,56 (m; 6H); 1,56 (s; 6H); 1,14-1;00 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A53 e B27. 129 433,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,93 (d; J = 1 6,0 Hz; 1H); 7,58 (s; 1H); 7,39-7,36 (m; 1H); 7,29-7,24 (m; 1H); 7,22 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,02 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,40 (dd; J = 6,0, 2,0 Hz; 1H); 6,26 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,58-3,56 (m; 1H); 3,41-3,31 (m; 1H); 2,31-1,82 (m; 6H); 1,52 (s; 6H); 1;07-1;00 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A54 e B27. 130 456,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,69-8,67 1 (m; 1H); 7,90-7,85 (m; 2H); 7,59 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,48 (s; 1H); 7,39 (ddd; J = 7,6; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,35 (s; 1H); 7,24- 7,21 (m; 2H); 7,01 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,40 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,10-4,07 (m; 1H); 1,51 (s; 6H); 1;03-0,90 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A55 e B27.
[0881] Exemplo 131: ácido 2,2-difluoro-2-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiri- din-3-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)acético
[0882] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-metil-2-fenilpiri- dina (Intermediário A6; 1,0 eq), metil 2-(3-aminofenil)-2,2-difluoroace- tato (Intermediário B41; 2,2 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,10 eq),
Pd(OAc)2 (0,10 eq) em dioxano (0,23 M) foi agitada em 110oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/CH3CN/H2O para dar o composto título como um sólido. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 448,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s; 1H); 8,24 (s; 0,4H; HCO2H); 8,03 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,82-7,76 (m; 4H); 7,67 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,43-7,28 (m; 5H); 7,02 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,59 (s; 3H).
[0883] Exemplo 132: ácido 2-(3-((4-((1-ciclopropil-3-fenil-1H-pira- zol-4-il)óxi)piridin-2-il)amino)fenil)-2,2-difluoroacético
[0884] Este composto foi preparado seguindo o procedimento des- crito no Exemplo 131 usando intermediário A51 e intermediário B41. LC- MS (m/z): [M+H]+ = 463,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s; 1H); 8,09 (s; 1H); 8,05 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,71-7,68 (m; 3H); 7,36 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,29-7,23 (m; 2H); 6,99 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,53 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,84-3,77 (m; 1H); 1,17-1,13 (m; 2H); 1;04-1;00 (m; 2H).
[0885] Exemplo 133: ácido 3-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
[0886] Etapa 1: 3-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)-2,2-dimetilpropanonitrila
[0887] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2-metilpiri-
dina (Intermediário A16; 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropanoni- trila (Intermediário B31; 1,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq), Xantphos (0,1 eq) e Cs2CO3 (2,0 eq) em dioxano (0,1 M) foi agitada em 110oC por 16 h sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi resfriada até RT, e diluída com DCM/H2O. A camada orgânica foi separada, e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 387,4.
[0888] Etapa 2: ácido 3-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
[0889] Uma mistura de 3-(3-((4-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)óxi)piridin- 2-il)amino)fenil)-2,2-dimetilpropanonitrila (1,0 eq) em HCl conc. (0,04 M) foi agitada em 115oC por 16 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/MeCN/H2O) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H] + = 406,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,26-7,22 (m; 2H); 7,17-7,13 (m; 2H); 6,81 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,36 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,81 (s; 2H); 2,80 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,38 (s; 3H); 1,29 (d; J = 7,6 Hz; 3H); 1,14 (s; 6H).
[0890] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133 usando intermediários corres- pondentes. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 134 469,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,58 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,87-7,83 (m; 2H); 7,75 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,51 (s; 1H); 7,38 (dd; J = 6,8; 5,6 Hz; 1H); 7,07 (s; 1H); 7,03 (s; 1H); 6,81 (s; 1H); 6,27 (dd; J = 5,6; 1,6 Hz; 1H); 6,11 (s; 1H); 2,57 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 2,27 (s; 3H); 1,47 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B37.
135 483,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,58 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 7,87-7,82 (m; 2H); 7,75 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,51 (s; 1H); 7,40-7,35 (m; 1H); 6,99 (s; 1H); 6,88 (s; 1H); 6,63 (s; 1H); 6,25 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,75 (s; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,12 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B32. 136 469,5 H RMN (400 MHz; MeOD-d4) δ 1 8,57 (d; J = 3,6 Hz; 1H); 7,87-7,81 (m; 2H); 7,76-7,74 (m; 1H); 7,52 (s; 1H); 7,39-7,36 (m; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,10-7,02 (m; 2H); 6,28 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 6,11 (s; 1H); 2,57 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 2,23 (s; 3H); 1,48 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B39. 137 469,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,82 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85 (td; J = 8,0; 1,2 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,51 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,35-7,30 (m; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,09 (t; J =7,6 Hz; 1H); 6,64 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,33 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,67 (s; 2H); 2,53 (s; 3H); Preparado a partir dos intermediários A1 e B31. 2,33 (s; 3H); 1;06 (s; 6H). 138 441,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,58- 1 8,57 (m; 1H); 7,90-7,84 (m; 2H); 7,79 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,41-7,38 (m; 1H); 7,18-7,14 (m; 3H); 6,86-6,83 (m; 1H); 6,29 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,11 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,93 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,85 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,56 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 1,36 (t; J = 7,6 Hz; Preparado a partir dos intermediários A21 e B2. 3H). 139 455,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,56 1 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,34 (s; 1H; HCO2H); 7,89-7,80 (m; 2H); 7,79 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,51 (s; 1H); 7,37 (ddd; J = 7,2; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 7,19-7,11 (m; 3H); 6,86-6,82 (m; 1H); 6,27 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,93 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,84 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,43 (s; Preparado a partir dos intermediários A23 e B2. 3H); 1,32 (t; J = 7,6 Hz; 3H). 140 454,3 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 13,63 1 (br s; 1H); 10,29 (s; 1H); 8,59 (s; 1H); 7,75-7,40 (m; 7H); 7,09-7,00 (m; 2H); 6,92 (m; 1H); 6,47 (m; 1H); 6,17 (s; 1H); 3,07 (s; 3H); 2,73 (s; 2H); 1,20 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A6 e B31.
141 468,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 7,85 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,70-7,67 (m; 2H); 7,56 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,39-7,33 (m; 4H); 6,98 (s; 1H); 6,87 (s; 1H); 6,64 (s; 1H); 6,27 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,75 (s; 2H); 2,60 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,12 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A6 e B32. 142 454,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,85 (s; 1H); 7,99 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,79-7,76 (m; 2H); 7,65 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,43-7,35 (m; 5H); 7,17 (s; 1H); 6,66 (s; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H) ; 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,58 (s; 3H); 2,23 (s; 3H); 1,39 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A6 e B37. 143 476,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,90 (s; 1H); 8,06 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,35 (s; 1H); 7,20 (s; 1H); 6,66 (s; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,69-3,66 (m; 2H); 3,34- 3,28 (m; 2H); 3,00-2,98 (m; 1H); 2,45 (s; 3H); 2,23 (s; 6H); 1,89-1,85 (m; 2H); 1,50-1,47 (m; 2H); 1,42 (s; Preparado a partir dos intermediários A24 e B37. 6H).
144 406,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,98 1 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,17 (s; 1H); 7,05 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 2,80 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,38 (s; 3H); 2,27 (s; 3H); 1,47 (s; 6H); 1,29 (d; J = 7,6 Preparado a partir dos intermediários A16 e B37. Hz; 3H).
145 420,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,26 1 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,93 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,05 (s; 2H); 6,92 (s; 1H); 6,85 (dd; J = 7,2; 2,4 Hz; 1H); 6,47 (d; J = 2,4 Hz;1H); 3,05 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,85 (s; 2H); 2,65 (s; 3H); 2,36 (s; 3H); 1,42 (t; J = 7,6 Hz; 3H) ; 1,15 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A16 e B32. 146 378,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,98 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,25-7,20 (m; 3H); 7,16 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,85 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 5,6; 2,4 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,86 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,81 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,38 (s; 3H); 1,29 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A16 e B2. 147 392,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,85 (s; 1H); 8,06 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,26 (d; J = 10,4 Hz; 1H); 7,17 (s; 1H); 6,55 (s; 1H); 6,41 (dd; J = 6,0; 1,6 Hz; 1H); 6,05 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 2,79-2,68 (m; 4H); 2,45 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,30 (s; 3H); 2,20
Preparado a partir dos intermediários A16 e B23. (s; 3H); 1,25 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
148 420,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,34 (s; 1H); 7,13 (s; 1H); 7,08 (s; 1H); 6,88 (s; 1H); 6,43 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,13 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,82 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,34 (s; 6H); 2,29 (s; 3H); 1,49 (s; 6H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B37. 149 392,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,97 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,32 (s; 1H); 7,25-7,20 (m; 2H); 7,16 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,85 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,88-2,76 (m; 4H); 2,57 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,34 (s; 3H); 2,33 (s; 3H); 1,24 (t; J = 7,6 Preparado a partir dos intermediários A49 e B2. Hz; 3H).
150 406,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,96 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,32 (s; 1H); 7,02 (s; 1H); 7,01 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,85-2,78 (m; 4H); 2,54 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,34 (s; 3H); 2,33 (s; 3H); 2,25 (s; 3H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B23. 151 420,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,97 1 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,31 (s; 1H); 7,25 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,17 (s; 1H); 7,14 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,81 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,35-6,33 (m; 1H); 6,10 (s; 1H); 2,85-2,78 (m; 4H); 2,34 (s; 3H); 2,33 (s; 3H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H); 1,13 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B31. 152 434,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,31 (s; 1H); 7,05 (s; 1H); 6,94 (s; 1H); 6,63 (s; 1H); 6,34 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,81 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,76 (s; 2H); 2,34 (s; 3H); 2,33 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H); 1,13 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B32. 153 440,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,95 1 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,65 (s; 1H); 7,15 (s; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,96 (s; 1H); 6,52 (dd; J = 6,4; 2,0 Hz; 1H); 6,18 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,95 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,38 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); 1,50 (s; 6H); 1,28 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A50 e B37. 154 412,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,00 1 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,60 (s; 1H); 7,28-7,23 (m; 2H); 7,17 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,85 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 5,6; 2,0 Hz; 1H); 6,15 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,94 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,86 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 2,58 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,37 (s; Preparado a partir dos intermediários A50 e B2. 3H); 1,28 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
155 440,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,99 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,59 (s; 1H); 7,27 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,20 (s; 1H); 7,15 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,81 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,37 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,14 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 2,94 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,81 (s; 2H); 2,37 (s; 3H); 1,28 (t; J Preparado a partir dos intermediários A50 e B31. = 7,6 Hz; 3H); 1,14 (s; 6 H). 156 454,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,87 1 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,74 (s; 1H); 7,03 (s; 1H); 6,98 (s; 1H); 6,90 (s; 1H); 6,71 (dd; J = 6,8; 2,4 Hz; 1H); 6,19 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,96 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,84 (s; 2H); 2,39 (s; 3H); 2,33 (s; 3H); 1,29 (t; J = 7,6 Hz; 3H); 1,15 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A50 e B32. 157 426,1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,89 1 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,74 (s; 1H); 7,12-7,07 (m; 3H); 6,68 (dd; J = 6,8; 2,4 Hz; 1H); 6,23 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 2,60 (s; 3H); 2,37 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); 1,51 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A26 e B37. 158 440,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,14 1 (s; 1H); 7,89 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,06 (s; 2H); 6,91 (s; 1H); 6,83-6,80 (m; 1H); 6,37 (s; 1H); 2,86 (s; 2H); 2,70 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,36 (s; 3H); 1,15 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A26 e B32. 116 477,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,92 1 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 7,28 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,17 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,13 (s; 1H); 6,41 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 6,28 (s; 1H); 3,94- 3,91 (m; 2H); 3,59-3,55 (m; 1H); 3,47-3,37 (m; 2H); 2,82-2,78 (m; 1H); 2,25 (s; 3H); 1,84-1,78 (m; 2H); 1,71-1,68 (m; 2H); 1,53 (s; Preparado a partir dos intermediários A12 e B39. 6H); 1;05-0,98 (m; 4H). 159 477,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,39 (br s; 1H; HCO2H); 7,94 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 7,36 (s; 1H); 7,32-7,30 (m; 1H); 7,22-7,20 (m; 2H); 7,07-7,04 (m; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,60-3,56 (m; 1H); 3,43 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,83-2,75 (m; 1H); 2,59 (s; 2H); 1,87-1,77 (m; Preparado a partir dos intermediários A12 e B35. 2H); 1,72-1,67 (m; 2H); 1,42 (s; 6H); 1;08-1;00 (m; 4H).
160 477,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 7,93 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 7,24 (d; J = 8,4 Hz; 1H) 7,19- 7,14 (m; 2H); 6,84 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,27 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 3,96-3,91 (m; 2H); 3,60-3,56 (m; 1H); 3,43 (td; J = 11,6; 2,0 Hz; 2H); 2,82 (s; 2H); 2,82-2,80 (m; 1H); 1,84-1,80 (m; 2H); 1,72-1,69 (m; 2H); 1;05 (s; Preparado a partir dos intermediários A12 e B31. 6H); 1;04-1;00 (m; 4H).
161 477,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,94 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 7,14 (s; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,95-3,90 (m; 2H); 3,59-3,56 (m; 1H); 3,42 (td; J = 11,6; 2,0 Hz; 2H); 2,82-2,78 (m; 1H); 2,29 (s; 3H); 1,84-1,78 (m; 2H); 1,72-1,68 (m; 2H); 1,49 (s; Preparado a partir dos intermediários A12 e B37. 6H); 1;07-0,99 (m; 4H).
162 491,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,92 1 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,60 (s; 1H); 7,06 (s; 1H); 6,94 (s; 1H); 6,66 (s; 1H); 6,40 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,26 (s; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,60- 3,56 (m; 1H); 3,43 (td; J = 11,6; 2,0 Hz; 2H); 2,83-2,77 (m; 3H); 2,26 (s; 3H); 1,85-1,68 (m; 4H); 1,28 (s; 6H); 1,14-0,98 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A12 e B32. 163 435,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,94 1 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,62 (s; 1H); 7,33-7,28 (m; 2H); 7,19 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,92 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,59-3,55 (m; 1H); 3,51 (s; 2H); 3,43 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,84-2,77 (m; 1H); 1,89-1,69 (m; Preparado a partir dos intermediários A12 e 2-(3-aminofenil)acetonitrila 4H); 1;09-1;00 (m; 4H). comercialmente disponível 164 449,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,92 (s; 1H); 8,02 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,37 (s; 1H); 7,26 (s; 1H); 6,59 (s; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,26 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,85-3,80 (m; 2H); 3,68- 3,63 (m; 1H); 3,39 (s; 2H); 3,30- 3,27 (m; 2H); 2,72-2,69 (m; 1H); 2,22 (s; 3H); 1,67-1,62 (m; 4H); 1;05-0,93 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A12 e B36. 165 491,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,94 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,68 (s; 1H); 7,15 (s; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,83 (s; 1H); 6,43 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,75-4,70 (m; 1H); 3,96-3,92 (m; 2H); 3,44 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,83-2,81 (m; 1H); 2,52-2,42 (m; 4H); 1,90-1,80 (m; 4H); 1,74-1,69 (m; 2H); 1,49 (s; Preparado a partir dos intermediários A63 e B37. 6H).
166 491,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 8,38 1 (br s; 1H; HCO2H); 7,92 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,68 (s; 1H); 7,35 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,18-7,14 (m; 1H); 7,05 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,72 (quin; J = 8,4 Hz; 1H); 3,95-3,91 (m; 2H); 3,44 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,85-2,78 (m; 1H); 2,52-2,40 (m; 4H); 2,24 (m; 3H); 1,90-1,78 (m; 4H); 1,74-1,69 Preparado a partir dos intermediários A63 e B39. (m; 2H); 1,50 (s; 6H). 167 479,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,90 1 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 7,64 (s; 1H); 7,13 (s; 1H); 7,09 (s; 1H); 6,95 (s; 1H); 6,53 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,45-4,39 (m; 1H); 3,96-3,92 (m; 2H); 3,45 (td; J = 12,0; 2,0 Hz; 2H); 2,85-2,79 (m; 1H); 2,31 (s; 3H); 1,88-1,78 (m; 2H); 1,73-1,69 (m; 2H); 1,51 (s; Preparado a partir dos intermediários A62 e B37. 6H); 1,46 (d; J = 6,8 Hz; 6H). 168 469,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 12,16 (br s; 1H); 8,91 (s; 1H); 8,07 (s; 1H); 8,02 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,70 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,53 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,36 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,28-7,24 (m; 2H); 7,10 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,66 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,51 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,82-3,78 (m; 1H); 2,70 (s; 2H); 1,17-1,13 (m; 2H); 1;06 (s; 6H); 1;03-1;01 (m; Preparado a partir dos intermediários A51 e B31. 2H). 169 469,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,92 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,77 (s; 1H); 7,70 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,34-7,25 (m; 3H); 7,11 (s; 1H); 7,03 (s; 1H); 6,82 (s; 1H); 6,46 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,73-3,67 (m; 1H); 2,27 (s; 3H); 1,48 (s; 6H); 1,19-1,14 (m; 2H); 1,10-1;05 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A51 e B37. 170 483,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,91 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,76 (s; 1H); 7,72-7,69 (m; 2H); 7,33 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,28-7,26 (m; 1H); 6,99 (s; 1H); 6,89 (s; 1H); 6,64 (s; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,72-3,68 (m; 1H); 2,75 (s; 2H); 2,24 (s; 3H); 1,12 (s; 6H); 1,18-1;05 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A51 e B32 171 441,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,91 1 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,79 (s; 1H); 7,71 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,36-7,25 (m; 3H); 7,22-7,10 (m; 3H); 6,89 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,51 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,31 (s; 1H); 3,73-3,69 (m; 1H); 2,85 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,57 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 1,17-1;01 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A51 e B2.
172 483,3 1 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,89 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,72 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,34 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,27 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,09 (s; 1H); 7,02 (s; 1H); 6,90 (s; 1H); 6,54 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,34 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,81-4,78 (m; 1H); 2,63-2,46 (m; 4H); 2,28 (s; 3H); 1,94-1,87 (m; 2H); 1,49 (s; 6H). Preparado a partir dos intermediários A56 e B37. 173 455,3 1 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 12,16 (br s; 1H); 8,92 (s; 1H); 8,13 (s; 1H); 8,04 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,72 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,46 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,30-7,25 (m; 3H); 7,27 (t; J =7,6 Hz; 1H); 7,11 (t; J =7,6 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,52-6,50 (m; 1H); 6,28 (s; 1H); 4,88-4,83 (m; 1H); 2,74 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,66-2,45 (m; 6H); 1,83- 1,79 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A56 e B2.
[0891] Exemplo 174: ácido 3-(3-((4-((6-etil-2,5-dimetilpiridin-3- il)óxi)piridin-2-il)amino)benzyl)oxetano-3-carboxílico
[0892] Etapa 1: 3-(3-((4-((6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)benzil)oxetano-3-carbonitrila
[0893] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,5-dimetilpi- ridina (Intermediário A49; 1,0 eq), 3-(3-aminobenzil)oxetano-3-carboni- trila (Intermediário B33; 1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,2 eq) e Pd(OAc)2 (0,2 eq) em dioxano (0,06 M) foi agitada em 110oC por 16 h sob Ar. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o fil- trado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura e depois seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc = 10:1 a 2:1) para dar o composto título como um sólido ama- relo. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 415,2.
[0894] Etapa 2: ácido 3-(3-((4-((6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)benzil)oxetano-3-carboxílico
[0895] Uma mistura de 3-(3-((4-((6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-il)óxi)piri- din-2-il)amino)benzil)oxetano-3-carbonitrila (1,0 eq) e KOH (5,0 eq) em etileno glicol/H2O (v/v = 4:1; 0,02 M) foi agitada em 130oC por 2 h. A mistura foi resfriada até RT, lavada com EtOAc. A camada aquosa foi ajustada até pH ~7 com HCl aq. 1,0 M e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/MeCN/H2O) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 434,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,33 (s; 1H); 7,27-7,25 (m; 2H); 7,17 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,83 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,38 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,84 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 4,60 (d; J = 6,0 Hz; 2H); 3,27 (s; 2H); 2,82 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,34 (s; 6H); 1,24 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
[0896] Exemplo 175: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-etil- [2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0897] Etapa 1: 3-(3-((4-((6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin-2- il)amino)fenil)propanonitrila
[0898] Uma mistura de 3-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-6-etil-2,2'-bipiri- dina (Intermediário A21; 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrila (Interme- diário B2; 1,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq), Xantphos (0,10 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) em dioxano (0,1 M) foi agitada em 110oC por 16 h sob uma atmos- fera de Ar. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc = 20:1) para dar o composto título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): [M+1]+=422,3.
[0899] Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-etil-[2,2'-bi- piridin]-3-il)óxi)piridin-2-amina
[0900] Uma mistura de 3-(3-((4-((6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)óxi)piridin- 2-il)amino)fenil)propanonitrila (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) e Bu2SnO (2,0 eq) em dioxano (0,04 M) foi agitada em 100oC por 16 h sob uma atmos- fera de Ar. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por Prep- HPLC (fase móvel: 0,1%HCOOH/MeCN/H2O) para dar o composto título como um sólido branco. LC-MS (m/z): [M+H]+ = 465,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d; J = 4,8 Hz;1H); 7,89 (td; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 7,86 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,82 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,68 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,43-7,38 (m; 1H); 7,22 (s; 1H); 7,17-7,10 (m; 2H); 6,76 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 6,32 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,09 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,18 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,02 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,90 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 1,34 (t; J = 7,6 Hz; 3H).
[0901] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 175 usando intermediários corres- pondentes. 1 Exemplo Estrutura LCMS (m/z) H RMN (400 MHz) [M+1]+ 176 493,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 8,49 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,78- 7,68 (m; 3H); 7,44-7,30 (m; 2H); 7,04-6,93 (m; 2H); 6,80 (s; 1H); 6,30-6,18 (m; 2H); 5,96 (s; 1H); 2,86 (s; 2H); 2,49 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); 1,35 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B31. 177 495,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,62 (s; 1H); 8,51 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,18 (s; 1H); 7,91 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,83 (m; 1H); 7,77 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,41- 7,38 (m; 1H); 7,34 -7,31 (m; 1H); 7,22 (s; 1H); 6,84 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,27 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,00 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,72 (s; 3H); 3,00-2,98 (m; 2H); 2,90- Preparado a partir dos intermediários A1 e B43. 2,78 (m; 2H) ; 2,47 (s; 3H); 2,34 (s; 3H). 178 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 495,3 8,57 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,87- 7,76 (m; 3H); 7,52 (s; 1H); 7,40- 7,36 (m; 1H); 6,80 (s; 1H); 6,70 (s; 1H); 6,31 (s; 2H); 6,10 (s; 1H); 3,69 (s; 3H); 3,16 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,96 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,55 (s; 3H); 2,39 (s; 3H).
Preparado a partir dos intermediários A1 e B28.
179 483,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1
8,57 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 7,91 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,85 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,52 (s; 1H); 7,37 (t; J = 5,2 Hz; 1H); 7,23 (d; J = 11,2 Hz; 1H); 6,92 (s; 1H); 6,46 (dd; J = 5,6; 4,0 Hz; 1H); 6,32 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 6,09 (s; 1H); 3,17 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,00 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,57 Preparado a partir dos intermediários A1 e B29. (s ;3H); 2,40 (s; 3H). 180 499,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1
8,58 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,92 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,86 (td; J = 7,6; 1,2 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,53 (s; 1H); 7,42-7,37 (m; 2H); 7,10 (s; 1H); 6,74 (s; 1H); 6,33 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,07 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,18 (t; J = 8,0 Hz; 2H); 3,00 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 2,58 (s; 3H); 2,41 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A1 e B30. 181 479,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1
8,59 (s; 1H); 7,86-7,79 (m; 3H); 7,54 (s; 1H); 7,40-7,39 (m; 1H); 7,18-7,10 (m; 3H); 6,77 (d; J = 6,8 Hz ; 1H); 6,31 (m; 1H); 6,09 (m ;1H); 3,15-3,12 (m; 2H); 3,02- 2,98 (m; 2H); 2,78-2,73 (m; 2H); 2,58 (s; 3H); 1,27 (t; J = 6,8 Hz; Preparado a partir dos intermediários A18 e B2. 3H). 182 491,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1
8,70 (d; J = 5,2 Hz ; 1H); 8,25 (s; 2H); 7,85 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 7,69-7,67 (m; 1H); 7,45 (s; 1H); 7,39 (t; J = 7,6 Hz ; 1H); 7,18- 7,11 (m; 3H); 6,74 (dd; J = 7,2; 2,4 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,4 Hz ;1H); 3,27 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,11 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,79 (s; 3H); 2,14-2,10 (m; 1H); 1,19-1,14 Preparado a partir dos intermediários A19 e B2. (m; 2H); 0,81-0,77 (m; 2H). 183 493,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1
8,84 (s; 1H); 8,50 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 8,29 (s; 2H; HCO2H); 7,96 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (td; J = 7,6; 1,6 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 7,59 (s; 1H); 7,45 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,39 (s; 1H); 7,35 – 7,27 (m; 1H); 7,10 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,72 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,31 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,07 (d; Preparado a partir dos intermediários A20 e B2. J = 2,4 Hz; 1H); 3,17 (sept; J = 6,8 Hz; 1H); 3,00-2,95 (m; 2H); 2,90-2,85 (m; 2H); 2,61 (s; 3H); 1,25 (d; J = 6,8 Hz; 6H). 1 184 481,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8,51 (d; J = 5,8 Hz; 1H); 7,95- 7,92 (m; 2H); 7,84 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 7,78-7,76 (m; 1H); 7,53 (d; J = 7,8 Hz; 1H); 7,44 -7,41 (m; 1H); 7,21-7,19 (m;1H); 7,10 (s;1H); 7,02-6,99 (m; 1H); 6,60-6,58 (m; 1H); 6,12 (s; 1H); 3,78 (s; 3H); 3,12 (t; J = 7,6 Hz ; 2H); 2,97 (t; J = 7,6 Hz ; 2H) ; 2,59 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A3 e B43.
185 479,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 8,56 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,88- 7,81 (m; 3H); 7,52 (s; 1H); 7,40- 7,36 (m; 1H); 7,21 (s; 1H); 7,17- 7,10 (m; 2H); 6,76 (d; J = 6,8 Hz; 1H); 6,33 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,19 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,02 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,91 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,44 (s; 3H); 1,30 (t; J = 7,6 Hz; Preparado a partir dos intermediários A23 e B2. 3H).
186 450,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,99 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 7,07 (s; 1H); 7,03 (s; 1H); 6,61 (s; 1H); 6,40 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,21 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,99 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,94 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,37 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 1,28 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A50 e B23. 187 416,3 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,97 (d; J = 5,6 Hz ;1H); 7,48 (d; J = 8,4 Hz ;1H); 7,24 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,05 (s; 1H); 6,99 (s; 1H); 6,62 (s ; 1H); 6,41 (dd; J = 6,0; 1,6 Hz; 1H); 6,10 (d; J = 1,6 Hz ;1H); 3,21 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,99 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,80 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,39 (s; 3H); 2,23(s; 3H); 1,29 (t; J = 7,6 Hz; Preparado a partir dos intermediários A16 e B23 3H). 188 402,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,30 (br s; 1H); 8,06 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,64 (s; 1H); 7,43-7,39 (m; 2H); 7,19 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,82 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,52- 6,50 (m; 1H); 6,18 (s; 1H); 3,17 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 3,01 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,49 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); 2,29 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A27 e B2. 189 436,1 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,85 (s; 1H); 8,16 (s; 0,6H; HCO2H); 8,08 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,28 (s; 1H); 7,22 (s; 1H); 6,57 (s; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,07 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,89 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,54 (s; 3H); 2,28 (s; 3H); 2,20 (s; 3H). Preparado a partir dos intermediários A26 e B23. 190 430,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 8,38 (s; 2H; HCO2H); 7,96 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,33 (s; 1H); 7,04 (s; 1H); 7,01 (s; 1H); 6,62 (s; 1H); 6,39 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,08 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 3,18 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,97 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 2,81 (q; J = 7,6 Hz; 2H) ; 2,34 (s; 6H); 2,23 (s; 3H); 1,23 (t; J = 7,6 Hz; 3H). Preparado a partir dos intermediários A49 e B23.
191 458,3 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,05 1 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,58 (s; 1H); 7,26-7,19 (m; 2H); 7,08 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,83 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,78 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,41 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,12 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 5,36-5,33 (m; 1H); 4,07 (dd; J = 11,2; 3,6 Hz; 2H); 3,53-3,46 (m; 2H); 3,38 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 3,17-3,08 (m; 2H); 2,56 (s; 3H); 2,24-2,13 (m; 2H); 2,12- Preparado a partir dos intermediários A25 e B2. 2,05 (m; 2H). 192 478,4 H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,88 1 (s; 1H); 7,78 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,42-7,34 (m; 4H); 7,20 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,07 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,90 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,77 (s; 1H); 6,51 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,30 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 6,09 (s; 1H); 2,91 (s; 2H); 2,65 (s; 3H); 1,51 (s; 6H).
Preparado a partir dos intermediários A6 e B31. 193 459,3 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,03 (s; 1H); 8,16 (s; 0,6H; HCO2H); 8,01 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,63 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,17 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 6,76 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,44 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,24 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,18 (s; 2H); 3,82 (dt; J = 11,2; 3,2 Hz; 2H); 3,69-3,63 (m; 1H); 3,34-3,27 Preparado a partir dos intermediários A12 e 2-(3-aminofenil)acetonitrila co- (m; 2H); 2,72-2,69 (m; 1H); 1,69- mercialmente disponível. 1,62 (m; 4H); 1;05-0,93 (m; 4H).
194 473,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,91 (s; 1H); 8,01 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,18 (s; 1H); 6,58 (s; 1H); 6,42 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,24 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,08 (s; 2H); 3,84-3,79 (m; 2H); 3,67-3,63 (m; 1H); 3,33-3,26 (m; 2H); 2,75-2,65 (m; 1H); 2,21 (s; 3H); 1,67-1,61 (m; 4H); 1;04-0,99 (m; 2H); 0,97- Preparado a partir dos intermediários A12 e B36. 0,92 (m; 2H). 195 487,4 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 9,06 (br s; 1H); 8,14 (s; 0,6H; HCO2H); 7,98 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,72-7,70 (m; 1H); 7,23-7,17 (m; 2H); 6,78-6,73 (m; 1H); 6,47-6,44 (m; 1H); 6,22 (s; 1H); 3,84-3,83 (m; 2H); 3,68-3,62 (m; 2H); 2,73-2,67 (m; 1H); 2,44- 2,33 (m; 1H); 1,75 (s; 6H); 1,71- 1,58 (m; 4H); 1;07-0,85 (m; 4H). Preparado a partir dos intermediários A12 e B5.
196 501,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 8,21 (s; 0,6H; HCO2H); 7,92 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,63 (s; 1H); 7,11 (s; 1H); 7,07 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 6,45 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,26 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 3,96- 3,91 (m; 2H); 3,61-3,56 (m; 1H); 3,43 (td; J = 7,6; 2,0 Hz; 2H); 2,84-2,76 (m; 1H); 2,27 (s; 3H); 1,80 (s; 6H); 1,87-1,66 (m; 2H); 1,73-1,69 (m; 2H); 1;09-0,91 (m; Preparado a partir dos intermediários A12 e B37. 4H). 197 465,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 8,14 (br s; 0,4H; HCO2H); 7,93- 7,90 (m; 1H); 7,80-7,78 (m; 1H); 7,72-7,70 (m; 2H); 7,33-7,11 (m; 6H); 6,76 (s; 1H); 6,51-6,49 (m; 1H); 6,30-6,29 (m; 1H); 3,72-3,69 (m; 1H); 3,21-3,19 (m; 2H); 3,03- 3,01 (m; 2H); 1,18-1;06 (m; 4H).
Preparado a partir dos intermediários A51 e B2. 198 451,2 H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 1 8,98 (s; 1H); 8,08 (s; 1H); 8,02 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,70-7,67 (m; 2H); 7,59-7,56 (m; 1H); 7,38-7,33 (m; 3H); 7,28-7,26 (m; 1H); 7,15 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 6,74 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 6,52 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,29 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,16 (s; 2H); 3,83-3,78 (m; 1H); Preparado a partir dos intermediários A51 e 2-(3-aminofenil)acetonitrila co- 1,16-1,12 (m; 2H); 1;04-1;00 (m; mercialmente disponível. 2H). 199 465,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,95 (s; 1H); 7,80 (d; J = 7,2 Hz ; 1H); 7,67 (d; J = 6,8 Hz ; 2H); 7,38-7,31 (m; 3H); 7,14 (s; 1H); 7,02 (s; 2H); 6,85 (dd; J = 7,2; 2,4 Hz; 1H); 6,45 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,29 (s; 2H); 3,76-3,74 (m; 1H); 2,35 (s; 3H); 1,19-1,16 (m; 2H); 1,11-1;08 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A51 e B36. 200 479,5 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,92 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,73 (d; J = 6,8 Hz; 2H); 7,35-7,30 (m; 2H); 7,30-7,22 (m; 2H); 7,16-7,09 (m; 2H); 6,76 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 6,50-6,49 (m; 1H); 6,30 (s; 1H); 4,85-4,77 (m; 1H); 3,20 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 3,01 (t; J = 7,2 Hz; 2H); 2,62-2,57 (m; 2H); 2,55-2,50 (m; 2H); 1,91-1,88 (m; Preparado a partir dos intermediários A56 e B2. 2H). 201 465,2 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,91 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,73 (d; J = 7,6 Hz; 2H); 7,36-7,20 (m; 6H); 6,89-6,86 (m; 1H); 6,52 (dd; J = 6,0; 2,0 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 4,81-4,79 (m; 1H); 4,23 (s; 2H); 2,64-2,54 (m; 2H); 2,54-2,48 (m; 2H); 1,95-1,87 (m; 2H).
Preparado a partir dos intermediários A56 e 2-(3-aminofenil)acetonitrila co- mercialmente disponível
202 479,4 H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 1 7,90 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,73 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,33 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 7,26 (t; J = 7,2 Hz; 1H); 7,11 (s; 1H); 7,03 (s; 1H); 6,73 (s; 1H); 6,52 (dd; J = 6,0; 2,4 Hz; 1H); 6,31 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 4,84-4,79 (m; 1H); 4,18 (s; 2H); 2,63-2,46 (m; 4H); 2,24 (s; 3H); 1,94-1,87 (m; 2H). Preparado a partir dos intermediários A56 e B36.
[0902] Os seguintes compostos podem ser preparados usando os esquemas de reação e métodos no presente documento. Exemplos adicionais Estrutura 203 204 205 206 207 208
[0903] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto selecionado a partir do grupo consistindo dos compostos exemplificadores descritos no presente documento.
[0904] Ensaios:
[0905] Ensaio do gene repórter celular TGFβ HEK-Blue:
[0906] A célula TGFβ HEK-Blue foi adquirida da Invivogen. A sus- pensão celular de 2,5×105 células/ml foi preparada usando meio de teste (DMEM contendo 0,5% v/v de FBS inativado por calor). A solução de trabalho de TGF-β (6 ng/ml) foi obtida através da diluição da solução estoque de TGF-β (10 µg/ml) através do meio de teste antes do uso. Oito concentrações diferentes de todos os compostos foram obtidas pelo método de diluição de gradiente 3× usando a solução de trabalho de TGF-β. Adicionar 100 μl do meio de teste (veículo) ou artigo de teste ou solução de trabalho de TGF-β por poço de uma placa de 96 poços de fundo plano. Adicionar 100 μl de suspensão celular de HEK-Blue TGF-β por poço. Incubar a placa em 37°C em uma incubadora em CO2 por 22~23 h. Adicionar 150μl de QUANTI-Blue ressuspenso por poço de uma nova placa de 96 poços de fundo plano. Adicionar 30μl de so- brenadante de células HEK-Blue TGF-β induzidas. Evitar pipetar no fundo dos poços. Incubar a placa em incubadora a 37°C por 30~40 min. Determinar níveis de fosfatase alcalina embrionária secretada (SEAP) usando um espectrofotômetro em 630 nm.
[0907] A inibição foi calculada usando a equação:
[0908] Dados de atividade:
[0909] Ensaio do gene repórter celular HEK-Blue TGFβ: Exemplo IC50 (µM) do reporter HEK-Blue Exemplo IC50 (µM) do reporter Exemplo IC50 (µM) do reporter TGFβ HEK-Blue TGFβ HEK-Blue TGFβ 1 0,18 2 0,23 3 >10 4 0,20 5 0,15 6 0,16 7 0,17 8 0,59 9 >10 10 0,22 11 3,81 12 0,13 13 1,08 14 >10 15 1,84 16 0,39 17 0,65 18 0,18 19 0,16 20 0,12 21 0,16 22 0,23 23 >10 24 4,53 25 0,64 26 0,35 27 0,25 28 0,05 29 0,038 30 0,11 31 >10 32 3,71 33 7,31 34ª 12,7 34B >10 35A >10 35B >10 36 0,18 37 0,20 38 >10 39 0,26 40 0,22 41 0,10 42 0,14 43 3,81 44 0,12 45 0,42 46 0,52 47 0,31 48 3,03 49 >10 50 0,63 51 0,27 52 0,037 53 2,95 54 6,39 55 0,20 56 0,16 57 0,13 58 0,15 59 0,45 60 0,079 61 0,19 62 2,11 63 0,72 64 2,60 65 0,52 66 0,024 67 2,65 68 0,74 69 >10 70 0,007 71 0,14 72 0,18 73 0,14 74 0,23 75 8,12 76 >10 77 0,080 78 0,11 79 0,18 80 0,11 81 0,031 82 0,018 83 0,035 84 0,055 85 0,044 86 0,24 87 0,094 88 0,039 89 0,027 90 0,024 91 0,018 92 0,080 93 0,12 94 0,064 95 0,29 96 0,19 97 0,20 98 0,051 99 0,023 100 2,59 101 3,31 102 2,71 103 >10 104 0,022 105 0,13 106 0,12 107 0,18 108 0,90 109 0,051 110 0,030 111 6,20 112 1,67 113 0,51 114 2,54 115 1,10 116 1,02 117 >10 118 0,31 119 0,013 120 0,050 121 0,078 122 0,029 123 0,18 124 0,19 125 0,066 126 0,20 127 0,012 128 0,022 129 0,029 130 >10 131 1,73 132 >10 133 0,028 134 0,078 135 0,043 136 0,10 137 0,071 138 0,049 139 0,042 140 0,035 141 0,012 142 0,007 143 0,13 144 0,075 145 0,033 146 0,021 147 0,025 148 0,034
149 0,021 150 0,027 151 0,030 152 0,020 153 0,070 154 0,016 155 0,030 156 0,023 157 0,027 158 0,037 159 0,14 160 0,21 161 0,18 162 0,12 163 3,60 164 1,11 165 0,25 166 0,48 167 0,62 168 0,21 169 0,007 170 0,014 171 0,016 172 0,12 173 0,026 174 0,057 175 0,044 176 0,15 177 0,15 178 0,21 179 0,17 180 0,079 181 0,21 182 0,64 183 0,24 184 0,33 185 0,039 186 0,051 187 0,027 188 0,073 189 0,024 190 0,006 191 3,69 192 0,065 193 >10 194 4,14 195 2,23 196 0,27 197 0,035 198 0,11 199 0,060 200 0,086 201 0,089 202 0,12
[0910] Comparar a proporção de AUCfígado/AUCcoração dos exemplos selecionados com compostos clínicos Galunisertibe e LY3200882. A ex- posição do tecido foi medida em camundongos Balb/c com dosagem de PO em 10 mpk. Observar que a toxicidade cardíaca foi identificada como a mais relevante para LY3200882 e como um fator limitante para galunisertib. Vide Stauber, et al., J. Clin. Pract., 2014, 4(3), 196.
[0911] Protocolo PK geral:
[0912] Os camundongos Balb/c foram jejuados de um dia para o outro com livre acesso à água potável antes do tratamento. Os compos- tos foram formulados em 0,5% CMC/0,5% Tween 80 com ou sem 1 eq. de NaOH, e administrados intragastricamente em 10 mg/Kg. Os tecidos do fígado e coração dos camundongos foram coletados nos intervalos 0,5; 1; 3; 5; 7; 24h (2 camundongos por intervalo) pós dose ao primeiro sacrificar o animal com inalação de CO2. Depois da limpeza com solu- ção fisiológica gelada e a remoção de água em excesso na sua super- fície, os tecidos do fígado e coração foram pesados e homogeneizados em volumes 1:5 (p/v) de água com 20% de metanol. As amostras de tecido foram mantidas em -40 ~ -20°C antes da análise. As concentra- ções de compostos no fígado e coração foram determinadas usando um método estabelecido de cromatografia líquida – espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Os dados do tempo de concentração do tecido foram processados por análise de regressão linear. Todos os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando modelo não compartimental da Pharsight Phoenix 8.0.
Exemplo AUCfígado/AUCcoração Galunisertib 2,9 LY3200882 1,3 1 13,2 12 60,9 16 142 44 29,9 52 70,6 70 67,7 74 266 81 124 104 27,8 161 464 175 183
[0913] Como os dados mostram, os compostos da invenção são muito mais propensos a se concentrar no fígado do que no tecido car- díaco quando comparado com galunisertib ou LY3200882, e são assim melhor capazes de prover uma margem de segurança e um índice tera- pêutico úteis do que os compostos conhecidos. Uma vez que a cardio- toxicidade é uma principal preocupação quando se desenvolve um novo fármaco, os compostos da invenção, que exibem potente atividade in vitro no sítio alvo e significativamente melhores propriedades farmaco- cinéticas para promover segurança, mostram que são superiores aos compostos conhecidos na técnica.
[0914] A descrição detalhada apresentada acima é provida para au- xiliar aqueles versados na técnica na prática da presente invenção. No entanto, a invenção descrita e reivindicada no presente documento não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas no presente documento já que essas modalidades servem como ilustra- ção de vários aspectos da invenção. Qualquer modalidade alternativa ou adicional aparente deve estar dentro do escopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e des- critas no presente documento se tornarão aparentes daqueles versados na técnica a partir da descrição acima que não parte do espírito ou es- copo da presente descoberta inventiva. As referidas modificações tam- bém devem estar dentro do escopo das reivindicações anexas.
[0915] Todas as publicações, patentes, pedidos de patente e outras referências citados neste pedido são incorporados no presente docu- mento a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades no mesmo grau que se cada publicação, patente, pedido de patente ou outra referência individual fosse especificamente e individualmente indi- cada incorporada a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades. A citação de uma referência no presente documento não deve ser interpretada como uma admissão de que é técnica precedente à presente invenção.

Claims (38)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (II): (II) caracterizado pelo fato de que: O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um membro de anel e opcionalmente fundido a uma fenila ou anel piridinila, e o anel A é opci- onalmente substituído por um ou dois grupos independentemente sele- cionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, um éter cíclico de 4-6 membros, e C3- C6 cicloalquila; R1 é selecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros, fenila, e he- teroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de Q1; Q1 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, CN, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 ha- loalcóxi, e C3-C6 cicloalquila; L1 é um ligante divalente selecionado a partir de _C(R9)2__, __ (C(R10)2)2- __ 4 , -O__(C(R10)2)1-3__, e _ (C(R10)2)m__X__C(R10)2)n__; cada R9 é independentemente C1-C2 alquila ou halo, ou dois R9 podem ser adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros; R10 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R10 no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; X é um anel pirazolila, triazolila ou tetrazolila; Z2 é selecionado a partir de CH, CQ2, e N; e q é 0 ou 1; Q2 é selecionado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IIa): (IIa) em que: R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila e piri- dinila; ou R7 e R8 podem ser adotados em conjunto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R7 e R8 são ligados; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IIb):
(IIb), em que Z1 é selecionado a partir de CH e N; p é 0, 1 ou 2; e cada Q1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-C4 al- quila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, e heterociclila de 5-6 membros con- tendo N, O ou S como um membro de anel; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IIc): (IIc), em que R6 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, e C3-C6 cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 5, ca- racterizado pelo fato de que L1 é C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, - C(Me)2CH2-[C], -CH2C(Me)2-[C], ou -CF2CH2-[C], em que [C] indica cuja extremidade de L está ligada ao ácido carboxílico na fórmula (II) ou (IIa) ou (IIb); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 5, caracterizado pelo fato de que L1 é –(CR102)m-X-(CR102)n- , onde m é 1 e n é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que R7 e R8 são cada independentemente selecio- nados a partir de H, Me e Et; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que Z2 é CH ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que Z2 é CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R1 é Me e L1 é -C(Me)2-, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado a partir dos compostos dos exem- plos 1, 4-7, 10-11, 34-37, 39-41, 43, 66, 68, 70-110, 115-116, 118-174, e 217; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de fórmula (I): (I) caracterizado pelo fato de que: O anel A é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio adicional como um membro de anel e é opcionalmente fundido a um anel fenila ou anel piridinila, e o anel A é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fenila, piridinila, um éter cíclico de 4-6 mem- bros, e C3-C6 cicloalquila; R1 é selecionado a partir de H, halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e hete- roarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, fenila, heterociclila de 5-6 membros, e he- teroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir de R2; R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halo, CN, -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 ha- loalcóxi, e C3-C6 cicloalquila; Cy é um anel selecionado a partir de C3-C6 cicloalquila, fenila, e hetero- arila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, e é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi; L é um ligante divalente selecionado a partir de uma ligação, CR2, - (CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n- , em que R é independentemente selecionado em cada ocorrência a par- tir de H, F, e C1-C4 alquila; ou dois grupos R no mesmo carbono podem ser adotados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros ou um éter cíclico de 3-6 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e
X é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um a quatro he- teroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros de anel, em que a referida C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 5-6 membros contendo N, O ou S como um membro de anel, fenila, e heteroarila de 5-6 membros são cada opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleciona- dos a partir de R2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, ca- racterizado pelo fato de que R1 é metila, fenila ou 2-piridinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, ca- racterizado pelo fato de que Cy é um anel selecionado a partir de fenila e piridinila, e é opcionalmente ainda substituído com um grupo selecio- nado a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que é da fórmula em que Z é CH ou N, e Q é selecionado a partir de H, Me, CF3, OMe e halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 17, caracterizado pelo fato de que L é um ligante divalente selecionado a partir de CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, e –(CR2)m-X-(CR2)n-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que R é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de H, F e Me; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que L é selecionado a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2-, e - CH2CMe2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 17, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ia): (Ia) em que Q é independentemente selecionado em cada ocorrência a par- tir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, e C1-C4 alcóxi; e Z é CH, CQ ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 17, caracterizado pelo fato de que o anel A é piridinila ou pirazolila, e é op- cionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente se- lecionados a partir de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi,
C1-C4 haloalcóxi, e C3-C6 cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que R1 é piridinila, fenila, tetraidrofuranila ou tetraidro- piranila, e é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecio- nados a partir de R2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14, 17, ou 23, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ib): (Ib) em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, fe- nila e piridinila; ou R4 e R5 podem ser adotados em conjunto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados para formar um anel fenila fundido ao anel piridinila ao qual R4 e R5 são ligados; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, ca- racterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ic): (Ic) em que R6 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, e C3-C6 cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que R6 é selecionado a partir de metila, etila, isopro- pila, e ciclopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14, 17 ou 26, caracterizado pelo fato de que L é [Cy]–(CR2)m-X-(CR2)n-, onde [Cy] indica onde L está ligado ao grupo Cy; m é 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e X é um anel tetrazolila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 17, caracterizado pelo fato de que L é CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, - C(Me)2CH2-[T], -CH2C(Me)2-[T], ou -CF2CH2-[T], em que [T] indica cuja extremidade de L está ligada ao anel tetrazol na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 12-33, 44-65, 67 e 175-216; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos compostos dos exemplos 1-217; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 13, 14, 17, 26, ou 29, misturada com pelo menos um veículo ou excipiente far- maceuticamente aceitável.
32. Método para tratar câncer ou fibrose, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido na rei- vindicação 13, 14, 17, 26, ou 29, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 31.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é um método para tratar câncer de cólon, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer renal, câncer hepático, câncer gástrico, ou fibrose no fígado ou rins.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 13, ou 14, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 13 e 14, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento.
36. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, 2, 13, ou 14, e um agente terapêutico adicional.
37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação farmacêutica como definida na reivindi- cação 36 misturada com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
38. Método para tratar câncer ou fibrose em um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica como definida na reivindicação 37.
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